JP6956707B2 - アリール化合物の合成 - Google Patents

Description

本発明は、アリール化合物の合成方法、及びその薬剤としての用途を提供する。

最近、重篤又は致命的な疾患をもたらすグラム陽性細菌によって引き起こされる感染症の罹患率が増加していることから、抗菌性を有する化合物が大きな関心を集めている。さらに、広範囲の抗生製剤の定期的な使用により、一部の抗菌製剤に対して耐性のある菌種の発生が増加している。

新規抗菌性化合物は、これらのタイプの治療耐性菌に対して非常に有効である可能性を有する。それまでに抗菌製剤にさらされていない病原体は、治療に対する耐性がおそらくほとんど或いは全くないであろう。

国際特許出願ＷＯ２０１１／０７５７６６は、一連の新規アリール化合物、及び細菌感染症又は疾患の治療のための抗菌剤としてのそれらの用途を開示する。その治療薬の化学合成法は、そのコスト、投与計画及び流行に直接的な影響を及ぼす。複雑又は高価な化学合成法を伴う薬剤では、その有効性にもかかわらず、市場に参入するのが困難であろう。さらに、商業規模での適用が可能な合成法は、非常に有利である。効率的且つ大スケールでの治療薬の合成法の開発が、その薬剤開発経路で重要であり、商業的に非常に有利である。

上記背景技術の議論は、本発明の理解を容易にすることのみを意図している。議論は、言及された物質のいずれかが、出願優先日の共通の一般知識の一部であるということを承認或いは容認するものではない。

ＷＯ２０１１／０７５７６６

本発明は、式（１）：

の化合物の合成方法であって、
第一セットの反応条件下、式（２）：

の化合物を式（３）：

の化合物と反応させて、式（４）：

（式中、
ｎは、１〜６であり；
Ｕは、ベンゼン又はピリジンであり；
Ｔは、−、＝又は≡であり；
Ｖは、＝又は≡であり；
Ｗは、ベンゼン又はピリジンであり；
Ｙは、−Ｂ^Ｋ−Ｇ_ＩＭ^Ｊ＋であり；
Ｇは、ハロゲンであり；
Ｍは、任意の第１族又は第２族金属であり；
Ｋは、１又は２であり；
Ｉは、３又は４であり；
Ｊは、１又は２であり；
Ｘは、ハロゲンであり；
各Ｒ_１は、独立して、ｉ〜ｘｘｘｉｉｉのうち任意の１以上から選ばれ得る：
ｉ．Ｈ、
ｉｉ．Ｃ_１−８アルキル、
ｉｉｉ．Ｃ_１−８ヘテロアルキル、
ｉｖ．独立して以下から選ばれるカルボン酸及び関連誘導体：
ａ）カルボン酸

、
ｂ）アルキルカルボン酸

（式中、ｎ＝０〜３）、
ｃ）チオカルボン酸

、
ｄ）アルキルチオカルボン酸

（式中、ｎ＝０〜３）、
ｅ）エステル

、
ｆ）アルキルエステル

（式中、ｎ＝１〜８）、
ｇ）チオエステル

、
ｈ）アルキルチオエステル

（式中、ｎ＝１〜８）、
ｉ）ジチオエステル

、
ｊ）アルキルジチオエステル

（式中、ｎ＝１〜８）、
ｖ．独立して以下から選ばれるカルボン酸のアミド誘導体：
ｋ）アミド

、
ｌ）チオアミド

、
ｖｉ．独立して以下から選ばれるアルデヒド、ケトン及びそれらの誘導体：
ｍ）アルデヒド

、
ｎ）チアール

、
ｏ）ケトン

、
ｐ）チオケトン

、
ｑ）アセタール

（式中、ｎ＝１〜３）、
ｒ）ジチオアセタール

（式中、ｎ＝１〜３）、
ｖｉｉ．独立して以下から選ばれるアミン、アルキルアミン及びそれらの誘導体：
ｓ）アミン

、
ｔ）アミド

、
ｕ）チオアミド

、
ｖ）アンモニウム塩

、
ｗ）アルキルアミン

（式中、ｎ＝１〜８）、
ｘ）アルキルアミド

（式中、ｎ＝１〜８）、
ｙ）アルキルチオアミド

（式中、ｎ＝１〜８）、
ｚ）アルキルアンモニウム塩

（式中、ｎ＝１〜８）、
ａａ）イミン

、
ｂｂ）グアニジン

、
ｃｃ）アミジン

、
ｖｉｉｉ．ニトリル（シアノ）

、
ｉｘ．イソニトリル

、
ｘ．シアネート

、
ｘｉ．イソシアネート

、
ｘｉｉ．チオシアネート

、
ｘｉｉｉ．イソチオシアネート

、
ｘｉｖ．アゾ

、
ｘｖ．ニトロ

、
ｘｖｉ．ニトリト

、
ｘｖｉｉ．ニトリソ

、
ｘｖｉｉｉ．Ｎ−末端ペプチド配列

（式中、ｑ＝１〜３であり、Ｒ_ｐｅｐは、アミノ酸の形成でもたらされる任意の基である。）、
ｘｉｘ．Ｃ−末端ペプチド配列

（式中、ｑ＝１〜３であり、Ｒ_ｐｅｐは、アミノ酸の形成でもたらされる任意の基である。）、
ｘｘ．独立して以下から選ばれるリン系置換基（ここで、リン原子は、３^＋又は５^＋のいずれかの酸化状態にある。）：
ｄｄ）アルキルホスフィン

（式中、ｎ＝１〜８）、
ｅｅ）アルキルホスホニウム塩

（式中、ｎ＝０〜８）、
ｆｆ）ホスフィン

、
ｇｇ）ホスフィンオキシド

、
ｈｈ）ホスファイト

、
ｉｉ）ホスフェート

、
ｊｊ）ホスフィナイト

、
ｋｋ）ホスフィナート

、
ｌｌ）ホスフィナイト

、
ｍｍ）ホスホナート

、
ｘｘｉ．硫黄系置換基：
ｎｎ）サルフェート

、
ｏｏ）スルホン

、
ｐｐ）スルホキシド

、
ｑｑ）スルフィン酸

、
ｒｒ）スルフィミン

、
ｓｓ）スルホンアミド

、
ｔｔ）トリフラート

、
ｘｘｉｉ．ボロン系置換基：
ｕｕ）ボロン酸

、
ｖｖ）ボロン酸エステル

、
ｘｘｉｉｉ．セミカルバゾン

、
ｘｘｉｖ．チオセミカルバゾン

、
ｘｘｖ．シアニミド

、
ｘｘｖｉ．ヒドラゾン

、
ｘｘｖｉｉ．オキシム

、
ｘｘｖｉｉｉ．ニトロアミン

、
ｘｘｉｘ．ニトロネート

、
ｘｘｘ．ニトロン

、
ｘｘｘｉ．カーボネート

、
ｘｘｘｉｉ．カルバメート

、
ｘｘｘｉｉｉ．ジチオカルバメート

（ｉ〜ｘｘｘｉｉｉにおいてＲ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ及びＲ_ｄは、独立して、水素又はアルキル（Ｃ_１−４）から選ばれる。）。）の化合物を製造する工程、次いで、第二セットの反応条件下、式（４）の化合物を１以上の試薬と反応させて、式（１）の化合物を製造する工程を含む方法を提供する。

また、本発明は、式（１）：

の化合物の合成方法であって
第一セットの反応条件下、式（２）；

の化合物を式（３）；

の化合物と反応させて、式（４）：

（式中、
ｎは、１〜６であり；
Ｕは、ベンゼン又はピリジンであり；
Ｔは、−、＝又は≡であり；
Ｖは、＝又は≡であり；
Ｗは、ベンゼン又はピリジンであり；
Ｙは、−Ｂ^Ｋ−Ｇ_ＩＭ^Ｊ＋であり；
Ｇは、ハロゲンであり；
Ｍは、任意の第１族又は第２族金属であり；
Ｋは、１又は２であり；
Ｉは、３又は４であり；
Ｊは、１又は２であり；
Ｘは、ハロゲンであり；
各Ｒ_１は、独立して、ｉ〜ｘｘｘｉｉｉのうち任意の１以上から選ばれ得る：
ｉ．Ｈ、
ｉｉ．Ｃ_１−８アルキル、
ｉｉｉ．Ｃ_１−８ヘテロアルキル、
ｉｖ．独立して以下から選ばれるカルボン酸及び関連誘導体：
ａ）カルボン酸

、
ｂ）アルキルカルボン酸

（式中、ｎ＝０〜３）、
ｃ）チオカルボン酸

、
ｄ）アルキルチオカルボン酸

（式中、ｎ＝０〜３）、
ｅ）エステル

、
ｆ）アルキルエステル

（式中、ｎ＝０〜３）、
ｇ）チオエステル

、
ｈ）アルキルチオエステル

（式中、ｎ＝０〜３）、
ｉ）ジチオエステル

、
ｊ）アルキルジチオエステル

（式中、ｎ＝０〜３）、
ｖ．独立して以下から選ばれるカルボン酸のアミド誘導体：
ｋ）アミド

、
ｌ）チオアミド

、
ｖｉ．独立して以下から選ばれるアルデヒド、ケトン及びそれらの誘導体：
ｍ）アルデヒド

、
ｎ）チアール

、
ｏ）ケトン

、
ｐ）チオケトン

、
ｑ）アセタール

（式中、ｎ＝１〜３）、
ｒ）ジチオアセタール

（式中、ｎ＝１〜３）、
ｖｉｉ．独立して以下から選ばれるアミン、アルキルアミン及びそれらの誘導体：
ｓ）アミン

、
ｔ）アミド

、
ｕ）チオアミド

、
ｖ）アンモニウム塩

、
ｗ）アルキルアミン

（式中、ｎ＝１〜３）、
ｘ）アルキルアミド

（式中、ｎ＝１〜３）、
ｙ）アルキルチオアミド

（式中、ｎ＝１〜３）、
ｚ）アルキルアンモニウム塩

（式中、ｎ＝１〜３である。）、
ａａ）イミン

、
ｂｂ）グアニジン

、
ｃｃ）アミジン

、
ｖｉｉｉ．ニトリル（シアノ）

、
ｉｘ．イソニトリル

、
ｘ．シアネート

、
ｘｉ．イソシアネート

、
ｘｉｉ．チオシアネート

、
ｘｉｉｉ．イソチオシアネート

、
ｘｉｖ．アゾ

、
ｘｖ．ニトロ

、
ｘｖｉ．ニトリト

、
ｘｖｉｉ．ニトリソ

、
ｘｖｉｉｉ．Ｎ−末端ペプチド配列

（式中、ｑ＝１〜３であり、Ｒ_ｐｅｐは、アミノ酸の形成でもたらされる任意の基である。）、
ｘｉｘ．Ｃ−末端ペプチド配列

（式中、ｑ＝１〜３であり、Ｒ_ｐｅｐは、アミノ酸の形成でもたらされる任意の基である。）、
ｘｘ．独立して以下から選ばれるリン系置換基（ここで、リン原子は、３^＋又は５^＋のいずれかの酸化状態にある。）：
ｄｄ）ホスフィン

、
ｅｅ）ホスフィンオキシド

、
ｆｆ）ホスファイト

、
ｇｇ）ホスフェート

、
ｈｈ）ホスフィナイト

、
ｉｉ）ホスフィナート

、
ｊｊ）ホスフィナイト

、
ｋｋ）ホスホナート

、
ｘｘｉ．硫黄系置換基：
ｌｌ）サルフェート

、
ｍｍ）スルホン

、
ｎｎ）スルホキシド

、
ｏｏ）スルフィン酸

、
ｐｐ）スルフィミン

、
ｑｑ）スルホンアミド

、
ｒｒ）トリフラート

、
ｘｘｉｉ．ボロン系置換基：
ｓｓ）ボロン酸

、
ｔｔ）ボロン酸エステル

、
ｘｘｉｉｉ．セミカルバゾン

、
ｘｘｉｖ．チオセミカルバゾン

、
ｘｘｖ．シアニミド

、
ｘｘｖｉ．ヒドラゾン

、
ｘｘｖｉｉ．オキシム

、
ｘｘｖｉｉｉ．ニトロアミン

、
ｘｘｉｘ．ニトロネート

、
ｘｘｘ．ニトロン

、
ｘｘｘｉ．カーボネート

、
ｘｘｘｉｉ．カルバメート

、
ｘｘｘｉｉｉ．ジチオカルバメート

（ｉ〜ｘｘｘｉｉｉにおいてＲ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ及びＲ_ｄは、独立して、水素又はアルキル（Ｃ_１−４）から選ばれる。）。）の化合物を製造する工程、次いで、第二セットの反応条件下、式（４）の化合物を１以上の試薬と反応させて、式（１）の化合物を製造する工程を含む方法を提供する。

