本発明の化合物は、予期しないことにガレクチン−3に対して極めて高い親和性を示した新規なα−D−ガラクトピラノース化合物であり、新規な有効薬物候補と考えられる。これらの化合物のいくつかは、例えば経口投与に極めて良好なPK特性、例えば、低クリアランスおよび高バイオアベイラビリティを有する。
広い態様では、本発明は、式(1)
式中、
ピラノース環はα−D−ガラクトピラノースであり、
Aは、
から選択され、
ここで、Het1は、Br;F;Cl;CN;NR19R20、ここで、R19およびR20は、H、C1-3アルキル、シクロプロピル、イソプロピル、−C(=O)−R21から独立に選択され、ここで、R21は、HおよびC1-3アルキルから選択される;任意選択によりFで置換されていてもよいC1-3アルキル;任意選択によりFで置換されていてもよいシクロプロピル;任意選択によりFで置換されていてもよいイソプロピル;任意選択によりFで置換されていてもよいO−シクロプロピル;任意選択によりFで置換されていてもよいO−イソプロピル;および任意選択によりFで置換されていてもよいOC1-3アルキルから選択される基で任意選択により置換されていてもよい5員または6員複素芳香環から選択され;
ここで、R1〜R5は、H、CN、NH2、F、任意選択によりフッ素(F)で置換されていてもよいメチル、および任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3から独立に選択され;
ここで、R6は、任意選択によりハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、分岐C3-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルから選択され;
ここで、R7は、Br、F、Cl、任意選択によりFで置換されていてもよいメチル、および任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3から選択される基で任意選択により置換されていてもよい5員または6員複素芳香環、ならびにBr、F、Cl、任意選択によりFで置換されていてもよいメチル、および任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3から選択される基で任意選択により置換されていてもよいフェニルから選択され;
ここで、R8〜R12は、H、F、任意選択によりフッ素(F)で置換されていてもよいメチル、および任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3から独立に選択され;
ここで、R13は、H、OH、F、任意選択によりFで置換されていてもよいメチル、および任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3から選択される基で任意選択により置換されていてもよい5員もしくは6員複素芳香環、またはH、OH、F、任意選択によりFで置換されていてもよいメチル、および任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3から選択される基で任意選択により置換されていてもよい、フェニルもしくはナフチルなどのアリールであり;
Xは、S、SO、SO2、O、C=O、およびCR7R8から選択され、ここで、R7およびR8は、水素、OH、またはハロゲン(例えば、F、Cl、Br)から独立に選択され;
ここで、R27は、C1-6アルキル、分岐C3-6アルキル、C1-6アルコキシおよび分岐C3-6アルコキシから選択され;
Bは、a)CN、ハロゲン(例えば、Cl、F、Br、I)、任意選択によりFで置換されていてもよいメチル、任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3、任意選択によりFで置換されていてもよいOCH2CH3、OH、およびR14−CONH−、ここで、R14はC1-3アルキルおよびシクロプロピルから選択される、から選択される置換基で任意選択により置換されていてもよい5員もしくは6員複素芳香環で置換されたC1-6アルキルまたは分岐C3-6アルキル;またはCN、ハロゲン(例えば、Cl、F、Br、I)、任意選択によりFで置換されていてもよいメチル、任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3、任意選択によりFで置換されていてもよいOCH2CH3、OH、およびR15−CONH−、ここで、R15はC1-3アルキルおよびシクロプロピルから選択される、から選択される置換基で任意選択により置換されていてもよいフェニルで置換されたC1-6アルキル;b)ハロゲン(例えば、Cl、F、Br、I);CN;−COOH;−CONR22R23、ここで、R22およびR23はH、C1-3アルキル、シクロプロピル、およびイソプロピルから独立に選択される;任意選択によりFで置換されていてもよいC1-3アルキル;任意選択によりFで置換されていてもよいシクロプロピル;任意選択によりFで置換されていてもよいイソプロピル;任意選択によりFで置換されていてもよいOC1-3アルキル;任意選択によりFで置換されていてもよいO−シクロプロピル;任意選択によりFで置換されていてもよいO−イソプロピル;NR28R29、ここで、R28およびR29はH、C1-3アルキルおよびイソプロピルから独立に選択される;OH;ならびにR16−CONH−、ここで、R16は、C1-3アルキルおよびシクロプロピルから選択される;から選択される基で任意選択により置換されていてもよい、フェニルもしくはナフチルなどのアリール;c)ハロゲン(例えば、Cl、F、Br、I)、CN、任意選択によりFで置換されていてもよいメチル、任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3、任意選択によりFで置換されていてもよいOCH2CH3、OH、およびR17−CONH−、ここで、R17はC1-3アルキルおよびシクロプロピルから選択される、から選択される置換基で任意選択により置換されていてもよいC5-7シクロアルキル;およびd)ハロゲン(例えば、F、Cl、Br、I);CN;−COOH;−CONR24R25、ここで、R24およびR25はH、C1-3アルキル、シクロプロピル、およびイソプロピルから独立に選択される;任意選択によりFで置換されていてもよいC1-3アルキル;任意選択によりFで置換されていてもよいシクロプロピル;任意選択によりFで置換されていてもよいイソプロピル;任意選択によりFで置換されていてもよいOC1-3アルキル;任意選択によりFで置換されていてもよいO−シクロプロピル;任意選択によりFで置換されていてもよいO−イソプロピル;NR30R31、ここで、R30およびR31は、H、C1-3アルキルおよびイソプロピルから独立に選択される;OH;およびR18−CONH−、ここで、R18はC1-3アルキルおよびシクロプロピルから選択される;から選択される基で任意選択により置換されていてもよい、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルなどの複素環;e)C1-6アルキルまたは分岐C3-6アルキル;から選択される、
のD−ガラクトピラノース化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
さらなる態様において、本発明は、式(1)
式中、
ピラノース環は、α−D−ガラクトピラノースであり、
Aは、
から選択され、
ここで、Het1は、Br;F;Cl;CN;NR19R20、ここで、R19およびR20は、H、C1-3アルキル、シクロプロピル、イソプロピル、−C(=O)−R21から独立に選択され、ここで、R21は、HおよびC1-3アルキルから選択される;任意選択によりFで置換されていてもよいC1-3アルキル;任意選択によりFで置換されていてもよいシクロプロピル;任意選択によりFで置換されていてもよいイソプロピル;任意選択によりFで置換されていてもよいO−シクロプロピル;任意選択によりFで置換されていてもよいO−イソプロピル;および任意選択によりFで置換されていてもよいOC1-3アルキルから選択される基で任意選択により置換されていてもよい5員または6員複素芳香環から選択され;
ここで、R1〜R5は、H、CN、NH2、F、任意選択によりフッ素(F)置換されていてもよいメチル、および任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3から独立に選択され;
ここで、R6は、C1-6アルキル、分岐C3-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルから選択され;
ここで、R7は、Br、F、Cl、任意選択によりFで置換されていてもよいメチル、任意選択によりFで置換されていてもよいおよびOCH3から選択される基で任意選択により置換されていてもよい5員または6員複素芳香環、ならびにBr、F、Cl、任意選択によりFで置換されていてもよいメチル、および任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3から選択される基で任意選択により置換されていてもよいフェニルから選択され;
ここで、R8〜R12は、H、F、任意選択によりフッ素(F)で置換されていてもよいメチル、および任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3から独立に選択され;
ここで、R13は、H、OH、F、任意選択によりフッ素(F)で置換されていてもよいメチル、および任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3から選択される基で任意選択により置換されていてもよい5員もしくは6員複素芳香環、またはH、OH、F、任意選択によりフッ素(F)で置換されていてもよいメチル、および任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3から選択される基で任意選択により置換されていてもよい、フェニルまたはナフチルなどのアリールであり;
Xは、S、SO、SO2、O、C=O、およびCR7R8から選択され、ここで、R7およびR8は、水素、OH、またはハロゲン(例えば、F、Cl、Br)から独立に選択され;
Bは、a)CN、ハロゲン(例えば、Cl、F、Br、I)、任意選択によりFで置換されていてもよいメチル、任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3、任意選択によりFで置換されていてもよいOCH2CH3、OH、およびR14−CONH−、ここで、R14はC1-3アルキルおよびシクロプロピルから選択される、から選択される置換基で任意選択により置換されていてもよい5員もしくは6員複素芳香環で置換されたC1-6アルキルまたは分岐C3-6アルキル;またはCN、ハロゲン(例えば、Cl、F、Br、I)、任意選択によりFで置換されていてもよいメチル、任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3、任意選択によりFで置換されていてもよいOCH2CH3、OH、およびR15−CONH−、ここで、R15はC1-3アルキルおよびシクロプロピルから選択される、から選択される置換基で任意選択により置換されていてもよいフェニルで置換されたC1-6アルキル;b)ハロゲン(例えば、F、Cl、Br、I);CN;−COOH;−CONR22R23、ここで、R22およびR23はH、C1-3アルキル、シクロプロピル、およびイソプロピルから独立に選択される;任意選択によりFで置換されていてもよいC1-3アルキル;任意選択によりFで置換されていてもよいシクロプロピル;任意選択によりFで置換されていてもよいイソプロピル;任意選択によりFで置換されていてもよいOC1-3アルキル;任意選択によりFで置換されていてもよいO−シクロプロピル;任意選択によりFで置換されていてもよいO−イソプロピル;OH;ならびにR16−CONH−、ここで、R16は、C1-3アルキルおよびシクロプロピルから選択される;から選択される基で任意選択により置換されていてもよい、フェニルもしくはナフチルなどのアリール;c)ハロゲン(例えば、Cl、F、Br、I)、CN、任意選択によりFで置換されていてもよいメチル、任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3、任意選択によりFで置換されていてもよいOCH2CH3、OH、およびR17−CONH−、ここで、R17はC1-3アルキルおよびシクロプロピルから選択される、から選択される置換基で任意選択により置換されていてもよいC5-7シクロアルキル;およびd)ハロゲン(例えば、Cl、F、Br、I);CN;−COOH;−CONR24R25、ここで、R24およびR25はH、C1-3アルキル、シクロプロピル、およびイソプロピルから独立に選択される;任意選択によりFで置換されていてもよいC1-3アルキル;任意選択によりFで置換されていてもよいシクロプロピル;任意選択によりFで置換されていてもよいイソプロピル;任意選択によりFで置換されていてもよいOC1-3アルキル;任意選択によりFで置換されていてもよいO−シクロプロピル;任意選択によりFで置換されていてもよいO−イソプロピル;OH;およびR18−CONH−、ここで、R18はC1-3アルキルおよびシクロプロピルから選択される;から選択される基で任意選択により置換されていてもよい、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルなどの複素環;から選択される、
のD−ガラクトピラノース化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
なおさらなる態様において、本発明は、式(1)
式中、
ピラノース環は、α−D−ガラクトピラノースであり、
Aは、
から選択され、
ここで、Het1は、Br、F、Cl、任意選択によりFで置換されていてもよいメチル、および任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3から選択される基で任意選択により置換されていてもよい5員または6員複素芳香環から選択され;
ここで、R1〜R5は、H、CN、NH2、F、任意選択によりFで置換されていてもよいメチル、および任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3から独立に選択され;
ここで、R6は、C1-6アルキル、分岐C3-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルから選択され;
ここで、R7は、Br、F、Cl、任意選択によりFで置換されていてもよいメチル、および任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3から選択される基で任意選択により置換されていてもよい5員または6員複素芳香環、ならびにBr、F、Cl、任意選択によりFで置換されていてもよいメチル、および任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3から選択される基で任意選択により置換されていてもよいフェニルから選択され;
ここで、R8〜R12は、H、F、任意選択によりフッ素(F)で置換されていてもよいメチル、および任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3から独立に選択され;
ここで、R13は、H、OH、F、任意選択によりフッ素(F)で置換されていてもよいメチル、および任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3から選択される基で任意選択により置換されていてもよい5員もしくは6員複素芳香環、またはH、OH、F、任意選択によりフッ素(F)で置換されていてもよいメチル、および任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3から選択される基で任意選択により置換されていてもよい、フェニルもしくはナフチルなどのアリールであり;
Xは、S、SO、SO2、O、C=O、およびCR7R8から選択され、ここで、R7およびR8は、水素、OH、またはハロゲン(例えば、F、Cl、Br)から独立に選択され;
Bは、a)CN、ハロゲン(例えば、Cl、F、Br、I)、任意選択によりFで置換されていてもよいメチル、任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3、任意選択によりFで置換されていてもよいOCH2CH3、OH、およびR14−CONH−、ここで、R14はC1-3アルキルおよびシクロプロピルから選択される、から選択される置換基で任意選択により置換されていてもよい5員もしくは6員複素芳香環で置換されたC1-6アルキルまたは分岐C3-6アルキル、またはCN、ハロゲン(例えば、Cl、F、Br、I)、任意選択によりFで置換されていてもよいメチル、任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3、任意選択によりFで置換されていてもよいOCH2CH3、OH、およびR15−CONH−、ここで、R15はC1-3アルキルおよびシクロプロピルから選択される、から選択される置換基で任意選択により置換されていてもよいフェニルで置換されたC1-6アルキル;b)ハロゲン(例えば、Cl、F、Br、I)、任意選択によりFで置換されていてもよいメチル、任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3、任意選択によりFで置換されていてもよいOCH2CH3、OH、およびR16−CONH−、ここで、R16は、C1-3アルキルおよびシクロプロピルから選択される、から選択される置換基で任意選択により置換されていてもよい、フェニルまたはナフチルなどのアリール;c)CN、ハロゲン(例えば、Cl、F、Br、I)、任意選択によりFで置換されていてもよいメチル、任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3、任意選択によりFで置換されていてもよいOCH2CH3、OH、およびR17−CONH−、ここで、R17は、C1-3アルキルおよびシクロプロピルから選択される、から選択される置換基で任意選択により置換されていてもよいC5-7シクロアルキル;ならびにd)ハロゲン(例えば、Cl、F、Br、I)、任意選択によりFで置換されていてもよいメチル、任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3、任意選択によりFで置換されていてもよいOCH2CH3、OH、およびR18−CONH−、ここで、R18はC1-3アルキルおよびシクロプロピルから選択される、から選択される置換基で任意選択により置換されていてもよい、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルなどの複素環;から選択される、
のD−ガラクトピラノース化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
本発明の一実施形態では、Aは式2から選択され、ここで、R1〜R5は、H、F、任意選択によりフッ素(F)で置換されていてもよいメチル、および任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3から独立に選択される。
本発明の別の実施形態では、Aは式2から選択され、ここで、R1およびR5はHから選択され、かつ、R2〜R4はFから選択される。
本発明のさらなる実施形態では、Aは式2から選択され、ここで、R2およびR3はFであり、かつ、R1、R4およびR5はHであるか、またはR2およびR7はFであり、かつ、R1、R3およびR5はHであるか、またはR2はFであり、かつ、R1、R3〜R5はHであるか、またはR2およびR4はFであり、R3はOCH3であり、かつ、R1およびR5はHである。
本発明のさらなる実施形態では、Aは式2から選択され、ここで、R1〜R5はHおよびFから独立に選択され、ただし、R1〜R5のうち少なくとも1つはFである。好ましくは、R1〜R5のうち1つ〜5つ、例えば、3つまたは5つはFから独立に選択される。
本発明のなおさらなる実施形態では、Aは式3から選択され、ここで、Het1は、Br、F、およびClから選択される基で任意選択により置換されていてもよい6員複素芳香環から選択される。一般に、Het1は、F、例えば3個のFで置換されたピリジニルから選択される。
本発明のさらなる実施形態では、Aは式4から選択され、ここで、R6は、C1-6アルキルおよび分岐C3-6アルキルから選択される。一般に、R6は、C1-6アルキル、例えば、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3およびイソプロピル、例えば、CH3、またはイソプロピルである。
本発明のさらなる実施形態では、Aは式4から選択され、ここで、R6は、ハロゲン、例えば、1、2または3個のFで置換されたC1-6アルキル、例えば、CH2CF3から選択される。
本発明のなおさらなる実施形態では、Aは式5から選択され、ここで、R7は、Br、F、Cl、任意選択によりFで置換されていてもよいメチル、および任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3から選択される基で任意選択により置換されていてもよいフェニルから選択される。
本発明のさらなる実施形態では、Aは式5から選択され、ここで、R7は、Clで置換されたフェニルから選択される。
本発明のなおさらなる実施形態では、Aは式6から選択され、ここで、R8〜R12は、HおよびFから独立に選択される。一般に、R8〜R12は全てHであるか、またはR10〜R11はFであり、かつ、R8、R9、およびR12はHである。
本発明のさらなる実施形態では、Aは式7から選択され、ここで、R13は、Fから選択される基で任意選択により置換されていてもよい、フェニルまたはナフチルなどのアリールである。一般に、R13は、1、2または3個のFで任意選択により置換されていてもよいフェニルである。
本発明のさらなる実施形態では、Aは式8から選択され、ここで、R27は、C1-6アルキル、分岐C3-6アルキル、C1-6アルコキシおよび分岐C3-6アルコキシから選択される。一般に、R27は、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシから選択される。
本発明のさらなる実施形態では、Xは、S、SO、SO2、およびOから選択される。好ましくは、Xは、S、SO、およびSO2から選択される。さらなる実施形態では、Xは、SおよびSO2、例えば、Sから選択される。
本発明のなおさらなる実施形態では、Bは、Br、F、Cl、任意選択によりFで置換されていてもよいメチル、および任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3から選択される基で任意選択により置換されていてもよいフェニルで置換されたC1-6アルキルから選択される。
本発明のさらなる実施形態では、Bは、フェニルで置換されたC1-6アルキル、例えば、ベンジルまたはCH2−CH2−フェニルから選択される。
本発明のなおさらなる実施形態では、Bは、フェニルで置換されたC1-6アルキルから選択され、Clから選択される基で置換された上記フェニルは、例えば、1または2個のClで置換されたベンジル、または1個のClで置換された−CH2−CH2−フェニル。
本発明のさらなる実施形態では、Bは、C1-6アルキルから選択される。
本発明のなおさらなる実施形態では、Bは、ハロゲン(例えば、Cl、F、Br、I)、任意選択によりFで置換されていてもよいメチル、任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3、任意選択によりFで置換されていてもよいOCH2CH3、OH、およびR16−CONH−、ここで、R16は、C1-3アルキルおよびシクロプロピルから選択される、から選択される1以上の置換基で任意選択により置換されていてもよい、フェニルまたはナフチルなどのアリールから選択される。
本発明のさらなる実施形態では、Bは、I、COOHおよびCONH2から選択される1以上の置換基で任意選択により置換されていてもよい、フェニルまたはナフチルなどのアリールから選択される。
本発明のさらなる実施形態では、Bは、NR28R29から選択される1以上の置換基で任意選択により置換されていてもよい、フェニルまたはナフチルなどのアリールから選択され、ここで、R28およびR29は、H、C1-3アルキルおよびイソプロピルから独立に選択される。
本発明のなおさらなる実施形態では、Bは、CNから選択される1以上の置換基で任意選択により置換されていてもよい、フェニルまたはナフチルなどのアリールから選択される。
本発明のさらなる実施形態では、Bは、非置換フェニルから選択される。
本発明のなおさらなる実施形態では、Bは、非置換ナフチルから選択される。
本発明のさらなる実施形態では、Bは、Cl、F、Br、CN、メチル、OH、CF3、OCH2CH3、OCH3、OCF3、R16−CONH−、ここで、R16は、メチルなどのC1-3アルキルから選択される、から選択される1、2または3個の置換基で置換されたフェニルから選択される。例えば、Cl、F、Br、CNから選択される2個の置換基で置換されたフェニル。例えば、Cl、F、およびCNから選択される3個の置換基で置換されたフェニル。
本発明のなおさらなる実施形態では、Bは、Cl、F、Br、I CN、メチル、OH、CF3、OCH2CH3、OCH3、OCF3、COOH、CONH2、およびR16−CONH−、ここで、R16は、メチルなどのC1-3アルキルから選択される、から選択される1、2または3個の置換基で置換されたフェニルから選択される。例えば、I、COOH、およびCONH2から選択される1個の置換基で置換されたフェニル。
本発明のさらなる実施形態では、Bは、ハロゲン(例えば、Cl、F、Br、I);任意選択によりFで置換されていてもよいメチル;任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3;任意選択によりFで置換されていてもよいOCH2CH3;CONH2;OH;NR30R31、ここで、R30およびR31は、H、C1-3アルキルおよびイソプロピルから独立に選択される;およびR18−CONH−、ここで、R18は、C1-3アルキルおよびシクロプロピルから選択される、から選択される1以上の置換基で任意選択により置換されていてもよい、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルなどの複素環から選択される。
本発明のなおさらなる実施形態では、Bは、ハロゲン(例えば、Cl、F、Br、I);任意選択によりFで置換されていてもよいメチル;任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3;任意選択によりFで置換されていてもよいOCH2CH3;OH;およびR18−CONH−、ここで、R18は、C1-3アルキルおよびシクロプロピルから選択される、から選択される1以上の置換基で任意選択により置換されていてもよい、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルなどの複素環から選択される。
本発明のさらなる実施形態では、Bは、CONH2;OH;Cl;Br;およびCF3から選択される1以上の置換基で任意選択により置換されていてもよい、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルなどの複素環から選択される。
本発明のなおさらなる実施形態では、Bは、CNから選択される1以上の置換基で任意選択により置換されていてもよい、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルなどの複素環から選択される。
本発明のさらなる実施形態では、Bは、CONH2;OH;CN;Cl;Br;およびCF3から選択される1〜3個の置換基で任意選択により置換されていてもよい、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルなどの複素環から選択される。
本発明のなおさらなる実施形態では、Bは、非置換ピリジニルから選択される。
本発明のさらなる実施形態では、Bは、Cl、Br、CF3およびCNから選択される1〜3個、例えば2個の置換基で置換されたピリジニルから選択される。
本発明のなおさらなる実施形態では、Bは、CONH2、およびOHから選択される1〜3個、例えば1または2個の置換基で置換されたピリジニルから選択される。
本発明のさらなる実施形態では、Bは、NR30R31から選択される1〜3個、例えば1個の置換基で置換されたピリジニルから選択され、ここで、R30およびR31は、H、C1-3アルキルおよびイソプロピルから独立に選択される。
本発明のさらなる実施形態では、Bは、Cl、OH、OCH3、およびCNから選択される1〜3個、例えば2個の置換基で置換されたピリダジニルから選択される。
本発明のなおさらなる実施形態では、Bは、Clなどのハロゲンから選択される1〜3個、例えば1個の置換基で置換されたチオフェニルから選択される。
本発明のさらなる実施形態では、Bは、ハロゲン(例えば、Cl、F、Br、I)、任意選択によりFで置換されていてもよいメチル、任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3、任意選択によりFで置換されていてもよいOCH2CH3、OH、およびR17−CONH−、ここで、R17は、C1-3アルキルおよびシクロプロピルから選択される、から選択される1以上の置換基で任意選択により置換されていてもよいC5-7シクロアルキルから選択される。
本発明のなおさらなる実施形態では、Bは、ハロゲンから選択される1以上の置換基で任意選択により置換されていてもよいシクロヘキシルである。
本発明のさらなる実施形態では、Bはシクロヘキシルである。
本発明のなおさらなる実施形態では、Bは、ハロゲン、例えば2個のFから選択される1または2個の置換基で置換されたシクロヘキシルである。
前述のように、いくつかの本発明の化合物は、高いガレクチン−3親和性と極めて良好なPK特性を有し、高い経口バイオアベイラビリティを示し、かつ、経口投与に好適であり、本明細書に提供されるデータは、少なくとも本発明の式(1)の化合物がこれらの極めて良好なPK特性と高いガレクチン−3親和性を有することを裏づけ、式中、Aは式2から選択され、ここで、R1〜R5は、H、F、任意選択によりFで置換されていてもよいメチル、および任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3から独立に選択され、一般にR1〜R5は、H、F、Br、およびClから選択され、例えばR2〜R4はF、Br、およびClから選択され、かつ、R1およびR5はHであるか、またはR1〜R5は全てF、Br、およびClから選択され;好ましくは、R1〜R5はHおよびFから選択され、例えばR2〜R4はFから選択され、かつ、R1およびR5はHであるか、またはR1〜R5は全てFから選択され;ここで、Xは、SおよびSO2から選択され、かつ、ここで、Bは、Cl、F、Br、メチル、OH、CN、CF3、OCH2CH3、OCH3、OCF3、R16−CONH−、ここで、R16はメチルなどのC1-3アルキルから選択される、から選択される1、2または3個の置換基で置換されたフェニルから選択され、一般にBは、メタ位もしくはパラ位またはその両方においてCl、F、CN、およびBr、例えばClから選択される1〜3個の置換基で、オルト位、メタ位もしくはパラ位、または3位全てにおいてFで、メタ位においてCNで、またはメタ位もしくはパラ位またはその両方においてBrで、またはオルト位、メタ位およびパラ位においてCl、F、CN、およびBrから選択される2もしくは3個で置換されたフェニルであるか;あるいはBは、Cl、F、Br、OH、CN、CF3、OCH2CH3、OCH3、OCF3から選択される1、2または3個の置換基で置換されたピリジニルおよびピリダジニルから選択され、一般に、Bは、メタ位およびパラ位においてCl、Br、OH、CN、CF3、OCH3から選択される2個の置換基で置換されたピリジニルおよびピリダジニルから選択され;これらの極めて良好なPK特性および高いガレクチン−3親和性を有する。
本発明のさらなる実施形態では、化合物は、実施例1〜42:
3,4−ジメチルフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3−ブロモフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3−エトキシフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
4−ピリジル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
2,4−ジクロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
4−アセトアニリジル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
4−メトキシフェニル 3−デオキシ− −3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ α−D−ガラクトピラノシド、
2,3−ジクロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,4−ジクロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
ベンジル 3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3−メトキシフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
2−ナフチル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3−メチルフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3−(トリフルオロメチル)フェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
4−ブロモフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,5−ジクロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
2,6−ジメチルフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
1−ナフチル 3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3−クロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3−(トリフルオロメトキシ)フェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
2−ピリジル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル −1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−)−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,4−ジクロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド、
4−クロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,4−ジクロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシルスルホキシド、
3,4−ジクロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシルスルホン、
4−クロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシルスルホキシド、
フェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3−クロロ−4−フルオロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
4−トリル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
4−フルオロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
4−トリフルオロメトキシフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
フェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド、
3−クロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド、
4−クロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド、
シクロヘキシル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
2,4,5−トリクロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
2,5−ジクロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3−ヒドロキシ−フェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3−ブロモフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシルスルホキシド、
2−フェネチル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,4−ジクロロフェニル 3−O−[(2−アミノ−(4−クロロフェニル)ピリミジン−6−イル)メチレン]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、および
3,4−ジクロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシルスルホキシド
のいずれかから選択される。
本発明のさらなる実施形態では、化合物は、実施例43〜55:
5−クロロピリジン−3−イル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−ブロモピリジン−3−イル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3−クロロ−5−シアノフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3−クロロ−4−シアノフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3−クロロ−6−フルオロ−4−シアノフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3−ブロモ−4−シアノフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−ブロモ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−クロロ−6−シアノ−ピリジン−3−イル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−クロロ−6−シアノ−ピリダジン−3−イル 3−デオキシ −3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,4−ジクロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,4−ジクロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシルスルホン、
5−メトキシ−6−シアノ−ピリダジン−3−イル 3−デオキシ −3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、および
5−ヒドロキシ−6−シアノ−ピリダジン−3−イル 3−デオキシ −3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
のいずれかから選択される。
本発明のさらなる実施形態では、化合物は、実施例56〜106:
3−クロロ−2,4−ジフルオロフェニル 3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド、
3,4−ジクロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,4−ジクロロ−6−フルオロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3−ブロモ−4−フルオロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル 3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド、
3,4,5−トリクロロフェニル 3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド、
5−クロロ−2−フルオロフェニル 3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド、
5−ブロモ−2−フルオロフェニル 3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド、
5−クロロ−2−メトキシフェニル 3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド、
3−ヨードフェニル 3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド、
ピコリンアミド−5−イル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3−シアノフェニル 3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド、
2−シアノピリジン−5−イル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
4−クロロ−2−チエニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3−カルボキシフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
ベンズアミド−3−イル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,4−ジクロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,4−ジクロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,4−ジクロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,3’−ジフルオロ−シクロヘキシル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
n−ブチル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,4−ジクロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
2−ヒドロキシ−ピリジン−4−イル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
2−クロロフェネチル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
4−クロロフェネチル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
2−クロロベンジル 3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド、
3,4−ジクロロベンジル 3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド、
3−クロロフェネチル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
4−クロロベンジル 3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド、
プロピル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
2−アミノピリジン−4−イル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−ジメチルアミノ−ナフタレン(naphatlen)−2−イル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
エチル 3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド、
S−5−ブロモピリジン−3−イル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシルスルホキシド、
R−5−ブロモピリジン−3−イル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシルスルホキシド、
5−ブロモピリジン−3−イル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシルスルホン、
S−クロロピリジン−3−イル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシルスルホキシド、
R−クロロピリジン−3−イル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシルスルホキシド、
5−ジメチルアミノ−ナフタレン−2−イル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシルスルホン、
3,4−ジクロロフェニル−3−デオキシ−3−(3,4,5−トリフルオロベンズアミド)−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,4−ジクロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(エトキシカルボニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,4−ジクロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(エチルアミノカルボニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,4−ジクロロフェニル 3−O−[(5,6−ジフルオロ−2−オキソ−3−クロメニル)メチル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−クロロピリジン−3−イル 3−デオキシ−3−[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−ブロモピリジン−3−イル 3−デオキシ−3−[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
3,4−ジクロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(プロピル−カルボニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−クロロ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−クロロ−2−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、
5−クロロ−6−シアノ−ピリジン−3−イル 3−デオキシ−3−[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、および
3−クロロ−4−シアノフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
のいずれかから選択される。
さらなる態様において、本発明は、薬剤として使用するための式(1)の化合物に関する。
なおさらなる態様において、本発明は、上記請求項のいずれか一項に記載の化合物および任意選択により担体および/または賦形剤などの薬学上許容される添加剤を含む医薬組成物に関する。
さらなる態様において、本発明は、ヒトなどの哺乳動物におけるガレクチン−3とリガンドの結合に関連する障害を処置するための方法で使用するための本発明の式(1)の化合物に関する。さらなる実施形態では、上記障害は、炎症;肺線維症、肝線維症、腎線維症、眼科線維症ならびに皮膚および心臓の線維症などの線維症;瘢痕化;ケロイド形成;異常な瘢痕形成;外科的癒着;敗血性ショック;癌腫、肉腫、白血病およびリンパ腫、例えばT細胞リンパ腫などの癌;転移癌;乾癬、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡などの自己免疫疾患;代謝障害;心疾患;心不全;眼の血管新生または眼の血管新生に関連する疾患もしくは病態などの病的血管新生、例えば、癌に関連する新生血管形成;ならびに加齢黄斑変性および角膜新生血管形成などの眼疾患;アテローム性動脈硬化症;糖尿病などの代謝疾患;喘息、およびハーマンスキー・パドラック症候群を含むその他の間質性肺疾患、中皮腫;非アルコール性脂肪性肝炎などの肝障害からなる群から選択される。
なおさらなる態様において、本発明は、治療上有効な量の少なくとも1種類の本発明の式(1)の化合物が処置を必要とする哺乳動物に投与される、ヒトなどの哺乳動物におけるガレクチン−3とリガンドの結合に関連する障害の処置のための方法に関する。本発明のさらなる実施形態では、上記障害は、炎症;肺線維症、肝線維症、腎線維症、眼科線維症ならびに皮膚および心臓の線維症などの線維症;瘢痕化;ケロイド形成;異常な瘢痕形成;外科的癒着;敗血性ショック;癌腫、肉腫、白血病およびリンパ腫、例えばT細胞リンパ腫などの癌;転移癌;乾癬、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡などの自己免疫疾患;代謝障害;心疾患;心不全;眼の血管新生または眼の血管新生に関連する疾患もしくは病態などの病的血管新生、例えば、癌に関連する新生血管形成;ならびに加齢黄斑変性および角膜新生血管形成などの眼疾患;アテローム性動脈硬化症;糖尿病などの代謝疾患;喘息、およびハーマンスキー・パドラック症候群を含むその他の間質性肺疾患、中皮腫;非アルコール性脂肪性肝炎などの肝障害からなる群から選択される。
本発明の別の態様は、本発明の式(1)の化合物を式(1)の化合物とは異なる治療上有効な化合物(「異なる治療上有効な化合物」と置き換え可能)とともに投与することを含む併用療法に関する。一実施形態では、本発明は、哺乳動物におけるガレクチン−3とリガンドの結合に関連する障害の処置で使用するための、式(1)の化合物と異なる治療上有効な化合物の組合せに関する。このような障害は以下に開示される。
