JP6949397B2 - 標的物質の電気的定量方法、定量システム及び試薬 - Google Patents
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本発明は、生化学分野における標的物質の検出、定量方法、検出、定量手段及びその方法に使用される試薬に関する。
従来より、タンパク質、ウィルス、細菌等は、生化学の分野で標的物質として低容量で迅速な検出方法、手段が検討されている。これら標的物質の多くは表面に特異的な特性、（例えば、形状、タンパク質、表面電荷等）を有しており、この特異的な特性を利用した選択的な検出方法が提案されている。検出手段としては光学的手段、電界効果型トランジスタ（以下、ＦＥＴと略す）による電気的手段（非特許文献１）等が提案されているが、特にＦＥＴを利用した電気的手段は、高感度化が可能であり簡便なシステムが期待されている。
大野等 ジャーナル オブ アメリカンケミカルソサイエティー １３２、ｐ１８０１２（２０１０）
しかしながら、ＦＥＴでは生理的条件下での巨大な標的物質は検出が難しいという課題があった。つまり生理条件では塩濃度が高く、標的物質の表面電荷の変化を感知できるいわゆるデバイ長が１ｎｍ以下と狭い範囲でしかなく、生体内のタンパク質等の巨大分子の電荷を安定的かつ定量的に検出することは困難であった。
本発明は、サイズに関わらずＦＥＴを利用することができる生化学分野の標的物質の検出、定量方法、検出、定量手段を提供することを目的とする。
本発明者らは、下記の発明によって課題を解決することを見出した。
（１） 試料中の標的物質の定量のために電気的変化を測定する方法であって、
１）標的物質に選択的に結合しかつ有電荷物質を発生可能な化合物Ａを、標的物質に結合させる工程、
２）化合物Ａに有電荷物質を発生させる工程、及び
３）所要容積中の有電荷物質による電気的変化を電界効果型トランジスタで測定する工程、
４）該測定される電気的変化に関わるパラメータ量を、パラメータ量と標的物質量との作成済みの相関データに照会し、標的物質量を算出する工程、を有し、
該パラメータ量は、前記有電荷物質発生後の経過時間に対する電気的変化の関数において、当初の接線傾きに対する所定比の接線傾きになるまでの経過時間である、標的物質の定量方法。
（２） 前記所要容積が５００μｍ３以下である前記１記載の標的物質の定量方法。
（３） 前記測定する工程では、有電荷物質の前記所要容積外への拡散を抑制する前記１または２に記載の標的物質の定量方法。
（４） 前記電界効果型トランジスタのデバイ長よりも標的物質の径が大きい前記１〜３いずれかに記載の標的物質の定量方法。
（５） 前記試料中の標的物質の濃度が１μＭ以下である前記１〜４いずれかに記載の標的物質の定量方法。
（６） 前記１記載の標的物質の定量のための電気的変化測定方法に使用される試薬であって、標的物質に選択的に結合しかつ有電荷物質を発生可能な化合物Ａを含む試薬。
（７） 前記１〜５のいずれかに記載の標的物質の定量方法に使用する、標的物質の定量のために電気的変化を測定するシステムであって、
１）標的物質に選択的に結合しかつ有電荷物質を発生可能な化合物Ａを担持可能な反応ウェル、
２）反応ウェルにおいて化合物Ａが発生する有電荷物質による電気的変化を測定する電界効果型トランジスタ、および前記電気的変化に関わるパラメータ量の情報を外部へ送信する送信手段、
を有するシステム。
（８） 前記１〜５のいずれかに記載の標的物質の定量方法に使用するシステムであって、
電気的変化に関わるパラメータ量の情報を受信する受信手段、
電気的変化に関わるパラメータ量と標的物質量との作成済み相関データが格納されたデータ格納手段、
前記受信手段の情報に基づくパラメータ量を、前記データ格納手段の前記相関データに照会し、標的物質量を算出する処理手段、
