JP6959746B2 - クライオトラップ - Google Patents

Description

本発明はクライオトラップに関し、特に、凍結乾燥などに於いて対象物からの水分を一定の排気速度で低温面に凝縮するためのコールドトラップに使用する冷凍機に用いて好適な技術に関する。

医薬品、食品、化粧品又は化学品等の原料液を凍結して真空乾燥するための、コールドトラップを備えた真空乾燥装置が提案されている（例えば、特許文献１）。

従来の真空乾燥装置によれば、被乾燥物を収容する乾燥室に排気経路を介して真空ポンプが接続され、この排気経路の途中に、コールドトラップが設けられる。乾燥室内の被乾燥物から昇華した水蒸気を、コールドトラップにて凝結させて捕集することにより、被乾燥物を乾燥させることができる。

また、医薬品向けの凍結乾燥装置における最近の流れとして、『抗体医薬』や『バイオ医薬』のニーズが高まっている。
これらの薬剤は、従来の化学物質よりも水分活性が高いため、より含水率を低く製造しなければならないという背景があり、非特許文献１においては、液体窒素を用いた熱交換器を追加して低温を作り出し、凍結乾燥槽内圧力を低くしてこれらの薬剤製造に対応している。
これらの薬剤の場合、治験薬の作り方を「全くそのままの製法で実現」することが求められる。

しかし、非特許文献１に示す技術であると、液体窒素を用いることにより、極めて装置が大がかりとなり、小型化、省スペース化したいという要求があった。さらに、液体窒素を用いることにより、メンテナンスの手間やランニングコストが増大するため、このようなコストがかからずに作業性のよい装置・方法が要求されている。

このため、従来から半導体やＦＰＤの製造装置で用いられていたクライオトラップを用いることを検討した。（特許文献２）

特許第５５７４３１８号公報 特開平７−１８９９０７号公報

大陽日酸技報 No. 33(2014) p1-p2 森公哉 米倉正浩 「バイオ医薬品向け液化窒素式真空凍結乾燥機」インターネット（ＵＲＬ； https://www.tn-sanso-giho.com/pdf/33/tnscgiho33_06.pdf ）

しかし、医薬品製造においては、厳密な基準（サニタリ規格）があり、装置内部の滅菌洗浄が必要なため、従来のクライオトラップにおいて想定されていた半導体やＦＰＤの製造で想定された温度範囲、圧力範囲に対して、異なる使用条件、特に、滅菌洗浄時の高温に適応できなかった。
さらに、医薬製剤等に直接暴露する部分には、このサニタリ規格により、銅などの金属を用いることができないため、従来の冷却能力を維持することとの両立を図る必要があった。
また、クライオトラップは、もともと、半導体やＦＰＤの製造で使用されてきたものであり、これに比べて医薬品製造においては、大きな冷却能力を要求される可能性があり、ディスプレーサの重量増大などの影響のため、これをそのまま適応することはできなかった。

本発明は、上記の事情に鑑みてなされたもので、以下の目的を達成しようとするものである。
１．クライオトラップを凍結乾燥（真空乾燥）装置に適応可能とすること。
２．医薬品の製造に適応可能な凍結乾燥を可能とすること。

コールドトラップに機械式冷凍機を使用する場合には、コールドトラップの伝熱板とシリンダの熱接触部は低温での熱伝導率が良い材料、例えば無酸素銅を使用し、伝熱板と熱接触部の間にはインジウム箔のような柔らかい材料を使用して、接触面積を増加させて熱伝達性を向上させていた。しかし、凍結乾燥する対象が医薬品の場合は、乾燥炉内に使用できる材質が限定されており、使用可能な材質ＳＵＳ３１６Ｌを使用すると大幅に低温での熱伝達率が損なわれる。

また、凍結乾燥する対象が医薬品の場合は、凍結乾燥の前後の処理として、１２１℃以上の蒸気滅菌を実施する必要がある。しかし、従来の冷凍機内部の部品であるディスプレーサや接着剤などの耐熱温度が７０℃とされているため、蒸気滅菌雰囲気に冷凍機を設置することは困難であった。そのため、蒸気滅菌時にも耐えられるディスプレーサ材料の選定や接着剤不使用の固定方法が必要となる。１２１℃以上の温度に耐えられる樹脂を選定した場合、従来のシリンダとディスプレーサのクリアランスでは、熱膨張により内部で干渉するとともに、一方で、低温になるとクリアランスが増大し、冷凍性能に影響を与える。熱膨張を考慮して、ディスプレーサの材料にシリンダと同材質のステンレスを使用した場合、ディスプレーサの重量が増大して、機械的な信頼性が損なわれる。ディスプレーサが樹脂の場合は、蒸気滅菌雰囲気にさらされた結果、放出ガスが発生して冷媒である高純度ヘリウムガスを汚染する。

本発明のクライオトラップは、往復動するディスプレーサが収納されたシリンダを有する冷凍機と、ヘリウム循環用のコンプレッサとを有し、蒸気滅菌処理をおこなう被脱気空間であるチャンバに接続されるケース内を冷却するクライオトラップであって、
前記ディスプレーサが前記蒸気滅菌処理における温度条件以上の耐熱温度を有し、
前記ディスプレーサが、ＳＵＳ３１６Ｌからなり、前記シリンダ内表面と摺動しない外側面に、前記シリンダ内表面と摺動する部分よりも厚さ寸法が薄くなる減肉部が設けられ、
前記減肉部に、樹脂からなる被覆部が設けられることにより上記課題を解決した。
本発明のクライオトラップは、前記ディスプレーサ低温端側の外側表面に周設されたウェアリングが、前記ディスプレーサ低温端側と反対側となる外側表面に周設されたウェアリングよりも幅狭とされることができる。
本発明において、前記シリンダの前記被脱気空間側に露出する外表面が、ＳＵＳ３１６Ｌからなることがより好ましい。
本発明のクライオトラップは、前記シリンダ低温側の内表面が銅からなることが可能である。
また、本発明の前記ディスプレーサには、前記シリンダ低温側となる低温端側およびその反対端側の外側表面に、前記シリンダ内表面と摺動するウェアリングが周設される手段を採用することもできる。
また、前記ディスプレーサ低温端側の外側表面に周設されたウェアリングが、銅からなる前記シリンダ低温側の内表面と摺動する位置に周設されることができる。
また、前記ディスプレーサ低温端側と反対側となる外側表面に周設されたウェアリングが、ＳＵＳ３１６Ｌからなる前記シリンダ低温側と反対側となる内表面と摺動する位置に周設されることができる。
また、前記ディスプレーサの外側表面に周設され前記シリンダ内表面と摺動するウェアリングには、前記ディスプレーサの周方向に離間する熱膨張吸収溝（ステップカット）が設けられることができる。
また、前記熱膨張吸収溝の前記周方向位置が、前記ディスプレーサの往復動方向位置によってずれた配置とされることができる。
また、前記熱膨張吸収溝には、前記ウェアリングが熱膨張した際に、周方向に摺動して前記ディスプレーサの往復動方向への密閉状態を維持する摺動部が設けられることができる。
また、前記ディスプレーサ低温端側の端部を閉塞する蓋部が設けられ、該蓋部が前記ディスプレーサの外周側部に嵌合されるとともに、前記ディスプレーサの外周側部から前記蓋部に貫通するスプリングピンにより係止されることができる。
また、前記ディスプレーサの内部が蓄冷器とされ、前記ディスプレーサ低温端側の端部を閉塞する蓋部が設けられ、該蓋部よりも前記蓄冷器側となる位置に、前記ディスプレーサの外周側部に開口するヘリウムガス噴出口が複数設けられることができる。
また、前記ディスプレーサが、ベークライト、ポリエーテルエーテルケトン、ポリフェニレンサルファイドから選択される材料からなることができる。
また、前記シリンダがＳＵＳ３１６Ｌからなる有底筒状とされ、該シリンダの低温側内側面と低温側内底部とが銅からなることができる。
また、銅からなる前記シリンダ低温側の外表面位置にあるＳＵＳ３１６Ｌの厚さが０．１〜２ｍｍとされることができる。
また、前記冷凍機から前記コンプレッサへの循環路には、ヘリウムの汚染除去する吸着器が設けられることが好ましい。
また、本発明の真空乾燥装置は、上記のいずれか記載のクライオトラップと、
被脱気空間であるチャンバと、を有することができる。

本発明のクライオトラップは、往復動するディスプレーサが収納されたシリンダを有する冷凍機と、ヘリウム循環用のコンプレッサとを有し、蒸気滅菌処理をおこなう被脱気空間であるチャンバに接続されるケース内を冷却するクライオトラップであって、
前記ディスプレーサが前記蒸気滅菌処理における温度条件以上の耐熱温度を有することにより上記課題を解決した。

本発明において、前記シリンダの前記被脱気空間側に露出する外表面が、ＳＵＳ３１６Ｌからなることがより好ましい。

本発明のクライオトラップは、前記シリンダ低温側の内表面が銅からなることが可能である。

また、本発明の前記ディスプレーサには、前記シリンダ低温側となる低温端側およびその反対端側の外側表面に、前記シリンダ内表面と摺動するウェアリングが周設される手段を採用することもできる。

