JP6995170B2 - 粘度を低下させるためのtrem-1抗体の部位特異的変異誘発 - Google Patents
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Description
配列番号1は、野生型(wt)ヒトTREM-1のアミノ酸配列を表している。
配列番号2は、ヒト化TREM-1抗体の重鎖のアミノ酸配列を表している(WO2013/120553のmAb0170)。
配列番号3は、ヒト化TREM-1抗体の軽鎖のアミノ酸配列を表している(WO2013/120553のmAb0170)。
配列番号4は、ヒト化TREM-1抗体の軽鎖のアミノ酸配列を表している(mAb0317、E27Q、E97S)。
配列番号5は、ヒト化TREM-1抗体の軽鎖のアミノ酸配列を表している(mAb0318、E27Q、E97Q)。
配列番号7は、ヒト化TREM-1抗体の軽鎖のアミノ酸配列を表している(mAb0320、E97Q)。
配列番号8は、ヒト化TREM-1抗体の軽鎖のアミノ酸配列を表している(mAb0321、E27Q)。
配列番号9、ヒト化TREM-1抗体の軽鎖のアミノ酸配列を表している(mAb0322、F32A)。
配列番号10は、ヒト化TREM-1抗体の軽鎖のアミノ酸配列を表している(mAb0323、F32S)。
配列番号12は、ヒト化TREM-1抗体の重鎖のアミノ酸配列を表している(mAb0325、N57S)。
配列番号13は、ヒト化TREM-1抗体の重鎖のアミノ酸配列を表している(mAb0326、A59Y、N57S)。
配列番号14は、ヒト化TREM-1抗体の軽鎖のアミノ酸配列を表している(mAb0330、F32A、E27Q、E97Q)。
配列番号15は、ヒト化TREM-1抗体の重鎖のアミノ酸配列を表している(mAb0332、A59Y;0332は、HCとしての配列番号15と、LCとしての配列番号5との組み合わせである、表1)。
配列番号17は、全長cTREM-1のアミノ酸配列を表している。
配列番号18は、mAb0170のFab領域の重鎖を表している。
配列番号19は、mAb0170のFab領域の軽鎖を表している。
TREM-1は、単球、マクロファージ、および好中球上に発現される活性化受容体である。これらの細胞は、炎症を引き起こすサイトカインおよび他のメディエーターの放出により、慢性炎症性疾患において中心的役割を果たす。疾病の重症度と相関して、TREM-1mRNAおよび蛋白質の発現は、RAおよびIBDを患っている患者において増加し、TREM-1陽性細胞は炎症部位に蓄積する。活性化した好中球により主に発現されるペプチドグリカン認識蛋白質1(PGLYRP1)は、TREM-1のリガンドであり、結合により、TREM-1シグナル伝達を媒介する。
本発明の主な局面は、単量体のmAbに期待される範囲の粘度プロファイルを有し、WO2013/120553のmAb0170と同程度に強力にTREM-1の機能を遮断する、抗TREM-1mAbに関する。本発明の変異体mAbの有利な粘度プロファイルに加えて、当該変異体はTREM-1受容体に受容体活性化作用を示さない。
i)配列番号3のCDR1およびCDR3領域の少なくとも1つの負荷電残基が、グリシン、アラニン、セリン、アスパラギン、グルタミン、スレオニン、システイン、およびチロシンからなる群から選択されるアミノ酸残基に変異している;および
ii)配列番号2の残基Y32、R52、S55、S56、N57、A59、M102、I104およびR106、または配列番号3の残基F32、D33、Y34、Y53、R54、D98(「Fab-Fab相互作用」変異)の少なくとも1つの残基が、グリシン、アラニン、セリン、アスパラギン、グルタミン、スレオニン、システイン、リジン、アルギニン、およびトリプトファン、ヒスチジンおよびチロシンからなる群から選択されるアミノ酸残基に変異している抗体またはそのフラグメントが提供される。
i)配列番号3のE27およびE97の1つまたは両方が、グリシン、アラニン、セリン、アスパラギン、グルタミン、スレオニン、システイン、およびチロシンからなる群から選択されるアミノ酸残基に変異している;および
ii)配列番号2のA59およびN57の1つまたは両方が、グリシン、アラニン、セリン、アスパラギン、グルタミン、スレオニン、システイン、リジン、アルギニン、トリプトファン、ヒスチジンおよびチロシンからなる群から選択されるアミノ酸残基、さらに好ましくはセリンまたはチロシンに変異している、
抗体またはそのフラグメントが提供される。
TREM-1は、単一の細胞外免疫グロブリンドメインと、明らかなシグナリングモチーフを持たない短い細胞質側末端を含む、234個のアミノ酸からなる、膜貫通蛋白質である。TREM-1は活性化されると、ITAM含有シグナリングアダプター蛋白質、DAP12と会合する。下流のシグナル伝達には、NFAT転写因子の活性化が含まれ得、炎症促進性のサイトカイン生産の増加を引き起こす。
