JP6972674B2 - Oral pharmaceutical product - Google Patents
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本発明は、経口医薬製剤に関し、より詳細には、酸性条件下で変質する薬剤成分の安定性を保持することにより類縁物質の形成を抑制し得る経口医薬製剤に関する。 The present invention relates to an oral pharmaceutical preparation, and more particularly to an oral pharmaceutical preparation capable of suppressing the formation of a related substance by maintaining the stability of a drug component that changes in quality under acidic conditions.
セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）であるデュロキセチン塩酸塩（デュロキセチンと省略されることもある）は、酸性条件下で加水分解により変質するという性質を有する。このため、従来、デュロキセチンを用いる製剤には、腸溶性製剤が知られており（特許文献１）、実際には腸溶性カプセルとして販売されている（非特許文献１）。 Duloxetine hydrochloride (sometimes abbreviated as duloxetine), which is a serotonin-noradrenaline reuptake inhibitor (SNRI), has the property of being altered by hydrolysis under acidic conditions. For this reason, an enteric-coated preparation is conventionally known as a preparation using duloxetine (Patent Document 1), and is actually sold as an enteric-coated capsule (Non-Patent Document 1).
このように、酸性条件下で変質する薬剤成分では、服用後の体内での無用な変質を避け、所定の効果を充分に発揮させることが所望されており、剤形の工夫が必要である。 As described above, it is desired that a drug component that changes in quality under acidic conditions avoids unnecessary deterioration in the body after administration and sufficiently exerts a predetermined effect, and it is necessary to devise a dosage form.
一方、このような薬剤成分は、その汎用性を高めることを考慮すると、カプセル剤、口腔内崩壊錠等の種々の剤形にて提供可能であることが所望されている。 On the other hand, it is desired that such a drug component can be provided in various dosage forms such as capsules and orally disintegrating tablets in consideration of enhancing its versatility.
本発明は、上記問題の解決を課題とし、その目的とするところは、その構成成分である酸性条件下で変質する薬剤成分に由来する類縁物質の形成を抑制して、製剤の長期保管を可能にする、経口医薬製剤を提供することにある。 The present invention has a problem of solving the above-mentioned problems, and an object thereof is to suppress the formation of related substances derived from a drug component that changes in quality under acidic conditions, which is a constituent of the present invention, and to enable long-term storage of a pharmaceutical product. To provide an oral pharmaceutical product.
本発明は、酸性条件下で変質する薬剤成分と無機系アルカリ化剤とを含有する、経口医薬製剤である。 The present invention is an oral pharmaceutical preparation containing a drug component that changes in quality under acidic conditions and an inorganic alkalizing agent.
１つの実施形態では、上記酸性条件下で変質する薬剤成分は、抗うつ薬、抗ウイルス剤、強心剤、抗生物質、消化酵素剤、または高脂血症用剤である。 In one embodiment, the agent component that alters under acidic conditions is an antidepressant, an antiviral agent, a cardiac stimulant, an antibiotic, a digestive enzyme agent, or an agent for hyperlipidemia.
１つの実施形態では、上記酸性条件下で変質する薬剤成分は、デュロキセチン、ジダノシン、ジゴキシン、エリスロマイシン、パンクレアチン、プラバスタチン、またはこれらの薬学的に許容し得る塩である。 In one embodiment, the agent component that alters under acidic conditions is duloxetine, didanosine, digoxin, erythromycin, pancreatin, pravastatin, or pharmaceutically acceptable salts thereof.
１つの実施形態では、上記無機系アルカリ化剤は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属元素を含む炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物塩、または酸化物、あるいはそれらの組み合わせである。 In one embodiment, the inorganic alkalizing agent is a carbonate containing an alkali metal or an alkaline earth metal element, a bicarbonate, a hydroxide salt, or an oxide, or a combination thereof.
１つの実施形態では、上記無機系アルカリ化剤は、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、および炭酸水素ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種の化合物である。 In one embodiment, the inorganic alkalizing agent is at least one compound selected from the group consisting of magnesium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, magnesium oxide, magnesium hydroxide, calcium carbonate, and sodium hydrogen carbonate. be.
１つ実施形態では、上記無機系アルカリ化剤は、上記酸性条件下で変質する薬剤成分１重量部に対して、０．０００１重量部から１０重量部の割合で含有されている。 In one embodiment, the inorganic alkalizing agent is contained in a proportion of 0.0001 parts by weight to 10 parts by weight with respect to 1 part by weight of the drug component that is altered under the acidic conditions.
１つの実施形態では、本発明の経口医薬製剤は、コア粒子と、該コア粒子を包囲する中間層と、該中間層を包囲するコーティング層とを備える、複数の積層粒子を含有し、
該積層粒子が、該コア粒子内に上記酸性条件下で変質する薬剤成分および上記無機系アルカリ化剤を含有する。
In one embodiment, the oral pharmaceutical formulation of the present invention comprises core particles and a plurality of laminated particles comprising an intermediate layer surrounding the core particles and a coating layer surrounding the intermediate layer.
The laminated particles contain the drug component that changes in quality under the acidic conditions and the inorganic alkalizing agent in the core particles.
本発明によれば、口腔内崩壊錠、カプセル剤のような剤形で提供することができるとともに、長期保管後においても、薬剤成分に由来する類縁物質の形成を抑制することができる。このため、薬剤成分の効能および安全性を長期にわたって保持することができる。 According to the present invention, it can be provided in a dosage form such as an orally disintegrating tablet or a capsule, and it is possible to suppress the formation of related substances derived from the drug component even after long-term storage. Therefore, the efficacy and safety of the drug component can be maintained for a long period of time.
以下、本発明について詳述する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
本発明の経口医薬製剤は、酸性条件下で変質する薬剤成分を含有する。 The oral pharmaceutical preparation of the present invention contains a drug component that changes in quality under acidic conditions.
本明細書中において、用語「酸性条件下で変質する薬剤成分」（以下、単に「薬剤成分」と省略することがある）とは、酸性物質を含有する水溶液または固体の状態において、変質（例えば、分解、置換、付加、脱離、重縮合、酸化、還元または中和、あるいはそれらの組み合わせによる化学反応を包含する）を通じてその物理的性質および／または化学的性質が経時的に変化する薬剤化合物を総称して言う。１つの実施形態では、本発明を構成する「酸性条件下で変質する薬剤成分」における「酸性条件」とは、例えば、ｐＨ１〜６、好ましくはｐＨ１〜４の水溶液を包含する。
In the present specification, the term "drug component that changes in quality under acidic conditions" (hereinafter, may be simply abbreviated as "drug component") means deterioration (for example, in the state of an aqueous solution or a solid containing an acidic substance). , Degradation, substitution, addition, desorption, polycondensation, oxidation, reduction or neutralization, or chemical reactions by combinations thereof) through which their physical and / or chemical properties change over time. Are collectively called. In one embodiment, the "acidic condition" in the "drug component that changes in quality under acidic conditions" constituting the present invention includes, for example, an aqueous solution having a pH of 1 to 6, preferably
このような薬剤成分の例としては、必ずしも限定されないが、抗うつ薬、抗ウイルス剤、強心剤、抗生物質、消化酵素剤、および高脂血症用剤が挙げられる。さらに、当該薬剤成分のより具体的な例としては、デュロキセチンなどのセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬；ジダノシンなどの核酸系逆転写酵素阻害薬；ジゴキシンなどの心不全治療薬；エリスロマイシンなどのマクロライド系抗生物質；パンクレアチンなどの消化酵素剤；プラバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤および／または高脂血症治療剤；ならびにこれらの薬学的に許容し得る塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、モノエタノールアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、置換ピリジニウム塩などの医薬的に許容し得るアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、非毒性金属塩、アンモニウム塩および置換アンモニウム塩）が挙げられる。 Examples of such drug components include, but are not limited to, antidepressants, antivirals, cardiac stimulants, antibiotics, digestive enzymes, and hyperlipidemia agents. Furthermore, more specific examples of the drug component include serotonin / noradrenaline reuptake inhibitors such as duroxetine; nucleic acid-based reverse transcriptase inhibitors such as didanosine; heart failure therapeutic agents such as digoxin; macrolide antibiotics such as erythromycin. Substances; digestive enzyme agents such as pancreatin; HMG-CoA reductase inhibitors such as pravastatin and / or therapeutic agents for hyperlipidemia; and pharmaceutically acceptable salts thereof (eg, sodium salt, potassium salt, lithium). Pharmaceutically acceptable alkali metal salts such as salts, calcium salts, magnesium salts, aluminum salts, ammonium salts, trimethylammonium salts, triethylammonium salts, monoethanolammonium salts, triethanolammonium salts, pyridinium salts, substituted pyridinium salts, etc. Alkaline earth metal salts, non-toxic metal salts, ammonium salts and substituted ammonium salts).