発明の詳細な説明
国際特許出願ＷＯ２０１１／０７５７６６は、一連の新規アリール化合物の合成法及びそれらの細菌感染症又は疾患の治療のための抗菌剤としての用途を開示する。本発明の方法は、ＷＯ２０１１／０７５７６６に開示されたものに対するＷＯ２０１１／０７５７６６の新規アリール化合物の代替の合成方法を提供する。しかし、本発明の方法は、ＷＯ２０１１／０７５７６６に開示の化合物の範囲を超えて適用され、本発明の適用が、これらの化合物に限定されると理解すべきではない。

ＷＯ２０１１／０７５７６６の化合物の実施例の合成方法は、アルケンのパラジウム触媒アリール化を利用する。この合成のアプローチは、１９７０年代初めに溝呂木及びヘックにより初めて報告され、急速に流行した。古典的反応はヘック反応として知られている。

ヘック反応の標準条件［例えば、Ｌｅｎｇｋｅｅｋ， Ｎ． Ａ． ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ＤＮＡ Ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｏｒ Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｈｅｃｋ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ． Ａｕｓｔ Ｊ Ｃｈｅｍ ６４， ３１６−３２３， ｄｏｉ：Ｄｏｉ １０．１０７１／Ｃｈ１０３７４ （２０１１）を参照］は、以下の通りである。火炎乾燥したシュレンクフラスコに、ハロベンゼン（１当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ＣＨＣｌ_３（２〜１５ｍｏｌ％）及び［（ｔ−Ｂｕ）_３ＰＨ］ＢＦ_４（１０〜６０ｍｏｌ％）を加え、次いで真空下で１５分間乾燥し、その後、乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した。Ｎ−メチルジシクロヘキシルアミン（４当量）及びエチル４−ビニルベンゾアート又はメチル２−（４−ビニルフェニル）アセテートのいずれか（３．３当量）をシリンジで加え、薄層クロマトグラフィー（純ＣＨ_２Ｃｌ_２）で反応をモニターした。反応完了後、残留したＴＨＦを真空下で除去し、粗物質をＣＨ_２Ｃｌ_２に再溶解し、ろ過し、任意の不溶解性物質を除去し、その後、細粒シリカに吸着させ、０：１００〜２：９８ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶離した。

しかしながら、ＷＯ２０１１／０７５７６６に記載のヘック法は、効果的である一方で、その水への高い感受性による商業規模での課題を提示している。

本発明の一形態では、本発明は、式（１）：

の化合物の合成方法であって、
第一セットの反応条件下、式（２）：

の化合物を式（３）：

の化合物と反応させ、式（４）：

（式中、
ｎは、１〜６であり；
Ｕは、ベンゼン又はピリジンであり；
Ｔは、−、＝又は≡であり；
Ｖは、＝又は≡であり；
Ｗは、ベンゼン又はピリジンであり；
Ｙは、−Ｂ^Ｋ−Ｇ_ＩＭ^Ｊ＋であり；
Ｇは、ハロゲンであり；
Ｍは、任意の第１族又は第２族金属であり；
Ｋは、１又は２であり；
Ｉは、３又は４であり；
Ｊは、１又は２であり；
Ｘは、ハロゲンであり；
各Ｒ_１は、独立して、ｉ〜ｘｘｘｉｉｉのうち任意の１以上から選ばれ得る：
ｉ．Ｈ、
ｉｉ．Ｃ_１−８アルキル、
ｉｉｉ．Ｃ_１−８ヘテロアルキル、
ｉｖ．独立して以下から選ばれるカルボン酸及び関連誘導体：
ａ）カルボン酸

、
ｂ）アルキルカルボン酸

（式中、ｎ＝１〜８）、
ｃ）チオカルボン酸

、
ｄ）アルキルチオカルボン酸

（式中、ｎ＝１〜８）、
ｅ）エステル

、
ｆ）アルキルエステル

（式中、ｎ＝１〜８）、
ｇ）チオエステル

、
ｈ）アルキルチオエステル

（式中、ｎ＝１〜８）、
ｉ）ジチオエステル

、
ｊ）アルキルジチオエステル

（式中、ｎ＝１〜８）、
ｖ．独立して以下から選ばれるカルボン酸のアミド誘導体：
ｋ）アミド

、
ｌ）チオアミド

、
ｖｉ．独立して以下から選ばれるアルデヒド、ケトン及びそれらの誘導体：
ｍ）アルデヒド

、
ｎ）チアール

、
ｏ）ケトン

、
ｐ）チオケトン

、
ｑ）アセタール

（式中、ｎ＝１〜３）、
ｒ）ジチオアセタール

（式中、ｎ＝１〜３）、
ｖｉｉ．独立して以下から選ばれるアミン、アルキルアミン及びそれらの誘導体：
ｓ）アミン

、
ｔ）アミド

、
ｕ）チオアミド

、
ｖ）アンモニウム塩

、
ｗ）アルキルアミン

（式中、ｎ＝１〜８）、
ｘ）アルキルアミド

（式中、ｎ＝１〜８）、
ｙ）アルキルチオアミド

（式中、ｎ＝１〜８）、
ｚ）アルキルアンモニウム塩

（式中、ｎ＝１〜８）、
ａａ）イミン

、
ｂｂ）グアニジン

、
ｃｃ）アミジン

、
ｖｉｉｉ．ニトリル（シアノ）

、
ｉｘ．イソニトリル

、
ｘ．シアネート

、
ｘｉ．イソシアネート

、
ｘｉｉ．チオシアネート

、
ｘｉｉｉ．イソチオシアネート

、
ｘｉｖ．アゾ

、
ｘｖ．ニトロ

、
ｘｖｉ．ニトリト

、
ｘｖｉｉ．ニトリソ

、
ｘｖｉｉｉ．Ｎ−末端ペプチド配列

（式中、ｑ＝１〜３であり、Ｒ_ｐｅｐは、アミノ酸の形成でもたらされる任意の基である。）、
ｘｉｘ．Ｃ−末端ペプチド配列

（式中、ｑ＝１〜３であり、Ｒ_ｐｅｐは、アミノ酸の形成でもたらされる任意の基である。）、
ｘｘ．独立して以下から選ばれるリン系置換基（ここで、リン原子は、３^＋又は５^＋のいずれかの酸化状態にある。）：
ｄｄ）アルキルホスフィン

（式中、ｎ＝１〜８）、
ｅｅ）アルキルホスホニウム塩

（式中、ｎ＝０〜８）、
ｆｆ）ホスフィン

、
ｇｇ）ホスフィンオキシド

、
ｈｈ）ホスファイト

、
ｉｉ）ホスフェート

、
ｊｊ）ホスフィナイト

、
ｋｋ）ホスフィナート

、
ｌｌ）ホスフィナイト

、
ｍｍ）ホスホナート

、
ｘｘｉ．硫黄系置換基：
ｎｎ）サルフェート

、
ｏｏ）スルホン

、
ｐｐ）スルホキシド

、
ｑｑ）スルフィン酸

、
ｒｒ）スルフィミン

、
ｓｓ）スルホンアミド

、
ｔｔ）トリフラート

、
ｘｘｉｉ．ボロン系置換基：
ｕｕ）ボロン酸

、
ｖｖ）ボロン酸エステル

、
ｘｘｉｉｉ．セミカルバゾン

、
ｘｘｉｖ．チオセミカルバゾン

、
ｘｘｖ．シアニミド

、
ｘｘｖｉ．ヒドラゾン

、
ｘｘｖｉｉ．オキシム

、
ｘｘｖｉｉｉ．ニトロアミン

、
ｘｘｉｘ．ニトロネート

、
ｘｘｘ．ニトロン

、
ｘｘｘｉ．カーボネート

、
ｘｘｘｉｉ．カルバメート

、
ｘｘｘｉｉｉ．ジチオカルバメート

（ｉ〜ｘｘｘｉｉｉにおいてＲ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ及びＲ_ｄは、独立して、水素又はアルキル（Ｃ_１−４）から選ばれる。）。）の化合物を製造する工程、次いで、第二セットの反応条件下、式（４）の化合物を１以上の試薬と反応させて、式（１）の化合物を製造する工程を含む方法を提供する。

本発明の一形態では、本発明は、式（１）の化合物の合成方法であって、式（４）の合成中間体の使用を含む方法を提供する。

本発明の好ましい形態では、Ｖが＝である場合、第二セットの反応条件下、式（４）の化合物を１以上の他の試薬と反応させて、式（１）の化合物を製造する工程は、より具体的に、式（４）の化合物を式（５）；

（式中、
Ｄは、ハロゲン、第１族又は第２族金属のハライド、トリフラート又は化合物Ｎ_２ ^＋ＢＦ_４ ⁻であり、
Ｗは、ベンゼン又はピリジンであり、
Ｒ_１は、独立して、ｉ〜ｘｘｘｉｉｉのうち任意の１以上から選ばれる：
ｉ．Ｈ、
ｉｉ．Ｃ_１−８アルキル、
ｉｉｉ．Ｃ_１−８ヘテロアルキル、
ｉｖ．独立して以下から選ばれるカルボン酸及び関連誘導体：
ａ）カルボン酸

、
ｂ）アルキルカルボン酸

（式中、ｎ＝１〜８）、
ｃ）チオカルボン酸

、
ｄ）アルキルチオカルボン酸

（式中、ｎ＝１〜８）、
ｅ）エステル

、
ｆ）アルキルエステル

（式中、ｎ＝１〜８）、
ｇ）チオエステル

、
ｈ）アルキルチオエステル

（式中、ｎ＝１〜８）、
ｉ）ジチオエステル

、
ｊ）アルキルジチオエステル

（式中、ｎ＝１〜８）、
ｖ．独立して以下から選ばれるカルボン酸のアミド誘導体：
ｋ）アミド

、
ｌ）チオアミド

、
ｖｉ．独立して以下から選ばれるアルデヒド、ケトン及びそれらの誘導体：
ｍ）アルデヒド

、
ｎ）チアール

、
ｏ）ケトン

、
ｐ）チオケトン

、
ｑ）アセタール

（式中、ｎ＝１〜３）、
ｒ）ジチオアセタール

（式中、ｎ＝１〜３）、
ｖｉｉ．独立して以下から選ばれるアミン、アルキルアミン及びそれらの誘導体：
ｓ）アミン

、
ｔ）アミド

、
ｕ）チオアミド

、
ｖ）アンモニウム塩

、
ｗ）アルキルアミン

（式中、ｎ＝１〜８）、
ｘ）アルキルアミド

（式中、ｎ＝１〜８）、
ｙ）アルキルチオアミド

（式中、ｎ＝１〜８）、
ｚ）アルキルアンモニウム塩

（式中、ｎ＝１〜８）、
ａａ）イミン

、
ｂｂ）グアニジン

、
ｃｃ）アミジン

、
ｖｉｉｉ．ニトリル（シアノ）

、
ｉｘ．イソニトリル

、
ｘ．シアネート

、
ｘｉ．イソシアネート

、
ｘｉｉ．チオシアネート

、
ｘｉｉｉ．イソチオシアネート

、
ｘｉｖ．アゾ

、
ｘｖ．ニトロ

、
ｘｖｉ．ニトリト

、
ｘｖｉｉ．ニトリソ

、
ｘｖｉｉｉ．Ｎ−末端ペプチド配列

（式中、ｑ＝１〜３であり、Ｒ_ｐｅｐは、アミノ酸の形成でもたらされる任意の基である。）、
ｘｉｘ．Ｃ−末端ペプチド配列

（式中、ｑ＝１〜３であり、Ｒ_ｐｅｐは、アミノ酸の形成でもたらされる任意の基である。）、
ｘｘ．独立して以下から選ばれるリン系置換基（ここで、リン原子は、３^＋又は５^＋のいずれかの酸化状態にある。）：
ｄｄ）アルキルホスフィン

（式中、ｎ＝１〜８）、
ｅｅ）アルキルホスホニウム塩

（式中、ｎ＝０〜８）、
ｆｆ）ホスフィン

、
ｇｇ）ホスフィンオキシド

、
ｈｈ）ホスファイト

、
ｉｉ）ホスフェート

、
ｊｊ）ホスフィナイト

、
ｋｋ）ホスフィナート

、
ｌｌ）ホスフィナイト

、
ｍｍ）ホスホナート

、
ｘｘｉ．硫黄系置換基：
ｎｎ）サルフェート

、
ｏｏ）スルホン

、
ｐｐ）スルホキシド

、
ｑｑ）スルフィン酸

、
ｒｒ）スルフィミン

、
ｓｓ）スルホンアミド

、
ｔｔ）トリフラート

、
ｘｘｉｉ．ボロン系置換基：
ｕｕ）ボロン酸

、
ｖｖ）ボロン酸エステル

、
ｘｘｉｉｉ．セミカルバゾン

、
ｘｘｉｖ．チオセミカルバゾン

、
ｘｘｖ．シアニミド

、
ｘｘｖｉ．ヒドラゾン

、
ｘｘｖｉｉ．オキシム

、
ｘｘｖｉｉｉ．ニトロアミン

、
ｘｘｉｘ．ニトロネート

、
ｘｘｘ．ニトロン

、
ｘｘｘｉ．カーボネート

、
ｘｘｘｉｉ．カルバメート

、
ｘｘｘｉｉｉ．ジチオカルバメート

（ｉ〜ｘｘｘｉｉｉにおいてＲ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ及びＲ_ｄは、独立して、水素又はアルキル（Ｃ_１−４）から選ばれる。）。）の化合物と反応させて、式（１）の化合物を製造する工程を含む。