1.配列番号1のTREM-1に結合して遮断することができる抗体またはそのフラグメントであって、50mg/mLの濃度で、5cP未満の粘度、例えば4cP未満の粘度、好ましくは3cP未満の粘度を有することを特徴とする、抗体またはそのフラグメント(粘度対蛋白質濃度の条件を決定する方法は、従来の方法であるか、本明細書に記載された方法である。)
(a)50mg/mLの濃度で、5cP未満の粘度、例えば4cP未満の粘度、好ましくは3cP未満の粘度を有する、抗体またはその抗体の抗体フラグメント:または
(b)80mg/mLの濃度で、5cP未満の粘度、好ましくは4cP未満の粘度を有する、抗体またはその抗体の抗体フラグメント。
WO2013/120553のmAb0170の流体力学半径は、期待(5-6nm)よりも大きいことがわかった(9-10nm)。流体力学半径は、DynaProプレートリーダー(Wyatt Inc.)で、96穴プレート装置を用いて、動的光散乱分析により決定した。用いたプレートは、Corning3540アッセイプレート(Corning)だった。総サンプル量は、およそ20μLで、温度はmAb0170変異体に対しては25℃で維持した(図6)。
粘度(蛋白質)=(流体力学半径(ビーズ、測定値)×粘度(バッファー))/流体力学半径(ビーズ、実際)
粘度(蛋白質)は、計算された蛋白質溶液の粘度であり、流体力学半径(ビーズ、測定値)は、蛋白質溶液中のポリスチレンビーズの測定された流体力学半径であり、粘度(バッファー)は、バッファーの粘度であり、流体力学半径(ビーズ、実際)はビーズの実際の平均直径である[He et al., Anal Biochem, 399, 141-143, 2010]。
η蛋白質=τW/γ=(ΔPD/4L)/((32Q)/(πD3))
η蛋白質は、蛋白質溶液の粘度であり、γは見かけのずり速度であり、τWはずり応力であり、Pはプランジャーを動かすことにより得られる圧力であり、Qはキャピラリーニードルを通過する流体の容積流量であり、DおよびLはそれぞれ、キャピラリーの内径および長さである(Allahham et al., 2004; Intl J Pharm 270, 139-148)。粘度、η蛋白質を、既知のD、LおよびQの値、および測定したPの値から計算した。
ヒトTREM-1-FcおよびカニクイザルTREM-1-Fcに対するmAb0170変異体の結合動態を、それぞれ決定した。結合研究は、表面プラズモン共鳴によりリアルタイムで分子間相互作用を測定するProteOn Analyzer (BioRad)で行われた。実験は25℃で行い、サンプルはサンプル室にて15℃で保管した。ProteOnにより報告されるシグナル(RU、応答ユニット)は、6つの平行なフローセル内の個々のセンサーチップ表面上の質量に直接相関している。BiacoreヒトまたはマウスFc捕捉キット由来の抗ヒトFcモノクローナルまたは抗マウスFcポリクローナル抗体は、製造業者の説明書に従い、GLMセンサーチップのフローセル上に水平方向に固定化した。捕捉抗体の最終的な固定化レベルは、各実験においておおよそ2600-6000RUであった。精製モノクローナルマウス抗hTREM-1抗体または組換発現抗hTREM-1抗体の捕捉を、抗体をランニングバッファー(10mM Hepes 0、15M NaCl、5mM EDTA、0.05%界面活性剤P20、pH7.4)に5-10nMになるように希釈し、その後60秒間、30μL/minで垂直方向に注入することによって行い、固定化された抗Fc抗体のみを有する全てのフローセルに隣接した参照インタースポット(interspot)を作成した。この結果、一般的に、試験抗体の最終捕捉レベルはおおよそ100-300RUとなり、分析物(抗原)のRmax値は30-90RUとなった。hTREM-1またはcTREM-1蛋白質の結合は、水平方向にフローセル全体に分析物(抗原)を注射することによって行い、参照インタースポットへの結合に対する異なる捕捉抗TREM-1抗体への結合の比較解析を可能にした。hTREM-1またはcTREM-1蛋白質は、1.2-100nMになるまでランニングバッファーに1:3に連続的に希釈し、250秒間100μL/minで注入し、600秒間で解離させた。GLM表面は、10mMグリシン、pH1.7および50mM NaOHの100μL/minでの2回の18秒間の注入により、分析物の各注入サイクルの後に再生させた。当該再生ステップは、固定化された捕捉抗体表面から抗TREM-1抗体およびあらゆる結合TREM-1蛋白質を除去し、次の相互作用サンプルペアのそれに続く結合を可能にした。再生手順は、チップ表面から、直接固定化された抗Fc捕捉抗体は除去しなかった。
カニクイザルTREM-1に対して改善された親和性を有し、かつ低い粘度を有するmAbを作成するために、配列番号9由来の変異を、mAb0170変異体の中で最も低い粘度を有することがわかっている配列番号5の変異、および粘度に対して適度な効果を有することが分かっている配列番号11と組み合わせた。カニクイザルTREM-1-Fcに対する親和性の増加は、変異の組み合わせを含むmAb変異体(mAb0330およびmAb0333)において保持され、当該変異は、ヒトTREM-1-Fcに対する親和性に影響を与えなかった。mAb0330およびmAb0333の粘度は、WO2013/120553のmAb0170と比較して著しく減少した(図1)。