本発明の一実施形態では、治療上有効な量の少なくとも1種類の本発明の式(1)の化合物が、それを必要とする哺乳動物に異なる治療上有効な化合物と組み合わせて投与される。さらなる実施形態では、式(1)の化合物と異なる治療上有効な化合物の上記組合せが、炎症;肺線維症、肝線維症、腎線維症、眼科線維症ならびに皮膚および心臓の線維症などの線維症;瘢痕化;ケロイド形成;異常な瘢痕形成;外科的癒着;敗血性ショック;癌腫、肉腫、白血病およびリンパ腫、例えばT細胞リンパ腫などの癌;転移癌;乾癬、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡などの自己免疫疾患;代謝障害;心疾患;心不全;眼の血管新生または眼の血管新生に関連する疾患もしくは病態などの病的血管新生、例えば、癌に関連する新生血管形成;ならびに加齢黄斑変性および角膜新生血管形成などの眼疾患;アテローム性動脈硬化症;糖尿病などの代謝疾患;喘息、およびハーマンスキー・パドラック症候群を含むその他の間質性肺疾患、中皮腫;非アルコール性脂肪性肝炎などの肝障害からなる群から選択される障害に苦しむ哺乳動物に投与される。
異なる治療上有効な化合物と組み合わせた式(1)の化合物の投与により治療、管理および/または予防され得る癌の例として挙げられる癌の非限定群は、結腸癌、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ血管肉腫、リンパ血管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌(cystandeocarcinoma)、髄様癌、気管支原生癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌腫、ビルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、膠芽腫、ニューロノーマ(neuronomas)、頭蓋咽頭腫(craniopharingiomas)、神経鞘腫、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣細胞腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、白血病およびリンパ腫、急性リンパ性白血病および急性骨髄球性真性赤血球増加症、多発性骨髄腫、ワルデンストロームマクログロブリン血症、および重鎖病、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、直腸癌、泌尿器癌、子宮癌、口腔癌、皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、肝臓癌、喉頭癌、食道癌、乳腺腫瘍、小児null急性リンパ性白血病(ALL)、胸腺ALL、B細胞ALL、急性骨髄性白血病、骨髄単球様白血病、急性巨核球様白血病、バーキットリンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、およびT細胞白血病、小および大非小細胞肺癌、急性顆粒球性白血病、生殖細胞腫瘍、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部の癌、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病および甲状腺癌から選択される。
本発明のいくつかの態様では、少なくとも1種類の本発明の式(1)の化合物および少なくとも1種類の付加的治療薬の投与は、治療的相乗作用を示す。本発明の方法のいくつかの態様では、少なくとも1種類の本発明の式(1)の化合物と付加的治療薬の両方を投与した後に見られる治療に対する応答の測定値は、少なくとも1種類の本発明の式(1)の化合物または付加的治療薬のいずれか単独を投与した後に見られる治療に対する応答の同じ測定値よりも改善される。
本発明のさらなる態様は、必要とする哺乳動物に本発明の式(1)の化合物を式(1)の化合物とは異なる(different form)抗線維化化合物とともに投与することを含む併用療法に関する。さらなる実施形態では、このような抗線維化化合物は、以下の抗線維化化合物の非限定群から選択され得る:ピルフェニドン、ニンテダニブ、シムツズマブ(GS−6624、AB0024)、BG00011(STX100)、PRM−151、PRM−167、PEG−FGF21、BMS−986020、FG−3019、MN−001、IW001、SAR156597、GSK2126458、およびPBI−4050。
本発明のなおさらなる態様は、式(1)の化合物を化学療法もしくは放射線療法などのさらなる従来の癌治療、または免疫刺激物質を用いた治療、遺伝子療法、抗体を用いた治療および樹状細胞を用いた治療と組み合わせて、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む併用療法に関する。
一実施形態では、式(1)の化合物は、抗悪性腫瘍化学療法薬から選択される少なくとも1種類の付加的治療薬とともに投与される。さらなる実施形態では、抗悪性腫瘍化学療法薬は、オールトランスレチノイン酸、アクチミド、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イリノテカン、レナリドマイド、ロイコボリン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、レブリミド、テモゾロミド、テニポシド、チオグアニン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンから選択される。一実施形態では、本薬剤の組合せで使用するための化学療法薬はそれ自体、異なる化学療法薬の組合せであり得る。好適な組合せには、FOLFOXとIFLが含まれる。FOLFOXは、5−フルオロウラシル(5−FU)、ロイコボリン、およびオキサリプラチンを含む組合せである。IFL治療薬は、イリノテカン、5−FU、およびロイコボリンを含む。
本発明のさらなる実施形態では、さらなる従来の癌治療には放射線療法が含まれる。いくつかの実施形態では、放射線療法には、腫瘍に送達される局所放射線療法が含まれる。いくつかの実施形態では、放射線療法には、全身照射が含まれる。
本発明の他の実施形態では、さらなる癌治療は、例えばサイトカインおよび抗体などの免疫刺激物質群から選択される。このようなサイトカインは、限定されるものではないが、GM−CSF、I型IFN、インターロイキン21、インターロイキン2、インターロイキン12およびインターロイキン15からなる群から選択され得る。抗体は好ましくは、抗CD40または抗CTLA−4抗体などの免疫刺激抗体である。免疫刺激物質はまた、免疫抑制細胞(例えば、制御性T細胞)または因子の枯渇能を有する物質であってもよく、上記物質は例えばE3ユビキチンリガーゼであり得る。E3ユビキチンリガーゼ(HECT、RINGおよびUボックスタンパク質)は、免疫細胞機能の重要な分子レギュレーターとして浮上したものであり、それぞれタンパク質分解性の破壊に関する特異的阻害分子を標的化することにより、感染時の免疫応答の調節に関与し得る。数種のHECTおよびRING E3タンパク質は、現在、免疫自己寛容の誘導および維持にも関連付けられており、c−Cbl、Cbl−b、GRAIL、ItchおよびNedd4はそれぞれT細胞増殖因子の生産および増殖に負の調節を行う。
本発明のいくつかの実施形態では、式(1)の化合物は、チェックポイント阻害剤から選択される少なくとも1種類の付加的治療薬とともに投与される。本発明のいくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、以下の非限定標的群のうち1以上に作用する:CEACAM1、ガレクチン−9、TIM3、CD80、CTLA4、PD−1、PD−L1、HVEM、BTLA、CD160、VISTA、B7−H4、B7−2、CD155、CD226、TIGIT、CD96、LAG3、GITF、OX40、CD137、CD40、IDO、およびTDO。これらは既知の標的であり、これらの標的のいくつかがMeleroら,Nature Reviews Cancer (2015)に記載されている。
本発明のいくつかの実施形態では、式(1)の化合物は、インドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼ(IDO)の阻害剤から選択される少なくとも1種類の付加的治療薬とともに投与される。
本発明のいくつかの実施形態では、式(1)の化合物は、CTLA4経路の1以上の阻害剤から選択される少なくとも1種類の付加的治療薬とともに投与される。いくつかの実施形態では、CTLA4経路の阻害剤は、CTLA4に対する1以上の抗体から選択される。
本発明のいくつかの実施形態では、式(1)の化合物は、PD−1/PD−L経路の1以上の阻害剤から選択される少なくとも1種類の付加的治療薬とともに投与される。いくつかの実施形態では、PD−1/PD−L経路の1以上の阻害剤は、PD−1、PD−L1、および/またはPD−L2に対する1以上の抗体から選択される。
なおさらなる態様において、本発明は、工程a1;
を含む、式IIIの化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の製造プロセスに関する。
a1)CuIを触媒とし、ジイソプロピルアミンなどの塩基を用い、DMFまたはアセトニトリルなどの不活性溶媒中で式Iの化合物(ここで、XおよびBは上記で式(1)の下で定義された通り)と式IIの化合物を反応させて式IIIの化合物を得る。
なおさらなる態様において、本発明は、工程a2;
を含む、式Vの化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の製造プロセスに関する。
a2)CuIを触媒とし、ジイソプロピルエチルアミン(diisopropyletylamine)などの塩基を用い、DMFまたはアセトニトリルなどの不活性溶媒中でIとIV(ここで、P1はC1-5アルキル基から選択される)を反応させて化合物を得、これをR6−NH2などの脂肪族塩基で処理して式Vの化合物を得る。
なおさらなる態様において、本発明は、工程a3;
を含む、式VIIおよび/もしくはVIIIの化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の製造プロセスに関する。
a3)式VIの化合物と酢酸などの溶媒中過酸化水素などの酸化剤、あるいはジクロロメタンなどの不活性溶媒中3−クロロペルオキシ安息香酸を反応させて、式VIIおよび/またはVIIIの化合物を得る。
なおさらなる態様において、本発明は、工程a4;
を含む、式X(ここで、R7は上記で式(1)の下で定義された通り)の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の製造プロセスに関する。
a4)テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、炭酸カリウムの存在下で式IXの化合物と塩酸グアニジンを反応させて、式Xの化合物を得る。
なおさらなる態様において、本発明は、工程a5;
を含む、式XIIの化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の製造プロセスに関する。
a5)メタノール中、式XIの化合物とナトリウムメトキシドなどの試薬を反応させて、式XIIの化合物を得る。
なおさらなる態様において、本発明は、工程a6;
を含む、式XVの化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の製造プロセスに関する。
a6)DMFなどの不活性溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン(didisopropylethylamine)(DIPEA)などの塩基の存在下、HATUなどの試薬を用い、式XIIIの化合物と式XIVの化合物を反応させて、式XVの化合物を得る。
なおさらなる態様において、本発明は、工程a7およびa8;
を含む、Xが酸素または硫黄として定義される式Iの化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の製造プロセスに関する。
a7)ジクロロメタンまたはクロロホルムなどの不活性溶媒中、BF3Et2Oなどのルイス酸の存在下、化合物XVIとジクロロメチルメチルエーテルまたはPCl5などの塩素化試薬を反応させて、式XVIIの化合物を得る。
a8)DMFなどの不活性溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、式XVIIの化合物とXが硫黄または酸素として定義されるB−XHなどの求核試薬を反応させる。
なおさらなる態様において、本発明は、
工程a9〜a13;
を含む、XがCH2として定義される式Iの化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の製造プロセスに関する。
a9)Chem. Eur. J. 2009,15,2861−2873に記載の方法を用いて製造され得る化合物XVIIは、エーテルなどの不活性溶媒中、グリニャール試薬B−MgBrなどの求核試薬を反応させて、式XVIIIの化合物を得ることができる。
a10)ピリジなどの塩基の存在下、(ClCH2O)2などの試薬を用い、式XVIIIの化合物を式XIXの化合物に変換させることができる。
a11)式XIXの化合物は、メタノールなどの不活性溶媒中、パラジウム炭素などの触媒の存在下、水素ガスを用い、式XXの化合物を変換させることができる。
a12)式XXの化合物は、ジブチルスズオキシド、次いで臭化ベンジルの処理により3−ヒドロキシ位で選択的にアルキル化することができる。その後、残りのヒドロキシ基は、ベンジルの除去のための条件下で安定な他の保護基を用いて保護することができ、これらにはアセトキシ、シリルおよびオルトエステルを含み得る。次に、ベンジル基は選択的に除去され、3位の遊離ヒドロキシ基は、例えば、ピリジンの存在下のトリフルオロメタンスルホン酸無水物、次いで、DMFなどの不活性溶媒中、Bu2NNO2を用いて逆転させ、化合物XXIを得る。
a13)式XXIの化合物は、ピリジンなどの塩基の存在下で塩化トシルなどの試薬と反応させて化合物を得ることができ、これをDMFなどの不活性溶媒中、アジ化ナトリウムと反応させて式XXIIの化合物を得ることができる。
なおさらなる態様において、本発明は、a14〜16;
を含む、式XXV(Xは上記で式(1)の下で定義された通り)の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の製造プロセスに関する。
a14)式XVIIIの化合物は、DAST(フッ素)、PCl5(塩素)、PBr5(臭素)のハリド形成試薬で処理すると、W1が対応するハリドF、ClまたはBrであり、かつ、W2が水素である化合物XXIIIを得ることができる。
あるいは、XVIIIは、PCCなどの酸化試薬で処理すると、W1およびW2が一緒に酸素との結合を形成する化合物XXIIIを得ることができる。この化合物をDAST(フッ素)、PCl5(塩素)、PBr5(臭素)などのハリド形成試薬で処理すると、W1=W2が対応するハリドF、ClまたはBrである、化合物XXIIIを得ることができる。
a15)式XXIIIの化合物は、ジブチルスズオキシド、次いで臭化ベンジルの処理により3−ヒドロキシ位で選択的にアルキル化することができる。その後、残りのヒドロキシ基は、ベンジルの除去のための条件下で安定な他の保護基を用いて保護することができ、これらにはアセトキシ、シリルおよびオルトエステルを含み得る。次に、ベンジル基は選択的に除去され、3位の遊離ヒドロキシ基は、例えば、ピリジンの存在下のトリフルオロメタンスルホン酸無水物、次いで、DMFなどの不活性溶媒中、Bu2NNO2を用いて逆転させ、化合物XXIVを得る。
a16)式XXIVの化合物は、ピリジンなどの塩基の存在下で塩化トシルなどの試薬と反応させて化合物を得ることができ、これをDMFなどの不活性溶媒中、アジ化ナトリウムと反応させて式XXVの化合物を得ることができる。
なおさらなる態様において、本発明は、工程a17;
を含む、式XI(ここで、R8、R9、R10、R11、R12、XおよびBは上記で式(1)について定義される)の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の製造プロセスに関する。
a17)式XXVIIの化合物は、THFなどの溶媒中、アジ化トルエンスルホン、ヨウ化銅、トリエチルアミンの存在下でXXVIIの化合物と反応させて、R12がHとして定義される式XIの化合物を得ることができる。
なおさらなる態様において、本発明は、工程a18;
を含む、式IX(ここで、R7、XおよびBは式(1)について定義される)の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の製造プロセスに関する。
a18)式XXVIIの化合物を、THFなどの不活性溶媒中、CuI、PdCl2(PPh3)2Cl2およびトリエチルアミンの存在下で式R7−COClの化合物と反応させて式IXの化合物を得ることができる。
なおさらなる態様において、本発明は、工程a19〜a20;
を含む、式XXVII(ここで、Xは酸素または硫黄として定義され、かつ、Bは、上記で式(1)について定義される)の化合物、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の製造プロセスに関する。
a19)DMFなどの不活性溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、Farkas,I.;Szabo,I.F.;Bognar,R.;Anderle,D.Carbohydr.Res.1976,48,136−138またはIbatullin,F.M.;Selivanov,S.I..Tetrahedron Letters 2002,43,9577−9580に従って製造された式XXVの化合物とXが硫黄または酸素として定義されるB−XHなどの求核試薬を反応させて、式XXVIの化合物を得る。
a20)メタノールなどの不活性溶媒中で式XXVIの化合物とジブチルスズオキシドを反応させて化合物を得、これをさらにテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、テトラブチルヨウ化アンモニウムの存在下で3−ブロモプロプ−1−インと反応させて、式XXVIIの化合物を得る。
なおさらなる態様において、本発明は、工程a21:
を含む、式IIの化合物の製造プロセスに関する。
a21)THFなどの不活性溶媒中、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム−(II)−クロリドなどのパラジウム触媒、ヨウ化銅およびジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を用い、式XXVIII(ここで、P1はメチルなどのC1-5アルキルとして定義され、Lは臭素などの脱離基として定義される)の化合物とトリメチルシラン−アセチレンを反応させて、式IIの化合物を得る。
なおさらなる態様において、本発明は、工程a22)
を含む、式XXIXの化合物の製造プロセスに関する。
a22)水素化ナトリウムなどの塩基を用い、DMFなどの(as DMF)不活性溶媒中、式XXIIXの化合物と式B−L(ここで、Lは塩素などの脱離基として定義される)の化合物を反応させて、式XXIXの化合物を得る。
なおさらなる態様において、本発明は、工程a23〜a25)
を含む、式XXIIXの化合物の製造プロセスに関する。
a23)CuIを触媒とし、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を用い、DMFまたはアセトニトリルなどの不活性溶媒中、式XVIの化合物と式IIの化合物を反応させて、式XXXの化合物を得る。
a24)ジクロロメタンまたはクロロホルムなどの(as dichloromethane or chloroform)不活性溶媒中、BF3Et2Oなどのルイス酸の存在下、化合物XXXとジクロロメチルメチルエーテルまたはPCl5などの塩素化試薬を反応させて、式XXXIの化合物を得る。
a25)式XXXIの化合物とチオアセテートなどの硫黄(sulfurus)求核試薬を反応させ、次いで、ナトリウムメトキシドなどの塩基を用いて脱保護し、XXIIXを得る。
なおさらなる態様において、本発明は、工程a26〜a28
を含む、式XXXVの化合物の製造プロセスに関する。
a26)DMFなどの不活性溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基を用い、式XXXIIの化合物と塩化ジメチルカルバモイルなどの活性化合物チオアミドを反応させて、式XXXIIIの化合物を得る。
a27)式XXXIIIの化合物を高温で加熱し、化合物XXXIVを得る。
a28)式XXXIVの化合物を水酸化カリウムなどの塩基と反応させて、式XXXVの化合物を得る。
なおさらなる態様において、本発明は、工程a29〜a30
を含む、式XXXVの化合物の製造プロセスに関する。
a29)式XXXVIの化合物は、亜硝酸ナトリウムで処理すると、対応するジアゾ化合物を形成することができる。この化合物は、エチルキサントゲン酸カリウムなどの硫黄源(sulfurus source)とさらに反応して、化合物XXXVIIを形成することができる。
a30)式XXXVIIの化合物と水酸化カリウムなどの塩基を反応させて、式XXXVの化合物を得る。
なおさらなる態様において、本発明は、工程a31〜a34
を含む、式XLIの化合物の製造プロセスに関する。
a31)アセトニトリルなどの不活性溶媒中、任意選択によりトリエチルアミンなどの塩基の存在下で(in the prescence of)、P2がC1-6アルキルとして定義される式XXXVIIIの化合物とN−(4−アジドスルホニルフェニル)アセトアミドなどのジアゾ化剤を反応させてXXXIIXを得る。
a32)式XXXIIXの化合物をトリフェニルホスフィンと反応させ、次いで、酢酸との後続反応を行い、式XXXIXの化合物を得る。
a33)式XXXIXの化合物と、メタノールなどのアルコール中アンモニアの溶液を反応させて化合物XLを得る。
a34)式XLの化合物とPOCl3またはPOBr3などの試薬と反応させて、Lが塩素または臭素などのハリドとして定義される式XLIの化合を得る。
なおさらなる態様において、本発明は、工程a35〜a36
を含む、式XLIVの化合物の製造プロセスに関する。
a35)DCMなどの不活性溶媒中、ジエチルアミンなどの塩基を用いる、式XXIIXの化合物とXLIIなどのαβ不飽和ケトンとの反応(Reacting a compound of the formula XXIIX alfabeta unsaturated ketone such as XLII)、いわゆる共役付加により、式XLIIIの化合物を形成させる。
a36)DCMなどの不活性溶媒中(in ann inerst solvent)、DASTなどのフッ素化試薬を用いて式XLIIIの化合物を反応させ、式XLIVの化合物を形成させる。
なおさらなる態様において、本発明は、工程a37
を含む、式XLVIの化合物の製造プロセスに関する。
a37)CHCl3などの不活性溶媒中、BF3・OEt2などのルイス酸を用いて式XLVの化合物を反応させ、式XLVIの化合物を形成させる。
なおさらなる態様において、本発明は、工程a38
を含む、式XLVIIIの化合物の製造プロセスに関する。
a38)DMFなどの不活性溶媒中、HATUなどの試薬、TEAなどの塩基を用い、式XLVIIの化合物と塩化アンモニウムを反応させて式XLVIIIの化合物を形成させる。
なおさらなる態様において、本発明は、工程a39
を含む、式XLIXの化合物の製造プロセスに関する。
a39)メタノールなどの不活性溶媒中、Pd/Cなどの試薬を用い、式XLIXの化合物と水素を反応させて式Lの化合物を得る。
なおさらなる態様において、本発明は、工程a40〜a41
を含む、式LIIIの化合物の製造プロセスに関する。
a40)メタノールなどの不活性溶媒中、Pd/Cなどの試薬を用い、式LIの化合物と水素を反応させて式LIIの化合物を形成させる。任意選択により、DCMを添加する。もう1つのアプローチとしては、DCMなどの不活性溶媒中でLIとトリフェニルホスフィンを反応させてLIIを形成させる。
a41)DMFなどの不活性溶媒中、HATUなどのカップリング試薬を用い、式LIIの化合物と式R13−COOHの化合物と反応させて式LIIIの化合物を形成させる。任意選択により、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基を添加する。
なおさらなる態様において、本発明は、工程a42〜a44
を含む、式LVIIの化合物の製造プロセスに関する。
a42)ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を用い、DMFまたはアセトニトリルなどの不活性溶媒中、CuIを用い、式LIVの化合物とプロピオール酸エチルを反応させて式LVの化合物を得る。
a43)式LVの化合物を水酸化カリウムなどの塩基と反応させて式LVIの化合物を得る。
a44)DMFなどの不活性溶媒中、HATUなどのカップリング試薬を用い、式LVIの化合物と式R6−NH2の化合物(ccompound)を反応させる。任意選択により、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下。
なおさらなる態様において、本発明は、工程a45〜a47
を含む、式LIXの化合物の製造プロセスに関する。
a45)ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を用い、DMFまたはアセトニトリルなどの不活性溶媒中、CuIを用い、式LIの化合物と式R27−CHOH−CC−Hの化合物を反応させて式LVIIIの化合物を得る。
a46)DCMなどの不活性溶媒中、式LVIIIの化合物とデス・マーチン・ペルヨージナンなどの酸化試薬を反応させて、式LIXの化合物を得る。
なおさらなる態様において、本発明は、工程a47
を含む、式LXIの化合物の製造プロセスに関する。
a47)EtOAcなどの不活性溶媒中、式LXの化合物とSnCl2などの還元剤を反応させて、式LXIの化合物を得る。
なおさらなる態様において、本発明は、工程a48
を含む、式LXIIIの化合物の製造プロセスに関する。
a48)DMFなどの不活性溶媒中、NaOHなどの塩基の存在下、式LXIIの化合物とNa2S・10H2Oを反応させて、式LXIIIの化合物を得る。
なおさらなる態様において、本発明は、工程a49
を含む、式LXVの化合物の製造プロセスに関する。
a49)メタノールおよび水中、式LXIVの化合物とトリエチルアミンを反応させて、式LXVの化合物を得る。
なおさらなる態様において、本発明は、工程a50
を含む、式LXVIIの化合物の製造プロセスに関する。
a50)トルエンなどの不活性溶媒中、式LXVIの化合物とトリフェニルホスフィンなどの還元剤を反応させて、式LXIIIの化合物を得る。
なおさらなる態様において、本発明は、工程a51
を含む、式LXVIIの化合物の製造プロセスに関する。
a51)トルエンなどの不活性溶媒中、式LXVIIの化合物とトリフェニルホスフィンなどの還元剤を反応させて、式LXVIIIの化合物を得る。
なおさらなる態様において、本発明は、工程a52
を含む、式LXXの化合物の製造プロセスに関する。
a52)アセトンなどの不活性溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基を用い、式LXIXの化合物とヨウ化メチルを反応させて、式LXXの化合物を得る。
なおさらなる態様において、本発明は、工程a53
を含む、式XXXVIの化合物の製造プロセスに関する。
a53)エタノール(ethenaol)と水の溶媒混合物中、塩化アンモニウムの存在下で、式LXXIの化合物とFeなどの還元剤を反応させて、式XXXVIの化合物を得る。
なおさらなる態様において、本発明は、工程a54〜a55
を含む、式LXXIVの化合物の製造プロセスに関する。
a54)アセトニトリルなどの不活性溶媒中、塩化トリメチルシリルの存在下で、式XXIIの化合物とヨウ化ナトリウムを反応させて、式LXXIIIの化合物を得る。
a55)CuIとフッ化カリウムの予熱混合物の存在下、NMPなどの溶媒中、式LXXIIの化合物とトリメチル(トリフルオロメチル)シランを反応させて、式LXXIVの化合物を得る。
発明の詳細な説明
本式(1)の化合物は、特に、ピラノース環がα−D−ガラクトピラノースであるという点で従来技術の化合物とは異なる。αアノマーとβアノマーは全く異なる異性体であり、両モノマーに同等または類似の活性を予想することが当業者に自明であるとは到底考えられないことを強調することが重要である。結局、αアノマーとβアノマーは一般に同等の活性を持たず、このことは当業者に一般に知られている。一般に、式(1)の化合物は、ガレクチン−3親和性に関して対応するβ−アノマーの10倍を超える。
広い態様において、本発明は、式(1)
式中、
ピラノース環はα−D−ガラクトピラノースであり、
Aは、
から選択され、
ここで、Het1は、Br;F;Cl;CN;NR19R20、ここで、R19およびR20は、H、C1-3アルキル、シクロプロピル、イソプロピル、−C(=O)−R21から独立に選択され、ここで、R21は、HおよびC1-3アルキルから選択される;任意選択によりFで置換されていてもよいC1-3アルキル;任意選択によりFで置換されていてもよいシクロプロピル;任意選択によりFで置換されていてもよいイソプロピル;任意選択によりFで置換されていてもよいO−シクロプロピル;任意選択によりFで置換されていてもよいO−イソプロピル;および任意選択によりFで置換されていてもよいOC1-3アルキルから選択される基で任意選択により置換されていてもよい5員または6員複素芳香環から選択され;
ここで、R1〜R5は、H、CN、NH2、F、任意選択によりフッ素(F)で置換されていてもよいメチル、および任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3から独立に選択され;
ここで、R6は、任意選択によりハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、分岐C3-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルから選択され;
ここで、R7は、Br、F、Cl、任意選択によりフッ素(F)で置換されていてもよいメチル、および任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3から選択される基で任意選択により置換されていてもよい5員または6員複素芳香環、ならびにBr、F、Cl、任意選択によりFで置換されていてもよいメチル、および任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3から選択される基で任意選択により置換されていてもよいフェニルから選択され;
ここで、R8〜R12は、H、F、任意選択によりフッ素(F)で置換されていてもよいメチル、および任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3から独立に選択され;
ここで、R13は、H、OH、F、任意選択によりフッ素(F)で置換されていてもよいメチル、および任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3から選択される基で任意選択により置換されていてもよい5員もしくは6員複素芳香環、またはH、OH、F、任意選択によりフッ素(F)で置換されていてもよいメチル、および任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3から選択される基で任意選択により置換されていてもよい、フェニルもしくはナフチルなどのアリールであり;
Xは、S、SO、SO2、O、C=O、およびCR7R8から選択され、ここで、R7およびR8は、水素、OH、またはハロゲン(例えば、F、Cl、Br)から独立に選択され;
ここで、R27は、C1-6アルキル、分岐C3-6アルキル、C1-6アルコキシおよび分岐C3-6アルコキシから選択され;
Bは、a)CN、ハロゲン(例えば、Cl、F、Br、I)、任意選択によりFで置換されていてもよいメチル、任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3、任意選択によりFで置換されていてもよいOCH2CH3、OH、およびR14−CONH−、ここで、R14はC1-3アルキルおよびシクロプロピルから選択される、から選択される置換基で任意選択により置換されていてもよい5員もしくは6員複素芳香環で置換されたC1-6アルキルまたは分岐C3-6アルキル;またはCN、ハロゲン(例えば、Cl、F、Br、I)、任意選択によりFで置換されていてもよいメチル、任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3、任意選択によりFで置換されていてもよいOCH2CH3、OH、およびR15−CONH−、ここで、R15はC1-3アルキルおよびシクロプロピルから選択される、から選択される置換基で任意選択により置換されていてもよいフェニルで置換されたC1-6アルキル;b)ハロゲン(例えば、Cl、F、Br、I);CN;−COOH;−CONR22R23、ここで、R22およびR23はH、C1-3アルキル、シクロプロピル、およびイソプロピルから独立に選択される;任意選択によりFで置換されていてもよいC1-3アルキル;任意選択によりFで置換されていてもよいシクロプロピル;任意選択によりFで置換されていてもよいイソプロピル;任意選択によりFで置換されていてもよいOC1-3アルキル;任意選択によりFで置換されていてもよいO−シクロプロピル;任意選択によりFで置換されていてもよいO−イソプロピル;NR28R29、ここで、R28およびR29はH、C1-3アルキルおよびイソプロピルから独立に選択される;OH;ならびにR16−CONH−、ここで、R16は、C1-3アルキルおよびシクロプロピルから選択される;から選択される基で任意選択により置換されていてもよい、フェニルもしくはナフチルなどのアリール;c)ハロゲン(例えば、Cl、F、Br、I)、CN、任意選択によりFで置換されていてもよいメチル、任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3、任意選択によりFで置換されていてもよいOCH2CH3、OH、およびR17−CONH−、ここで、R17はC1-3アルキルおよびシクロプロピルから選択される、から選択される置換基で任意選択により置換されていてもよいC5-7シクロアルキル;およびd)ハロゲン(例えば、Cl、F、Br、I);CN;−COOH;−CONR24R25、ここで、R24およびR25はH、C1-3アルキル、シクロプロピル、およびイソプロピルから独立に選択される;任意選択によりFで置換されていてもよいC1-3アルキル;任意選択によりFで置換されていてもよいシクロプロピル;任意選択によりFで置換されていてもよいイソプロピル;任意選択によりFで置換されていてもよいOC1-3アルキル;任意選択によりFで置換されていてもよいO−シクロプロピル;任意選択によりFで置換されていてもよいO−イソプロピル;NR30R31、ここで、R30およびR31は、H、C1-3アルキルおよびイソプロピルから独立に選択される;OH;およびR18−CONH−、ここで、R18はC1-3アルキルおよびシクロプロピルから選択される;から選択される基で任意選択により置換されていてもよい、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルなどの複素環;e)C1-6アルキルまたは分岐C3-6アルキル;から選択される、
のD−ガラクトピラノース化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
1つの特定の実施形態では、式(1)の化合物は、ガレクチン−3親和性に関して対応するβ−アノマーの15〜80倍であり、式中、
Aは、式(2)から選択され、ここで、R1〜R5は、HおよびFから独立に選択され、ただし、R1〜R5のうち少なくとも1つはF、一般に、2または3個のFであり;
Xは、S、SOまたはSO2から選択され;かつ
Bは、
i)ハロゲン;CN;−COOH;−CONR22R23、ここで、R22およびR23は、H、C1-3アルキル、シクロプロピル、およびイソプロピルから独立に選択される;任意選択によりFで置換されていてもよいC1-3アルキル;任意選択によりFで置換されていてもよいシクロプロピル;任意選択によりFで置換されていてもよいイソプロピル;任意選択によりFで置換されていてもよいOC1-3アルキル;任意選択によりFで置換されていてもよいO−シクロプロピル;任意選択によりFで置換されていてもよいO−イソプロピル;NR28R29、ここで、R28およびR29は、H、C1-3アルキルおよびイソプロピルから独立に選択される;OH;ならびにR16−CONH−、ここで、R16は、C1-3アルキルおよびシクロプロピルから選択される;から選択される1、2または3個の基で置換されたフェニル;ただし、Xに対して3位はCl、BrおよびIから選択される1個の原子で置換されている;
ii)ハロゲン;CN;−COOH;−CONR22R23、ここで、R22およびR23は、H、C1-3アルキル、シクロプロピル、およびイソプロピルから独立に選択される;任意選択によりFで置換されていてもよいC1-3アルキル;任意選択によりFで置換されていてもよいシクロプロピル;任意選択によりFで置換されていてもよいイソプロピル;任意選択によりFで置換されていてもよいOC1-3アルキル;任意選択によりFで置換されていてもよいO−シクロプロピル;任意選択によりFで置換されていてもよいO−イソプロピル;NR28R29、ここで、R28およびR29は、H、C1-3アルキルおよびイソプロピルから独立に選択される;OH;ならびにR16−CONH−、ここで、R16は、C1-3アルキルおよびシクロプロピルから選択される;から選択される1、2または3個の基で置換されたピリジン;ただし、Xに対して3位はCl、BrおよびIから選択される1個の原子で置換されている;
iii)ハロゲン;CN;−COOH;−CONR22R23、ここで、R22およびR23は、H、C1-3アルキル、シクロプロピル、およびイソプロピルから独立に選択される;任意選択によりFで置換されていてもよいC1-3アルキル;任意選択によりFで置換されていてもよいシクロプロピル;任意選択によりFで置換されていてもよいイソプロピル;任意選択によりFで置換されていてもよいOC1-3アルキル;任意選択によりFで置換されていてもよいO−シクロプロピル;任意選択によりFで置換されていてもよいO−イソプロピル;NR28R29、ここで、R28およびR29は、H、C1-3アルキルおよびイソプロピルから独立に選択される;OH;およびR16−CONH−、ここで、R16は、C1-3アルキルおよびシクロプロピルから選択される;から選択される1、2または3個の基で置換されたピリダジン;ただし、Xに対して3位はCl、BrおよびIから選択される1個の原子で置換されている
から選択される。
一実施形態では、Aは式(2)から選択され、ここで、R1〜R5は、H、CN、NH2、F、任意選択によりフッ素(F)で置換されていてもよいメチル、および任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3から独立に選択される。さらなる実施形態では、R1は、H、CN、NH2、F、任意選択によりフッ素(F)で置換されていてもよいメチル、および任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3、例えば、H、CN、NH2、F、メチル、CF3、OCH3およびOCF3から選択される。さらなる実施形態では、R1は、HおよびFから選択される。さらなる実施形態では、R2は、H、CN、NH2、F、任意選択によりフッ素(F)で置換されていてもよいメチル、および任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3、例えば、H、CN、NH2、F、メチル、CF3、OCH3およびOCF3から選択される。さらなる実施形態では、R2は、Fから選択される。さらなる実施形態では、R3は、H、CN、NH2、F、任意選択によりフッ素(F)で置換されていてもよいメチル、および任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3、例えば、H、CN、NH2、F、メチル、CF3、OCH3およびOCF3から選択される。さらなる実施形態では、R3は、H、OCH3およびFから選択される。さらなる実施形態では、 R4は、H、CN、NH2、F、任意選択によりフッ素(F)置換されていてもよいメチル、および任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3、例えば、H、CN、NH2、F、メチル、CF3、OCH3およびOCF3から選択される。さらなる実施形態では、R4は、HおよびFから選択される。さらなる実施形態では、R5は、H、CN、NH2、F、フッ素(F)で任意選択により置換されていてもよいメチル、および任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3、例えば、H、CN、NH2、F、メチル、CF3、OCH3およびOCF3から選択される。さらなる実施形態では、R5は、HおよびFから選択される。
別の実施形態では、Aは式(3)から選択され、ここで、Het1は、Br;F;Cl;CN;NR19R20、ここで、R19およびR20は、H、C1-3アルキル、シクロプロピル、イソプロピル、−C(=O)−R21から独立に選択され、ここで、R21は、HおよびC1-3アルキルから選択される;任意選択によりFで置換されていてもよいメチル;および任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3から選択される基で任意選択により置換されていてもよい5員または6員複素芳香環から選択される。さらなる実施形態では、Aは式(3)から選択され、ここで、Het1は、Br、F、Cl、任意選択によりFで置換されていてもよいメチル、および任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3から選択される基で任意選択により置換されていてもよい5員または6員複素芳香環から選択される。さらなる実施形態では、Het1は、5員複素芳香環から選択される。さらなる実施形態では、Het1は、Br、F、Cl、メチル、CF3、OCH3およびOCF3から選択される基で置換された5員複素芳香環から選択される。
さらなる実施形態では、Het1は、6員複素芳香環から選択される。
さらなる実施形態では、Het1は、Br、F、Cl、メチル、CF3、OCH3およびOCF3から選択される基で置換された6員複素芳香環から選択される。さらなる実施形態では、Het1は、Br、F、およびClから選択される基で置換された6員複素芳香環から選択される。
さらなる実施形態では、Het1は、Br、F、Cl、メチル、CF3、OCH3およびOCF3から選択される基で任意選択により置換されていてもよい、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジル、オキサゾイル、チアゾイル、チアジアゾルイ(thiadiazoly)、オキサジアゾイル、チオフェニル、およびイミダゾリルから選択される。さらなる実施形態では、Het1は、Br、F、およびClから選択される基で置換されたピリジニルから選択される。さらなる実施形態では、Het1は、F、例えば、1、2または3個のF、一般に3個のFから選択される基で置換されたピリジニルから選択される。
さらなる実施形態では、Aは式(4)から選択され、ここで、R6は、C1-6アルキル、分岐C3-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルから選択される。一実施形態では、R6は、C1-6アルキル、例えば、メチルまたはエチルである。別の実施形態では、R6は、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
さらなる実施形態では、Aは式(4)から選択され、ここで、R6は、ハロゲンで置換されたC1-6アルキルから選択される。さらなる実施形態では、R6は、1、2または3個のハロゲン、例えば、1、2または3個のFで置換されたC1-3アルキル、例えば、CH2CF3である。
さらなる実施形態では、Aは式(5)から選択され、ここで、R7は、Br、F、Cl、任意選択によりFで置換されていてもよいメチル、および任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3から選択される基で任意選択により置換されていてもよい5員または6員複素芳香環、ならびにBr、F、Cl、任意選択によりFで置換されていてもよいメチル、および任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3から選択される基で任意選択により置換されていてもよいフェニルから選択される。さらなる実施形態では、R7は、5員複素芳香環から選択される。さらなる実施形態では、R7は、Br、F、Cl、メチル、CF3、OCF3およびOCH3から選択される基で置換された5員複素芳香環から選択される。さらなる実施形態では、R7は、6員複素芳香環から選択される。さらなる実施形態では、R7は、Br、F、Cl、メチル、CF3、OCF3およびOCH3から選択される基で、例えば、Br、F、Cl、メチル、CF3、OCF3およびOCH3から選択される1、2または3個で置換された6員複素芳香環から選択される。さらなる実施形態では、R7は、フェニルから選択される。さらなる実施形態では、R7は、Br、F、Cl、メチル、CF3、OCF3およびOCH3から選択される基で、例えば、Br、F、Cl、メチル、CF3、OCF3およびOCH3から選択される1、2または3個で置換されたフェニルから選択される。さらなる実施形態では、R7は、Clから選択される基で置換されたフェニルから選択される。
さらなる実施形態では、Aは式(6)から選択され、ここで、R8〜R12は、H、F、任意選択によりフッ素(F)置換されていてもよいメチル、および任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3から独立に選択される。さらなる実施形態では、R8〜R12は、HおよびFから独立に選択される。さらなる実施形態では、R8〜R12はHである。さらなる実施形態では、R8〜R12は、HおよびFから独立に選択され、ただし、R8〜R12のうち少なくとも2個はFである。さらなる実施形態では、R10〜R11はFであって、R8、R9およびR12はHである。さらなる実施形態では、R8は、H、F、任意選択によりフッ素(F)で置換されていてもよいメチル、および任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3、例えば、H、F、メチル、CF3、OCF3およびOCH3から選択される。さらなる実施形態では、R9は、H、F、任意選択によりフッ素(F)で置換されていてもよいメチル、および任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3、例えば、H、F、メチル、CF3、OCF3およびOCH3から選択される。さらなる実施形態では、R10は、H、F、任意選択によりフッ素(F)で置換されていてもよいメチル、および任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3、例えば、H、F、メチル、CF3、OCF3およびOCH3から選択される。さらなる実施形態では、R11は、H、F、任意選択によりフッ素(F)で置換されていてもよいメチル、および任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3、例えば、H、F、メチル、CF3、OCF3およびOCH3から選択される。さらなる実施形態では、R12は、H、F、任意選択によりフッ素(F)置換されていてもよいメチル、および任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3、例えば、H、F、メチル、CF3、OCF3およびOCH3、一般にHまたはメチルから選択される。
さらなる実施形態では、Aは式(7)から選択され、ここで、R13は、H、OH、F、任意選択によりフッ素(F)で置換されていてもよいメチル、および任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3から選択される基で任意選択により置換されていてもよい5員もしくは6員複素芳香環、またはH、OH、F、任意選択によりフッ素(F)で置換されていてもよいメチル、および任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3から選択される基で任意選択により置換されていてもよい、フェニルもしくはナフチルなどのアリールである。一実施形態では、R13は、5員複素芳香環である。別の実施形態では、R13は、H、OH、F、メチル、CF3、OCF3およびOCH3から選択される基で、例えば、OH、F、メチル、CF3、OCF3およびOCH3から選択される1、2または3個で置換された5員複素芳香環である。一実施形態では、R13は、6員複素芳香環である。一実施形態では、R13は、H、OH、F、メチル、CF3、OCF3およびOCH3から選択される基で、例えば、OH、F、メチル、CF3、OCF3およびOCH3から選択される1、2または3個で置換された6員複素芳香環である。さらなる実施形態では、R13は、フェニルまたはナフチルである。さらなる実施形態では、R13は、H、OH、F、CF3、OCF3およびOCH3から選択される基で、例えば、OH、F、メチル、CF3、OCF3およびOCH3から選択される1、2または3個で置換されたフェニルである。さらなる実施形態では、R13は、F、例えば、1、2または3個のFから選択される基で置換されたフェニルである。さらなる実施形態では、R13は、H、OH、F、CF3、OCF3およびOCH3から選択される基で、例えば、OH、F、メチル、CF3、OCF3およびOCH3から選択される1、2または3個で置換されたナフチルである。
さらなる実施形態では、Aは、式(8)から選択され、R27は、C1-6アルキル、分岐C3-6アルキル、C1-6アルコキシおよび分岐C3-6アルコキシから選択される。さらなる実施形態では、R27は、C1-6アルキル、例えば、C1-4アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルから選択される。さらなる実施形態では、R27は、C1-6アルコキシ、例えば、C1-4アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシから選択される。
なおさらなる実施形態では、Xは、S、SO、SO2、O、C=O、およびCR7R8から選択され、ここで、R7およびR8は、水素、OH、またはハロゲン(例えば、F、Cl、Br)から独立に選択される。さらなる実施形態では、XはSから選択される。さらなる実施形態では、XはSOから選択される。さらなる実施形態では、XはSO2から選択される。さらなる実施形態では、XはOから選択される。さらなる実施形態では、Xは、C=Oから選択される。さらなる実施形態では、Xは、CR7R8から選択され、ここで、R7およびR8は、水素、OH、F、Cl、およびBr、例えば、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHOH、CF2、CCl2およびCBr2から独立に選択される。