本発明の別の形態では、Ｖが≡の場合、第二セットの反応条件下、式（４）の化合物を１以上の他の試薬と反応させて、式（１）の化合物を製造する工程は、より具体的に、第三セットの反応条件下、式（４）の化合物を還元して、式（６）：

（式中、
ｎは、１〜６であり、
Ｕは、ベンゼン又はピリジンである。）
の化合物を形成する工程、式（６）の化合物を式（５）の化合物と反応させて、式（１）の化合物を製造する工程を含む。

本発明の別の形態では、Ｖが≡の場合、第四セットの反応条件下、式（４）の化合物を１以上の他の試薬と反応させて、式（１）の化合物を製造する工程は、より具体的に、第二セットの反応条件と同様の条件下、式（４）の化合物を式（５）の化合物と反応させて、式（７）：

（式中、
ｎは、１〜６であり；
Ｕは、ベンゼン又はピリジンであり；
Ｗは、ベンゼン又はピリジンであり；
Ｒ_１は、独立して、ｉ〜ｘｘｘｉｉｉのうち任意の１以上から選ばれる：
ｉ．Ｈ、
ｉｉ．Ｃ_１−８アルキル、
ｉｉｉ．Ｃ_１−８ヘテロアルキル、
ｉｖ．独立して以下から選ばれるカルボン酸及び関連誘導体：
ａ）カルボン酸

、
ｂ）アルキルカルボン酸

（式中、ｎ＝１〜８）、
ｃ）チオカルボン酸

、
ｄ）アルキルチオカルボン酸

（式中、ｎ＝１〜８）、
ｅ）エステル

、
ｆ）アルキルエステル

（式中、ｎ＝１〜８）、
ｇ）チオエステル

、
ｈ）アルキルチオエステル

（式中、ｎ＝１〜８）、
ｉ）ジチオエステル

、
ｊ）アルキルジチオエステル

（式中、ｎ＝１〜８）、
ｖ．独立して以下から選ばれるカルボン酸のアミド誘導体：
ｋ）アミド

、
ｌ）チオアミド

、
ｖｉ．独立して以下から選ばれるアルデヒド、ケトン及びそれらの誘導体：
ｍ）アルデヒド

、
ｎ）チアール

、
ｏ）ケトン

、
ｐ）チオケトン

、
ｑ）アセタール

（式中、ｎ＝１〜３）、
ｒ）ジチオアセタール

（式中、ｎ＝１〜３）、
ｖｉｉ．独立して以下から選ばれるアミン、アルキルアミン及びそれらの誘導体：
ｓ）アミン

、
ｔ）アミド

、
ｕ）チオアミド

、
ｖ）アンモニウム塩

、
ｗ）アルキルアミン

（式中、ｎ＝１〜８）、
ｘ）アルキルアミド

（式中、ｎ＝１〜８）、
ｙ）アルキルチオアミド

（式中、ｎ＝１〜８）、
ｚ）アルキルアンモニウム塩

（式中、ｎ＝１〜８）、
ａａ）イミン

、
ｂｂ）グアニジン

、
ｃｃ）アミジン

、
ｖｉｉｉ．ニトリル（シアノ）

、
ｉｘ．イソニトリル

、
ｘ．シアネート

、
ｘｉ．イソシアネート

、
ｘｉｉ．チオシアネート

、
ｘｉｉｉ．イソチオシアネート

、
ｘｉｖ．アゾ

、
ｘｖ．ニトロ

、
ｘｖｉ．ニトリト

、
ｘｖｉｉ．ニトリソ

、
ｘｖｉｉｉ．Ｎ−末端ペプチド配列

（式中、ｑ＝１〜３であり、Ｒ_ｐｅｐは、アミノ酸の形成でもたらされる任意の基である。）、
ｘｉｘ．Ｃ−末端ペプチド配列

（式中、ｑ＝１〜３であり、Ｒ_ｐｅｐは、アミノ酸の形成でもたらされる任意の基である。）、
ｘｘ．独立して以下から選ばれるリン系置換基（ここで、リン原子は、３^＋又は５^＋のいずれかの酸化状態にある。）：
ｄｄ）アルキルホスフィン

（式中、ｎ＝１〜８）、
ｅｅ）アルキルホスホニウム塩

（式中、ｎ＝０〜８）、
ｆｆ）ホスフィン

、
ｇｇ）ホスフィンオキシド

、
ｈｈ）ホスファイト

、
ｉｉ）ホスフェート

、
ｊｊ）ホスフィナイト

、
ｋｋ）ホスフィナート

、
ｌｌ）ホスフィナイト

、
ｍｍ）ホスホナート

、
ｘｘｉ．硫黄系置換基：
ｎｎ）サルフェート

、
ｏｏ）スルホン

、
ｐｐ）スルホキシド

、
ｑｑ）スルフィン酸

、
ｒｒ）スルフィミン

、
ｓｓ）スルホンアミド

、
ｔｔ）トリフラート

、
ｘｘｉｉ．ボロン系置換基：
ｕｕ）ボロン酸

、
ｖｖ）ボロン酸エステル

、
ｘｘｉｉｉ．セミカルバゾン

、
ｘｘｉｖ．チオセミカルバゾン

、
ｘｘｖ．シアニミド

、
ｘｘｖｉ．ヒドラゾン

、
ｘｘｖｉｉ．オキシム

、
ｘｘｖｉｉｉ．ニトロアミン

、
ｘｘｉｘ．ニトロネート

、
ｘｘｘ．ニトロン

、
ｘｘｘｉ．カーボネート

、
ｘｘｘｉｉ．カルバメート

、
ｘｘｘｉｉｉ．ジチオカルバメート

（ｉ〜ｘｘｘｉｉｉにおいてＲ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ及びＲ_ｄは、独立して、水素又はアルキル（Ｃ_１−４）から選ばれる。）。）の化合物を形成する工程、次いで、第四セットの反応条件下、式（７）の化合物を反応させて、式（１）の化合物を形成する工程を含む。

本発明の別の形態では、第二セットの反応条件下、式（４）の化合物を１以上の他の試薬と反応させて、式（１）の化合物を製造する工程は、より具体的に、第五セットの反応条件下、式（４）の化合物を１以上の他の試薬と反応させて、式（８）：

（式中、
ｎは、１〜６であり、
Ｕは、ベンゼン又はピリジンであり、
Ｖは、＝又は≡であり、
Ｘは、ハロゲンである。）
の化合物を製造する工程、第六セットの反応条件下、式（８）の化合物を式（５）の化合物と反応させて、式（１）の化合物を製造する工程を含む。

本発明の別の形態では、Ｖが≡である場合、第二セットの反応条件下、式（４）の化合物を１以上の他の試薬と反応させて、式（１）の化合物を製造する工程は、より具体的に、第七セットの反応条件下、式（４）の化合物を１以上の他の試薬と反応させて、式（９）：

（式中、
ｎは、１〜６であり、
Ｕは、ベンゼン又はピリジンであり、
Ｃは、Ａｌ（ＣＨ_３）_２、Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、Ｓｉ（ＯＣＨ_３）_３、Ｓｉ（ＣＨ_３）_２ＯＨ又はその他の第三級又は第四級アルキル、アルキルアルコール、エーテル又は組み合わせである。）
の化合物を製造する工程、第八セットの反応条件下、式（９）の化合物を式（５）の化合物と反応させて、式（１）の化合物を製造する工程を含む。

本発明の別の形態では、第二セットの反応条件下、式（４）の化合物を１以上の他の試薬と反応させて、式（１）の化合物を製造する工程は、より具体的に、第九セットの反応条件下、式（４）の化合物を１以上の他の試薬と反応させて、式（１０）：

（式中、
ｎは、１〜６であり、
Ｕは、ベンゼン又はピリジンであり、
Ｖは、＝又は≡であり、
Ｙは、−Ｂ^Ｋ−Ｇ_ＩＭ^Ｊ＋であり、
Ｇは、ハロゲンであり、
Ｍは、任意の第１族又は第２族金属であり；
Ｋは、１又は２であり、
Ｉは、３又は４であり、
Ｊは、１又は２である。）
の化合物を形成する工程、第十セットの反応条件下、式（１０）の化合物を式（５）の化合物と反応させて、式（１）の化合物を製造する工程を含む。

好ましくは、各Ｒ_１は、独立して：

からなる群から選ばれる電子求引基、又は：

（式中、
ｍ＝１〜３であり、Ｒ^Ｌ、Ｒ^Ｓ及びＲＴは、独立して、水素又はアルキル（Ｃ_１−８）から選ばれ、Ｅは、トリフラート又はハロゲンであり、ｐ＝１〜３である。）
からなる群から選ばれる非電子求引基から選ばれる。

電子求引基は、脱離基（Ｄ）を活性化し、クロスカップリング反応を促進する。各Ｒ_１は、独立して、任意の電子求引基であり、好ましくは、少なくとも弱い電子求引基であり、より好ましくは、少なくとも中間の電子求引基であり、好ましくは、強力な電子求引基であり得る。各Ｒ_１が独立して選択されるので、単一化合物内に異なる強度の求引基の混合物が存在してもよい。

好ましくは、少なくとも１つのＲ_１は、独立して、

からなる群から選ばれる少なくとも中間の電子求引基、又は:

（式中、
ｍ＝１〜３であり、Ｒ^Ｌ、Ｒ^Ｓ及びＲ^Ｔは、独立して、水素又はアルキル（Ｃ_１−８）から選ばれ、Ｑは、トリフラートであり、Ｅは、トリフラート又はハロゲンであり、ｐ＝１〜３である。）からなる群から選ばれる非電子求引基から選ばれる。

本発明の非常に好ましい形態では、少なくとも１つのＲ_１は、独立して、

からなる群から選ばれる強力な電子求引基、又は：

（式中、
ｍ＝１〜３であり、Ｒ^Ｌ、Ｒ^Ｓ及びＲ^Ｔは、独立して、水素又はアルキル（Ｃ_１−８）から選ばれ、Ｑは、トリフラートであり、Ｅは、トリフラート又はハロゲンであり、ｑ＝３である。）からなる群から選ばれる非電子求引基から選ばれる。

本発明の一形態では、式（１）の化合物は、

からなる群から選ばれる。

本発明の非常に好ましい形態では、第一セットの反応条件下、式（２）の化合物を式（３）の化合物と反応させて、式（４）の化合物を製造する工程の後、第二セットの反応条件下、式（４）の化合物を１以上の試薬と反応させて、式（１）の化合物を製造する工程の前に、方法は、式（４）の化合物を単離又は濃縮する工程を含む。

本発明の一形態では、式（４）の化合物を単離又は濃縮する工程は、以下の工程を含む：
反応混合物を水性希釈剤で希釈する工程；
反応混合物を有機溶媒で抽出して、有機抽出物を準備する工程；
有機抽出物を水性溶媒で洗浄して、洗浄有機抽出物を準備する工程；
洗浄有機抽出物を乾燥して、乾燥抽出物を準備する工程；及び
乾燥有機抽出物を濃縮して、濃縮抽出物を準備する工程。

本発明の一形態では、水性希釈剤は、水である。

本発明の一形態では、有機溶媒は、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、ニトロメタン、炭酸プロピレン、ギ酸、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、酢酸から選ばれる。好ましくは、有機溶媒は、安価、低毒性且つ／或いは大量に容易に入手可能である。好ましくは、有機溶媒は、酢酸エチルである。

本発明の一形態では、水性溶媒は、水又は食塩水である。本発明の好ましい形態では、方法は、有機抽出物を水、次いで食塩水で洗浄する連続工程を含む。

本発明の一形態では、洗浄有機抽出物を乾燥して、乾燥抽出物を準備する工程は、より具体的に、洗浄有機抽出物を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４、第一族及び第二族の硫酸塩、塩化物塩、炭酸塩及び酸化物塩から選ばれる化合物と接触させることを含む。洗浄有機抽出物は、有機抽出物を乾燥させることができる化合物、好ましくは、粒状型で入手可能で、乾燥後に有機抽出物から容易に除去される化合物と接触させることが好ましい。洗浄有機抽出物は、無水Ｎａ_２ＳＯ_４又はＭｇＳＯ_４、より好ましくはＮａ_２ＳＯ_４（粒状型で入手可能であり、容易に除去されるもの）と接触させることが好ましい。