BWZ/hTREM-1レポーター細胞を、10%FCS(Cat# 16140-071, Gibco, New York, USA)、1%Pen/Strep(Cat# 15070-06, Gibco)、1mMピルビン酸ナトリウム(Cat #11360, Gibco)、5μM-2ME(Cat# 31350-010, Gibco)および2mML-グルタミン(Cat # 25030, Gibco)を補った、フェノールレッドを含まないRPMI 1640(Cat# 11835, Gibco, Carlsbad CA, USA)で培養した。特別なプレートやコーティングは必要としなかった。10mlVersene(Cat # 15040, Gibco)を加えて細胞を剥がし、その後細胞をチューブに移して、5分間1200rpmで遠心分離し、フェノールレッドを含まない新鮮なRPMI 1640で洗浄した。これらの細胞は、その後、アッセイまたはさらなる増殖のための再培養において使用できる状態となった。
抗TREM-1mAb0170変異体がヒトTREM-1シグナル伝達を阻害する能力を、Bioxellにより提供されたレポーター細胞株(BWZ’36/hTREM-1)を用いて決定した。レポーター細胞株を、mAbと培養する前に、組換えタンパク質、または活性化好中球により発現された蛋白質のいずれかとして、PGNおよびTREM-1リガンドPGLYRP1で刺激した。変異体がTREM-1シグナル伝達を阻害する能力は、臨床的に意義のあることであり、WO2013/120553のmAb0170と同等であることが分かった(図2AおよびB)。
mAb0170分子が特異的な自己相互作用により相互作用する能力を、Fab0170-Fab0170結晶構造の結晶解析により評価した。
材料:10mMリン酸塩、2.68mM KCl、140mM NaClからなり、蛋白質濃度8.5mg/mLでpH7.4のバッファー中のmAb0170のFab領域(配列番号18および配列番号19)。
方法:mAb0170のFab領域を、ハンギングドロップ蒸気拡散実験において、20%(w/v)PEG8000、200mM K2HPO4からなる0.5mLのリザーバーに対する、2μLのリザーバー溶液と混合した2μLの蛋白質溶液からなる液滴の平衡化により、結晶化した。結晶は、2μLの35%(w/v)PEG3350、200mM K2HPO4からなるドロップに移行され、直径0.2mmのリソループ(litholoop)(Molecular Dimensions Limited)にマウントし、液体窒素でフラッシュ冷却した。
mAb170Fab領域の結晶構造は、非対称単位の4つのFab分子を含んでいた(重鎖はAおよびCと表示し、軽鎖はBおよびDと表示した)。Fab分子は、1つのFab分子の抗原結合領域が、別のFab分子の抗原結合領域と相互作用することにより、二量体としてひとまとめになっていた。配列番号19由来の最後のシステインは重鎖の配列番号18由来のCysとジスルフィド結合していることが期待されたが、結晶構造中にこれを含めて精密化することはできなかった。当該範囲に過度の2Fo-FcおよびFo-Fc電子密度の存在が示唆されたため、ジスルフィド結合はFab分子のサブセットに存在する可能性がある。非対称単位における鎖Aの配列番号18由来の残基G26、K78-N79、I104-R105およびS138-E141、および、非対称単位の他のFab分子の配列番号18の鎖C由来のE1、G26-F27、M102-R105、S136-E141、S195-K200には、有意なシグマa重み付け2Fo-Fc電子密度は存在しなかった。有意なシグマa重み付け2Fo-Fc電子密度はまた、鎖Dの配列番号19由来の残基D30-Y34でにも存在しなかった。これらの残基は、結晶構造に含まれなかったが、WO2013/120553に開示されたヒト化抗TREM-1 mAb0170結晶構造に由来するmAb0170フラグメント結晶構造との重ね合わせによる、Fab-Fab界面の分子間相互作用解析には含まれた。
Claims (21)
- TREM-1に結合する抗体またはそのフラグメントであって、該抗体またはそのフラグメントは、80mg/mLの濃度で、25℃で5cP未満の粘度を有し;
該抗体またはそのフラグメントは、配列番号2における重鎖可変領域からの重鎖CDR1領域、重鎖CDR2領域、および重鎖CDR3領域を含み;および
