JP6927042B2 - グアニジン誘導体及びその医薬用途 - Google Patents
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Description
R1及びR4は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基又はシアノ基であり、R2、R3、R5及びR6は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又は塩素原子であり、X〜Zの組み合わせは、X=CH、Y=N、かつ、Z=CR7であるか、X=CH、Y=CH、かつ、Z=Nであるか、X=N、Y=CH、かつ、Z=CHであるか、又は、X=N、Y=CH、かつ、Z=Nであり、R7は、水素原子、フッ素原子、メチル基、メトキシ基又はヒドロキシ基であり、R8は、水素原子又はメチル基であり、Aは、S(=O)2であり、R9は、ジメチルアミノ基、ベンジル基、炭素数3〜6のシクロアルキル基、1個の水素原子がハロゲン原子、炭素数1〜3のアルコキシ基、ヒドロキシ基若しくはシアノ基、で置換されていてもよいフェニル基、又は、1個の水素原子がハロゲン原子、メチル基若しくはシアノ基、で置換されていてもよいヘテロアリール基であり、R10は、水素原子、メチル基、ヒドロキシ基又はアミノ基であること、
R1及びR4は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基又はシアノ基であり、R2、R3、R5及びR6は、水素原子であり、X〜Zの組み合わせは、X=CH、Y=N、かつ、Z=CR7であるか、X=CH、Y=CH、かつ、Z=Nであるか、X=N、Y=CH、かつ、Z=CHであるか、又は、X=N、Y=CH、かつ、Z=Nであり、R7は、水素原子、フッ素原子、メチル基、メトキシ基又はヒドロキシ基であり、R8は、水素原子であり、Aは、S(=O)2であり、R9は、ジメチルアミノ基、炭素数3〜6のシクロアルキル基、2−チエニル基、5−クロロ−2−チエニル基、3−チエニル基、2−フリル基、3−フリル基、2−ベンゾチエニル基、又は、1個の水素原子がハロゲン原子、炭素数1〜3のアルコキシ基、ヒドロキシ基若しくはシアノ基、で置換されていてもよいフェニル基であり、R10は、水素原子、メチル基、ヒドロキシ基又はアミノ基であること、
R1及びR4は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基又はシアノ基であり、R2、R3、R5及びR6は、水素原子であり、X〜Zの組み合わせは、X=CH、Y=N、かつ、Z=CR7であるか、又は、X=CH、Y=CH、かつ、Z=Nであり、R7は、水素原子であり、R8は、水素原子であり、Aは、C(=O)であり、R9は、エトキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、2−チアゾリル基、4−チアゾリル基、2−チエニル基、3−チエニル基、2−ピリジル基、2−フリル基、1〜3個の水素原子がそれぞれ独立してフッ素原子、メトキシ基若しくはフェニル基、で置換されてもよい炭素数2〜5のアルキル基、1又は2個の水素原子がフッ素原子で置換されてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基、又は、1個の水素原子がフッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、メトキシ基若しくはシアノ基、で置換されていてもよいフェニル基であり、R10は、水素原子であること、
R1及びR4は、塩素原子であり、R2、R3、R5及びR6は、水素原子であり、X〜Zの組み合わせは、X=CH、Y=N、かつ、Z=CR7であるか、又は、X=CH、Y=CH、かつ、Z=Nであり、R7は、水素原子であり、R8は、水素原子であり、Aは、C(=O)であり、R9は、エトキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、2−チアゾリル基、4−チアゾリル基、2−チエニル基、3−チエニル基、2−ピリジル基、2−フリル基、1〜3個の水素原子がそれぞれ独立してフッ素原子、メトキシ基若しくはフェニル基、で置換されてもよい炭素数2〜5のアルキル基、1又は2個の水素原子がフッ素原子で置換されてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基、又は、1個の水素原子がフッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、メトキシ基若しくはシアノ基、で置換されていてもよいフェニル基であり、R10は、水素原子であること、又は、
R1及びR4は、塩素原子であり、R2、R3、R5及びR6は、水素原子であり、Xは、CHであり、Yは、Nであり、Zは、CR7であり、R7は、水素原子であり、R8は、水素原子であり、Aは、C(=O)であり、R9は、エトキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、2−チアゾリル基、4−チアゾリル基、2−チエニル基、3−チエニル基、2−ピリジル基、2−フリル基、1〜3個の水素原子がそれぞれ独立してフッ素原子、メトキシ基若しくはフェニル基、で置換されてもよい炭素数2〜5のアルキル基、1又は2個の水素原子がフッ素原子で置換されてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基、又は、1個の水素原子がフッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、メトキシ基若しくはシアノ基、で置換されていてもよいフェニル基であり、R10は、水素原子であること、が好ましい。
R1及びR4は、塩素原子であり、R2、R3、R5及びR6は、水素原子であり、X〜Zの組み合わせは、X=CH、Y=N、かつ、Z=CR7であるか、X=CH、Y=CH、かつ、Z=Nであるか、X=N、Y=CH、かつ、Z=CHであるか、X=N、Y=CH、かつ、Z=Nであり、R7は水素原子、フッ素原子、メチル基、メトキシ基又はヒドロキシ基であり、R8は、水素原子であり、Aは、S(=O)2であり、R9は、ジメチルアミノ基、炭素数3〜6のシクロアルキル基、2−チエニル基、5−クロロ−2−チエニル基、3−チエニル基、2−フリル基、3−フリル基、2−ベンゾチエニル基、又は、1個の水素原子がハロゲン原子、炭素数1〜3のアルコキシ基、ヒドロキシ基若しくはシアノ基、で置換されていてもよいフェニル基であり、R10は、水素原子、メチル基、ヒドロキシ基又はアミノ基であること、又は、
R1及びR4は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基又はシアノ基であり、R2、R3、R5及びR6は、水素原子であり、Xは、CHであり、Yは、Nであり、Zは、CR7であり、R7は、水素原子又はフッ素原子であり、R8は、水素原子であり、Aは、S(=O)2であり、R9は、ジメチルアミノ基、炭素数3〜6のシクロアルキル基、2−チエニル基、5−クロロ−2−チエニル基、3−チエニル基、2−フリル基、3−フリル基、2−ベンゾチエニル基、又は、1個の水素原子がハロゲン原子、メトキシ基、エトキシ基、ヒドロキシ基若しくはシアノ基、で置換されていてもよいフェニル基であり、R10は、水素原子であること、がより好ましい。
上記炭素数1〜3のアルキル基及び上記炭素数1〜3のアルコキシ基は、それぞれ独立して、1〜5個の水素原子がそれぞれ独立してハロゲン原子で置換されていてもよく、
X及びYは、それぞれ独立して、N又はCHを表し、Zは、N又はCR7を表すが、X、Y及びZが、同時にNを表すことはなく、同時にN以外の基を表すこともなく、
R7は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜3のアルキル基、炭素数1〜3のアルコキシ基又はヒドロキシ基を表し、
R8は、水素原子又は炭素数1〜3のアルキル基を表し、
Aは、S(=O)2、C(=O)又はCH2を表し、
R9は、炭素数1〜3のアルコキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、1〜3個の水素原子がそれぞれ独立してハロゲン原子、メトキシ基若しくはフェニル基、で置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル基、1〜3個の水素原子がそれぞれ独立してハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基、1又は2個の水素原子がそれぞれ独立してハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数1〜3のアルコキシ基、ヒドロキシ基若しくはシアノ基、で置換されていてもよいアリール基、又は、1個の水素原子がハロゲン原子、メチル基若しくはシアノ基、で置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
R10は、水素原子、炭素数1〜3のアルキル基、ヒドロキシ基又はアミノ基を表す。]
上記の一般式(I)で示されるグアニジン誘導体(以下、グアニジン誘導体(I))において、R8及びR10が水素原子であるグアニジン誘導体(I−a)は、例えば、スキーム2に記載の方法により得ることができる。
ヘテロアリールメチルアルコール誘導体(III)は、ヘテロアリールエステル誘導体(II−a)の還元反応により得ることができる。
ヘテロアリール誘導体(IV)は、ヘテロアリールメチルアルコール誘導体(III)のハロゲン化反応により得ることができる。また、別法として、ヘテロアリールメチルアルコール誘導体(III)のスルホニル化反応によっても得ることができる。
N−(ヘテロアリールメチル)フタルイミド誘導体(V)は、ヘテロアリール誘導体(IV)とフタルイミドカリウムとの置換反応により得ることができる。
フェニルヘテロアリール誘導体(VII)は、金属触媒及び塩基存在下、N−(ヘテロアリールメチル)フタルイミド誘導体(V)とフェニルボロン酸誘導体(VI−a)とのカップリング反応により得ることができる。
ジフェニルヘテロアリール誘導体(VIII−a)は、金属触媒及び塩基存在下、フェニルヘテロアリール誘導体(VII)とフェニルボロン酸誘導体(VI−b)とのカップリング反応により得ることができる。本工程における、試薬、触媒、配位子、塩基、反応溶媒及び反応温度の条件は、工程1−4と同様である。
ジフェニルヘテロアリールメチルアミン誘導体(IX−a)は、ヒドラジン一水和物存在下、ジフェニルヘテロアリール誘導体(VIII−a)の脱保護反応により得ることができる。
グアニジン誘導体(XI−a)は、ジフェニルヘテロアリールメチルアミン誘導体(IX−a)とグアニジノ化剤(X)とのグアニジノ化反応により得ることができる。
グアニジン誘導体(I−a)は、酸存在下、グアニジン誘導体(XI−a)の脱保護反応により得ることができる。
ヘテロアリールメチルアミン誘導体(XII)は、ヒドラジン一水和物存在下、N−(ヘテロアリールメチル)フタルイミド誘導体(V)の脱保護反応により得ることができる。本工程における、試薬、反応溶媒及び反応温度の条件は、工程1−6と同様である。
グアニジン誘導体(XIII)は、ヘテロアリールメチルアミン誘導体(XII)とグアニジノ化剤(X)とのグアニジノ化反応により得ることができる。本工程における試薬、塩基、反応溶媒及び反応温度の条件は、工程1−7と同様である。
フェニルヘテロアリール誘導体(XIV)は、金属触媒及び塩基存在下、グアニジン誘導体(XIII)とフェニルボロン酸誘導体(VI−a)とのカップリング反応により得ることができる。本工程における、試薬、触媒、配位子、塩基、反応溶媒及び反応温度の条件は、工程1−4と同様である。なお、本工程において、tert−ブトキシカルボニル基の脱保護反応が進行することがある。
グアニジン誘導体(I−a)は、金属触媒及び塩基存在下、フェニルヘテロアリール誘導体(XIV)とフェニルボロン酸誘導体(VI−b)とのカップリング反応により得ることができる。本工程における試薬、触媒、配位子、塩基、反応溶媒及び反応温度の条件は、工程1−5と同様である。なお、本工程において、tert−ブトキシカルボニル基の脱保護反応が進行することがある。
グアニジン誘導体(I)において、R1=R4、R2=R5及びR3=R6であるグアニジン誘導体(I−b)、(I−c)、(I−d)又は(I−e)は、例えば、スキーム3に記載の方法により得ることができる。
ジフェニルヘテロアリール誘導体(XV)は、金属触媒及び塩基存在下、ヘテロアリールエステル誘導体(II−b)とフェニルボロン酸誘導体(VI−a)とのカップリング反応により得ることができる。
ジフェニルヘテロアリールアルコール誘導体(XVI−a)は、ジフェニルヘテロアリール誘導体(XV)の還元反応により得ることができる。本工程における、試薬、反応溶媒、反応温度及び反応時間の条件は、工程1−1と同様である。
ジフェニルヘテロアリール誘導体(XVII)は、ジフェニルヘテロアリールアルコール誘導体(XVI−a)のハロゲン化反応により得ることができる。また、別法として、ジフェニルヘテロアリールアルコール誘導体(XVI−a)のスルホニル化反応によっても得ることができる。本工程における、試薬、反応溶媒、反応温度及び反応時間の条件は、工程1−2と同様である。
ジフェニルヘテロアリール誘導体(VIII−b)は、ジフェニルヘテロアリール誘導体(XVII)とフタルイミドカリウムとの置換反応により得ることができる。本工程における、試薬、反応溶媒、反応温度及び反応時間の条件は、工程1−3と同様である。
ジフェニルヘテロアリールメチルアミン誘導体(IX−b)は、ヒドラジン一水和物存在下、ジフェニルヘテロアリール誘導体(VIII−b)の脱保護反応により得ることができる。本工程における、試薬、反応溶媒、反応温度及び反応時間の条件は、工程1−6と同様である。
ジフェニルヘテロアリールケトン誘導体(XIX)は、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩存在下、ジフェニルヘテロアリール誘導体(XV)へのアルキル金属試薬(XVIII)の求核付加反応により得ることができる。
ジフェニルヘテロアリールアルコール誘導体(XVI−b)は、ジフェニルヘテロアリールケトン誘導体(XIX)の還元反応により得ることができる。
アルキルアジド誘導体(XX)は、ジアザビシクロウンデセン存在下、ジフェニルヘテロアリールアルコール誘導体(XVI−b)とジフェニルリン酸アジドとのアジド化反応により得ることができる。
ジフェニルヘテロアリールメチルアミン誘導体(IX−b)は、アルキルアジド誘導体(XX)の還元反応により得ることができる。
カルバムイミド酸誘導体(XXII)は、ジフェニルヘテロアリールメチルアミン誘導体(IX−b)とカルボンイミド酸誘導体(XXI)とのカルバムイミド化反応により得ることができる。
グアニジン誘導体(I−b)は、カルバムイミド酸誘導体(XXII)とアミン誘導体(XXIII)とのグアニジノ化反応により得ることができる。
グアニジン誘導体(XI−b)は、ジフェニルヘテロアリールメチルアミン誘導体(IX−b)とグアニジノ化剤(X)とのグアニジノ化反応により得ることができる。本工程における、試薬、反応溶媒、反応温度及び反応時間の条件は、工程1−7と同様である。
グアニジン誘導体(I−c)は、酸存在下、グアニジン誘導体(XI−b)の脱保護反応により得ることができる。本工程における、試薬、反応溶媒、反応温度及び反応時間の条件は、工程1−8と同様である。
グアニジン誘導体(XXV)は、ジフェニルヘテロアリールメチルアミン誘導体(IX−b)とグアニジノ化剤(XXIV)とのグアニジノ化反応により得ることができる。
グアニジン誘導体(XXVI)は、酸存在下、グアニジン誘導体(XXV)の脱保護反応により得ることができる。本工程における、試薬、反応溶媒、反応温度及び反応時間の条件は、工程1−8と同様である。
グアニジン誘導体(I−d)は、グアニジン誘導体(XXVI)とスルホニル化剤(XXVII)とのスルホニル化反応により得ることができる。
グアニジン誘導体(I−e)は、グアニジン誘導体(XXVI)とアシル化剤(XXVIII)とのアシル化反応により得ることができる。また、別法としてグアニジン誘導体(XXVI)とカルボン酸(XXIX)との縮合反応により得ることができる。