本発明の一形態では、式（４）の化合物を単離又は濃縮する工程は、以下の工程を含む：
濃縮抽出物を精製する工程。

本発明の一形態では、濃縮抽出物を精製する工程は、純粋な石油エーテルを用いてカラムクロマトグラフィーで濃縮抽出物を精製することを含む。

本発明の非常に好ましい形態では、第二セットの反応条件下、式（４）の化合物を１以上の試薬と反応させて、式（１）の化合物を製造する工程の後に、方法は、式（１）の化合物を単離又は濃縮する工程を含む。

本発明の一形態では、式（１）の化合物の単離又は濃縮する工程は、以下の工程を含む：
反応混合物を水性希釈剤で希釈する工程；
反応混合物を有機溶媒で抽出して、有機抽出物を準備する工程；
有機抽出物を水性溶媒で洗浄して、洗浄有機抽出物を準備する工程；
洗浄有機抽出物を乾燥して、乾燥抽出物を準備する工程；及び
乾燥有機抽出物を濃縮して、濃縮抽出物を準備する工程。

本発明の一形態では、水性希釈剤は、水である。

本発明の一形態では、有機溶媒は、ジクロロメタン、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、ニトロメタン、炭酸プロピレン、ギ酸、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、酢酸からなる群から選ばれる。好ましくは、有機溶媒は、ジクロロメタンである。

本発明の一形態では、水性溶媒は、水又は食塩水である。本発明の好ましい形態では、方法は、有機抽出物を水、次いで食塩水で洗浄する連続工程を含む。

本発明の一形態では、洗浄有機抽出物を乾燥して、乾燥抽出物を準備する工程は、より具体的に、洗浄有機抽出物を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４、第一族及び第二族の硫酸塩、塩化物塩、炭酸塩及び酸化物塩から選ばれる化合物と接触させることを含む。洗浄有機抽出物は、有機抽出物を乾燥させることができる化合物、好ましくは、粒状型で入手可能で、乾燥後に有機抽出物から容易に除去される化合物と接触させることが好ましい。洗浄有機抽出物は、無水Ｎａ_２ＳＯ_４又はＭｇＳＯ_４、より好ましくはＮａ_２ＳＯ_４（粒状型で入手可能であり、容易に除去されるもの）と接触させることが好ましい。

本発明の一形態では、式（１）の化合物を単離又は濃縮する工程は、以下の工程を含む：
濃縮抽出物を精製する工程。

本発明の一形態では、濃縮抽出物を精製する工程は、１：３〜１：１０の比の石油エーテル／ジクロロメタン、又は６：１〜３：１の比の石油エーテル／酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーで濃縮抽出物を精製することを含む。

濃縮抽出物を精製する工程は、再結晶溶媒を用いて式（１）の化合物を再結晶させることをさらに含み得る。本発明の好ましい形態では、再結晶溶媒は、１０：１〜１：１０の比のジクロロメタン及びエタノールの混合物である。

第一セットの反応条件（式（２）＋式（３）から式（４））
本発明の一形態では、第一セットの反応条件は、不活性雰囲気下、有機溶媒及び水の混合液中、０．０１〜１当量の触媒、２〜１０当量の塩基及び任意で０．０１〜０．５当量の配位子の存在下で、１当量の式（２）の化合物を３〜１０当量の式（３）の化合物と組み合わせて、反応混合物を形成することを含む。

好ましくは、有機溶媒は、テトラヒドロフランであり、テトラヒドロフラン及び水の混合物を形成する。

或いは、有機溶媒及び水の混合物中の有機溶媒は、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、ニトロメタン、炭酸プロピレン、ギ酸、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、又は酢酸からなる群から選ばれる。

有機溶媒が、式（２）の化合物及び式（３）の化合物の両方を溶解することができる場合、水の存在が必要とされなくてもよい。その場合、有機溶媒及び水の混合物は、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、ニトロメタン、炭酸プロピレン、ギ酸、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、又は酢酸からなる群から選ばれる単独の有機溶媒に置き換えられていてもよい。

或いは、有機溶媒及び水の混合物は、式（２）の化合物及び／又は式（３）の化合物を溶解することができるイオン性液体に置き換えられ得る。イオン性液体は、Ａ−Ｂ（式中、Ａはカチオンであり、Ｂはアニオンである。）からなる群から選ばれ得る。Ａは、メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル−イミダゾリウム又はピリジニウム、アルキルジ置換されたイミダゾリウム又はピリジニウムであり得、Ｂは、ヘキサフルオロホスフェート、テトラフルオロボレート、ハライド、ニトレート、サルフェート、第二族金属のハライド、クロレート、トリフルオロスルホナートであり得る。イオン性液体は、任意のイミダゾール系又はピリジニウム系イオン性液体であり得る。イオン性液体は、イオン性液体及び水の混合物を製造するために水と組み合わせて使用して、式（２）の化合物及び／又は式（３）の化合物を溶解してもよい。

好ましくは、テトラヒドロフラン及び水の混合物の量は、物質を実質的に又は完全に溶解するのに十分な量である。実質的には、少なくとも４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％又は９８％の物質を溶解するのが好ましい。

本発明の好ましい形態では、第一セットの反応条件は、５〜２０時間還流下で反応混合物を加熱することをさらに含む。より好ましくは、反応条件は、１０〜１９時間還流下で反応混合物を加熱することをさらに含む。本発明の非常に好ましい形態では、反応条件は、約１６〜１７時間還流下で反応混合物を加熱することをさらに含む。

好ましくは、テトラヒドロフラン及び水の混合物におけるテトラヒドロフランの水に対する比は、１０：１〜１：１０である。さらに好ましくは、テトラヒドロフラン及び水の混合物におけるテトラヒドロフランの水に対する比は、１０：１〜１：１である。本発明の非常に好ましい形態では、テトラヒドロフラン及び水の混合物におけるテトラヒドロフランの水に対する比が約９：１である。

本発明の好ましい形態では、反応混合物は、３〜６当量の式（３）の化合物を含む。さらに好ましくは、反応混合物は、３〜４．８当量の式（３）の化合物を含む。

本発明の一形態では、触媒は、以下の群から選ばれる１以上の触媒を含む：Ｐｄ、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ［ＰＰｈ_３］_４、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ２（ｄｂａ）_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ＣＨＣｌ_３、［ＰｄＣｌ（ａｌｌｙｌ）］_２、［ＰｄＣｌ_２（ｃｏｄ）］、Ｐｄ−リジン、Ｐｄ−メチオニン又はその他のＰｄ含有アミノ酸触媒。好ましくは、触媒は、以下の群から選ばれる１以上の触媒を含む：ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ［ＰＰｈ_３］_４、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、Ｐｄ２（ｄｂａ）_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ＣＨＣｌ_３。好ましくは、選択される触媒は、安価な且つ／或いは容易に入手可能なものであるので、大規模製造に使用することができる。好ましくは、触媒は、ＰｄＣｌ_２を含む。

本発明の好ましい形態では、反応混合物は、０．０３〜０．２当量の触媒を含む。さらに好ましくは、触媒はＰｄＣｌ_２を含み、反応混合物は、０．０５〜０．０６当量の触媒を含む。

本発明の一形態では、塩基は、以下の群から選ばれる１以上の塩基を含む：任意の第一族又は第二族の金属の炭酸塩、水酸化物、酢酸塩、塩化物又はリン酸塩、有機アルコール、ＮＨ_３、Ｅｔ_３Ｎ、［ＨＮＥｔ_３］［ＢＦ_４］、Ｎ−メチルジシクロヘキシルアミン、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、ブレンステッドグアニジン酸塩基イオン性液体、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、又はその他のアミン含有塩基。好ましくは、塩基は、以下の群から選ばれる１以上の塩基を含む：任意の第一族の金属の炭酸塩、有機アルコール、ＮＨ_３、Ｅｔ_３Ｎ、［ＨＮＥｔ_３］［ＢＦ_４］、Ｎ−メチルジシクロヘキシルアミン、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド。好ましくは、選択される塩基は、安価な且つ／或いは容易に入手可能なものであるので、大規模製造に使用することができる。好ましくは、塩基は、Ｃｓ_２ＣＯ_３を含む。

本発明の好ましい形態では、反応混合物は４〜８当量の塩基を含む。さらに好ましくは、塩基はＣｓ_２ＣＯ_３を含み、反応混合物は４．５〜６．０当量の塩基を含む。

本発明の一形態では、任意の配位子は、以下の群から選ばれる１以上の配位子を含む：（ｔＢｕ）_４ＮＩ、［（ｔＢｕ）_３ＰＨ］ＢＦ_４、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、ｔＢｕＰＰｈ_２、トリフェニルホスフィン、ＨＢＦ_４Ｐ（ｔＢｕ）_３、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリス（４，６−ジメチル−３−スルファナトフェニル）ホスフィン三ナトリウム塩、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン、１，２−ビス（ジメチルホスフィノ）エタン、ｃｉｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ−テトラキス（ジフェニルホスフィノメチル）シクロペンタン、その他のホスフィン含有配位子。好ましくは、配位子は、以下の群から選ばれる１以上の配位子を含む：（ｔＢｕ）_４ＮＩ、［（ｔＢｕ）_３ＰＨ］ＢＦ_４、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、ｔＢｕＰＰｈ_２、トリフェニルホスフィン、ＨＢＦ_４Ｐ（ｔＢｕ）_３、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン。好ましくは、選択される配位子は、安価な且つ／或いは容易に入手可能なものであるので、大規模製造に使用することができる。好ましくは、配位子は、ＰＰｈ_３を含む。

本発明の好ましい形態では、反応混合物は、０．０５〜０．２５当量の配位子を含む。さらに好ましくは、配位子は、ＰＰｈ_３を含み、反応混合物は、０．１５〜０．１８当量の配位子を含む。

反応混合物は、上記のものから選ばれる任意の触媒と組み合わせて、上記のものから選ばれる任意の塩基を含み得る。例えば、反応混合物は、触媒ＰｄＣｌ_２と組み合わせて、以下の群から選ばれる１以上の塩基を含み得る：任意の第一族又は第二族の金属の炭酸塩、水酸化物、酢酸塩、塩化物、又はリン酸塩、有機アルコール、ＮＨ_３、Ｅｔ_３Ｎ、［ＨＮＥｔ_３］［ＢＦ_４］、Ｎ−メチルジシクロヘキシルアミン、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、ブレンステッドグアニジン酸塩基イオン性液体、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン。或いは、反応混合物は、塩基Ｃｓ_２ＣＯ_３と組み合わせて、以下の群から選ばれる１以上の触媒を含み得る：Ｐｄ、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ［ＰＰｈ_３］_４、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ＣＨＣｌ_３、［ＰｄＣｌ（ａｌｌｙｌ）］_２、［ＰｄＣｌ_２（ｃｏｄ）］、Ｐｄ−リジン、Ｐｄ−メチオニン又はその他のＰｄ含有アミノ酸触媒。好ましくは、反応混合物は、触媒ＰｄＣｌ_２及び塩基Ｃｓ_２ＣＯ_３を含む。反応混合物は、（ｔＢｕ）_４ＮＩ、［（ｔＢｕ）_３ＰＨ］ＢＦ_４、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、ｔＢｕＰＰｈ_２、トリフェニルホスフィン、ＨＢＦ_４Ｐ（ｔＢｕ）_３、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリス（４，６−ジメチル−３−スルファナトフェニル）ホスフィン三ナトリウム塩、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン、１，２−ビス（ジメチルホスフィノ）エタン、ｃｉｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ−テトラキス（ジフェニルホスフィノメチル）シクロペンタン、その他のホスフィン含有配位子からなる群から選ばれる配位子；好ましくは、ＰＰｈ_３をさらに含み得る。

第二セットの反応条件（式（４）又は（６）＋式（５）から式（１））
好ましくは、本発明の方法が式（４）又は（６）の化合物を式（５）の化合物と反応させる工程を含む場合、第二セットの反応条件は、不活性雰囲気下、乾燥ジメチルホルムアミド中、０．０１〜１当量の触媒、１〜１５当量の塩基、及び任意で１〜１０当量の配位子の存在下で、１当量の式（４）又は（６）の化合物を３〜１０当量の式（５）の化合物と組み合わせて、反応混合物を形成することを含む。

好ましくは、乾燥ジメチルホルムアミドは、無水物及び／又は蒸留物である。

或いは、ジメチルホルムアミドは、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、ニトロメタン、炭酸プロピレン、ギ酸、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エタノール、メタノール、酢酸からなる群から選ばれる１以上の化合物に置き換えられていてもよい。

好ましくは、乾燥ジメチルホルムアミドの量は、物質を実質的に又は完全に溶解するのに十分な量である。実質的に、少なくとも４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％又は９８％の物質を溶解することが好ましい。

本発明の好ましい形態では、第二セットの反応条件は、６０℃〜１５０℃の温度で５〜２０時間反応混合物を加熱することをさらに含む。さらに好ましくは、第二セットの反応条件は、７０℃〜１３０℃の温度で１０〜１９時間反応混合物を加熱することをさらに含む。さらに好ましくは、第二セットの反応条件は、８０℃〜１００℃の温度で約１６〜１７時間反応混合物を加熱することをさらに含む。