また、前記ディスプレーサ低温端側の外側表面に周設されたウェアリングが、銅からなる前記シリンダ低温側の内表面と摺動する位置に周設されることができる。

また、前記ディスプレーサ低温端側の外側表面に周設されたウェアリングが、前記ディスプレーサ低温端側と反対側となる外側表面に周設されたウェアリングよりも幅狭とされることができる。

また、前記ディスプレーサ低温端側と反対側となる外側表面に周設されたウェアリングが、ＳＵＳ３１６Ｌからなる前記シリンダ低温側と反対側となる内表面と摺動する位置に周設されることができる。

また、前記ディスプレーサの外側表面に周設され前記シリンダ内表面と摺動するウェアリングには、前記ディスプレーサの周方向に離間する熱膨張吸収溝（ステップカット）が設けられることができる。

また、前記熱膨張吸収溝の前記周方向位置が、前記ディスプレーサの往復動方向位置によってずれた配置とされることができる。

また、前記熱膨張吸収溝には、前記ウェアリングが熱膨張した際に、周方向に摺動して前記ディスプレーサの往復動方向への密閉状態を維持する摺動部が設けられることができる。

また、前記ディスプレーサ低温端側の端部を閉塞する蓋部が設けられ、該蓋部が前記ディスプレーサの外周側部に嵌合されるとともに、前記ディスプレーサの外周側部から前記蓋部に貫通するスプリングピンにより係止されることができる。

また、前記ディスプレーサの内部が蓄冷器とされ、前記ディスプレーサ低温端側の端部を閉塞する蓋部が設けられ、該蓋部よりも前記蓄冷器側となる位置に、前記ディスプレーサの外周側部に開口するヘリウムガス噴出口が複数設けられることができる。

また、前記ディスプレーサが、ベークライト、ポリエーテルエーテルケトン、ポリフェニレンサルファイドから選択される材料からなることができる。

また、前記ディスプレーサが、ＳＵＳ３１６Ｌからなり、前記シリンダ内表面と摺動しない外側面に、前記シリンダ内表面と摺動する部分よりも厚さ寸法が薄くなる減肉部が設けられることができる。

また、ＳＵＳ３１６Ｌからなる前記ディスプレーサには、前記減肉部に、樹脂からなる被覆部が設けられることができる。

また、前記シリンダがＳＵＳ３１６Ｌからなる有底筒状とされ、該シリンダの低温側内側面と低温側内底部とが銅からなることができる。

また、銅からなる前記シリンダ低温側の外表面位置にあるＳＵＳ３１６Ｌの厚さが０．１〜２ｍｍとされることができる。

また、前記冷凍機から前記コンプレッサへの循環路には、ヘリウムの汚染除去する吸着器が設けられることが好ましい。

また、本発明の真空乾燥装置は、上記のいずれか記載のクライオトラップと、
被脱気空間であるチャンバと、を有することができる。

本発明によれば、蒸気滅菌処理をおこなうことが必要な医薬品製造に用いられる真空乾燥装置（凍結乾燥装置）に適応可能なクライオトラップを提供可能とすることができるという効果を奏することが可能となる。

本発明に係るクライオトラップの設けられた真空乾燥装置の第１実施形態を示す模式図である。 本発明に係るクライオトラップの第１実施形態を示す模式図である。 本発明に係るクライオトラップの第１実施形態における冷凍機を示す側断面図である。 本発明に係るクライオトラップの第１実施形態における冷凍機のシリンダを示す側断面図である。 本発明に係るクライオトラップの第１実施形態における冷凍機のシリンダを示す断面図である。 本発明に係るクライオトラップの第１実施形態における冷凍機のディスプレーサを示す側面図である。 本発明に係るクライオトラップの第１実施形態における冷凍機のディスプレーサを示す底面図である。 本発明に係るクライオトラップの第１実施形態における冷凍機のディスプレーサを示す側段面図である。 本発明に係るクライオトラップの第１実施形態を用いた真空乾燥工程を示すフローチャートである。 本発明に係るクライオトラップの第２実施形態における冷凍機のディスプレーサを示す側面図である。 本発明に係るクライオトラップの第２実施形態における冷凍機のディスプレーサを示す底面図である。 本発明に係るクライオトラップの第２実施形態における冷凍機のディスプレーサを示す側段面図である。 本発明に係るクライオトラップの実施形態におけるステップカットの他の例を示す模式図である。

以下、本発明に係るクライオトラップの第１実施形態を、図面に基づいて説明する。
図１は、本実施形態におけるクライオトラップの設けられた真空乾燥装置を示す模式図であり、図において、符号１０は、真空乾燥装置である。

本実施形態に係る真空乾燥装置１０は、例えば医薬品、医薬製剤、およびその原材料などを製造するために、その原料液を凍結して真空乾燥するためのものである。被乾燥物Ｆ１は医薬製剤またはその材料とされて、上記原料液を容器に収容した液体状態であってもよいし、前工程で真空凍結させた固体状態（例えば塊状、粉末状）であってもよい。本実施形態は、前者の例で説明する。

本実施形態に係る真空乾燥装置１０は、図１に示すように、被乾燥物を収容する乾燥室１１と、乾燥室１１に接続され、被乾燥物Ｆ１から昇華した水分を凝結させて捕集することが可能な第１の温度に冷却されることが可能な第１の捕集手段１７を有する第１の脱水部１２と、第１の脱水部１２と独立に乾燥室１１に接続され、第１の温度より低い第２の温度に冷却されることが可能な捕集手段３８を有する第２の脱水部３０と、切り替え手段として乾燥室１１と第１の脱水部１２とを選択的に連通・脱離可能とする第１仕切部２１と、同じく切り替え手段として乾燥室１１と第２の脱水部３０とを選択的に連通・脱離可能とする第２仕切部２３と、制御部１４と、を有するものとされる。

乾燥室１１は、被乾燥物たる原料Ｆ１を真空乾燥させるための空間である。乾燥室１１内の真空度は、例えば５〜３００Ｐａの範囲で調整可能とされている。乾燥室１１は、それぞれ試料Ｆ１が載置されたトレー（図示略）を支持する複数の棚１１ａを多段に有する。

乾燥室１１における複数の棚１１ａには、それぞれヒータ（調温手段）１１ｂが設けられている。ヒータ１１ｂは、コントロールユニット（制御部）１４に制御され、棚１１ａに載置された試料Ｆ１を加熱可能および冷却可能とされる。ヒータ１１ｂとしては、例えば、棚１１ａの内部に温媒を循環させる機構や、シーズヒータなどの抵抗加熱式のヒータ等で構成することができる。加熱時におけるヒータ１１ｂの設定温度は特に限定されず、例えば２０℃とすることができる。

少なくともいずれか１つの棚１１ｂには、温度センサ１１ｃが設けられている。温度センサ１１ｃは、ヒータ１１ｂにより加熱される棚３上に載置された試料Ｆ１の温度を検知し、これを検知信号としてコントロールユニット１４に出力する。温度センサ１１ｃは、棚１１ａの上側から温度を測定する物とすることができ、各棚１１ａに対してそれぞれ設けることが好ましい。

乾燥室１１には、それぞれ独立して第１の脱水部１２と第２の脱水部３０とが接続され、乾燥室１１はこの第１の脱水部１２および第２の脱水部３０を介して真空ポンプ（第１排気手段）１５およびポンプ（第２排気手段）１６に連通される。真空ポンプ１５は、乾燥室１１内を所定の真空度に排気するためのポンプである。真空ポンプ１５としては、ロータリーポンプやドライポンプ等の各種の真空ポンプを採用することができる。

乾燥室１１には、後述するように、乾燥室１１、第１の脱水部１２、および、第２の脱水部３０内を、洗浄、滅菌するための、洗浄・滅菌手段１９が設けられ、コントロールユニット１４により制御されて、滅菌工程用に１２１℃程度のスチーム、あるいは、洗浄工程用に所定の基準を満たした純水を乾燥室１１、第１の脱水部１２、および、第２の脱水部３０内部に供給可能とされている。

乾燥室１１には、乾燥室１１内部の圧力を測定するための圧力計２６，２７が設けられる。圧力計２６は、測定ガスの種類による測定指示値の影響を受けない全圧測定可能な第１の真空計とされ、例えば、バラトロン真空計、隔膜圧力計であるキャパシタンスマノメータとされる。圧力計２７は、熱伝導を利用する全圧測定可能な真空計で、かつ、測定ガスの種類によって測定指示値に差が生ずる第２の真空計とされ、例えば、ピラニ真空計とされる。

第１の脱水部１２による第１乾燥工程または加熱乾燥工程中に、前記第１の真空計２６による乾燥室１１における測定指示値と、第２の真空計２７による乾燥室１１における測定指示値とを比較し、測定指示値の差が極小に収束する時点を第１乾燥工程または加熱乾燥工程の終点時と判断する。これが後述する判別工程となる。
つまり、これら圧力計２６，２７の測定値が離間した状態から一致した状態に変化した際に、乾燥室１１内部の水分が、第１の脱水部１２の能力限界まで除去されたと判断し、第２の脱水部３０による第２可能工程へと切り替え可能とされている。圧力計２６，２７の計測値は、コントロールユニット１４に出力される。

第１の脱水部１２は、乾燥室１１と真空ポンプ（第１排気手段）１５とを連通させる一方の排気経路となるとともに、第１の脱水部１２には、第１のコールドトラップ１７が設けられている。第１のコールドトラップ１７は、水蒸気を凝結させて捕集することが可能な捕集面（第１の捕集面）を構成する。第１のコールドトラップ１７は、後に説明する第２のコールドトラップ３８よりも例えば大型とされ、より大量の水蒸気を捕集することが可能な主乾燥用のコールドトラップとして用いられる。

