JP6978598B2 - 抗msln抗体およびそれを含む癌処置用医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明の一側面において、配列番号1のアミノ酸配列との同一性が少なくとも80%である配列からなる軽鎖可変ドメイン(VLドメイン)、および配列番号3〜5のいずれかのアミノ酸配列との同一性が少なくとも80%である配列からなる重鎖可変ドメイン(VHドメイン)を含む抗体が提供される。
さらに、本発明のいくつかの側面において、下記の項に記載のものが提供される:
[項1]
配列番号1のアミノ酸配列との同一性が少なくとも80%である配列からなる軽鎖可変ドメイン(VLドメイン);および
配列番号3〜5のいずれかのアミノ酸配列との同一性が少なくとも80%である配列からなる重鎖可変ドメイン(VHドメイン)
を含む抗体。
[項2]
メソテリン(MSLN)に特異的に結合する、上記項1に記載の抗体。
[項3]
MSLNがヒトMSLNである、上記項2に記載の抗体。
[項4]
MSLN発現癌細胞に特異的に結合する、上記項1に記載の抗体。
[項5]
MSLN発現癌細胞がヒト癌細胞である、上記項4に記載の抗体。
[項6]
ヒト化抗体である、上記項1に記載の抗体。
[項7]
上記項1に記載される抗体の軽鎖可変ドメイン(VLドメイン)および重鎖可変ドメイン(VHドメイン)をコードするポリヌクレオチド。
[項8]
上記項7に記載されるポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
[項9]
上記項8に記載される発現ベクターで形質転換された宿主細胞。
[項10]
上記項9に記載される宿主細胞を培養することを含む、MSLNに特異的に結合する抗体を生産する方法。
[項11]
上記項1に記載される抗体またはそのフラグメントを含む、癌を予防または治療するための医薬組成物。
[項12]
癌が、中皮腫、膵臓癌、卵巣癌、胃癌、肺癌または子宮内膜癌である、上記項11に記載の医薬組成物。
[項13]
癌を予防または治療するための、上記項1に記載の抗体の使用。
[項14]
癌の予防または治療用医薬を製造するための、上記項1に記載の抗体の使用。
[項15]
上記項1に記載される抗体を対象に投与することを含む、癌を予防または治療する方法。
実施例1.1.ヒト化用候補抗体の選択
抗MSLN抗体として知られるマウスMI323の軽鎖可変ドメイン(VLドメイン)および重鎖可変ドメイン(VHドメイン)のアミノ酸配列をウェブのデータベース(IgBLAST)に入力し、最も類似するヒト胚抗体配列を検索した。その結果、マウスMI323の軽鎖可変領域とHomo sapiens IGKV7-39*01(IMGT遺伝子名)との間、およびマウスMI323の重鎖可変領域とHomo sapiens IGHV1-3*01(IMGT遺伝子名)との間に、最も高いアミノ酸配列同一性が示された。
MI323軽鎖可変ドメインとの同一性が最も高い配列を有するヒト胚抗体であるHomo sapiens IGKV7-39*01(IMGT遺伝子名)のCDRアミノ酸配列を、マウスMI323のCDR配列に置き替えて、部分的にヒト化されたMI323軽鎖可変ドメインを作製した。
MI323重鎖可変ドメインとの同一性が最も高い配列を有するヒト胚抗体であるHomo sapiens IGHV1-3*01(IMGT遺伝子名)のCDRアミノ酸配列を、マウスMI323のCDR配列に置き替えて、部分的にヒト化されたMI323重鎖可変ドメインを作製した。
前記のように作製した1つの軽鎖可変ドメイン(VL−1)の各遺伝子、およびMI323軽鎖可変ドメインの遺伝子を、κ軽鎖定常ドメイン(κ−CL)を含むpcDNA3.4動物細胞発現ベクターに挿入した。さらに、3つの重鎖可変ドメイン(VH−1、VH−2、VH−3)の各遺伝子、およびMI323重鎖可変ドメインの遺伝子を、IgG1定常ドメイン(CH1、ヒンジ、CH2、CH3)を含むpcDNA3.4動物細胞発現ベクターに挿入した。
トランスフェクションの24時間前に、密度2.0×106細胞/mlのExpi293F細胞を、37℃、8%CO2の条件の振盪インキュベーター内で125±10rpmで、Expi293培地を用いて継代した。トランスフェクションを行ったら、細胞数および細胞生存性を調べて、95%またはそれ以上の細胞生存性が示されたかを確認した。
インキュベートしたものを4000rpmで30分間遠心分離し、0.22μmフィルターで濾過し、細胞デブリを除去して上清を得た。0.2mlのMabselect Xtra樹脂をカラムに入れ、樹脂体積の10倍相当の体積のプロテインA結合バッファーを用いて平衡化した。
実施例1にしたがって作製したヒト化抗MSLN抗体(HMI323)の、組換えMSLNに対する親和性を、Octetシステムを用いて測定した。「HMI323」は「ヒト化MI323」のことである。
実施例1にしたがって作製されたヒト化抗MSLN抗体(HMI323)が、癌細胞表面に発現されたMSLNに対して親和性を示すかを、フローサイトメトリーによって測定した。
Claims (12)
- 配列番号1のアミノ酸配列を有する配列からなる軽鎖可変ドメイン(VLドメイン);および
配列番号3〜5のいずれかのアミノ酸配列を有する配列からなる重鎖可変ドメイン(VHドメイン)
を含む、抗体またはその抗原結合フラグメントであって、該抗体がメソテリン(MSLN)に特異的に結合する、抗体またはその抗原結合フラグメント。 - MSLNがヒトMSLNである、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- MSLN発現癌細胞に特異的に結合する、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- MSLN発現癌細胞がヒト癌細胞である、請求項3に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 抗体がヒト化抗体である、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項1に記載される抗体の軽鎖可変ドメイン(VLドメイン)および重鎖可変ドメイン(VHドメイン)をコードするポリヌクレオチド。
- 請求項6に記載されるポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
- 請求項7に記載される発現ベクターで形質転換された宿主細胞。
- 請求項8に記載される宿主細胞を培養することを含む、請求項1に記載される抗体またはその抗原結合フラグメントを生産する方法。
- 請求項1に記載される抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、癌を予防または治療するための医薬組成物。
- 癌が、中皮腫、膵臓癌、卵巣癌、胃癌、肺癌または子宮内膜癌である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 癌の予防または治療用医薬を製造するための、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントの使用。
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