なおさらなる実施形態では、Bは、ハロゲン(例えば、Cl、F、Br、I)、CN、任意選択によりFで置換されていてもよいメチル、任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3、任意選択によりFで置換されていてもよいOCH2CH3、OH、およびR14−CONH−、ここで、R14は、C1-3アルキルおよびシクロプロピルから選択される、から選択される置換基で任意選択により置換されていてもよい5員または6員複素芳香環で置換されたC1-6アルキルまたは分岐C3-6アルキルから選択される。さらなる実施形態では、Bは、5員複素芳香環で置換されたC1-6アルキルから選択される。さらなる実施形態では、Bは、5員複素芳香環で置換された分岐C3-6アルキルから選択される。さらなる実施形態では、Bは、CN、Cl、F、Br、I、任意選択によりFで置換されていてもよいメチル、任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3、任意選択によりFで置換されていてもよいOCH2CH3、OH、およびR14−CONH−、ここで、R14は、C1-3アルキルおよびシクロプロピルから選択される、から選択される置換基で置換された5員複素芳香環で置換されたC1-6アルキルから選択される。さらなる実施形態では、Bは、CN、Cl、F、Br、I、メチル、CF3、OCH3、OCF3、OCH2CH3、OCF2CF3、OH、およびR14−CONH−、ここで、R14はメチルから選択される、から選択される置換基で置換された5員複素芳香環で置換されたC1-6アルキルから選択される。さらなる実施形態では、Bは、CN、Cl、F、Br、I、任意選択によりFで置換されていてもよいメチル、任意選択によりFで置換されていてもよいOCH3、任意選択によりFで置換されていてもよいOCH2CH3、OH、およびR14−CONH−、ここで、R14は、C1-3アルキルおよびシクロプロピルから選択される、から選択される置換基で置換された5員複素芳香環で置換された分岐C3-6アルキルから選択される。さらなる実施形態では、Bは、CN、Cl、F、Br、I、メチル、CF3、OCH3、OCF3、OCH2CH3、OCF2CF3、OH、およびR14−CONH−、ここで、R14はメチルから選択される、から選択される置換基、例えば、1、2または3個で置換された5員複素芳香環で置換された分岐C3-6アルキルから選択される。さらなる実施形態では、Bは、フェニルで置換されたC1-6アルキル、例えば、ベンジルまたはCH2CH2−フェニルから選択される。さらなる実施形態では、Bは、CN、Cl、F、Br、I、メチル、CF3、OCH3、OCF3、OCH2CH3、OCF2CF3、OH、およびR15−CONH−、ここで、R15はメチルから選択される、から選択される置換基、例えば、1、2または3個で置換されたフェニルで置換されたC1-6アルキルから選択される。さらなる実施形態では、Bは、Cl、F、Br、メチル、CF3、OCH3、OCF3から選択される基で置換されたフェニルで置換されたC1-6アルキル、例えば、1もしくは2個のClで置換されたベンジル、または1個のClで置換されたCH2CH2−フェニルから選択される。なおさらなる実施形態では、Bは、フェニルから選択される。さらなる実施形態では、Bは、ナフチルから選択される。さらなる実施形態では、Bは、NR28R29から選択される基で置換されたナフチルから選択され、ここで、R28およびR29はHおよびC1-3アルキルから独立に選択される。さらなる実施形態では、Bは、NR28R29から選択される基で置換されたナフチルから選択され、ここで、R28およびR29は、HおよびCH3から独立に選択される。さらなる実施形態では、Bは、NR28R29から選択される基で置換されたナフチルから選択され、ここで、R28およびR29はCH3から選択される。さらなる実施形態では、Bは、Cl、F、Br、I、メチル、CF3、OCH3、OCF3、OCH2CH3、OCF2CF3、OH、およびR16−CONH−、ここで、R16はメチルから選択される、から選択される1、2または3個などの基で置換されたフェニルから選択される。なおさらなる実施形態では、Bは、Cl、F、Br、I、CN、メチル、CF3、OCH3、OCF3、OCH2CH3、OCF2CF3、OH、およびR16−CONH−、ここで、R16はメチルから選択される、から選択される、1、2または3個の基で置換されたフェニルから選択される。さらなる実施形態では、Bは、COOHおよびCONH2から選択される1、2または3個などの基で置換されたフェニルから選択される。なおさらなる実施形態では、Bは、Cl、F、Br、I、メチル、CF3、OCH3、OCF3、OCH2CH3、OCF2CF3、OH、およびR16−CONH−、ここで、R16はメチルから選択される、から選択される1、2または3個などの基で置換されたナフチルから選択される。さらなる実施形態では、Bは、ナフチルから選択される。なおさらなる実施形態では、Bは、NR28R29で置換されたナフチルから選択され、ここで、R28およびR29は、H、C1-3アルキルおよびイソプロピルから独立に選択され、例えば、N(CH3)2で置換されたナフチルである。
さらなる実施形態では、Bは、C5-7シクロアルキル、例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択される。さらなる実施形態では、Bは、シクロヘキシルから選択される。なおさらなる実施形態では、Bは、CN、Cl、F、Br、I、メチル、CF3、OCH3、OCF3、OCH2CH3、OCF2CF3、OH、およびR17−CONH−、ここで、R17はメチルから選択される、から選択される1、2または3個などの基で置換されたC5-7シクロアルキル、例えばシクロヘキシルから選択される。おさらなる実施形態では、Bは、ハロゲン、例えば、1または2個のハロゲン、一般にはFで置換されたシクロヘキシルから選択される。
本発明のさらなる実施形態では、Bは、C1-4アルキルから選択される。一般に、Bは、エチル、プロピルおよびブチルから選択される。
なおさらなる実施形態では、Bは、複素環、例えば、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから選択される。なおさらなる実施形態では、Bは、Cl、F、Br、I、メチル CF3、OCH3、OCF3、OCH2CH3、OCF2CF3、OH、およびR18−CONH−、ここで、R18はメチルから選択される、から選択される1、2または3個などの基で置換されたヘテロアリールから選択される。さらなる実施形態では、Bは、Cl、F、Br、I、CN、メチル、CF3、OCH3、OCF3、OCH2CH3、OCF2CF3、OH、およびR18−CONH−、ここで、R18はメチルから選択される、から選択される1、2または3個などの基で置換されたヘテロアリールから選択される。なおさらなる実施形態では、Bは、Cl、F、Br、I、メチル CF3、OCH3、OCF3、OCH2CH3、OCF2CF3、OH、およびR18−CONH−、ここで、R18はメチルから選択される、から選択される1、2または3個などの基で置換されたヘテロシクロアルキルから選択される。さらなる実施形態では、Bは、NR30R31から選択される1、2または3個などの基で置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、R30およびR31は、H、C1-3アルキルおよびイソプロピルから独立に選択される。一般に、Bは、NH2から選択される1、2または3個などの基、例えば、1個のNH2で置換されたピリジニルから選択される。別の実施形態では、Bは、ハロゲン、例えば、1個のClで置換されたチオフェニルから選択される。さらなる実施形態では、Bは、ピリダジニルから選択される。さらなる実施形態では、Bは、OCH3、CN、OHおよびClから選択される1、2または3個の置換基で置換されたピリダジニルから選択される。
さらなる態様において、本発明は、薬剤として使用するための本発明の式(1)の化合物に関する。
なおさらなる態様において、本発明は、本発明の式(1)の化合物および任意選択により担体および/または賦形剤などの薬学上許容される添加剤を含む医薬組成物に関する。
さらなる態様において、本発明は、ヒトなどの哺乳動物におけるガレクチン−3とリガンドの結合に関連する障害を処置するための方法で使用するための本発明の式(1)の化合物に関する。一実施形態では、上記障害は、炎症;肺線維症、肝線維症、腎線維症、眼科線維症ならびに皮膚および心臓の線維症などの線維症;瘢痕化;ケロイド形成;異常な瘢痕形成;外科的癒着;敗血性ショック;癌腫、肉腫、白血病およびリンパ腫、例えばT細胞リンパ腫などの癌;転移癌;乾癬、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡などの自己免疫疾患;代謝障害;心疾患;心不全;眼の血管新生または眼の血管新生に関連する疾患もしくは病態などの病的血管新生、例えば、癌に関連する新生血管形成;ならびに加齢黄斑変性および角膜新生血管形成などの眼疾患;アテローム性動脈硬化症;糖尿病などの代謝疾患;喘息、およびハーマンスキー・パドラック症候群を含むその他の間質性肺疾患、中皮腫;非アルコール性脂肪性肝炎などの肝障害からなる群から選択される。式(1)の化合物の投与により治療、管理および/または予防され得る癌の例として挙げられる癌の非限定群には、結腸癌、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ血管肉腫、リンパ血管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌(cystandeocarcinoma)、髄様癌、気管支原生癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌腫、ビルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、膠芽腫、ニューロノーマ(neuronomas)、頭蓋咽頭腫(craniopharingiomas)、神経鞘腫、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣細胞腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、白血病およびリンパ腫、急性リンパ性白血病および急性骨髄球性真性赤血球増加症、多発性骨髄腫、ワルデンストロームマクログロブリン血症、および重鎖病、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、直腸癌、泌尿器癌、子宮癌、口腔癌、皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、肝臓癌、喉頭癌、食道癌、乳腺腫瘍、小児null急性リンパ性白血病(ALL)、胸腺ALL、B細胞ALL、急性骨髄性白血病、骨髄単球様白血病、急性巨核球様白血病、バーキットリンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、およびT細胞白血病、小および大非小細胞肺癌、急性顆粒球性白血病、生殖細胞腫瘍、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部の癌、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病および甲状腺癌が含まれる。これらの障害のそれぞれは単一の実施形態と考えられ、このような疾患または障害に対して具体的にクレームの主題が構成され得る。
なおさらなる態様において、本発明は、ヒトなどの哺乳動物におけるガレクチン−3とリガンドの結合に関連する障害を処置するための方法に関し、治療上有効な量の少なくとも1種類の本発明の式(1)の化合物が上記処置を必要とする哺乳動物に投与される。一実施形態では、上記障害は、炎症;肺線維症、肝線維症、腎線維症、眼科線維症ならびに皮膚および心臓の線維症などの線維症;瘢痕化;ケロイド形成;異常な瘢痕形成;外科的癒着;敗血性ショック;癌腫、肉腫、白血病およびリンパ腫、例えばT細胞リンパ腫などの癌;転移癌;乾癬、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡などの自己免疫疾患;代謝障害;心疾患;心不全;眼の血管新生または眼の血管新生に関連する疾患もしくは病態などの病的血管新生、例えば、癌に関連する新生血管形成;ならびに加齢黄斑変性および角膜新生血管形成などの眼疾患;アテローム性動脈硬化症;糖尿病などの代謝疾患;喘息、およびハーマンスキー・パドラック症候群を含むその他の間質性肺疾患、中皮腫;非アルコール性脂肪性肝炎などの肝障害からなる群から選択される。これらの障害のそれぞれは単一の実施形態と考えられ、このような疾患または障害に対して具体的にクレームの主題が構成され得る。
当業者ならば、プロセスa1〜a55の工程の順序を調整または変更することが必要な場合があり、このような順序の変更も反応スキームおよび付随するプロセスステップの説明における上記のようなプロセスの態様に包含されることを理解するであろう。
さらに、当業者ならば、上記および下記のプロセスにおいて、中間化合物の官能基を保護基で保護する必要のある場合があることを理解するであろう。
保護することが望ましい官能基には、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸が含まれる。ヒドロキシの好適な保護基には、任意選択により置換されていてもよい、かつ/または不飽和のアルキル基(例えば、メチル、アリル、ベンジルまたはtert−ブチル)、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル基(例えば、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル(t−butyldipheylsilyl)またはトリメチルシリル)、AcO(アセトキシ)、TBS(t−ブチルジメチルシリル)、TMS(トリメチルシリル)、PMB(p−メトキシベンジル(p−methoxybensyl))、およびテトラヒドロピラニルが含まれる。カルボン酸の好適な保護基(proteting groups)には、(C1-6)−アルキルまたはベンジルエステルが含まれる。アミノの好適な保護基には、t−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、2−(トリメチルシリル)−エトキシ−メチルまたは2−トリメチルシリルエトキシカルボニル(Teoc)が含まれる。Sの好適な保護基には、S−C(=N)NH2、TIPSが含まれる。
官能基の保護および脱保護は、上述のプロセスにおいていずれの反応の前または後に行ってもよい。
さらに、当業者ならば、別法で、また場合によってはより便利な方法で本発明の化合物を得るために、以上に記載される個々のプロセスステップは異なる順序で行ってもよく、かつ/または個々の反応は全経路の異なる段階で行ってもよい(すなわち、特定の反応とともに以上に記載されるものと異なる中間体に対して置換基を付加してもよく、かつ/または化学変換を行ってもよい)ことを認識するであろう。これは保護基の必要を打ち消すこともあり、または必要とすることもある。
なおさらなる実施形態では、化合物(1)は遊離形態にある。「遊離形態で」とは、本明細書で使用する場合、置換基(substitutents)によって酸形態もしくは塩基形態のいずれか、または中性化合物としての式(1)の化合物を意味する。加えて、遊離形態は酸性塩または塩基性塩を持たない。一実施形態では、遊離形態は無水物である。別の実施形態では、遊離形態は水和物などの溶媒和物である。
さらなる実施形態では、化合物(1)は結晶形態である。当業者は多形体を見つけるために試験を行うことができ、このような多形体は、本明細書で使用される「結晶形態」という用語に包含されるものとする。
本明細書で開示される化合物および医薬組成物が上記の処置に使用される場合、治療上有効な量の少なくとも1種類の化合物が上記治療を必要とする哺乳動物に投与される。
用語「C1-xアルキル」は、本明細書で使用される場合、1〜x個の炭素原子を含有するアルキル基、例えば、C1-5またはC1-6、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルを意味する。
用語「分岐C3-6アルキル」は、本明細書で使用される場合、3〜6個の炭素原子を含有する分岐アルキル基、例えば、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル、イソペンチル、3−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル、n−ヘキシル、2−メチルペンチル、2,2−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチルを意味する。
用語「C3-7シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、3〜7個の炭素原子を含有する環状アルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、および1−メチルシクロプロピルを意味する。
用語「C5-7シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、5〜7個の炭素原子を含有する環式アルキル基、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルを意味する。
用語「オキソ」は、本明細書で使用される場合、二重結合を有する酸素原子を意味し、=Oとしても示される。
用語「CN」は、本明細書で使用される場合、ニトリルを意味する。
用語「5員または6員複素芳香環」は、本明細書で使用される場合、1つの5員複素芳香環または1つの6員複素芳香環を意味する。5員複素芳香環は5個の環原子を含み、そのうち1〜4個はN、O、およびSから選択されるヘテロ原子である。6員複素芳香環は6個の環原子を含み、そのうち1〜5個はN、OおよびSから選択されるヘテロ原子である。例としては、チオフェン、フラン、ピラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジンおよびピリダジンが挙げられる。このような複素芳香環が置換基である場合、それらはチオフェニル、フラニル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルと呼ばれる。また、オキサゾイル、チアゾイル、チアジアゾルイ(thiadiazoly)、オキサジアゾイル、およびピリドニルも含まれる。
用語「ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルなどの複素環」は、本明細書で使用される場合、1以上のヘテロ原子を含有する1以上の3〜7員環系からなる複素環を意味し、このような環系は任意選択により芳香族であってよい。用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、O、S、およびNから選択される1以上のヘテロ原子、例えば1〜10個、例えば1〜6個を含有する単環式または二環式芳香環系を意味し、限定されるものではないが、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリドニル、ピリミドニル、キノリニル、アザキオノリル(azaquionolyl)、イソキノリニル、アザイソキノリル、キナゾリニル、アザキナゾリニル、ベンゾザゾイル(bensozazoyl)、アザベンズオキサゾイル(azabensoxazoyl)、ベンゾチアゾイル(bensothiazoyl)、またはアザベンゾチアゾイル(azabensothiazoyl)が含まれる。用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、O、S、およびNから選択される1以上のヘテロ原子、例えば1〜7個、例えば1〜5個を含有する単環式または二環式3〜7員脂肪族複素環を意味し、限定されるものではないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチピラニル、またはピペリドニルが含まれる。
用語「処置」および「処置する」は、本明細書で使用する場合、疾患または障害などの病態に対抗することを目的とした患者の管理およびケアを意味する。この用語は、症状もしくは合併症を緩和するための、疾患、障害もしくは病態の進行を遅らせるため、症状および合併症を緩和もしくは軽減するため、かつ/または疾患、障害もしくは病態を治癒させるもしくは除去するため、ならびに病態を予防するための有効成分の投与など、患者が患っている所与の病態に対する全域の処置を含むものとし、ここで、予防は、疾患または障害などの病態に対抗することを目的とした患者の管理およびケアと理解されるべきであり、症状または合併症の発症を回避するための有効化合物の投与を含む。処置は急性的方法または慢性的方法のいずれかで実施され得る。処置される患者は好ましくは哺乳動物、特にヒトであるが、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジおよびブタなどの動物も含み得る。
本発明の式(1)の化合物の「治療上有効な量」という用語は、本明細書で使用する場合、所与の疾患およびその合併症の臨床発現を治癒させる、緩和するまたは部分的に阻止するために十分な量を意味する。これを達成するための適切な量が「治療上有効な量」と定義される。各目的の有効量は疾患または傷害の重篤度ならびに対象の体重および健康状態によって異なる。適当な用量の決定は、値のマトリックスを構成し、そのマトリックス内の種々の点を試験することにより、慣例の試験を用いて達成することができ、これは全て訓練を受けた医師または獣医の通常の技量の範囲内にあると理解される。
なおさらなる態様において、本発明は、式(1)の化合物および任意選択により担体または賦形剤などの薬学上許容される添加剤を含む医薬組成物に関する。
本明細書で使用する場合、「薬学上許容される添加剤」は、当業者が本発明の化合物を調剤する際に医薬組成物を作製するために使用を考える、限定されるものではないが、担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、着色剤、芳香剤、保存剤などを含むものとする。
本発明の組成物中に使用され得るアジュバント、希釈剤、賦形剤および/または担体は、式(1)の化合物およびその医薬組成物の他の成分と適合し、そのシピエントに有害で内という意味で薬学上許容されなければならない。本組成物はアレルギー反応などの有害な反応を引き起こし得る材料を含有しないことが好ましい。本発明の医薬組成物中に使用され得るアジュバント、希釈剤、賦形剤および担体は当業者に周知である。
前述のように、本明細書で開示されるような組成物、特に医薬組成物は、本明細書で開示される化合物に加えて、少なくとも1種類の薬学上許容されるアジュバント、希釈剤、賦形剤および/または担体をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、1〜99重量%の上記少なくとも1種類の薬学上許容されるアジュバント、希釈剤、賦形剤および/または担体と1〜99重量%の本明細書に開示されるような化合物を含む。有効成分と薬学上許容されるアジュバント、希釈剤、賦形剤および/または担体を合わせた量は、組成物、特に医薬組成物の100重量%を越えて占めることはあり得ない。
いくつかの実施形態では、上述の目的で本明細書に開示されるような1種類のみの化合物が使用される。
いくつかの実施形態では、上述の目的で本明細書に開示されるような2種類以上の化合物が組み合わせて使用される。
本明細書に示される化合物を含む組成物、特に医薬組成物は、経口、静脈内、局所的、腹腔内、鼻腔、口内、舌下、もしくは皮下投与に、または例えばエアゾールもしくは空中浮遊微粉の形態での気道を経た投与に適合させることができる。従って、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、ナノ粒子、結晶、非晶質物質、溶液、経皮パッチまたは坐剤の形態であってよい。
本プロセスのさらなる実施形態は本明細書の実験の節に記載し、各個のプロセスならびに各出発材料は実施形態を構成し、これが実施形態の一部を形成し得る。
上記の実施形態は、本明細書に記載の態様(例えば、「処置方法」、「医薬組成物」、「薬剤として使用するための化合物」、または「方法で使用するための化合物」)のいずれか1つならびにある実施形態が本発明の1または複数の特定の態様に関連することが明示されなければ、本明細書に記載の実施形態のいずれか1つを参照しながら見るべきである。
刊行物、特許出願および特許を含め、本明細書に引用される全ての参照文献は、各参照文献が個々にかつ具体的に本明細書の一部として援用されることが示され、また、その全内容が本明細書に示された場合と同じ程度で本明細書の一部として援用される。
見出しおよび小見出しは全て本明細書では単に便宜上使用され、本発明を何ら限定すると解釈されるべきでない。
本明細書にそうではないことが示されない限りまたはそうでなければ、文脈が明らかに矛盾しない限り、可能性のあるあらゆる変形形態における上記要素のいずれの組み合わせも本発明に包含される。
用語「1つ(a)」および「1つ(an)」および「その(the)」および類似の指示対象は、本発明を記載する文脈で使用する場合、本明細書にそうではないことが示されない限りまたは文脈が明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈されるべきである。
本明細書において値の範囲の列挙は、単に、本明細書にそうではないことが示されない限り、その範囲内に入る別個の各値を個々に表すことの簡略法として用いることを意図したものであり,別個の各値は、それが本明細書に個々に列挙されていたかのうように本明細書に組み込まれる。そうではないことが述べられない限り、本明細書に示される全ての正確な値は、対応するおよその値を代表するものである(例えば、特定の因子または測定値に関して示される全ての正確な例示的値は、適当であれば「約」で修飾される対応するおよその測定値も示すことが考えられる)。
本明細書に記載の全ての方法は、本明細書にそうではないことが示されない限りまたはそうでなければ、文脈が明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で行うことができる。
本明細書に示される任意のおよび全ての例または例示言語(例えば「などの」)の使用は、単に本発明をより明らかにすることを意図したものであり、そうではないことが示されない限り本発明の範囲に限定を課すものではない。十分に明示されていなければ、本明細書の中に、いずれの要素も本発明の実施に不可欠であることを示すと解釈されるべき言葉はない。
本明細書の特許文献の引例および組み込みは単に便宜上行われるものであり、このような特許文献の有効性、特許性および/または実施可能性のいずれの観点も表さない。
1または複数の要素に関して「含む」、「有する」、「包含する」または「含有する」などの用語を用いての、本発明の態様または実施形態の本明細書における記載は、本明細書にそうではないことが述べられない限りまたは文脈が明らかに矛盾しない限り、その特定の1または複数の要素「からなる」、「から本質的になる」、または「を実質的に含む」本発明の類似の態様または実施形態に支持を与えることを意図する(例えば、特定の要素を含むと本明細書に記載される組成物は、そうではないことが述べられない限りまたは文脈が明らかに矛盾しない限り、その要素からなる組成物もまた記載すると理解されるべきである)。本発明は、本明細書に示される態様または特許請求の範囲に列挙される主題のあらゆる改変および等価物を適用法令が許す最大の限度で含む。
本発明を以下の実施例によりさらに説明するが、それらの実施例は保護の範囲を限定するものと解釈されるべきでない。以上の記載および以下の実施例に開示される特徴は、個別におよびその任意の組合せの両方で、その様々な形態で本発明を実現するための材料となり得る。
試験手順
試験手順
Kd値の評価
実施例1〜106のガレクチンに対する親和性は蛍光異方性アッセイにより決定し、この場合、Sorme,P.,Kahl−Knutsson,B.,Huflejt,M.,Nilsson,U.J.,and Leffler H.(2004)Fluorescence polarization as an analytical tool to evaluate galectin−ligand interactions.Anal.Biochem.334:36−47,(Sormeら,2004)およびMonovalent interactions of Galectin−1 By Salomonsson,Emma;Larumbe,Amaia;Tejler,Johan;Tullberg,Erik;Rydberg,Hanna;Sundin,Anders;Khabut,Areej;Frejd,Torbjorn;Lobsanov,Yuri D.;Rini,James M.;ら, From Biochemistry(2010),49(44),9518−9532,(Salomonssonら,2010)に記載されているように、化合物はガレクチンとフルオレセインタグを有する糖プローブの間の相互作用の阻害剤として使用した。このアッセイはまた、低濃度のガレクチン−3(50nM)の使用を可能とする、ガレクチン−3に対して高い親和性を有するように構築された以下のプローブを使用することにより、ガレクチン−3に対する化合物の高い親和性を測定できるように適合された。このような低濃度ガレクチンでのタンパク質損失を避けるために100nMのアルブミンを担体として含めた。
PK試験
式1の化合物のいくつかに良好なin vitro PK特性が見られ、これは高い経口バイオアベイラビリティ、低いクリアランス、良好な半減期およびマウスにおける薬物動態試験で10mg/kgという高いCmaxに表される。これは下表の実施例9 3,4−ジクロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシドにより例示される。
実施例および中間体の合成
一般手順
核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、400MHz Varianまたは500 MHz Bruker AVANCE III 500装置にて25℃で記録した。化学シフトは、残留溶媒を内部標準として用いてppm(δ)で報告する。ピークの多重度は次のように表す:s、一重線;d、二重線;dd、二重の二重線;t、三重線;dt、二重の三重線;q、四重線;m、多重線;br s、ブロードの一次重線。
LC−MSは、ES(+)イオン化モードで作動するAgilent MSD質量分析計と接続したAgilent 1100またはAgilent 1200 HPLCにて取得した。カラム:Waters symmetry 2.1×30mm C18、Chromolith RP−18 2×50mmまたはXBridge C18(4.6×50mm、3.5μm)またはSunFire C18(4.6×50mm、3.5μm)。溶媒A 水+0.1%TFAおよび溶媒B アセトニトリル+0.1%TFA。波長:254nM。
分取HPLCは、Gilsonシステムにて実施した。A)流速:10ml/分 カラム:kromasil 100−5−C18カラム。波長:254nM。溶媒A 水+0.1%TFAおよび溶媒B アセトニトリル+0.1%TFA。B)Gilson 215にて。流速:25ml/分 カラム:XBrige prep C18 10μm OBD(19×250mm)カラム。波長:254nM。溶媒A 水(10mM炭酸水素アンモニウム)および溶媒B アセトニトリル。
フラッシュクロマトグラフィーは、Biotage SP1自動システムにて、Biotage Snap KP−Sil 25gまたは50gカートリッジを用いてにより行った。
以下の略語を使用する。
EtOAc:酢酸エチル
DIEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
PE:石油エーテル
NEt3:トリエチルアミン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
BF3・OEt2:三フッ化ホウ素エーテラート
ESI−MS:エレクトロスプレーイオン化質量分析
Calcd:理論値
TFA:トリフルオロ酢酸
Rt:室温
UV:紫外線
PMA:ポリモリブデン酸
DAST:三フッ化ジエチルアミノ硫黄
TBDMS:tert−ブチルジメチルシリル
TBAF:フッ化テトラブチルアンモニウム
MTBE:tert−ブチルメチルエーテル
HATU:1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシドヘキサフルオロホスフェート
実施例1
3,4−ジメチルフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−1−チオ−D−ガラクトピラノシド
3,4−ジメチル−フェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、i1、(46mg、0.10mmol)を無水アセトニトリル(3mL)に溶かし、N2下、室温で撹拌した。CuI(20mg、0.11mmol)を加え、5分後に3,4,5−トリフルオロフェニルアセチレン(0.028mL、0.21mmol)を加えた。さらに5分後、DIEA(0.018mL、0.10mmol)を加え、この混合物を室温で18時間撹拌した。この混合物を、EtOAcで溶出するショートシリカカラムで濾過し、濃縮した。残渣をメタノール性NaOMe(20mL、0.05M)に溶かし、室温で撹拌した。4時間後、酢酸(2mL)を加え、この混合物を濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製し、凍結乾燥させて28mg(57%)の3,4−ジメチルフェニル 3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシドを得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.53(s,1H),7.70−7.61(m,2H),7.40(s,1H),7.33(d,J=7.7Hz,1H),7.10(d,J=7.7Hz,1H),5.66(d,J=5.3Hz,1H),4.98(dd,J=11.4,2.7Hz,1H),4.88(dd,J=11.6,5.3Hz,1H),4.59(t,J=6.1Hz,1H),4.20(s,1H),3.71(qd,J=11.4,6.2Hz,2H),2.26(s,6H)。ESI−MS m/z[C22H23F3N3O4S]+(M+H)+の理論値:482.1;実測値:482.1。
実施例2〜16は、実施例1と同様の手順を用い、それらの対応する中間体i2〜i16から製造した。
実施例2
3−ブロモフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
収率53%。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.54(s,1H),7.80(s,1H),7.71−7.55(m,3H),7.45(d,J=8.5Hz,1H),7.25(t,J=7.9Hz,1H),5.83(d,J=5.1Hz,1H),4.98(dd,J=11.5,2.6Hz,1H),4.91(dd,J=11.4,5.2Hz,1H),4.51(t,J=6.1Hz,1H),4.21(d,J=1.6Hz,1H),3.72(qd,J=11.4,6.2Hz,2H)。ESI−MS m/z[C20H18BrF3N3O4S]+(M+H)+の理論値:532.0;実測値:531.9。
実施例3
3−エトキシフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
収率78%。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.54(s,1H),7.71−7.60(m,2H),7.27−7.12(m,3H),6.84(d,J=7.9Hz,1H),5.78(d,J=5.2Hz,1H),4.97(dd,J=11.5,2.7Hz,1H),4.89(dd,J=11.5,5.3Hz,1H),4.56(t,J=6.1Hz,1H),4.21(d,J=1.7Hz,1H),4.05(q,J=7.0Hz,2H),3.72(qd,J=11.3,6.2Hz,2H),1.39(t,J=7.0Hz,3H)。ESI−MS m/z[C22H23F3N3O5S]+(M+H)+の理論値:498.1;実測値:498.0。
実施例4
4−ピリジル 3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
収率73%。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.58(s,1H),8.52(d,J=6.8Hz,2H),8.07(d,J=6.8Hz,2H),7.71−7.58(m,2H),6.49(bs,1H),5.06(d,J=1.4Hz,2H),4.25(t,J=6.0Hz,1H),4.20(s,1H),3.72(dd,J=5.9,2.5Hz,2H)。ESI−MS m/z[C19H18F3N4O4S]+(M+H)+の理論値:455.1;実測値:455.0。
実施例5
2,4−ジクロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
収率58%。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.55(s,1H),7.77(d,J=8.5Hz,1H),7.69−7.59(m,2H),7.51(d,J=2.1Hz,1H),7.32(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),5.99(d,J=5.3Hz,1H),5.07(dd,J=11.4,2.7Hz,1H),4.96(dd,J=11.4,5.4Hz,1H),4.44(t,J=6.2Hz,1H),4.22(d,J=1.7Hz,1H),3.70(dd,J=11.4,5.9Hz,1H),3.61(dd,J=11.4,6.4Hz,1H)。ESI−MS m/z[C20H17Cl2F3N3O4S]+(M+H)+の理論値:522.0;実測値:522.0。
実施例6
4−アセトアニリジル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
収率36%。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.53(s,1H),7.64(dd,J=8.6,6.8Hz,2H),7.58−7.51(m,4H),5.69(d,J=5.2Hz,1H),4.98(dd,J=11.4,2.7Hz,1H),4.88(dd,J=11.5,5.3Hz,1H),4.58(t,J=6.1Hz,1H),4.21(d,J=2.0Hz,1H),3.72(qd,J=11.4,6.2Hz,2H),2.13(s,3H)。ESI−MS m/z[C22H22F3N4O5S]+(M+H)+の理論値:511.1;実測値:511.0。
実施例7
4−メトキシフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
収率49%。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.53(s,1H),7.70−7.60(m,2H),7.54(d,J=8.6Hz,2H),6.91(d,J=8.7Hz,2H),5.59(d,J=5.3Hz,1H),4.98(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),4.88(d,J=5.4Hz,1H),4.61(t,J=6.1Hz,1H),4.21(d,J=1.9Hz,1H),3.80(s,3H),3.72(qd,J=11.3,6.1Hz,2H)。ESI−MS m/z[C21H21F3N3O5S]+(M+H)+の理論値:484.1;実測値:484.0。
実施例8
2,3−ジクロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
収率33%。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.55(s,1H),7.75(d,J=8.0Hz,1H),7.65(dd,J=8.4,6.9Hz,2H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.28(t,J=8.0Hz,1H),6.05(d,J=5.4Hz,1H),5.08(dd,J=11.4,2.7Hz,1H),4.98(dd,J=11.4,5.3Hz,1H),4.43(t,J=6.2Hz,1H),4.22(d,J=2.2Hz,1H),3.70(dd,J=11.4,6.0Hz,1H),3.61(dd,J=11.4,6.3Hz,1H)。ESI−MS m/z[C20H17Cl2F3N3O4S]+(M+H)+の理論値:522.0;実測値:522.0。
実施例9
3,4−ジクロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
収率77%。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ8.13(s,1H),7.66(d,J=2.1Hz,1H),7.48−7.35(m,4H),5.86(d,J=5.3Hz,1H),4.91(dd,J=11.0,5.3Hz,1H),4.73(dd,J=11.0,2.5Hz,1H),4.63(s,1H),4.46(t,J=4.0Hz,1H),4.14−4.00(m,2H)。ESI−MS m/z[C20H16Cl2F3N3O4S]+(M+H)+の理論値:522.0;実測値:521.9。
実施例10
ベンジル 3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
収率74%。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ7.95(s,1H),7.31−7.09(m,7H),5.45(d,J=5.1Hz,1H),4.66(dd,J=11.0,5.2Hz,1H),4.59(dd,J=11.0,2.5Hz,1H),4.42(d,J=2.3Hz,1H),4.24(t,J=4.4Hz,1H),3.86−3.73(m,4H)。ESI−MS m/z[C21H20F3N3O4S]+(M+H)+の理論値:468.1;実測値:468.0。
実施例11
3−メトキシフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
収率69%。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ8.12(s,1H),7.39(dd,J=8.1,6.3Hz,2H),7.30−7.23(m,1H),7.16−7.07(m,2H),6.92−6.84(m,1H),5.87(d,J=5.2Hz,1H),4.86(dd,J=11.1,5.3Hz,1H),4.73(dd,J=11.2,2.4Hz,1H),4.61(d,J=2.5Hz,1H),4.51(d,J=4.0Hz,1H),4.11−3.98(m,2H),3.82(s,3H)。ESI−MS m/z[C21H20F3N3O5S]+(M+H)+の理論値:484.1;実測値:484.1。
実施例12
2−ナフチル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
収率56%。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ8.16(s,1H),8.07(s,1H),7.88−7.78(m,3H),7.60(d,J=8.6Hz,1H),7.57−7.50(m,2H),7.47(d,J=7.1Hz,2H),5.96(d,J=5.2Hz,1H),4.90(dd,J=11.2,5.2Hz,1H),4.79(d,J=11.3Hz,1H),4.65(s,1H),4.58(s,1H),4.14−4.01(m,2H)。ESI−MS m/z[C24H20F3N3O4S]+(M+H)+の理論値:504.1;実測値:504.0。
実施例13
3−メチルフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
収率58%。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ8.11(s,1H),7.43−7.31(m,4H),7.24(d,J=7.6Hz,1H),7.16(d,J=7.6Hz,1H),5.83(d,J=5.1Hz,1H),4.90−4.81(m,1H),4.72(dd,J=11.1,2.4Hz,1H),4.61(d,J=1.9Hz,1H),4.51(t,J=4.2Hz,1H),4.08−4.01(m,2H),2.36(s,3H)。ESI−MS m/z値[C21H20F3N3O4S]+(M+H)+の理論:468.1;実測値:468.0。
実施例14
3−(トリフルオロメチル)フェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
収率65%。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.55(d,J=2.2Hz,1H),7.92−7.84(m,2H),7.64(ddd,J=9.0,6.6,2.4Hz,2H),7.59(d,J=8.2Hz,1H),7.53(td,J=7.7,2.2Hz,1H),5.88(dd,J=5.3,2.3Hz,1H),5.01(dt,J=11.6,2.6Hz,1H),4.98−4.89(m,1H),4.58−4.50(m,1H),4.23(s,1H),3.72(dddd,J=26.3,9.2,6.2,3.3Hz,2H)。ESI−MS m/z[C21H17F6N3O4S]+(M+H)+の理論値:522.1;実測値:522.0。
実施例15
4−ブロモフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
収率0.2%。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ8.14(s,1H),7.54−7.39(m,6H),5.83(d,J=5.3Hz,1H),4.88(dd,J=11.0,5.2Hz,1H),4.73(dd,J=11.0,2.5Hz,1H),4.63(s,1H),4.49(d,J=4.1Hz,1H),4.13−3.99(m,2H)。ESI−MS m/z[C20H17BrF3N3O4S]+(M+H)+の理論値:532.0;実測値:532.0。
実施例16
3,5−ジクロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ α−D−ガラクトピラノシド
収率14%。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ8.09(s,1H),7.37(d,J=1.7Hz,2H),7.32−7.20(m,3H),5.85(d,J=5.2Hz,1H),4.90(dd,J=11.2,5.2Hz,1H),4.70(d,J=11.2Hz,1H),4.56(s,1H),4.40(s,1H),4.03−3.97(m,2H)。ESI−MS m/z[C20H16Cl2F3N3O4S]+(M+H)+の理論値:522.0;実測値:521.9。
実施例17
2,6−ジメチルフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド(123mg、0.35mmol)を無水DMF(1mL)に溶かし、Cs2CO3(184mg、0.56mmol)を加えた。5分後、2,6−ジメチルベンゼンチオール(0.052mL、0.39mmol)を加え、この混合物を50℃に加熱した。2時間後、この反応物を室温まで放冷し、MeCN(2mL)、次いで、CuI(34mg、0.18mmol)を加えた。5分後、3,4,5−トリフルオロフェニルアセチレン(0.095mL、0.71mmol)を加え、さらに5分後、DIEA(0.092mL、0.53mmol)を加え、この混合物を室温で18時間撹拌した。この混合物をEtOAcで溶出するショートシリカカラムで濾過し、濃縮した。残渣をメタノール性NaOMe(10mL、0.05M)に溶かし、室温で撹拌した。4時間後、酢酸(2mL)を加え、この混合物を濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製し、凍結乾燥させて24mg(11%)の2,6−ジメチルフェニル 3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシドを得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.53(s,1H),7.84−7.58(m,2H),7.14(bs,3H),5.36(d,J=5.3Hz,1H),5.03(dd,J=11.6,2.6Hz,1H),4.83−4.76(m,1H),4.56(t,J=6.2Hz,1H),4.24(d,J=1.4Hz,1H),3.78−3.57(m,2H),2.60(s,6H)。ESI−MS m/z[C22H23F3N3O4S]+(M+H)+の理論値:482.1;実測値:482.1。
実施例18〜21は、実施例17と同様の手順を用い、それらの対応するチオールから製造した。
実施例18
1−ナフチル 3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
収率17%。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.63−8.58(m 1H),8.56(s,1H),7.99−7.82(m,3H),7.76−7.50(m,4H),7.47(t,J=7.7Hz,1H),5.73(d,J=5.3Hz,1H),5.13(dd,J=11.5,2.8Hz,1H),4.93(dd,J=11.5,5.4Hz,1H),4.69(t,J=6.2Hz,1H),4.27(d,J=2.0Hz,1H),3.76−3.69(m,1H),3.63(dd,J=11.3,6.3Hz,1H)。ESI−MS m/z[C24H21F3N3O4S]+(M+H)+の理論値:504.1,実測値:504.0。
実施例19
3−クロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
収率25%。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ8.10(s,1H),7.52(d,J=1.9Hz,1H),7.40(dt,J=7.2,1.7Hz,1H),7.35−7.22(m,4H),5.85(d,J=5.2Hz,1H),4.90(dd,J=11.1,5.3Hz,1H),4.73(dd,J=11.1,2.5Hz,1H),4.59(d,J=2.5Hz,1H),4.46(t,J=4.3Hz,1H),4.06−3.90(m,2H)。ESI−MS m/z[C20H17ClF3N3O4S]+(M+H)+の理論値:488.1;実測値:488.0。
実施例20
3−(トリフルオロメトキシ)フェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
収率4%。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ8.15(s,1H),7.55−7.36(m,5H),7.21(d,J=8.7Hz,1H),5.92(d,J=5.3Hz,1H),4.91(dd,J=11.0,5.1Hz,1H),4.75(q,J=14.4,14.0Hz,1H),4.64(s,1H),4.50−4.45(m,1H),4.14−4.00(m,2H)。ESI−MS m/z[C21H17F6N3O5S]+(M+H)+の理論値:538.1;実測値:538.1。
実施例21
2−ピリジル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−)−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