第１の脱水部１２における第１のコールドトラップ１７は、冷却媒体が流通するチューブがコイル状に巻回されて構成されている。これ以外にも、第１のコールドトラップは、平板（プレート）状に構成されていてもよい。第１のコールドトラップ１７は、チューブの両端に冷媒の導入部１７ａ及び導出部１７ｂを有する。これら冷媒の導入部１７ａ及び導出部１７ｂは、第１のコールドトラップ１７内に冷媒を供給し流通させる第１の冷却ユニット１７ｃに接続されている。

第１の冷却ユニット１７ｃは、コントロールユニット１４により制御され、第１のコールドトラップ１７内に冷媒を流通させる。第１の冷却ユニット１７ｃは、冷媒を圧縮する圧縮機と、圧縮された高温高圧冷媒を液化する凝縮器と、液体冷媒を断熱膨張させる膨張弁と、液体冷媒を気化する蒸発器とを有し、第１のコールドトラップ１７は上記蒸発器に相当する。冷媒は、導入部１７ａより第１のコールドトラップ１７内に導入され、第１のコールドトラップ１７を流通し、導出部１７ｂより導出されることにより循環する。なお、冷媒としては例えばフロンガスＲ４０４Ａや、シリコンオイル等を用いることができる。

第１の冷却ユニット１７ｃは、第１のコールドトラップ１７の表面（第１の捕集面）を第１の温度に冷却する。第１の温度とは、第１のコールドトラップ１７が乾燥室１１内の試料Ｆ１から昇華した水蒸気の殆どを凝結させて捕集できることが可能な温度であり、その値は、乾燥対象物である試料Ｆ１の種類、乾燥室の到達圧力等に応じて設定され、本実施形態では、−４０℃程度、−２０℃〜−６０℃程度の範囲である。

第１の脱水部１２において、乾燥室１１と第１のコールドトラップ１７との間には、切替弁となる第１仕切部２１が設けられ、第１のコールドトラップ１７と真空ポンプ（第１排気手段）１５との間には、切り替え手段としての第１の切替弁２２が設けられている。第１仕切部２１および第１の切替弁２２は、コントロールユニット１４により開閉制御される。

第１仕切部２１は、乾燥室１１壁面に開口した部分を閉塞可能な仕切体２１ａと、この仕切体２１ａを壁面に接触する閉塞状態と壁面から離脱する開放状態とで移動させる図示しない駆動部と、この駆動部を駆動する図示しない駆動源とを有する。駆動源がコントロールユニット１４により駆動制御されることで、第１仕切部２１の開閉制御がおこなわれる。仕切体２１ａおよび駆動部は、後述するように、第１の脱水部１２および乾燥室１１を洗浄・滅菌する際に、洗浄可能な構成とされている。

第１仕切部２１を開放することにより、乾燥室１１と第１の脱水部１２とを互いに連通することができる。第１仕切部２１および第１の切替弁２２をともに開放することにより、乾燥室１１と真空ポンプ１５とを互いに連通することができる。第１仕切部２１を閉塞し第１の切替弁２２を開放することにより、第１の脱水部１２内を排気することができる。第１仕切部２１および第１の切替弁２２をともに閉塞することにより、第１の脱水部１２を介しての乾燥室１１内の排気を制限することができる。
真空ポンプ１５と第１の切替弁２２とは、第１排気手段を構成している。

本実施形態において、乾燥室１１に連通する他方の排気経路である第２の脱水部３０には、第２のコールドトラップ３８が設けられている。第２のコールドトラップ３８は、水蒸気を凝結させて捕集することが可能な捕集面（第２の捕集面）を構成する。第２のコールドトラップ３８は、第１のコールドトラップ１７における第１の捕集面よりも低い第２の温度に冷却されることが可能に構成されている。

図２は、本実施形態におけるクライオトラップを示す断面図である。
本実施形態におけるクライオトラップは、仕上げ乾燥用の第２の脱水部３０として、真空乾燥装置１０に取り付けられ、被脱気空間である乾燥室（チャンバ）１１に接続されたケース３１内に設けられている。

本実施形態において、第1のコールドトラップ１７の冷凍機１７ｃに要求される能力は、−５０〜−６０℃近辺の温度で、大きな熱容量を持つことであるのに対し、第２のコールドトラップ３０は二次乾燥であり、この場合には一次乾燥で水分を吸着した後の処理であるため、より低温（例えば−８０℃〜−１００℃）であるが熱容量は小さくてよい。このため、第２のコールドトラップ３８は、第１のコールドトラップ１７よりも小型とされ、捕集可能な水蒸気量は第１のコールドトラップ１７よりも少量であり、仕上げ乾燥用のコールドトラップとして用いられる。例えば、被乾燥物における５００ｋｇ程度の水分のうち、最後の１％を第２のコールドトラップ３８によって乾燥するものとして設けられる。

第２のコールドトラップ３８は、コントロールユニット１４により制御され、後述する機械式冷凍機（冷凍機）４０により冷却された低温パネル３８ａをトラップパネルとしてケース３１内に設置したものとされる。低温パネル３８ａの板面がチャンバ１１内の脱気源（被乾燥物）Ｆ１へ向けて設置されている。

低温パネル３８ａは、機械式冷凍機４０がヘリウムガスをサイモン膨張させることにより例えば８０Ｋの超低温にまで冷却することができるものであり、これに気体分子を凝縮することで排気ポンプ１６等では到達できない高真空にまで乾燥室１１内の真空度を高めることができるものである。
排気ポンプ１６は、第２の脱水部３０のうち被脱気空間３０内を真空に排気するものとされ、ターボ分子ポンプとされることができる。

第２のコールドトラップ３８は、低温パネル３８ａの表面（第２の捕集面）を、第１のコールドトラップ１７の表面よりも低い、例えば、およそ−７０℃〜−１００℃、−８５℃程度に冷却する。低温パネル３８ａの表面温度をあまり低く設定しすぎると、必要な機械式冷凍機４０の能力が大きすぎるため好ましくなくまた、低温パネル３８ａの表面温度をあまり高く設定しすぎると、被乾燥物Ｆ１の含水率を必要なレベルまで低減できないため好ましくない。

なお、第２のコールドトラップ３８は、もともと上記のように、半導体やＦＰＤの製造に適用可能である高性能なクライオトラップを用いるものであるが、通常使用される条件よりも極めて異なった条件で使用されるものである。

第２の脱水部３０において、図１に示すように、乾燥室１１と第２のコールドトラップ３８との間には、切替弁となる第２仕切部２３が設けられ、第２のコールドトラップ３８と排気ポンプ（第２排気手段）１６との間には、切り替え手段としての第２の切替弁２４が設けられている。第２仕切部２３および第２の切替弁２４は、コントロールユニット１４により開閉制御される。

第２仕切部２３は、乾燥室１１壁面に開口した部分を閉塞可能な仕切体２３ａと、この仕切体２３ａを壁面に接触する閉塞状態と壁面から離脱する開放状態とで移動させる図示しない駆動部と、この駆動部を駆動する図示しない駆動源とを有する。この駆動源がコントロールユニット１４により駆動制御されることで、第２仕切部２３の開閉制御がおこなわれる。仕切体２３ａおよび駆動部は、後述するように、第２の脱水部３０の被脱気空間および乾燥室１１を洗浄・滅菌する際に、洗浄可能な構成とされている。

第２仕切部２３を開放することにより、乾燥室１１と第２の脱水部３０の被脱気空間とを互いに連通することができる。第２仕切部２３および第２の切替弁２４をともに開放することにより、乾燥室１１と排気ポンプ（第２排気手段）１６とを互いに連通することができる。第２仕切部２３を閉塞し第２の切替弁２４を開放することにより、第２の脱水部３０の被脱気空間内を排気することができる。第２仕切部２３および第２の切替弁２４をともに閉塞することにより、第２の脱水部３０の被脱気空間および乾燥室１１内を独立に閉塞することができる。
排気ポンプ１６と第２の切替弁２４とは、第２排気手段を構成している。

本実施形態に係る真空乾燥装置１０は、乾燥室１１と第１の脱水部１２と第２の脱水部３０とを洗浄した後に、乾燥室１１と第１の脱水部１２とを連通するとともに第２の脱水部３０を閉塞して第１の凍結乾燥工程をおこない、その後、乾燥室１１と第２の脱水部３０とを連通するとともに第１の脱水部１２を閉塞して第２の凍結乾燥工程をおこなうものとされる。
このため、本実施形態に係る真空乾燥装置１０においては、乾燥室１１と第１の脱水部１２と第２の脱水部３０の被脱気空間とが、それぞれ洗浄可能かつ密閉可能とされている。

具体的には、第１の脱水部１２と第２の脱水部３０とにおいて、滅菌時の熱対策、医薬製剤製造用としての表面が、ＳＵＳ３１６Ｌ、Ａｕ、Ｐｔから選択される金属で覆われた構成とされることができる。なお、洗浄されない面、つまり、脱水部１２，３０の内側表面と接しない部分は電熱が良好であるＣｕ等を使用してもよい。