および、前記標的物質量の情報を送信する送信手段、
を有する電界効果型トランジスタである標的物質の定量システム。
１）標的物質に選択的に結合しかつ有電荷物質を発生可能な化合物Ａを、標的物質に結合させる工程、
２）化合物Ａに有電荷物質を発生させる工程、及び
３）所要容積中の有電荷物質による電気的変化を電界効果型トランジスタで測定する工程、
４）該測定される電気的変化に関わるパラメータ量を、パラメータ量と標的物質量との作成済みの相関データに照会し、標的物質量を算出する工程、を有し、
該パラメータ量は、前記有電荷物質発生後の経過時間に対する電気的変化の関数において、当初の接線傾きに対する所定比の接線傾きになるまでの経過時間である、標的物質の定量方法。
（２） 前記所要容積が５００μｍ３以下である前記１記載の標的物質の定量方法。
（３） 前記測定する工程では、有電荷物質の前記所要容積外への拡散を抑制する前記１または２に記載の標的物質の定量方法。
（４） 前記電界効果型トランジスタのデバイ長よりも標的物質の径が大きい前記１〜３いずれかに記載の標的物質の定量方法。
（５） 前記試料中の標的物質の濃度が１μＭ以下である前記１〜４いずれかに記載の標的物質の定量方法。
（６） 前記１記載の標的物質の定量のための電気的変化測定方法に使用される試薬であって、標的物質に選択的に結合しかつ有電荷物質を発生可能な化合物Ａを含む試薬。
（７） 前記１〜５のいずれかに記載の標的物質の定量方法に使用する、標的物質の定量のために電気的変化を測定するシステムであって、
１）標的物質に選択的に結合しかつ有電荷物質を発生可能な化合物Ａを担持可能な反応ウェル、
２）反応ウェルにおいて化合物Ａが発生する有電荷物質による電気的変化を測定する電界効果型トランジスタ、および前記電気的変化に関わるパラメータ量の情報を外部へ送信する送信手段、
を有するシステム。
（８） 前記１〜５のいずれかに記載の標的物質の定量方法に使用するシステムであって、
電気的変化に関わるパラメータ量の情報を受信する受信手段、
電気的変化に関わるパラメータ量と標的物質量との作成済み相関データが格納されたデータ格納手段、
前記受信手段の情報に基づくパラメータ量を、前記データ格納手段の前記相関データに照会し、標的物質量を算出する処理手段、
および、前記標的物質量の情報を送信する送信手段、
を有する電界効果型トランジスタである標的物質の定量システム。
本発明によれば、塩濃度が高い生理条件下でも、生体内のタンパク質等の巨大な標的物質を検出することが可能となる。
以下、本発明の実施形態について述べる。
本発明では、生体内の低分子物質だけでなく、ウイルス、タンパク質等の巨大標的物質でも検出することを可能にするため、標的物質そのものを検出するのではなく、標的物質と選択的に結合し、そして所定の反応により有電荷物質を発生するような化合物Ａを利用する。つまり化合物Ａから発生した有電荷物質を検出することを特徴とする。
本発明では、生体内の低分子物質だけでなく、ウイルス、タンパク質等の巨大標的物質でも検出することを可能にするため、標的物質そのものを検出するのではなく、標的物質と選択的に結合し、そして所定の反応により有電荷物質を発生するような化合物Ａを利用する。つまり化合物Ａから発生した有電荷物質を検出することを特徴とする。
本発明の実施態様の一例を、図１で説明する。標的物質１は、標的物質１と選択的に結合する部位４を有するＦＥＴにまず固定される。選択的に結合する部位３を修飾したウレアーゼ２を化合物Ａとし、その化合物Ａは、所定の尿素を導入した水系の反応場でアンモニアを発生させる。このアンモニアは、水中で有電荷物質であるアンモニウムイオンとなり、このアンモニウムイオンの発生がＦＥＴによって検出される。そして検出された電流量によって、アンモニウムイオンの定量が可能となる。標的物質１は、ＦＥＴ上に確実に補足することが容易である場合は、標的を選択的に補足する部位４を使用することなくＦＥＴに直接固定させることも可能である。