本発明の好ましい形態では、反応混合物は、３〜８当量の式（５）の化合物を含む。さらに好ましくは、反応混合物は、３．３〜６当量の式（５）の化合物を含む。

本発明の一形態では、触媒は、以下の群から選ばれる１以上の触媒を含む：Ｐｄ、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ［ＰＰｈ_３］_４、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ２（ｄｂａ）_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ＣＨＣｌ_３、［ＰｄＣｌ（ａｌｌｙｌ）］_２、［ＰｄＣｌ_２（ｃｏｄ）］、Ｐｄ−リジン、Ｐｄ−メチオニン又はその他のＰｄ含有アミノ酸触媒。好ましくは、触媒は、以下の群から選ばれる１以上の触媒を含む：ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ［ＰＰｈ_３］_４、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、Ｐｄ２（ｄｂａ）_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ＣＨＣｌ_３。好ましくは、選択される触媒は、安価な且つ／或いは容易に入手可能なものであるので、大規模製造に使用することができる。好ましくは、触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２を含む。

本発明の好ましい形態では、反応混合物は、０．０１〜１当量の触媒を含む。さらに好ましくは、触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２を含み、反応混合物は、０．０５〜０．１５当量の触媒を含む。本発明の別の形態では、触媒は、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ＣＨＣｌ_３を含み、反応混合物は、０．０１〜０．０５当量の触媒、又は０．０２５当量の触媒を含む。

本発明の一形態では、塩基は、以下の群から選ばれる１以上の塩基を含む：任意の第一族又は第二族の金属の炭酸塩、水酸化物、酢酸塩、塩化物、又はリン酸塩、有機アルコール、ＮＨ_３、Ｅｔ_３Ｎ、［ＨＮＥｔ_３］［ＢＦ_４］、Ｎ−メチルジシクロヘキシルアミン、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、ブレンステッドグアニジン酸塩基イオン性液体、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はその他のアミン含有触媒。好ましくは、塩基は、以下の群から選ばれる１以上の塩基を含む：任意の第一族金属の炭酸塩、有機アルコール、ＮＨ_３、Ｅｔ_３Ｎ、［ＨＮＥｔ_３］［ＢＦ_４］、Ｎ−メチルジシクロヘキシルアミン、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド。好ましくは、選択される塩基は、安価な且つ／或いは容易に入手可能なものであるので、大規模製造に使用することができる。好ましくは、塩基は、トリエチルアミン、Ｋ_２ＣＯ_３及び／又はＬｉＣｌを含む。

本発明の好ましい形態では、反応混合物は、３〜１５当量の塩基を含む。さらに好ましくは、塩基は、トリエチルアミンを含み、反応混合物は、４〜１２当量の塩基を含む。本発明の別の形態では、塩基は、Ｋ_２ＣＯ_３を含み、反応混合物は、１０当量の塩基を含む。本発明の別の形態では、塩基は、ＬｉＣｌを含み、反応混合物は、６当量の塩基を含む。

本発明の一形態では、任意の配位子は、以下の群から選ばれる１以上の配位子を含む：（ｔＢｕ）_４ＮＩ、［（ｔＢｕ）_３ＰＨ］ＢＦ_４、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、ｔＢｕＰＰｈ_２、トリフェニルホスフィン、ＨＢＦ_４Ｐ（ｔＢｕ）_３、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリス（４，６−ジメチル−３−スルファナトフェニル）ホスフィン三ナトリウム塩、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン、１，２−ビス（ジメチルホスフィノ）エタン、ｃｉｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ−テトラキス（ジフェニルホスフィノメチル）シクロペンタン、その他のホスフィン含有配位子。好ましくは、配位子は、以下の群から選ばれる１以上の配位子を含む：（ｔＢｕ）_４ＮＩ、［（ｔＢｕ）_３ＰＨ］ＢＦ_４、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、ｔＢｕＰＰｈ_２、トリフェニルホスフィン、ＨＢＦ_４Ｐ（ｔＢｕ）_３、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン。好ましくは、選ばれる配位子は、安価な且つ／或いは容易に入手可能なものであるので、大規模製造に使用することができる。好ましくは、配位子は、ｎ−Ｂｕ_４ＮＩを含む。

本発明の好ましい形態では、反応混合物は、１〜５当量の配位子を含む。本発明の形態では、配位子は、ｎ−Ｂｕ_４ＮＩを含み、反応混合物は、２当量の配位子を含む。

本発明の非常に好ましい形態では、式（１）の化合物が１，２，４−トリス［（１Ｅ）−２’−（メチル４’’−ベンゾアート）ビニル］ベンゼン、又はトリエチル２，２’，２’’−｛［（１Ｅ，１’Ｅ，１’’Ｅ）−ベンゼン−１，３，５−トリイルトリス（エテン−２，１−ジイル）］トリス（ベンゼン−４，１−ジイル）｝トリアセテートである場合、反応混合物は、（ｉ）０．０５〜０．１５当量の相対量のＰｄ（ＯＡｃ）_２の形態の触媒、及び（ｉｉ）１０．０当量の相対量のトリエチルアミンの形態の塩基を含む。

本発明の非常に好ましい形態では、式（１）の化合物が１，３，５−トリス［（１Ｅ）−２’−（メチル４’’−ベンゾアート）ビニル］ベンゼンである場合、反応混合物は、（ｉ）０．０５〜０．１５当量の相対量のＰｄ（ＯＡｃ）_２の形態の触媒、（ｉｉ）それぞれ１０当量及び６当量の相対量のＫ_２ＣＯ_３及びＬｉＣｌの混合物の形態の塩基、及び（ｉｉｉ）２当量の相対量のｎ−Ｂｕ_４ＮＩの形態の配位子を含む。

本発明の非常に好ましい形態では、式（１）の化合物が１，２，４，５−テトラキス［（１Ｅ）−２’−（メチル４’’−ベンゾアート）ビニル］ベンゼンである場合、反応混合物は、（ｉ）０．０２５当量の相対量のＰｄ_２（ｄｂａ）_３ＣＨＣｌ_３の形態の触媒、及び（ｉｉ）１０．０当量の相対量のトリエチルアミンの形態の塩基を含む。

第三セットの反応条件（還元）
当業者であれば、式４の任意の三重結合を、それがアルキンである場合に、二重結合に還元する様々な方法が利用可能であり、よく理解される。いくつかの非限定的な例を提供する。

トルエン中、アルキン（１ｅｑ）に、ポリメチルヒドロシロキサン（ＰＭＨＳ）（１．２ｅｑ）、ＩＰｒＣｕＯｔＢｕ（０．５ｍｏｌ％）及びｉＢｕＯＨ（１．２ｅｑ）を加え、反応を２５℃で１時間撹拌し、式６の化合物を製造する。例えば、Ａ．Ｍ Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ，Ｇ．Ｌａｌｉｃ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２０１３，１５，１１１２−１１１５を参照。この方法は、大規模製造で良好な収率を提供するので好ましい。

アセトニトリル中、アルキン（１ｅｑ）に、ＩｎＣｌ_３（２ｅｑ）、Ｅｔ_３ＳｉＨ（２ｅｑ）、Ｅｔ_３Ｂ（０．１ｅｑ）（ヘキサン中１Ｍ）を加え、反応を０℃で２時間撹拌し、式６の化合物を製造する。例えば、Ｎ．Ｈａｙａｓｈｉ，Ｉ．Ｓｈｉｂａｔａ，Ａ．Ｂａｂａ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００４，６，４９８１−４９８３を参照。

第四セットの反応条件（還元）
当業者であれば、式７のアルキンの三重結合を二重結合に還元するための様々な方法が利用可能であり、よく理解される。いくつかの非限定的な例を提供する。

ジオキサン中、アルキン（１ｅｑ）に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１ｍｏｌ％）、ｄｐｐｂ（４ｍｏｌ％）、ＨＣＯ_２Ｈ（２５％水溶液、２ｅｑ）を加え、反応を８０℃で１０時間撹拌し、式１の化合物を製造する。例えば、Ｒ．Ｓｈｅｎ，Ｔ．Ｃｈｅｎ，Ｙ．Ｚｈａｏ，Ｒ．Ｑｉｕ，Ｙ．Ｚｈｏｕ、Ｓ．Ｙｉｎ，Ｘ．Ｗａｎｇ，Ｍ．Ｇｏｔｏ，Ｌ．−Ｂ．Ｈａｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０１１，１３３，１７０３７−１７０４４を参照。

ジオキサン中、アルキン（１ｅｑ）に、ＲｕＣｌ_２（ＰＰｈ）_３（２．５ｍｏｌ％）、ＣｕＩ（０．１ｅｑ）、Ｚｎ（２ｅｑ）、Ｈ_２Ｏ（８ｅｑ）を加え、反応を１００℃で３６時間撹拌し、式１の化合物を製造した。例えば、Ｔ．Ｓｃｈａｂｅｌ，Ｃ．Ｂｅｌｇｅｒ，Ｂ．Ｐｌｉｅｔｋｅｒ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２０１３，１５，２８５８−２８６１を参照。

トルエン中、アルキン（１ｅｑ）に、ＰＭＨＳ（１．２ｅｑ）、ＩＰｒＣｕＯｔＢｕ（０．５ｍｏｌ％）及びｉＢｕＯＨ（１．２ｅｑ）を加え、反応を２５℃で１時間撹拌し、式１の化合物を製造する。例えば、Ａ．Ｍ Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ，Ｇ．Ｌａｌｉｃ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２０１３，１５，１１１２−１１１５を参照。

ジメチルホルムアミド中、アルキン（１ｅｑ）に、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２ｍｏｌ％）、ＫＯＨ（１．５ｅｑ）を加え、反応を１４５℃で６〜９時間撹拌し、式１の化合物を製造する。例えば、Ｊ．Ｌｉ，Ｒ．Ｈｕａ，Ｔ．Ｌｉｕ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１０，７５，２９６６−２９７０を参照。この方法は、大規模製造で費用効果の高い方法を提供するので好ましい。

第五セットの反応条件（式（４）から式（８））
当業者であれば、ビニルからのハロゲン化ビニルの合成のための様々な方法が利用可能であり、よく理解される。非限定的な例を提供する。

トルエン中、ＲｕＨ（Ｃｌ）（ＣＯ）（ＰＰｈ_３）_３（１ｍｏｌ％）の存在下で、式４の化合物（１ｅｑ）に、ビニルトリメチルシリコンを加え、反応を１００℃で６時間加熱し、中間体を製造した。４：１の比のＭｅＣＮ／トルエンの存在下、Ｎ−ヨードスクシンイミド又はＮ−ブロモスクシンイミド（１．２ｅｑ）を加え、反応を室温で１時間撹拌し、式８の化合物を製造した。例えば、Ｐ．Ｐａｗｌｕｃ，Ｇ．Ｈｒｅｃｚｙｃｈｏ，Ｊ．Ｓｚｕｄｋｏｗｓｋａ，Ｍ．Ｋｕｂｉｃｋｉ，Ｂ．Ｍａｒｃｉｎｉｅｃ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００９，１１，３３９０−３３９３を参照。

第六セットの反応条件（式（８）＋式（５）から式（１））
当業者であれば、式（８）の化合物からの式（１）の化合物の合成のための様々な方法が利用可能であり、よく理解される。非限定的な例を提供する。

メタノール中、Ｐｄ（ｄｂａ）_２（０．１ｍｏｌ％）及びＣｓ_２ＣＯ_３（２ｅｑ）の存在下で、式（８）の化合物（１ｅｑ）に、式（５）の化合物（１．２ｅｑ）を加え、反応を室温で１２時間撹拌し、式（１）の化合物を製造した。例えば、Ｊ．Ｓ．Ｔａｎｇ，Ｍ．Ｔｉａｎ，Ｗ．Ｂ．Ｓｈｅｎｇ，Ｃ．Ｃ．Ｇｕｏ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２０１２，４４，５４１−５４６を参照。

第七セットの反応条件（式（４）から式（９））
当業者であれば、式（４）の化合物から式（９）の化合物を製造するための様々な方法が利用可能であり、よく理解される。非限定的な例を提供する。

トリエチルアミン（０．１ｅｑ）の存在下で、式（４）の化合物（１ｅｑ）に、Ａｌ（ＣＨ_３）_３（１．１ｅｑ、ヘプタン中２Ｍ）を加え、反応を６０℃で６時間撹拌し、式（９）の化合物を製造した。例えば、Ｂ．Ｗａｎｇ，Ｍ．Ｂｏｎｉｎ，Ｌ．Ｍｉｃｏｕｉｎ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００４，６，３４８１−３４８４を参照。

第八セットの反応条件（式（９）＋式（５）から式（１））
当業者であれば、式（９）の化合物から式（１）の化合物を製造するための様々な方法が利用可能であり、よく理解される。いくつかの非限定的な例を提供する。