同様に、第１の切替弁２２および、第１の切替弁２２よりも真空ポンプ１５側と、第２の切替弁２４および、第２の切替弁２４よりも排気ポンプ１６側とは、いずれも、乾燥室１１側へ逆流しない構成とされている。

次に、本実施形態おけるクライオトラップ３８について説明する。

クライオトラップ３８は、図２に示すように、機械式冷凍機（冷凍機）４０と、冷媒となるヘリウム循環用のコンプレッサ５０とを有する。冷凍機４０と、コンプレッサ５０とは、循環路５０ａ〜５０ｃで接続され、冷凍機４０からコンプレッサ５０から還流する循環路５０ｂには、連続的に高温雰囲気にさらされた場合に冷媒としている高純度ヘリウムガスが、放出ガスにより汚染されないように活性化されたモレキュラーシーブ又は活性炭を充填した吸着器５１が配置されている。

吸着器５１をヘリウムガスが循環する冷凍機４０とコンプレッサ５０との間に配置したことにより、連続的に１２１℃の雰囲気に冷凍機がさらされた場合、各材料から放出ガスが発生し、冷媒である高純度ヘリウムガスが汚染された場合でも、冷凍機１サイクル毎にヘリウムガスが吸着器５１を通過し、放出ガスは都度トラップされて、高純度ヘリウムガスの汚染を防止することができる。

これにより、汚染されたヘリウムガスを使用して冷却した場合に発生する、蓄冷器６１内部で凝縮して膨張室に流れるヘリウム流量が減少して性能低下の原因となることを防止できる。さらに汚染物質の凝縮量が多い場合は、圧力損失が大きくなり、冷凍機４０の定速での運転が困難となり、間歇的な異常音が発生し機械的な不具合に繋がることを防止できる。

図３は、本実施形態における冷凍機（冷凍機）４０を示す断面図である。
冷凍機４０は、図３に示すように、シリンダ４１とディスプレーサ６０とを有する。

シリンダ４１内には、駆動源４０ａにより軸方向に往復動するディスプレーサ６０が収容されており、ディスプレーサ６０の軸方向先端位置のシリンダ４１内には、低温膨脹室４２が形成されている。
ディスプレーサ６０の内部には、金属網や金属粒から成る蓄冷器６１が設けられ、外部のヘリウム循環用のコンプレッサ５０で圧縮された室温のヘリウムが吸入バルブ４４および排出バルブ４５を介して循環可能となっている。

図４は、本実施形態におけるシリンダ４１を示す側断面図、図５は、本実施形態におけるシリンダ４１を示す開口側から見た断面図である。
本実施形態におけるシリンダ４１は、図４，図５に示すように、有底筒状とされ、例えば円形断面を有する。シリンダ４１の閉塞された底部側が、冷凍機４０の低温側となる低温膨脹室４２である。

シリンダ４１は、ＳＵＳ３１６Ｌによって外表面の全域が覆われており、低温膨脹室４２となる膨脹室内側面４２ａおよび内底面４２ｂが銅、より好ましくは無酸素銅からなる。また、低温膨脹室４２以外の内側面４３ｃがＳＵＳ３１６Ｌからなる。銅からなる膨脹室内側面４２ａおよび内底面４２ｂは、一体とされたコップ状の銅からなり、膨脹室内側面４２ａおよび内底面４２ｂの外表面は、ＳＵＳ３１６Ｌからなる側外層４３ａおよび底外層４３ｂによってその全面が被覆されている。シリンダ４１は、ＳＵＳ３１６Ｌによって外表面の全域が覆われていることにより、薬剤・食品の凍結乾燥、および食品や生物学的材料を凍結保存するサニタリ規格を満たすことができる。

膨脹室内側面４２ａの開口端と内側面４３ｃの端部は、略面一とされ、内側面４３ｃ側端部位置には、膨脹室内側面４２ａに向けて厚さの増大する拡大部４３が設けられている。側外層４３ａおよび底外層４３ｂの厚さは、いずれも０．１〜２ｍｍとされて、熱伝導率の低下を防止している。また、内側面４３ｃの厚さは、室温からの熱侵入を小さくしつつ、高圧ガスを封入可能な強度を維持するための寸法として、１．６ｍｍ〜２．２ｍｍとして設定される。
シリンダ４１の開口端位置には、ＳＵＳ３１６Ｌからなるフランジ４１ａが設けられる。

シリンダ４１は、底外層４３ｂがなく両端の開口した状態で内径の異なる部分を有するように形成されたＳＵＳ３１６Ｌからなる円筒に対して、有底円筒状の一体とされた銅からなる膨脹室内側面４２ａおよび内底面４２ｂを挿入して真空ろう付けし、さらに、底外層４３ｂを被覆して真空ろう付けし、その全周を溶接して密閉することで製造される。

図６は、本実施形態におけるディスプレーサを示す側面図、図７は、本実施形態におけるディスプレーサを示す開口側から見た底面図、図８は、本実施形態におけるディスプレーサを示す側断面図である。
本実施形態におけるディスプレーサ６０は、例えば１２１℃以上のスチームに２０分以上曝す蒸気滅菌処理における温度条件以上の耐熱性を有するベークライト、ポリエーテルエーテルケトン、ポリフェニレンサルファイドから選択される樹脂材料からなるものとされる。これらの物性比較を表１に示す。

表１に示すように、ディスプレーサ６０としては、高温雰囲気の連続使用にも耐えられ、低温においても熱膨張率が小さいポリエーテルケトンまたはポリフェニレンサルファイドが好ましいことがわかる。

ディスプレーサ６０は、図６〜図８に示すように、両端の閉塞された略円筒状の外周側部６２を有し、その内部に金属網や金属粒からなる蓄冷器６１が設けられる。
ディスプレーサ６０は、低温膨脹室４２側である低温端側が蓋部６３によって閉塞され、低温端側と反対側が外周側部６２と一体の室温端部６４として閉塞される。

ディスプレーサ６０の低温端側となる外周側部６２の外周面には、ウェアリング６５が周設され、ディスプレーサ６０の低温端側と反対側となる外周側部６２の外周面には、ウェアリング６６が周設される。

ディスプレーサ６０は、ウェアリング６５およびウェアリング６６の外周のみでシリンダ４１内面と摺動するように、ウェアリング６５およびウェアリング６６以外の部分は、ウェアリング６５およびウェアリング６６の外径寸法に対して、外径寸法が小さくなるように設定されている。

ウェアリング６５およびウェアリング６６は、例えば１２１℃程度以上のスチームに２０分以上曝す蒸気滅菌処理における温度条件において耐熱性を有し、放出ガスが極めて少ないものとされるとともに、金属との摺動に対し耐摩耗性と耐熱性を有するフッ化樹脂や熱可塑性樹脂等から選択される材料からなるものとされる。

ウェアリング６５は、シリンダ４１の膨脹室内側面４２ａと摺動するとともにシリンダ４１およびディスプレーサ６０の間をシール可能な外径とされる。ウェアリング６５は、ディスプレーサ６０の往復動に対応して、銅からなる膨脹室内側面４２ａと摺動するとともに、内側面４３ｃには接触しない位置として配置される。

ウェアリング６６は、シリンダ４１の内側面４３ｃと摺動するとともにシリンダ４１およびディスプレーサ６０の間をシール可能な外径とされる。ウェアリング６６は、ディスプレーサ６０の往復動に対応して、ＳＵＳ３１６Ｌからなる内側面４３ｃと摺動するとともに、膨脹室内側面４２ａには接触しない位置として配置される。

このように、ウェアリング６５およびウェアリング６６の配置を、ディスプレーサ６０の往復動方向において設定することで、異なる材質からなる内表面を有するシリンダ４１とディスプレーサ６０とのシール性を維持することができる。

ウェアリング６５の幅寸法ｔ６５は、ウェアリング６６の幅寸法ｔ６６よりも小さくなるように設定されている。言い換えると、ディスプレーサ６０の往復動方向において、ウェアリング６５はウェアリング６６よりも幅狭とされる。これにより、シール性能を変化させずに、低温側となる膨脹室内側面４２ａと摺動するウェアリング６５から発生する摩擦熱を低減することができる。

ウェアリング６５およびウェアリング６６は、図８に示すように、それぞれディスプレーサ６０の外周側部６２に周設された溝部６２ａ，６２ｂに勘合されている。

ウェアリング６５およびウェアリング６６には、図６に示すように、それぞれ熱膨張による体積増加を吸収する溝となるステップカット６７が設けられる。

ステップカット６７は、ウェアリング６５，６６が熱膨張した際に、その体積増加分をディスプレーサの周方向において吸収し、ディスプレーサ６０がシリンダ４１内部で干渉することを防止して、シリンダ４１とディスプレーサ６０との摺動状態及びシール性能を変化させないように形成されている。

ステップカット６７としては、ウェアリング６５，６６を周方向に分離して互いに離間する溝を形成するとともに、その溝がディスプレーサ６０の軸方向位置において、ディスプレーサ６０周方向に異なる配置となっているものである。

具体的には、ステップカット６７として、ウェアリング６５，６６の端部が周方向に離間するように、ディスプレーサ６０の軸方向に延在するように形成された溝６７ａおよび溝６７ｂが、それらの近接端部どうしを接続する摺動部となる切れ目６７ｃで連続された切断部分として形成される。このように、溝６７ａおよび溝６７ｂの周方向位置が、ディスプレーサ６０の往復動方向位置によってずれた配置とされている。