グアニジン誘導体(I)において、R8=Hであるグアニジン誘導体(I−f)又は(I−g)は、例えば、スキーム4に記載の方法により得ることができる。
ジフェニルエタノン誘導体(XXXII)は、ルイス酸存在下、フェニル酢酸クロリド誘導体(XXX)とベンゼン誘導体(XXXI)とのフリーデルクラフツ反応により得ることができる。
エナミン誘導体(XXXIII)は、ジフェニルエタノン誘導体(XXXII)とN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの縮合反応により得ることができる。
シアノピリドン誘導体(XXXIV)は、塩基存在下、エナミン誘導体(XXXIII)と2−シアノアセトアミドとの付加環化反応により得ることができる。
ジフェニルピリジン誘導体(XXXVI)は、シアノピリドン誘導体(XXXIV)とアルキル化剤(XXXV)とのアルキル化反応により得ることができる。
シアノピリジン誘導体(XXXVII)は、シアノピリドン誘導体(XXXIV)のハロゲン化反応により得ることができる。また、別法として、シアノピリドン誘導体(XXXIV)のスルホニル化反応によっても得ることができる。
ジフェニルピリジン誘導体(XXXVI)は、シアノピリジン誘導体(XXXVII)のフッ化カリウムとのフッ素化反応により得ることができる。
ジフェニルピリジン誘導体(XXXVI)は、金属触媒及び塩基存在下、シアノピリジン誘導体(XXXVII)とアルキル金属誘導体(XXXVIII)とのカップリング反応により得ることができる。
ジフェニルヘテロアリールメチルアミン誘導体(IX−c)は、ジフェニルピリジン誘導体(XXXVI)の還元反応により得ることができる。
ジフェニルヘテロアリールメチルアミン誘導体(IX−c)は、塩基存在下、エナミン誘導体(XXXIII)とアミノアセトアミジン臭化水素酸塩との付加環化反応により得ることができる。
グアニジン誘導体(XI−c)は、ジフェニルヘテロアリールメチルアミン誘導体(IX−c)とグアニジノ化剤(X)とのグアニジノ化反応により得ることができる。本工程における、試薬、反応溶媒、反応温度及び反応時間の条件は、工程1−7と同様である。
グアニジン誘導体(I−f)は、酸存在下、グアニジン誘導体(XI−c)の脱保護反応により得ることができる。本工程における、試薬、反応溶媒、反応温度及び反応時間の条件は、工程1−8と同様である。
グアニジン誘導体(I−g)は、酸存在下、グアニジン誘導体(I−f)の水和反応により得ることができる。
グアニジン誘導体(I)において、R1〜R3が、水素原子であるグアニジン誘導体(I−i)、又は、R4〜R6が、水素原子であるグアニジン誘導体(I−j)は、例えば、スキーム5に記載の方法により得ることができる。
グアニジン誘導体(I−i)又はグアニジン誘導体(I−j)は、グアニジン誘導体(I−h)(R1〜R3が、それぞれ、水素原子若しくはハロゲン原子である場合、又は、R4〜R6が、それぞれ、水素原子若しくはハロゲン原子である場合)の還元反応により得ることができる。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:4.54(2H,d,J=5.0Hz),5.52(1H,t,J=5.0Hz),8.15−8.16(1H,m),8.37−8.38(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+:222.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.55(2H,s),8.01(1H,d,J=2.3Hz),8.35(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:240.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.82(2H,s),7.74−7.78(2H,m),7.87−7.89(2H,m),8.03(1H,d,J=2.3Hz),8.45(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:351.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.88(2H,s),7.36(2H,d,J=8.6Hz),7.42(2H,d,J=8.6Hz),7.73−7.76(3H,m),7.84−7.89(2H,m),8.50(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:383.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.88(2H,s),7.41−7.45(5H,m),7.74(2H,m),7.75(1H,d,J=2.4Hz),7.86(2H,m),8.49(1H,d,J=2.4Hz).
MS(ESI)[M+H]+:349.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.88(2H,s),7.29−7.32(1H,m),7.38−7.41(3H,m),7.73−7.75(3H,m),7.87(2H,m),8.52(1H,d,J=2.4Hz).
MS(ESI)[M+H]+:383.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.89(2H,s),7.24−7.26(1H,m),7.31−7.39(2H,m),7.49(1H,m),7.72(1H,d,J=2.2Hz),7.74(2H,m),7.87(2H,m),8.55(1H,d,J=2.4Hz).
MS(ESI)[M+H]+:383.
1H−NMR(CDCl3)δ:2.41(3H,s),4.88(2H,s),7.25(2H,d,J=8.2Hz),7.33(2H,d,J=8.2Hz),7.73(3H,m),7.86(2H,dd,J=5.4,3.2Hz),8.47(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:363.
1H−NMR(CDCl3)δ:3.86(3H,s),4.87(2H,s),6.97(2H,d,J=8.8Hz),7.37(2H,d,J=8.8Hz),7.73(3H,dd,J=5.4,3.2Hz),7.86(2H,dd,J=5.4,3.2Hz),8.46(1H,d,J=2.4Hz).
MS(ESI)[M+H]+:379.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.89(2H,s),7.55(2H,d,J=8.6Hz),7.74−7.76(5H,m),7.87(2H,dd,J=5.4,3.2Hz),8.56(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)[M+H]+:374.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.88(2H,s),7.11−7.16(2H,m),7.38−7.42(2H,m),7.73−7.76(3H,m),7.84−7.88(2H,m),8.49(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)[M+H]+:367.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.89(2H,s),7.55(2H,d,J=8.2Hz),7.71(2H,d,J=8.2Hz),7.73−7.76(3H,m),7.87(2H,dd,J=5.7,2.9Hz),8.54(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:417.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.88(2H,s),7.29(2H,d,J=8.6Hz),7.46(2H,d,J=8.6Hz),7.73−7.76(3H,m),7.85−7.88(2H,m),8.51(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:433.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.37(6H,d,J=7.8),4.57−4.63(1H,m),4.87(2H,s),6.94(2H,dt,J=9.4,2.5Hz),7.35(2H,dt,J=9.4,2.5Hz),7.71−7.76(3H,m),7.84−7.88(2H,m),8.45(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:407.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.94(2H,s),7.07(2H,d,J=8.2Hz),7.20−7.28(6H,m),7.73−7.75(3H,m),7.85−7.89(2H,m),8.78(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:459.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.95(2H,s),7.08(2H,dd,J=6.6,2.0Hz),7.22−7.31(6H,m),7.72−7.76(3H,m),7.85−7.88(2H,m),8.79(1H,d,J=2.2Hz).
MS(ESI)[M+H]+:425.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.95(2H,s),7.03−7.14(4H,m),7.22−7.28(3H,m),7.43(1H,t,J=1.8Hz),7.73−7.77(3H,m),7.86−7.89(2H,m),8.78(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:459.
1H−NMR(CDCl3)δ:2.31(3H,s),4.93(2H,s),7.04(2H,d,J=7.8Hz),7.09(2H,dt,J=8.9,2.3Hz),7.16−7.20(2H,m),7.22−7.25(2H,m),7.71−7.75(3H,m),7.87(2H,ddd,J=11.5,6.1,2.2Hz),8.77(1H,d,J=2.2Hz).
MS(ESI)[M+H]+:439.
1H−NMR(CDCl3)δ:3.78(3H,s),4.93(2H,s),6.77(2H,d,J=8.2Hz),7.09(2H,d,J=7.7Hz),7.23−7.26(4H,m),7.71−7.75(3H,m),7.85−7.88(2H,m),8.75(1H,d,J=1.8Hz).
MS(ESI)[M+H]+:455.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.94(2H,s),7.03(2H,d,J=8.6Hz),7.25(2H,d,J=8.2Hz),7.40(2H,d,J=8.6Hz),7.52(2H,d,J=8.2Hz),7.72(2H,m),7.77(1H,d,J=2.3Hz),7.85(2H,m),8.78(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:450.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.94(2H,s),6.91−6.95(2H,m),7.07(2H,dt,J=8.8,2.3Hz),7.24−7.30(4H,m),7.72−7.75(3H,m),7.85−7.88(2H,m),8.77(1H,d,J=1.8Hz).
MS(ESI)[M+H]+:443.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.95(2H,s),6.96(1H,m),7.01(1H,m),7.06−7.10(3H,m),7.16−7.21(1H,m),7.24−7.27(2H,m),7.72−7.77(3H,m),7.88(2H,dd,J=5.4,2.7Hz),8.78(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:443.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.96(2H,s),7.05−7.09(2H,m),7.25−7.28(2H,m),7.43(2H,d,J=7.6Hz),7.51(2H,d,J=8.3Hz),7.72−7.78(3H,m),7.85−7.89(2H,m),8.80(1H,d,J=2.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+:493.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.95(2H,s),7.08−7.15(4H,m),7.24−7.27(2H,m),7.32−7.35(2H,m),7.74(2H,m),7.76(1H,d,J=1.8Hz),7.87(2H,m),8.78(1H,d,J=1.8Hz).
MS(ESI)[M+H]+:509.
1H−NMR(CDCl3)δ:2.23(3H,d,J=1.4Hz),4.94(2H,s),6.90(1H,dd,J=7.8,1.4Hz),7.02(2H,m),7.09(2H,m),7.24−7.27(2H,m),7.74(3H,m),7.85−7.88(2H,m),8.77(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:457.
1H−NMR(CDCl3)δ:2.32(3H,s),4.95(2H,s),6.68(1H,d,J=11.0Hz),6.95(1H,dd,J=7.8,0.9Hz),7.07(2H,m),7.21(2H,m),7.29(1H,d,J=7.8Hz),7.72−7.76(2H,m),7.78(1H,d,J=2.3Hz),7.85−7.89(2H,m),8.79(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:457.
1H−NMR(CDCl3)δ:3.28(3H,s),4.95(2H,s),6.66(1H,d,J=1.8Hz),6.99(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.03(2H,m),7.20(2H,m),7.32(1H,d,J=8.2Hz),7.72−7.77(3H,m),7.87(2H,m),8.77(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:489.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.95(2H,s),7.14(2H,dd,J=6.6,2.9Hz),7.18(2H,d,J=8.8Hz),7.24−7.29(5H,m),7.73(2H,dd,J=5.5,3.0Hz),7.77(1H,d,J=2.2Hz),7.87(2H,dd,J=5.5,3.0Hz),8.77(1H,d,J=2.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+:425.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.95(2H,s),6.95(1H,dt,J=7.6,1.3Hz),7.16−7.28(7H,m),7.73−7.76(3H,m),7.86−7.89(2H,m),8.79(1H,d,J=2.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+:459.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.95(2H,s),7.09(1H,dd,J=7.7,1.8Hz),7.17(3H,t,J=8.6Hz),7.22−7.26(3H,m),7.36(1H,d,J=8.2Hz),7.73−7.75(3H,m),7.88(2H,dd,J=5.2,3.4Hz),8.82(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:459.