本発明において、例えば上記薬剤成分がデュロキセチンである場合、得られる経口医薬製剤に対して、特に優れた薬剤成分の安定性を提供することができる。デュロキセチンは、ＩＵＰＡＣ名で（Ｓ）−（＋）−Ｎ−メチル−３−（１−ナフチルオキシ）−３−（２−チエニル）プロピルアミンとも呼ばれ、例えば、我が国においては、うつ病・うつ状態、糖尿病性神経障害に伴う疼痛、線維筋痛症に伴う疼痛、慢性腰痛症に伴う疼痛の治療のために使用することができる。 In the present invention, for example, when the above-mentioned drug component is duloxetine, it is possible to provide particularly excellent stability of the drug component with respect to the obtained oral pharmaceutical preparation. Duloxetine is also called (S)-(+)-N-methyl-3- (1-naphthyloxy) -3- (2-thienyl) propylamine in the IUPAC name. For example, in Japan, depression / depression. It can be used to treat conditions, pain associated with diabetic neuropathy, pain associated with fibromyalgia, and pain associated with chronic back pain.
本発明の経口医薬製剤はまた、無機系アルカリ化剤を含有する。 The oral pharmaceutical preparation of the present invention also contains an inorganic alkalizing agent.
本発明において、無機系アルカリ化剤は無機化合物により構成されており、上記薬剤成分と共存させることにより、水溶液中でのｐＨを調節する等の役割を果たし、酸性条件下での当該薬剤成分の変質を防止することができる。さらに、無機系アルカリ化剤は、経口医薬製剤の保管の間に生じ得る、上記薬剤成分の変質による類縁物質の形成を抑制することができる。 In the present invention, the inorganic alkalizing agent is composed of an inorganic compound, and when coexisting with the above-mentioned drug component, it plays a role of adjusting the pH in an aqueous solution and the like, and the drug component under acidic conditions. Deterioration can be prevented. Furthermore, the inorganic alkalizing agent can suppress the formation of related substances due to the alteration of the above-mentioned drug components, which may occur during the storage of the oral pharmaceutical product.
ここで、本明細書において用いられる用語「類縁物質」とは、当該薬剤成分由来の類縁物質の総称を指して言う。上記薬剤成分の類縁物質のいくつかは、薬剤成分に対する拮抗作用などの副作用を有することから安全上問題であることが知られている。このような類縁物質としては、例えば、上記薬剤成分がデュロキセチンであり、そしてデュロキセチンまたは本発明の経口医薬製剤をＨＰＬＣ分析にかけた際の溶出ピークの保持時間（Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ Ｔｉｍｅ（ＲＴ））が、本明細書の実施例に示す分析条件である場合、約２．７分で表される溶出画分に含まれる化合物が挙げられる。 Here, the term "related substance" used in the present specification refers to a general term for related substances derived from the drug component. It is known that some of the related substances of the above-mentioned drug components are safety problems because they have side effects such as antagonistic action against the drug components. As such related substances, for example, the above-mentioned drug component is duloxetine, and the retention time (Rettion Time (RT)) of the elution peak when duloxetine or the oral pharmaceutical product of the present invention is subjected to HPLC analysis is described herein. In the case of the analytical conditions shown in the examples of the book, the compound contained in the elution fraction represented in about 2.7 minutes can be mentioned.
無機系アルカリ化剤は、必ずしも限定されないが、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属元素を含む炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物塩、または酸化物、あるいはそれらの組み合わせである。無機系アルカリ化剤を構成し得るアルカリ金属の例としては、ナトリウムおよびカリウムが挙げられる。無機系アルカリ化剤を構成し得るアルカリ土類金属の例としては、マグネシウムおよびカルシウムが挙げられる。本発明における無機系アルカリ化剤のより具体的な例としては、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、および炭酸水素ナトリウム、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。本発明においては、例えば、上記薬剤成分としてデュロキセチンを用いた場合、同デュロキセチンの安定性を最も効果的に保持し得るとの理由から、炭酸マグネシウムを用いることが好ましい。 The inorganic alkalizing agent is not necessarily limited, but is, for example, a carbonate containing an alkali metal or an alkaline earth metal element, a bicarbonate, a hydroxide salt, or an oxide, or a combination thereof. Examples of alkali metals that may constitute an inorganic alkalizing agent include sodium and potassium. Examples of alkaline earth metals that may constitute an inorganic alkalizing agent include magnesium and calcium. More specific examples of the inorganic alkalizing agent in the present invention include magnesium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, magnesium oxide, magnesium hydroxide, calcium carbonate, and sodium hydrogen carbonate, and combinations thereof. In the present invention, for example, when duloxetine is used as the above-mentioned drug component, it is preferable to use magnesium carbonate because the stability of the duloxetine can be maintained most effectively.
本発明の経口医薬製剤において、上記無機系アルカリ化剤は、共存する薬剤成分１重量部に対して、好ましくは０．０００１重量部〜１０重量部、より好ましくは０．００１重量部〜５重量部、さらにより好ましくは０．００５重量部〜３重量部、またさらにより好ましくは０．００８重量部〜１重量部の割合で含有されている。薬剤成分１重量部に対する無機系アルカリ化剤の含有量が０．０００１重量部を下回ると、上記薬剤成分の変質に伴う類縁物質の形成を充分に抑制できない場合がある。薬剤成分１重量部に対する無機系アルカリ化剤の含有量が１０重量部を上回ると、もはや類縁物質の形成抑制にはそれ以上の変化は見られず、むしろ経口医薬製剤としての生産性を低下させるおそれがある。 In the oral pharmaceutical preparation of the present invention, the inorganic alkalizing agent is preferably 0.0001 parts by weight to 10 parts by weight, more preferably 0.001 parts by weight to 5 parts by weight, based on 1 part by weight of the coexisting drug component. It is contained in parts, more preferably 0.005 parts by weight to 3 parts by weight, and even more preferably 0.008 parts by weight to 1 part by weight. If the content of the inorganic alkalizing agent with respect to 1 part by weight of the drug component is less than 0.0001 part by weight, the formation of related substances due to the alteration of the drug component may not be sufficiently suppressed. When the content of the inorganic alkalizing agent with respect to 1 part by weight of the drug component exceeds 10 parts by weight, no further change is observed in the suppression of the formation of related substances, but rather the productivity as an oral pharmaceutical preparation is lowered. There is a risk.