収率4%。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.57(s,1H),8.50(d,J=5.3Hz,1H),7.90(dd,J=8.9,7.1Hz,1H),7.78(d,J=7.7Hz,1H),7.66(t,J=7.6Hz,2H),7.38(t,J=7.4Hz,1H),6.50(s,1H),5.01(t,J=1.9Hz,2H),4.35(t,J=6.2Hz,1H),4.20(s,1H),3.75−3.62(m,2H)。ESI−MS m/z[C19H17F3N4O4S]+(M+H)+の理論値: 455.1;実測値:455.0。
実施例22〜23は、実施例1と同様の手順を用い、それらの対応する中間体i22〜i23から製造した。
実施例22
1−O−(3,4−ジクロロフェニル) 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド
収率42%。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.59(s,1H),7.78−7.58(m,2H),7.53−7.40(m,2H),7.21(dd,J=8.9,2.7Hz,1H),5.69(d,J=3.6Hz,1H),5.27(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),4.69(dd,J=11.4,3.6Hz,1H),4.21(d,J=2.0Hz,1H),4.11(t,J=6.1Hz,1H),3.72(d,J=6.1Hz,2H)。ESI−MS m/z[C20H17Cl2F3N3O5]+(M+H)+の理論値:506.0;実測値:506.0。
実施例23
4−クロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
収率31%。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ8.12(s,1H),7.49(d,J=8.5Hz,2H),7.41(t,J=7.6Hz,2H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),7.27(d,J=0.7Hz,2H),5.82(d,J=5.2Hz,1H),4.88(dd,J=11.1,5.2Hz,1H),4.73(dd,J=11.1,2.3Hz,1H),4.62(s,1H),4.48(t,J=4.4Hz,1H),4.11−3.97(m,2H)。ESI−MS m/z[C20H17ClF3N3O4S]+(M+H)+の理論値:488.1;実測値:488.0。
標題化合物の精製から、加えて、生成物4−クロロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシドを単離した(収率6%)。
実施例24
3,4−ジクロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシルスルホキシド
3,4−ジクロロフェニル 3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド(30mg、0.06mmol)を酢酸(4ml)に溶かした。27%過酸化水素水溶液(0.20ml)を加えた。この混合物を45℃に加熱した。2時間後、この混合物を水(2ml)で希釈し、HPLCカラムで精製した。標題化合物を凍結乾燥白色粉末として単離した(20mg、65%)。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ8.14(s,1H),7.86(d,J=1.9Hz,1H),7.71(d,J=8.3Hz,1H),7.62−7.55(m,1H),7.44(dd,J=8.0,6.4Hz,2H),5.32(d,J=10.9Hz,1H),5.08(d,J=4.7Hz,1H),5.03−4.95(m,1H),4.91(s,1H),4.52(t,J=4.9Hz,1H),4.10(dd,J=12.1,5.4Hz,1H),4.02(dd,J=12.0,4.4Hz,1H)。ESI−MS m/z[C20H16Cl2F3N3O5S]+(M+H)+の理論値:538.0;実測値:537.9。
実施例25
3,4−ジクロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシルスルホン
また、実施例24に関して記載した精製から、標題化合物(1mg、3%)も単離された。
1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.54(s,1H),8.16(d,J=2.0Hz,1H),7.92(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.80(d,J=8.5Hz,1H),7.65(dd,J=8.5,6.7Hz,2H),5.74(dd,J=11.5,2.7Hz,1H),5.34(d,J=6.4Hz,1H),5.13(dd,J=11.5,6.4Hz,1H),4.52(t,J=6.1Hz,1H),4.28(d,J=2.6Hz,1H),3.60(qd,J=11.6,5.9Hz,2H)。ESI−MS m/z[C20H16Cl2F3N3O6S]+(M+H)の理論値+:554.0;実測値:554.0。
実施例26
4−クロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシルスルホキシド
4−クロロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド(10mg、0.02mmol)を酢酸(3ml)に溶かした。過酸化水素(100μl)を加えた。この混合物を45℃で1時間撹拌した後、水で希釈し、凍結乾燥を行った。残渣をMeOH(10ml)に溶かし、メタノール中1Mナトリウムメトキシド(1ml)を加えた。室温で一晩の後、この混合物を真空濃縮し、残渣をHPLCにより精製した。凍結乾燥の後に生成物を白色綿毛状粉末として単離した(3mg、37%)。
1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.54(s,1H),7.91−7.81(m,2H),7.69−7.59(m,4H),5.52(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),5.13(dd,J=11.3,5.6Hz,1H),4.92(d,J=5.5Hz,1H),4.26(d,J=2.8Hz,1H),4.08(t,J=6.1Hz,1H),3.53(dd,J=11.4,5.8Hz,1H),3.41(dd,J=11.4,6.4Hz,1H)。ESI−MS m/z[C20H17ClF3N3O5S]+(M+H)+の理論値:504.1;実測値:504.0。
実施例27
フェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
DMF(3mL)中、フェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(160mg、α−アノマー:β−アノマー=100:8,0.38mmol)の溶液に、トリメチル−[2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エチニル]シラン(4)(170mg、0.74mmol)、ヨウ化銅(I)(20mg、0.11mmol)およびトリエチルアミン(0.26mL、1.85mmol)を加えた。この混合物を100℃で1時間撹拌した。水(10mL)を加え、この混合物を濾過した。濾液をDCM(40mL)により希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をメタノール性NaOMe(8mL、pH=9〜10)に溶かし、室温で2時間撹拌した。H+樹脂で中和し、濾過し、濃縮してシロップを得た。粗生成物をprep−HPLC、次いで、キラル−HPLCにより精製し、α−アノマー生成物40mgを白色固体として得た。
キラル−HPLC条件:装置:SFC−80(Thar,Waters社)、カラム:IC 20*250mm、5um(Decial)、カラム温度:35℃、移動相:CO2/メタノール(0.1%NH4OH)=65/35、流速:80g/分、背圧:100バール、検出波長:214nm、サイクル時間:4.2分、サンプル溶液:15mLメタノール中に60mgを溶解、注入容量:5.0mL。
1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ8.57(s,1H),7.67(d,J=6.5Hz,1H),7.65(d,J=7.0Hz,1H),7.63−7.61(m,2H),7.36−7.30(m,3H),5.77(d,J=5.5Hz,1H),5.00(dd,J=11.5,2.5Hz,1H),4.91(d,J=5.0Hz,1H),4.57(t,J=6.5Hz,1H),4.21(d,J=1.5Hz,1H),3.74(dd,J=11.5,6.0Hz,1H),3.67(dd,J=11.5,6.5Hz,1H)。ESI−MS m/z[C20H19F3N3O4S]+(M+H)+の理論値:454.1;実測値:454.0。
実施例28
3−クロロ−4−フルオロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
DMF(3mL)中、3−クロロ−4−フルオロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(210mg、0.44mmol)の溶液に、トリメチル−[2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エチニル]シラン(200mg、0.88mmol)、ヨウ化銅(I)(30mg、0.13mmol)およびトリエチルアミン(0.30mL、2.2mmol)を加えた。この混合物を100℃で1時間撹拌した。水(10mL)を加え、この混合物を濾過した。濾液をDCM(40mL)で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をメタノール性NaOMe(8mL、pH=9〜10)に溶かし、室温で2時間撹拌した。H+樹脂で中和し、濾過し、濃縮してシロップを得た。粗生成物をprep−HPLCにより精製し、α−アノマー生成物120mgを白色固体として得た。
1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ8.57(s,1H),7.80(dd,J=7.5,2.5Hz,1H),7.68(dd,J=9.0,6.5Hz,2H),7.60(m,1H),7.25(t,J=9.0Hz,1H),5.78(d,J=5.5Hz,1H),5.00(dd,J=11.5,3.0Hz,1H),4.93(t,J=5.5Hz,1H),4.55(t,J=6.0Hz,1H),4.22(d,J=1.5Hz,1H),3.78−3.70(m,2H)。ESI−MS m/z[C20H17ClF4N3O4S]+(M+H)+の理論値:506.1;実測値:506.0。
実施例29
4−トリル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
MeOH(5mL)中、4−トリル−2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド(85mg、0.14mmol)の溶液に、メトキシナトリウム溶液(30%、7.7mg、0.04mmol)を加え、この溶液を室温で1時間撹拌した。TLC(シリカゲル、PE:EtOAc=1:1)分析は、出発材料の完全な消費を示した。完了後、Dowex 50W×8水素型(100〜200メッシュ)交換樹脂を加え(pH=7)、この混合物を濾過した。濾液を濃縮し、prep−HPLCにより精製し、凍結乾燥させ、生成物14mgを白色固体として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.79(s,1H),7.87−7.83(m,2H),7.45(d,J=8.0Hz,2H),7.17(d,J=8.0Hz,2H),5.77(brs,1H),5.67(d,J=5.5Hz,1H),5.50 (brs,1H),4.79(dd,J=11.5Hz,3.0Hz,1H),4.73−4.70(m,2H),4.34(t,J=6.0Hz,1H),4.03(s,1H),3.54(brs,1H),3.42−3.38(m,1H),2.30(s,3H)。ESI−MS m/z[C21H20F3N3O4S]+(M+H)]+の理論値:468.1;実測値:468.1。
実施例30
4−フルオロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
MeOH(5mL)中、4−フルオロフェニル−2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド(150mg、0.25mmol)の溶液に、ナトリウムメトキシド溶液(30%、9mg、0.05mmol)を加え、この溶液を室温で1時間撹拌した。TLC(シリカゲル、PE:EtOAc=3:1、UV、PMA)分析は、出発材料の完全な消費を示した。Dowex 50W×8水素型(100〜200メッシュ)交換樹脂を加え(pH=7)、この混合物を濾過した。溶媒を除去して残渣を得た。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM:MeOH=20:1)により精製し、生成物58mgを白色固体として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.80(s,1H),7.86−7.83(m,2H),7.63−7.60(m,2H),7.23−7.19(m,2H),5.83(s,1H),5.71(d,J=5.0Hz,1H),5.51(d,J=6.0Hz,1H),4.80(dd,J=11.5Hz,2.5Hz,1H),4.75−4.71(m,2H),4.33(t,J=6.0Hz,1H),4.04(s,1H),3.57−3.52(m,1H),3.43−3.39(m,1H)。ESI−MS m/z[C20H17F4N3O4S]+(M+H)+の理論値:472.1;実測値:472.0。
実施例31
4−トリフルオロメトキシフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
MeOH(5mL)中、4−トリフルオロメトキシ(2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(150mg、0.23mmol)の溶液に、メトキシナトリウム溶液(30%、8mg、0.05mmol)を加え、この溶液を室温でさらに1時間撹拌した。TLC(シリカゲル、PE:EtOAc=3:1、UV、PMA)分析は、出発材料の完全な消費を示した。Dowex 50W×8水素型(100〜200メッシュ)交換樹脂を加え(pH=7)、混合物を濾過した。溶媒を除去して残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM:MeOH=20:1)により精製し、生成物44mgを白色固体として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.67(s,1H),7.73−7.69(m,2H),7.54(d,J=9.0Hz,2H),7.21(d,J=8.0Hz,2H),5.71(dd,J=8.5Hz,4.5Hz,2H),5.38(d,J=6.0Hz,1H),4.67(dd,J=11.5Hz,2.5Hz,1H),4.62−4.60(m,2H),4.15(t,J=6.5Hz,1H),3.90(dd,J=6.0Hz,2.5Hz,1H),3.43−3.38(m,1H),3.25−3.30(m,1H)。ESI−MS m/z[C21H17F6N3O5S]+(M+H)+の理論値:538.1;実測値:538.1。
実施例32〜38は、実施例1と同様の手順を用い、対応する中間体i32〜i38から製造した。
実施例32
フェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド
収率70%。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.59(s,1H),7.66(dd,J=8.6,6.8Hz,2H),7.32(t,J=7.9Hz,2H),7.24(d,J=7.9Hz,2H),7.05(t,J=7.2Hz,1H),5.67(d,J=3.6Hz,1H),5.31(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),4.68(dd,J=11.4,3.6Hz,1H),4.23(d,J=2.4Hz,1H),4.18(t,J=6.2Hz,1H),3.72(dd,J=6.1,3.4Hz,2H)。ESI−MS m/z[C20H19F3N3O5]+(M+H)+の理論値:438.1;実測値:438.1。
実施例33
3−クロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド
収率75%。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.59(s,1H),7.70−7.63(m,2H),7.34−7.27(m,2H),7.20(d,J=8.5Hz,1H),7.07(d,J=7.2Hz,1H),5.69(d,J=3.6Hz,1H),5.29(dd,J=11.5,2.8Hz,1H),4.69(dd,J=11.4,3.6Hz,1H),4.23−4.20(m,1H),4.14(t,J=6.1Hz,1H),3.72(d,J=6.0Hz,2H)。ESI−MS m/z[C20H18ClF3N3O5]+(M+H)+の理論値:472.1;実測値:472.0。
実施例34
3−クロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド
収率60%。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.59(s,1H),7.69−7.62(m,2H),7.31(d,J=9.0Hz,2H),7.23(d,J=9.0Hz,2H),5.65(d,J=3.4Hz,1H),5.29(dd,J=11.4,2.6Hz,1H),4.68(dd,J=11.4,3.5Hz,1H),4.22(d,J=1.3Hz,1H),4.14(t,J=6.0Hz,1H),3.72(d,J=6.1Hz,2H)。ESI−MS m/z[C20H18ClF3N3O5]+(M+H)+の理論値:472.1;実測値:472.0。
実施例35
シクロヘキシル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
収率99%。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.50(s,1H),7.67−7.60(m,2H),5.65(d,J=5.4Hz,1H),4.91(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),4.79(dd,J=11.4,5.4Hz,1H),4.43(t,J=6.1Hz,1H),4.13(s,1H),3.73(d,J=6.0Hz,2H),2.96(t,J=10.0Hz,1H),2.16−1.26(m,10H)。ESI−MS m/z[C20H25F3N3O4S]+(M+H)+の理論値:460.2;実測値:460.0。
実施例36
2,4,5−トリクロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
収率65%。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.55(s,1H),7.96(s,1H),7.70−7.61(m,3H),6.03(d,J=5.3Hz,1H),5.06(dd,J=11.4,2.3Hz,1H),4.98(dd,J=11.4,5.3Hz,1H),4.40(t,J=6.0Hz,1H),4.22(s,1H),3.71(dd,J=11.3,5.7Hz,1H),3.64(dd,J=11.4,6.5Hz,1H)。ESI−MS m/z[C20H16Cl3F3N3O4S]+(M+H)+の理論値:556.0;実測値:555.9。
実施例37
2,5−ジクロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
収率32%。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.55(s,1H),7.81(q,J=1.7Hz,1H),7.69−7.60(m,2H),7.42(dt,J=8.5,1.5Hz,1H),7.25(ddt,J=8.7,2.8,1.5Hz,1H),6.03(d,J=5.3Hz,1H),5.11−5.02(m,1H),4.98(ddt,J=11.5,5.4,1.5Hz,1H),4.47−4.39(m,1H),4.23(q,J=1.5Hz,1H),3.73(ddt,J=11.4,6.1,1.5Hz,1H),3.63(ddt,J=11.3,6.4,1.5Hz,1H)。ESI−MS m/z[C20H17Cl2F3N3O4S]+(M+H)+の理論値:522.0;実測値:522.1。
実施例38
3−ヒドロキシ−フェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
収率14%。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.53(s,1H),7.65(dd,J=8.6,6.6Hz,2H),7.14(t,J=7.9Hz,1H),7.09−7.02(m,2H),6.71(dt,J=7.9,1.6Hz,1H),5.78(d,J=5.2Hz,1H),4.97(dd,J=11.5,2.7Hz,1H),4.94−4.87(m,1H),4.54(t,J=6.3Hz,1H),4.21(d,J=2.7Hz,1H),3.73(qd,J=11.3,6.1Hz,2H)。ESI−MS m/z[C20H18F3N3O5S ]+(M+H)+の理論値:470.1;実測値: 470.2。
実施例39
3−ブロモフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシルスルホキシド
3−ブロモフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(12mg、0.023mmol)をCH2Cl2(3mL)に溶かし、室温で撹拌した。CH2Cl2(0.355mL)に溶かしたmCPBA(6.4mg、0.027mmol)を加えた。3時間後、この混合物を、EtOAcで溶出するショートシリカカラムで濾過し、濃縮した。分取HPLCで精製し、凍結乾燥させて11mg(89%)のスルホキシドを得た。
1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.54(s,1H),8.03(s,1H),7.78(dd,J=21.7,7.9Hz,2H),7.70−7.61(m,2H),7.52(t,J=7.9Hz,1H),5.55(dd,J=11.2,2.7Hz,1H),5.13(dd,J=11.3,5.6Hz,1H),4.94(d,J=5.7Hz,1H),4.28(s,1H),4.16(t,J=6.1Hz,1H),3.55(dd,J=11.4,5.8Hz,1H),3.46(dd,J=11.5,6.4Hz,1H)。ESI−MS m/z[C20H18BrF3N3O5S]+(M+H)+の理論値:548.0;実測値:548.0。
実施例40
2−フェネチル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
DMF(3mL)中、2−フェネチル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(80mg、0.18mmol)の溶液に、トリメチル−[2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エチニル]シラン (80mg、0.35mmol)、ヨウ化銅(I)(10mg、0.05mmol)およびトリエチルアミン(0.12mL、0.89mmol)を加えた。この混合物を100℃で1時間撹拌した。水(10mL)を加え、この混合物をセライトで濾過した。濾液をCH2Cl2(40mL)により希釈し、飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をメタノール性NaOMe(8mL、pH=〜10)に溶かし、15℃で2時間撹拌した。H+樹脂で中和し、濾過し、濃縮してシロップを得た。粗生成物をprep−HPLCにより精製し、2−フェネチル 3−(4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール)−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド35mgを白色固体として得た。
1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ8.50(s,1H),7.64(d,J=7.0Hz,1H),7.62(d,J=6.5Hz,1H),7.28−7.26(m,4H),7.20−7.18(m,1H),5.62(d,J=5.5Hz,1H),4.94(dd,J=11.0,2.5Hz,1H),4.83(dd,J=11.5,5.5Hz,1H),4.40(t,J=6.0Hz,1H),4.30(d,J=2.5Hz,1H),3.77−3.75(m,2H),2.99−2.95(m,3H),2.89−2.87(m,1H)。ESI−MS m/z[C22H23F3N3O4S]+(M+H)+の理論値:482.1;実測値:482.0。
実施例41
3,4−ジクロロフェニル 3−O−[(2−アミノ−(4−クロロフェニル)ピリミジン−6−イル)メチレン]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
テトラヒドロフラン(10mL)中、3,4−ジクロロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル(acaetyl)−3−O−[(4−クロロフェニル)−4−オキソブト−2−イニル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(140mg、0.22mmol)の溶液に、塩酸グアニジン(52mg、0.54mmol)およびK2CO3(90mg、0.65mmol)を加えた。この反応容器を窒素で3回パージした。次に、この混合物を20時間撹拌しながら加熱還流した。この反応混合物をロータベーパーにより濃縮した。MeOH(10mL)で希釈し、ロータベーパーにより濃縮した。残渣をMeOH(5mL)で希釈し、濾過し、濾液(flitrate)をprep−HPLCにより精製し、3,4−ジクロロフェニル−3−O−[(2−アミノ−(4−クロロフェニル)ピリミジン−6−イル)メチレン]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド22mg(18.1%)を白色固体として得た。
1H NMR(500MHz,メタノール−d4)δ8.13(d,J=8.6Hz,2H),7.76(d,J=2.0Hz,1H),7.56−7.42(m,5H),5.74(d,J=5.6Hz,1H),4.65−4.75(dd,2H),4.42−4.48(m,1H),4.33−4.22(m,2H),3.76(dd,J=15.0,6.1Hz,2H),3.65(dd,J=10.1,3.0Hz,1H)。ESI−MS m/z[C23H23Cl3N3O5S]+[M+H]+の理論値:558.1;実測値:558.1。
中間体i1〜−i41の合成
i1)3,4−ジメチルフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシドは、1,2,4,6−テトラ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシドから、既知文献の手順(Farkasら,1976)に従って合成した。ただし、生成物は精製せずに次の工程で使用した。
既知文献の手順(Ramos−Sorianoら,2013)に従って合成した。3,4−ジメチルベンゼンチオール(0.056mL、0.42mmol)を無水DMF(1mL)に溶かし、室温で撹拌した。NaH(21mg、57〜63%、0.55mmol)を加え、この混合物を室温で1時間撹拌した後、無水DMF(1mL)に溶かした3−アジド−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシドクロリド(73mg、0.21mmol)に加え、この混合物を55℃で1時間、次いで、室温で18時間撹拌した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで4回洗浄し、合わせた水相をEtOAcで1回抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー、石油エーテル中7〜75%EtOAcにより精製し、46mg(49%)の3,4−ジメチルフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシドを非晶質白色固体として得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ7.31−7.22(m,2H),7.11(d,J=7.8Hz,1H),5.93(d,J=5.5Hz,1H),5.52(d,J=2.9Hz,1H),5.31(dd,J=10.9,5.5Hz,1H),4.75(t,J=6.4Hz,1H),4.15(dd,J=11.5,5.6Hz,1H),4.11−3.98(m,2H),2.28(s,6H),2.23(s,3H),2.20(s,3H),2.04(s,3H)。ESI−MS m/z[C20H25N3O7SNa]+(M+Na)+の理論値:474.1;実測値:474.0。
中間体i2〜i9 i11〜i16は、対応するアリールチオールを用い、i1と同様の手順を用いて製造した。
i2)3−ブロモフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
収率31%。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ7.52(s,1H),7.35−7.24(m,2H),7.08(t,J=7.9Hz,1H),5.90(d,J=5.5Hz,1H),5.38(d,J=3.1Hz,1H),5.19(dd,J=10.9,5.5Hz,1H),4.58−4.49(m,1H),4.03(dd,J=11.6,5.0Hz,1H),3.97−3.81(m,2H),2.08(d,J=8.3Hz,6H),1.90(s,3H)。ESI−MS m/z[C18H20BrN3O7SNa]+(M+Na)+の理論値:524.0;実測値:524.0。
i3)3−エトキシフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
収率29%。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ7.36−7.22(m,1H),7.08(d,J=6.7Hz,2H),6.91−6.84(m,1H),6.05(d,J=5.5Hz,1H),5.54(d,J=3.0Hz,1H),5.35(dd,J=11.0,5.5Hz,1H),4.74(t,J=6.3Hz,1H),4.19(dd,J=11.5,5.3Hz,1H),4.13−3.99(m,4H),2.25(s,3H),2.23(s,3H),2.05(s,3H),1.47(t,J=7.0Hz,3H)。ESI−MS m/z[C20H25N3O8SNa]+(M+Na)+の理論値:490.1;実測値:490.0。
i4)4−ピリジル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
収率29%。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ8.41(d,J=6.1Hz,2H),7.31−7.24(m,2H),6.20(d,J=5.6Hz,1H),5.43(d,J=3.1Hz,1H),5.29(dd,J=11.0,5.6Hz,1H),4.54−4.41(m,1H),4.08(dd,J=11.6,5.0Hz,1H),4.00−3.87(m,2H),2.13(s,3H),2.12(s,3H),1.82(s,3H)。ESI−MS m/z[C17H21N4O7S]+(M+H)+の理論値:425.1;実測値:425.0。
i5)2,4−ジクロロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
収率39%。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ7.57−7.45(m,2H),7.26(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.07(d,J=5.5Hz,1H),5.53(d,J=2.3Hz,1H),5.35(dd,J=11.0,5.5Hz,1H),4.65(t,J=6.2Hz,1H),4.21−3.96(m,3H),2.24(s,3H),2.20(s,3H),2.01(s,3H)。ESI−MS m/z[C18H19Cl2N3O7SNa]+(M+Na)+の理論値:514.0;実測値:514.0。
i6)4−アセトアニリジル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
収率56%。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ7.51−7.38(m,4H),5.86(d,J=5.5Hz,1H),5.47(d,J=2.4Hz,1H),5.25(dd,J=10.9,5.5Hz,1H),4.69(t,J=6.3Hz,1H),4.15−4.06(m,1H),4.04−3.93(m,2H),2.19(s,3H),2.17(s,3H),2.15(s,3H),2.02(s,3H)。ESI−MS m/z値[C20H24N4O8SNa]+(M+Na)+の理論:503.1;実測値:503.1。
i7)4−メトキシフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
収率52%。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ7.28(d,J=8.6Hz,2H),6.74(d,J=8.7Hz,2H),5.68(d,J=5.5Hz,1H),5.37(d,J=2.6Hz,1H),5.14(dd,J=10.9,5.5Hz,1H),4.61(t,J=6.3Hz,1H),4.00(dd,J=11.5,5.5Hz,1H),3.95−3.83(m,2H),3.69(s,3H),2.09(s,3H),2.04(s,3H),1.92(s,3H)。ESI−MS m/z[C19H23N3O8SNa]+(M+Na)+の理論値:476.1;実測値:476.0。
i8)2,3−ジクロロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
収率29%。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ7.28(dd,J=7.9,1.2Hz,1H),7.20(dd,J=8.0,1.3Hz,1H),6.98(t,J=8.0Hz,1H),5.91(d,J=5.6Hz,1H),5.31(d,J=3.2Hz,1H),5.14(dd,J=11.0,5.6Hz,1H),4.42(t,J=6.3Hz,1H),3.97−3.75(m,3H),2.01(s,3H),1.98(s,3H),1.76(s,3H)。ESI−MS m/z[C18H19Cl2N3O7SNa]+(M+Na)+の理論値:514.0;実測値:513.9。
i9)3,4−ジクロロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
収率57%。ESI−MS m/z[C18H19Cl2N3O7SNa]+(M+Na)+の理論値:514.0;実測値:513.9。
i11)3−メトキシフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
収率22%。ESI−MS m/z[C19H23N3NaO8S]+(M+Na)+の理論値:476.1;実測値:476.0。
i12)2−ナフチル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
収率22%。ESI−MS m/z[C22H23N3NaO7S]+(M+Na)+の理論値:496.1;実測値:496.1。
i13)3−メチルフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
収率46%。ESI−MS m/z[C19H23N3NaO7S]+(M+Na)+の理論値:460.1、実測値:460.1。
i14)3−トリフルオロメチルフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
収率19%。ESI−MS m/z[C19H20F3N3NaO7S]+(M+Na)+の理論値:514.1、実測値:514.1。
i15)4−ブロモフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
収率19%。ESI−MS m/z[C18H20BrN3NaO7S]+(M+Na)+の理論値:524.0;実測値:524.1。
i16)3,5−ジクロロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
収率15%。ESI−MS m/z[C18H23Cl2N4O7S]+(M+NH4)+の理論値:509.1;実測値:509.1。
i22)3,4−ジクロロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−α−D−ガラクトピラノシド
1,2,4,6−テトラ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド(155mg、0.42mmol)を1,2−ジクロロエタン(5mL)に溶かし、3,4−ジクロロフェノール(131mg、0.80mmol)、次いで、BF3・OEt2(0.155mL、1.26mmol)を加えた。この混合物を60℃に加熱し、18時間後、3,4−ジクロロフェノール(138mg、0.85mmol)およびBF3・OEt2(0.155mL、1.26mmol)を加えた。さらに72時間後、この混合物を室温まで放冷し、NEt3(2mL)を加え、この混合物を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー、石油エーテル中6〜75%EtOAcにより精製し、95mg(48%)の2,3−ジクロロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−α−D−ガラクトピラノシドを非晶質白色固体として得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ7.28(d,J=8.9Hz,1H),7.15(d,J=2.8Hz,1H),6.84(dd,J=8.9,2.8Hz,1H),5.62(d,J=3.5Hz,1H),5.41(d,J=3.0Hz,1H),5.11(dd,J=10.9,3.5Hz,1H),4.13(dd,J=10.8,3.5Hz,2H),4.03(dd,J=11.5,5.2Hz,1H),3.93(dd,J=11.4,7.6Hz,1H),2.10(s,3H),2.07(s,3H),1.90(s,3H)。ESI−MS m/z[C18H19Cl2N3O8Na]+(M+Na)+の理論値:498.0;実測値:498.0。
中間体i10、i23は、対応するアリールチオールを用い、i22と同様の手順を用いて製造した。
i10)ベンジル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
収率20%。ESI−MS m/z[C19H23N3O7SNa] +(M+Na)+の理論値:460.1、実測値:460.1。
i23)4−クロロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
収率34%。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ7.43−7.30(m,2H),7.30−7.21(m,2H),5.91(d,J=5.5Hz,1H),5.45(d,J=2.7Hz,1H),5.25(ddd,J=11.0,5.5,1.3Hz,1H),4.61(t,J=6.0Hz,1H),4.08(ddd,J=11.5,5.2,1.4Hz,1H),4.03−3.90(m,2H),2.16(s,3H),2.13(s,3H),1.96(s,3H)。ESI−MS m/z[C18H20ClN3O7SNa]+(M+Na)+の理論値:480.1;実測値:480.0。
i27)フェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド
乾燥DCM(10mL)中、1,2,4,6−テトラ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド(1.0g、2.68mmol)およびPCl5(610mg、2.93mmol)の撹拌懸濁液に、BF3・Et2O(15μL)を加えた。20分間撹拌した後、TLC分析は、出発材料の完全な消失を示した。この反応混合物をDCM(50mL)で希釈した後、氷冷水、飽和氷冷NaHCO3溶液(2×30mL)、および再び氷冷水で順次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗生成物2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド850mgを白色固体として得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.48(dd,J=3.0,1.0Hz,1H),5.34(dd,J=10.0,9.0Hz,1H),5.24(d,J=8.5Hz,1H),4.18(dd,J=11.0,5.5Hz,1H),4.10(dd,J=11.5,6.5Hz,1H),3.98(m,1H),3.60(dd,J=10.0,3.5Hz,1H),2.20(s,3H),2.17(s,3H),2.07(s,3H)。ESI−MS m/z[C12H21N4O8]+(M−Cl+OH+NH4)+の理論値:349.1;実測値:349.1。
乾燥DMF(4mL)中、ベンゼンチオール(190mg、1.72mmol)の撹拌溶液に、0℃でNaH(60mg、鉱油中60%、1.67mmol)を加えた。この混合物を室温で30分間撹拌した。次に、2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド(200mg、0.57mmol)を加えた。この混合物を50℃で10時間、次いで、室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、得られた粗物質をDCMで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーカラム(PE:EtOAc=2:1)により精製し、生成物混合物160mgを白色固体として得た[α−アノマー:β−アノマー=100:8]。
1H NMR(α−アノマー,500MHz,CDCl3)δ7.46−7.44(m,2H),7.33−7.29(m,3H),5.97(d,J=6.0Hz,1H),5.48(d,J=2.0Hz,1H),5.28(dd,J=11.0,5.5Hz,1H),4.69(t,J=6.5Hz,1H),4.11(dd,J=11.0,6.5Hz,1H),4.03−3.97(m,2H),2.19(s,3H),2.16(s,3H),1.97(s,3H)。ESI−MS m/z[C18H25N4O7S]+(M+NH4)+の理論値:441.1;実測値:441.1。
i28)3−クロロ−4−フルオロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
乾燥DMF(4mL)中、3−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンチオール(280mg、1.72mmol)の撹拌溶液に、0℃で、NaH(60mg、鉱油中60%、1.67mmol)を加えた。この混合物を室温で30分間撹拌した。次に、2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド(200mg、0.57mmol)を加えた。この混合物を50℃で10時間、次いで、室温で一晩撹拌した。次に、溶媒を除去し、得られた粗物質をDCMで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーカラム(PE:EtOAc=3:1)により精製し、α−アノマー生成物210mgを白色固体として得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.54(dd,J=6.5,2.0Hz,1H),7.33(m,1H),7.10(t,J=9.0Hz,1H),5.90(d,J=5.5Hz,1H),5.48(d,J=2.0Hz,1H),5.26(dd,J=11.5,5.5Hz,1H),4.64(t,J=6.0Hz,1H),4.12(dd,J=12.0,5.0Hz,1H),4.02(dd,J=12.0,8.0Hz,1H),3.93(dd,J=11.0,3.5Hz,1H),2.20(s,3H),2.16(s,3H),2.03(s,3H)。ESI−MS m/z[C18H23ClFN4O7S]+(M+NH4)+の理論値:493.1;実測値:493.0。
i29)4−トリル−2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド
4−トリル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
1,2−ジクロロエタン(10mL)中、1,2,4,6−テトラ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド(200mg、0.54mmol)の溶液に、三フッ化ホウ素エーテラート(0.4mL、3.2mmol)、3Aモレキュラーシーブ、4−メチルベンゼンチオール(144mg、1.1mmol)を加え、この溶液を60℃で17時間撹拌した。TLC(シリカゲル、PE:EtOAc=3:1、UV、PMA)分析は、出発材料の完全な消費を示した。この混合物を濾過し、濾液を飽和NaHCO3(20mL)およびDCM(50mL)に注いだ。有機相を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して残渣を得、この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE:EtOAc=3:1)により精製し、4−トリル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド70mgおよび副生成物として対応するβ−異性体59mgを白色固体として得た。
1H NMR(α−異性体,500MHz,CDCl3)δ7.34(d,J=8.5Hz,2H),7.12(d,J=7.5Hz,2H),5.88(d,J=5.5Hz,1H),5.47(d,J=2.5Hz,1H),5.26(dd,J=6.0,5.5Hz,1H),4.70(t,J=6.0Hz,1H),4.10(dd,J=11.5Hz,5.0Hz,1H),4.02−3.96(m,2H),2.33(s,3H),2.19(s,3H),2.15(s,3H),2.00(s,3H)。ESI−MS m/z[C19H23N3O7S]+(M+NH4)]+の理論値:455.1;実測値:455.1。
4−トリル−2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド
乾燥DMF(5mL)中、4−トリル−2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(70mg、0.16mmol)の溶液に、N,N−ジエチルエタンアミン(0.11mL、0.8mmol)、ヨウ化銅(I)(9.1mg、0.05mmol)、トリメチル−[2−(3,4,5 トリフルオロフェニル)エチニル]シラン(73mg、0.32mmol)を加え、この溶液を100℃で1時間撹拌した。この反応混合物を水(50mL)に注ぎ、濾過した。水相を酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、合わせた有機相を水(4×50mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE:EtOAc=3:1)より精製し、標題化合物85mgを白色固体として得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.44(t,J=7.0Hz,2H),7.38(d,J=7.5Hz,2H),7.16(d,J=8.0Hz,2H),6.07−6.03(m,2H),5.60(dd,J=3.5Hz,1.0Hz,1H),5.27−5.23(m,1H),4.93(t,6.5Hz,1H),4.14(dd,J=11.5Hz,6.0Hz,1H),4.06(dd,J=11.5Hz,7.50Hz,1H),2.35(s,3H),2.05(s,3H),2.00(s,3H),1.97(s,3H)。ESI−MS m/z[C27H26F3N3O7S]+(M+H)+の理論値:594.1;実測値:594.2。
i30)4−フルオロフェニル−2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド
4−フルオロフェニル(2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
乾燥DMF(5mL)中、2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド(200mg、0.57mmol)の溶液に、4−フルオロベンゼンチオール(219mg、1.7mmol)、水素化ナトリウム(鉱油中60%、68mg、1.7mmol)を加えた。溶液を50℃で17時間撹拌した。TLC(シリカゲル、PE:EtOAc=3:1、UV、PMA)分析は、出発材料の完全な消費を示した。この反応混合物を水(50mL)およびEtOAc(50mL)に注いだ。有機相を水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE:EtOAc=3:1)により精製し、4−フルオロフェニル(2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド156mgを白色固体として得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.46−7.43(m,2H),7.04−7.00(m,2H),5.87(d,J=5.0Hz,1H),5.48(d,J=2.5Hz,1H),5.25(dd,J=11.5Hz,5.5Hz,1H),4.67(t,J=6.0Hz,1H),4.10(dd,J=11.0Hz,5.5Hz,1H),4.03−3.95(m,2H),2.20(s,3H),2.16(s,3H),2.01(s,3H)。ESI−MS m/z[C18H20FN3O7S]+(M+NH4)+の理論値:459.1;実測値:459.0。
4−フルオロフェニル−2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド
DMF(10mL)中、4−フルオロフェニル(2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド156mgの溶液に、トリエチルアミン(179mg、1.8mmol)、ヨウ化銅(I)(20mg、0.11mmol)、トリメチル−[2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エチニル]シラン(161mg、0.71mmol)を加えた。この溶液をN2下、100℃で1時間撹拌した。TLC(シリカゲル、PE:EtOAc=3:1、UV、PMA)分析は、出発材料の完全な消費を示した。水(50mL)およびEtOAc(50mL)を加えた。この混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、合わせた有機相を水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して残渣を得た。この粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE:EtOAc=3:1)により精製し、生成物150mgを白色固体として得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.77(m,1H),7.51−7.42(m,4H),7.07−7.04(m,2H),6.07−6.02(m,2H),5.60(dd,J=2.5Hz,J=1.0Hz,1H),5.22(dd,J=10.5Hz,3.0Hz,1H),4.90(t,J=7.0Hz,1H),4.15−4.05(m,2H),2.06(s,3H),2.02(s,3H),2.00(s,3H)。ESI−MS m/z[C26H23F4N3O7S]+(M+H)]+の理論値:598.1;実測値:598.0。
i31)4−トリフルオロメトキシフェニル−2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド
トリフルオロメトキシフェニル(2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
乾燥DMF(5mL)中、2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド(200mg、0.57mmol)の溶液に、4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンチオール(333mg、1.7mmol)、水素化ナトリウム(鉱油中60%、68mg、1.7mmol)を加え、この溶液を50℃で17時間撹拌した。TLC(シリカゲル、PE:EtOAc=3:1、UV、PMA)分析は、出発材料の完全な消費を示した。この反応混合物を水(50mL)およびEtOAc(50mL)に注いだ。有機相を水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE:EtOAc=3:1)により精製し、4−トリフルオロメトキシフェニル(2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド117mgを白色固体として得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.50−7.47(m,2H),7.17−7.16(m,2H),5.97(d,J=6.0Hz,1H),5.48(d,J=2.0Hz,1H),5.28(dd,J=11.5,6.0Hz,1H),4.65(t,J=6.5Hz,1H),4.13−4.10(m,1H),4.03−3.95(m,2H),2.19(s,3H),2.17(s,3H),1.97(s,3H)。ESI−MS m/z[C19H20F3N3O8S]+(M+NH4)+の理論値:525.1;実測値:525.0。
4−トリフルオロメトキシフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド
DMF(10mL)中、4−トリフルオロメトキシフェニル(2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(117mg、0.23mmol)の溶液に、N,N−ジエチルエタンアミン(117mg、1.1mmol)、ヨウ化銅(I)(13mg、0.07mmol)、リメチル−[2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エチニル]シラン(105mg、0.46mmol)を加えた。この溶液をN2下、100℃で1時間撹拌した。TLC(シリカゲル、PE:EtOAc=3:1、UV、PMA)分析は、出発材料の完全な消費を示した。水(50mL)およびEtOAc(50mL)を加えた。この混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して残渣を得た。この粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE:EtOAc=3:1)により精製し、4−トリフルオロメトキシフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド150mgを白色固体として得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.55−7.52(m,2H),7.45−7.42(m,2H),7.20(d,J=8.0Hz,2H),6.13(d,J=6.0Hz,1H),6.08(dd,J=11.5Hz,5.5Hz,1H),5.61(d,J=2.5Hz,1H),5.23(dd,J=11.5Hz,3.0Hz,1H),4.88(t,J=6.5Hz,1H),4.17−4.06(m,2H),2.06(s,3H),1.98(s,3H),1.97(s,3H)。ESI−MS m/z[C27H23F6N3O8S]+(M+H)+の理論値:664.1;実測値:664.0。
実施例i32〜i34は、対応する求核試薬を用い、i22と同様の手順を用いて製造した。
i32)フェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−α−D−ガラクトピラノシド
収率37%。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ7.32(t,J=8.0Hz,2H),7.10−7.06(m,3H),5.77(d,J=3.5Hz,1H),5.51(d,J=2.9Hz,1H),5.22(dd,J=10.9,3.5Hz,1H),4.36−4.25(m,2H),4.14(dd,J=11.4,5.7Hz,1H),4.01(dd,J=11.4,7.2Hz,1H),2.19(s,3H),2.16(s,3H),1.95(s,3H)。ESI−MS m/z[C18H21N3O8Na]+(M+Na)+の理論値:430.1;実測値:430.0。
i33)3−クロロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−α−D−ガラクトピラノシド
収率27%。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ7.31−7.23(m,1H),7.22−7.14(m,1H),7.10(d,J=8.0Hz,1H),6.99(dd,J=8.3,1.4Hz,1H),5.77(d,J=3.4Hz,1H),5.56−5.50(m,1H),5.24(dd,J=10.9,3.5Hz,1H),4.32−4.25(m,2H),4.16(dd,J=11.4,5.3Hz,1H),4.06(dd,J=11.4,7.6Hz,1H) 2.22(s,3H),2.19(s,3H),2.01(s,3H)。ESI−MS m/z[C18H20ClN3O8Na]+(M+Na)+の理論値:464.1;実測値:464.1。
i34)4−クロロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−α−D−ガラクトピラノシド
収率52%。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ7.28(d,J=9.0Hz,2H),6.78(d,J=8.9Hz,2H),5.73(d,J=3.5Hz,1H),5.51(d,J=2.9Hz,1H),5.21(dd,J=10.9,3.5Hz,1H),4.31−4.23(m,2H),4.14(dd,J=11.4,5.6Hz,1H),4.02(dd,J=11.4,7.3Hz,1H),2.19(s,3H),2.17(s,3H),1.98(s,3H)。ESI−MS m/z[C18H20ClN3O8Na]+(M+Na)+の理論値:464.1;実測値:464.1。
実施例i35〜i38は、対応する求核試薬を用い、i1と同様の手順を用いて製造した。
i35)シクロヘキシル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−α−D−ガラクトピラノシド
収率6%。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ5.82(d,J=5.6Hz,1H),5.41(d,J=2.4Hz,1H),5.18(dd,J=10.9,5.6Hz,1H),4.57(t,J=6.3Hz,1H),4.12(dd,J=11.5,5.5Hz,1H),4.03(dd,J=11.4,7.3Hz,1H),3.88(dd,J=10.9,3.3Hz,1H),2.83−2.73(m,1H),2.15(s,3H),2.14(s,3H),2.05(s,3H),2.03−1.23(m,10H)。ESI−MS m/z[C18H27N3O7SNa]+(M+Na)+の理論値:452.1;実測値:452.1。
i36)2,4,5−トリクロロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−α−D−ガラクトピラノシド
収率50%。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ7.66(s,1H),7.53(s,1H),6.06(d,J=5.6Hz,1H),5.49(d,J=2.9Hz,1H),5.31(dd,J=11.0,5.6Hz,1H),4.58(dd,J=7.3,5.2Hz,1H),4.11(dd,J=11.7,4.9Hz,1H),4.06−3.96(m,2H),2.20(s,3H),2.17(s,3H),1.98(s,3H)。ESI−MS m/z[C18H18N3O7SNa]+(M+Na)+の理論値:548.0;実測値:547.8。
i37)2,5−ジクロロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
収率40%。ESI−MS m/z[C18H19Cl2N3O7SNa]+(M+Na)+の理論値:514.0;実測値:513.9。
i38)3−ヒドロキシフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
単離せずに、そのまま次の工程で使用した。ESI−MS m/z[C18H21N3NaO8S]+(M+Na)+の理論値:462.1;実測値:462.1。
i40)2−フェネチル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
乾燥CH2Cl2(5mL)中、1,2,4,6−テトラ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド(200mg、0.54mmol)の撹拌懸濁液に、0℃で2−フェニルエタンチオール(220mg、1.59mmol)およびBF3・Et2O(0.4mL、3.24mmol)を加えた。この混合物を15℃で一晩撹拌した。CH2Cl2(40mL)により希釈した後、この混合物を飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(PE:EtOAc=3:1)により精製し、2−フェネチル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド81mgを白色固体として得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31−7.17(m,5H),5.75(d,J=6.0Hz,1H),5.41(d,J=2.5Hz,1H),5.21(dd,J=11.0,5.5Hz,1H),4.49(t,J=6.0Hz,1H),4.12(dd,J=11.0,5.0Hz,1H),4.03(dd,J=11.5,7.5Hz,1H),3.66(dd,J=11.0,4.0Hz,1H),2.92−2.74(m,4H),2.17(s,3H),2.16(s,3H),2.13(s,3H)。ESI−MS m/z[C20H25N3NaO7S]+(M+Na)+の理論値:474.1;実測値:474.1。
i41)3,4−ジクロロフェニル−2,4,6−トリ−O−アセチル(acaetyl)−3−O−[(4−クロロフェニル)−4−オキソブト−2−イニル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
1,2,3,4,6−ペンタ−O−アセチル−β−D−ガラクトピラノシド
無水酢酸ナトリウム(13.7g,16.7mmol)および無水酢酸(20mL)の懸濁液を5分間還流した。D−(+)−ガラクトース(3.0g、16.7mmol)を加えた後、還流をさらに30分続けた。この温溶液を氷水(300mL)に注ぎ、この混合物をDCM(3×150mL)で抽出した。MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させ、粗生成物を得た。次に、この粗生成物をヘキサン/EtOAc(2:1)から再結晶させ、1,2,3,4,6−ペンタ−O−アセチル−β−D−ガラクトピラノシド4.2g(64.6%)を白色固体として得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.70(d,J=8.3Hz,1H),5.43(d,J=2.6Hz,1H),5.34(dd,J=10.4,8.4Hz,1H),5.08(dd,J=10.4,3.4Hz,1H),2.17(s,3H),2.13(s,3H),2.08−1.98(m,9H)。
1−クロロ 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−ガラクトピラノシド
乾燥CH2Cl2(20mL)中、1,2,3,4,6−ペンタ−O−アセチル−β−D−ガラクトピラノシド(2.3g、5.9mmol)およびPCl5(1.35g、6.5mmol)の撹拌懸濁液に、BF3・Et2O(34mg、0.29mmol)を加えた。30分間撹拌した後、反応混合物をCH2Cl2(120mL)で希釈し、次いで、氷冷水(60mL)、飽和氷冷NaHCO3溶液(2×50mL)、および再び氷冷水(2×30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をトルエンと共蒸発させ、1−クロロ−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−ガラクトピラノシド2.1g(97.2%)を無色のオイルとして得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.42(ddd,J=19.0,6.7,4.9Hz,2H),5.33−5.23(m,1H),5.02(dd,J=10.2,3.4Hz,1H),4.17(d,J=6.5Hz,2H),4.06−3.97(m,1H),2.19(s,3H),2.10(s,3H),2.06(s,3H),2.00(s,3H)。
3,4−ジクロロフェニル 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
NaH(鉱油中60%、338mg、および14.7mmol)をDMF(20mL)中に懸濁させた。3,4−ジクロロベンゼンチオール(2.9g、16.3mmol)を加えた。30分後、1−クロロ 2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−ガラクトピラノシド(3.0g、8.2mmol)。この混合物を20時間50℃に加熱した。この混合物をCH2Cl2(100mL)、クエン酸(0.5M、20ml)および水(20mL)で希釈した。有機相を水(3×30mL)で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=3:1)により精製し、3,4−ジクロロ−フェニル−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド2.7g(66%)を白色固体として得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.58(d,J=2.1Hz,1H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),7.32(d,1H),5.99(d,J=5.6Hz,1H),5.50(d,J=2.4Hz,1H),5.35(dd,J=11.0,5.6Hz,1H),5.25(dd,J=11.0,3.3Hz,1H),4.67(t,J=6.2Hz,1H),4.13−4.04(m,2H),2.16(s,3H),2.12(s,3H),2.02(s,3H),2.00(s,3H)。
3,4−ジクロロ−フェニル 1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
メタノール(30ml)中、3,4−ジクロロフェニル−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(2.7g、5.3mmol)の溶液に、NaOMe(29mg、0.53mmol)を加え、この溶液を室温でさらに5時間撹拌した。完了後、この混合物をDOWEX 50w×8−200イオン交換樹脂で中和し(PH=7)、濾過した。濾液を濃縮して残渣を得た。生成物をCH2Cl2(80mL)から結晶化し、3,4−ジクロロ−フェニル−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド1.7g(94%)を白色固体として得た。
ESI−MS m/z[C12H18Cl2NO5S]+[M+NH4]+の理論値:358.0;実測値:358.0。
3,4−ジクロロフェニル−3−O−プロパルギル−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
乾燥メタノール(30ml)中、3,4−ジクロロフェニル−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(1.2g、3.5mmol)に、ジブチル(オキソ)スズ(1.0g、4.2mmol)を加えた。この混合物を70℃で6時間還流した。反応混合物は透明となった。溶媒を蒸発させ、真空乾燥させた。1,4−ジオキサン(50mL)、テトラブチルヨウ化アンモニウム(1.3g、3.5mmol)、および2−ブロモ酢酸メチル(4.2g、35.2mmol)を加えて上記混合物を反応させ、105℃で一晩加熱を続けた。この混合物を濃縮し、コンビフラッシュ(EtOAc:PE=4:1,ISCO 40g、40ml/分、順相 シリカ、uv254)により精製し、3,4−ジクロロフェニル 3−O−プロパルギル−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド520mg(39%)を白色固体として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ7.75(d,J=2.1Hz,1H),7.55(d,J=8.5Hz,1H),7.45(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),5.69(d,J=5.5Hz,1H),5.54(d,J=4.7Hz,1H),4.80(d,J=5.3Hz,1H),4.65(t,J=5.6Hz,1H),4.31(qd,J=16.0,2.4Hz,2H),4.15(dt,J=10.1,5.1Hz,1H),4.07−3.91(m,2H),3.62−3.40(m,3H),3.40−3.27(m,2H)。
3,4−ジクロロフェニル−2,4,6−トリ−O−アセチル−3−O−プロパルギル−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
無水ピリジン(10mL)中、3,4−ジクロロフェニル−3−O−プロパルギル−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(520mg、1.37mmol)の溶液に、無水酢酸(1.4g、13.7mmol)を滴下した。この反応物を窒素下、10℃で20時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣をトルエンと共蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=2:1)により精製し、3,4−ジクロロフェニル−2,4,6−トリ−O−アセチル−3−O−プロパルギル−1−チオ−D−ガラクトピラノシド530mg(76.5%)を黄色オイルとして得た。
ESI−MS m/z[C21H26Cl2NO8S]+[M+NH4]+の理論値:522.1;実測値:522.0。
3,4−ジクロロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−O−[(4−クロロフェニル)−4−オキソブト−2−イニル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
THF(15mL)中、3,4−ジクロロフェニル−2,4,6−トリ−O−アセチル−3−O−[(4−クロロフェニル)−4−オキソブト−2−イニル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(200mg、0.4mmol)の溶液に、塩化ベンゾイル(69mg、0.4mmol)、ヨウ化銅(I)(15mg、0.08mmol)、PdCl2(PPh3)2Cl2(29mg、0.04mmol)を加えた。この混合物をN2で3回パージした。次に、この混合物を10℃で20分間撹拌した。この反応物にEt3N(40mg、0.4mmol)をシリンジにより加えた。次に、この混合物を10℃で20時間撹拌し続けた。反応物を水(20mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出し、水相を廃棄した。抽出液ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュ(EtOAc:PE=1:20〜1:5、ISCO、40g、40ml/分、順相、シリカ、uv254)により精製し、3,4−ジクロロフェニル−2,4,6−トリ−O−アセチル−3−O−[(4−クロロフェニル)−4−オキソブト−2−イニル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド160mg(62.8%)を黄色オイルとして得た。
ESI−MS m/z[C28H29Cl3NO9S]+[M+NH4]+の理論値:660.1;実測値:660.0。
実施例42〜53は、中間体i42〜i53から製造した。
実施例42
3,4−ジクロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシルスルホキシド
3,4−ジクロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、実施例52(60mg)をCH2Cl2(30mL)に溶かし、氷/水浴で冷却した。m−クロロ過安息香酸(30mg)をCH2Cl2(5mL)に溶かし、最初の溶液に加えた。冷却浴を除去した。この混合物を30分撹拌した。水30mLおよび飽和NaHCO3水溶液(5mL)を加えた。この混合物を分離し、有機相を真空濃縮した。残渣をHPLCにより精製した。凍結乾燥により、標題(titel)化合物14mgを白色固体として得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.48(s,1H),8.03(t,J=1.1Hz,1H),7.76(d,J=1.1Hz,2H),5.64(dd,J=11.2,2.8Hz,1H),5.15(dd,J=11.2,5.6Hz,1H),4.95(d,J=5.6Hz,1H),4.32−4.27(m,1H),4.17(t,J=6.0Hz,1H),3.61−3.45(m,2H)。ESI−MS m/z[C20H15Cl2F5N3O5S]+(M+H)+の理論値:574.00;実測値:573.95。
実施例43
5−クロロピリジン−3−イル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
5−クロロピリジン−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、i43(450mg、0.73mmol)をナトリウムメトキシド/メタノール(0.05M、20mL)に溶かした。この反応混合物を室温で2時間撹拌した後、DOWEX 50wx8−200イオン交換樹脂の添加により中和した(pH7)。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗材料を得、これをHPLCにより精製した。適当な画分を合わせ(The appropriate fractions where combined)、凍結乾燥させ、標題化合物(220mg、61.80%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.67(s,1H),8.50(d,J=2Hz,1H),8.39(d,J=2Hz,1H),8.05(t,1H),7.73−7.69(m,2H),5.84(dd,J=12.8,4.8Hz,2H),5.40(d,J=6.4Hz,1H),4.73−4.70(m,1H),4.61(dt,J=11.2,5.3Hz,2H),4.12(t,J=6.0Hz,1H),3.90(s,1H),3.37(dd,J=11.2,5.6Hz,1H),3.36−3.26(m,1H)。
m/z[C19H16ClF3N4O4S]+[M+H]+の理論値:489.0;実測値:489.0。
実施例44
5−ブロモピリジン−3−イル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
5−ブロモピリジン−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(910mg)をMeOH(10.0mL)に溶かした後、ナトリウムメトキシド(7.46mg、0.14mmol)を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した後、dowex 50 wx8水素型を用いてpH5〜6に酸性化した。この反応混合物を濾過し、MeOH(20mL)で洗浄し、真空濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製し、標題化合物(445mg、収率60.5%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.82(s,1H),8.65(dd,J=24.1,1.7Hz,2H),8.39−8.23(m,1H),7.96−7.74(m,2H),6.09−5.90(m,2H),5.55(d,J=6.3Hz,1H),4.91−4.80(m,1H),4.80−4.67(m,2H),4.27(t,J=6.1Hz,1H),4.04(d,J=3.7Hz,1H),3.61−3.48(m,1H),3.47−3.38(m,2H)。
ESI−MS m/z[C19H16BrF3N4O4S]+[M+H]+の理論値:532.0;実測値:533.0。
実施例45
3−クロロ−5−シアノフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
メタノール(11mL)および水(2.2mL)中、3−クロロ−5−シアノフェニル−2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、i45(120.00mg、47.48mmol)に溶液に、TEA(6.6mL)を加えた。完了後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を分取HPLCにより精製し、標題化合物(20mg、15%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.82(s,1H),8.05−7.95(m,2H),7.95−7.91(m,1H),7.91−7.77(m,2H),6.10(d,J=5.1Hz,1H),5.97(d,J=4.8Hz,1H),5.55(d,J=6.3Hz,1H),4.87−4.69(m,3H),4.24−4.16(m,1H),4.05−4.00(m,1H),3.55−3.48(m,1H),3.44−3.38(m,1H)。
m/z[C21H16ClF3N4O4S]+[M+H]+の理論値:513.0;実測値:513.0。
実施例46
3−クロロ−4−シアノフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3−クロロ−4−シアノフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、i46(98mg、0.20mmol)をアセトニトリル(5mL)に溶かし、アルゴン下、室温で撹拌した。ヨウ化銅(I)(43mg、0.23mmol)を加え、5分後に1,2,3−トリフルオロ−5−[2−(トリメチルシリル)エチニル]ベンゼン(0.085mL、0.41mmol)を加えた。さらに5分後、DIEA(0.040mL、0.23mmol)を加え、この混合物を70℃に加熱した。2.5時間後、この反応混合物を、EtOAcで溶出するシリカのショートカラムで濾過した後、濃縮した。残渣をメタノール性ナトリウムメトキシド(0.05M、30mL)に溶かし、室温で撹拌した。18時間後、酢酸(2mL)を加え、この混合物を濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製し、凍結乾燥させ、46mg(44%)の標題化合物を得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.55(s,1H),7.85(s,1H),7.74−7.61(m,4H),6.11(d,J=4.8Hz,1H),5.05−4.94(m,2H),4.38(t,J=6.0Hz,1H),4.20(s,1H),3.77−3.66(m,2H)。ESI−MS m/z[C22H16ClF3N4O4S]+(M+H)+の理論値:513.1;実測値:513.0。
実施例47
3−クロロ−6−フルオロ−4−シアノフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
MeOH(5mL)中、3−クロロ−6−フルオロ−4−シアノフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、i47(150mg、0.23mmol)の撹拌溶液に、0℃で、トリエチルアミン(3mL)およびH2O(1mL)を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCにより精製し、20mgの標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.83(s,1H),8.11−8.03(m,2H),7.92−7.78(m,2H),6.29(d,J=5.5Hz,1H),6.19−6.09(m,1H),5.69−5.51(m,1H),4.95−4.88(m,1H),4.86−4.77(m,1H),4.73−4.60(m,1H),4.13−3.95(m,2H),3.52−3.43(m,2H)。
ESI−MS m/z[C21H16ClF4N4O4S]+(M+H)+の理論値:531.1;実測値:531.1。
実施例48
3−ブロモ−4−シアノフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3−ブロモ−4−シアノフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(100mg)をMeOH(4mL)
に溶かした。TEA(2.4ml)およびH2O(0.8ml)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した後、分取HPLCを用いて精製し、20mg(24.5%)の標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.82(s,1H),8.03(d,J=1.6Hz,1H),7.94−7.80(m,3H),7.69(dd,J=8.3,1.6Hz,1H),6.20(d,J=5.0Hz,1H),6.00(d,J=4.6Hz,1H),5.58(d,J=6.3Hz,1H),4.92−4.72(m,2H),4.69(t,J=5.6Hz,1H),4.14(t,J=6.3Hz,1H),4.02(d,J=4.4Hz,1H),3.59−3.50(m,1H),3.43−3.37(m,2H)。
ESI−MS m/z[C21H17BrF3N4O4S]+(M+H)+の理論値:557.0;実測値:557.0。
実施例49
5−ブロモ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
MeOH(5mL)中、5−ブロモ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、i49(90mg、0.12mmol)の溶液に、室温でナトリウムメトキシド(0.67mg、0.01mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物をdowex 50 wx8水素型でpH5〜6に酸性化した。溶液を濾過し、MeOH(20mL)で洗浄し、真空濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製し、標題化合物(12.77mg、収率17%)を得た。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.65(d,J=1.8Hz,1H),8.46(s,1H),8.43−8.38(m,1H),7.69−7.46(m,2H),6.03(d,J=5.1Hz,1H),5.00−4.85(m,2H),4.31(t,J=6.1Hz,1H),4.10(d,J=1.8Hz,1H),3.68−3.54(m,2H)。
ESI−MS m/z[C20H15BrF6N4O4S]+(M+H)+の理論値:600.0;実測値:601.0。
実施例50
5−クロロ−6−シアノ−ピリジン−3−イル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
メタノール(0.5mL)および水(0.1mL)中、2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、i50(12.00mg、0.02mmol)の溶液に、TEA(0.3mL)を加えた。完了時に反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を分取HPLCにより精製し、標題化合物(1.27mg)を得た。
m/z[C20H15ClF3N5O4S]+[M+H]+の理論値:514.0;実測値:514.0。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.62(d,J=2Hz,1H),8.46(s,1H),8.40(d,J=2Hz,1H),7.56(m,2H),6.11(d,J=1.2Hz,1H),4.95(dd,J=11.6,2.8Hz,1H),4.88(dd,J=11.2,5.2Hz,1H),4.25(t,J=12,6Hz,1H),4.08(d,J=1.6Hz,1H),3.60(d,J=6Hz,2H)。
実施例51
5−クロロ−6−シアノ−ピリダジン−3−イル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
メタノール(5mL)中、塩化アセチル(0.5ml)の溶液に、2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、i51(15mg)を加えた。この反応物を室温で4時間撹拌した。その後、分取TLC(DCM/MeOH=15/1)により精製し、0.95mgの標題化合物を得た。
m/z[C19H14ClF3N6O4S]+[M+H]+の理論値:515.0;実測値:515.0。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.60(s,1H),8.30(s,1H),7.68(dd,J=8.8,6.8Hz,2H),7.56(d,J=4Hz,1H),5.11(d,J=3.6Hz,2H),4.20(m,2H),3.71(m,2H)。
実施例52
3,4−ジクロロフェニル 3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド
3,4−ジクロロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(214mg)をMeCN(10mL)に溶かした。ヨウ化銅(I)(15mg)およびペンタフルオロフェニルアセチレン(0.130mL)を加え、この混合物を脱気した(窒素)。5分後、DIEA(0.300mL)を加え、得られた混合物を一晩撹拌した。この反応混合物をシリカの小プラグで濾過し、真空濃縮した。残渣をMeOH(40mL)に懸濁させた。MeOH中1Mのナトリウムメトキシド(1mL)を加えた。室温で2時間撹拌した後、酢酸(1mL)を加え、この混合物を真空濃縮した。残渣を少容量のMeCN/水に溶かし、濾過し、HPLC(C18/H2O:MeCN:0.1%TFA)により精製した。凍結乾燥により、標題化合物を白色粉末として得た(174mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.49(d,J=1.6Hz,1H),7.80(d,J=2.0Hz,1H),7.57−7.44(m,2H),5.85(d,J=5.3Hz,1H),5.06(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),4.93(dd,J=11.4,5.4Hz,1H),4.50(t,J=6.0Hz,1H),4.23(s,1H),3.79−3.64(m,2H)。ESI−MS m/z[C20H15Cl2F5N3O4S]+(M+H)+の理論値:558.00;実測値:558.05。
実施例53
3,4−ジクロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシルスルホン
実施例42のHPLCによる精製の後、7mgの標題化合物が単離された。
1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.50(s,1H),8.16(d,J=2.1Hz,1H),7.92(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),5.82(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),5.34(d,J=6.4Hz,1H),5.15(dd,J=11.5,6.4Hz,1H),4.53(t,J=6.0Hz,1H),4.31(s,1H),3.60(qd,J=11.5,6.0Hz,2H)。ESI−MS m/z[C20H15Cl2F5N3O6S]+(M+H)+の理論値:589.99;実測値:590.00。
実施例54
5−メトキシ−6−シアノ−ピリダジン−3−イル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
実施例51の分取TLC(DCM/MeOH=15/1)による精製の後、0.5mgの標題化合物が単離された。
m/z[C20H17F3N6O5S]+[M+H]+の理論値:511.0;実測値:511.0。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.47(s,1H),7.56(dd,J=8.8,6.8Hz,2H),7.49(s,1H),6.32(d,J=4Hz,1H),4.95(m,2H),4.14(m,1H),4.08(m,4H),3.59(d,J=6Hz,1H)。
実施例55
5−ヒドロキシ−6−シアノ−ピリダジン−3−イル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
メタノール(20mL)中、塩化アセチル(2ml)の溶液に、2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド、i50(40mg)を加えた。この反応物を室温で撹拌しながら4時間保持した。この反応混合物を濃縮し、分取HPLCにより精製し、7mgの標題化合物を得た。
m/z[C19H15F3N6O5S]+[M+H]+の理論値:497.0;実測値:497.0。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.59(s,1H),7.68(dd,J=8.8,6.4Hz,2H),7.28(s,1H),6.35(d,J=4Hz,1H),7.50(d,J=4Hz,2H),4.27(t,J=12.4,6Hz,1H),4.22(s,1H),3.75−3.73(m,2H)。
中間体i43〜i51の合成
i43)5−クロロピリジン−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
O−[(5−クロロ−3−ピリジル)]N,N−ジメチルカルバモチオエート
N,N−ジメチルホルムアミド(200mL)中、5−クロロピリジン−3−オール(10g、0.10mol)の溶液に、0℃でNaH(1.90g、0.10mol)を加えた。この反応混合物を0℃で30分撹拌した後、塩化ジメチルチオカルバモイル(10.50g、0.10mol)を加え、次いで、室温で20時間撹拌した。この反応物を水(500mL)でクエンチし、ジクロロメタン(500mL×3)で抽出した。合わせた有機液をブライン(400mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空除去した。粗生成物をコンビフラッシュでのクロマトグラフィー(EtOAc:PE=1:5)により精製し、O−[(5−クロロ−3−ピリジル)]N,N−ジメチルカルバモチオエート6.2g(28.7%)を褐色オイルとして得た。
m/z[C8H9ClN2OS]+[M+H]+の理論値:217.0;実測値:217.0。
S−[(5−クロロ−3−ピリジル)]N,N−ジメチルカルバモチオエート
O−[(5−クロロ−3−ピリジル)]N,N−ジメチルカルバモチオエート(6.2g、28.7mmol)をフェノキシベンゼン(30mL)に取り、5mLの還流しているフェノキシベンゼンに加えた。2時間後、この反応混合物を冷却し、SiO2200gに通してフェノキシベンゼンを除去し、その後、PE:EtOAc=1:2で溶出させ、S−[(5−クロロ−3−ピリジル)]N,N−ジメチルカルバモチオエート4.5g(73%)を黄色固体として得た。
m/z[C8H9ClN2OS]+[M+H]+の理論値:217.0;実測値:217.0。
5−クロロピリジン−3−チオール
S−[(5−クロロ−3−ピリジル)]N,N−ジメチルカルバモチオエート(3.5g、16.20mmol)およびNaOH(3.24g、81mmol)を160mLのエタノール/水=3:1に取り、還流下で2時間加熱した。この反応混合物を約100mLまで濃縮した。EtOAc(300mL)を加え、HCl(2M)の添加によりpHを約6に調整した。有機層を単離し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、コンビフラッシュでのクロマトグラフィー(EtOAc:PE=1:5〜1:2、ISCO、40g、40ml/分、順相 シリカ、uv254)により精製し、5−クロロピリジン−3−チオール2.0g(85%)を黄色オイルとして得た。
m/z[C5H4ClNS]-[M−H]-の理論値:144.0;実測値:144.0。
5−クロロピリジン−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
NaH(303.44mg、7.58mmol)をDMF(25mL)に懸濁させた。5−クロロピリジン−3−チオール(1000mg、6.89mmol)を加えた。30分後、3−アジド−3−デオキシ−2,4,6−トリ−O−アセチル−1−クロロ−β−D−ガラクトピラノシド(1923.68mg,5.51mmol)を加えた。この混合物を3時間50℃に加熱した。混合物をDCM(150mL)、0.5Mクエン酸(150mL)および水(150mL)で希釈した。有機相を水(100mL)で洗浄し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=3:1)により精製し、標題化合物900mg(28.52%)を白色固体として得た。
m/z[C17H19ClN4O7S]+[M+H]+の理論値:459.0;実測値:459.0。
1,3−ジデオキシ−2,4,6−トリ−O−アセチル−1−(5−クロロピリジン−3−イル−チオ)−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド
N,N−ジメチルホルムアミド(16mL)中、5−クロロピリジン−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(600mg、1.30mmol)の溶液に、トリメチル−[2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エチニル]シラン(597.00mg、2.62mmol)、およびヨウ化銅(74.70mg、0.4mmol)を加えた。この反応容器を窒素で3回パージした。完了後、この反応物を水(100mL)でクエンチし、反応混合物をジクロロメタン(100mL×3)で抽出した。合わせた有機液をブライン(50mL×1)で洗浄し(where washed)、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空蒸発させた(the solvents where evaporated in vacuo)。粗生成物をコンビフラッシュ(EtOAc:PE=1:10から1:2、ISCO 40g、40ml/分、順相 シリカ、UV254)により精製し、標題化合物450mg(56%)を黄色固体として得た。
m/z[C25H22ClF3N4O7S]+[M+H]+の理論値:615.0;実測値:615.0。
i44)5−ブロモピリジン−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
O−[(5−ブロモ−3−ピリジル)]N,N−ジメチルカルバモチオエート
DMF(0.15L)中、5−ブロモピリジン−3−オール(17.4g、0.10mol)の溶液に、0℃で、水素化ナトリウム(2.64g、0.11mol、鉱油中96%)を加えた後、0℃で30分間撹拌した。この反応混合物に塩化ジメチルチオカルバモイル(14.83g、0.12mol)を加えた後、室温で一晩撹拌した。LC−MS分析は、目的化合物の形成を示した。この反応混合物を水(100mL)でクエンチした後、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をBiotageでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/PE=5%〜40%、ISCO 120g、50mL/分、順相 シリカゲル、uv254)により精製し、目的化合物O−[(5−ブロモ−3−ピリジル)]N,N−ジメチルカルバモチオエート(9.93g、収率36.5%)を黄色オイルとして得た。
ESI−MS m/z[C8H9BrN2OS]+[M+H]+の理論値:261.0;実測値:261.0。
S−[(5−ブロモ−3−ピリジル)]N,N−ジメチルカルバモチオエート
O−[(5−ブロモ−3−ピリジル)]N,N−ジメチルカルバモチオエート(9.93g、0,04mol)をフェノキシベンゼン(100mL)に溶かした。この混合物を還流下で2時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、そのままBiotageでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/PE=5%〜50%、ISCO 120g、50mL/分、順相 シリカゲル、uv 254)により精製し、目的化合物S−[(5−ブロモ−3−ピリジル)]N,N−ジメチルカルバモチオエート(4.63g、収率43.76%)を黄色固体として得た。
ESI−MS m/z[C8H9BrN2OS]+[M+H]+の理論値:261.0;実測値:261.0。
3−ブロモ−5−メトキシ−ベンゼンチオール
S−(3−クロロ−5−メトキシ−フェニル)N,N−ジメチルカルバモチオエート(1.044g、4mmol)およびKOH(897.21mg、16mmol)をエタノール/水(40mL、3/1)に取った。この反応混合物を還流下で2時間加熱した。LC−MS分析は、出発材料の完全な消費を示した。この混合物を濃縮した後、10%NaOH水溶液(30mL)を加えた。この反応混合物をエーテル(15mL×3)で洗浄した。水層をKHSO4水溶液でpH約2に酸性化した後、EtOAc(20mL×5)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得、これをそれ以上精製せずにそのまま次の工程に使用した。
ESI−MS m/z[C5H4BrNS]-[M−H]-の理論値:188.9;実測値:188.0。
5−ブロモピリジン−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
0℃で、DMF(10mL)中、5−ブロモピリジン−3−チオール(658.67mg、3.47mmol)の溶液に、NaH(82.99mg、3.47mmol)を加えた。この溶液を室温で30分間撹拌した。次に、2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド(1.01g、2.89mmol)を加えた。この反応混合物を50℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却した。水(50mL)を加え、この反応混合物をEtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得、これをbiotage(EtOAc/PE=5%〜40%、ISCO 40g、30mL/分、順相 シリカゲル、uv254)により精製し、標題化合物(650mg、収率44.7%)を白色固体として得た。
ESI−MS m/z[C17H19BrN4O7S]+[M+H]+の理論値:503.0;実測値:503.0。
5−ブロモピリジン−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
DMF(15mL)中、5−ブロモピリジン−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(650mg、1.29mmol)の溶液に、トリメチル−[2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エチニル]シラン(442.22mg、194mmol)、ヨード銅(73.78mg、0.39mmol)、CsF(294.26mg、1.94mmol)およびN,N−ジエチルエタンアミン(653.39mg、6.46mmol)を加えた。この反応容器を窒素で3回パージした。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄した。濾液を真空濃縮して標題化合物を粗生成物として得、これをそれ以上精製せずにそのまま次の工程に使用した。