1H−NMR(CDCl3)δ:2.34(3H,s),4.94(2H,d,J=5.9Hz),7.02(2H,d,J=8.2Hz),7.08(2H,d,J=8.2Hz),7.19(2H,d,J=8.8Hz),7.27(2H,d,J=8.5Hz),7.73(2H,dd,J=5.4,3.2Hz),7.75(1H,d,J=2.3Hz),7.86(2H,dd,J=5.7,2.9Hz),8.74(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:439.
1H−NMR(CDCl3)δ:3.80(3H,s),4.93(2H,s),6.81(2H,d,J=9.5Hz),7.05(2H,d,J=9.4Hz),7.20(2H,d,J=8.9Hz),7.27(2H,d,J=8.9Hz),7.73(2H,dd,J=5.5,3.0Hz),7.75(1H,d,J=2.2Hz),7.87(2H,dd,J=5.5,3.0Hz),8.73(1H,d,J=2.2Hz).
MS(ESI)[M+H]+:455.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.96(2H,s),7.22(4H,d,J=1.4Hz),7.24−7.27(2H,m),7.58(2H,d,J=8.6Hz),7.74(2H,dd,J=5.4,3.2Hz),7.78(1H,d,J=2.3Hz),7.88(2H,dd,J=5.7,2.9Hz),8.82(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:450.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.94(2H,s),6.95−7.00(2H,m),7.08−7.12(2H,m),7.19−7.26(4H,m),7.72−7.77(3H,m),7.87(2H,dd,J=5.4,3.2Hz),8.77(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:443.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.96(2H,s),7.20−7.32(6H,m),7.55(2H,d,J=8.2Hz),7.73−7.76(2H,m),7.78(1H,d,J=2.3Hz),7.85−7.88(2H,m),8.81(1H,d,J=1.8Hz).
MS(ESI)[M+H]+:493.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.95(2H,s),7.11−7.18(4H,m),7.19−7.25(4H,m),7.71−7.78(3H,m),7.87(2H,dd,J=5.4,3.2Hz),8.79(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:509.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,s),1.34(3H,s),4.50−4.56(1H,m),4.93(2H,s),6.78(2H,td,J=5.8,3.5Hz),7.00−7.03(2H,m),7.20(2H,dt,J=8.8,2.2Hz),7.26−7.29(2H,m),7.71−7.75(3H,m),7.84−7.88(2H,m),8.73(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:483.
1H−NMR(CDCl3)δ:2.30(3H,s),3.79(3H,s),4.93(2H,s),6.79(2H,d,J=8.6Hz),7.03(2H,d,J=8.2Hz),7.07(2H,d,J=8.6Hz),7.21(2H,d,J=8.2Hz),7.70−7.74(3H,m),7.86(2H,dd,J=5.7,2.9Hz),8.72(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:435.
1H−NMR(CDCl3)δ:2.31(3H,s),4.95(2H,s),7.04(2H,d,J=8.2Hz),7.17(2H,d,J=8.2Hz),7.28(2H,d,J=8.2Hz),7.52(2H,d,J=8.2Hz),7.71−7.76(3H,m),7.85−7.89(2H,m),8.80(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:473.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.57(3H,s),8.89(4H,s).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),2.46(3H,s).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.52(9H,s),2.29(3H,s),7.50−7.62(3H,m),7.93−7.96(2H,m),10.33(1H,s).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.53(9H,s),2.30(3H,s),7.21(1H,t,J=9.1Hz),7.29(1H,t,J=7.7Hz),7.56−7.62(1H,m),7.98(1H,td,J=7.6,1.6Hz),10.39(1H,brs).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.53(9H,s),2.30(3H,s),7.27−7.32(1H,m),7.51(1H,td,J=8.1,5.3Hz),7.65(1H,dt,J=8.1,2.0Hz),7.74(1H,dq,J=7.8,0.8Hz),10.26(1H,brs).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.53(9H,s),2.28(3H,s),7.17−7.23(2H,m),7.93−7.98(2H,m),10.27(1H,brs).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.52(9H,s),2.34(3H,s),7.08(1H,dd,J=5.0,3.8Hz),7.61(1H,dd,J=5.0,1.3Hz),7.68(1H,dd,J=3.8,1.3Hz),10.20(1H,brs).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.52(9H,s),2.32(3H,s),7.42(2H,d,J=2.3Hz),8.03(1H,t,J=2.3Hz),10.28(1H,brs).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.53(9H,s),2.34(3H,s),6.52(1H,dd,J=3.6,1.8Hz),7.08(1H,dd,J=3.6,0.9Hz),7.57(1H,dd,J=1.8,0.9Hz),10.25(1H,s).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.52(9H,s),2.33(3H,s),6.71−6.72(1H,m),7.48(1H,dd,J=4.5,2.7Hz),7.98(1H,dd,J=1.8,0.9Hz),10.20(1H,brs).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.53(9H,s),2.59(3H,s),7.43−7.48(2H,m),7.50−7.57(1H,m),8.27−8.29(2H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.52(9H,s),2.55(3H,s),7.11−7.13(1H,m),7.58(1H,dd,J=4.9,1.2Hz),7.89(1H,dd,J=3.9,1.2Hz),12.39(1H,brs).
参考例15で合成した2−((5,6−ビス(4−クロロフェニル)ピリジン−3−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン(9.5g)をメタノール(40mL)に懸濁させた後、ヒドラジン一水和物(6mL)を加えた。2時間加熱還流した後、反応混合物を室温に冷却して酢酸エチルで希釈し、ろ過した。ろ液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮することで(5,6−ビス(4−クロロフェニル)ピリジン−3−イル)メタンアミン(5.3g)を得た。
2.グアニジノ化反応
先に合成した(5,6−ビス(4−クロロフェニル)ピリジン−3−イル)メタンアミン(3.5g)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解させた後、参考例42で合成したN−(フェニルスルホニル)−N’−(tert−ブトキシカルボニル)−S−メチルイソチオ尿素(3.9g)を加えた。反応混合物を60℃で6時間撹拌した後、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)で精製することで表題化合物(6.4g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),4.60(2H,d,J=5.4Hz),6.99−7.00(2H,m),7.23−7.27(6H,m),7.35−7.39(2H,m),7.44−7.49(1H,m),7.55(1H,d,J=1.8Hz),7.80−7.83(2H,m),8.55(1H,d,J=1.4Hz),8.99(1H,t,J=5.4Hz),10.00(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:611.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),4.60(2H,d,J=5.9Hz),6.99(2H,dt,J=8.9,2.3Hz),7.23(2H,dt,J=8.8,2.3Hz),7.26−7.30(5H,m),7.35−7.39(2H,m),7.44−7.48(1H,m),7.55(1H,d,J=2.3Hz),7.80−7.84(2H,m),8.56(1H,d,J=2.3Hz),8.99(1H,t,J=5.4Hz),10.00(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:577.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),4.60(2H,d,J=5.9Hz),6.97−7.04(3H,m),7.14(1H,t,J=7.7Hz),7.24−7.27(3H,m),7.35−7.40(2H,m),7.42(1H,t,J=1.8Hz),7.45−7.49(1H,m),7.56(1H,d,J=1.8Hz),7.80−7.83(2H,m),8.56(1H,d,J=2.3Hz),9.00(1H,t,J=5.7Hz),10.00(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:611.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.32(3H,s),4.59(2H,d,J=5.9Hz),7.00(2H,dt,J=8.9,2.3Hz),7.06(2H,d,J=7.7Hz),7.16−7.19(2H,m),7.21−7.26(2H,m),7.34−7.39(2H,m),7.43−7.47(1H,m),7.52(1H,d,J=2.3Hz),7.80−7.83(2H,m),8.54(1H,d,J=2.3Hz),8.98(1H,t,J=5.4Hz),9.99(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:591.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),3.80(3H,s),4.59(2H,d,J=5.9Hz),6.79(2H,d,J=8.2Hz),7.01(2H,d,J=7.7Hz),7.22−7.27(4H,m),7.35−7.39(2H,m),7.44−7.48(1H,m),7.51(1H,d,J=1.4Hz),7.82(2H,d,J=8.2Hz),8.53(1H,d,J=1.4Hz),8.97(1H,t,J=5.4Hz),9.99(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:607.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),4.61(2H,d,J=5.9Hz),6.98(2H,d,J=8.2Hz),7.25−7.29(2H,m),7.38(2H,t,J=8.2Hz),7.41(2H,d,J=8.6Hz),7.47(1H,tt,J=7.5,1.6Hz),7.56(2H,d,J=8.6Hz),7.60(1H,d,J=2.3Hz),7.81−7.83(2H,m),8.59(1H,d,J=1.8Hz),9.01(1H,t,J=5.4Hz),10.00(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:602.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),4.60(2H,d,J=5.9Hz),6.93−7.00(4H,m),7.24−7.29(4H,m),7.37(2H,t,J=7.7Hz),7.46(1H,t,J=7.5Hz),7.55(1H,d,J=2.3Hz),7.81−7.83(2H,m),8.55(1H,d,J=2.3Hz),8.99(1H,t,J=5.4Hz),10.00(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:595.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),4.60(2H,d,J=5.9Hz),6.96−7.01(4H,m),7.07(1H,dq,J=10.0,1.4Hz),7.17−7.23(1H,m),7.23−7.26(2H,m),7.38(2H,t,J=7.7Hz),7.47(1H,t,J=7.2Hz),7.56(1H,d,J=2.3Hz),7.80−7.83(2H,m),8.56(1H,d,2.3Hz),9.00(1H,t,J=5.7Hz),10.00(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:595.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),4.61(2H,d,J=5.4Hz),6.99(2H,dt,J=8.9,2.3Hz),7.24−7.28(2H,m),7.36−7.48(5H,m),7.53(2H,d,J=8.2Hz),7.59(1H,d,J=2.3Hz),7.81−7.84(2H,m),8.58(1H,d,J=1.8Hz),9.01(1H,t,J=5.7Hz),10.00(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:645.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),4.60(2H,d,J=5.4Hz),6.99(2H,d,J=8.6Hz),7.11(2H,d,J=8.6Hz),7.24−7.27(2H,m),7.32−7.39(4H,m),7.47(1H,t,J=7.5Hz),7.57(1H,d,J=1.8Hz),7.82(2H,d,J=7.7Hz),8.56(1H,d,J=1.8Hz),8.99(1H,brs),10.00(1H,s).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),2.25(3H,d,J=1.4Hz),4.59(2H,d,J=5.9Hz),6.89(1H,dd,J=7.8,1.8Hz),7.02(4H,tt,J=9.1,3.1Hz),7.25(2H,dd,J=6.2,3.9Hz),7.37(2H,td,J=6.9,1.7Hz),7.44−7.49(1H,m),7.53(1H,d,J=2.3Hz),7.79−7.83(2H,m),8.54(1H,d,J=2.3Hz),8.99(1H,t,J=5.5Hz),10.00(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:609.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),2.34(3H,s),4.61(2H,d,J=5.9Hz),6.71(1H,d,J=11.4Hz),6.96−6.99(3H,m),7.20(2H,dd,J=6.6,2.1Hz),7.26(1H,t,J=7.8Hz),7.37(2H,td,J=6.7,1.5Hz),7.43−7.49(1H,m),7.56(1H,d,J=2.3Hz),7.80−7.83(2H,m),8.56(1H,d,J=1.8Hz),9.00(1H,t,J=6.2Hz),10.00(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:609.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),3.30(3H,s),4.61(2H,d,J=5.9Hz),6.68(1H,d,J=1.8Hz),6.97(2H,dt,J=9.0,2.3Hz),7.01(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.20(2H,dt,J=8.8,2.3Hz),7.31(1H,d,J=8.2Hz),7.37−7.40(2H,m),7.45−7.49(1H,m),7.56(1H,d,J=1.8Hz),7.84(2H,td,J=4.8,2.7Hz),8.54(1H,d,J=1.8Hz),8.98(1H,t,J=5.7Hz),10.00(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:641.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),4.60(2H,d,J=5.9Hz),7.05−7.07(2H,m),7.19−7.30(6H,m),7.36(3H,t,J=7.6Hz),7.45(1H,t,J=7.4Hz),7.57(1H,d,J=2.2Hz),7.80−7.83(2H,m),8.54(1H,d,J=2.2Hz),8.98(1H,t,J=5.5Hz),9.99(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:577.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),4.60(2H,d,J=5.9Hz),6.89(1H,dt,J=7.7,1.3Hz),7.11(1H,t,J=1.8Hz),7.17−7.22(2H,m),7.27−7.30(2H,m),7.34−7.53(5H,m),7.80−7.82(2H,m),8.57(1H,d,J=2.2Hz),8.99(1H,t,J=6.0Hz),9.98(1H,d,J=7.8Hz).