なお、本発明においては、上記薬剤成分に対する無機系アルカリ化剤の作用を阻害しない範囲において、他のアルカリ化剤を含有していてもよい。このような他のアルカリ化剤の例としては、アミノ糖（例えば、メグルミン）、アミノ酸（例えば、アルギニン、ヒスチジンおよびリジン）、およびアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）（Ｅｖｏｎｉｋ社製））のような有機系アルカリ化剤が挙げられる。ただし、本発明の１つの実施形態では、本発明の経口医薬製剤については、上記無機系アルカリ化剤以外には、有機系アルカリ化剤などの他のアルカリ化剤を含有しないものであることがより好ましい。 In the present invention, another alkalizing agent may be contained as long as the action of the inorganic alkalizing agent on the above-mentioned drug component is not inhibited. Examples of such other alkalizing agents include amino sugars (eg, meglumine), amino acids (eg, arginine, histidine and lysine), and aminoalkylmethacrylate copolymers E (eg, Evonik®). )) Includes organic alkalizing agents. However, in one embodiment of the present invention, the oral pharmaceutical preparation of the present invention may not contain other alkalizing agents such as organic alkalizing agents other than the above-mentioned inorganic alkalizing agents. More preferred.
本発明の経口医薬製剤は、本発明の効果を阻害しない範囲において、必要に応じて、通常の錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤などに用いられるその他の成分を含有していてもよい。このようなその他の成分としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、香料、および甘味料、ならびにそれらの組合せが挙げられる。 The oral pharmaceutical preparation of the present invention may contain other components used in ordinary tablets, powders, granules, pills and the like, if necessary, as long as the effects of the present invention are not impaired. Such other ingredients include, for example, excipients, disintegrants, binders, fluidizers, lubricants, flavors, and sweeteners, and combinations thereof.
賦形剤は、薬学的に許容され得る一般的なものであれば特に限定されない。賦形剤の具体的な例としては、Ｄ−マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなどの糖アルコール；ブドウ糖、乳糖、白糖（精製白糖を含む）、粉糖、トレハロース、デキストランなどの糖；グリセリン脂肪酸エステル；結晶セルロース；およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイトなどの無機粉体；ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。 The excipient is not particularly limited as long as it is generally pharmaceutically acceptable. Specific examples of excipients include sugar alcohols such as D-mannitol, xylitol, sorbitol, and erythritol; sugars such as glucose, lactose, sucrose (including purified sucrose), powdered sugar, trehalose, and dextran; glycerin fatty acid esters. Crystalline cellulose; and inorganic powders such as magnesium aluminometasilicate, synthetic hydrotalcite; and combinations thereof.
崩壊剤は、薬学的に許容され得る一般的なものであれば特に限定されない。崩壊剤の具体的な例としては、低置換度ヒドロキシピロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、クロスポビドン、カルボキシスターチナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプン、部分α化デンプン、コーンスターチ、乳糖、クエン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルメロース、およびヒドロキシプロピルスターチ、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。 The disintegrant is not particularly limited as long as it is generally pharmaceutically acceptable. Specific examples of disintegrants include low-substituted hydroxypyropillulose (L-HPC), crospovidone, sodium carboxystarch, sodium carboxymethyl starch, starch, partially pregelatinized starch, corn starch, lactose, calcium citrate, Examples include light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, crystalline cellulose, croscarmellose, croscarmellose sodium, carboxymethyl cellulose calcium, carmellose, and hydroxypropyl starch, and combinations thereof.
結合剤は、薬学的に許容され得る一般的なものであれば特に限定されない。結合剤の具体的な例としては、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ゼラチン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デキストリン、キタンサンガム、アラビアゴム末、ポリビニルピロリドン、部分けん化ポリビニルアルコール、プルラン、および部分α化デンプン、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。 The binder is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable and general. Specific examples of binders include methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hypromellose, gelatin, agar, alginic acid, sodium alginate, dextrin, kitansan gum, gum arabic powder, polyvinylpyrrolidone, partially saponified polyvinyl alcohol, pullulan, and moieties. Pregelatinized starch, as well as combinations thereof.
流動化剤は、薬学的に許容され得る一般的なものであれば特に限定されない。流動化剤の具体的な例としては、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、タルク、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。 The fluidizing agent is not particularly limited as long as it is generally pharmaceutically acceptable. Specific examples of fluidizing agents include hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, talc, synthetic aluminum silicate, titanium oxide, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, and magnesium aluminometasilicate, as well as these. Combinations can be mentioned.
滑沢剤としては、薬学的に許容され得る一般的なものであれば特に限定されない。滑沢剤の具体的な例としては、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、軽質無水ケイ酸、硬化油、グリセリン脂肪酸エステル、タルクが挙げられる。好ましくは、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびショ糖脂肪酸エステル、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。 The lubricant is not particularly limited as long as it is a general drug that is pharmaceutically acceptable. Specific examples of the lubricant include stearyl sodium fumarate, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol, light anhydrous silicic acid, hydrogenated oil, glycerin fatty acid ester, and talc. .. Preferred are stearyl sodium fumarate, magnesium stearate, calcium stearate, and sucrose fatty acid esters, and combinations thereof.
香料および甘味料としては、いずれも薬学的に許容され得る一般的なものであれば特に限定されない。 The flavoring agent and the sweetening agent are not particularly limited as long as they are generally pharmaceutically acceptable.
本発明の経口医薬製剤において、これら他の成分の含有量は特に限定されず、本発明の効果を阻害しない範囲において適切な量が当業者によって任意に選択され得る。 In the oral pharmaceutical preparation of the present invention, the content of these other components is not particularly limited, and an appropriate amount can be arbitrarily selected by those skilled in the art as long as the effect of the present invention is not impaired.
本発明の経口医薬製剤は、上記薬剤成分、無機系アルカリ化剤およびその他の成分に加え、例えば、これらを包囲して腸溶性のコーティング層（腸溶層）を形成し得るコーティング剤を含有していてもよい。 In addition to the above-mentioned drug components, inorganic alkalizing agents and other components, the oral pharmaceutical preparation of the present invention contains, for example, a coating agent capable of surrounding them to form an enteric coating layer (enteric layer). May be.
このようなコーティング剤としては、薬学的に許容され得る一般的なものであれば特に限定されない。コーティング剤の具体的な例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ヒプロメロースフタル酸エステル、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、ヒプロメロースアセテートサクシネート、酸化チタン、およびポリエチレングリコール（マクロゴール６０００）、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。 Such a coating agent is not particularly limited as long as it is a general pharmaceutically acceptable one. Specific examples of the coating agent include hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose (hypromellose), hypromellose phthalate ester, aminoalkylmethacrylate copolymer, methacrylic acid copolymer, hypromellose acetate succinate, and oxidation. Examples include titanium and polyethylene glycol (Macrogol 6000), and combinations thereof.