溝６７ａおよび溝６７ｂのディスプレーサ６０周方向寸法ｔ６７ａは、ディスプレーサ６０の径寸法およびウェアリング６５，６６の材質によるが、３〜４ｍｍとすることができる。

ステップカット６７における切れ目６７ｃは、ディスプレーサ６０周方向において、ウェアリング６５，６６の端部が接する長さｔ６７ｃは、熱収縮と熱膨張を考慮し、熱収縮時は溝６７ａと溝６７ｂとが繋がらない、一方で熱膨張時は溝６７ａと溝６７ｂとの隙間がなくなり干渉しない寸法、例えば、３〜４ｍｍとすることができる。

蓋部６３は、ディスプレーサ６０内部の蓄冷器６１における低温端側の端部を閉塞するものとされ、蓋部６３がディスプレーサ６０の外周側部６２内側に螺合される。
蓋部６３は、ディスプレーサの外周側部６２を貫通するスプリングピン６８により係止される。

スプリングピン６８は、挿入する穴径と等しいか、それ以上の大きさを有する中空円筒状で半割り形状の部品とされ、圧入して挿入すると、穴の内部において金属の弾性限度内における反発力で広がり、破壊しない限り抜けないものである。スプリングピン６８は、外周側部６２の外周面よりも中心軸側に入り込むように配置されて、ディスプレーサ６０が往復動した際に、摺動するシリンダ４１内表面と当接しないように設けられている。同時に、スプリングピン６８は、外周側部６２に対する蓋部６３の回転防止もおこなっている。

ディスプレーサ６０の外周側部６２には、蓋部６３よりも蓄冷器６１側となる位置に、外周外向きに開口するヘリウムガス噴出口６９が複数設けられる。
ヘリウムガス噴出口６９は、ディスプレーサ６０の外周に周方向均等半角で配置され、本実施形態では、１２箇所設けられている。ヘリウムガス噴出口６９よりも低温端部側の外周側部６２は、低温膨脹室４２の内径よりも小さな外径とされており、ディスプレーサ６０と低温膨脹室４２の内周面とは接触しておらず、この隙間を介して蓄冷器６１と低温膨脹室４２との間をヘリウムガスが流通する。

室温端部６４には、吸入バルブ４４および排出バルブ４５に接続されるヘリウムガス流入口６４ａが蓄冷器６１まで貫通して設けられている。

本実施形態の冷凍機４０においては、ディスプレーサ６０の内部には蓄冷器６１が設けられ、外部のヘリウム循環用のコンプレッサ５０で圧縮された室温のヘリウムは、冷凍機４０のシリンダ４１内に充満する。このヘリウムの送り込みは吸入バルブ４４の開閉により制御される。

そして、ディスプレーサ６０が低温膨脹室４２の容積を拡げるように、（図で右向きに）移動すると、この低温膨脹室４２に蓄冷器６１で冷却されながらヘリウムが流入する。次いで吸入バルブ４４を閉じ、排出バルブ４５を開くと、ヘリウムはサイモン膨脹で膨脹室４２を冷却し、同時に蓄冷器６１を冷却しながらコンプレッサ５０へと戻る。

これにより該冷凍機４０の内部は最低圧力となり、ここでディスプレーサ６０が低温膨脹室４２の容積を減少するように、（図で左向きに）移動し、低温化したヘリウムは蓄冷器６１を冷却しながら逆流する。以上のサイクルで低温膨脹室４２は７７．３Ｋ以下程度の極低温になり、熱伝導で各クライオパネル３８ａが相応した温度に冷却される。

また、第２の脱水部３１において、後述する本実施形態における真空乾燥方法では、滅菌工程、洗浄工程、収容工程、第１乾燥工程において、第２排気手段の第２の切替弁２４よりも排気ポンプ１６側が閉塞された状態とされている。

以下、本実施形態におけるクライオトラップを用いた真空乾燥方法について説明する。
図９は、本実施形態におけるクライオトラップを用いた真空乾燥方法を示すフローチャートである。

本実施形態のクライオトラップを用いた真空乾燥方法は、図９に示すように、準備工程Ｓ０１と、開閉工程Ｓ０２と、滅菌工程０３と、洗浄工程０４と、予備乾燥工程Ｓ０５と、開閉工程Ｓ０６と、収容工程Ｓ０７と、開閉工程Ｓ０８と、第１乾燥工程Ｓ０９と、加熱乾燥工程Ｓ１０と、第２排気工程Ｓ１１と、判別工程Ｓ１２と、開閉工程Ｓ１３と、第２乾燥工程Ｓ１４と、第１排気工程Ｓ１５と、密閉工程Ｓ１６と、開閉工程Ｓ１７と、取出工程Ｓ１８とを有するものとされる。

本実施形態の真空乾燥方法は、図９に示す準備工程Ｓ０１として、必要な被乾燥物Ｆ１を棚１１ａに搬入可能なように準備しておく。またコントロールユニット１４において、必要な製造条件情報を準備する。

次いで、図９に示す開閉工程Ｓ０２として、コントロールユニット１４の制御により各仕切、弁を以下のように開閉する。
乾燥室１１開
第１仕切部２１開
第２仕切部２３開
第１の切替弁２２閉
第２の切替弁２４閉

次いで、図９に示す滅菌工程０３として、開閉工程Ｓ０２で設定した状態、つまり、第１仕切部２１および第２仕切部２３を開放して乾燥室１１と第１の脱水部１２と第２の脱水部３０とを連通させ、コントロールユニット１４の制御により洗浄・滅菌手段１９からスチームを供給することにより乾燥室１１と第１の脱水部１２と第２の脱水部３０との内部を滅菌する。

被乾燥物Ｆ１である医薬製剤が暴露される部分は、完全に無菌が担保されなければならず、このため、薬剤生産工程を開始するごとにその前工程として、蒸気滅菌工程Ｓ０３を有する。医薬品向けの凍結乾燥装置において必要な滅菌とは１２１℃以上のスチームに２０分以上曝すことにより菌を死滅させるものである。

この蒸気滅菌工程における圧力は、２１０ｋＰａ程度。２２０ｋＰａ〜２４０ｋＰａ程度とされている。実際には、蒸気滅菌工程Ｓ０３として、３時間程度装置内部を高温に維持することになる。

次いで、図９に示す洗浄工程０４として、開閉工程Ｓ０２で設定した状態、つまり、第１仕切部２１および第２仕切部２３を開放して乾燥室１１と第１の脱水部１２と第２の脱水部３０とを連通させ、コントロールユニット１４の制御により洗浄・滅菌手段１９から洗浄用に所定の基準を満たした純水を供給することにより乾燥室１１と第１の脱水部１２と第２の脱水部３０との内部を洗浄する。半導体など他の製造分野における真空装置では想定外であるが、装置内部に水をかけて洗浄する。このため、乾燥室１１と第１の脱水部１２と第２の脱水部３０との内部はできるだけ水が溜まらない構造が望ましい。

次いで、図９に示す予備乾燥工程０５として、開閉工程Ｓ０２で設定した状態、つまり、第１仕切部２１および第２仕切部２３を開放して乾燥室１１と第１の脱水部１２と第２の脱水部３０とを連通させ、コントロールユニット１４の制御により、第１のコールドトラップ１７を駆動して、乾燥室１１と第１の脱水部１２と第２の脱水部３０とを予備乾燥し、洗浄水を除去する。この際、棚１１ａの調温手段により、乾燥室１１内を加温することができる。

予備乾燥工程０５においては、コントロールユニット１４が、第１の冷却ユニット１７ｃを駆動して第１のコールドトラップ１７中に冷媒を流通させ、第１仕切部２１、第２仕切部２３および第１の切替弁２２を開、かつ、第２の切替弁２４を閉とし、真空ポンプ１５を駆動して、乾燥室１１を第１の排気経路となる第１の脱水部１２を介して排気する。これにより、乾燥室１１と第１の脱水部１２と第２の脱水部３０との圧力が低下することで、内部の水分が蒸発する。真空ポンプ１５は、水蒸気を含む乾燥室１１と第１の脱水部１２と第２の脱水部３０との内部の気体を、第１の排気経路を介して汲み出す。水蒸気は、第１のコールドトラップ１７で捕集される。

なお、予備乾燥工程０５においては、第２のコールドトラップ３８は駆動させない方が好ましいが、後述する第２排気行程Ｓ１１により第２の脱水部３０内部の水分を後工程で排気する場合などでは、この限りではない。

次いで、図９に示す開閉工程Ｓ０６として、コントロールユニット１４の制御により各仕切、弁を以下のように開閉する。
乾燥室１１開
第１仕切部２１開
第２仕切部２３閉
第１の切替弁２２閉
第２の切替弁２４閉

次いで、図９に示す収容工程Ｓ０７として、開閉工程Ｓ０６で設定した状態、つまり、第１仕切部２１を開放して、乾燥室１１と第１の脱水部１２とを連通させるとともに、第２仕切部２３を閉塞して第２の脱水部３０を独立させた状態で、乾燥室１１に被乾燥物Ｆ１を搬入する。

次いで、図９に示す開閉工程Ｓ０８として、コントロールユニット１４の制御により各仕切、弁を以下のように開閉する。
乾燥室１１閉
第１仕切部２１開
第２仕切部２３閉
第１の切替弁２２開
第２の切替弁２４閉