ESI−MS m/z[C25H22BrF3N4O7S]+[M+H]+の理論値:658.0;実測値:659.0。
i45)3−クロロ−5−シアノフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
O−3−クロロ−5−シアノフェニルジメチルカルバモチオエート
0℃に冷却したDMF(25mL)中、3−クロロ−5−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(2.5g、16.28mmol)の混合物に、水素化ナトリウム(0.43g、17.91mmol)、次いで、塩化ジメチルチオカルバモイル(2.21g、17.91mmol)を加えた。この反応混合物を室温で20時間撹拌した後、水(50ml)を加え、その後、DCM(100ml*2)で抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させて粗生成物を得た。シリカゲル(PE/EtOAc=10/1)での精製により、目的化合物2.5g(63.80%)を白色固体として得た。
S−3−クロロ−5−シアノフェニル ジメチルカルバモチオエート
フェニルエーテル(20ml)中、O−(3−クロロ−5−シアノ−フェニル)N,N−ジメチルカルバモチオエート(2.50g、10.39mmol)の溶液を280℃で2時間撹拌した。TLC分析は、SMの完全な消費を示した。この反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物(2.20g、88%)を固体として得た。
3−クロロ−5−メルカプトベンゾニトリル
メタノール(15mL)中、S−(3−クロロ−5−シアノ−フェニル)N,N−ジメチルカルバモチオエート(300mg、1.25mmol)の溶液に、2M NaOH(8ml)を加えた。この反応物を70℃で2時間撹拌した。TLC分析は、SMの完全な消費を示した。水(30mL)およびDCM(30mL)を加えた。相を分離し(The phases where separated)、水相をさらにDCM(50mL*2)で抽出した(extrated)。合わせた有機液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、真空で溶媒を除去した。この粗材料をすぐに次の工程で使用した。
3−クロロ−5−シアノフェニル−2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
DMF(15mL)中、3−クロロ−5−スルファニル−ベンゾニトリル(212mg、3mmol)の溶液に、NaH(22.99mg、1.00mmol)を加えた。0.5時間撹拌した後、2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド(218.53mg、0.62mmol)を加え、この反応混合物を2時間撹拌しながら50℃で保持した。TLC分析は、SMの完全な消費を示した。10%クエン酸水溶液(30mL)およびDCM(30mL)を加え、相を分離した(the phases where separated)。水相をさらにDCM(50mL*2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で溶媒を除去した(the solvents where removed in vacuo)。この粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物120mg(20%)を白色オイルとして得た。
3−クロロ−5−シアノフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
DMF(3mL)中、3−アジド−1,3−ジデオキシ−2,4,6−トリ−O−アセチル−1−(3−クロロ−5−シアノフェニル−チオ)−α−D−ガラクトピラノシド(120mg、0.25mmol)の溶液に、TEA(125.73mg、1.24mmol)、ヨウ化銅(I)(14.20mg、0.07mmol)、トリメチル−[2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エチニル]シラン(113.46mg、0.50mmol)を加えた。この反応混合物を100℃で2時間撹拌した。水(80mL)およびDCM(80mL)を加え、相を分離した(the phases where separated)。水相をDCM(10mL*2)で抽出し(extrated)、合わせた有機相を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で溶媒を除去した。この粗材料をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=2/1)により精製し、標題化合物(100mg、45%)を得た。
i46)3−クロロ−4−シアノフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3−クロロ−4−シアノチオフェノール 196mg、1.16mmol)をDMF(2mL)に溶かした後、NaH(58〜62%、50mg、1.30mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した後、DMF(2mL)中、2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド(280mg、0.80mmol)の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を100分間55℃に加熱した。EtOAcを加え、有機液をブラインで4回洗浄した。水相をEtOAcで1回抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空で溶媒を除去した(the solvents where removed in vacuo)。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル中0〜60%EtOAc)により精製し、標題化合物98mgを白色固体として得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ7.61−7.55(m,2H),7.40(dd,J=8.3,1.6Hz,1H),6.15(d,J=5.5Hz,1H),5.50−5.46(m,1H),5.30(dd,J=11.0,5.6Hz,1H),4.55−4.50(m,1H),4.13(dd,J=11.6,4.9Hz,1H),4.01(dd,J=11.6,7.7Hz,1H),3.94(dd,J=11.0,3.2Hz,1H),2.17(s,6H),1.94(s,3H)。ESI−MS m/z[C19H19ClN4O7SNa]+(M+Na)+の理論値:505.1;実測値:505.0。
i47)3−クロロ−6−フルオロ−4−シアノフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
S−5−クロロ−4−シアノ−2−フルオロフェニルO−エチルカルボノジチオエート
0℃で、4−アミノ−2−クロロ−5−フルオロ−ベンゾニトリル(2.0g、11.73mmol)を20mlのHClに溶かした。次いで、NaNO2水溶液(810mg、11.73mmol)をゆっくり加えた。この反応混合物を、材料が溶解するまで0℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、水中エチルキサントゲン酸カリウム(5.64g、35.18mmol)の50℃溶液(15mL)にゆっくり加えた。この反応混合物を70℃で2時間撹拌した後、EtOAc(100mL*3)で抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して3.0gの粗材料を得、これを次の工程で使用した。
ESI−MS m/z[C10H8ClFNOS2]+(M+H)+の理論値:276.0;実測値:276.0。
2−クロロ−5−フルオロ−4−メルカプトベンゾニトリル
O−エチル(5−クロロ−4−シアノ−2−フルオロ−フェニル)スルファニルメタンチオエート(1.0g、3.63mmol)を20mLのエタノールに溶かし、85℃に加熱した。KOH(0.41g、7.25mmol)をゆっくり加えた後、85℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、HCl(1M)を用いてpH=4に酸性化し、次いで、酢酸エチルEtOAc(50mL*3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、標題化合物を粗材料1.0gとして得、これをそのまま次の工程で使用した。
3−クロロ−6−フルオロ−4−シアノフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
DMF(5ml)中、2−クロロ−5−フルオロ−4−スルファニル−ベンゾニトリル(400mg、2.13mmol)の撹拌溶液に、0℃で、NaH(49mg、2.13mmol)を加えた。この反応混合物を室温で30分間撹拌した後、2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド(1.1g、3.41mmol)を加えた。この反応混合物を50℃で1時間撹拌した後、真空で溶媒を除去した。得られた粗物質をCH2Cl2で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で溶媒を除去した(the solvents where removed in vacuo)。粗生成物をクロマトグラフィーカラム(PE:EtOAc=3:1)により精製し、標題化合物(130mg、白色固体として)を得た。
3−クロロ−6−フルオロ−4−シアノフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3−クロロ−6−フルオロ−4−シアノフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(130mg、0.26mmol)、トリメチル−[2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エチニル]シラン(120mg、0.52mmol)、ヨウ化銅(I)(15mg、0.08mmo)およびトリエチルアミン(131mg、1.3mmol)をフラスコに加えた。DMF(3mL)を加えた。この混合物をN2保護下、100℃で1時間撹拌した。次に、この混合物を濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物160mgを得た。ESI−MS m/z[C27H22ClF4N4O7S]+(M+H)+の理論値:657.1;実測値:657.1。
i48)3−ブロモ−4−シアノフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
2−ブロモ−4−メルカプトベンゾニトリル
2−ブロモ−4−フルオロ−ベンゾニトリル(2g、10mmol)をDMF(5mL)に溶かした。Na2S・10H2O(2.58g、10mmol)を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。次に、1M NaOH(100mL)を加えた。この混合物をDCM(100mL*2)により抽出した。その後、水相を6M HClによりpH=2に酸性化した。この混合物をDCM(200mL*2)により抽出した。有機相をブラインにより洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料をそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
3−ブロモ−4−シアノフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
NaH(60%、168.72mg、4.4mmol)および2−ブロモ−4−スルファニル−ベンゾニトリル(1g粗物質)をフラスコに加えた。0℃、N2保護下でDMF(5mL)を加えた。この反応混合物を0℃で15分間撹拌した。次に、DMF(5ml)に溶かした2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(700mg、2mmol)を反応混合物に加えた。この反応物を室温で2時間撹拌した。EtOAc(200ml)を加えた。この混合物を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し、標題化合物240mg(22.7%)を得た。
ESI−MS m/z[C19H19BrN4NaO7S]+(M+Na)+の理論値:549.0;実測値:549.0。
3−ブロモ−4−シアノフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
2,4,6−トリ−o−アセチル−1−(3−ブロモ−4−シアノフェニルチオ)−3−アジド−1,3−ジデオキシ−α−D−ガラクトピラノシド(240mg、0.46mmol),2−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)エチニル−トリメチル−シラン(328.12mg、1.37mmol)、ヨウ化銅(I)(26mg、0.14mmol)およびトリエチルアミン(230.26mg、2.28mmol)をDMF(5mL)に溶かした。この混合物を100℃で1時間撹拌した。EtOAc(200ml)を加えた。この混合物を濾過し、水(100mL)により洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製した。220mg(70.7%)の標題化合物を得た。
ESI−MS m/z[C27H23BrF3N4O7S]+(M+H)+の理論値:683.0;実測値:683.1。
5−ブロモ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
0℃で、DMF(10mL)中、5−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−チオール(140mg、0.54mmol)の溶液に、NaH(15.59mg、0.65mmol)を加えた。この溶液を室温で30分間撹拌した。次に、この混合物に2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド(189.73mg、0.54mmol)を加えた。反応物を50℃で2時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、水(20mL)を加えた後、EtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得、これをバイオタージでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/PE=5%〜40%、ISCO 20g、15mL/分、順相 シリカゲル、uv254)により精製し、粗3−アジド−1,3−ジデオキシ−2,4,6−トリ−O−アセチル−1−(3−クロロ−2−トリフルオロメチルピリジン−5−イル−チオ)−α−D−ガラクトピラノシド(70mg、収率22.58%)を得た。
ESI−MS m/z[C18H18BrF3N4O7S]+[M+H]+の理論値:570.0;実測値:571.0。
5−ブロモ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
5−ブロモ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(70mg、0.12mmol)、トリメチル((3,4,5−トリフルオロフェニル)エチニル)シラン(27.97mg、0.12mmol)、CuI(7.0mg、0.04mmol)およびEt3N(18.60mg、0.18mmol)をDMF(10mL)に溶かし、この混合物を50℃で2時間撹拌した。次に、真空で溶媒を除去して粗生成物(90mg、収率>100%)を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
ESI−MS m/z[C26H21BrF6N4O7S]+(M+H)+の理論値:726.0;実測値:727.0。
i50)5−クロロ−6−シアノ−ピリジン−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3−クロロ−5−メルカプトピコリノニトリル
DMF(2mL)中、3,5−ジクロロピリジン−2−カルボニトリル(50mg、0.29mmol)の溶液に、Na2S(33.83mg、0.43mmol)を加えた。反応の完了後、この混合物にNaHSO4(水溶液)を加えてpH4〜5に調整し、次いで、DCM(10mL)を加えた。有機相を水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して目的生成物(30mg、粗物質)を得た。
m/z[C6H3ClN2S]-[M−H]-の理論値:169.0;実測値:169.0。
5−クロロ−6−シアノ−ピリジン−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
DMF(3mL)中、3−クロロ−5−スルファニル−ピリジン−2−カルボニトリル(30mg、0.17mmol)の溶液に、0℃で、NaH(3.94mg、0.17mmol)を加えた。10分後、2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド(40mg、0.11mmol)を加えた。この反応混合物を室温で4時間撹拌した。水(20mL)およびDCM(10mL)を加えた。水相をDCM(10mL*2)で抽出し、合わせた有機相を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で溶媒を除去した。この粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=3/1)により精製し、標題化合物(compoundt)(20mg、36.14%)を得た。
m/z[C18H18ClN5O7S]+[M+H]+の理論値:484.0;実測値:484.0。
5−クロロ−6−シアノ−ピリジン−3−イル−2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
DMF(3mL)中、3−アジド−1,3−ジデオキシ−2,4,6−トリ−O−アセチル−1−(3−クロロ−2−シアノピリジン−5−イル−チオ)−α−D−ガラクトピラノシド(20mg、0.04mmol)の溶液に、TEA(20.91mg、0.21mmol)、ヨウ化銅(I)(2.36mg、0.01mmol)、CsF(9.42mg、0.06mmol)、トリメチル−[2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エチニル]シラン(14.15mg、0.06mmol)を加えた。この反応物をN2下、室温で2時間撹拌した。水(80mL)およびDCM(80mL)を加えた。水相をDCM(10mL*2)で抽出し、合わせた有機相を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空で溶媒を除去した。この粗材料をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=2/1)により精製し、標題化合物(12mg、45.36%)を得た。m/z[C26H21ClF3N5O7S]+[M+H]+の理論値:640.0;実測値:640.0。
i51)5−ヒドロキシ−6−シアノ−ピリダジン−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
2−ジアゾ−3−オキソペンタン二酸ジエチル
0℃で、CH3CN(100ml)中、3−オキソペンタン二酸ジエチル(5g、24.73mmol)およびTEA(3.8ml)の混合物に、N−(4−アジドスルホニルフェニル)アセトアミド(5.9g、24.73mmol)を数回に分けて加えた。この反応物を室温で1時間撹拌した後、濾過した。濾液を1:1 ヘキサン:エーテルで洗浄し、濾液を氷浴上で30分間撹拌するとさらなる沈澱が形成した。これを濾去し、フィルターを1:1 ヘキサン:エーテルで洗浄した。濾液を合わせ(The filtrates where combined)、真空で溶媒を除去し(the solvents where removed in vacuo)し、標題化合物を黄色オイルとして得た(5.5g、97.47%)。
m/z[C9H12N2O5]+[M−N2]+の理論値:200.0;実測値:200.0。
4,6−ジヒドロキシピリダジン−3−カルボン酸エチル
エーテル(50ml)中、2−ジアゾ−3−オキソ−ペンタン二酸ジエチル(1g、4.38mmol)とPPh3(1.15g、4.38mmol)の混合物を室温で48時間撹拌した。真空でエーテルを除去し、残渣にHOAc(50ml)および水(5ml)を加えた。この混合物をN2下で10時間還流した。真空で溶媒を除去し乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM/MEOH=10/1)により精製し、目的生成物(2.1g、47%)を得た。
m/z[C7H8N2O4]+[M+H]+の理論値:185.0;実測値:185.0。
4,6−ジヒドロキシピリダジン−3−カルボキサミド
40mlのNH3−CH3OH中、4,6−ジヒドロキシピリダジン−3−カルボン酸エチル(2.1g、11.40mmol)の溶液をN2下、20時間撹拌しながら室温で保持した。真空で溶媒を除去し残渣をそのまま次の工程に使用した。
m/z[C5H5N3O3]+[M+H]+の理論値:156.0;実測値:156.0。
4,6−ジクロロピリダジン−3−カルボニトリル
POCl3(10mL)中、4,6−ジヒドロキシピリダジン−3−カルボキサミド(800mg、5.16mmol)の溶液をN2下、100℃で3時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、DCM(40ml*2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10/1)により精製し、4,6−ジクロロピリダジン−3−カルボニトリル(280mg)を得た。
m/z[C5HCl2N3]+[M+H]+の理論値:174.0;実測値:174.0。
1,2,4,6−テトラ−O−アセチル−1−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−β−D−ガラクトピラノシド
DMF(20mL)中、1,2,4,6−テトラ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド(2.00g、5.36mmol)の溶液に、TEA(2.71g、26.80mmol)、ヨウ化銅(I)(306.16mg、1.61mmol)、トリメチル−[2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エチニル]シラン(1.83g、8.04mmol)を加えた。この反応物をN2下、2時間撹拌しながら100℃で保持した。水(80mL)およびDCM(80mL)を加えた。水相をDCM(10mL*2)で抽出し(extrated)、合わせた有機相を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=2/1)により精製し、標題化合物(2g、71%)を得た。
2,4,6−トリ−O−アセチル−1−クロロ−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−β−D−ガラクトピラノシド
乾燥DCM(20mL)中、1,2,4,6−テトラ−O−アセチル−1−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−β−D−ガラクトピラノシド(2.00g、3.78mmol)およびPCl5(1.56g、7.56mmol)の撹拌懸濁液に、BF3・Et2O(2mL)を加えた。2時間撹拌した後、TLC分析は、出発材料の完全な消失を示した。この反応混合物をDCM(50mL)で希釈した後、氷冷水、飽和氷冷NaHCO3溶液(2×50mL)、および再び氷冷水で順次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗生成物1gを白色固体として得た。これをそのまま次の工程で使用した。
アセチル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
DMF(10mL)中、2,4,6−トリ−O−アセチル−1−クロロ−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−β−D−ガラクトピラノシド(1.00g、1.98mmol)の溶液に、チオ酢酸カリウム(452.31mg、3.96mmol)を加えた。この反応混合物を室温で20時間撹拌した。水(40mL)およびDCM(40mL)を加えた。水相をDCM(40mL*2)で抽出し(extrated)、合わせた有機相を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=3/2)により精製し、m標題化合物(450mg、42%)を得た。
2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
DCM/メタノール(30mL)中、アセチル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(200mg、0.36mmol)の溶液をN2下、0℃に冷却した。ナトリウムチオメトキシド(25.68mg、0.36mmol)を加えた。この反応混合物を0℃で30分間撹拌した。pHを0.3M HCl水溶液で5〜6に調整した。有機層を水(60mL)およびブライン(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して粗生成物(160mg)を得た。
m/z[C20H20F3N3O7S]+[M+H]+の理論値:504.0;実測値:504.0。
5−ヒドロキシ−6−シアノ−ピリダジン−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
N2下、氷浴にて、DMF(20mL)中、1,3−ジデオキシ−2,4,6−トリ−O−アセチル−1−メルカプト−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド(160mg、0.32mmol)の溶液に、4,6−ジクロロピリダジン−3−カルボニトリル(82.96mg、0.48mmol)を加えた。次に、NaH(10.96mg、0.48mmol)を加えた。この混合物を4時間撹拌しながら室温で保持した。水(40mL)およびDCM(20mL)を加えた。水相をDCM(20mL*2)で抽出し(extrated)、合わせた有機相を水(40mL)およびブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で溶媒を除去した。この粗材料をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=2/1)により精製し、目的生成物(42mg、20%)を得た。
m/z[C25H20ClF3N6O7S]+[M+H]+の理論値:641.0;実測値:641.0。
実施例56
3−クロロ−2,4−ジフルオロフェニル 3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド
3−クロロ−2,4−ジフルオロ−ベンゼンチオール(110mg)をDMF(1mL)に溶かした。水素化ナトリウム(54mg、鉱油中およそ60%)を加え、次いで、DMF(2mL)中、2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド(135mg)を溶かした。この混合物を1時間50℃に加熱した後、室温で一晩撹拌した。それをEt2O(100mL)と水(3×150mL)の間で分配した。有機相をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中5〜95%EtOAc)により精製した。これにより中間体チオグリコシドをオイルとして得た(96mg)。ヨウ化銅(I)(10mg)、3,4,5−トリフルオロフェニルアセチレン(3,4,5−triflourophenylacetylene)(0.080mL)およびDIEA(0.200mL)を加え、得られた混合物を室温で2.5時間撹拌した。この混合物を真空濃縮した。残渣をEtOAc(5mL)に溶解/懸濁させ、シリカのショートカラムで濾過した。真空で溶媒を除去し、残渣をMeOH(20mL)に溶かした。MeOH中1Mのナトリウムメトキシド(2mL)を加え、この混合物を一晩室温に置いた。混合物を真空濃縮し、残渣を少容量のMeCN/水に溶かし、濾過し、HPLC(C18/H2O:MeCN:0.1%TFA)により精製した。凍結乾燥により生成物を白色粉末として得た(63mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.54(s,1H),7.74−7.58(m,3H),7.14(td,J=8.7,1.8Hz,1H),5.88(d,J=5.4Hz,1H),5.07(dd,J=11.3,2.8Hz,1H),4.92(dd,J=11.3,5.4Hz,1H),4.44(t,J=6.2Hz,1H),4.22(d,J=2.8Hz,1H),3.66(dd,J=11.4,5.9Hz,1H),3.55(dd,J=11.4,6.4Hz,1H)。ESI−MS m/z[C20H16ClF5N3O4S]+(M+H)+の理論値:524.04;実測値:524.00。
実施例57
3,4−ジクロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
MeOH(5mL)中、2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(フェニル)−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(100mg)の撹拌溶液に、NaOMe(9mg)を加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した。次に、この混合物を逆相クロマトグラフィーにより精製し、40mg(50.8%)の3,4−ジクロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシドを得た。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.58(s,1H),7.92−7.86(m,2H),7.84(d,J=2.1Hz,1H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),7.53(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.45(t,J=7.7Hz,2H),7.33(t,J=7.4Hz,1H),5.89(dd,J=19.3,4.3Hz,2H),5.48(d,J=6.5Hz,1H),4.87−4.75(m,2H),4.71(t,J=5.6Hz,1H),4.25(t,J=6.1Hz,1H),4.04(d,J=6.4Hz,1H),3.60−3.50(m,1H),3.48−3.37(m,1H)。ESI−MS m/z[C20H20Cl2N3O4S]+(M+H)+の理論値:468.1;実測値:468.0。
実施例58
3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(50mg、0.1mmol)、トリメチル−[2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エチニル]シラン(43.87mg、0.2mmol)、ヨウ化銅(I)(6mg、0.03mmol)およびトリエチルアミン(49mg、0.48mmol)をフラスコに加えた。DMF(2.5mL)を加えた。この混合物をN2保護下、50℃で1時間撹拌した。LCMSは、目的生成物が形成され、SMは残存していないことを示した。混合物を濾過し、真空濃縮して粗中間体を得た。これをMeOH(5mL)に溶かし、0℃に冷却した後、ナトリウムメトキシド(5.0mg、0.09mmol)を加えた。この混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、目的生成物が形成され、SMは残存していないことを示した。次に、この混合物をdowex 50 wx8水素型でPH=5〜6に酸性化した。溶液を濾過し、真空濃縮して粗生成物を得、これをPrep−HPLCにより精製し、標題化合物(40mg)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),7.53(d,J=6.1Hz,2H),7.49−7.40(m,2H),5.83(d,J=5.3Hz,1H),4.97−4.86(m,1H),4.74−4.67(m,1H),4.66−4.59(m,1H),4.49−4.42(m,1H),4.42−4.31(m,1H),4.06(tt,J=12.2,5.9Hz,2H)。
ESI−MS m/z[C20H15Cl2F4N3O4S]+(M+H)+の理論値:539.0;実測値:540.0。
実施例59
3,4−ジクロロ−6−フルオロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
0℃で、MeOH(5mL)中、3,4−ジクロロ−6−フルオロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(150mg、0.23mmol)の撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド(4mg、0.07mmol)を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSは、SMが存在しないことを示した。この混合物をdowex 50 wx8水素型でPH=5〜6に酸性化した。溶液を濾過し、真空濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製し、標題化合物(50mg)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.82(s,1H),7.99(d,J=7.1Hz,1H),7.97−7.82(m,2H),7.77(d,J=9.0Hz,1H),6.14−5.96(m,2H),5.53(d,J=6.3Hz,1H),4.89(dd,J=11.3,2.7Hz,1H),4.81−4.72(m,1H),4.67(t,J=5.5Hz,1H),4.18(t,J=6.3Hz,1H),4.07−4.00(m,1H),3.55−3.42(m,1H),3.42−3.34(m,1H)。ESI−MS m/z[C20H15Cl2F4N3O4S]+(M+H)+の理論値:539.0;実測値:540.0。
実施例60
3−ブロモ−4−フルオロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
メタノール(10mL)中、3−ブロモ−4−フルオロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(250mg、0.37mmol)の溶液に、ナトリウムメトキシド(6.79mg、0.13mol)を加えた。この反応物を2時間撹拌しながら室温で保持した。反応混合物を蒸発乾固させた。粗生成物を分取HPLCにより精製し、3−ブロモ−4−フルオロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(40mg、36.15%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.80(s,1H),8.10−7.73(m,3H),7.72−7.54(m,1H),7.38(t,J=8.7Hz,1H),5.99−5.71(m,2H),5.52(d,J=6.3Hz,1H),4.84−4.69(m,2H),4.30(t,J=6.0Hz,1H),4.03(d,J=4.2Hz,1H),3.63−3.50(m,1H),3.50−3.38(m,1H)。m/z[C20H16BrF4N3O4S]+[M+H]+の理論値:550.0;実測値:550.0。
実施例61
3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル 3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド
3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(32mg)をMeCN(3mL)に溶かし、アルゴン下、室温で撹拌した。ヨウ化銅(I)(20mg)を加え、5分後に1,2,3−トリフルオロ−5−[2−(トリメチルシリル)エチニル]ベンゼン(0.026mL)を加えた。さらに5分後、DIEA(0.011mL)を加え、この混合物を70℃に加熱した。5時間後、反応混合物を、EtOAcで溶出するシリカのショートカラムで濾過した後、真空濃縮した。粗生成物をメタノール性NaOMe(0.05M,10mL)に溶かし、室温で撹拌した。18時間後、酢酸(2mL)を加え、この混合物を真空濃縮した。粗生成物を分取HPLC(C18/H2O:MeCN:0.1%TFA)により精製し、凍結乾燥させ、10mgの3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル 3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシドを得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.55(s,1H),7.84(s,1H),7.74−7.61(m,4H),6.05(d,J=5.0Hz,1H),4.98(qd,J=11.4,3.7Hz,2H),4.43(t,J=6.1Hz,1H),4.20(s,1H),3.71(tt,J=11.4,6.3Hz,2H)。ESI−MS m/z[C21H17ClF3N3O4S]+(M+H)+の理論値:556.1;実測値:556.0。
実施例62
3,4,5−トリクロロフェニル 3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド
3,4,5−トリクロロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(64mg)をMeCN(5mL)に溶かし、アルゴン下、室温で撹拌した。ヨウ化銅(I)(18mg)を加え、5分後に1,2,3−トリフルオロ−5−[2−(トリメチルシリル)エチニル]ベンゼン(0.051mL)を加えた。さらに5分後、DIEA(0.022mL)を加え、この混合物を70℃に加熱した。2時間後、1,2,3−トリフルオロ−5−[2−(トリメチルシリル)エチニル]ベンゼン(0.051mL)を加え、温度を50℃に下げた。16時間後、この反応混合物を、EtOAcで溶出するシリカのショートカラムで濾過した後、真空濃縮した。粗生成物をメタノール性NaOMe(0.05M、20mL)に溶かし、室温で撹拌した。2.5時間後、酢酸(2mL)を加え、この混合物を真空濃縮した。粗生成物を分取HPLC(C18/H2O:MeCN:0.1%TFA)により精製し、凍結乾燥させて43mg(64%)の3,4,5−トリクロロフェニル 3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシドを得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.54(s,1H),7.76(s,2H),7.69−7.60(m,2H),5.92(d,J=4.9Hz,1H),5.03−4.89(m,2H),4.46(t,J=6.0Hz,1H),4.20(s,1H),3.79−3.65(m,2H)。ESI−MS m/z[C20H16Cl3F3N3O4S]+(M+H)+の理論値:556.0;実測値:556.0。
実施例63
5−クロロ−2−フルオロフェニル 3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド
5−クロロ−2−フルオロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(87mg)をMeCN(6mL)に溶かし、N2下、室温で撹拌した。ヨウ化銅(I)(13mg)を加え、5分後に1,2,3−トリフルオロ−5−[2−(トリメチルシリル)エチニル]ベンゼン(0.080mL)を加えた。さらに5分後、DIEA(0.035mL)を加え、この混合物を室温で撹拌した。18時間後、この混合物を70℃に加熱した。6時間後、反応混合物を、EtOAcで溶出するシリカのショートカラムで濾過した後、真空濃縮した。粗生成物をメタノール性NaOMe(0.05M、20mL)に溶かし、室温で撹拌した。18時間後、酢酸(2mL)を加え、この混合物を真空濃縮した。粗生成物を分取HPLC(C18/H2O:MeCN:0.1%TFA)により精製し、凍結乾燥させて71mgの5−クロロ−2−フルオロフェニル 3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシドを得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.55(s,1H),7.73(d,J=6.1Hz,1H),7.65(t,J=7.2Hz,2H),7.39−7.29(m,1H),7.15(t,J=8.8Hz,1H),5.95(d,J=5.3Hz,1H),5.06(d,J=11.4Hz,1H),4.94(dd,J=11.2,5.2Hz,1H),4.44(t,J=6.0Hz,1H),4.23(s,1H),3.68(dd,J=11.1,6.2Hz,1H),3.57(dd,J=11.2,6.2Hz,1H). 13C NMR(101MHz,メタノール−d4)δ163.6,154.1,151.7,141.7,139.3,135.3,130.6,130.5,123.6,123.0,118.1,117.8,110.9,110.7,89.6,73.2,69.5,66.7,65.4,61.8。ESI−MS m/z[C20H17ClF4N3O4S]+(M+H)+の理論値:506.1;実測値:506.0。
実施例64
5−ブロモ−2−フルオロフェニル 3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド
メタノール(10mL)中、5−ブロモ−2−フルオロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(170mg、0.25mol)の溶液に、ナトリウムメトキシド(6.79mg、0.13mol)を加えた。この反応物を2時間撹拌しながら室温で保持した。反応混合物を蒸発乾固させた。粗生成物を分取HPLCにより精製し、5−ブロモ−2−フルオロフェニル 3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド(50mg、36.15%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.57(s,1H),7.89(dd,J=6.4,2.4Hz,1H),7.72−7.63(m,2H),7.58−7.46(m,1H),7.12(t,J=8.9Hz,1H),5.95(d,J=5.4Hz,1H),5.16−5.02(m,1H),4.98−4.93(m,1H),4.46(t,J=6.1Hz,1H),4.23(d,J=2.0Hz,1H),3.79−3.64(m,1H),3.64−3.54(m,1H)。
m/z[C20H16BrF4N3O4S]+[M+H]+の理論値:550.0;実測値:550.0。
実施例65
5−クロロ−2−メトキシフェニル 3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド
5−クロロ−2−メトキシフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(59mg)をMeCN(5mL)に溶かし、N2下、室温で撹拌した。ヨウ化銅(I)(13mg)を加え、5分後に3,4,5−トリフルオロフェニルアセチレン(0.040mL)を加えた。さらに5分後、DIEA(0.022mL)を加え、この混合物を室温で撹拌した。18時間後、反応混合物を、EtOAcで溶出するシリカのショートカラムで濾過した後、真空濃縮した。粗生成物をメタノール性NaOMe(0.05M,20mL)に溶かし、室温で撹拌した。5.5時間後、酢酸(2mL)を加え、この混合物を真空濃縮した。粗生成物を分取HPLC(C18/H2O:MeCN:0.1%TFA)により精製し、凍結乾燥させて31mgの5−クロロ−2−メトキシフェニル 3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシドを得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.54(s,1H),7.70−7.58(m,3H),7.27(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),6.98(d,J=8.8Hz,1H),5.96(d,J=5.4Hz,1H),5.07(dd,J=11.3,2.8Hz,1H),4.92(dd,J=11.4,5.4Hz,1H),4.45(t,J=6.2Hz,1H),4.22(d,J=2.1Hz,1H),3.89(s,3H),3.68(dd,J=11.1,6.6Hz,1H),3.54(dd,J=11.2,6.0Hz,1H)。13C NMR(101MHz,メタノール−d4)δ159.1,133.8,129.4,126.7,124.6,123.0,113.2,110.9,110.7,88.4,72.9,69.5,66.8,65.5,61.7,56.7。ESI−MS m/z[C21H20ClF3N3O5S]+(M+H)+の理論値:518.1;実測値:518.0。
実施例66
3−ヨードフェニル 3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド
3−ヨードフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(50mg)をMeCN(10mL)に溶かした。ヨウ化銅(I)(5mg)および3,4,5−トリフルオロフェニルアセチレン(0.100mL)を加え、この混合物を脱気した(N2)。フッ化セシウム(21mg)を加え、5分後にDIEA(0.200mL)を加え、得られた混合物を4時間撹拌した。次にそれをシリカの小プラグで濾過し、真空濃縮した。残渣をMeOH(40mL)に懸濁させた。MeOH中1Mのナトリウムメトキシド(1mL)を加えた。室温で2時間撹拌した後、酢酸(1mL)を加え、この混合物を真空濃縮した。残渣を少容量のMeCN/水に溶かし、濾過し、HPLC(C18/H2O:MeCN:0.1%TFA)により精製した。凍結乾燥により、標題化合物を白色粉末(38mg)として得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.54(s,1H),7.98(t,J=1.6Hz,1H),7.71−7.58(m,3H),7.10(t,J=7.9Hz,1H),5.80(d,J=5.2Hz,1H),4.98(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),4.91(dd,J=11.4,5.1Hz,1H),4.52(t,J=6.2Hz,1H),4.21(d,J=2.7Hz,1H),3.72(qd,J=11.4,6.1Hz,2H)。ESI−MS m/z[C20H18F3IN3O4S]+(M+H)+の理論値:579.99;実測値:579.95。
実施例67
ピコリンアミド−5−イル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
i−MeOH/Et3N/H2O(10/3/3)(20mL)中、2−シアノピリジン−5−イル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(1.2g、1.98mmol)の溶液を4日間撹拌しながら室温で保持した。この混合物を蒸発乾固させた。残渣をエーテルでトリチュレートし、濾過した。この反応混合物を分取HPLCにより精製し、ピコリンアミド−5−イル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(20mg、1.87%)を得た。
m/z[C20H18F3N5O5S]+[M+H]+の理論値:498.0;実測値:498.0。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.78(d,J=1.8Hz,1H),8.59(s,1H),8.21(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),8.07(d,J=8.3Hz,1H),7.68(dd,J=8.8,6.7Hz,2H),6.02(d,J=5.2Hz,1H),5.06(dd,J=11.4,2.7Hz,1H),4.97(dd,J=11.4,5.3Hz,1H),4.49(dt,J=6.0Hz,1H),4.22(d,1H),3.77−3.66(m,2H)。
実施例68
3−シアノフェニル 3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド
3−シアノフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド(72mg)をメタノール性NaOMe(0.05M,10mL)に溶かし、室温で撹拌した。2時間後、酢酸(2mL)を加え、この混合物を真空濃縮した。粗生成物を分取HPLC(C18/H2O:MeCN:0.1%TFA)次いで、(Xterra/H2O:MeCN中25mM NH3)により精製した後、凍結乾燥させて15mgの3−シアノフェニル 3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシドを得た。
1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.55(s,1H),7.99(s,1H),7.91(d,J=8.0Hz,1H),7.70−7.60(m,3H),7.51(t,J=7.9Hz,1H),5.91(d,J=5.2Hz,1H),5.01(dd,J=11.4,2.5Hz,1H),4.93(dd,J=11.4,5.2Hz,1H),4.50(t,J=6.0Hz,1H),4.20(s,1H),3.8−3.3(m,2H)。
ESI−MS m/z[C21H17F3N4O4S]+(M+H)+の理論値:479.1;実測値:479.0。
実施例69
2−シアノピリジン−5−イル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