MS(ESI)[M+H]+:611.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),4.62(2H,d,J=5.9Hz),7.01(1H,dd,J=7.7,1.8Hz),7.17−7.24(5H,m),7.29(1H,dd,J=7.5,1.6Hz),7.33−7.43(4H,m),7.52(1H,d,J=1.8Hz),7.80−7.82(2H,m),8.59(1H,d,J=2.3Hz),9.00(1H,t,J=6.1Hz),9.98(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:611.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.36(3H,s),4.59(2H,d,J=5.4Hz),6.95(2H,d,J=7.7Hz),7.09(2H,d,J=8.2Hz),7.21(2H,d,J=8.6Hz),7.24−7.27(2H,m),7.37(2H,t,J=7.5Hz),7.44(1H,d,J=7.2Hz),7.55(1H,d,J=2.3Hz),7.81(2H,d,J=7.2Hz),8.52(1H,d,J=2.3Hz),8.97(1H,t,J=5.4Hz),9.98(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:591.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),3.82(3H,s),4.59(2H,d,J=5.9Hz),6.81(2H,d,J=9.2Hz),6.98(2H,d,J=9.1Hz),7.22(2H,d,J=8.6Hz),7.26(2H,d,J=8.8Hz),7.36−7.39(2H,m),7.44−7.48(1H,m),7.56(1H,d,J=2.2Hz),7.81−7.83(2H,m),8.51(1H,d,J=2.2Hz),8.97(1H,t,J=5.6Hz),9.99(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:607.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),4.60(2H,d,J=5.9Hz),7.18−7.27(6H,m),7.39(2H,t,J=7.9Hz),7.48(1H,t,J=7.0Hz),7.58(2H,d,J=8.2Hz),7.61(1H,d,J=2.3Hz),7.82(2H,d,J=7.7Hz),8.60(1H,d,J=2.3Hz),9.01(1H,t,J=5.7Hz),10.00(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:602.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),4.60(2H,d,J=5.9Hz),6.96−7.05(4H,m),7.23(4H,s),7.35−7.40(2H,m),7.45−7.48(1H,m),7.56−7.57(1H,m),7.81−7.84(2H,m),8.55(1H,d,J=2.3Hz),8.99(1H,t,J=5.7Hz),9.99(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:595.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),4.61(2H,d,J=5.9Hz),7.19(2H,d,J=7.7Hz),7.23−7.27(4H,m),7.36(2H,t,J=7.7Hz),7.44(1H,t,J=7.5Hz),7.55(2H,d,J=8.2Hz),7.58(1H,d,J=1.8Hz),7.82(2H,d,J=7.7Hz),8.59(1H,d,J=2.3Hz),9.01(1H,t,J=5.4Hz),10.00(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:645.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),4.60(2H,d,J=5.9Hz),7.08(2H,d,J=8.6Hz),7.14(2H,d,J=8.6Hz),7.22−7.25(4H,m),7.34−7.39(2H,m),7.42−7.48(1H,m),7.57(1H,d,J=1.8Hz),7.82(2H,d,J=8.2Hz),8.56(1H,d,J=1.8Hz),8.99(1H,t,J=5.4Hz),9.99(1H,brs).
MS(ESI)[M+H]+:661.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,s),1.36(3H,s),1.50(9H,s),4.51−4.57(1H,m),4.59(2H,d,J=5.4Hz),6.79(2H,dt,J=9.4,2.5Hz),6.93−6.98(2H,m),7.20−7.23(2H,m),7.25−7.28(2H,m),7.35−7.40(2H,m),7.46(1H,tt,J=7.5,1.6Hz),7.55(1H,d,J=2.3Hz),7.81−7.84(2H,m),8.50(1H,d,J=2.3Hz),8.97(1H,t,J=5.7Hz),9.98(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:635.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s),2.30(3H,s),3.79(3H,s),4.56(2H,d,J=5.9Hz),6.77(2H,d,J=8.6Hz),6.98(2H,d,J=8.6Hz),7.03(2H,d,J=7.7Hz),7.19(2H,d,J=8.2Hz),7.35(2H,tt,J=7.5,1.6Hz),7.43(1H,tt,J=7.2,1.6Hz),7.51(1H,d,J=2.3Hz),7.78−7.81(2H,m),8.48(1H,d,J=2.3Hz),8.93(1H,t,J=5.7Hz),9.96(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:587.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),2.33(3H,s),4.60(2H,d,J=5.9Hz),7.06(2H,d,J=8.2Hz),7.18(4H,dd,J=11.8,8.2Hz),7.36(2H,t,J=7.7Hz),7.44(1H,t,J=7.5Hz),7.52(2H,d,J=8.2Hz),7.55(1H,d,J=1.8Hz),7.81(2H,d,J=8.2Hz),8.58(1H,d,J=2.3Hz),8.99(1H,t,J=5.7Hz),10.00(1H,brs).
MS(ESI)[M+H]+:625.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.52(9H,s),4.59(2H,d,J=5.9Hz),6.92−6.97(1H,m),7.00(2H,dt,J=8.9,2.3Hz),7.17−7.29(7H,m),7.39−7.45(1H,m),7.57(1H,d,J=2.2Hz),7.93(1H,td,J=7.6,1.7Hz),8.54(1H,d,J=2.2Hz),9.09(1H,t,J=5.9Hz),10.04(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:629.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),4.60(2H,d,J=5.9Hz),7.00−7.04(2H,m),7.15(1H,tdd,J=8.3,2.6,0.8Hz),7.24−7.28(6H,m),7.34(1H,td,J=8.0,5.4Hz),7.49(1H,dt,J=8.0,2.1Hz),7.55(1H,d,J=2.2Hz),7.61(1H,dq,J=7.8,0.8Hz),8.55(1H,d,J=2.2Hz),9.05(1H,t,J=5.6Hz),9.92(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:629.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),4.58(2H,d,J=5.9Hz),6.98−7.06(4H,m),7.24−7.29(6H,m),7.54(1H,d,J=1.8Hz),7.79−7.84(2H,m),8.55(1H,d,J=1.8Hz),9.01(1H,t,J=5.9Hz),9.94(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:629.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),4.63(2H,d,J=5.4Hz),6.94(1H,dd,J=5.0,3.6Hz),7.05(2H,dt,J=8.9,2.3Hz),7.24−7.28(6H,m),7.39(1H,dd,J=5.0,1.4Hz),7.53(1H,dd,J=3.6,1.4Hz),7.63(1H,d,J=1.8Hz),8.58(1H,d,J=2.3Hz),9.04(1H,t,J=5.9Hz),9.86(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:617.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),4.61(2H,d,J=5.9Hz),7.04(2H,dt,J=8.9,2.3Hz),7.22−7.30(8H,m),7.59(1H,d,J=1.8Hz),7.83(1H,dd,J=3.2,1.4Hz),8.58(1H,d,J=1.8Hz),9.01(1H,t,J=5.7Hz),9.94(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:617.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),4.63(2H,d,J=5.6Hz),6.37(1H,dd,J=3.5,1.8Hz),6.92(1H,dd,J=3.4,1.0Hz),7.07(2H,dt,J=8.9,2.3Hz),7.22−7.30(7H,m),7.64(1H,d,J=2.2Hz),8.57(1H,d,J=2.2Hz),9.11(1H,t,J=5.4Hz),9.88(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:601.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),4.61(2H,d,J=5.6Hz),6.54(1H,dd,J=2.0,1.0Hz),7.05(2H,d,J=8.3Hz),7.22−7.31(7H,m),7.62(1H,d,J=2.0Hz),7.80(1H,t,J=0.7Hz),8.59(1H,d,J=2.0Hz),9.02(1H,t,J=5.5Hz),9.87(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:601.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),2.33(3H,s),4.64(2H,d,J=5.9Hz),6.92(1H,dd,J=5.0,3.6Hz),7.06(2H,d,J=8.2Hz),7.18(2H,d,J=8.2Hz),7.23−7.26(2H,m),7.36(1H,dd,J=4.8,1.1Hz),7.51−7.55(3H,m),7.63(1H,d,J=2.3Hz),8.61(1H,d,J=2.3Hz),9.04(1H,t,J=5.4Hz),9.86(1H,brs).
MS(ESI)[M+H]+:631.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),4.88(2H,d,J=5.9Hz),7.04(2H,dt,J=8.9,2.2Hz),7.21−7.29(6H,m),7.38−7.41(2H,m),7.48−7.49(1H,m),7.76(1H,d,J=2.0Hz),8.19−8.21(2H,m),8.74(1H,d,J=2.2Hz),9.02(1H,t,J=5.5Hz),12.51(1H,s).(上記スペクトルデータは、アミド結合に起因する異性体の内、主異性体の値を表記した。)
MS(ESI)[M+H]+:575.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s),4.81(2H,d,J=6.1Hz),7.05−7.10(3H,m),7.21−7.28(6H,m),7.46(1H,dd,J=4.9,1.2Hz),7.79(2H,dd,J=4.9,1.7Hz),8.75(1H,d,J=2.2Hz),8.99(1H,t,J=5.9Hz),12.23(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:581.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.44(2H,d,J=5.4Hz),6.46(2H,brs),6.66(1H,brs),6.95(2H,d,J=7.7Hz),7.18−7.23(6H,m),7.30(2H,t,J=7.7Hz),7.42(1H,t,J=7.0Hz),7.49(1H,s),7.72(2H,d,J=8.6Hz),8.49(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:511.
1H−NMR(CD3OD)δ:4.63(2H,s),7.18(2H,d,J=8.8Hz),7.37−7.42(6H,m),7.47−7.53(3H,m),7.77(2H,m),8.47(1H,brs),8.77(1H,brs).
MS(ESI)[M+H]+:511.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.42(2H,d,J=5.4Hz),6.43(2H,brs),6.95(2H,dd,J=8.4,1.6Hz),7.18(2H,dd,J=8.2,1.4Hz),7.22−7.25(5H,m),7.27−7.32(3H,m),7.38−7.43(1H,m),7.49(1H,d,J=2.0Hz),7.72−7.75(2H,m),8.47(1H,d,J=2.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+:477.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.46(2H,d,J=5.9Hz),6.37−6.63(3H,m),6.94−7.00(3H,m),7.10(1H,t,J=7.7Hz),7.20−7.25(3H,m),7.31(2H,t,J=7.7Hz),7.38−7.45(2H,m),7.51(1H,d,J=2.3Hz),7.73−7.76(2H,m),8.50(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:511.
1H−NMR(CDCl3)δ:2.30(3H,s),4.40(2H,d,J=5.4Hz),6.38(2H,brs),6.94−6.98(2H,m),7.03(2H,d,J=8.2Hz),7.11−7.15(2H,m),7.20(2H,dd,J=8.6,2.7Hz),7.24−7.33(3H,m),7.38−7.43(1H,m),7.48(1H,d,J=2.1Hz),7.73−7.76(2H,m),8.45(1H,d,J=2.1Hz).
MS(ESI)[M+H]+:491.
1H−NMR(CDCl3)δ:3.76(3H,s),4.40(2H,d,J=4.1Hz),6.43(2H,brs),6.74(2H,d,J=8.6Hz),6.96(2H,d,J=8.2Hz),7.16−7.21(4H,m),7.26−7.31(3H,m),7.40(1H,t,J=7.5Hz),7.46(1H,d,J=1.6Hz),7.73(2H,d,J=8.2Hz),8.43(1H,d,J=1.6Hz).
MS(ESI)[M+H]+:507.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:4.44(2H,d,J=5.4Hz),6.91(1H,brs),7.11(2H,d,J=8.6Hz),7.35−7.48(7H,m),7.64(1H,d,J=2.0Hz),7.66(2H,brs),7.78(2H,d,J=8.6Hz),8.57(1H,d,J=2.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+:502.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.45(2H,d,J=5.4Hz),6.33−6.64(3H,m),6.89−6.97(4H,m),7.20−7.25(4H,m),7.31(2H,t,J=7.5Hz),7.42(1H,t,J=7.5Hz),7.50(1H,d,J=2.3Hz),7.73−7.76(2H,m),8.49(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:495.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.49(2H,d,J=5.9Hz),6.25(3H,brs),6.95−7.00(4H,m),7.05(1H,dt,J=9.7,2.2Hz),7.16−7.26(3H,m),7.34(2H,t,J=7.7Hz),7.44(1H,t,J=7.5Hz),7.54(1H,d,J=2.3Hz),7.78−7.80(2H,m),8.52(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:545.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.51(2H,d,J=5.9Hz),6.11(3H,brs),6.98−7.01(2H,m),7.10(2H,d,J=8.6Hz),7.25−7.38(6H,m),7.45(1H,t,J=7.5Hz),7.56(1H,d,J=2.0Hz),7.80−7.83(2H,m),8.55(1H,d,J=2.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+:561.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.49(2H,d,J=5.4Hz),6.38(3H,brs),6.96(2H,d,J=8.6Hz),7.23(2H,d,J=8.6Hz),7.29−7.55(8H,m),7.75(2H,d,J=8.2Hz),8.54(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:545.