アンモニウムイオンの発生量は、ウレアーゼと導入された尿素量によって支配されるため、あらかじめウレアーゼと尿素の反応速度を測定しておき、検出された電気量の所定時間での変化を追跡することで、選択的に結合したウレアーゼの量が求められる。この選択的に結合したウレアーゼの量は、標的物質の量と比例するため、結果として標的物質の定量が可能となる。部位４としては、抗体、糖鎖、アプタマー等を対象とすることができる。また本発明においては、標的物質そのものが化合物Ａの特徴と有する者も含まれる。例えばピロリ菌等自分自身がウレアーゼを有するものであってもよい。
本発明の標的物質は、生体等の生の試料中に存在する場合だけでなく、濃度既知の標準試料中の標的物質でもよい。この場合、標準試料と生の試料とをウェルに適用し、生の試料中の標的物質の濃度の大小に依存して電気的変化が増減する。
本発明の標的物質は、生体等の生の試料中に存在する場合だけでなく、濃度既知の標準試料中の標的物質でもよい。この場合、標準試料と生の試料とをウェルに適用し、生の試料中の標的物質の濃度の大小に依存して電気的変化が増減する。
＜電気的検出方法＞
本発明の標的物質の電気的検出方法は、標的物質の検出方法であって、
１）標的物質に選択的に結合し、かつ有電荷物質を発生可能な化合物Ａを、標的物質に結合させる工程
２）化合物Ａに有電荷物質を発生させる工程
３）有電荷物質による電気的変化を電界効果型トランジスタで測定する工程
を有する。
本発明の標的物質の電気的検出方法は、標的物質の検出方法であって、
１）標的物質に選択的に結合し、かつ有電荷物質を発生可能な化合物Ａを、標的物質に結合させる工程
２）化合物Ａに有電荷物質を発生させる工程
３）有電荷物質による電気的変化を電界効果型トランジスタで測定する工程
を有する。
本発明では、試料中の標的物質を選択的にＦＥＴ上に固定するために、ＦＥＴ上には標的物質を選択的に固定するための捕捉物質層が設けられている。これは常法により作製することができる捕捉層である。
ついで、標的物質に選択的に結合し、かつ有電荷物質を発生可能な化合物Ａを、標的物質に結合させる。本発明の標的物質に選択的に結合し、かつ有電荷物質を発生可能な化合物Ａとは、係る２つの機能を有する物質であれば特に限定はされないが、酵素として機能する部分と標的物質と選択的に結合する部分を有する物質が好ましい。例えばウレアーゼを修飾した抗体等が挙げられる。この化合物Ａは単独の試薬として利用することができる。
有電荷物質とは、ＦＥＴで検出することができる電荷を有する物質を意味し、ＦＥＴのデバイ長が１ｎｍ以下の範囲で測定可能な分子サイズを有するものが好ましい。例えばアンモニアが挙げられる。
本発明では、まず標的物質を前記化合物Ａと結合させる工程を有する。ついで、化合物Ａに有電荷物質を発生させる工程を有するが、この工程では、化合物Ａ自身が有電荷物質を発生させてもよいし、前述の尿素のような助化合物を使用し、有電荷物質を発生させてもよい。用途によって適宜選択の幅が拡大することができる点で、助化合物を使用する方法が好ましい。
本発明では、有電荷物質を電気的検出手段により検出するが、電気的検出方法は感度の点からＦＥＴによるものが好ましく、特にチャネル部がグラフェン、シリコン、カーボンナノチューブをはじめとする半導体、金属、酸化物を使用したものが好ましい。