さらに、コーティング剤には、他の基剤を含んでもよい。他の基剤としては、特に限定されないが、例えば、糖、糖アルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、クエン酸トリエチル、トリアセチン、マクロゴールなどのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリソルベート類、タルク、および酸化チタン、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。好ましくは、糖、糖アルコール、トリアセチン、マクロゴールなどのＰＥＧ、およびタルク、ならびにそれらの組み合わせである。糖としては、特に限定されないが、例えば、ブドウ糖、果糖、乳糖、白糖、還元麦芽糖、およびトレハロースが挙げられる。糖アルコールとしては、特に限定されないが、例えば、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、およびラクチトールが挙げられる。なお、本発明の経口医薬製剤において、上記他の基剤はまた、上記腸溶性のコーティング層をさらに包囲する最外層を構成する材料として用いられてもよい。 Further, the coating agent may contain other bases. Other bases include, but are not limited to, polyethylene glycol (PEG) such as sugar, sugar alcohol, methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, triethyl citrate, triacetin, macrogol, polysorbates, talc, and the like. And titanium oxide, and combinations thereof. Preferred are PEGs such as sugar, sugar alcohols, triacetin, macrogol, and talc, and combinations thereof. The sugar is not particularly limited, and examples thereof include glucose, fructose, lactose, sucrose, reduced maltose, and trehalose. The sugar alcohol is not particularly limited, and examples thereof include D-mannitol, erythritol, sorbitol, xylitol, maltitol, and lactitol. In the oral pharmaceutical preparation of the present invention, the other base may also be used as a material constituting the outermost layer that further surrounds the enteric coating layer.
本発明の経口医薬製剤において、コーティング剤および他の基剤の各の含有量は特に限定されず、本発明の効果を阻害しない範囲において、それぞれ適切な量が当業者によって任意に選択され得る。 In the oral pharmaceutical preparation of the present invention, the content of each of the coating agent and the other base is not particularly limited, and an appropriate amount thereof can be arbitrarily selected by those skilled in the art as long as the effect of the present invention is not impaired.
本発明の経口医薬製剤は、錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤のような固体の剤形の他、懸濁剤、乳剤、その他の液剤のような液体の剤形としても使用することができる。本発明においては、より多くの患者にとって服用し易く、保管や取扱も容易であるとの理由から、錠剤として使用することが好ましく、口腔内崩壊錠として使用されることがより好ましい。 The oral pharmaceutical product of the present invention is used not only as a solid dosage form such as tablets, powders, granules, pills and capsules, but also as a liquid dosage form such as suspensions, emulsions and other liquids. be able to. In the present invention, it is preferably used as a tablet, and more preferably used as an orally disintegrating tablet, because it is easy for more patients to take, and it is easy to store and handle.
本発明の経口医薬製剤はまた、錠剤、カプセル剤のような剤形である場合、上記酸性条件下で変質する薬剤成分および無機系アルカリ化剤を含む複数の積層粒子を含有して構成されていることが好ましい。 In the case of a dosage form such as a tablet or a capsule, the oral pharmaceutical preparation of the present invention is also composed of a plurality of laminated particles containing a drug component that changes in quality under the above acidic conditions and an inorganic alkalizing agent. It is preferable to have.
本発明の１つの実施形態では、当該積層粒子は、コア粒子と、コア粒子を包囲する中間層と、中間層をさらに包囲するコーティング層とを備え、そしてさらに必要に応じてコーティング層を包囲する最外層を備える。 In one embodiment of the invention, the laminated particles comprises core particles, an intermediate layer surrounding the core particles, a coating layer further surrounding the intermediate layer, and further enclosing the coating layer as needed. It has an outermost layer.
このような積層粒子において、上記酸性条件下で変質する薬剤成分および無機系アルカリ化剤は、好ましくはコア粒子に含有されている。さらにより好ましくは、当該コア粒子は、主に結晶セルロースなどの材料から構成されるコアを包囲して薬物層が設けられており、当該薬物層に上記酸性条件下で変質する薬剤成分および無機系アルカリ化剤、必要に応じて上記結合剤および／または流動化剤が含有されている。 In such laminated particles, the chemical component and the inorganic alkalizing agent that change in quality under the acidic conditions are preferably contained in the core particles. Even more preferably, the core particles are provided with a drug layer surrounding a core mainly composed of a material such as crystalline cellulose, and the drug layer is provided with a drug component and an inorganic system that are altered under the above acidic conditions. It contains an alkalizing agent and, if necessary, the above-mentioned binder and / or fluidizing agent.
コア粒子を包囲する中間層には、主に上記結合剤および／または流動化剤が含有されている。中間層を包囲するコーティング層には、主に上記コーティング剤が含有されており、必要に応じて上記流動化剤および／または他の基剤も含有されていてもよい。加えて、コーティング層を必要に応じて包囲する最外層は、上記他の基剤を含有していてもよい。 The intermediate layer surrounding the core particles mainly contains the above-mentioned binder and / or fluidizing agent. The coating layer surrounding the intermediate layer mainly contains the above-mentioned coating agent, and may also contain the above-mentioned fluidizing agent and / or other base, if necessary. In addition, the outermost layer that surrounds the coating layer, if necessary, may contain the other bases described above.
一般に、メグルミンなどの有機系アルカリ化剤とコーティング剤とは水分を介して所望でない反応を引き起こし、経口医薬製剤の耐酸性を低下させることがある。これに対し本発明では、このような所望でない反応を避けるために、アルカリ化剤として無機系アルカリ化剤を使用するとともに、上記のようにコア粒子に含まれる無機系アルカリ化剤と、コーティング層に含まれるコーティング剤とが、中間層を介在させることにより、両者が互いに接触する可能性を低減させることが好ましい。 In general, an organic alkalizing agent such as meglumine and a coating agent may cause an undesired reaction through water and reduce the acid resistance of the oral pharmaceutical preparation. On the other hand, in the present invention, in order to avoid such an undesired reaction, an inorganic alkalizing agent is used as the alkalizing agent, and as described above, the inorganic alkalizing agent contained in the core particles and the coating layer are used. By interposing an intermediate layer with the coating agent contained in the above, it is preferable to reduce the possibility that both of them come into contact with each other.
上記積層粒子においるコアまたはコア粒子の平均粒子径、ならびに薬物層、中間層、コーティング層、および最外層の各層の厚みは、酸性条件下で変質する薬剤成分の種類および含有量等によって変動するため必ずしも限定されず、それぞれ適切な大きさまたは量が当業者によって任意に選択され得る。 The average particle size of the core or core particles in the laminated particles, and the thickness of each layer of the drug layer, the intermediate layer, the coating layer, and the outermost layer vary depending on the type and content of the drug component that deteriorates under acidic conditions. Therefore, the appropriate size or amount may be arbitrarily selected by those skilled in the art.
さらに、本発明においては、上記積層粒子は、例えば、上記賦形剤、崩壊剤、流動化剤、香料、甘味料、滑沢剤などともに当業者に周知の手段によって混合かつ打錠されることにより、錠剤として提供され得る。あるいは、本発明においては、上記積粒子を、ゼラチン、ヒプロメロースなどのカプセル材料で構成されるハードカプセル、または当該カプセル材料とグリセリンとで構成されるソフトカプセル内に、当業者に小売りの手段を用いて収容することにより、ハードカプセル剤、ソフトカプセル剤などのカプセル剤として提供され得る。 Further, in the present invention, the laminated particles are mixed and tableted by means well known to those skilled in the art, for example, the excipients, disintegrants, fluidizers, flavors, sweeteners, lubricants and the like. Can be provided as a tablet. Alternatively, in the present invention, the product particles are contained in a hard capsule composed of a capsule material such as gelatin or hypromellose, or in a soft capsule composed of the capsule material and glycerin by means of retail to those skilled in the art. By doing so, it can be provided as a capsule such as a hard capsule and a soft capsule.