次いで、図９に示す第１乾燥工程０９として、開閉工程Ｓ０８で設定した状態、つまり、第１仕切部２１を開放して、乾燥室１１と第１の脱水部１２とを連通させるとともに、第２仕切部２３を閉塞して第２の脱水部３０を独立させた状態で、コントロールユニット１４の制御により、第１のコールドトラップ１７を駆動して、乾燥室１１と第１の脱水部１２の内部、特に乾燥室１１を凍結乾燥する。これにより、乾燥室１１と第１の脱水部１２との圧力が低下することで、内部の水分が蒸発する。真空ポンプ１５は、水蒸気を含む乾燥室１１内の気体を、第１の排気経路を介して汲み出す。水蒸気は、第１のコールドトラップ１７で捕集される。

乾燥室１１より汲み出された気体のうち窒素等の非凝結気体は、第１のコールドトラップ１７で凝結せず真空ポンプ１５により汲み出される。棚１１ａに載置された試料Ｆ１は、水分から蒸発潜熱を奪われることによって凍結する。
第１乾燥工程０９における第１のコールドトラップ１７は、−４０℃程度に温度設定される。

次いで、図９に示す加熱乾燥工程Ｓ１０として、開閉工程Ｓ０８で設定した状態、つまり、第１仕切部２１を開放して、乾燥室１１と第１の脱水部１２とを連通させるとともに、第２仕切部２３を閉塞して第２の脱水部３０を独立させた状態で、コントロールユニット１４の制御により、各棚１１ａに設けられた調温手段１１ｂを駆動する。

ヒータ（調温手段）１１ｂは、乾燥室１１内の棚１１ａを２０℃に加熱することにより棚１１ａに載置された試料Ｆ１を加熱することで、試料Ｆ１の乾燥を促進する。加熱された試料Ｆ１に含まれる氷は、この試料Ｆ１から潜熱を取り込み、昇華して水蒸気になる。

真空ポンプ１５は、この水蒸気を含む乾燥室１１内の気体を、第１の排気経路を介して汲み出す。真空ポンプ１５により汲み出された気体のうち、水蒸気は第１のコールドトラップ１７の表面で潜熱を放出し、凝結して氷になることで、第１のコールドトラップ１７により捕集される。乾燥室１１より汲み出された気体のうち窒素等の非凝結気体は、第１のコールドトラップ１７で凝結せず真空ポンプ１５により汲み出される。

真空ポンプ１５による乾燥室１１の排気動作が継続することで、乾燥室１１は真空ポンプ１５のもつ到達圧力に達する。また、乾燥室１１内の水蒸気の凝結点が下がることで、第１のコールドトラップ１７の捕集能力が劣化し、乾燥室１１内の真空度の上昇が停止する。乾燥室１１内の真空度の上昇が停止すると、試料Ｆ１に含まれる氷は昇華することができなくなる。その結果、昇華が行われない以上試料Ｆ１に含まれる氷は固体原料から潜熱を取り込むことがないので、ヒータ１１ｂの加熱作用により試料Ｆ１の温度が上昇する。棚１１ａに設けられた温度センサ１１ｃは、ヒータ１１ｂにより加熱される試料Ｆ１の表面温度を検知し、これを検知信号としてコントロールユニット１４に出力する。

同時に、真空ポンプ１５による乾燥室１１の排気動作が継続することで、乾燥室１１内の真空度の上昇が停止する。このとき、測定ガスの種類による測定指示値の影響を受けない全圧測定可能な第１の真空計とされる圧力計２６の測定指示値と、熱伝導を利用する全圧測定可能な真空計で、かつ、測定ガスの種類によって測定指示値に差が生ずる第２の真空計とされる圧力計２７の測定指示値と、をコントロールユニット１４に出力する。

コントロールユニット１４は、前記第１の真空計２６による乾燥室１１における測定指示値と、第２の真空計２７による乾燥室１１における測定指示値とを比較し、測定指示値の差が極小に収束する時点を検知する。これら第１及び第２の真空計における測定指示値の差を比較し、当該測定指示値の差が極小に収束する時点を乾燥終点確認時と判断することによって、又は第２の真空計の測定指示曲線における下降曲線の変曲点の時刻を乾燥終点確認時として検知する。
同時に、コントロールユニット１４は、温度センサ１１ｃからの検知信号に基き、試料Ｆ１の表面温度がヒータ１１ｂの加熱温度と等しくなって上限に達したことを検知する。

次いで、図９に示す判別工程Ｓ１２として、コントロールユニット１４は、圧力計２６，２７からの測定指示値比較により離検知した乾燥終点確認時、および／または、温度センサ１１ｃからの検知信号に基いて検知した試料Ｆ１の表面温度とヒータ１１ｂの温度とが等しくなった上限時になったと判断すると、これが加熱乾燥工程Ｓ１０の終点時であると判断して、まず第１仕切部２１を閉塞し、その後、第１のコールドトラップ１７の駆動を停止する。なお、第１仕切部２１の閉塞後であれば、第１の切替弁２２の開閉状態はどちらでもかまわない。

次いで、図９に示す開閉工程Ｓ１３として、コントロールユニット１４の制御により各仕切、弁を以下のように開閉する。
乾燥室１１閉
第１仕切部２１閉
第２仕切部２３開
第１の切替弁２２閉
第２の切替弁２４開

次いで、図９に示す第２乾燥工程Ｓ１４として、開閉工程Ｓ１３で設定した状態、つまり、第２仕切部２３を開放して、乾燥室１１と第２の脱水部３０とを連通させるとともに、第１仕切部２１を閉塞して第１の脱水部１２を独立させた状態で、コントロールユニット１４の制御により、第２のコールドトラップ３８を駆動して、乾燥室１１と第２の脱水部３０の内部、特に乾燥室１１を凍結乾燥する。

これにより、乾燥室１１と第２の脱水部３０との圧力が低下することで、内部の水分が蒸発する。ターボ分子ポンプ１６は、水蒸気を含む乾燥室１１内の気体を、第２の排気経路を介して汲み出す。水蒸気は、第２のコールドトラップであるクライオトラップ３８によって捕集される。

なお、ヒータ１１ｂおよびターボポンプ１６は、加熱乾燥工程Ｓ１０から引き続き駆動状態とされている。また、第２仕切部２３が開放される前に、クライオトラップ３８の駆動が開始されてもよい。
クライオトラップ３８は第１のコールドトラップ１７よりも低い温度、例えば−１００℃程度に設定されている。

−１００℃に冷却された第２のコールドトラップ３８は、第１のコールドトラップ１７で捕集できなかった水蒸気を捕集する。これに伴い乾燥室１１の圧力が低下する。これにより、試料Ｆ１に残存する氷の昇華が再開される。試料Ｆ１に残存する氷は、試料Ｆ１から潜熱を取り込んで昇華し、発生した水蒸気は第２のコールドトラップ３８の低温パネル３８ａ表面で潜熱を放出して凝結して氷になって第２のコールドトラップ３８により捕集される。この仕上げ乾燥により、加熱乾燥工程Ｓ１０が行われた試料Ｆ１をさらに乾燥させることができ、試料Ｆ１の最終的な乾燥度を上げて、含水率を２桁低下することができる。なお、第１の脱水部１２を用いた第１乾燥工程Ｓ０９および加熱乾燥工程Ｓ１０で除去する水分に対して、第２の脱水部３０を用いた第２乾燥工程Ｓ１４で除去する水分は１％程度、つまり５ｋｇ程度とされることができる。

次いで、図９に示す密閉工程Ｓ１６として、開閉工程Ｓ１３で設定した状態、つまり、第２仕切部２３を開放して、乾燥室１１と第２の脱水部３０とを連通させるとともに、第１仕切部２１を閉塞して第１の脱水部１２を独立させた状態で、コントロールユニット１４の制御により、図示しない密閉手段を用いて、被乾燥物Ｆ１にアルミシール等を施して密閉する。

次いで、図９に示す開閉工程Ｓ１７として、コントロールユニット１４の制御により各仕切、弁を以下のように開閉する。
乾燥室１１開
第１仕切部２１閉
第２仕切部２３閉
第１の切替弁２２閉
第２の切替弁２４閉

次いで、図９に示す取出工程Ｓ１８として、乾燥室１１から、所望の状態まで含水率が低減されて乾燥処理の終了した被乾燥物Ｆ１を取り出して、このバッチにおける乾燥処理を終了する。

なお、図９に示すように、第１乾燥工程０９および加熱乾燥工程Ｓ１０の一部または全部において、第２排気行程Ｓ１１として、開閉工程Ｓ０８で設定した状態、つまり、第１仕切部２１を開放して、乾燥室１１と第１の脱水部１２とを連通させるとともに、第２仕切部２３を閉塞して第２の脱水部３０を独立させた状態で、第２の切替弁２４を開として、この独立状態となっている第２の脱水部３０を排気して、第２のコールドトラップ３８で捕集した水分を外部に排気しておくことができる。これにより、次バッチの凍結乾燥工程に遅滞なく取りかかることが可能となる。