1H−NMR(CDCl3,55℃)δ:2.23(3H,d,J=1.8Hz),4.47(2H,d,J=5.5Hz),6.02−6.10(3H,brm),6.88(1H,dd,J=7.8,1.8Hz),6.99−7.02(4H,m),7.23(2H,m),7.33(2H,m),7.40−7.45(1H,m),7.51(1H,d,J=2.3Hz),7.70(2H,m),8.51(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:509.
1H−NMR(CDCl3,55℃)δ:2.31(3H,s),4.47(2H,d,J=5.9Hz),6.13(3H,brs),6.69(1H,d,J=11.0Hz),6.92(1H,d,J=8.2Hz),6.98(2H,m),7.16−7.21(3H,m),7.33(2H,m),7.42(1H,m),7.54(1H,d,J=2.3Hz),7.80(2H,m),8.50(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:509.
1H−NMR(CDCl3)δ:3.27(3H,s),4.47(2H,d,J=5.5Hz),6.21(3H,brm),6.67(1H,d,J=1.8Hz),6.95−7.00(3H,m),7.19(2H,d,J=8.2Hz),7.27(1H,d,J=6.4Hz),7.34(2H,t,J=7.5Hz),7.44(1H,t,J=7.5Hz),7.54(1H,d,J=1.6Hz),7.80(2H,d,J=7.3Hz),8.49(1H,d,J=1.6Hz).
MS(ESI)[M+H]+:541.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.46(2H,d,J=5.6Hz),6.27(2H,brs),7.04(2H,dd,J=7.8,1.7Hz),7.17(2H,d,J=8.8Hz),7.22(2H,d,J=8.8Hz),7.25−7.33(6H,m),7.41(1H,t,J=7.3Hz),7.54(1H,d,J=2.2Hz),7.77(2H,d,J=7.3Hz),8.50(1H,d,J=2.2Hz).
MS(ESI)[M+H]+:477.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.50(2H,d,J=5.9Hz),6.15(2H,brs),6.89(1H,dt,J=7.9,1.6Hz),7.12(1H,t,J=1.6Hz),7.19(1H,t,J=7.9Hz),7.23(4H,s),7.25−7.30(2H,m),7.34(2H,m),7.43(1H,tt,J=7.5,1.6Hz),7.53(1H,d,J=2.3Hz),7.81(2H,m),8.55(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:511.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.51(2H,d,J=5.4Hz),6.16(2H,brs),7.03(1H,dd,J=7.5,1.6Hz),7.15−7.19(2H,m),7.20−7.23(3H,m),7.25−7.32(2H,m),7.33−7.43(4H,m),7.50(1H,d,J=2.3Hz),7.79−7.82(2H,m),8.57(1H,d,J=1.8Hz).
MS(ESI)[M+H]+:511.
1H−NMR(CDCl3)δ:2.36(3H,s),4.48(2H,d,J=5.4Hz),6.13(3H,brs),6.95(2H,d,J=8.2Hz),7.08(2H,d,J=7.7Hz),7.21(2H,m),7.23−7.26(2H,m),7.34(2H,t,J=7.5Hz),7.43(1H,t,J=7.5Hz),7.55(1H,d,J=2.3Hz),7.81(2H,m),8.49(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:491.
1H−NMR(CDCl3)δ:3.82(3H,s),4.48(2H,d,J=5.9Hz),6.10(3H,brs),6.81(2H,d,J=8.6Hz),6.98(2H,d,J=8.6Hz),7.21(2H,d,J=8.6Hz),7.25(2H,d,J=8.2Hz),7.34−7.37(2H,m),7.44(1H,m),7.55(1H,d,J=2.3Hz),7.81−7.83(2H,m),8.48(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:507.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:4.44(2H,d,J=5.4Hz),6.86(1H,brs),7.25(2H,d,J=6.8Hz),7.30(2H,d,J=6.8Hz),7.35−7.39(4H,m),7.46(1H,t,J=7.0Hz),7.64−7.67(3H,m),7.83(2H,d,J=7.2Hz),8.57(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:502.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.46(2H,d,J=5.9Hz),6.30−6.56(3H,m),6.93−7.02(4H,m),7.19(4H,s),7.32(2H,t,J=7.7Hz),7.42(1H,m),7.52(1H,d,J=2.3Hz),7.76(2H,m),8.50(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:495.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.48(2H,d,J=5.4Hz),6.38−6.57(3H,m),7.15(2H,d,J=8.2Hz),7.19−7.22(4H,m),7.30(2H,m),7.40(1H,t,J=7.5Hz),7.50(2H,d,J=8.2Hz),7.53(1H,d,J=2.3Hz),7.74(2H,d,J=7.2Hz),8.54(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:545.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.51(2H,d,J=5.4Hz),6.13(3H,brs),7.09(2H,d,J=8.2Hz),7.13(2H,d,J=8.2Hz),7.21−7.24(4H,m),7.34(2H,m),7.43(1H,t,J=6.6Hz),7.56(1H,d,J=1.8Hz),7.81(2H,d,J=8.2Hz),8.54(1H,d,J=1.8Hz).
MS(ESI)[M+H]+:561.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.35(6H,d,J=5.9Hz),4.48(2H,d,J=5.9Hz),4.51−4.58(1H,m),6.07(3H,brs),6.78(2H,d,J=8.6Hz),6.95(2H,d,J=8.6Hz),7.19−7.22(2H,m),7.24−7.28(2H,m),7.35(2H,t,J=7.7Hz),7.44(1H,t,J=7.5Hz),7.54(1H,d,J=2.1Hz),7.80−7.83(2H,m),8.48(1H,d,J=2.1Hz).
MS(ESI)[M+H]+:535.
1H−NMR(CDCl3)δ:2.31(3H,s),3.81(3H,s),4.45(2H,d,J=5.9Hz),6.05(3H,brs),6.79(2H,d,J=8.6Hz),7.00(2H,d,J=8.6Hz),7.04(2H,d,J=8.2Hz),7.19(2H,d,J=8.2Hz),7.35(2H,m),7.43(1H,m),7.53(1H,d,J=2.1Hz),7.82(2H,d,J=7.7Hz),8.44(1H,d,J=2.1Hz).
MS(ESI)[M+H]+:487.
1H−NMR(CDCl3)δ:2.31(3H,s),4.54(2H,s),6.79(2H,brs),7.03−7.07(4H,m),7.22(2H,d,J=8.2Hz),7.32(2H,t,J=7.5Hz),7.40(1H,t,J=7.2Hz),7.53(2H,d,J=7.7Hz),7.64(1H,brs),7.77(2H,d,J=7.7Hz),7.97(1H,brs),8.71(1H,brs).
MS(ESI)[M+H]+:525.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.47(2H,d,J=5.9Hz),6.34(3H,brs),6.92−7.00(3H,m),7.13(1H,t,J=7.7Hz),7.19−7.27(6H,m),7.40(1H,dd,J=12.4,6.6Hz),7.55(1H,d,J=2.0Hz),7.83(1H,t,J=6.8Hz),8.52(1H,d,J=2.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+:529.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.48(2H,d,J=5.6Hz),6.27(3H,brs),6.99(2H,d,J=8.5Hz),7.11−7.15(1H,m),7.20−7.25(6H,m),7.29−7.34(1H,m),7.45−7.58(3H,m),8.52(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:529.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.46(2H,d,J=5.6Hz),6.26(3H,brs),6.98−7.02(4H,m),7.21−7.33(6H,m),7.52(1H,s),7.76−7.79(2H,m),8.52(1H,d,J=2.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+:529.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.45(2H,d,J=5.0Hz),6.41(3H,brs),6.87(1H,s),7.00(2H,d,J=8.6Hz),7.15−7.24(6H,m),7.31(1H,d,J=5.0Hz),7.40(1H,s),7.53(1H,s),8.51(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:517.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.43(2H,d,J=5.4Hz),6.46(3H,brs),6.99(2H,dt,J=8.9,2.3Hz),7.14−7.25(8H,m),7.51(1H,d,J=2.3Hz),7.70(1H,dd,J=2.7,1.4Hz),8.50(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:517.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.48(2H,d,J=5.9Hz),6.24−6.40(3H,brs),6.34(1H,dd,J=3.6,1.8Hz),6.81(1H,dd,J=3.6,0.9Hz),7.04(2H,dt,J=8.9,2.3Hz),7.21(4H,s),7.24−7.28(3H,m),7.60(1H,d,J=2.1Hz),8.54(1H,d,J=2.1Hz).
MS(ESI)[M+H]+:501.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.46(2H,d,J=5.9Hz),6.31(3H,brs),6.49(1H,s),7.02(2H,dt,J=8.8,2.3Hz),7.21(4H,s),7.24−7.28(3H,m),7.56(1H,d,J=2.3Hz),7.73(1H,s),8.53(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:501.
1H−NMR(CDCl3)δ:2.35(3H,s),4.61(2H,d,J=5.4Hz),6.85(2H,brs),6.90(1H,q,J=4.2Hz),7.12(4H,t,J=9.1Hz),7.29−7.33(3H,m),7.47(1H,td,J=3.4,1.2Hz),7.58(2H,d,J=6.8Hz),7.99(1H,brs),8.24(1H,brs),8.83(1H,brs).
MS(ESI)[M+H]+:531.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.60(2H,brs),7.03(2H,d,J=8.2Hz),7.21−7.26(7H,m),7.35−7.39(2H,m),7.43−7.47(1H,m),7.68(1H,s),8.15(2H,d,J=7.7Hz),8.63(1H,d,J=1.8Hz).
MS(ESI)[M+H]+:475.
1H−NMR(CD3OD)δ:4.94(2H,s),7.25−7.29(3H,m),7.39−7.48(7H,m),7.99(1H,dd,J=5.0,0.9Hz),8.13(1H,m),8.51(1H,s),8.91(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:481.
1H−NMR(CDCl3)δ:3.91(2H,s),7.99(1H,d,J=1.4Hz),8.29(1H,d,J=1.8Hz).
MS(ESI)[M+H]+:221.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.52(9H,s),4.45(2H,d,J=5.9Hz),7.43−7.47(2H,m),7.52−7.56(1H,m),7.74−7.77(3H,m),8.18(1H,d,J=1.8Hz),8.98(1H,t,J=5.2Hz),9.97(1H,s).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),4.53(2H,d,J=5.9Hz),7.25−7.27(2H,m),7.36−7.50(6H,m),7.75−7.77(2H,m),8.26(1H,d,J=2.3Hz),8.99(1H,t,J=5.4Hz),9.98(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:535.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),3.96(3H,s),4.52(2H,d,J=5.9Hz),7.00−7.10(3H,m),7.36−7.41(2H,m),7.46−7.50(2H,m),7.74−7.78(2H,m),8.24(1H,d,J=2.3Hz),8.98(1H,t,J=5.7Hz),9.97(1H,brs).
MS(ESI)[M+H]+:549.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.48(2H,d,J=5.9Hz),6.44(2H,brs),6.61(1H,brs),6.95−6.89(3H,m),7.13(1H,dd,J=8.4,1.6Hz),7.19(2H,d,J=8.2Hz),7.31(3H,m),7.42(1H,t,J=7.5Hz),7.54(1H,d,J=1.8Hz),7.73(2H,d,J=7.2Hz),8.51(1H,d,J=1.8Hz).
MS(ESI)[M+H]+:529.
1H−NMR(CDCl3)δ:3.89(3H,s),4.45(2H,d,J=5.4Hz),6.34(3H,brs),6.72−6.86(3H,m),7.19−7.24(4H,m),7.33(2H,t,J=7.7Hz),7.43(1H,t,J=7.2Hz),7.50(1H,d,J=1.8Hz),7.76(2H,d,J=7.7Hz),8.48(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:525.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.03(3H,s),8.23(1H,s),8.73(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:206.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.01(3H,s),7.93(1H,d,J=7.7Hz),8.03(1H,d,J=8.2Hz).
MS(ESI)[M+H]+:206.
1H−NMR(CDCl3)δ:3.99(3H,s),7.13(2H,dt,J=8.8,2.3Hz),7.25−7.28(2H,m),7.29−7.35(4H,m),8.29(1H,d,J=2.3Hz),9.25(1H,d,J=1.8Hz).
MS(ESI)[M+H]+:358.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.05(3H,s),7.09−7.14(4H,m),7.29−7.33(4H,m),8.17(1H,d,J=0.5Hz),8.72(1H,d,J=0.5Hz).