i−PrOH/Et3N/H2O(10/3/3)(20mL)中、2−シアノピリジン−5−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(1.2g、1.98mmol)の溶液を室温で4日間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させた。残渣をエーテルでトリチュレートし、濾過し、白色固体2−シアノピリジン−5−イル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(600mg、63.26%)を得た。m/z[C20H16F3N5O4S]+[M+H]+の理論値:480.0;実測値:480.0。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.83(d,J=1.9Hz,1H),8.58(s,1H),8.22(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),7.81(d,J=8.2Hz,1H),7.67(dt,J=11.4,5.7Hz,2H),6.15(d,J=5.1Hz,1H),5.07(dd,J=11.4,2.7Hz,1H),4.99(dd,J=11.4,5.2Hz,1H),4.40(t,J=6.0Hz,1H),4.21(d,J=1.8Hz,1H),3.75−3.65(m,2H)。
実施例70
4−クロロ−2−チエニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
室温で、MeOH(5.0mL)中、粗4−クロロ−2−チエニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(61mg、0.10mmol)の溶液に、ナトリウムメトキシド(0.53mg、0.01mmol)を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物をdowex 50 wx8水素型でPH=5〜6に酸性化した。溶液を濾過し、MeOH(50mL)で洗浄し、真空濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製し、4−クロロ−2−チエニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(6.64mg、収率13.7%)を得た。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.56(s,1H),7.67(dd,J=8.9,6.6Hz,2H),7.41(d,J=1.2Hz,1H),7.27(d,J=1.2Hz,1H),5.65(d,J=5.2Hz,1H),4.98(dt,J=13.6,6.8Hz,2H),4.94−4.91(m,2H),4.55(t,J=5.9Hz,1H),4.24(d,J=1.6Hz,1H),3.77(qd,J=11.3,6.2Hz,2H)。
ESI−MS m/z[C18H15ClF3N3O4S2]+[M+H]+の理論値:493.0;実測値:494.0。
実施例71
3−カルボキシフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
NH4OH(2mL)中、(1−安息香酸メチル)−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(30mg、0.05mmol)の溶液を20時間撹拌しながら室温で保持した。粗生成物をpre−HPLCにより精製し、3−カルボキシフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(10mg、42.7%)を得た。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.46(s,1H),8.13(s,1H),7.85(d,J=7.7Hz,1H),7.76(d,J=7.5Hz,1H),7.70−7.46(m,2H),7.36(t,J=7.7Hz,1H),5.75(d,J=5.3Hz,1H),4.95−4.82(m,2H),4.45(t,J=6.3Hz,1H),4.13(s,1H),3.83−3.45(m,2H)。
m/z[C21H18F3N3O6S]+[M+H]+の理論値:498.0;実測値:498.0。
実施例72
ベンズアミド−3−イル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
DMF(1mL)中、3−カルボキシフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(4.00mg、0.01mmol)の溶液に、NH4Cl(4.30mg、0.08mmol)、HATU(6.11mg、0.02mmol)、TEA(8.14mg、0.08mmol)を加えた。この反応混合物を20時間撹拌しながら室温で保持した。この粗生成物をpre−HPLCにより精製し、ベンズアミド−3−イル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(1.42mg、35.57%)を得た。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.46(s,1H),8.02(s,1H),7.70(d,J=7.9Hz,2H),7.67(t,J=22.8Hz,2H),7.56(dd,J=8.7,6.8Hz,1H),7.56(dd,J=8.7,6.8Hz,1H),7.35(t,J=7.8Hz,1H),5.75(d,J=5.2Hz,1H),4.92(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),4.83(d,J=5.3Hz,1H),4.48(t,J=5.9Hz,1H),4.11(d,J=1.9Hz,1H),3.77−3.52(m,2H)。
m/z[C21H19F3N4O5S]+[M+H]+の理論値:497.0;実測値:497.0。
実施例73
3,4−ジクロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
メタノール(10ml)中、3,4−ジクロロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(400mg、0.63mmol)の溶液に、ナトリウムメタノレート溶液(30%、5mg)を加え、この溶液を室温で2時間撹拌した。LC−MS分析は、出発材料の完全な消費を示した。完了後、DOWEX 50wx8−200イオン交換樹脂を加え(PH=7)、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、コンビフラッシュ(EtOAc:PE:=1:20から1:5ISCO 40g 40ml/分 順相 シリカ、uv254)により精製し、目的化合物55mgを白色固体として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.99−7.95(m,1H),7.85(s,1H),7.79−7.75(m,1H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),7.54−7.52(m,2H),5.94(dd,J=20.4,3.5Hz,2H),5.50(d,J=6.7Hz,1H),4.81−4.75(m,3H),4.27(t,J=5.9Hz,1H),4.06(d,J=5.5Hz,1H),3.50−3.48(m,1H),3.37−3.33(m,1H)。
ESI−MS m/z[C20H17Cl2F2N3O4S]+[M+H]+の理論値:504.0;実測値:504.0。
実施例74
3,4−ジクロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
0℃で、MeOH(5mL)中、3,4−ジクロロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(160mg、0.25mmol)の撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド(4mg、0.07mmol)を加えた。この混合物を室温で0.5時間撹拌した。LCMSは、目的生成物が形成され、SMは残存していないことを示した。この混合物を濃縮し、残渣をPrep−HPLCにより精製し、50mgの標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.83(s,1H),7.84(d,J=2.1Hz,1H),7.66−7.59(m,3H),7.53(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.21(t,J=9.4Hz,1H),5.91(dd,J=13.4,4.6Hz,2H),5.52(d,J=6.3Hz,1H),4.88−4.67(m,3H),4.25(t,J=6.3Hz,1H),4.03(d,J=4.8Hz,1H),3.58−3.51(m,1H),3.47−3.38(m,2H)。
ESI−MS m/z[C20H18Cl2F2N3O4S]+(M+H)+の理論値:504.1;実測値:504.0。
実施例75
3,4−ジクロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
MeOH(5mL)中、3,4−ジクロロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(140mg)の撹拌溶液に、NaOMe(12.35mg)を加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した。次に、この混合物を逆相クロマトグラフィーにより精製し、50mg(45%)の標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.72(s,1H),7.85(d,J=1.8Hz,1H),7.83−7.66(m,2H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),7.59−7.47(m,2H),7.16(td,J=8.4,2.1Hz,1H),6.04−5.82(m,2H),5.50(d,J=6.4Hz,1H),4.80(s,2H),4.72(t,J=5.6Hz,1H),4.25(t,J=6.2Hz,1H),4.03(d,J=6.6Hz,1H),3.64−3.50(m,1H),3.46−3.38(m,1H)。
ESI−MS m/z[C20H19Cl2FN3O4S]+(M+H)+の理論値:486.1;実測値:486.2。
実施例76
3,3’−ジフルオロ−シクロヘキシル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
メタノール(0.5mL)および水(0.1mL)中、3,3’−ジフルオロ−シクロヘキシル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(10.00mg、0.01mmol)の溶液に、TEA(0.3mL)を加えた。反応物を蒸発乾固させ、残渣をpre−HPLCにより精製し、標題化合物(1mg)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.53(s,1H),7.66(dd,J =8.8,6.4Hz,2H),5.72(d,J=2.8Hz,1H),4.85−4.81(m,1H),4.42(t,J=6.8Hz,1H),4.14(d,J=2Hz,1H),3.75(d,J=6.4Hz,1H),3.09−3.07(m,1H),2.52(m,1H),4.12(t,J=6.0Hz,1H),2.17−1.39(m,8H)。
m/z[C20H22F5N3O4S]+[M+H]+の理論値:496.0;実測値:496.0。
実施例77
n−ブチル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
室温で、MeOH(5.0mL)中、n−ブチル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド (300mg、0.54mmol)の溶液に、ナトリウムメトキシド(2.7mg、0.05mmol)を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物をdowex 50 wx8水素型でPH=5〜6に酸性化した。溶液を濾過し、真空濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製し、標題化合物(163.6mg、収率70%)を得た。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.36(s,1H),7.58−7.42(m,2H),5.42(d,J=5.4Hz,1H),4.79(dd,J=11.3,2.8Hz,1H),4.66(dd,J=11.3,5.4Hz,1H),4.25(t,J=6.1Hz,1H),3.97(d,J=2.1Hz,1H),3.59(d,J=6.1Hz,2H),2.53(dtd,J=20.2,12.8,7.5Hz,2H),1.60−1.45(m,2H),1.40−1.27(m,2H),0.81(t,J=7.4Hz,3H)。
ESI−MS m/z[C18H22F3N3O4S]+(M+H)+の理論値:433.1;実測値:434.2。
実施例78
3,4−ジクロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
MeOH(5mL)中、3,4−ジクロロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(150mg)の撹拌溶液に、NaOMe(12.35mg)を加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をH+樹脂で中和し、濾過し、濃縮し、生成物をシロップとして得た。この粗生成物をprep−HPLCにより精製し、標題化合物(50mg、収率45%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.73(s,1H),7.84(d,J=2.1Hz,1H),7.74−7.47(m,4H),5.90(dd,J=15.5,4.5Hz,2H),5.51(d,J=6.4Hz,1H),4.90−4.64(m,3H),4.25(t,J=6.1Hz,1H),4.02(d,J=4.8Hz,1H),3.96(s,3H),3.60−3.50(m,1H),3.48−3.37(m,1H)。
ESI−MS m/z[C21H19Cl2F2N3O5S]+[M+H]+の理論値:533.0;実測値:534.2。
実施例79
2−ヒドロキシ−ピリジン−4−イル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
2−ヒドロキシ−ピリジン−4−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(100mg)をMeOH(10mL)に溶かした。NaOMe(0.05g)を加えた。この混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し(concentracted)、残渣を分取HPLCにより精製し、20mg(28%)の標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.39(s,1H),8.80(s,1H),7.84(dd,J=9.0,6.8Hz,2H),7.27(d,J=6.9Hz,1H),6.43(d,J=1.7Hz,1H),6.23(dd,J=7.0,1.8Hz,1H),6.07(d,J=2.6Hz,1H),5.91(s,1H),5.56(s,1H),4.78(s,2H),4.71(s,1H),4.13(t,J=6.4Hz,1H),4.02(s,1H),3.65−3.50(m,1H),3.49−3.38(m,1H)。
ESI−MS m/z[C19H18F3N4O5S]+(M+H)+の理論値:471.1;実測値:471.2。
実施例80
2−クロロフェネチル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
2−クロロフェネチル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(100mg、0.16mmol)をMeOH(12mL)に溶かした。NaOMe(8.5mg、0.16mmol)を加えた。この混合物を室温で16時間撹拌した。次に、この混合物を濃縮し、残渣を、0〜52%のアセトニトリル/0.01M NH4HCO3の勾配を用いて逆相カラムで精製し、30mg(37%)の標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.76(s,1H),7.84(dd,J=9.0,6.8Hz,2H),7.44(dd,J=7.7,1.5Hz,2H),7.34−7.16(m,2H),5.60(d,J=5.2Hz,2H),5.43(d,J=6.1Hz,1H),4.77−4.69(m,2H),4.69−4.52(m,1H),4.16(t,J=6.2Hz,1H),4.05−3.94(m,1H),3.67−3.39(m,2H),3.04(t,J=7.7Hz,2H),2.93−2.70(m,2H)。
ESI−MS m/z[C22H22ClF3N3O4S]+(M+H)+の理論値:516.1;実測値:516.1。
実施例81
4−クロロフェネチル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
4−クロロフェネチル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(100mg、0.16mmol)をMeOH(12mL)に溶かした。NaOMe(8.5mg、0.16mmol)を加えた。この混合物を室温で16時間撹拌した。次に、この混合物を濃縮し、残渣をC18カラムで精製し、30mg(37.3%)の標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.75(s,1H),7.83(dd,J=9.0,6.8Hz,2H),7.45−7.20(m,4H),5.57(d,J=5.2Hz,2H),5.43(s,1H),4.87−4.72(m,2H),4.72−4.60(m,1H),4.14(t,J=6.2Hz,1H),3.96(s,1H),3.65−3.43(m,2H),2.96−2.71(m,4H)。
ESI−MS m/z[C22H22ClF3N3O4S]+(M+H)+の理論値:516.1;実測値:516.1。
実施例82
2−クロロベンジル 3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド
2−クロロベンジル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(132mg)をMeCN(10mL)に溶かした。ヨウ化銅(I)(5mg)および3,4,5−トリフルオロフェニルアセチレン(0.100mL)を加え、この混合物を脱気した(N2)。5分後、DIEA(0.200mL)を加え、得られた混合物を一晩撹拌した。次に、それをシリカの小プラグで濾過し、真空濃縮した。残渣をMeOH(40mL)に懸濁させた。MeOH中1Mのナトリウムメトキシド(1mL)を加えた。室温で2時間撹拌した後、酢酸(1mL)を加え、この混合物を真空濃縮した。残渣を少容量のMeCN/水に溶かし、濾過し、HPLC(C18/H2O:MeCN:0.1%TFA)により精製した。凍結乾燥により、標題化合物を白色粉末として得た(123mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.49(s,1H),7.61(dd,J=8.6,6.6Hz,2H),7.52(dd,J=6.4,2.9Hz,1H),7.40(dd,J=6.5,2.8Hz,1H),7.31−7.20(m,2H),5.50(d,J=5.4Hz,1H),4.97(dd,J=11.3,2.8Hz,1H),4.82(dd,J=11.3,5.5Hz,1H),4.46(t,J=6.1Hz,1H),4.17(d,J=2.8Hz,1H),4.03−3.90(m,2H),3.77(d,J=6.1Hz,2H)。ESI−MS m/z[C21H20ClF3N3O4S]+(M+H)+の理論値:502.07;実測値:502.10。
実施例83
3,4−ジクロロベンジル 3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド
3,4−ジクロロベンジル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(123mg)をMeCN(10mL)に溶かした。ヨウ化銅(I)(10mg)および3,4,5−トリフルオロフェニルアセチレン(0.100mL)を加え、この混合物を脱気した(N2)。5分後、DIEA(0.200mL)を加え、得られた混合物を一晩撹拌した。次に、それをシリカの小プラグで濾過し、真空濃縮した。残渣をMeOH(40mL)に懸濁させた。MeOH中1Mのナトリウムメトキシド(1mL)を加えた。室温で2時間撹拌した後、酢酸(1mL)を加え、この混合物を真空濃縮した。残渣を少容量のMeCN/水に溶かし、濾過し、HPLC(C18/H2O:MeCN:0.1%TFA)により精製した。凍結乾燥により、標題化合物を白色粉末として得た(84mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.49(s,1H),7.68−7.57(m,3H),7.46(d,J=8.2Hz,1H),7.36(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),5.36(d,J=5.5Hz,1H),4.97(dd,J=11.3,2.9Hz,1H),4.80(dd,J=11.3,5.5Hz,1H),4.41(t,J=6.1Hz,1H),4.15(d,J=2.8Hz,1H),3.91−3.83(m,1H),3.83−3.71(m,3H)。ESI−MS m/z[C21H19Cl2F3N3O4S]+(M+H)+の理論値:536.03;実測値:536.00。
実施例84
3−クロロフェネチル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3−クロロフェネチル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(120mg、0.19mmol)をMeOH(12mL)に溶かした。NaOMe(10.1mg、0.19mmol)を加えた。この混合物を室温で16時間撹拌した。次に、この混合物を濃縮し、残渣を、0〜52%のアセトニトリル(aectonitrile)/0.01M NH4HCO3勾配を用いてC18カラムで精製し、33mg(34.2%)の標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.76(s,1H),7.84(dd,J=9.0,6.8Hz,2H),7.39−7.23(m,4H),5.58(t,J=5.7Hz,2H),5.42(d,J=6.4Hz,1H),4.81−4.70(m,2H),4.70−4.60(m,1H),4.15(t,J=6.1Hz,1H),3.96(dd,J=6.1,2.5Hz,1H),3.64−3.45(m,2H),3.01−2.71(m,4H)。
ESI−MS m/z[C22H22ClF3N3O4S]+(M+H)+の理論値:516.1;実測値:516.1。
実施例85
4−クロロベンジル 3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド
4−クロロベンジル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(98mg)をMeCN(10mL)に溶かした。ヨウ化銅(I)(5mg)および3,4,5−トリフルオロフェニルアセチレン(0.100mL)を加え、この混合物を脱気した(窒素)。5分後、DIEA(0.200mL)を加え、得られた混合物を一晩撹拌した。次に、それをシリカの小プラグで濾過し、真空濃縮した。残渣をMeOH(40mL)に懸濁させた。MeOH中1Mのナトリウムメトキシド(1mL)を加えた。室温で2時間撹拌した後、酢酸(1mL)を加え、この混合物を真空濃縮した。残渣を少容量のMeCN/水に溶かし、濾過し、HPLC(C18/H2O:MeCN:0.1%TFA)により精製した。凍結乾燥により、標題化合物を白色粉末として得た(85mg)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.48(s,1H),7.62(dd,J=8.5,6.7Hz,2H),7.41(d,J=8.1Hz,2H),7.35−7.27(m,2H),5.38(d,J=5.4Hz,1H),4.97(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),4.80(dd,J=11.3,5.6Hz,1H),4.43(t,J=6.0Hz,1H),4.15(d,J=2.9Hz,1H),3.92−3.83(m,1H),3.82−3.72(m,3H)。ESI−MS m/z[C21H20ClF3N3O4S]+(M+H)+の理論値:502.07;実測値:502.10。
実施例86
プロピル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
室温で、MeOH(5.0mL)中、プロピル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(100mg、0.18mmol)の溶液に、MeONa(1.08mg、0.02mmol)を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をdowex 50 wx8水素型でPH=5〜6に酸性化した。溶液を濾過し、真空濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製し、標題化合物(68.7mg、収率91%)を得た。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.36(s,1H),7.49(dd,J=8.8,6.7Hz,2H),5.42(d,J=5.4Hz,1H),4.79(dd,J=11.3,2.9Hz,1H),4.66(dd,J=11.3,5.4Hz,1H),4.25(t,J=6.0Hz,1H),3.97(d,J=2.3Hz,1H),3.59(d,J=6.1Hz,2H),2.50(dtd,J=20.3,12.9,7.5Hz,2H),0.90(t,J=7.3Hz,3H)。
ESI−MS m/z[C17H20F3N3O4S]+(M+H)+の理論値:419.1;実測値:420.2。
実施例87
2−アミノピリジン−4−イル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
室温で、MeOH(5.0mL)中、2−アミノピリジン−4−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(124mg、0.21mmol)の溶液に、ナトリウムメトキシド(3.37mg、0.06mmol)を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物をdowex 50 wx8水素型でPH=5〜6に酸性化した。溶液を濾過し、真空濃縮して粗生成物を得、これをPrep−HPLCにより精製し、標題化合物(4.95mg、収率5.06%)を得た。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.46(s,1H),7.64(d,J=5.5Hz,1H),7.56(dd,J=8.9,6.7Hz,2H),6.73(s,1H),6.66(dd,J=5.8,1.6Hz,1H),6.00(d,J=4.4Hz,1H),4.91−4.82(m,2H),4.29(t,J=6.1Hz,1H),4.09(d,J=2.4Hz,1H),3.69−3.58(m,2H)。
ESI−MS m/z[C19H18F3N5O4S]+(M+H)+の理論値:469.1;実測値:470.2。
実施例88
5−ジメチルアミノ−ナフタレン(naphatlen)−2−イル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
MeOH/H2O(0.6mL)中、5−ジメチルアミノ−ナフタレン(naphatlen)−2−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(50mg、0.07mol)の溶液に、TEA(0.3ml)を加えた。反応物を2時間撹拌しながら室温で保持した。溶媒を蒸発させて乾固させた。残渣を分取HPLCにより精製し、目的生成物を得た。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.41(s,1H),8.01(d,J=8.9Hz,1H),7.94(d,J=1.7Hz,1H),7.58−7.43(m,3H),7.33(d,J=8.2Hz,1H),7.24(t,J=7.8Hz,1H),6.97(d,J=6.9Hz,1H),5.74(d,J=5.3Hz,1H),4.89(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),4.81−4.76(m,1H),4.48(t,J=6.2Hz,1H),4.07(d,J=2.0Hz,1H),3.68−3.43(m,2H),2.71(s,6H)。
m/z[C26H25F3N4O4S]+[M+H]+の理論値:547.0;実測値:547.0。
実施例89
エチル 3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド
エチル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(43mg)をMeCN(5mL)に溶かし、N2下、室温で撹拌した。ヨウ化銅(I)(9mg)を加え、5分後に1,2,3−トリフルオロ−5−[2−(トリメチルシリル)エチニル]ベンゼン(0.050mL)を加えた。さらに5分後、DIEA(0.020mL)を加え、この混合物45℃に加熱した。2時間後、70分間80℃に昇温した後、30℃に下げた。3日後、反応混合物をEtOAcで溶出するシリカのショートカラムで濾過し、次いで、真空濃縮した。粗生成物をメタノール性NaOMe(0.05M、20mL)に溶かし、室温で撹拌した。100分後、酢酸(2mL)を加え、この混合物を真空濃縮した。粗生成物を分取HPLC(C18/H2O:MeCN:0.1%TFA)により精製し、凍結乾燥させて42mgのエチル 3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシドを得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.50(s,1H),7.72−7.58(m,2H),5.61(d,J=5.4Hz,1H),4.94(dd,J=11.3,2.3Hz,1H),4.85−4.77(m,1H),4.40(t,J=6.0Hz,1H),4.13(s,1H),3.74(d,J=6.1Hz,2H),2.80−2.59(m,2H),1.34(t,J=7.4Hz,3H)。13C NMR(101MHz,メタノール−d4)δ123.0,110.9,110.6,86.9,72.5,69.8,66.6,65.6,62.4,24.5,15.2。ESI−MS m/z[C16H19F3N3O4S]+(M+H)+の理論値:406.1;実測値:406.1。
実施例90
5−ブロモピリジン−3−イル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシルスルホキシド,異性体1
MeOH(10mL)中、5−ブロモピリジン−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−α−D−ガラクトピラノシドスルホキシド,異性体1(145mg、0.21mmol)の混合物に、NaOMe(2.32mg、0.04mmol)を加えた。次に、それを室温で1時間撹拌した。混合物をdowex 50 wx8水素型でPH=5〜6に酸性化した。溶液を濾過し、MeOH(20mL)で洗浄し、真空濃縮して粗生成物を得、これをCH2Cl2およびEt2O中でのトリチュレーションにより精製し、1,3−ジデオキシ−1−(5−ブロモピリジン−3−イル−チオ)−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド(69.41mg、収率58.86%)を得た。*でマークした硫黄原子に位置する立体中心のキラリティーは決定しなかった。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.93(d,J=1.8Hz,1H),8.85(d,J=2.1Hz,1H),8.56(s,1H),8.50(t,J=1.9Hz,1H),7.79−7.51(m,1H),5.61(dd,J=11.1,2.6Hz,1H),5.18(dd,J=11.0,5.6Hz,1H),5.09(d,J=5.6Hz,1H),4.27(d,J=2.3Hz,1H),4.21(t,J=5.9Hz,1H),3.64−3.46(m,1H)。
ESI−MS m/z[C19H16BrF3N4O5S]+[M+H]+の理論値:548.0;実測値:549.0。
実施例91
5−ブロモピリジン−3−イル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシルスルホキシド,異性体2
MeOH(5mL)中、5−ブロモピリジン−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−α−D−ガラクトピラノシドスルホキシド,異性体2(40mg、0.06mmol)の混合物に、NaOMe(0.64mg、0.01mmol)を加えた。次に、それを室温で1時間撹拌した。混合物をdowex 50 wx8水素型でPH=5〜6に酸性化した。溶液を濾過し、MeOH(20mL)で洗浄し、真空濃縮して粗生成物を得、これをCH2Cl2およびEt2O中でのトリチュレーションにより精製し、標題化合物(3.32mg、収率10.21%)を得た。*でマークした硫黄原子に位置する立体中心のキラリティーは決定しなかった。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.84(dd,J=13.6,1.9Hz,1H),8.62(s,1H),8.49(t,J=2.0Hz,1H),7.69(dd,J=8.8,6.6Hz,1H),5.77(dd,J=11.2,2.7Hz,1H),5.24(dd,J=11.3,6.6Hz,1H),5.02(t,J=6.0Hz,1H),4.95(d,J=6.5Hz,1H),4.26(s,1H),3.56(s,1H),3.56−3.50(m,1H)。
ESI−MS m/z[C19H16BrF3N4O5S]+[M+H]+の理論値:548.0;実測値:549.0。
実施例92
5−ブロモピリジン−3−イル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシルスルホン
室温で、5−ブロモ−3−ピリジル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(9mg)をCH2Cl2(3mL)に溶解/懸濁させ、m−クロロ過安息香酸(0.460mL CH2Cl2中4.6mg)を加えた。20時間後、さらなるm−クロロ過安息香酸(0.840mL CH2Cl2中8.4mg)を追加した。4時間後、さらに20時間30℃に昇温した。MeCN(1mL)、次いで、H2O2(27%、0.5mL)を加え、この混合物を6.5時間撹拌した。混合物を、EtOAc中15%のMeOHで溶出するショートシリカカラムで濾過し、真空濃縮した。粗生成物を分取HPLC(C18/H2O:MeCN:0.1%TFA)により精製し、凍結乾燥させて3mgの標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ9.07(s,1H),8.97(s,1H),8.56(d,J=9.3Hz,2H),7.70−7.61(m,2H),5.73(d,J=11.5Hz,1H),5.43(d,J=6.4Hz,1H),5.15(dd,J=11.4,6.5Hz,1H),4.55(s,1H),4.28(s,1H),3.62(d,J=6.2Hz,2H)。13C NMR(101MHz,メタノール−d4)δ156.3,148.9,140.9,122.8,121.9,110.9,93.8,78.1,69.2,66.2,64.1,62.3。ESI−MS m/z[C19H17BrF3N4O6S]+(M+H)+の理論値:565.0;実測値:565.0。
実施例93
5−クロロピリジン−3−イル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシルスルホキシド,異性体1
MeOH/Et3N/H2O(5/3/1)(0.5mL)中、5−クロロピリジン−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−α−D−ガラクトピラノシドスルホキシド,異性体1(18mg、0.03mmol)の溶液を室温で4時間撹拌した。この混合物を蒸発乾固させ、残渣をエーテルでトリチュレートし、濾過し、標題化合物を白色固体として得た(5mg、34.72%)。*でマークした硫黄原子に位置する立体中心のキラリティーは決定しなかった。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.79(d,J=1.7Hz,1H),8.76(d,J=2.3Hz,1H),8.62(s,1H),8.36(t,J=2.0Hz,1H),7.69(dd,J=8.8,6.6Hz,2H),5.77(dd,J=11.3,2.7Hz,1H),5.24(dd,J=11.3,6.6Hz,1H),5.02(t,J=5.9Hz,1H),4.96(d,J=6.6Hz,1H),4.26(d,1H),3.60−3.47(m,2H)。
m/z[C19H16ClF3N4O5S]+[M+H]+の理論値:505.0;実測値:505.0。
実施例94
5−クロロピリジン−3−イル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシルスルホキシド,異性体2
MeOH/Et3N/H2O(5/3/1)(2mL)中、5−クロロピリジン−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−α−D−ガラクトピラノシドスルホキシド,異性体2(100mg、0.16mmol)の溶液を温度で4時間撹拌した(stirred at temperature for 4 h)。混合物を蒸発乾固させ、残渣をエーテルでトリチュレートし、濾過し、標題化合物を白色固体として得た(47mg、59%)。*でマークした硫黄原子に位置する立体中心のキラリティーは決定しなかった。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.73(d,J=1.8Hz,1H),8.58(d,J=2.2Hz,1H),8.39(s,1H),8.20(t,J=2.0Hz,1H),7.50(dd,J=8.8,6.7Hz,2H),5.44(dd,J=11.1,2.8Hz,1H),5.01(dd,J=11.1,5.6Hz,1H),4.92(d,J=5.6Hz,1H),4.10(d,J=2.0Hz,1H),4.03(t,J=5.8Hz,1H),3.39(qd,J=11.6,5.9Hz,2H)。
m/z[C19H16ClF3N4O5S]+[M+H]+の理論値:505.0;実測値:505.0。
実施例95
5−ジメチルアミノ−ナフタレン−2−イル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシルスルホン
5−ジメチルアミノ−ナフタレン−2−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(20mg、0.03mmol)の溶液に、MeOH/H2O(0.5ml/0.1ml)中TEA(0.3ml)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌した。混合物をpre−HPLCにより精製し、標題化合物(6mg)を得た。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.58(s,2H),8.45(d,J=9.0Hz,1H),7.99(dd,J=9.0,1.8Hz,1H),7.77(d,J=8.2Hz,1H),7.73−7.63(m,2H),7.59(t,J=7.9Hz,1H),7.36(d,J=7.3Hz,1H),5.87(dd,J=11.5,2.8Hz,1H),5.36(d,J=6.3Hz,1H),5.20−5.11(m,1H),4.65(t,J=6.1Hz,1H),4.33(d,J=1.8Hz,1H),3.62−3.56(m,1H),3.53−3.46(m,1H),2.92(s,6H)。
m/z[C26H25F3N4O6S]+[M+H]+の理論値:578.0;実測値:578.0。
実施例96
3,4−ジクロロフェニル−3−デオキシ−3−(3,4,5−トリフルオロベンズアミド)−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
0℃で、MeOH(2mL)およびDCM(0.5mL)中、3,4−ジクロロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−(3,4,5−トリフルオロベンズアミド)−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(50mg、0.08mmol)の撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド(13mg、0.37mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。これを2M HClでpH=7に調整した。混合物を濃縮し、残渣を逆相カラムで精製し、標題化合物(18mg、収率45%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.52−8.39(m,1H),7.96−7.84(m,2H),7.79(d,J=2.0Hz,1H),7.57(d,J=8.4Hz,1H),7.48(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),5.81(d,J=5.3Hz,1H),5.40(d,J=4.4Hz,1H),5.14(d,J=5.4Hz,1H),4.64(t,J=5.7Hz,1H),4.38−4.26(m,1H),4.14−3.95(m,2H),3.92−3.87(m,1H),3.60−3.47(m,1H),3.36(s,1H)。ESI−MS m/z[C19H17Cl2F3NO5S]+(M+H)+の理論値:498.0;実測値:498.1。
実施例97
3,4−ジクロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(エトキシカルボニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3,4−ジクロロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−エトキシカルボニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(117mg、0.20mmol)をEtOH(10mL)に溶かした。TEA(200mg)および水(1ml)を加えた。この混合物を90℃で48時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣をprep−HPLCにより精製し、22mgの標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.66(s,1H),7.83(d,J=2.0Hz,1H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),7.52(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),5.97−5.83(m,2H),5.45(d,J=6.8Hz,1H),4.90−4.78(m,2H),4.74(t,J=5.6Hz,1H),4.32(q,J=7.1Hz,2H),4.24(t,J=6.2Hz,1H),4.01(d,J=6.2Hz,1H),3.60−3.49(m,1H),3.44−3.36(m,1H),1.31(t,J=7.1Hz,3H)。
ESI−MS m/z[C17H20Cl2N3O6S]+(M+H)+の理論値:464.0;実測値:464.0。
実施例98
3,4−ジクロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(エチルアミノカルボニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3,4−ジクロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−カルボキシ)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(80mg、0.18mmol),2,2,2−トリフルオロエタンアミン(36mg、0.37mmol)をDMF(2mL)に溶かした。HATU(140mg、0.37mmol)、N−エチル−N−イソプロピル−プロパン−2−アミン(120mg、0.92mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した後、分取HPLCにより精製し、40mgの標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.18(t,1H),8.58(s,1H),7.83(d,J=2.0Hz,1H),7.66−7.45(m,2H),5.89(d,J=5.0Hz,2H),5.56−5.38(m,1H),4.93−4.68(m,2H),4.24(t,J=6.2Hz,1H),4.15−3.90(m,3H),3.58−3.44(m,2H)。
ESI−MS m/z[C17H18Cl2F3N4O5S]+(M+H)+の理論値:517.0;実測値:517.0。
実施例99
3,4−ジクロロフェニル 3−O−[(5,6−ジフルオロ−2−オキソ−3−クロメニル)メチル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
テトラヒドロフラン(15mL)中、3,4−ジクロロフェニル−2,4,6−トリ−O−アセチル(acaetyl)−3−O−プロパルギル−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(300mg、0.59mmol)の溶液に、2,3−ジフルオロ−6−ヒドロキシベンズアルデヒド(93.85mg、0.59mmol)、N−ジアゾ−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド(117,07mg、0,5mmol)、ヨウ化銅(11.31mg、0.06mmol)を加えた。この反応混合物をN2で3回パージした。反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物に添加漏斗を通してN,N−ジエチルエタンアミン(120.14mg、1,19mmol)を加えた。次に、この混合物を室温で20時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、残渣をDCM(150mL)に溶かし、NH4Cl水溶液(2×30mL)およびブライン(30×2mL)で順次洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、真空蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc=2:3)により精製し、対応するトシルスルホンイミド中間体(intermediate)290mg(59.97%)を黄色オイルとして得た。ESI−MS m/z[C35H31Cl2F2NO11S2]+[M+H]+の理論値:814.0;実測値:814.0。
中間体トシルスルホンアミド中間体(55mg、0.07mmol)をNaOCH3/メタノール(5mL、0.05M)に溶かした。次に、この混合物を室温で20時間撹拌した。完了後、DOWEX50wx8−200イオン交換樹脂を加え(PH=7)、この混合物を濾過した。濾液を真空濃縮した後、分取HPLCにより精製し、標題化合物5mg(14,2%)を白色固体として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.34(s,1H),7.81−7.67(m,2H),7.55(d,J=8.4Hz,1H),7.46(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.36(d,J=6.9Hz,1H),5.73(t,J=5.3Hz,2H),4.92(d,J=4.9Hz,1H),4.74−4.47(m,3H),4.32−4.19(m,1H),4.11(m,1H),4.01(t,J=6.1Hz,1H),3.58(dt,J=11.6,5.9Hz,1H),3.49(dd,J=10.1,2.9Hz,1H),3.45−3.38(m,1H)。ESI−MS m/z[C22H18Cl2F2O7S]+[M+H]+の理論値:534.0;実測値:534.0。
実施例100
5−クロロピリジン−3−イル 3−デオキシ−3−[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
室温で、MeOH(5.0mL)中、5−クロロピリジン−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(120mg、0.20mmol)の溶液に、ナトリウムメトキシド(1.09mg、0.02mmol)を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をdowex 50 wx8水素型でPH=5〜6に酸性化した。溶液を濾過し、MeOH(20mL)で洗浄し、真空濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製し、標題化合物(82.5mg、収率87%)を得た。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.66(d,J=1.8Hz,1H),8.51(s,1H),8.48(t,J=4.6Hz,1H),8.21(t,J=2.1Hz,1H),7.80(ddd,J=11.7,7.7,2.1Hz,1H),7.72−7.64(m,1H),7.37(dt,J=10.4,8.5Hz,1H),5.94(d,J=5.1Hz,1H),5.04(dd,J=11.4,2.7Hz,1H),4.99−4.92(m,1H),4.51(t,J=6.1Hz,1H),4.22(d,J=1.7Hz,1H),3.78−3.66(m,2H)。
ESI−MS m/z[C19H17ClF2N4O4S]+[M+H]+の理論値:470.1;実測値:471.0。
実施例101
5−ブロモピリジン−3−イル 3−デオキシ−3−[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