同様に、図９に示す第２乾燥工程Ｓ１４の一部または全部において、第１排気行程Ｓ１５として、開閉工程Ｓ１３で設定した状態、つまり、第２仕切部２３を開放して、乾燥室１１と第２の脱水部３０とを連通させるとともに、第１仕切部２１を閉塞して第１の脱水部１２を独立させた状態で、第１の切替弁２２を開として、この独立状態となっている第１の脱水部１２を排気して、第１のコールドトラップ１７で捕集した水分を外部に排気しておくことができる。これにより、次バッチの凍結乾燥工程に遅滞なく取りかかることが可能となる。

本実施形態においては、２つの切り替え可能なコールドトラップ１７，３８のうち、片方を独立したクライオトラップ３８とすることによって、従来は到達できなかった２桁低い含水率まで被乾燥物を凍結乾燥することが可能となった。
また、従来提案されていた液体窒素により極低温を得る方法よりもランニングコストが安く、また温度の条件も可変とできるため様々な乾燥条件に対応することができる。

クライオトラップ３８を起動する際には、第１仕切部２１または第２仕切部２３を閉塞状態とすることにより、第１のコールドトラップ１７よりも処理温度の低いクライオトラップ３８に、第１のコールドトラップ１７に付着した氷が吸着する可能性を防止することができる。

なお、クライオトラップ３８と乾燥室１１との間に第２仕切部２３以外にも、オリフィス板などの仕切りバルブを付けることもできる。

また、まず、既設の凍結乾燥装置に第１のコールドトラップ１７と同様に穴をあけてバルブを追加し、クライオトラップ３８を追加することもできる。この場合には、洗浄・滅菌工程に対応可能なように、上述した仕様とすること、または、これに準じた構成とすることが必要である。

被乾燥物Ｆ１が暴露される乾燥室１１と第１の脱水部１２と第２の脱水部３０との内部は、乾燥処理において完全に無菌が担保されなければならず、このため、薬剤生産工程を開始するごとに前工程として、蒸気滅菌工程、洗浄工程をおこなうことが必須となる。医薬品向け、特に、注射用水(ＷＦＩ：water for injection)製造等に適用される凍結乾燥装置において必要な滅菌処理とは、１２１℃以上のスチームに２０分以上曝すことにより菌を死滅させるものである。

この蒸気滅菌工程における乾燥室１１内部の圧力は、２１０ｋＰａ程度、２２０ｋｐａ〜２４０ｋｐａ程度とされている。実際には、３時間程度蒸気滅菌工程として、装置内部を高温に維持することになる。

クライオトラップ３８においては、機械式冷凍機４０の冷却能力が勝り、トラップパネル３８ａの温度が、殺菌に十分な温度まで達しないことのないように機械式冷凍機４０の出力設定をおこなうことが必要である。

また、本実施形態のように医薬製剤製造向け装置であれば、機械式冷凍機４０と低温パネル３８ａの接続部に伝熱を向上させるための箔体を金メッキ、金箔等とすることができる。

−５０℃〜−７０℃での第１のコールドトラップ１７による水のトラップをおこなう第１乾燥工程Ｓ０９および加熱乾燥工程Ｓ１０が終わった後、さらに総仕上げとして−９０℃〜−１００℃でのクライオトラップ３８による残った水分を搾り取る第２乾燥工程Ｓ１４をおこなう。このため、第１のコールドトラップ１７とクライオトラップ３８とは切り離した部屋（空間）に設置することが好ましい。また、低温パネル３８ａにおける融氷にヒータ１１ｂは用いないことが好ましい。

クライオトラップ３８の冷凍機４０においては、シリンダ４１およびディスプレーサ６０が上述した構成とされることで、耐熱性を有する。また、低温パネル（トラップパネル）３８ａ部分の材質は、ＳＵＳ３１６Ｌで伝熱部には金箔など耐食性の高い金属で構成したものとされる。

極低温で水分をトラップして被乾燥物Ｆ１の含水率を下げる第２乾燥工程Ｓ１４は、通常の運転で凍結乾燥を行った第１乾燥工程Ｓ０９後の仕上げ工程として、残されたわずかな水分を吸着するという運転になる。したがって、処理速度を上昇して処理時間を短縮させることが必要とされておらず、含水率の到達度を２桁程度改善することを目的としている。

本実施形態の極低温冷凍機４０を用いて凍結乾燥をおこなった場合には、冷媒を使用した冷凍機よりも低温になるため、極低温冷凍機４０を使用したコールドトラップ３８を使用して２次乾燥をおこなうことにより、冷媒を使用した冷凍機を用いて乾燥炉内の製品内部の含水率を低減した場合、残留水分として１％程度残るが、その残留水分を限りなく少なくすることができる。この２次乾燥をおこなうことで、医薬品のさらなる長期保存が可能となる効果がある。

２次乾燥を実施する手段として、液体窒素を使用したコールドトラップも考えられるが、水分を凝縮する際に発生する凝縮熱や炉内の輻射熱により、液体窒素が気化して減少するため、減少分の補充が必要となり、液体窒素を追充填する費用と手間がかかる。これに対して、本実施形態の機械式冷凍機４０を使用することで、起動・停止は電源スイッチを押すだけとなり、作業工程を低減することができる。

冷凍機４０の伝熱部となるシリンダ４１の低温膨脹室４２部分は、熱伝達の効率を考慮して熱伝導率のよい銅系の材質を選定するとともに、ＳＵＳ３１６Ｌの薄肉材０．１〜２．０ｍｍを銅材外表面に接合することにより、低温膨脹室４２部分に低温で熱伝導率の悪いステンレス材を使用しないで熱伝達の効率を大きく悪化させずに、銅系材質を表面に露出させることなく使用することで性能低下を抑え、医薬品を扱う凍結乾燥炉にも使用できるようになる。

従来の極低温機械式冷凍機では、１２１℃の蒸気滅菌雰囲気のような環境では高温領域での温度限界値を７０℃としていたため使用できなかったのに対し、本実施形態では、ディスプレーサ６０の材質を耐熱温度が高い材質として、ディスプレーサ６０内部に充填する蓄冷材、例えば金網等を抑える蓋部６３を、接着材を使用することなく、スプリングピン６８を用いてまわり止めを備えた構造にすることで、１２１℃雰囲気においても機械的な損失もなく運転可能とすることができる。

上記のような１２１℃程度の蒸気滅菌雰囲気にさらされた場合、ディスプレーサ６０に樹脂を使用していると、熱膨張率がシリンダ４１のＳＵＳ３１６Ｌよりも２〜１０倍大きいため、シリンダ４１内部のクリアランスがなくなり、往復運動を実施することが困難となる。一方で１２１℃での熱膨張を考慮して、室温でのクリアランスを大きくした場合、低温に冷却した時にディスプレーサ６０の熱収縮によりクリアランスが大きくなりすぎて、冷却不良となる。これに対し、本実施形態では、ディスプレーサ６０に溝６２ａ，６２ｂを設けて円周上の１箇所にステップカット６７を設けたウェアリング６５，６６を巻回した構成とすることで、熱膨張と熱収縮によるクリアランスの変化を吸収して、変化量の寸法を低減し、熱膨張した時にシリンダ４１と干渉せず、低温に冷却した時に適切なクリアランスを確保することが可能なディスプレーサ６０とすることができる。

以下、本発明に係るクライオトラップの第２実施形態を、図面に基づいて説明する。

図１０は、本実施形態におけるディスプレーサを示す側面図、図１１は、本実施形態におけるディスプレーサを示す開口側から見た底面図、図１２は、本実施形態におけるディスプレーサを示す側断面図であり、本実施形態において、上述した第１実施形態と異なるのは、ディスプレーサ６０の外周側部７２、蓋部７３、被覆部７５，７６に関する点であり、これ以外の上述した第１実施形態と対応する構成には同一の符号を付してその説明を省略する。

本実施形態におけるディスプレーサ６０は、外周側部７２および蓋部７３がＳＵＳ３１６Ｌからなるものとされる。ディスプレーサ６０は、シリンダ４１内で往復動をおこなうため、軽量化を図ることが好ましい。このため、本実施形態における外周側部７２には、図１０〜図１２に示すように、ウェアリング６５，６６の設けられていない部分に、減肉部７２ｃ，７２ｄが設けられる。

具体的には、ヘリウムガス噴出口６９よりも低温端部側の減肉部７２ｃと、ウェアリング６５およびウェアリング６６の間の減肉部７２ｄである。
これらの減肉部７２ｃ，７２ｄは、図１０〜図１２に示すように、外周側部７２の厚さ寸法を薄くするとともに、その外側にそれぞれ樹脂からなる被覆部７５および被覆部７６が周設されている。減肉部７２ｃ，７２ｄは、溝部６２ａ，６２ｂと同様に外周側部７２外周を縮径して形成されているが、軽量化のため溝部６２ａ，６２ｂよりも外径寸法の減少度合いは大きく設定されている。

被覆部７５，７６の外周寸法は、外周側部７２の外径寸法と同様にウェアリング６５，６６よりも小さく設定され、ディスプレーサ６０の往復動作時にシリンダ４１内表面と接触しないようになっている。
被覆部７５，７６の厚さ寸法は、ウェアリング６５，６６の厚さ寸法に対して、減肉部７２ｃ，７２ｄの外径寸法減少を補って外周側部７２の外径寸法と同様の形状となるように設定されている。

被覆部７５，７６は、ウェアリング６５，６６と同等の材質とすることもできるが、異なる材質として、摺動に対する耐性を考慮しなくていいため、さらに軽量化を図ることもできる。
被覆部７５，７６には、ステップカット６７と同様に、図１０に示すように、ステップカット７７を設けて、被覆部７５，７６が熱膨張した際に、その体積増加分をディスプレーサの周方向において吸収するようになっている。