ジメトキシエタン中、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３．ＣＨＣｌ_３（２．５ｍｏｌ％）及びｄｐｐｆ（５ｍｏｌ％）の存在下で、式９の化合物（ヘプタン中１．５ｅｑ）に、式５の化合物（１ｅｑ）を加え、反応を２０℃又は８５℃で０．５〜５時間撹拌し、式（１）の化合物を製造する。例えば、Ｂ．Ｗａｎｇ，Ｍ．Ｂｏｎｉｎ，Ｌ．Ｍｉｃｏｕｉｎ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００４，６，３４８１−３４８４を参照。この方法は、迅速で且つ使用する試薬が最小限であるので好ましい。

トルエン／ｉＰｒ_２ＮＨ_２（５：１）中、Ｐｄ（ＰＰｈ）_３．ＣＨＣｌ_３（２ｍｏｌ％）、ＣｕＩ（２ｍｏｌ％）、ＰＰｈ_３（４ｍｏｌ％）の存在下で、式９の化合物（ヘプタン中１．２ｅｑ）に、式５の化合物（１ｅｑ）を２５℃又は８０℃で１６時間加え、中間体を製造し、次いでそれを、ＫＯＨ（６ｅｑ、Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ（５：１）中２．４Ｍ）を用いて２５℃で３時間反応させ、その後、式５の化合物（１ｅｑ）を加え、反応を２５℃で１６時間撹拌し、式（１）の化合物を製造した。例えば、Ｒ．Ｓｅｖｅｒｉｎ，Ｊ．Ｒｅｉｍｅｒ，Ｓ．Ｄｏｙｅ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１０，７５，３５１８−３５２１を参照。

第九セットの反応条件（式（４）から式（１０））
当業者であれば、式（４）の化合物から式（１０）の化合物を製造するための様々な方法が利用可能であり、よく理解される。非限定的な例を提供する。

テトラヒドロフラン中、式４の化合物（１ｅｑ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（１ｅｑ）を−７８℃で加え、反応を１時間撹拌し、その後、Ｂ（ＯＣＨ_３）_３（１．５ｅｑ）を−７８℃で１時間加え、次いで、さらなる時間−２０℃に昇温した。最後に、ＫＨＦ_２（６ｅｑ、Ｈ_２Ｏ中飽和）を−２０℃で加え、反応を１時間撹拌し、次いで、室温でさらなる１時間撹拌し、式（１０）の化合物を製造した。例えば、Ｇ．Ａ．Ｍｏｌａｎｄｅｒ，Ｂ．Ｗ．Ｋａｔｏｎａ，Ｆ．Ｍａｃｈｒｏｕｈｉ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，８４１６−８４２３を参照。この方法は、迅速で且つ使用する試薬が最小限であるので好ましい。

第十セットの反応条件（式（１０）＋式（５）から式（１））
当業者であれば、式（１０）の化合物から式（１）の化合物を製造するための様々な方法が利用可能であり、よく理解される。非限定的な例を提供する。

式（１０）の化合物（１ｅｑ）に、式（５）の化合物（１ｅｑ）を、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨＣｌ_２（２ｍｏｌ％）、ｔＢｕＮＨ_２（３ｅｑ）、１：１の比のｉＰｒＯＨ／Ｈ_２Ｏの存在下で加え、反応を２〜２４時間加熱還流し、式（１）の化合物を製造する。例えば、Ｇ．Ａ．Ｍｏｌａｎｄｅｒ，Ｃ．Ｒ．Ｂｅｒｎａｒｄｉ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，８４２４−８４２９を参照。この方法は、迅速で且つ使用する試薬が最小限であるので好ましい。

スケール
本発明の好ましい形態では、本発明の方法は大規模に実施される。本明細書で用いられる用語大規模とは、少なくとも約５モルの少なくとも１つの出発原料を利用する反応をいう。好ましくは、大規模プロセスは、少なくとも約０．１、１、１０、２０、５０、１００、５００又は１０００モルの少なくとも１つの出発原料を利用する。

化合物及び方法
本発明は、本発明の方法で製造された化合物をさらに含む。

本発明は、本発明の方法で製造された化合物の医薬上許容される塩を含む塩をさらに含む。

本発明のための医薬上許容される塩は、非毒性カチオン及びアニオン塩を含む。例えば、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、並びにアンモニウム、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルタミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、テトラメチルアンモニウムのような塩基由来のもの、酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸塩、重酒石酸塩、メイエート（ｍｅｙａｔｅ）、ホウ酸塩、メチルブロミド、ブロミド、メチル硝酸塩、エデト酸カルシウム、メチル硫酸塩、カンシル酸塩、粘液酸塩、炭酸塩、ナプシル酸塩、クロリド、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩（ｅｍｂｏｎａｔｅ）、エストール酸塩、パルミチン酸塩、エシル酸塩、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、グルセプト酸、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、硫酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクル酸塩、ヨージド、トシル酸塩、イソチオン酸塩、トリエチオジド、乳酸塩、パノ酸塩（ｐａｎｏａｔｅ）及び吉草酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明は、それを必要とする対象におけるグラム陽性細菌に起因する細菌感染症又は疾患の治療のための医薬製造における、本発明の方法により製造された式（１）の化合物若しくはその類似体、又はその医薬上許容される塩の使用をさらに含む。

本発明は、医薬組成物における本発明の方法により製造された式（１）の化合物若しくはその類似体、又はその医薬上許容される塩の使用をさらに含む。

本発明の正確な組成は、広範囲の商業的及び科学的基準に従って変化するであろう。１以上の活性成分を含む医薬組成物の調整方法は、一般的に当該技術分野で周知である。このような組成物は、一般的に、使用されるべき送達様式のために製剤化され、通常、１以上の医薬上許容される担体を含み得る。

一般的に、適切な担体、賦形剤及び希釈剤の例としては、水、食塩水、エタノール、デキストロース、グリセロール、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、メチル及びプロピルヒドロキシベンゾアート、ポリソルベート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、鉱油又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。製剤としては、さらに、滑沢剤、ｐＨ緩衝剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、保存剤、甘味剤又は香味剤が挙げられ得る。

●局所製剤
医薬組成物は、局所適用に適合させることができる。この点において、様々な局所送達系は、好ましい治療レジメンに依存して本発明の組成物の投与に適切であり得る。局所製剤は、本発明の化合物を水性担体又は非水性担体に溶解する或いは組み合わせることにより製造することができる。一般的に、組成物に導入することができ且つ刺激性でない化合物又は他の活性成分と明らかに反応しない任意の液体、クリーム若しくはゲル又は同様の物質が適している。局所適用に適合する担体を含み、好ましくは水よりも大きい動的粘度を有する適切な非噴霧性の粘性の半固体又は固体の形態も用いられ得る。

適切な製剤は、当業者によく知られており、必要に応じて、殺菌された、或いは助剤、例えば、保存剤、安定剤、乳化剤、湿潤剤、芳香剤、着色料、臭気防止剤、天然ガムのような増粘剤等と混合された液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、散剤、塗布剤、軟膏（ｓａｌｖｅ）、エアロゾル、経皮貼布等が挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましい局所製剤としては、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、クリーム剤又はゲル剤が挙げられる。

軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）は、一般的に、（１）油性基剤、即ち、不揮発性油又は炭化水素、例えば、白石油、鉱油からなるもの、或いは（２）吸収性基剤、即ち、無水物質又は水を吸収することができる物質、例えば、無水ラノリンからなるもののいずれかを用いて調製される。習慣的に、油性であろうと吸収剤であろうと、基剤の形成後、所望の濃度となる量の活性成分を加える。

クリーム剤は、油/水乳剤である。それらは、通常、不揮発性油、炭化水素等、ワックス、石油、鉱油等を含む油相（内相）、並びに水及び添加塩のような水溶性物質を含む水相（連続相）からなる。二相は、乳化剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムのような界面活性剤；アカシアコロイド粘土、ビーガムのような親水性コロイド等を用いて安定化される。乳剤形成の際に、所望の濃度を達成する量の化合物を加えることができる。

ゲル剤は、油性基剤、水、又は乳液−懸濁液基剤から選ばれる基剤を含む。基材に、ゲル化剤を加え、基剤中にマトリックスを形成し、その粘度を増加させる。ゲル化剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、アクリル酸ポリマー等である。習慣的に、化合物を、ゲル化剤を加える前の時点で所望の濃度の製剤に加える。

局所製剤に配合される化合物の量は重要ではない。濃度は、有効量の化合物が送達されるように製剤を手早く塗布するのに十分な範囲内であるべきである。

●経口製剤
医薬組成物は、経口送達に適合させることができる。この点において、化合物は、治療有効濃度の化合物の送達を容易にする方法に適合する経口製剤として投与することができる。

化合物の有効用量は、経口投与の場合、希釈剤、好ましくは、水を考慮しなければならない。組成物は、好ましくは、０．０５％〜約１００重量％の活性成分を含み、より好ましくは、約１０％〜約８０重量％を含む。組成物を摂取する場合、望ましく、空腹時に摂取する。

錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤又はロゼンジ剤、カシェ剤又はペレット剤を含む経口固形剤の使用が本明細書で想定される。また、本発明の組成物の製剤化のために、リポソーム封入又はタンパク質封入を用いることができる。リポソーム封入を用いることができ、そのリポソームは様々なポリマーで誘導化されていてもよい。一般的に、製剤は、胃環境に対する保護、及び腸内の生物学的活性物質の放出を可能にする化合物及び不活性成分を含み得る。

放出場所は、胃、小腸（十二指腸、空腸、又は回腸）、又は大腸であり得る。当業者は、胃で溶解せず、十二指腸又は腸の他の場所で物質を放出するであろう利用可能な製剤を有する。好ましくは、放出は、組成物の保護によるか、或いは腸環境におけるような胃環境を越えた化合物の放出により胃環境の有害な影響を回避するであろう。

完全な胃耐性を保証するために、少なくともｐＨ５．０まで不浸透性のコーティングを用いることができる。腸溶コーティングとして用いられるより一般的な不活性成分の例は、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ＨＰＭＣＰ５０、ＨＰＭＣＰ５５、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、オイドラギットＬ３０Ｄ、Ａｑｕａｔｅｒｉｃ、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、オイドラギットＬ、オイドラギットＳ及びセラックである。これらのコーティング剤は、混合フィルムとして用いてもよい。

また、胃に対する保護を意図していないコーティング剤又はコーティング剤の混合物も、錠剤に使用することができる。これには、糖衣剤、又は錠剤を飲み込みやすくするためのコーティング剤が含まれ得る。カプセル剤は、乾燥した治療剤、即ち粉末を送達するための硬質シェル（ゼラチンなど）からなり得る。液体の形態では、軟ゼラチンシェルを使用することができる。カシェ剤のシェル材料は、厚いデンプン又はその他の食用紙であり得る。丸剤、ロゼンジ剤、成型錠剤又は錠剤粉砕物については、湿潤マスキング技術を用いることができる。

不活性な物質を用いて組成物の容量を希釈または増加させることができる。これらの希釈剤には、炭水化物、特にマンニトール、α−ラクトース、無水ラクトース、セルロース、スクロース、変性デキストラン及びデンプンが含まれ得る。三リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム及び塩化ナトリウムを含む特定の無機塩が、フィラーとしても用いられ得る。いくつかの市販の希釈剤は、Ｆａｓｔ−Ｆｌｏ、Ｅｍｄｅｘ、ＳＴＡ−Ｒｘ１５００、Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ及びＡｖｉｃｅｌｌである。

崩壊剤は、化合物の固形剤への製剤に含まれ得る。崩壊剤として用いられる物質としては、市販のデンプンベースの崩壊剤Ｅｘｐｌｏｔａｂを含むデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。デンプングリコール酸ナトリウム、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ウルトラアミロペクチン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、オレンジピール、酸カルボキシメチルセルロース、天然スポンジ及びベントナイトを全て使用することができる。崩壊剤のその他の形態は、不溶解性陽イオン交換樹脂である。崩壊剤として及び結合剤として粉末ガムを用いることができ、寒天Ｋａｒａｙａ又はトラガカントのような粉末ガムが挙げられ得る。また、アルギン酸及びそのナトリウム塩も、崩壊剤として有用である。

結合剤を使用し、組成物を一緒に保持して、硬質錠剤を形成することができる。アカシア、トラガカント、デンプン及びゼラチンのような天然産物由来の物質が挙げられる。その他には、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）及びカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）が挙げられる。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は両方、化合物を粒状にするためにアルコール溶液中で用いられ得る。

製剤プロセス中の粘着を防止するために製剤には減摩剤を含めることができる。滑沢剤は、化合物とダイ壁の間の層として用いることができ、ステアリン酸（そのマグネシウム及びカルシウム塩を含む）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、流動パラフィン、植物油及びワックスが挙げられるが、これらに限定されない。また、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、様々な分子量のポリエチレングリコール及びＣａｒｂｏｗａｘ４０００及び６０００のような溶解性の滑沢剤を用いることもできる。