本発明の経口医薬製剤は、その薬効成分として含有される上記薬剤成分の種類に応じて、種々の用法および用量にて患者に投与される。また、この投与が行われるまでの期間は、例えば、冷暗所に保管され得る。この保管の間、本発明の経口医薬製剤に含まれる薬剤成分は、無機系アルカリ化剤が共存することによって類縁物質の形成が抑制される。これにより、本発明の経口医薬製剤の保管期間が実質的に延長するとともに、保管期間を経たことによる薬剤成分の変質に対する懸念が払拭されるため、医療従事者および患者はいずれも、一層安心して当該経口医薬製剤を使用することができる。 The oral pharmaceutical preparation of the present invention is administered to a patient in various dosages and administrations depending on the type of the above-mentioned drug component contained as the medicinal ingredient thereof. Further, the period until this administration is performed can be stored in a cool and dark place, for example. During this storage, the pharmaceutical components contained in the oral pharmaceutical preparation of the present invention are suppressed from forming related substances by the coexistence of an inorganic alkalizing agent. As a result, the storage period of the oral pharmaceutical product of the present invention is substantially extended, and the concern about deterioration of the drug component due to the storage period is eliminated, so that both the medical staff and the patient can feel more at ease. The oral pharmaceutical product can be used.
本発明の経口医薬製剤は、例えば、シリカゲルなどの乾燥剤と一緒に保管されてもよい。乾燥剤によって、本発明の経口医薬製剤は空気中の水分と接する機会が低減し、それにより類縁物質の形成がさらに抑制され得る。 The oral pharmaceutical preparation of the present invention may be stored together with a desiccant such as silica gel. The desiccant reduces the chance that the oral pharmaceutical product of the present invention comes into contact with moisture in the air, which may further suppress the formation of related substances.
以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
（実施例１：口腔内崩壊錠（Ｅ１）の作製）
デュロキセチン２０ｍｇを含有する総質量３００ｍｇの口腔内崩壊錠を、以下のようにして作製した。
(Example 1: Preparation of orally disintegrating lock (E1))
An orally disintegrating tablet containing 20 mg of duloxetine and having a total mass of 300 mg was prepared as follows.
まず、流動層造粒機（株式会社パウレック製：ＭＰ−０１型）内で、平均粒子径１６０μｍの結晶セルロース粒子で構成されるコアに、表１に示す薬物層を構成するために、所定量のデュロキセチン塩酸塩、ヒプロメロース、タルクおよび炭酸マグネシウムを精製水に懸濁させた第１懸濁液を噴霧しかつ乾燥することによって、薬物層が表面に略均一に配置された第１次粒子（コア粒子）を得た。なお、第１次粒子における薬物層の被膜量は、結晶セルロース粒子１００重量部に対して約１８１重量部であった。 First, in a fluidized layer granulator (manufactured by Paulek Co., Ltd .: MP-01 type), a predetermined amount is used to form a drug layer shown in Table 1 on a core composed of crystalline cellulose particles having an average particle diameter of 160 μm. Duroxetine hydrochloride, hypromerose, talc and magnesium carbonate are suspended in purified water. By spraying and drying the first suspension, the drug layer is arranged substantially uniformly on the surface of the primary particles (core). Particles) were obtained. The amount of the drug layer coated on the primary particles was about 181 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the crystalline cellulose particles.
次いで、第１次粒子上に表１に示す中間層を設けるために、所定量のヒプロメロース、タルクおよび酸化チタンを精製水およびエタノールに添加した第２懸濁液を調製し、これを上記第１次粒子が入った造粒機内で噴霧しかつ乾燥することによって、中間層が表面に略均一に配置された第２次粒子を得た。なお、第２次粒子における中間層の被膜量は、第１次粒子１００重量部に対して約６２重量部であった。 Next, in order to provide the intermediate layer shown in Table 1 on the primary particles, a second suspension in which predetermined amounts of hypromerose, talc and titanium oxide were added to purified water and ethanol was prepared, and this was used as the first suspension. By spraying and drying in a granulator containing the secondary particles, secondary particles in which the intermediate layer was arranged substantially uniformly on the surface were obtained. The amount of the coating of the intermediate layer in the secondary particles was about 62 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the primary particles.
そして、第２次粒子上に表１に示すコーティング層を設けるために、所定量のＨＰＭＣＰ（信越化学工業株式会社製ヒプロメロースフタル酸エステル，品番５５））、クエン酸トリエチル、タルク、および酸化チタンを精製水およびエタノールに添加した第３懸濁液を調製し、これを上記第２次粒子が入った造粒機内で噴霧しかつ乾燥することによって、コーティング層が表面に略均一に配置された第３次粒子を得た。なお、第３次粒子におけるコーティング層の被膜量は、第２次粒子１００重量部に対して約６８重量部であった。 Then, in order to provide the coating layer shown in Table 1 on the secondary particles, a predetermined amount of HPMCP (hypromerose phthalic acid ester manufactured by Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd., product number 55)), triethyl citrate, talc, and oxidation A third suspension of titanium added to purified water and ethanol was prepared, sprayed and dried in a granulator containing the secondary particles, whereby the coating layer was placed substantially uniformly on the surface. Third-order particles were obtained. The coating amount of the coating layer in the tertiary particles was about 68 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the secondary particles.
最終的に、第３次粒子上に表１に示す最外層を設けるために、所定量のＤ−マンニトールを上記第３次粒子が入った造粒機内で噴霧しかつ乾燥することによって、最外層が表面に略均一に配置された積層粒子を得た。なお、積層粒子における最外層の被膜量は、第３次粒子１００重量部に対して約５重量部であった。 Finally, in order to provide the outermost layer shown in Table 1 on the tertiary particles, a predetermined amount of D-mannitol is sprayed and dried in the granulator containing the tertiary particles to obtain the outermost layer. Obtained laminated particles in which the particles were arranged substantially uniformly on the surface. The amount of the outermost layer of the laminated particles was about 5 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the tertiary particles.
得られた積層粒子に含まれる各成分の含有量を表１に示す。 Table 1 shows the content of each component contained in the obtained laminated particles.
次いで、上記積層粒子に、表２に示す賦形剤、崩壊剤、流動化剤、香料、甘味料および滑沢剤をそれぞれ添加し、混合機（筒井理化学器械株式会社製：Ｓ−３）に投入して混合し、打錠用の顆粒を得た。 Next, the excipients, disintegrants, fluidizers, fragrances, sweeteners and lubricants shown in Table 2 were added to the laminated particles, and the mixture was added to a mixer (manufactured by Tsutsui Rikagaku Kikai Co., Ltd .: S-3). It was added and mixed to obtain granules for tableting.
そして、得られた顆粒をロータリー打錠機（株式会社菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ）に投入して打錠し、重量３００ｍｇ、錠剤径９．０ｍｍ、錠剤厚み約３．７ｍｍ、および硬度約５０Ｎ、ならびに崩壊時間約２０秒の錠剤（Ｅ１）を得た。 Then, the obtained granules are put into a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd .: VIRGO) for tableting, and the weight is 300 mg, the tablet diameter is 9.0 mm, the tablet thickness is about 3.7 mm, and the hardness is about 50 N. Tablets (E1) with a disintegration time of about 20 seconds were obtained.