MS(ESI)[M+H]+:358.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.03(3H,s),7.10−7.13(2H,m),7.23−7.34(6H,m),7.84(1H,d,J=7.7Hz),8.16(1H,d,J=7.7Hz).
MS(ESI)[M+H]+:358.
1H−NMR(CDCl3)δ:2.03(1H,t,J=5.7Hz),4.83(2H,d,J=5.5Hz),7.11(2H,dt,J=8.8,2.2Hz),7.23(2H,dt,J=8.4,2.1Hz),7.26−7.30(4H,m),7.73(1H,d,J=2.3Hz),8.66(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:330.
1H−NMR(CDCl3)δ:3.54(1H,s),4.86(2H,s),7.05−7.09(4H,m),7.26−7.29(5H,m),8.56(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:330.
1H−NMR(CDCl3)δ:3.82−3.85(1H,m),4.85(2H,d,J=5.0Hz),7.08−7.11(2H,m),7.23−7.32(7H,m),7.70(1H,d,J=8.2Hz).
MS(ESI)[M+H]+:330.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.80(2H,s),7.14(2H,d,J=8.2Hz),7.39(4H,dd,J=8.7,2.7Hz),7.45(2H,d,J=8.7Hz),8.30(1H,s),9.02(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:348.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.75(2H,s),7.05−7.11(4H,m),7.26−7.30(4H,m),7.49(1H,s),8.57(1H,s).
1H−NMR(CDCl3)δ:5.10(2H,s),7.00−7.06(4H,m),7.24−7.30(5H,m),7.75(2H,ddd,J=11.6,6.1,2.0Hz),7.91(2H,ddd,J=11.6,6.1,2.0Hz),8.50(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:459.
1H−NMR(CDCl3)δ:5.12(2H,s),7.04−7.07(2H,m),7.12−7.15(2H,m),7.18−7.21(2H,m),7.25−7.27(3H,m),7.62(1H,d,J=7.7Hz),7.76(2H,ddd,J=11.4,6.0,2.2Hz),7.91(2H,ddd,J=11.3,5.9,2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:459.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.01(2H,s),7.11(2H,d,J=8.2Hz),7.24−7.27(6H,m),7.69(1H,d,J=1.4Hz),8.63(1H,d,J=1.8Hz).
MS(ESI)[M+H]+:329.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.07(2H,s),7.04−7.10(4H,m),7.23−7.32(5H,m),8.55(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:329.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.07(2H,s),7.09(2H,dt,J=8.9,2.3Hz),7.24(2H,dd,J=6.6,2.0Hz),7.27−7.35(5H,m),7.66(1H,d,J=7.7Hz).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.60(3H,s),7.11−7.15(2H,m),7.25−7.34(6H,m),8.06(1H,d,J=1.8Hz),9.03(1H,d,J=1.8Hz).
MS(ESI)[M+H]+:344.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.64(3H,d,J=6.8Hz),4.78(1H,q,J=6.8Hz),7.11−7.13(2H,m),7.23−7.32(6H,m),7.65(1H,d,J=2.3Hz),8.64(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:369.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.48(3H,d,J=6.8Hz),4.29(1H,m),7.11(2H,q,J=8.2Hz),7.24−7.27(6H,m),7.71(1H,d,J=2.3Hz),8.65(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:345.
1HNMR(CDCl3)7.07−7.09(m,4H),7.27−7.29(m,2H)7.35−7.39(m,4H),7.46−7.50(m,2H),7.55−7.59(1H,m),7.94−7.96(m,2H).
MS(ESI):354(M+H).
1H−NMR(CDCl3)δ:4.72(2H,d,J=5.9Hz),6.92−6.96(2H,m),7.08(2H,dt,J=8.9,2.3Hz),7.24−7.41(11H,m),7.49(1H,ddd,J=10.0,5.0,2.3Hz),7.64(1H,d,J=2.3Hz),7.73−7.75(2H,m),8.09(1H,t,J=5.7Hz),8.67(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:588.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:4.43(2H,s),4.61(2H,s),7.11(2H,d,J=8.3Hz),7.27(2H,d,J=8.5Hz),7.32−7.46(7H,m),7.62(3H,d,J=7.3Hz),8.14(2H,brs),8.56(1H,d,J=1.5Hz).
MS(ESI)[M+H]+:526.
1H−NMR(CD3OD)δ:4.55(2H,s),7.07(2H,dt,J=8.9,2.3Hz),7.24−7.27(2H,m),7.29−7.32(6H,m),7.42(1H,tt,J=7.4,1.4Hz),7.67−7.69(2H,m),7.72(1H,d,J=2.2Hz),8.52(1H,d,J=2.2Hz).
MS(ESI)[M+H]+:527.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:2.74(3H,s),3.17(1H,d,J=5.2Hz),4.04(1H,s),4.45(2H,s),7.10−7.12(2H,m),7.24−7.45(8H,m),7.59−7.70(4H,m),8.53(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:525.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.65(2H,d,J=5.9Hz),7.05(2H,d,J=7.2Hz),7.10(2H,dt,J=8.8,2.3Hz),7.24−7.33(7H,m),7.41(2H,t,J=7.0Hz),7.73(1H,s),7.83(1H,brs),8.71(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:473.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.41(2H,d,J=5.9Hz),5.89(2H,s),6.49(1H,brs),7.05(2H,d,J=8.6Hz),7.17−7.26(6H,m),7.57(1H,d,J=1.8Hz),8.54(1H,d,J=1.8Hz).
MS(ESI)[M+H]+:396.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:4.69(2H,brs),7.22(2H,d,J=8.2Hz),7.29−7.33(3H,m),7.39(2H,dd,J=8.6,1.4Hz),7.44(2H,dt,J=8.9,2.3Hz),7.92(1H,brs),8.72(3H,s),9.53(1H,brs),10.23(1H,brs).
MS(ESI)[M+H]+:414.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.53(9H,s),4.71(2H,d,J=4.9Hz),6.97−7.07(4H,m),7.20(1H,s),7.24−7.29(4H,m),7.38−7.42(2H,m),7.45−7.52(1H,m),7.86−7.88(2H,m),8.55(1H,s),9.48(1H,t,J=4.6Hz),10.00(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:611.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.53(9H,s),4.74(2H,d,J=5.0Hz),6.96−6.98(1H,m),7.02−7.05(4H,m),7.24−7.29(7H,m),7.42(1H,dd,J=5.0,1.4Hz),7.56(1H,dd,J=3.2,1.4Hz),8.57(1H,s),9.56(1H,t,J=4.5Hz),9.85(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:617.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.53(9H,s),4.99(2H,d,J=5.1Hz),7.04−7.07(4H,m),7.22−7.28(4H,m),7.38−7.41(3H,m),7.47−7.51(1H,m),8.21−8.23(2H,m),8.61(1H,s),9.42(1H,t,J=4.8Hz),12.50(1H,s).(上記スペクトルデータは、アミド結合に起因する異性体の内、主異性体の値を表記した。)
MS(ESI)[M+H]+:575.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.56(9H,s),4.72(2H,d,J=4.5Hz),7.09−7.12(2H,m),7.20−7.24(3H,m),7.27−7.32(2H,m),7.40−7.53(5H,m),7.63(1H,d,J=8.2Hz),7.91−7.93(2H,m),9.93(1H,t,J=4.5Hz),10.00(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:611.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.56(3H,d,J=6.9Hz),1.61(9H,s),5.02−5.05(1H,m),7.08−7.11(2H,m),7.22−7.29(6H,m),7.46−7.60(4H,m),7.90−7.93(2H,m),8.63(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:625.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.54(2H,d,J=5.6Hz),6.96−7.04(4H,m),7.21−7.23(2H,m),7.28−7.44(6H,m),7.82(2H,d,J=7.3Hz),8.43(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:511.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.56(2H,d,J=5.6Hz),6.90(1H,dd,J=4.9,3.3Hz),7.00−7.05(4H,m),7.23−7.29(4H,m),7.33(1H,dd,J=4.9,1.3Hz),7.44(1H,s),7.47(1H,d,J=3.3Hz),8.44(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:517.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.57(2H,brs),7.03−7.07(4H,m),7.26−7.30(5H,m),7.34−7.39(3H,m),8.17(2H,d,J=6.1Hz),8.52(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:475.
1H−NMR(CD3OD)δ:4.74(2H,s),7.17−7.20(2H,m),7.38−7.45(6H,m),7.50−7.52(3H,m),7.70(2H,d,J=7.2Hz),7.87(1H,d,J=8.0Hz),8.43(1H,d,J=8.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+:511.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.53(3H,d,J=6.9Hz),4.95(1H,s),6.12(2H,s),6.99−6.97(2H,m),7.21−7.42(11H,m),7.52(1H,d,J=2.3Hz),7.72(2H,d,J=7.3Hz),8.57(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:525.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s),1.51(9H,s),4.71(2H,d,J=5.9Hz),7.11(2H,d,J=8.7Hz),7.22−7.30(6H,m),7.71(1H,d,J=2.3Hz),8.65(1H,d,J=2.3Hz),8.73(2H,t,J=5.5Hz),11.52(1H,brs).
1H−NMR(CDCl3)δ:4.33(2H,brs),6.99(2H,d,J=8.7Hz),7.12(4H,s),7.19(2H,d,J=8.7Hz),7.23(2H,brs),7.52(1H,d,J=2.3Hz),8.42(1H,brs),8.48(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:371.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.46(2H,d,J=5.4Hz),6.43(3H,brs),7.00(2H,dd,J=8.4,2.9Hz),7.20−7.26(6H,m),7.44−7.52(2H,m),7.69(1H,d,J=7.7Hz),8.00(1H,d,J=7.7Hz),8.08(1H,d,J=1.4Hz),8.50(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:536.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.45(2H,d,J=5.9Hz),6.39(3H,brs),6.98(2H,d,J=8.2Hz),7.20(4H,s),7.22−7.26(3H,m),7.37−7.40(1H,m),7.50(1H,s),7.62−7.65(1H,m),7.76(1H,d,J=1.8Hz),8.50(1H,d,J=1.8Hz).
MS(ESI)[M+H]+:545.
1H−NMR(CDCl3)δ:3.62(3H,s),4.41(2H,d,J=5.5Hz),6.65−6.74(3H,m),6.86−6.90(3H,m),6.94(1H,brs),7.14−7.19(6H,m),7.35(1H,t,J=7.8Hz),7.46(1H,s),7.77(1H,d,J=7.8Hz),8.47(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:541.
1H−NMR(CDCl3)δ:3.70(3H,s),4.42(2H,d,J=5.4Hz),6.53(2H,brs),6.79(1H,brs),6.91−6.94(3H,m),7.15−7.21(7H,m),7.24−7.27(2H,m),7.46(1H,s),8.47(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:541.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:1.27(3H,t,J=6.9Hz),3.99(2H,m),4.44(2H,d,J=10.0Hz),6.90(2H,brs),7.01(1H,d,J=6.9Hz),7.11(2H,d,J=8.7Hz),7.19−7.29(6H,m),7.37−7.42(4H,m),7.67(1H,s),8.55(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:555.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.51(2H,d,J=5.0Hz),6.19(3H,brs),7.06(2H,d,J=8.6Hz),7.25(4H,s),7.30(2H,d,J=8.2Hz),7.58(1H,d,J=2.3Hz),7.70(1H,d,J=8.2Hz),8.25(1H,dd,J=7.9,2.0Hz),8.52(1H,s),9.04(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:537.
1H−NMR(CDCl3)δ:3.78(3H,s),4.43(2H,d,J=5.4Hz),6.41(2H,brs),6.63(1H,brs),7.02(2H,dt,J=8.8,2.3Hz),7.18−7.22(4H,m),7.23−7.25(2H,m),7.55(1H,d,J=2.3Hz),7.59(1H,s),7.63(1H,s),8.50(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:515.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.45(2H,s),6.45(1H,brs),6.71(1H,d,J=4.1Hz),7.02(2H,d,J=8.6Hz),7.18−7.26(7H,m),7.56(1H,s),8.52(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:551.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:4.47(2H,d,J=4.1Hz),6.99(2H,brs),7.05(2H,d,J=7.8Hz),7.22(2H,d,J=8.7Hz),7.32−7.36(4H,m),7.42−7.49(2H,m),7.60(1H,brs),7.65(1H,s),7.80(1H,s),7.88(2H,d,J=8.2Hz),8.57(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:567.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.01(1H,t,J=12.6Hz),1.14(2H,m),1.31(3H,m),1.73(2H,d,J=13.7Hz),2.05(2H,t,J=6.2Hz),2.70−2.77(1H,m),4.45(2H,d,J=5.5Hz),6.29(2H,brs),6.42(1H,brs),7.08(2H,dt,J=8.8,2.3Hz),7.20−7.23(4H,m),7.25−7.28(2H,m),7.64(1H,d,J=1.8Hz),8.58(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:517.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.27(1H,m),1.50(1H,m),1.64(2H,m),1.82−1.92(4H,m),3.36(1H,m),4.44(2H,d,J=5.9Hz),6.29(2H,brs),6.38(1H,brs),7.07(2H,dt,J=8.8,2.2Hz),7.20−7.24(4H,m),7.27(2H,dt,J=8.2,2.5Hz),7.63(1H,d,J=1.8Hz),8.57(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:503.