本発明では、化合物Ａに有電荷物質を発生させる工程、検出する工程の容積が５００μｍ３以下であることが好ましい。反応場を限定することにより感度の向上を図ることができる。例えば高さ４μｍ、幅１０μｍ、奥行き１０μｍのウェル内で検出する方法を実施することが好ましい。高さは、デバイ長以上であることから１ｎｍ以上あることが好ましい。検出する工程の容積としては１ピコリットル〜１フェムトリットルが好ましい。ウェルは、１層、２層、或いは多層の材料からなる。例えば２層の場合、アルミナとフッ素樹脂の積層材料が挙げられる。
また有電荷物質が揮発性の高い物質であったり、容易に外気の影響を受けやすい物質である場合は、前記検出する工程では、有電荷物質を前記容積に保持する手段が設けられていることが好ましい。この手段の存在により検出精度が安定する。手段としては、特に限定はないが、樹脂性の蓋、空気層が挙げられる。
本発明では、生体内の低分子物質だけでなく、ウイルス、タンパク質等の巨大標的物質でも検出することを可能にする。したがって、デバイスのデバイ長よりも標的物質の径が大きい場合、本発明の効果が期待される。
ここで本発明が標的物質とするウイルス、タンパク質等は、それぞれ固有の形状を有していることから一義的に標的物質の径を定めることができないが、本発明では検出可能なデバイ長よりも標的物質が大きく、そのデバイ長では安定的・定量的な検出ができない大きさを意味する。
本発明では高感度の検出が可能であり、標的物質の濃度が１μＭ以下であることが可能である。
本発明では高感度の検出が可能であり、標的物質の濃度が１μＭ以下であることが可能である。
＜定量方法＞
本発明では、電気的変化に関わるパラメータ量と標的物質量との作成済みの相関データとを比較することにより標的物質を定量することが可能である。
例えば、前述のウレアーゼと尿素の系では、発生するアンモニウムイオン量による電気的変化に関わるパラメータ（ここでは電流値）とウレアーゼ量の検量線を作成しておき、その検量線からウレアーゼ量を知ることができ、結果として標的物質の定量が可能となる。
検量線としては、他に作成しているデータベース上のデータと比較対応使用することも可能である。
本発明では、電気的変化に関わるパラメータ量と標的物質量との作成済みの相関データとを比較することにより標的物質を定量することが可能である。
例えば、前述のウレアーゼと尿素の系では、発生するアンモニウムイオン量による電気的変化に関わるパラメータ（ここでは電流値）とウレアーゼ量の検量線を作成しておき、その検量線からウレアーゼ量を知ることができ、結果として標的物質の定量が可能となる。
検量線としては、他に作成しているデータベース上のデータと比較対応使用することも可能である。
本発明での検出速度は、例えば前述の系では、ウレアーゼと導入された尿素量によって支配されるため、あらかじめウレアーゼと尿素の反応速度を測定しておき、検出された電気量の所定時間での変化を追跡することで、選択的に結合したウレアーゼの量が求められる。
この場合電気変化量は、当初の接線の傾きに対する所定値の傾きになるまでの時間に基づき判断される。このことは、ＦＥＴの感度の良し悪しに関係なく検出、定量することができることを意味し、検出、定量のデータバラツキを小さくすることが可能となる。
＜システム＞
本発明では、標的物質の検出又は定量のために電気的変化を測定するシステムであって、１）標的物質に選択的に結合しかつ有電荷物質を発生可能な化合物Ａを担持可能な反応ウェル、２）反応ウェルにおいて化合物Ａが発生する有電荷物質による電気的変化を測定する電界効果型トランジスタ、および、前記電気的変化に関わるパラメータ量の情報を外部へ送信する送信手段、を有するシステムを構成する。
本発明では、標的物質の検出又は定量のために電気的変化を測定するシステムであって、１）標的物質に選択的に結合しかつ有電荷物質を発生可能な化合物Ａを担持可能な反応ウェル、２）反応ウェルにおいて化合物Ａが発生する有電荷物質による電気的変化を測定する電界効果型トランジスタ、および、前記電気的変化に関わるパラメータ量の情報を外部へ送信する送信手段、を有するシステムを構成する。