製剤中の組成物の流動性を改善し、圧縮中の再配置を助けるであろう流動促進剤を加えることができる。流動促進剤としては、デンプン、タルク、焼成シリカ及び水和シリコアルミネートが挙げられ得る。

化合物の溶解を助けるために、界面活性剤を湿潤剤として加えることができる。界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム及びスルホン酸ジオクチルナトリウムのような陰イオン洗剤が挙げられ得る。陽イオン性洗剤を使用することができ、それには、塩化ベンザルコニウム又は塩化ベンゼトニウムが含まれ得る。界面活性剤として製剤に含まれ得る潜在的な非イオン性洗剤のリストは、ラウロマクロゴール４００、ポリオキシル４０ステアリン酸、ポリオキシエチレン硬化ひまし油１０、５０及び６０、グリセロールモノステアリン酸、ポリソルベート２０、４０、６０、６５及び８０、スクロース脂肪酸エステル、メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースである。これらの界面活性剤は、単独で或いは異なる比の混合物として製剤中に存在し得る。

徐放性製剤が望まれ得る。化合物が、拡散又は浸出機構のいずれかによる放出を可能にする不活性なマトリクス（即ち、ガム）に配合され得る。また、ゆっくりと変性するマトリックスも製剤に配合され得る。徐放性製剤の他の形態は、Ｏｒｏｓ治療システム（Ａｌｚａ Ｃｏｒｐ．）に基づく方法によるものである。即ち、組成物が、浸透作用により単一の小さな開口を通して水が入り込み、組成物を押し出すことができる半透膜に封入される。一部の腸溶コーティングは、遅延放出作用も有する。

材料の混合物を用いて、最適なフィルムコーティングを提供することができる。フィルムコーティングは、パンコーターにおいて又は流動床において又は圧縮コーティングにより行われ得る。

化合物は、粒径約１ｍｍの顆粒剤又はペレット剤の形態で微細な多粒子として製剤に含まれ得る。また、カプセル投与のための材料の製剤は、散剤、軽く圧縮したプラグ又は錠剤であり得る。化合物は、圧縮により調製され得る。

注射製剤
また、化合物は、非経口送達のために製剤化することもできる。注射用途に適した医薬形態としては、滅菌水溶液（水溶性の場合）或いは滅菌注射用溶液又は分散液の即時調製のための分散液及び滅菌散剤が挙げられる。或いは、本発明の化合物は、細胞膜を通過するそれらの輸送を助けるために、リポソームに封入して、注射用溶液で送達することができる。溶液は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール等）、それらの適切な混合物及び植物油を含む溶媒又は分散媒であり得る。例えば、レシチンのようなコーティングを用いることにより、分散液の場合に必要な粒径を維持することにより、及び界面活性剤を用いることにより、適切な流動性を、維持することができる。注射可能な組成物の持続吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物中で用いることによってもたらされ得る。

滅菌注射用溶液は、上記に列挙された様々な他の成分と共に適切な溶媒中に必要量の活性化合物を配合し、必要に応じて、その後ろ過滅菌することにより調製することができる。一般的に、分散液は、塩基性分散媒及びその他の成分を含む滅菌ビヒクルに化合物を配合することにより調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌散剤の場合では、好ましい調製方法は、その予め滅菌ろ過された溶液から化合物及び任意のさらなる所望の成分の散剤が得られる真空乾燥及び凍結乾燥技術である。

したがって、本発明は、また、密閉容器中の単位剤形の式Ａの化合物又はその塩を含む注射可能な安定した滅菌組成物を提供する。化合物又は塩は、適切な医薬上許容される担体を用いて再構成して、対象へのその注射に適した液体組成物を形成することができる凍結乾燥形態で提供され得る。単位剤形は、通常、約１０ｍｇ〜約１０ｇの化合物又はその塩を含む。化合物又は塩が実質的に非水溶性である場合、生理的に許容される十分な量の乳化剤は、水性担体中で化合物又は塩を乳化させるのに十分な量で用いることができる。そのような有用な乳化剤の１つは、ホスファチジルコリンである。

●エアロゾル
吸入によるエアロゾルとしての投与に適した医薬組成物も提供される。これらの組成物は、目的化合物又はその塩の溶液又は懸濁液或いは化合物又は塩の複数の固体粒子を含む。所望の組成物を小さなチャンバーに入れ、噴霧することができる。噴霧化は、化合物又は塩を含む複数の液滴又は固体粒子を形成する圧縮空気又は超音波エネルギーによって達成することができる。

微粒子化のような当技術分野で周知の任意の適切な方法で固体の化合物又はその塩を処理することにより固体粒子を得ることができる。任意の所望のサイズの液滴をもたらす市販のネブライザーも利用可能である。

液滴又は固体粒子は、約０．５〜約５ミクロン、好ましくは約１〜約２ミクロンの範囲の粒径を有するべきである。最も好ましくは、固体粒子又は液滴のサイズは、約１〜約２ミクロンであり得る。このような粒子又は液滴は、市販のネブライザー又は当業者に公知の他の手段によって分配され得る。

エアロゾルとしての投与に適した医薬組成物が液体の形態である場合、組成物は、水を含む担体中に、水溶性の形態の化合物又はその塩を含み得る。噴霧化時に所望のサイズの範囲内の液滴を形成させるのに十分な組成物の表面張力を低下させる界面活性剤が存在していてもよい。

さらに、医薬組成物は、他の薬剤を含んでいてもよい。例えば、保存剤、共溶媒、界面活性剤、油状物、湿潤剤、皮膚軟化剤、キレート剤、色素剤、安定剤又は酸化防止剤を用いることができる。用いられ得る水溶性保存剤は、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、重硫酸ナトリウム、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、エチルアルコール、メチルパラベン、ポリビニルアルコール、ベンジルアルコール及びフェニルエチルアルコールが挙げられるが、これらに限定されない。界面活性剤は、好ましくは、ポリソルベート８０であり得る。その他の適切な添加剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク及びベントナイトのような滑沢剤及びスリップ剤、デンプン又は架橋ポリビニルピロリドンのような崩壊を促進する物質、例えば、デンプン、ゼラチン又は線状ポリビニルピロリドンのような結合剤、及び微結晶セルロースのような乾燥結合剤が挙げられる。

用いることができるその他のビヒクルとしては、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、精製水等が挙げられるが、これらに限定されない。浸透圧調整剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、グリセリン等が挙げられ得る。酸化防止剤としては、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン等が挙げられるが、これらに限定されない。組成物中の化合物の適応症、有効量、組成物、禁忌、供給業者等は、当業者に利用可能或いは公知である。これらの薬剤は、約０．００１％〜約５重量％、好ましくは約０．０１％〜約２％の単一の量で存在し得る。

また、塩化ナトリウム及び塩化カリウム（これらに限定されない）のような電解質が、組成物に含まれ得る。

さらに、組成物は、微生物保存剤を含有してもよい。有用な微生物保存剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、フェノキシエタノール及びヒドロキシアセトフェノンが挙げられる。組成物を多投与用途に設計されたバイアルに入れる場合に微生物保存剤が通常用いられる。

用いることができる賦形剤は、性質上、無機又は有機いずれかの全ての生理学的に許容可能な固体の不活性物質である。無機物質は、例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウムのような炭酸塩、重炭酸塩、酸化アルミニウム、ケイ酸、アルミナ、沈殿又はコロイド状二酸化ケイ素及びリン酸塩である。有機物質は、例えば、糖、セルロース、ミルクパウダー、動物粉、穀物粉及び細断された穀類のような食料及び飼料、並びにデンプンである。

最後に、本発明の組成物は、本明細書に記載の複数の化合物を含み得るということが理解されるであろう。

概要
当業者であれば、本明細書に記載の発明で具体的に説明されもの以外の変形及び改良が可能であることを理解するであろう。本発明はこのような全ての変形及び改良を含んでいるということが理解されるべきである。また、本発明は、個々に又は集合的に、明細書で言及され又は示される工程、特徴、組成物及び化合物の全て、並びに任意の及び全ての組み合わせ又は任意の２以上の工程又は特徴を含む。

本発明は、例示のみを目的とする本明細書に記載の具体的な実施形態により範囲が限定されるものではない。機能的に均等な製品、組成物及び方法が本明細書に記載の発明の範囲内にあることは明確である。

本明細書で引用された全ての刊行物（特許、特許出願、雑誌記事、実験室マニュアル、書籍、又は他の文書を含む）の全ての開示が、参照により本明細書に組み込まれる。参考文献のいずれかが先行技術を構成するか或いはこの本発明が関係する分野の当業者の共通する一般知識の一部であることは是認されない。

本明細書に引用された各文書、参考文献、特許出願又は特許は、参照によりその全体が本明細書に明示的に組み込まれており、本明細書の一部として読み手により理解及び考慮されるべきことを意味する。本明細書で引用された文書、参考文献、特許出願又は特許が本明細書において繰り返されないことは、単に簡潔さの理由によるものである。

本明細書又は参照により組み込まれる任意の文献で言及される任意の製品の任意の製造業者の指示、説明、製品仕様、及び製品シートは、参照により本明細書に組み込まれ、本発明の実施に用いることができる。

本明細書で用いられる用語「由来する」及び「に由来する」は、必ずしもその供給源から直接ではないが、特定の供給源から特定の物を得ることができることを示すために用いられ得る。

本明細書で用いられる単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、別段明記されていない限り、複数の言及を含む。

本明細書を通して、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」若しくは「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のような変形は、記載された物又は物の集合の包含の意味を含むと理解され得るが、任意の他の物又は物の集合を排除しない。

実施例又は他に指示がある場合を除き、明細書及び特許請求の範囲で使用される成分の量、反応条件等を表す全ての数字は、全ての場合において用語「約」により修飾されるものとして理解されるべきである。したがって、それとは反対のものが示されない限り、明細書及び特許請求の範囲に記載の数値パラメータは、本発明により得られることが求められる所望の性質に応じて変化し得る近似値である。したがって、「約８０％」は、「約８０％」に加えて「８０％」も意味する。少なくとも、各数値のパラメータは、有効桁数及び通常の四捨五入手法を考慮して理解するべきである。

本発明の広い範囲を示す数値範囲及びパラメータは、近似値であるにもかかわらず、具体的な実施例に示される数値は、可能な限り正確に報告される。しかしながら、任意の数値は、本質的に、それぞれの試験測定値に見られる標準偏差から必然的に生じる特定の誤差を含む。

本明細書で用いられる選択された用語の他の定義は、発明の詳細な説明内で見出され、全体を通じて適用され得る。別段の定めがない限り、本明細書で用いられる全ての他の科学用語及び技術用語は、本発明が属する技術分野における当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。

以下の実施例は、上記の発明を使用する態様をより完全に説明し、本発明の様々な形態を実施するため予想される最良の態様を示すのに役立つ。これらの方法は、決して本発明の真の範囲を制限するものではなく、むしろ説明を目的として示されると理解される。

以下の合成スキームを参照して、本発明の実施例を説明する。合成スキーム中の化合物を特定する数字は、以下の合成の説明において一貫して使用される。

化合物５の合成
化合物１（２７．０ｇ，８５．７ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボレート（化合物４）（４１．４ｇ，０．３１ｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（０．７６ｇ，４．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１２５．６ｇ，０．３９ｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（３．３８ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ及び水の混合液（４００ｍＬ、ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ９：１）の懸濁液は、窒素雰囲気下で１７時間加熱還流した。反応を室温に冷却し、エバポレーションで溶媒を除去した。得られた残渣を、水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。まとめた有機抽出物を水（２００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し、粗生成物を得、以下に説明するカラムクロマトグラフィー（純石油エーテル）で精製し、油状物として化合物５（１１．４０ｇ，８５％）を得た。

化合物６の合成
化合物２（１１．６ｇ，３６．８ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボレート（化合物４）（１４．８ｇ，０．１１ｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（０．３９ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７２．０ｇ，０．２２ｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（１．７３ｇ，６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ及び水の混合液（２００ｍＬ ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ＝９：１）の懸濁液を、窒素雰囲気下で１６時間加熱還流した。反応を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。得られた残渣を、３００ｍＬ水で希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。まとめた有機抽出物を水（２００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し、粗生成物を得、以下に説明するカラムクロマトグラフィー（純石油エーテル）で精製し、油状物として純粋化合物６（５．４０ｇ，９０％）を得た。

化合物７の合成
化合物３（２０．０ｇ，５０．８ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボレート（化合物４）（３２．７ｇ，０．２４ｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（０．４５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（９９．３ｇ，０．３１ｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（２．００ｇ，７．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ及び水の混合液（４００ｍＬ，ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ ９：１）の懸濁液を、窒素雰囲気下で１７時間加熱還流した。反応を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。まとめた有機抽出物を、水（２００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（純石油エーテル）で精製し、油状物として化合物７（７．００ｇ，７５％）を得た。