1H−NMR(CDCl3)δ:0.82(2H,m),1.04(2H,m),2.42(1H,m),4.47(2H,d,J=5.5Hz),6.19(2H,brs),6.27(1H,brs),7.08(2H,dt,J=8.8,2.2Hz),7.21−7.24(4H,m),7.24−7.28(2H,m),7.65(1H,d,J=1.8Hz),8.58(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:475.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.13(2H,s),4.27(2H,s),5.99(2H,brs),6.40(1H,brs),7.06(2H,d,J=8.2Hz),7.17−7.23(9H,m),7.24−7.28(2H,m),7.51(1H,s),8.48(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:525.
1H−NMR(CDCl3)δ:2.58(6H,s),4.45(2H,d,J=5.4Hz),6.25(2H,brs),6.39(1H,brs),7.07(2H,d,J=8.2Hz),7.19−7.27(6H,m),7.64(1H,s),8.58(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:478.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:4.59(2H,m),7.18(2H,s),7.30−7.40(6H,m),7.59(1H,s),7.81(1H,s),7.90(1H,s),8.72(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:482.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.68(2H,s),7.08(2H,d,J=8.6Hz),7.23−7.29(6H,m),7.68(2H,d,J=8.2Hz),7.70(1H,d,J=2.3Hz),8.26(2H,d,J=8.6Hz),8.70(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:500.
1H−NMR(CDCl3)δ:3.38(3H,s),3.97(2H,s),4.52(2H,s),7.08(2H,dt,J=8.9,2.3Hz),7.22−7.28(6H,m),7.66(1H,d,J=1.8Hz),8.62(1H,d,J=1.8Hz).
MS(ESI)[M+H]+:443.
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,t,J=7.2Hz),1.60−1.69(2H,m),2.33(2H,t,J=7.5Hz),4.54(2H,s),7.08(2H,d,J=8.2Hz),7.22−7.29(6H,m),7.67(1H,s),8.63(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:441.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.86(3H,t,J=6.9Hz),1.25−1.29(4H,m),1.56−1.60(2H,m),2.42(2H,t,J=7.3Hz),4.70(2H,d,J=6.4Hz),7.20−7.23(2H,m),7.28−7.32(2H,m),7.36−7.39(2H,m),7.44(2H,dd,J=6.4,1.8Hz),7.86(1H,d,J=1.8Hz),8.70(1H,d,J=1.8Hz),9.52(1H,brs),11.75(2H,s).
MS(ESI)[M+H]+:469.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.64(2H,s),7.01−7.08(4H,m),7.23−7.28(6H,m),7.71(1H,d,J=2.3Hz),8.16−8.20(2H,m),8.67(1H,d,2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:493.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.58(2H,s),7.03−7.14(4H,m),7.23−7.28(6H,m),7.38(1H,m),7.70(1H,d,J=2.3Hz),7.92(1H,td,J=7.7,1.8Hz),8.64(1H,d,2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:493.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.61(2H,s),7.06(2H,d,J=8.2Hz),7.22−7.28(7H,m),7.59(1H,dd,J=5.0,1.3Hz),7.70(1H,d,J=2.3Hz),8.08(1H,dd,J=3.0,1,3Hz),8.65(1H,d,J=2.3Hz),.
MS(ESI)[M+H]+:481.
1H−NMR(CDCl3)δ:3.84(3H,s),4.64(2H,s),6.88(2H,d,J=9.1Hz),7.06(2H,d,J=8.6Hz),7.23−7.28(6H,m),7.73(1H,d,J=2.3Hz),8.14(2H,d,J=9.1Hz),8.67(1H,d,2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:505.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.53−1.88(8H,m),2.68(1H,m),4.48(2H,s),7.09(2H,d,J=8.6Hz),7.23−7.30(6H,m),7.68(1H,d,J=2.3Hz),8.64(1H,d,2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:467.
1H−NMR(CDCl3)δ:0.75(2H,m),0.94(2H,m),1.63(1H,m),4.50(2H,s),7.09(2H,dt,J=8.9,2.3Hz),7.23−7.30(6H,m),7.67(1H,d,J=2.3Hz),8.63(1H,d,2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:439.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.18−2.36(11H,m),4.50(2H,s),7.08−7.30(8H,m),7.69(1H,d,J=2.3Hz),8.64(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:481.
1H−NMR(CD3OD)δ:1.16−1.99(10H,m),2.40−2.44(1H,m),4.85(2H,s),7.23−7.25(2H,m),7.36−7.46(6H,m),8.36(1H,d,J=2.3Hz),8.83(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:481.
1H−NMR(CDCl3)δ:2.65(2H,t,J=7.9Hz),2.95(2H,t,J=7.9Hz),4.50(2H,s),7.08(2H,d,J=8.6Hz),7.15−7.30(11H,m),7.66(1H,d,J=2.3Hz),8.63(1H,d,2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:503.
1H−NMR(CDCl3)δ:3.64(2H,s),4.47(2H,s),7.07(2H,d,J=8.6Hz),7.20−7.30(11H,m),7.62(1H,d,J=2.3Hz),8.61(1H,d,2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:489.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.61(2H,s),7.04(2H,d,J=8.2Hz),7.23−7.25(6H,m),7.34(2H,m),7.68(1H,d,J=2.1Hz),8.09(2H,m),8.64(1H,d,J=2.1Hz).
MS(ESI)[M+H]+:509.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.59(2H,s),7.02(2H,d,J=8.7Hz),7.22−7.24(6H,m),7.61(2H,d,J=8.2Hz),7.67(1H,s),8.24(2H,d,J=7.8Hz),8.61(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:543.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.57(2H,s),6.41(1H,dd,J=3.2,1.8Hz),7.03(2H,d,J=8.7Hz),7.08(1H,m),7.21−7.24(6H,m),7.39(1H,s),7.68(1H,s),8.61(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:465.
1H−NMR(CDCl3)δ:2.92(3H,s),3.04(3H,s),4.54(2H,s),7.07−7.10(2H,m),7.22−7.29(6H,m),7.67(1H,d,J=1.8Hz),8.63(1H,d,J=1.8Hz).
MS(ESI)[M+H]+:442.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.20(3H,t,J=7.2Hz),4.06(2H,q,J=7.2Hz),4.55(2H,s),7.07−7.09(2H,m),7.23−7.30(6H,m),7.67(1H,d,J=2.3Hz),8.64(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:443.
1H−NMR(CD3OD)δ:1.34(3H,t,J=7.2Hz),4.33(2H,q,J=7.2Hz),4.84(2H,s),7.23−7.24(2H,m),7.35−7.44(6H,m),8.30(1H,s),8.79(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:443.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.57(2H,s),7.08(2H,d,J=8.2Hz),7.22−7.28(6H,m),7.41(1H,m),7.74(1H,d,J=2.1Hz),7.82(1H,m),8.21(1H,d,J=7.8Hz),8.63(1H,d,J=4.1Hz),8.69(1H,d,J=2.1Hz).
MS(ESI)[M+H]+:476.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:4.64(2H,brs),7.17(2H,brs),7.28(2H,d,J=8.2Hz),7.34−7.41(5H,m),7.92(1H,brs),8.72(1H,s),9.01(1H,d,1.8Hz).
MS(ESI)[M+H]+:482.
1H−NMR(CDCl3)δ:3.15(2H,q,J=10.8Hz),4.55(2H,s),7.08−7.11(2H,m),7.24−7.31(6H,m),7.66(1H,d,J=2.3Hz),8.64(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:481.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.61−2.29(9H,m),4.54(2H,s),7.08−7.10(2H,m),7.23−7.30(6H,m),7.67(1H,d,J=2.3Hz),8.64(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:517.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.55(6H,s),4.41(2H,s),7.06(2H,d,J=8.7Hz),7.15(1H,t,J=7.3Hz),7.23−7.30(8H,m),7.36(2H,m),7.58(1H,d,J=1.8Hz),8.57(1H,d,J=1.8Hz).
MS(ESI)[M+H]+:517.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:4.43(2H,m),7.27−7.29(2H,m),7.37−7.39(2H,m),7.61−7.63(2H,m),8.01−8.07(2H,m).
1H−NMR(CDCl3)δ:4.21(2H,s),7.12−7.14(2H,m),7.28−7.41(6H,m),8.67(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:330.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.56(9H,s),4.85(2H,d,J=4.5Hz),7.13−7.15(2H,m),7.26−7.28(2H,m),7.36−7.38(2H,m),7.43−7.48(5H,m),7.91−7.93(2H,m),8.66(1H,s),9.84(1H,s),10.01(1H,2).
1H−NMR(CDCl3)δ:4.69(2H,s),6.54(1H,s),7.10−7.13(2H,m),7.33−7.42(9H,m),7.90−7.93(2H,m),8.64(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:512.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.08(2H,d,J=8.2Hz),7.28(2H,dd,J=8.6,0.9Hz),7.33(2H,dd,J=8.6,0.9Hz),7.43(2H,d,J=8.6Hz),8.27(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:341.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.14(3H,s),7.05−7.08(2H,m),7.25−7.34(6H,m),7.87(1H,s).
1H−NMR(CDCl3)δ:7.09−7.11(2H,m),7.26−7.36(6H,m),7.97(1H,s).
1H−NMR(CDCl3)δ:7.12−7.14(2H,m),7.29−7.33(4H,m),7.38(2H,d,J=8.7Hz),8.09(1H,s).
1H−NMR(CDCl3)δ:7.09−7.11(2H,m),7.25−7.36(6H,m),8.03(1H,d,J=8.2Hz).
1H−NMR(CDCl3)δ:2.86(3H,s),7.07−7.09(2H,m),7.25−7.32(6H,m),7.88(1H,s).
1H−NMR(CDCl3)δ:3.87(2H,s),4.05(3H,s),7.05−7.09(2H,m),7.20−7.33(6H,m),7.51(1H,s).
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,d,J=5.9Hz),4.04(3H,s),4.52(2H,d,J=5.9Hz),6.93(2H,dt,J=8.9,2.3Hz),7.19−7.33(8H,m),7.39−7.43(2H,m),7.80−7.82(2H,m),9.08(1H,t,J=5.6Hz),9.92(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:641.
1H−NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s),4.57(2H,d,J=6.4Hz),6.93−6.95(2H,m),7.22−7.35(8H,m),7.42(1H,m),7.65(1H,d,J=9.1Hz),7.78−7.80(2H,m),9.03(1H,m),9.95(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:629.
1H−NMR(CDCl3)δ:2.57(3H,s),4.47(2H,d,J=5.9Hz),5.91(2H,s),6.96−6.98(2H,m),7.27−7.37(10H,m),7.82−7.84(2H,m).
MS(ESI)[M+H]+:625.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.01(3H,s),4.38(2H,d,J=6.3Hz),6.42(2H,brs),6.92(2H,d,J=8.5Hz),7.17−7.28(9H,m),7.38(1H,t,J=7.4Hz),7.52(1H,s),7.76(2H,dd,J=8.4,1.3Hz).22
MS(ESI)[M+H]+:541.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.47(2H,d,J=5.9Hz),6.93−6.95(2H,m),7.24−7.27(8H,m),7.39(1H,m),7.67(1H,d,J=9.1Hz),7.74−7.75(2H,m).
MS(ESI)[M+H]+:529.
1H−NMR(CDCl3)δ:2.56(3H,s),4.48(2H,d,J=5.4Hz),6.94−6.96(2H,m),7.26−7.38(10H,m),7.81(2H,d,J=7.7Hz).
MS(ESI)[M+H]+:541.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:4.16(2H,d,J=5.9Hz),6.78(1H,brs),6.94(2H,d,J=6.8Hz),7.21−7.47(12H,m),7.70(2H,brs).
MS(ESI)[M+H]+:527.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.47(2H,d,J=5.9Hz),6.33−6.36(3H,brm),7.16(2H,d,J=7.7Hz),7.21−7.32(7H,m),7.40(1H,m),7.47−7.54(3H,m),7.76−7.77(2H,m),8.54(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)[M+H]+:511.