そして、電気的変化に関わるパラメータ量の情報を受信する受信手段、電気的変化に関わるパラメータ量と標的物質量との作成済み相関データが格納されたデータ格納手段、前記受信手段の情報に基づくパラメータ量を、前記データ格納手段の前記相関データに照会し、標的物質量を算出する処理手段、および前記標的物質量の情報を送信する送信手段、を有する標的物質の定量システムを構成することが可能である。
本発明の手段は、それぞれ独立した手段であって、全体としてシステムを構成することができる。
本発明の手段は、それぞれ独立した手段であって、全体としてシステムを構成することができる。
１ 標的物質
２ ウレアーゼ
３ 標的と選択的に結合する部位（検出抗体）
４ 標的を選択的に補足する部位（捕捉抗体）
５ 容積を保持する手段
Ｇ グラフェン（チャネル）
Ｓ ソース電極
Ｄ ドレイン電極
ＳｉＯ２ 基体
１０ 反応開始当初の電流変化を示す接線
１１ 反応終点の電流変化を示す接線
２ ウレアーゼ
３ 標的と選択的に結合する部位（検出抗体）
４ 標的を選択的に補足する部位（捕捉抗体）
５ 容積を保持する手段
Ｇ グラフェン（チャネル）
Ｓ ソース電極
Ｄ ドレイン電極
ＳｉＯ２ 基体
１０ 反応開始当初の電流変化を示す接線
１１ 反応終点の電流変化を示す接線
Claims (7)
- 試料中の標的物質の定量のために電気的変化を測定する方法であって、
１）標的物質に選択的に結合しかつ有電荷物質を発生可能な化合物Ａを、標的物質に結合させる工程、
２）化合物Ａに有電荷物質を発生させる工程、及び
３）所要容積中の有電荷物質による電気的変化を電界効果型トランジスタで測定する工程、
４）該測定される電気的変化に関わるパラメータ量を、パラメータ量と標的物質量との作成済みの相関データに照会し、標的物質量を算出する工程、を有し、
該パラメータ量は、前記有電荷物質発生後の経過時間に対する電気的変化の関数において、当初の接線傾きに対する所定比の接線傾きになるまでの経過時間である、標的物質の定量方法。 - 前記所要容積が５００μｍ３以下である請求項１記載の標的物質の定量方法。
- 前記測定する工程では、有電荷物質の前記所要容積外への拡散を抑制する請求項１または２に記載の標的物質の定量方法。
- 前記電界効果型トランジスタのデバイ長よりも標的物質の径が大きい請求項１〜３いずれかに記載の標的物質の定量方法。
- 前記試料中の標的物質の濃度が１μＭ以下である請求項１〜４いずれかに記載の標的物質の定量方法。
- 請求項１〜５のいずれかに記載の標的物質の定量方法に使用する、標的物質の定量のために電気的変化を測定するシステムであって、
１）標的物質に選択的に結合しかつ有電荷物質を発生可能な化合物Ａを担持可能な反応ウェル、
２）反応ウェルにおいて化合物Ａが発生する有電荷物質による電気的変化を測定する電界効果型トランジスタ、および前記電気的変化に関わるパラメータ量の情報を外部へ送信する送信手段、
を有するシステム。 - 請求項１〜５のいずれかに記載の標的物質の定量方法に使用するシステムであって、
電気的変化に関わるパラメータ量の情報を受信する受信手段、
電気的変化に関わるパラメータ量と標的物質量との作成済み相関データが格納されたデータ格納手段、
前記受信手段の情報に基づくパラメータ量を、前記データ格納手段の前記相関データに照会し、標的物質量を算出する処理手段、
および、前記標的物質量の情報を送信する送信手段、
を有する電界効果型トランジスタである標的物質の定量システム。
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