なお、上記で得られた錠剤（Ｅ１）における炭酸マグネシウムの含有量は、０．０６６重量％であり、かつデュロキセチン塩酸塩１重量部に対して０．００８９重量部であった。 The content of magnesium carbonate in the tablet (E1) obtained above was 0.066% by weight, and was 0.0089 parts by weight with respect to 1 part by weight of duloxetine hydrochloride.
（類縁物質の形成確認試験）
上記で得られた錠剤（Ｅ１）１０錠を１群とし、各群ずつアルミニウム箔でピロー包装して密封した包装体を複数個作製した。次いで、これら包装体を、６０℃、７５％相対湿度（ＲＨ）条件下にて２週間の保管期間の間、暗所で保管した。
(Formation confirmation test for related substances)
The 10 tablets (E1) obtained above were grouped into one group, and each group was pillow-wrapped with aluminum foil to prepare a plurality of sealed packages. These packages were then stored in the dark at 60 ° C. and 75% relative humidity (RH) conditions for a storage period of 2 weeks.
このような保管を通じて、包装体を作製した直後の包装体中の錠剤（保管直後）とともに、１週間保管後および２週間保管後の各包装体から取り出した錠剤（１週間保管および２週間保管）について、デュロキセチン塩酸塩の類縁物質の量（％）を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により下記測定条件にて測定した。なお、この類縁物質の量（％）は、測定した錠剤から得られるＨＰＬＣのピーク面積に基づいて、デュロキセチン塩酸塩に対する類縁物質の百分率を算出し、包装体毎に得られた百分率の最大値（各包装体に含まれる錠剤から測定した類縁物質の百分率の群のうちの最大値）を採用した。 Through such storage, the tablets in the package immediately after the package is prepared (immediately after storage) and the tablets taken out from each package after storage for 1 week and storage for 2 weeks (storage for 1 week and storage for 2 weeks). The amount (%) of a substance related to duroxetine hydrochloride was measured by high performance liquid chromatography (HPLC) under the following measurement conditions. For the amount (%) of this related substance, the percentage of the related substance to duroxetine hydrochloride was calculated based on the peak area of HPLC obtained from the measured tablet, and the maximum value of the percentage obtained for each package ( The maximum value in the group of related substances measured from the tablets contained in each package) was adopted.
＜ＨＰＬＣ測定条件＞
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ７．５ｃｍのステンレス管に３．５μｍ液体クロマトグラフィー用オクチルシリル化シリカゲルを充填した。
<HPLC measurement conditions>
Column: A stainless steel tube having an inner diameter of 4.6 mm and a length of 7.5 cm was filled with 3.5 μm octylsilylated silica gel for liquid chromatography.
移動相：リン酸二水素カリウム３．４ｇおよびトリエチルアミン１５ｍＬを、水１０００ｍＬに溶解し、リン酸を添加してｐＨ５．５に調整した。この調整した液６００ｍＬにメタノール３００ｍＬおよびテトラヒドロフラン１００ｍＬを添加して使用した。 Mobile phase: 3.4 g of potassium dihydrogen phosphate and 15 mL of triethylamine were dissolved in 1000 mL of water, and phosphoric acid was added to adjust the pH to 5.5. 300 mL of methanol and 100 mL of tetrahydrofuran were added to 600 mL of this prepared liquid and used.
流量：デュロキセチンの保持時間が約４分になるように調整した。
温度：４５℃
検出波長：２３０ｎｍ
Flow rate: The retention time of duloxetine was adjusted to about 4 minutes.
Temperature: 45 ° C
Detection wavelength: 230nm
得られた錠剤（Ｅ１）の特徴および保管の際の包装状態を表３に記載し、そして錠剤（Ｅ１）についての上記保管期間に対する類縁物質の量（％）の変化を図１に示す。 The characteristics of the obtained tablet (E1) and the packaging state at the time of storage are shown in Table 3, and the change in the amount (%) of related substances with respect to the above-mentioned storage period for the tablet (E1) is shown in FIG.
（比較例１：口腔内崩壊錠（ＣＥ１）の作製）
コアに薬物層を設ける際、調製した第１懸濁液に炭酸マグネシウムを添加しなかったこと以外は、実施例１と同様にして積層粒子を作製し、次いで、この積層粒子に、実施例１と同量の賦形剤、崩壊剤、流動化剤、香料、甘味料および滑沢剤をそれぞれ添加かつ混合して顆粒を調製し、その後当該顆粒を打錠して錠剤（ＣＥ１）を得た。
(Comparative Example 1: Preparation of Orally Disintegrating Lock (CE1))
Laminated granules were prepared in the same manner as in Example 1 except that magnesium carbonate was not added to the prepared first suspension when the drug layer was provided on the core, and then the laminated granules were added to Example 1. The same amount of excipients, disintegrants, fluidizers, flavors, sweeteners and lubricants were added and mixed to prepare granules, and then the granules were tableted to obtain tablets (CE1). ..
上記で得られた錠剤（ＣＥ１）における炭酸マグネシウムの含有量は０重量％であり、かつデュロキセチン塩酸塩１重量部に対して０重量部であった。 The content of magnesium carbonate in the tablet (CE1) obtained above was 0% by weight, and was 0 part by weight with respect to 1 part by weight of duloxetine hydrochloride.
この錠剤（ＣＥ１）を用いたこと以外は、実施例１と同様にしてピロー包装による包装体を作製し、かつ実施例１と同様の保管条件下で保管して、包装体に含まれる錠剤の類縁物質の量（％）を測定した。この錠剤（ＣＥ１）の特徴および保管の際の包装状態を表３に記載し、そして錠剤（ＣＥ１）についての上記保管期間に対する類縁物質の量（％）の変化を図１に示す。 Except for the fact that this tablet (CE1) was used, a package by pillow packaging was prepared in the same manner as in Example 1, and the tablet was stored under the same storage conditions as in Example 1 to obtain the tablet contained in the package. The amount (%) of related substances was measured. The characteristics of this tablet (CE1) and the packaging condition at the time of storage are shown in Table 3, and the change in the amount (%) of related substances with respect to the above-mentioned storage period for the tablet (CE1) is shown in FIG.
（比較例２：ＰＴＰ包装された市販カプセル剤（ＣＥ２））
予めＰＴＰ包装された１カプセル当たりデュロキセチン塩酸塩２０ｍｇを含有するカプセル剤（日本イーライリリー株式会社；サインバルタ（登録商標）カプセル２０ｍｇ）を市販カプセル剤（ＣＥ２）と称することにした。
(Comparative Example 2: PTP-packaged commercial capsule (CE2))
Capsules containing 20 mg of duloxetine hydrochloride per capsule pre-packaged with PTP (Eli Lilly Japan K.K.; Cinbalta® capsules 20 mg) will be referred to as commercially available capsules (CE2).
なお、上記市販カプセル剤（ＣＥ２）の添付文書によれば、同カプセル剤（ＣＥ２）における炭酸マグネシウムの含有量は０重量％であり、かつデュロキセチン塩酸塩１重量部に対して０重量部であった。 According to the package insert of the commercially available capsule (CE2), the content of magnesium carbonate in the capsule (CE2) is 0% by weight and 0 part by weight with respect to 1 part by weight of duloxetine hydrochloride. rice field.