1H−NMR(CDCl3)δ:4.53(2H,d,J=6.0Hz),6.14(3H,brs),7.06(2H,d,J=7.6Hz),7.25−7.49(10H,m),7.61(1H,d,J=2.4Hz),7.82(2H,d,J=7.6Hz),8.56(1H,d,J=2.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+:511.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:4.45(2H,s),6.72(2H,d,J=7.3Hz),6.90(2H,d,J=6.9Hz),7.32(2H,d,J=5.0Hz),7.37−7.41(4H,m),7.48(1H,m),7.67(2H,s),7.75(1H,s),8.53(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:493.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:4.47(2H,d,J=5.5Hz),6.74(2H,d,J=8.2Hz),6.98(2H,brs),7.14(4H,d,J=8.2Hz),7.38(2H,t,J=7.5Hz),7.46(3H,dd,J=12.8,7.8Hz),7.56(1H,s),7.67(2H,d,J=5.9Hz),7.94(1H,brs),8.60(1H,s),9.94(1H,brs).21
MS(ESI)[M+H]+:493.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:4.44(2H,d,J=5.9Hz),6.83−6.86(3H,m),7.08−7.17(6H,m),7.28(2H,t,J=4.3Hz),7.39(4H,dd,J=10.6,8.4Hz),7.71(1H,s),8.57(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+:527.
1H−NMR(DMSO−d6)δ:4.43(2H,d,J=5.5Hz),6.73(1H,s),6.84(2H,d,J=8.2Hz),7.05−7.15(4H,m),7.34−7.48(6H,m),7.59(1H,s),7.68(2H,s),8.48(1H,s),10.01(1H,brs).
MS(ESI)[M+H]+:527.
グアニジン誘導体(I)又はその薬理学的に許容される塩が、MALT1のプロテアーゼ活性を阻害することは、文献(Cancer Cell、2012年、第22巻、p.825―837)記載の方法に準じ、in vitroの実験系で評価した。すなわち、リコンビナントMALT1が蛍光標識した人工ペプチド基質を切断することで生じる蛍光値の上昇に対する、化合物による蛍光値の低下の度合いを測定することで評価した。
PCRにて増幅したヒトMALT1遺伝子(GenBankアクセッション番号:AB026118.1)の全長cDNAを、pGEX6P3ベクター(GE Healthcare)のGST遺伝子の下流に存在するSalIサイトにインフレームとなるよう組み込んだベクター(以下、pGEX6P3―MALT1ベクター)を作製した。次いで、pGEX6P3―MALT1ベクターをタンパク質発現用大腸菌(BL21−RIL−codon plus−DE3、Agilent)にトランスフォームした後、アンピシリン耐性スクリーニング及びコロニーPCRによる解析を行って、リコンビナントGST融合MALT1を発現する大腸菌株を得た。タンパク質の発現誘導はイソプロピル−β−チオガラクトピラノシドで行った。発現誘導後、大腸菌の培養液から遠心により大腸菌沈殿物を回収し、大腸菌沈殿物を破砕後、遠心して上清を得た。上清を、GSTrap FFカラム(GE Health Care)を用いて精製し、リコンビナントGST融合MALT1を得た。
1検体当たり、89μLの酵素溶液(4.8μg/mL GST融合MALT1、50mmol/L MES、150mmol/L NaCl、10% sucrose、0.1% CHAPS、10mmol/L ジチオトレイトール、1mol/L tri−ammonium citrate)に、各濃度の被験化合物(DMSO希釈溶液)を1μLずつ添加し、混合液とした。混合液を、室温で30分間インキュベートした後、混合液の蛍光値を測定した(1回目測定の蛍光値)(Ex:380nm、Em:460nm;Envision(Perkin Elmer))。次に、混合液に200μmol/Lの基質(Ac−LRSR−AMC、SM Biochemicals)を10μL添加し(最終濃度:20μmol/L)、30℃で80分間インキュベートして反応させた後、その反応液の蛍光値を測定した(2回目測定の蛍光値)(Ex:380nm、Em:460nm;Envision(Perkin Elmer))。なお、「被験化合物非添加(DMSOのみ添加)、酵素非添加かつ基質添加のウェル」、及び、「被験化合物非添加(DMSOのみ添加)、酵素添加かつ基質添加のウェル」を設けた。
阻害率(%)=100×(1―(Fsample―Fback)/(Fpositive―Fback))
グアニジン誘導体(I)又はその薬理学的に許容される塩が、自己免疫疾患の一つである乾癬に対して治療効果を発揮することは、文献(The Journal of Dermatological Science、2014年、第76巻、第2号、p.96−103)に準じた方法により、イミキモド誘発乾癬モデルマウスを用いたin vivoの実験系で評価した。すなわち、イミキモド誘発乾癬モデルの症状進行に伴って増加する耳介の厚みを指標として、耳介の肥厚に対する化合物による抑制効果を検証することで評価した。
グアニジン誘導体(I)又はその薬理学的に許容される塩が、アレルギー性疾患の一つであるアトピー性皮膚炎に対して治療効果を発揮することは、文献(Plos One、第8巻、第7号、e6614)に準じた方法により、オキサゾロン誘発アトピー性皮膚炎モデルマウスを用いたin vivoの実験系で評価した。すなわち、オキサゾロン誘発アトピー性皮膚炎モデルの症状進行に伴って増加する耳介の厚みを指標として、耳介の肥厚に対する化合物による抑制効果を検証することで評価した。
Claims (13)
- 以下の一般式(I)で示されるグアニジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
前記炭素数1〜3のアルキル基及び前記炭素数1〜3のアルコキシ基は、それぞれ独立して、1〜5個の水素原子がそれぞれ独立してハロゲン原子で置換されていてもよく、
X及びYは、それぞれ独立して、N又はCHを表し、Zは、N又はCR7を表すが、X、Y及びZが、同時にNを表すことはなく、同時にN以外の基を表すこともなく、
R7は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜3のアルキル基、炭素数1〜3のアルコキシ基又はヒドロキシ基を表し、
R8は、水素原子又は炭素数1〜3のアルキル基を表し、
Aは、S(=O)2、C(=O)又はCH2を表し、
R9は、炭素数1〜3のアルコキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、1〜3個の水素原子がそれぞれ独立してハロゲン原子、メトキシ基若しくはフェニル基、で置換されていてもよい炭素数1〜6のアルキル基、1〜3個の水素原子がそれぞれ独立してハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基、1又は2個の水素原子がそれぞれ独立してハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数1〜3のアルコキシ基、ヒドロキシ基若しくはシアノ基、で置換されていてもよいアリール基、又は、1個の水素原子がハロゲン原子、メチル基若しくはシアノ基、で置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
R10は、水素原子、炭素数1〜3のアルキル基、ヒドロキシ基又はアミノ基を表す。] - R1及びR4は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基又はシアノ基であり、
R2、R3、R5及びR6は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又は塩素原子であり、
X〜Zの組み合わせは、X=CH、Y=N、かつ、Z=CR7であるか、X=CH、Y=CH、かつ、Z=Nであるか、X=N、Y=CH、かつ、Z=CHであるか、又は、X=N、Y=CH、かつ、Z=Nであり、
R7は、水素原子、フッ素原子、メチル基、メトキシ基又はヒドロキシ基であり、
R8は、水素原子又はメチル基であり、
Aは、S(=O)2であり、
R9は、ジメチルアミノ基、ベンジル基、炭素数3〜6のシクロアルキル基、1個の水素原子がハロゲン原子、炭素数1〜3のアルコキシ基、ヒドロキシ基若しくはシアノ基、で置換されていてもよいフェニル基、又は、1個の水素原子がハロゲン原子、メチル基若しくはシアノ基、で置換されていてもよいヘテロアリール基であり、
R10は、水素原子、メチル基、ヒドロキシ基又はアミノ基である、請求項1記載のグアニジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。 - R1及びR4は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基又はシアノ基であり、
R2、R3、R5及びR6は、水素原子であり、
X〜Zの組み合わせは、X=CH、Y=N、かつ、Z=CR7であるか、X=CH、Y=CH、かつ、Z=Nであるか、X=N、Y=CH、かつ、Z=CHであるか、又は、X=N、Y=CH、かつ、Z=Nであり、
R7は、水素原子、フッ素原子、メチル基、メトキシ基又はヒドロキシ基であり、
R8は、水素原子であり、
Aは、S(=O)2であり、
R9は、ジメチルアミノ基、炭素数3〜6のシクロアルキル基、2−チエニル基、5−クロロ−2−チエニル基、3−チエニル基、2−フリル基、3−フリル基、2−ベンゾチエニル基、又は、1個の水素原子がハロゲン原子、炭素数1〜3のアルコキシ基、ヒドロキシ基若しくはシアノ基、で置換されていてもよいフェニル基であり、
R10は、水素原子、メチル基、ヒドロキシ基又はアミノ基である、請求項1記載のグアニジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。 - R1及びR4は、塩素原子であり、
R2、R3、R5及びR6は、水素原子であり、
X〜Zの組み合わせは、X=CH、Y=N、かつ、Z=CR7であるか、X=CH、Y=CH、かつ、Z=Nであるか、X=N、Y=CH、かつ、Z=CHであるか、X=N、Y=CH、かつ、Z=Nであり、
R7は水素原子、フッ素原子、メチル基、メトキシ基又はヒドロキシ基であり、
R8は、水素原子であり、
Aは、S(=O)2であり、
R9は、ジメチルアミノ基、炭素数3〜6のシクロアルキル基、2−チエニル基、5−クロロ−2−チエニル基、3−チエニル基、2−フリル基、3−フリル基、2−ベンゾチエニル基、又は、1個の水素原子がハロゲン原子、炭素数1〜3のアルコキシ基、ヒドロキシ基若しくはシアノ基、で置換されていてもよいフェニル基であり、
R10は、水素原子、メチル基、ヒドロキシ基又はアミノ基である、請求項1記載のグアニジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。 - R1及びR4は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基又はシアノ基であり、
R2、R3、R5及びR6は、水素原子であり、
Xは、CHであり、
Yは、Nであり、
Zは、CR7であり、
R7は、水素原子又はフッ素原子であり、
R8は、水素原子であり、
Aは、S(=O)2であり、
R9は、ジメチルアミノ基、炭素数3〜6のシクロアルキル基、2−チエニル基、5−クロロ−2−チエニル基、3−チエニル基、2−フリル基、3−フリル基、2−ベンゾチエニル基、又は、1個の水素原子がハロゲン原子、メトキシ基、エトキシ基、ヒドロキシ基若しくはシアノ基、で置換されていてもよいフェニル基であり、
R10は、水素原子である、請求項1記載のグアニジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。 - R1及びR4は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基又はシアノ基であり、
R2、R3、R5及びR6は、水素原子であり、
X〜Zの組み合わせは、X=CH、Y=N、かつ、Z=CR7であるか、又は、X=CH、Y=CH、かつ、Z=Nであり、
R7は、水素原子であり、
R8は、水素原子であり、
Aは、C(=O)であり、
R9は、エトキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、2−チアゾリル基、4−チアゾリル基、2−チエニル基、3−チエニル基、2−ピリジル基、2−フリル基、1〜3個の水素原子がそれぞれ独立してフッ素原子、メトキシ基若しくはフェニル基、で置換されてもよい炭素数2〜5のアルキル基、1又は2個の水素原子がフッ素原子で置換されてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基、又は、1個の水素原子がフッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、メトキシ基若しくはシアノ基、で置換されていてもよいフェニル基であり、
R10は、水素原子である、請求項1記載のグアニジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。 - R1及びR4は、塩素原子であり、
R2、R3、R5及びR6は、水素原子であり、
X〜Zの組み合わせは、X=CH、Y=N、かつ、Z=CR7であるか、又は、X=CH、Y=CH、かつ、Z=Nであり、
R7は、水素原子であり、
R8は、水素原子であり、
Aは、C(=O)であり、
R9は、エトキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、2−チアゾリル基、4−チアゾリル基、2−チエニル基、3−チエニル基、2−ピリジル基、2−フリル基、1〜3個の水素原子がそれぞれ独立してフッ素原子、メトキシ基若しくはフェニル基、で置換されてもよい炭素数2〜5のアルキル基、1又は2個の水素原子がフッ素原子で置換されてもよい炭素数3〜6のシクロアルキル基、又は、1個の水素原子がフッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、メトキシ基若しくはシアノ基、で置換されていてもよいフェニル基であり、
R10は、水素原子である、請求項1記載のグアニジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。 - 請求項1〜7のいずれか一項記載のグアニジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬。
- 請求項1〜7のいずれか一項記載のグアニジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、Mucosa−associated lymphoid tissue lymphoma translocation protein 1阻害剤。
- 請求項1〜7のいずれか一項記載のグアニジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、自己免疫疾患の治療剤又は予防剤。
- 請求項1〜7のいずれか一項記載のグアニジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、乾癬の治療剤又は予防剤。
- 請求項1〜7のいずれか一項記載のグアニジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、アレルギー性疾患の治療剤又は予防剤。
- 請求項1〜7のいずれか一項記載のグアニジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、アトピー性皮膚炎の治療剤又は予防剤。
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