ステップカット７７としては、被覆部７５，７６を周方向に分離して互いに離間する溝を形成するとともに、その溝がディスプレーサ６０の軸方向位置において、ディスプレーサ６０周方向に異なる配置となっているものである。

具体的には、ステップカット７７として、被覆部７５，７６の端部が周方向に離間するように、ディスプレーサ６０の軸方向に延在するように形成された溝７７ａおよび溝７７ｂが、それらの近接端部どうしを接続する摺動部となる切れ目７７ｃで連続された切断部分として形成される。このように、溝７７ａおよび溝７７ｂの周方向位置が、ディスプレーサ６０の往復動方向位置によってずれた配置とされている。

溝７７ａおよび溝７７ｂのディスプレーサ６０周方向寸法は、ディスプレーサ６０の径寸法および被覆部７５，７６の材質によるが、３〜４ｍｍとすることができる。

ステップカット７７における切れ目７７ｃは、ディスプレーサ６０周方向において、被覆部７５，７６の端部が接する長さが、溝７７ａおよび溝７７ｂのディスプレーサ６０周方向寸法の２〜５倍、例えば、３〜４ｍｍとすることができる。
できる。

被覆部７５は、図１１〜図１２に示すように、蓋部７３を係止するスプリングピン６８，６８の外側を覆うように配置されている。スプリングピン６８は、被覆部７５で覆われるように配置されて、ディスプレーサ６０が往復動した際に、摺動するシリンダ４１内表面側に露出しないように設けられている。

本実施形態においても、上述した第１実施形態と同等の効果を奏することができるとともに、剛性の増したＳＵＳ３１６Ｌによってディスプレーサ６０を形成し、かつこのディスプレーサ６０を軽量化して、稼働部品の機械的な信頼性が低下することを防止することができる。

シリンダ４１とディスプレーサ６０との熱膨張率が同じとなるようにディスプレーサ６０の材質をステンレスとした場合、ステンレスの密度は樹脂よりも大きいため、質量が大きくなる。その結果、機械的な駆動 部が過負荷となり、長期的な機械の信頼性に影響するが、本実施形態においては、ディスプレーサ６０の肉厚部を減肉して質量を低減し、減肉部７２ｃ，７２ｄに被覆部７５，７６を巻回して、冷媒ガスが低温部と室温部をいききする量を低減し、熱損失を低減することができる。

上記の実施形態においては、ステップカット６７，７７を溝が２箇所からなる構成としたが、図１３に示すように、ステップカット８７として、溝８７ａ，８７ｂ，８７ｃが３箇所互い違いに配置されて、２箇所の摺動部となる切れ目８７ｄ，８７ｅを有する構成とすることもできる。

本発明の活用例として、超高真空装置に使用するベーカブル型スーパートラップを挙げることができる。

１０…真空乾燥装置
１１…乾燥室（チャンバ）
１１ａ…棚
１１ｂ…ヒータ（調温手段）
１１ｃ…温度センサ
１２…第１の脱水部
１４…制御部（コントロールユニット）
１５…真空ポンプ（第１排気手段）
１６…排気ポンプ（第２排気手段）
１７…第１の捕集手段（第１のコールドトラップ）
１７ａ…導入部
１７ｂ…導出部
１７ｃ…冷却ユニット
１９…洗浄・滅菌手段
２１…第１仕切部
２１ａ…仕切体
２２…第１の切替弁（第１排気手段）
２３…第２仕切部
２３ａ…仕切体
２４…第２の切替弁（第２排気手段）
２６…圧力計
２７…圧力計
Ｆ１…被乾燥物（脱気源）
３０…第２の脱水部（クライオトラップ）
３１…ケース
３１ａ…ピン
３８…クライオトラップ
３８ａ…低温パネル
４０…機械式冷凍機（冷凍機）
４０ａ…駆動源
４１…シリンダ
４２…低温膨脹室
４２ａ…膨脹室内側面
４２ｂ…内底面
４３ａ…側外層
４３ｂ…底外層
４３ｃ…内側面
４４…吸入バルブ
４５…排出バルブ
５０…コンプレッサ
５０ａ〜５０ｃ…循環路
５１…吸着器
６０…ディスプレーサ
６１…蓄冷器
６２…外周側部
６２ａ，６２ｂ…溝部
６３…蓋部
６４…室温端部
６４ａ…ヘリウムガス流入口
６５，６６…ウェアリング
６７…ステップカット
６７ａ，６７ｂ…溝
６７ｃ…切れ目
６８…スプリングピン
６９…ヘリウムガス噴出口
７２…外周側部
７２ｃ，７２ｄ…減肉部
７３…蓋部
７５，７６…被覆部
７７…ステップカット
７７ａ，７７ｂ…溝
７７ｃ…切れ目
８７…ステップカット
８７ａ，８７ｂ，８７ｃ…溝
８７ｄ，８７ｅ…切れ目

Claims (17)

1. 往復動するディスプレーサが収納されたシリンダを有する冷凍機と、ヘリウム循環用のコンプレッサとを有し、蒸気滅菌処理をおこなう被脱気空間であるチャンバに接続されるケース内を冷却するクライオトラップであって、
   前記ディスプレーサが前記蒸気滅菌処理における温度条件以上の耐熱温度を有し、
   前記ディスプレーサが、ＳＵＳ３１６Ｌからなり、前記シリンダ内表面と摺動しない外側面に、前記シリンダ内表面と摺動する部分よりも厚さ寸法が薄くなる減肉部が設けられ、
   前記減肉部に、樹脂からなる被覆部が設けられることを特徴とするクライオトラップ。
2. 前記ディスプレーサ低温端側の外側表面に周設されたウェアリングが、前記ディスプレーサ低温端側と反対側となる外側表面に周設されたウェアリングよりも幅狭とされることを特徴とする請求項１記載のクライオトラップ。
3. 前記シリンダの前記被脱気空間側に露出する外表面が、ＳＵＳ３１６Ｌからなることを特徴とする請求項１または２記載のクライオトラップ。
4. 前記シリンダ低温側の内表面が銅からなることを特徴とする請求項１または２記載のクライオトラップ。
5. 前記ディスプレーサには、前記シリンダ低温側となる低温端側およびその反対端側の外側表面に、前記シリンダ内表面と摺動するウェアリングが周設されることを特徴とする請求項１記載のクライオトラップ。
6. 前記ディスプレーサ低温端側の外側表面に周設されたウェアリングが、銅からなる前記シリンダ低温側の内表面と摺動する位置に周設されることを特徴とする請求項１または２記載のクライオトラップ。
7. 前記ディスプレーサ低温端側と反対側となる外側表面に周設されたウェアリングが、ＳＵＳ３１６Ｌからなる前記シリンダ低温側と反対側となる内表面と摺動する位置に周設されることを特徴とする請求項１または２記載のクライオトラップ。
8. 前記ディスプレーサの外側表面に周設され前記シリンダ内表面と摺動するウェアリングには、前記ディスプレーサの周方向に離間する熱膨張吸収溝（ステップカット）が設けられることを特徴とする請求項１または２記載のクライオトラップ。
9. 前記熱膨張吸収溝の前記周方向位置が、前記ディスプレーサの往復動方向位置によってずれた配置とされることを特徴とする請求項８記載のクライオトラップ。
10. 前記熱膨張吸収溝には、前記ウェアリングが熱膨張した際に、周方向に摺動して前記ディスプレーサの往復動方向への密閉状態を維持する摺動部が設けられることを特徴とする請求項９記載のクライオトラップ。
11. 前記ディスプレーサ低温端側の端部を閉塞する蓋部が設けられ、該蓋部が前記ディスプレーサの外周側部に嵌合されるとともに、前記ディスプレーサの外周側部から前記蓋部に貫通するスプリングピンにより係止されることを特徴とする請求項１または２記載のクライオトラップ。
12. 前記ディスプレーサの内部が蓄冷器とされ、前記ディスプレーサ低温端側の端部を閉塞する蓋部が設けられ、該蓋部よりも前記蓄冷器側となる位置に、前記ディスプレーサの外周側部に開口するヘリウムガス噴出口が複数設けられることを特徴とする請求項１または２記載のクライオトラップ。
13. 前記ディスプレーサが、ベークライト、ポリエーテルエーテルケトン、ポリフェニレンサルファイドから選択される材料からなることを特徴とする請求項２記載のクライオトラップ。
14. 前記シリンダがＳＵＳ３１６Ｌからなる有底筒状とされ、該シリンダの低温側内側面と低温側内底部とが銅からなることを特徴とする請求項１または２記載のクライオトラップ。
15. 前記シリンダ低温側の内表面が銅からなり、前記シリンダ低温側の外表面位置にあるＳＵＳ３１６Ｌの厚さが０．１〜２ｍｍとされることを特徴とする請求項１または２記載のクライオトラップ。
16. 前記冷凍機から前記コンプレッサへの循環路には、ヘリウムの汚染除去する吸着器が設けられることを特徴とする請求項１または２記載のクライオトラップ。
17. 請求項１から１６のいずれか記載のクライオトラップと、
    被脱気空間であるチャンバと、を有することを特徴とする真空乾燥装置。

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