該抗体またはそのフラグメントは、配列番号3に示される軽鎖CDR2領域、および配列番号3における軽鎖可変領域の変異体からの軽鎖CDR1領域および軽鎖CDR3領域を含み、ここで配列番号3の該CDR1およびCDR3領域のE27およびE97の少なくとも1つまたは両方が、グリシン、アラニン、セリン、アスパラギン、グルタミン、スレオニン、システイン、およびチロシンからなる群から選択されるアミノ酸残基で置換されている、抗体またはそのフラグメント。 - 請求項1に記載の抗体またはそのフラグメントであって、該抗体またはそのフラグメントは、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、および配列番号8からなる群から選択される軽鎖からの軽鎖CDR1領域、軽鎖CDR2領域、および軽鎖CDR3領域を含む、抗体またはそのフラグメント。
- 軽鎖CDR1領域、軽鎖CDR2領域、および軽鎖CDR3領域が、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、または配列番号8のアミノ酸24-38、54-60、および93-101それぞれに対応する、請求項1または2に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 重鎖CDR1領域、重鎖CDR2領域、および重鎖CDR3領域が、配列番号2のアミノ酸31-35、50-68、および101-110それぞれに対応する、請求項1-3のいずれか一項に記載の抗体またはそのフラグメント。
- i)配列番号5に示される軽鎖CDR1領域、軽鎖CDR2領域、および軽鎖CDR3領域;および
ii)配列番号2に示される重鎖CDR1領域、重鎖CDR2領域、および重鎖CDR3領域
を含む、請求項1に記載の抗体またはそのフラグメント。 - i)配列番号5に示される軽鎖CDR1領域、軽鎖CDR2領域、および軽鎖CDR3領域であって、配列番号5のアミノ酸24-38、54-60、および93-101それぞれに対応する、軽鎖CDR1領域、軽鎖CDR2領域、および軽鎖CDR3領域;および
ii)配列番号2に示される重鎖CDR1領域、重鎖CDR2領域、および重鎖CDR3領域であって、配列番号2のアミノ酸31-35、50-68、および101-110それぞれに対応する、重鎖CDR1領域、重鎖CDR2領域、および重鎖CDR3領域
を含む、請求項1に記載の抗体またはそのフラグメント。 - 配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、および配列番号8からなる群から選択される軽鎖からの軽鎖可変領域を含む、請求項1に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 配列番号2に示される重鎖可変領域を含む、請求項1に記載の抗体またはそのフラグメント。
- i)配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、および配列番号8からなる群から選択される軽鎖からの軽鎖可変領域;および
ii)配列番号2に示される重鎖可変領域
を含む、請求項1に記載の抗体またはそのフラグメント。 - i)配列番号5に示される軽鎖からの軽鎖可変領域;および
ii)配列番号2に示される重鎖からの重鎖可変領域
を含む、請求項1に記載の抗体またはそのフラグメント。 - 定常領域を含む、請求項1-10のいずれか一項に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 定常領域がIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4である、請求項11に記載の抗体またはそのフラグメント。
- フラグメントが、Fab、Fab’、F(ab)2、F(ab’)2、Fv、およびscFvからなる群から選択される、請求項1-12のいずれか一項に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 抗体またはそのフラグメントが二重特異性である、請求項1-13のいずれか一項に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 請求項1-14のいずれか一項に記載の抗体またはそのフラグメントをコードする、単離されたポリヌクレオチド。
- 請求項15に記載の単離されたポリヌクレオチドを含む、ベクター。
- 請求項16に記載のベクターを含む、細胞。
- 好適な条件下で請求項17に記載の細胞を培養することを含む、抗体またはそのフラグメントを製造する方法。
- 請求項1-14のいずれか一項に記載の抗体またはそのフラグメントを含む、製剤。
- 自己免疫疾患または慢性炎症の治療のための医薬の調製における、請求項1-14のいずれか一項に記載の抗体またはそのフラグメントまたは請求項19に記載の製剤の使用。
- 自己免疫疾患が、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群、ループス腎炎、および全身性エリテマトーデスからなる群から選択される、請求項20に記載の使用。
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