このカプセル剤（ＣＥ２）について、上記ピロー包装を行うことなくＰＴＰ包装された状態のままで包装体とし、かつ実施例１と同様の保管条件下で保管して、包装体に含まれるカプセル剤の類縁物質の量（％）を測定した。このカプセル剤（ＣＥ２）の特徴および保管の際の包装状態を表３に記載し、そしてカプセル剤（ＣＥ２）についての上記保管期間に対する類縁物質の量（％）の変化を図１に示す。 This capsule (CE2) is packaged in a PTP package without performing the pillow packaging, and is stored under the same storage conditions as in Example 1 to obtain the capsule contained in the package. The amount (%) of related substances was measured. The characteristics of this capsule (CE2) and the packaging condition at the time of storage are shown in Table 3, and the change in the amount (%) of related substances with respect to the above-mentioned storage period for the capsule (CE2) is shown in FIG.
（比較例３：ピロー包装された市販カプセル剤（ＣＥ３））
予めＰＴＰ包装された１カプセル当たりデュロキセチン塩酸塩２０ｍｇを含有するカプセル剤（日本イーライリリー株式会社；サインバルタ（登録商標）カプセル２０ｍｇ）をＰＴＰ包装から取り出し、実施例１と同様にしてピロー包装による包装体を作製した。このようなピロー包装の包装体に含まれるカプセル剤を、市販カプセル剤（ＣＥ３）と称することにした。
(Comparative Example 3: Pillow-wrapped commercial capsule (CE3))
A capsule containing 20 mg of duloxetine hydrochloride per capsule pre-packaged (Japan Eli Lilly Co., Ltd .; Sainbalta (registered trademark) capsule 20 mg) is taken out from the PTP packaging and packaged in pillow packaging in the same manner as in Example 1. The body was made. The capsule contained in such a pillow package is referred to as a commercially available capsule (CE3).
なお、添付文書によれば、上記市販カプセル剤（ＣＥ３）における炭酸マグネシウムの含有量は０重量％であり、かつデュロキセチン塩酸塩１重量部に対して０重量部であった。 According to the package insert, the content of magnesium carbonate in the above-mentioned commercially available capsule (CE3) was 0% by weight, and was 0 part by weight with respect to 1 part by weight of duloxetine hydrochloride.
このカプセル剤（ＣＥ３）を含む包装体を用いたこと以外は、実施例１と同様の保管条件下で保管して、包装体に含まれる錠剤の類縁物質の量（％）を測定した。このカプセル剤（ＣＥ３）の特徴および保管の際の包装状態を表３に記載し、そしてカプセル剤（ＣＥ３）についての上記保管期間に対する類縁物質の量（％）の変化を図１に示す。 Except for the fact that the package containing this capsule (CE3) was used, the product was stored under the same storage conditions as in Example 1, and the amount (%) of the related substance of the tablet contained in the package was measured. The characteristics of this capsule (CE3) and the packaging condition at the time of storage are shown in Table 3, and the change in the amount (%) of related substances with respect to the above-mentioned storage period for the capsule (CE3) is shown in FIG.
表３および図１から明らかなように、炭酸マグネシウムを含有する実施例１の錠剤（Ｅ１）は、炭酸マグネシウムを含有しない比較例１〜３の製剤（錠剤およびカプセル剤）と比較して、２週間保管後の類縁物質の量が著しく低かった。また、図１に示すように、実施例１の錠剤（Ｅ１）は、１週間保管後から２週間保管後の類縁物質の量にほとんど変化が生じておらず、このような挙動は、比較例１〜３とは明らかに異なるものであった。これにより、実施例１で得られた錠剤（Ｅ１）は、比較例１〜３の製剤と比較して薬剤成分であるデュロキセチン塩酸塩を安定的に保持し、より長期間の保管を可能にすることがわかる。 As is clear from Table 3 and FIG. 1, the tablet (E1) of Example 1 containing magnesium carbonate is 2 as compared with the formulations (tablets and capsules) of Comparative Examples 1 to 3 not containing magnesium carbonate. The amount of related substances after weekly storage was significantly low. Further, as shown in FIG. 1, the tablet (E1) of Example 1 showed almost no change in the amount of related substances after storage for 1 week to storage for 2 weeks, and such behavior was exhibited in Comparative Example. It was clearly different from 1-3. As a result, the tablet (E1) obtained in Example 1 stably retains duloxetine hydrochloride, which is a drug component, as compared with the formulations of Comparative Examples 1 to 3, and enables longer-term storage. You can see that.
（実施例２：カプセル剤（Ｅ２）の作製）
デュロキセチン３０ｍｇを含有する総質量２２５ｍｇのカプセルを、以下のようにして作製した。
(Example 2: Preparation of capsule (E2))
A capsule having a total mass of 225 mg containing 30 mg of duloxetine was prepared as follows.
まず、流動層造粒機（株式会社パウレック製：ＭＰ−０１型）内で、平均粒子径６２０μｍの結晶セルロース粒子で構成されるコアに、表４に示す薬物層を構成するために、所定量のデュロキセチン塩酸塩、ヒプロメロース、タルクおよび炭酸マグネシウムを精製水に懸濁させた第１懸濁液を噴霧しかつ乾燥することによって、薬物層が表面に略均一に配置された第１次粒子（コア粒子）を得た。なお、第１次粒子における薬物層の被膜量は、結晶セルロース粒子１００重量部に対して約６１重量部であった。 First, in a fluidized layer granulator (manufactured by Paulek Co., Ltd .: MP-01 type), a predetermined amount is used to form a drug layer shown in Table 4 on a core composed of crystalline cellulose particles having an average particle diameter of 620 μm. Duroxetine hydrochloride, hypromerose, talc and magnesium carbonate are suspended in purified water. By spraying and drying the first suspension, the drug layer is arranged substantially uniformly on the surface of the primary particles (core). Particles) were obtained. The amount of the drug layer coated on the primary particles was about 61 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the crystalline cellulose particles.
次いで、第１次粒子上に表４に示す中間層を設けるために、所定量のヒプロメロース、タルクおよび酸化チタンを精製水およびエタノールに添加した第２懸濁液を調製し、これを上記第１次粒子が入った造粒機内で噴霧しかつ乾燥することによって、中間層が表面に略均一に配置された第２次粒子を得た。なお、第２次粒子における中間層の被膜量は、第１次粒子１００重量部に対して約４０重量部であった。 Next, in order to provide the intermediate layer shown in Table 4 on the primary particles, a second suspension was prepared by adding a predetermined amount of hypromerose, talc and titanium oxide to purified water and ethanol, and this was used as the first suspension. By spraying and drying in a granulator containing the secondary particles, secondary particles in which the intermediate layer was arranged substantially uniformly on the surface were obtained. The amount of the coating of the intermediate layer in the secondary particles was about 40 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the primary particles.
そして、第２次粒子上に表１に示すコーティング層を設けるために、所定量のＨＰＭＣＰ（信越化学工業株式会社製ヒプロメロースフタル酸エステル，品番５５））、クエン酸トリエチル、タルク、および酸化チタンを精製水およびエタノールに添加した第３懸濁液を調製し、これを上記第２次粒子が入った造粒機内で噴霧しかつ乾燥することによって、コーティング層が表面に略均一に配置された第３次粒子を得た。なお、第３次粒子におけるコーティング層の被膜量は、第２次粒子１００重量部に対して約１７重量部であった。 Then, in order to provide the coating layer shown in Table 1 on the secondary particles, a predetermined amount of HPMCP (hypromerose phthalic acid ester manufactured by Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd., product number 55)), triethyl citrate, talc, and oxidation A third suspension of titanium added to purified water and ethanol was prepared, sprayed and dried in a granulator containing the secondary particles, whereby the coating layer was placed substantially uniformly on the surface. Third-order particles were obtained. The coating amount of the coating layer in the tertiary particles was about 17 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the secondary particles.