化合物１０の合成
化合物５（１１．４０ｇ，７２．９ｍｍｏｌ）、メチル４−ヨードベンゾアート（化合物８）（８６．０ｇ，０．３３ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．８２ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（７３．９ｇ，０．７３ｍｏｌ）の１６０ｍＬの乾燥ＤＭＦの懸濁液を、窒素雰囲気下で１７時間１００℃に加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、１０００ｍｌの水で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。抽出物を水（２００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。粗生成物を以下に説明するカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ジクロロメタン１：３〜１：１０）で精製し、黄色固体として化合物６（１２．６ｇ）を得た。この物質を再結晶（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ １：８）によりさらに精製し、化合物１０（１１．５ｇ，２８％）を得た。

化合物１１の合成
化合物６（４．６８ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）、メチル４−ヨードベンゾアート（化合物８）（２６．０ｇ，９９．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１．００ｇ，４．５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４１．４ｇ、０．３０ｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（７．６８ｇ，０．１８ｍｏｌ）及びｎ−Ｂｕ_４ＮＩ（２２．１ｇ，６０．０ｍｍｏｌ）の１６０ｍＬ乾燥ＤＭＦの懸濁液を、窒素雰囲気下、１７時間１００℃で加熱した。反応を、室温に冷却し、１０００ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で抽出した。まとめた有機抽出物を水（２００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し、粗生成物を得、以下に説明するカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ジクロロメタン１：３〜１：１０）で精製し、灰色／白色固体として化合物１１（７．０ｇ，４０％）を得た。

化合物１２の合成
化合物７（５．３０ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）、メチル４−ヨードベンゾアート（化合物８）（４７．０ｇ，０．１８ｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３．ＣＨＣｌ_３（０．７８ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（３０．３ｇ，０．３０ｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）の懸濁液を、窒素雰囲気下、１７時間８０℃で加熱した。反応を室温に冷却し、水（１０００ｍＬ）で希釈した。水層をジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で抽出し、まとめた有機抽出物を水（２００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。得られた粗生成物を、以下に説明するカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ジクロロメタン１：３〜１：１０、次いでジクロロメタン／ＭｅＯＨ_２ ００：１）で精製し、黄色固体として化合物１２（７．０ｇ，３５％）を得た。

化合物１３の合成
化合物６（４．１３ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）、エチル２−（４−ヨードフェニル）アセテート（化合物９）（２８．０ｇ，９５．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．５９ｇ，２．６５ｍｍｏｌ）、及びＥｔ_３Ｎ（２７．０ｇ，０．２７ｍｏｌ）の１５０ｍＬ乾燥ＤＭＦの懸濁液を、窒素雰囲気下、１７時間１００℃で加熱した。反応を室温に冷却し、水（５００ｍＬ）で希釈した。２Ｍ ＨＣｌを加えて水溶液のｐＨを１に調整し、水層を酢酸エチル（４×３００ｍＬ）で抽出した。まとめた有機抽出物を水（３×５００ｍＬ）及び食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４を用いて乾燥し、濃縮し、粗生成物を得、以下に説明するカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル６：１〜３：１）で精製し、黄色固体として化合物１３（１０．３ｇ，４２％）を得た。

本発明の様々な実施形態を実施する上記形態の変更は、開示された発明に関する上記の教示に基づけば当業者には明らかであろう。本発明の上記実施形態及び実施例は、本発明を例示するためにのみ含まれており、決して限定するものではないと理解されるべきである。それらは、上記のような本発明の幅広い概要、開示又は説明に対する限定として理解されるべきではない。

Claims (25)

1. 式（１）：
   

   

   （式中、
   ｎは、２、３又は４であり；
   各々のＲ_１は、独立して、−（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、又は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａであり；
   各々のＲ^ａは、独立して、Ｃ_１−４アルキルであり；及び
   ｍは、１、２、３、４、５、６、７又は８である。）の化合物の合成方法であって、
   前記方法は、下記工程を含む、方法：
   （ｉ）不活性雰囲気下、塩基、有機溶媒、並びにＰｄ、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ＣＨＣｌ_３、［ＰｄＣｌ（アリル）］_２、［ＰｄＣｌ_２（ｃｏｄ）］、及びＰｄ含有アミノ酸からなる群より選ばれるパラジウム触媒の存在下で、式（２）：
   

   

   （式中、
   ｎは、２、３又は４であり；及び
   Ｘは、ハロゲンである。）の化合物を、式（３）：
   

   

   （式中、
   Ｙは、ＢＦ_３ ⁻Ｋ^＋である。）の化合物と反応させて、式（４）：
   

   

   （式中、
   ｎは、２、３又は４である。）の化合物を形成する工程；並びに
   （ｉｉ）不活性雰囲気下、塩基、乾燥有機溶媒、並びにＰｄ、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ＣＨＣｌ_３、［ＰｄＣｌ（アリル）］_２、［ＰｄＣｌ_２（ｃｏｄ）］、及びＰｄ含有アミノ酸からなる群より選ばれるパラジウム触媒の存在下で、前記式（４）の化合物を、式（５）：
   

   

   （式中、
   各々のＤは、独立して、ハロゲンであり；
   各々のＲ_１は、独立して、−（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、又は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａであり；
   各々のＲ^ａは、独立して、Ｃ_１−４アルキルであり；及び
   ｍは、１、２、３、４、５、６、７又は８である。）の２つ、３つ、又は４つの化合物と反応させて、前記式（１）の化合物を形成する工程。
2. 工程（ｉ）で使用される有機溶媒がその中に溶解した水をさらに含む、請求項１に記載の方法。
3. 不活性雰囲気下、有機溶媒及び水の混合液中、０．０１〜１当量のジクロロパラジウム（ＩＩ）、及び２〜１０当量の塩基の存在下で、１当量の式（２）の化合物を３〜１０当量の式（３）の化合物と反応させることにより、反応混合液が形成される、請求項１に記載の方法。
4. 不活性雰囲気下、有機溶媒及び水の混合液中、０．０１〜１当量のジクロロパラジウム（ＩＩ）、及び２〜１０当量の塩基、及び０．０１〜０．５当量の配位子の存在下で、１当量の式（２）の化合物を３〜１０当量の式（３）の化合物と反応させることにより、反応混合物が形成され、
   配位子が、（ｔＢｕ）_４ＮＩ、［（ｔＢｕ）_３ＰＨ］ＢＦ_４、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、ｔＢｕＰＰｈ_２、トリフェニルホスフィン、ＨＢＦ_４Ｐ（ｔＢｕ）_３、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリス（４，６−ジメチル−３−スルファナトフェニル）ホスフィン三ナトリウム塩、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン、１，２−ビス（ジメチルホスフィノ）エタン、及びｃｉｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ−テトラキス（ジフェニルホスフィノメチル）シクロペンタンからなる群より選ばれる１以上の配位子である、請求項１に記載の方法。
5. 前記方法が、工程（ｉ）の後、かつ工程（ｉｉ）の前に、式（４）の化合物を単離又は濃縮する工程をさらに含む、請求項３又は４に記載の方法。
6. 式（４）の化合物を単離又は濃縮する工程が以下の工程を含む、請求項５に記載の方法：
   （ａ）反応混合液を水性希釈剤で希釈する工程；
   （ｂ）反応混合液を有機溶媒で抽出して、式（４）の化合物を含む有機抽出液を準備する工程；
   （ｃ）工程（ｂ）の前記有機抽出液を水性溶媒で洗浄して、式（４）の化合物を含む洗浄有機抽出液を準備する工程；
   （ｄ）工程（ｃ）の前記洗浄有機抽出液を乾燥して、式（４）の化合物を含む乾燥有機抽出液を準備する工程；及び
   （ｅ）工程（ｄ）の前記乾燥有機抽出液を濃縮して、式（４）の化合物を含む濃縮抽出液を準備する工程。
7. 式（４）の化合物を単離又は濃縮する工程が以下の工程をさらに含む、請求項６に記載の方法：
   （ｆ）式（４）の化合物を含む濃縮抽出液を精製して、式（４）の化合物を準備する工程。
8. 不活性雰囲気下、２〜１０当量の炭酸セシウム、テトラヒドロフラン及び水の混合液、０．０１〜１当量のジクロロパラジウム（ＩＩ）、及び０．０１〜０．５当量のトリフェニルホスフィンの存在下で、１当量の式（２）の化合物を３〜１０当量の式（３）の化合物と反応させることにより、反応混合液が形成される、請求項１に記載の方法。
9. 不活性雰囲気下、１〜１５当量の塩基、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、及び０．０１〜１当量の酢酸パラジウム（ＩＩ）又はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）クロロホルム付加物の存在下で、１当量の式（４）の化合物を３〜１０当量の式（５）の２つ、３つ、又は４つの化合物と反応させることにより、反応混合液が形成される、請求項１に記載の方法。
10. 不活性雰囲気下、１〜１５当量の塩基、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、０．０１〜１当量の酢酸パラジウム（ＩＩ）又はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）クロロホルム付加物、及び１〜１０当量の配位子の存在下で、１当量の式（４）の化合物を３〜１０当量の式（５）の２つ、３つ、又は４つの化合物と反応させることにより、反応混合液が形成され、
    配位子が、（ｔＢｕ）_４ＮＩ、［（ｔＢｕ）_３ＰＨ］ＢＦ_４、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、ｔＢｕＰＰｈ_２、トリフェニルホスフィン、ＨＢＦ_４Ｐ（ｔＢｕ）_３、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリス（４，６−ジメチル−３−スルファナトフェニル）ホスフィン三ナトリウム塩、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン、１，２−ビス（ジメチルホスフィノ）エタン、及びｃｉｓ，ｃｉｓ，ｃｉｓ−テトラキス（ジフェニルホスフィノメチル）シクロペンタンからなる群より選ばれる１以上の配位子である、請求項９に記載の方法。
11. 前記方法が、工程（ｉｉ）の後に、式（１）の化合物を単離又は濃縮する工程をさらに含む、請求項９又は１０に記載の方法。
12. 式（１）の化合物を単離又は濃縮する工程が以下の工程を含む、請求項１１に記載の方法：
    （ａ）反応混合液を水性希釈剤で希釈する工程；
    （ｂ）反応混合液を有機溶媒で抽出して、式（１）の化合物を含む有機抽出液を準備する工程；
    （ｃ）工程（ｂ）の前記有機抽出液を水性溶媒で洗浄して、式（１）の化合物を含む洗浄有機抽出液を準備する工程；
    （ｄ）工程（ｃ）の前記洗浄有機抽出液を乾燥して、式（１）の化合物を含む乾燥有機抽出液を準備する工程；及び
    （ｅ）工程（ｄ）の前記乾燥有機抽出液を濃縮して、式（１）の化合物を含む濃縮抽出液を準備する工程。
13. 式（１）の化合物を単離又は濃縮する工程が以下の工程をさらに含む、請求項１２に記載の方法：
    （ｆ）式（１）の化合物を含む濃縮抽出液を精製して、式（１）の化合物を準備する工程。
14. 不活性雰囲気下、１〜１５当量のトリエチルアミン又は炭酸カリウム、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、及び０．０１〜１当量の酢酸パラジウム（ＩＩ）又はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）クロロホルム付加物の存在下で、１当量の式（４）の化合物を３〜１０当量の式（５）の２つ、３つ、又は４つの化合物と反応させることにより、反応混合液が形成される、請求項１に記載の方法。
15. 不活性雰囲気下、１〜１５当量のトリエチルアミン又は炭酸カリウム、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、０．０１〜１当量の酢酸パラジウム（ＩＩ）又はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）クロロホルム付加物、及びテトラブチルアンモニウムヨウ化物の存在下で、１当量の式（４）の化合物を３〜１０当量の式（５）の２つ、３つ、又は４つの化合物と反応させることにより、反応混合液が形成される、請求項１４に記載の方法。
16. 前記方法が少なくとも１つの出発材料を少なくとも５モル使用する大規模プロセスである、請求項１に記載の方法。
17. 大規模プロセスが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、水、式（２）の化合物、式（３）の化合物、式（４）の化合物、及び式（５）の化合物からなる群より選ばれる１以上の溶媒又は化合物を少なくとも５モル含むものである、請求項１６に記載の方法。
18. ｎが３である、請求項１に記載の方法。
19. ｎが４である、請求項１に記載の方法。
20. 各々のＲ_１が、独立して、−（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｏ）ＯＲ^ａである、請求項１に記載の方法。
21. 各々のＲ_１が、独立して、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａである、請求項２０に記載の方法。
22. 各々のＲ_１が、独立して、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３及び−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３からなる群より選ばれる、請求項２１に記載の方法。
23. 各々のＲ_１が、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａである、請求項１に記載の方法。
24. 各々のＤが、独立して、ヨードである、請求項１に記載の方法。
25. 式（１）の化合物が、以下：
    

    

    からなる群から選ばれる、請求項１に記載の方法。