最終的に、第３次粒子に対し、タルクおよび軽質無水ケイ酸を用いて表４に示す割合で静電気除去の仕上げを行って積層粒子を得た。 Finally, the tertiary particles were subjected to static electricity removal finishing at the ratios shown in Table 4 using talc and light anhydrous silicic acid to obtain laminated particles.
得られた積層粒子に含まれる各成分の含有量を表４に示す。 Table 4 shows the content of each component contained in the obtained laminated particles.
次いで、上記積層粒子１８０ｍｇを、ＨＰＭＣカプセル（クオリカプス株式会社製３号カプセル）でカプセル化することにより、カプセル剤（Ｅ２）を得た。 Next, 180 mg of the laminated particles were encapsulated with HPMC capsules (No. 3 capsule manufactured by Qualicaps Co., Ltd.) to obtain a capsule (E2).
なお、上記で得られたカプセル剤（Ｅ２）における炭酸マグネシウムの含有量は、０．０８８重量％であり、かつデュロキセチン塩酸塩１重量部に対して０．００８９重量部であった。 The content of magnesium carbonate in the capsule (E2) obtained above was 0.088% by weight, and was 0.0089 parts by weight with respect to 1 part by weight of duloxetine hydrochloride.
このカプセル剤（Ｅ２）を用いたこと以外は、実施例１と同様にしてピロー包装による包装体を作製し、かつ実施例１と同様の保管条件下で保管して、包装体に含まれるカプセル剤の類縁物質の量（％）を測定した。このカプセル剤（Ｅ２）の特徴および保管の際の包装状態を表５に記載し、そしてカプセル剤（Ｅ２）についての上記保管期間に対する類縁物質の量（％）の変化を図２に示す。 A capsule packaged in pillow packaging was prepared in the same manner as in Example 1 except that the capsule (E2) was used, and the capsule was stored under the same storage conditions as in Example 1 to contain the capsule. The amount (%) of the agent's related substances was measured. The characteristics of this capsule (E2) and the packaging state at the time of storage are shown in Table 5, and the change in the amount (%) of related substances with respect to the above-mentioned storage period for the capsule (E2) is shown in FIG.
（実施例３：シリカゲルと共存させたカプセル剤（Ｅ３））
実施例２と同様にして作製したカプセル剤を用いてピロー包装による包装体を作製する際に、当該カプセル剤とともに２ｍｇのシリカゲルを包装体内に充填したこと以外は、実施例２と同様にしてピロー包装による包装体を作製した。このようなピロー包装の包装体に含まれるカプセル剤を、カプセル剤（Ｅ３）と称することにした。
(Example 3: Capsule coexisting with silica gel (E3))
Pillow in the same manner as in Example 2 except that when the capsule was prepared by pillow packaging using the capsule prepared in the same manner as in Example 2, 2 mg of silica gel was filled in the package together with the capsule. A package was prepared by packaging. The capsule contained in such a pillow package is referred to as a capsule (E3).
なお、カプセル剤（Ｅ３）における炭酸マグネシウムの含有量は、０．０８８重量％であり、かつデュロキセチン塩酸塩１重量部に対して０．００８９重量部であった。 The content of magnesium carbonate in the capsule (E3) was 0.088% by weight, and was 0.0089 parts by weight with respect to 1 part by weight of duloxetine hydrochloride.
このカプセル剤（Ｅ３）を含む包装体を用いたこと以外は、実施例２と同様の保管条件下で保管して、包装体に含まれる錠剤の類縁物質の量（％）を測定した。このカプセル剤（Ｅ３）の特徴および保管の際の包装状態を表５に記載し、そしてカプセル剤（Ｅ３）についての上記保管期間に対する類縁物質の量（％）の変化を図２に示す。 Except for the fact that the package containing the capsule (E3) was used, the mixture was stored under the same storage conditions as in Example 2, and the amount (%) of the related substance of the tablet contained in the package was measured. The characteristics of this capsule (E3) and the packaging condition at the time of storage are shown in Table 5, and the change in the amount (%) of related substances with respect to the above-mentioned storage period for the capsule (E3) is shown in FIG.
また、比較のため、ＰＴＰ包装された市販カプセル剤（ＣＥ２）を保管した上記比較例２の結果についても表５および図２に示す。 Table 5 and FIG. 2 also show the results of Comparative Example 2 in which the commercially available capsule (CE2) packaged in PTP was stored for comparison.
表５および図２から明らかなように、炭酸マグネシウムを含有する実施例２および３のカプセル剤（Ｅ２およびＥ３）は、炭酸マグネシウムを含有しない比較例３のカプセル剤と比較して、特に２週間保管後の類縁物質の量が著しく低かった。これにより、実施例２および３のカプセル剤（Ｅ２およびＥ３）は、市販品としてすでに存在する比較例２のカプセル剤と比較して薬剤成分であるデュロキセチン塩酸塩を安定的に保持し、より長期間の保管を可能にすることがわかる。 As is clear from Table 5 and FIG. 2, the capsules of Examples 2 and 3 containing magnesium carbonate (E2 and E3) were particularly compared with the capsules of Comparative Example 3 containing no magnesium carbonate for 2 weeks. The amount of related substances after storage was extremely low. As a result, the capsules of Examples 2 and 3 (E2 and E3) stably retain the drug component duloxetine hydrochloride as compared with the capsules of Comparative Example 2 already existing as commercial products, and are longer. It turns out that it enables storage for a period of time.
本発明の経口医薬製剤は、抗うつ薬、抗ウイルス剤、強心剤、抗生物質、消化酵素剤、高脂血症用剤などの種々の医薬製剤の製造において、例えば、口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）、カプセルなどの種々の剤形に適用可能である点で有用である。 The oral pharmaceutical preparation of the present invention is, for example, an orally disintegrating tablet (OD tablet) in the production of various pharmaceutical preparations such as antidepressants, antiviral agents, cardiotonic agents, antibiotics, digestive enzyme agents, and hyperlipidemia agents. ), It is useful in that it can be applied to various dosage forms such as capsules.
Claims (3)
該酸性条件下で変質する薬剤成分がデュロキセチンまたはその薬学的に許容し得る塩であり、
該無機系アルカリ化剤が炭酸マグネシウムを含む、経口医薬製剤。 An oral pharmaceutical preparation containing a drug component that changes in quality under acidic conditions and an inorganic alkalizing agent.
The drug component that alters under the acidic conditions is duloxetine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
An oral pharmaceutical preparation containing magnesium carbonate as the inorganic alkalizing agent.
該積層粒子が、該コア粒子内に前記酸性条件下で変質する薬剤成分および前記無機系アルカリ化剤を含有する、請求項１または２に記載の経口医薬製剤。 It contains a plurality of laminated particles comprising core particles, an intermediate layer surrounding the core particles, and a coating layer surrounding the intermediate layer.
The oral pharmaceutical preparation according to claim 1 or 2 , wherein the laminated particles contain a drug component that changes in quality under the acidic conditions and the inorganic alkalizing agent in the core particles.
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