室温で、MeOH(5.0mL)中、ブロモピリジン−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(100mg、0.16mmol)の溶液に、ナトリウムメトキシド(0.84mg、0.02mmol)を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をdowex 50 wx8水素型でPH=5〜6に酸性化した。溶液を濾過し、MeOH(20mL)で洗浄し、真空濃縮して粗生成物を得、これをPrep−HPLCにより精製し、1,3−ジデオキシ−1−(5−ブロモピリジン−3−イル−チオ)−3−[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド(10.96mg、収率13.64%)を得た。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.70(d,J=1.9Hz,1H),8.58(d,J=2.1Hz,1H),8.51(s,1H),8.35(t,J=2.0Hz,1H),7.80(ddd,J=11.7,7.7,2.1Hz,1H),7.73−7.63(m,1H),7.37(dt,J=10.4,8.4Hz,1H),5.93(d,J=5.1Hz,1H),5.03(dd,J=11.4,2.7Hz,1H),4.96(dd,J=11.4,5.2Hz,1H),4.51(t,J=6.0Hz,1H),4.22(d,J=1.7Hz,1H),3.77−3.63(m,2H)。
ESI−MS m/z[C19H17BrF2N4O4S]+[M+H]+の理論値:514.0;実測値:515.1。
実施例102
3,4−ジクロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−(プロピル−カルボニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
0℃で、MeOH(5mL)中、2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(プロピル−カルボニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(300mg、0.51mmol)の撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド(8mg、0.15mmol)を加えた。この混合物を室温で0.5時間撹拌した。LCMSは、目的生成物が形成され、SMが残存していないことを示した。反応物をprep−HPLCにより精製し、標題化合物25mgを得た。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.66(s,1H),7.83(d,J=2.0Hz,1H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),7.52(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),5.89(t,J=4.2Hz,2H),5.44(d,J=6.8Hz,1H),4.89−4.76(m,2H),4.73(t,J=5.6Hz,1H),4.24(t,J=6.4Hz,1H),4.00(d,J=6.1Hz,1H),3.58−3.47(m,1H),3.46−3.36(m,1H),2.99(t,J=7.2Hz,2H),1.86−1.52(m,2H),0.93(t,J=7.4Hz,3H)。
ESI−MS m/z[C18H22Cl2N3O5S]+(M+H)+の理論値:462.1;実測値:462.0。
実施例103
5−クロロ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
MeCN(15mL)中、5−クロロ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(110mg、0.21mmol)の溶液に、3,4,5−トリフルオロフェニルアセチレン(71.49mg、0.32mmol)、ヨード銅(11.93mg、0.06mmol)、CsF(47.57mg、0.31mmol)およびN,N−ジエチルエタンアミン(134.92mg、1.04mmol)を加えた。この反応容器を窒素で3回パージした。次に、この混合物をを室温で2時間撹拌した。混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄した。濾液(filtrated)を真空濃縮して粗中間体を得、これをそれ以上精製せずにそのまま次の工程に使用した。室温で、MeOH(5mL)中、粗1,3−ジデオキシ−2,4,6−トリ−O−アセチル−1−(5−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルチオ)−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシドの溶液に、MeONa(1.13mg、0.02mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をdowex 50 wx8水素型でPH=5〜6に酸性化した。溶液を濾過し、MeOH(20mL)で洗浄し、真空濃縮して粗生成物を得、これをPrep−HPLC、Prep−TLCおよびクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(15mg、収率13%)を得た。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.73(d,J=1.8Hz,1H),8.58(s,1H),8.36(d,J=1.3Hz,1H),7.67(dt,J=11.3,5.6Hz,2H),6.16(d,J=5.2Hz,1H),5.07(dd,J=11.4,2.7Hz,1H),4.99(dd,J=11.4,5.2Hz,1H),4.42(t,J=6.1Hz,1H),4.21(d,J=1.7Hz,1H),3.72(d,J=6.0Hz,2H)。
ESI−MS m/z[C20H15ClF6N4O4S]+(M+H)+の理論値:556.0;実測値:557.2。
実施例104
5−クロロ−2−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル 3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
実施例103におけるPrep−HPLC、Prep−TLCおよびクロマトグラフィーによる精製後、2.69mg(収率2.31%)の標題化合物が単離された。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.46(s,1H),8.42(d,J=2.0Hz,1H),8.40(s,1H),7.56(dd,J=8.9,6.6Hz,2H),5.99(d,J=4.7Hz,1H),4.95−4.86(m,2H),4.30(t,J=6.3Hz,1H),4.11(s,1H),3.60(dd,J=6.0,2.4Hz,2H)。
ESI−MS m/z[C20H15ClF6N4O4S]+(M+H)+の理論値:556.0;実測値:557.2。
実施例105
5−クロロ−6−シアノ−ピリジン−3−イル 3−デオキシ−3−[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
メタノール/TEA/H2O(0.5/0.3/0.1mL)中、5−クロロ−6−シアノ−ピリジン−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(60mg)の溶液を室温で4時間撹拌した。この混合物を蒸発乾固させ、粗材料を分取HPLC(0〜40%のCH3CN/10mM NH4HCO3の勾配を用いるC−18カラム)により精製し、標題化合物(20mg、41.8%)を得た。
m/z[C20H16ClF2N5O4S]+[M+H]+の理論値:496.0;実測値:496.0。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.74(d,J=1.8Hz,1H),8.52(s,1H),8.36(d,J=1.8Hz,1H),7.84−7.76(m,1H),7.69(d,J=6.9Hz,1H),7.37(dd,J=18.9,8.5Hz,1H),6.23(d,J=5.0Hz,1H),5.06(dd,J=11.2,2.6Hz,1H),5.01(dd,J=11.4,5.0Hz,1H),4.37(t,J=6.0Hz,1H),4.20(d,J=1.2Hz,1H),3.72(d,J=6.0Hz,2H)。
実施例106
3−クロロ−4−シアノフェニル 3−デオキシ−3−[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
メタノール/TEA/H2O(2.5/1.5/0.5mL)中、5−クロロ−6−シアノ−ピリジン−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(70mg)を室温で4時間撹拌した。この混合物を蒸発乾固させ、粗物質をprep−HPLC(0〜43%のCH3CN/10mM NH4HCO3の勾配を用いるC−18カラム)により精製し、標題化合物(50mg、34.86%)を得た。
m/z[C21H17ClF2N4O4S]+[M+H]+の理論値:495.0;実測値:495.0。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.51(s,1H),7.88(d,J=1.5Hz,1H),7.80(ddd,J=11.5,7.6,2.0Hz,1H),7.70(dt,J=8.2,4.9Hz,3H),7.37(dt,J=10.3,8.5Hz,1H),6.13(d,J=4.6Hz,1H),5.03(dd,J=11.5,2.4Hz,1H),4.99(dd,J=11.5,4.6Hz,1H),4.40(t,J=6.1Hz,1H),4.22(d,1H),3.79−3.67(m,2H)。
中間体i57〜i106の合成
i57)3,4−ジクロロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3,4−ジクロロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(300mg、0.61mmol)、エチニルベンゼン(186.71mg、1.83mmol)、ヨウ化銅(I)(34.81mg、0.18mmol)およびトリエチルアミン(308.3mg、3.05mmol)をDMF(5mL)に溶かした。この混合物を100℃で1時間撹拌した。EtOAc(200ml)を加えた。この反応混合物を濾過し、水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムで精製した。250mg(69%)の3,4−ジクロロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(フェニル)−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシドを得た。ESI−MS m/z[C26H26Cl2N3O7S]+(M+H)+の理論値:594.1;実測値:594.1。
i58)3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
乾燥DMF(4mL)中、3,5−ジクロロ−4−フルオロ−ベンゼンチオール(500mg、2.54mmol)の撹拌溶液に、0℃で、NaH(61mg、2.54mmol)を加えた。この混合物を室温で30分間撹拌した。次に、2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド(591mg、1.69mmol)を加えた。この混合物を50℃で一晩撹拌した。真空で溶媒を除去し、得られた粗物質をCH2Cl2で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィーカラム(PE:EtOAc=3:1)により精製し、標題化合物(120mg)を得た。
i59)3,4−ジクロロ−6−フルオロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
4,5−ジクロロ−2−フルオロアニリン
1,2−ジクロロ−3−フルオロ−5−ニトロ−ベンゼン(5g、23.8mmol)、NH4Cl(14g、261.9mmol)をEtOH/H2O(160mL、15/1)に溶かした。この溶液を85℃に加熱した後、Feを少量ずつ加えた。添加後に反応混合物を1時間加熱した(85℃)。反応混合物をEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、3,4−ジクロロ−5−フルオロ−アニリン(4g)を得た。
S−4,5−ジクロロ−2−フルオロフェニル O−エチルカルボノジチオエート
4,5−ジクロロ−2−フルオロ−アニリン(2.0g、11.1mmol)を0℃で濃HCl(20mL)に溶かした。次に、水(2mL)中NaNO2(770mg、11.1mmol)をゆっくり加えた。この溶液を、溶液が透明になるまで0℃で撹拌した。この混合物に、水(15mL)中エチルキサントゲン酸カリウム(2.67g、16.7mmol)を加えた。この溶液を50℃で2時間撹拌した。得られた溶液をEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、S−4,5−ジクロロ−2−フルオロフェニル O−エチルカルボノジチオエート(3.0g)を得た。
4,5−ジクロロ−2−フルオロベンゼンチオール
EtOH(20mL)中、O−エチル(4,5−ジクロロ−2−フルオロ−フェニル)スルファニルメタンチオエート(3g、10.5mmol)の混合物に、KOH(1.77g、32mmol)を加えた。この溶液を85℃で2時間撹拌した。この混合物を濃HClでpH=4〜5に酸性化した(acified)。得られた溶液をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、3,5−ジクロロ−4−フルオロ−ベンゼンチオ(2g)を得た。
3,4−ジクロロ−6−フルオロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
乾燥DMF(4mL)中、4,5−ジクロロ−2−フルオロ−ベンゼンチオール(2.0g、10.15mmol)の撹拌溶液に、0℃で、NaH(233.33mg、10.15mmol)を加えた。この混合物を室温で30分間撹拌した。次に、この混合物に2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド(360mg、2.66mmol)を加えた。混合物を50℃で一晩撹拌した。得られた溶液をCH2Cl2(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(flash chromatgraphy)(PE:EtOAc=3:1)により精製し、標題化合物(300mg、白色固体)を得た。
3,4−ジクロロ−6−フルオロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3,4−ジクロロ−6−フルオロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(360mg、0.71mmol),トリメチル−[2−(3,4,5−トリフルオロフェニル)エチニル]シラン(320mg、1.41mmol)、ヨウ化銅(I)(30mg、0.16mmol)およびトリエチルアミン(220mg、2.1mmol)をフラスコに加えた。DMF(3mL)を加えた。この混合物をN2雰囲気下、50℃で1時間撹拌した。LCMSは、SMが存在しないことを示した。得られた溶液をEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(160mg)を得た。
i60)3−ブロモ−4−フルオロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
O−3−ブロモ−4−フルオロフェニル ジメチルカルバモチオエート
DMF(20mL)中、3−ブロモ−4−フルオロ−フェノール(3000mg、15.79mmol)の溶液に、NaH(180.55mg、17.36mmol)を加えた。10分後、N,N−ジメチルカルボチオイルクロリド(694.73mg、7.85mmol)を加えた。この反応混合物を20時間撹拌しながら室温で保持した。水(80mL)およびDCM(80mL)を加えた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、O−3−ブロモ−4−フルオロフェニル ジメチルカルバモチオエート(3100mg、70.87%)を白色固体として得た。
S−3−ブロモ−4−フルオロフェニル ジメチルカルバモチオエート
フェノキシベンゼン(20mL)中、O−3−ブロモ−4−フルオロフェニル ジメチルカルバモチオエート(3100mg、11.19mmol)の溶液を、2時間撹拌しながら280℃で保持した。反応混合物を室温に冷却した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、S−3−ブロモ−4−フルオロフェニル ジメチルカルバモチオエート(2800mg、90.32%)を黄色固体として得た。
2.3 3−ブロモ−4−フルオロベンゼンチオール
メタノール(15mL)中、S−3−ブロモ−4−フルオロフェニル ジメチルカルバモチオエート(1200mg、4.33mmol)の溶液に、10%NaOH水溶液(8ml)を加えた。反応物を4時間撹拌しながら50℃で保持した。TLC分析は、SMの完全な消費を示した。反応混合物を室温に冷却し、pHを3に調整し、その後、DCM(15ml)を加えた。有機層を蒸発乾固させ、次の工程で使用した。
3−ブロモ−4−フルオロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
N2雰囲気下、0℃で、DMF(10mL)中、3−ブロモ−4−フルオロベンゼンチオール(891.98mg、4.33mmol)の溶液に、NaH(138.56mg、3.46mmol)を加えた。10分後、2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド(755.59mg、2.17mmol)を加えた。この反応混合物を50℃で4時間撹拌した。この混合物をDCM(30mL)で希釈し、10%クエン酸(20mL)で洗浄した。有機層を蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、3−ブロモ−4−フルオロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(300mg、26.64%)を白色固体として得た。
3−ブロモ−4−フルオロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
DMF(6mL)中、3−ブロモ−4−フルオロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(300mg、0.57mmol)の溶液に、TEA(194.47mg、1.92mmol)、ヨウ化銅(I)(21.96mg、0.12mmol)、3,4,5−トリフルオロフェニルアセチレン(175.49mg、0.77mmol)を加えた。この反応物を100℃で2時間撹拌した。TLC分析は、SMの完全な消費を示した。水(10mL)およびDCM(20mL)を加えた。水相をDCM(20mL*2)で抽出し(extrated)、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物(250mg、64.97%)を褐色固体として得た。
i61)3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)−チオフェノール
硫化ナトリウム(206mg)をDMF(2mL)に溶かし、2−クロロ−4−フルオロ−1−(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.250mL)を加えた。24時間の撹拌後、水を加え、この混合物を石油エーテル/EtOAc 1:1で2回抽出し、乾燥させNa2SO4、濃縮し、382mgの3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)−チオフェノールを得た。粗生成物をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)チオフェノール(382mg)をDMF(3mL)に溶かし、NaH(78mg、鉱油中およそ60%)を加え、この混合物を室温で撹拌した。1時間後、DMF(3.5mL)に溶かした2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド(545mg)にこの混合物を加え、得られた混合物を55℃に加熱した。95分後、反応物を加熱から取り出し、一晩かけてゆっっくり室温に戻した。この混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで4回洗浄した。水相をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機相を真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル中0〜75%EtOAc)により精製し、32mgの3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシドを得た。ESI−MS m/z[C19H19ClF3N3O7SNa]+(M+Na)+の理論値:548.0;実測値:548.0。
i62)3,4,5−トリクロロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3,4,5−トリクロロチオフェノール
エチルキサントゲン酸カリウム(285mg)を水(3mL)に溶かし、70℃に加熱し、3,4,5−トリクロロベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート(251mg)を少量ずつ加えた。100分後、この混合物を少量の水で希釈し、Et2Oで3回抽出し、相分離器を通して乾燥させ、真空濃縮した。残渣をメタノール性NaOH(0.05M、9mL)に溶かし、加熱還流した。18時間後、この混合物を室温に戻し、真空濃縮した。残渣を水(5mL)に懸濁させ、HCl(濃、水溶液、5mL)、次いで、Zn粉末(415mg)を加え、この混合物を2時間加熱還流した。Et2Oで2回抽出し、乾燥させNa2SO4、濃縮し、158mgの3,4,5−トリクロロチオフェノールを得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ7.63(s,2H),6.15(bs,1H)。
3,4,5−トリクロロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3,4,5−トリクロロチオフェノール(158mg)をDMF(2mL)に溶かし、NaH(88mg、鉱油中およそ60%)を加え、この混合物を室温で撹拌した。80分後、この混合物を、DMF(1.5mL)に溶かした2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド(130mg)に加え、得られた混合物を55℃に加熱した。100分後、反応物を加熱から取り出し、3.75時間かけてゆっくり室温に戻した。この混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで4回洗浄した。水相をEtOAcで1回抽出し、合わせた有機相を真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル中0〜60%EtOAc)により精製し、64mgの3,4,5−トリクロロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシドを得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ7.49(s,2H),6.01(d,J=5.5Hz,1H),5.48(d,J=3.0Hz,1H),5.28(dd,J=11.0,5.5Hz,1H),4.58(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),4.14(dd,J=11.7,4.6Hz,1H),4.03(dd,J=11.7,7.9Hz,1H),3.92(dd,J=10.9,3.2Hz,1H),2.19(s,3H),2.17(s,3H),2.01(s,3H)。ESI−MS m/z[C18H18Cl3N3O7SNa]+(M+Na)+の理論値:548.0;実測値:548.0。
i63)5−クロロ−2−フルオロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
5−クロロ−2−フルオロチオフェノール
5−クロロ−2−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(233mg)をCH2Cl2(20mL)に溶かした。トリフェニルホスフィン(841mg)を加え、この混合物を室温で撹拌した。18時間後、この混合物をNaOH(2M)で抽出した。有機相を真空濃縮し、Et2Oに再溶解させ、NaOH(2M)でさらに1回抽出した。合わせた水相をHCl(濃、水溶液)でpH1に酸性化し、CH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機相を、相分離器を通して乾燥させ、濃縮し、141mgの5−クロロ−2−フルオロチオフェノールを得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.62−7.55(m,1H),7.32−7.19(m,2H),5.86(s,1H)。
5−クロロ−2−フルオロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
5−クロロ−2−フルオロチオフェノール(141mg)をDMF(3mL)に溶かし、NaH(39mg、鉱油中およそ60%)を加え、この混合物を室温で撹拌した。45分後、この混合物を、DMF(2mL)に溶かした2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド(187mg)に加え、得られた混合物を55℃に加熱した。60分後、反応物を加熱から取り出し、一晩かけてゆっくり室温に戻した。この混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで4回洗浄した。水相をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機相を真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル中5〜70%EtOAc)により精製し、87mgの5−クロロ−2−フルオロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシドを得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ7.50(dd,J=6.1,2.5Hz,1H),7.32−7.22(m,1H),7.04(t,J=8.7Hz,1H),5.99(d,J=5.5Hz,1H),5.53−5.45(m,1H),5.29(dd,J=10.9,5.5Hz,1H),4.66−4.57(m,1H),4.10(dd,J=11.6,5.0Hz,1H),4.06−3.92(m,2H),2.20(s,3H),2.15(s,3H),1.99(s,3H)。
i64)5−ブロモ−2−フルオロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
O−5−ブロモ−2−フルオロフェニル ジメチルカルバモチオエート
DMF(10mL)中、5−ブロモ−2−フルオロ−フェノール(1000mg、5.24mmol)の溶液に、NaH(180.55mg、7.85mmol)を加えた。10分後、N,N−ジメチルカルバモチオイルクロリド(970.73mg、7.85mmol)を加えた。この反応混合物を室温で20時間撹拌した。水(30mL)およびDCM(30mL)を加えた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、O−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル) N,N−ジメチルカルバモチオエート(900mg、61.80%)を白色固体として得た。
S−5−ブロモ−2−フルオロフェニル ジメチルカルバモチオエート
フェノキシベンゼン(8mL)中、O−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル) N,N−ジメチルカルバモチオエート(900mg、3.24mmol)の溶液を2時間撹拌しながら280℃で保持した。この反応混合物を室温に冷却した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、S−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル) N,N−ジメチルカルバモチオエート(730mg、81.11%)を黄色固体として得た。
5−ブロモ−2−フルオロベンゼンチオール
メタノール(10mL)中、S−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル) N,N−ジメチルカルバモチオエート(730mg、2.62mmol)の溶液に、10%NaOH水溶液(8ml)を加えた。この反応物を4時間撹拌しながら50℃で保持した。TLC分析は、SMの完全な消費を示した。この反応混合物を室温に冷却し、pHを3に調整した後、DCM(15ml)を加えた。有機層を蒸発乾固させ、そのまま次の工程で使用した。
5−ブロモ−2−フルオロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
DMF(10mL)中、5−ブロモ−2−フルオロ−ベンゼンチオール(664.7mg、3.21mmol)の溶液に、N2下、0℃で、NaH(59.04mg、2.57mmol)を加えた。10分後、2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド(561.31mg、1.60mmol)を加えた。この反応混合物を4時間撹拌しながら50℃で撹拌した。この混合物をDCM(20ml)で希釈し、10%クエン酸(15ml)で洗浄した。有機層を蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、5−ブロモ−2−フルオロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(400mg、47.90%)を白色固体として得た。
5−ブロモ−2−フルオロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
DMF(6mL)中、5−ブロモ−2−フルオロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(200mg、0.25mmol)の溶液に、TEA(194.47mg、1.92mmol)、ヨウ化銅(I)(21.96mg、0.12mmol)、3,4,5−トリフルオロフェニルアセチレン(175.49mg、0.77mmol)を加えた。この反応物を100℃で2時間撹拌した。TLC分析は、SMの完全な消費を示した。水(10mL)およびDCM(20mL)を加えた。水相をDCM(20mL*2)で抽出し(extrated)し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物の5−ブロモ−2−フルオロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(170mg、65%)を褐色固体として得た。
i65)5−クロロ−2−メトキシフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
5−クロロ−2−メトキシチオフェノール(mehoxythiophenol)
5−クロロ−2−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(260mg)をTHF(2.5mL)に溶かし、室温で撹拌し、トリフェニルホスフィン(990mg)、次いで、水(0.340mL)を加えた。2時間後、この混合物をEt2Oで希釈し、NaOH(2M)で抽出した。水相をEt2Oで1回洗浄した。次に、水相をHCl(濃、水溶液)でpH1に酸性化し、CH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機相を、相分離器を通して乾燥させ、濃縮し、175mgの5−クロロ−2−メトキシチオフェノール(mehoxythiophenol)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.43(d,J=2.5Hz,1H),7.14(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),6.97(d,J=8.8Hz,1H),5.14(s,1H),3.81(s,3H)。
5−クロロ−2−メトキシフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
5−クロロ−2−メトキシチオフェノール(mehoxythiophenol)(144mg)をDMF(3mL)に溶かし、NaH(36mg、鉱油中およそ60%)を加え、この混合物を室温で撹拌した。3時間後、この混合物を、DMF(2mL)に溶かした2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド(130mg)に加え、得られた混合物を55℃に加熱した。75分後、反応物を加熱から取り出し、一晩かけてゆっくり室温に戻した。この混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで4回洗浄した。水相をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機相を真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル中5〜70%EtOAc)により精製し、65mgの5−クロロ−2−メトキシフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシドを得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ7.44(d,J=2.5Hz,1H),7.23(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),6.80(d,J=8.8Hz,1H),6.12(d,J=5.5Hz,1H),5.46(d,J=3.0Hz,1H),5.31(dd,J=10.9,5.5Hz,1H),4.66−4.58(m,1H),4.11−4.01(m,2H),3.96(dd,J=11.5,7.7Hz,1H),3.86(s,3H),2.19(s,3H),2.16(s,3H),1.96(s,3H)。ESI−MS m/z[C19H22ClN3O8SNa]+(M+Na)+の理論値:510.1;実測値:510.0。
i66)3−ヨードフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
O−(3−ヨードフェニル) N,N−ジメチルカルバモチオエート
NaH(102mg、鉱油中およそ60%)をDMF(7mL)に懸濁させた。3−ヨードフェノール(502mg)を加え、この混合物を10分間撹拌した。N,N−ジメチルチオカルバモイルクロリド(420mg)を加え、この混合物を1.5時間80℃に加熱した。この混合物を放冷した後、ジエチルエーテル(150mL)と水(150mL)の間で分配した。有機相を水(2×150mL)、飽和NaHCO3水溶液(150mL)およびブライン(150mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中5〜75%EtOAc)により精製した。これにより白色固体として得た(523mg)。
S−(3−ヨードフェニル) N,N−ジメチルカルバモチオエート
アルゴン雰囲気下、O−(3−ヨードフェニル) N,N−ジメチルカルバモチオエート(401mg)を1時間260℃に加熱した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル中2〜75%EtOAc)により精製した。これにより黄色の液体を得た(185mg)。
3−ヨードベンゼンチオフェノール
S−(3−ヨードフェニル) N,N−ジメチルカルバモチオエート(170mg)をMeOH(20mL)に溶かした。2M水酸化ナトリウム水溶液(2.0mL)を加え、この混合物を還流下で3時間撹拌した。1M HCl水溶液(4mL)を加え、この混合物をエーテル(150mL)と水(150mL)の間で分配した。有機相をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。これにより黄色オイルを得た(122mg)。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ7.69(t,J=1.6Hz,1H),7.54(dt,J=7.9,1.2Hz,1H),7.36−7.24(m,1H),7.01(t,J=7.9Hz,1H),3.51(s,1H)。
3−ヨードフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
NaH(50mg、鉱油中およそ60%)をDMF(2mL)に懸濁させた。DMF(4mL)中、3−ヨードベンゼンチオフェノール(122mg)を加えた。5分後、このチオレートを、バイアル内の2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド(197mg)に加えた。この混合物を1時間50℃に加熱した後、室温で一晩撹拌した。混合物をCH2Cl2(15mL)で希釈し、水(2×10mL)で抽出した。有機相を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中1〜50%EtOAc)により精製した。これにより白色固体を得た(103mg)。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ7.80(s,1H),7.61(dt,J=8.3,1.2Hz,1H),7.44−7.38(m,1H),7.03(dd,J=8.4,7.2Hz,1H),5.98(d,J=5.5Hz,1H),5.47(s,1H),5.28(dd,J=11.0,5.6Hz,1H),4.62(dd,J=7.4,5.4Hz,1H),4.12(dd,J=11.5,5.2Hz,1H),4.05−3.91(m,2H),2.18(s,3H),2.16(s,3H),2.00(s,3H)。
i68)3−シアノフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド
O−3−シアノフェニル N,N−ジメチルチオカルバメート
3−ヒドロキシベンゾニトリル(277mg)をDMF(2mL)に溶かし、室温で撹拌した。NaH(93mg、鉱油中およそ60%)を何回かに分けて加え、この混合物を0℃に冷却した。10分間撹拌した後、塩化ジメチルチオカルバモイル(390mg)を加えた。5分後、この混合物を冷却から取り出し、80℃に加熱した。2時間後、この混合物をNaHCO3(飽和水溶液)に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機相をブラインで2回洗浄し、水相をEtOAcで1回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル中5〜95%EtOAc)により精製し、392mgのO−3−シアノフェニル N,N−ジメチルチオカルバメートを得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ7.58−7.53(m,1H),7.50(t,J=7.9Hz,1H),7.38(s,1H),7.34(ddt,J=7.8,3.1,1.5Hz,1H),3.47(s,3H),3.37(s,3H)。
S−3−シアノフェニル N,N−ジメチルチオカルバメート
O−3−シアノフェニル N,N−ジメチルチオカルバメート(345mg)をN2下で1時間220℃、次いで、5.5時間240℃に加熱した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル中5〜70%EtOAc)により精製し、149mgのS−3−シアノフェニル N,N−ジメチルチオカルバメートを得た。
3−スルファニルベンゾニトリル
S−3−シアノフェニル N,N−ジメチルチオカルバメート(149mg)をMeOH(20mL)に溶かし、NaOH(2M、2.0mL)を加え、この混合物を加熱還流した。3.75時間後、この混合物をHClで中和し(1M、水溶液)、ブラインで希釈し、CH2Cl2で3回抽出した。有機相を、相分離器を通して乾燥させ、濃縮し、93mgの3−スルファニルベンゾニトリルを得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ7.55(s,1H),7.49(d,J=7.9Hz,1H),7.44(d,J=7.7Hz,1H),7.34(t,J=7.9Hz,1H)。
3−シアノフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3−スルファニルベンゾニトリル(93mg)をDMF(3mL)に溶かし、NaH(29mg、鉱油中およそ60%)を加え、この混合物を室温で撹拌した。80分後、この混合物を、DMF(2mL)に溶かした2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド(125mg)に加え、得られた混合物を55℃に加熱した。65分後、この反応物を加熱から取り出し、一晩かけてゆっくり室温に戻した。この混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで4回洗浄した。水相をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機相を真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル中5〜75%EtOAc)により精製し、79mgの3−シアノフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシドを得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ7.76(s,1H),7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.57(d,J=7.7Hz,1H),7.43(t,J=7.8Hz,1H),6.02(d,J=5.5Hz,1H),5.49(s,1H),5.28(dd,J=10.9,5.5Hz,1H),4.66−4.57(m,1H),4.14(dd,J=11.6,4.9Hz,1H),4.06−3.91(m,2H),2.19(s,3H),2.17(s,3H),2.00(s,3H)。
3−シアノフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド
3−シアノフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(79mg)をMeCN(5mL)に溶かし、N2下、室温で撹拌した。ヨウ化銅(I)(25mg)を加え、5分後に3,4,5−トリフルオロフェニルアセチレン(0.050mL)を加えた。さらに5分後、DIEA(0.035mL)を加え、この混合物を室温で撹拌した。18時間後、この反応混合物を真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル中5〜70%EtOAc)により精製し、72mgの3−シアノフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−1−チオ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシドを得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ7.81(d,J=2.0Hz,2H),7.74(d,J=8.0Hz,1H),7.62(d,J=7.8Hz,1H),7.46(dt,J=12.5,7.9Hz,3H),6.20(d,J=5.6Hz,1H),6.10(dd,J=11.6,5.6Hz,1H),5.63(d,J=2.4Hz,1H),5.22(dd,J=11.6,3.1Hz,1H),4.85(t,J=6.3Hz,1H),4.17(dd,J=11.6,5.2Hz,1H),4.07(dd,J=11.6,7.4Hz,1H),2.07(s,3H),2.01(s,3H),1.98(s,3H)。ESI−MS m/z[C27H24F3N4O7S]+(M+H)+の理論値:605.1;実測値:605.1。
i69)2−シアノピリジン−5−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
5−メルカプトピコリノニトリル
DMF(200mL)中、5−フルオロピコリノニトリル(5g、40.95mmol)の溶液に、Na2S・9H2O(14.8g、61.43mmol)を加えた。この反応物を室温で20時間撹拌した。この混合物にNaHSO4水溶液を加えてpH4〜5に調整し、MTBE(100ml)を加えた。有機相を水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して目的生成物を得た(4.5g、粗)。
m/z[C6H4N2S]-[M−H]-の理論値:135.0;実測値:135.0。
2−シアノピリジン−5−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
DMF(200mL)中、5−メルカプトピコリノニトリル(4.5g、33.09mmol)の溶液に、0℃で、NaH(1.1g、36.40mmol)を加えた。10分後、2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド(5.7g、16.55mmol)を加えた。この混合物を室温で4時間撹拌した。水(200mL)およびDCM(100mL)を加えた。水相をDCM(100mL×2)で抽出し(extrated)、合わせた有機相を水(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=3/1)により精製し、目的生成物を得た(2.1g、28%)。
m/z[C18H19N5O7S]+[M+H]+の理論値:450.0;実測値:450.0。
2−シアノピリジン−5−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
DMF(20mL)中、2−シアノピリジン−5−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(2.1g、4.68mmol)の溶液に、TEA(3.2mL)、ヨウ化銅(I)(268mg、1.40mmol)、CsF(1.1g、7.02mmol)、3,4,5−トリフルオロフェニルアセチレン(1.6g、7.02mmol)を加えた。この反応物を不活性雰囲気(N2)下、室温で20時間撹拌した。水(30mL)およびDCM(30mL)を加えた。水相をDCM(20mL×2)で抽出し(extrated)し、合わせた有機相を水(40mL)およびブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=2/1)により精製し、目的生成物を得た(1.2g、42.85%)。
m/z[C26H22F3N5O7S]+[M+H]+の理論値:606.0;実測値:606.0。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(d,J=1.8Hz,1H),7.96(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),7.78(s,1H),7.67(d,J=8.2Hz,1H),7.44(dd,J=8.1,6.5Hz,2H),6.30(d,J=5.6Hz,1H),6.15(dd,J=11.6,5.6Hz,1H),5.62(d,J=2.3Hz,1H),5.21(dd,J=11.7,3.1Hz,1H),4.81−4.76(m,1H),4.11(ddd,J=19.1,11.7,6.3Hz,2H),2.08(s,3H),1.98(d,J=1.7Hz,6H)。
i70)4−クロロ−2−チエニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
4−クロロチオフェン−2−チオール
窒素流入口、還流冷却器、および塩化カルシウムガードチューブを備えた三つ口丸底フラスコにて、乾燥トルエン(30mL)中、4,5−ジクロロチオフェン−2−スルホニルクロリド(2500mg、9.94mmol)の溶液に、Ph3P(7820.5mg、29.82mmol)を少量ずつ加えた(注:反応は発熱性が高く、還流が始まる可能性がある)。反応物を10分間撹拌し、放冷して50℃に戻した。水(10mL)を加え、この混合物を10分間撹拌した。水層を廃棄し、有機層を10%NaOH(2×30mL)で抽出した。このアルカリ水性抽出液をトルエン(2×20mL)で洗浄し、希HClで酸性化し、DCM(2×15mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、4−クロロチオフェン−2−チオール(50mg、収率3.34%)を得た。
4−クロロ−2−チエニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
0℃に、DMF(4mL)中、4−クロロチオフェン−2−チオール(50mg、0.33mmol)の溶液に、NaH(7.95mg、0.33mmol、鉱油中(in mineral)96%)を加えた。次に、それを30分間50℃で撹拌した。この混合物に、DMF(1mL)中、2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド(94.47mg、0.27mmol)を加えた。この混合物を50℃で2時間撹拌した。次に、それを室温に冷却し、その混合物に水(10mL)を加えた。得られた溶液をEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、粗生成物4−クロロ−2−チエニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(50mg、32.47%)を得た。
ESI−MS m/z[C16H18ClN3O7S2]+(M+H)+の理論値:464.0;実測値:464.0。
4−クロロ−2−チエニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
4−クロロ−2−チエニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(50mg、0.11mmol)、3,4,5−トリフルオロフェニルアセチレン(36.91mg、0.16mmol)、CuI(6.16mg、0.03mmol)およびEt3N(54.53mg、0.54mmol)をDMF(5mL)に溶かし、この混合物を50℃で2時間撹拌した。次に、それを室温に冷却した。この混合物を濾過し、濾液(filtrated)を真空濃縮して粗生成物を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
ESI−MS m/z[C24H21ClF3N3O7S2]+[M+H]+の理論値:619.0;実測値:620.0。
i71)(メチル−1−ベンゾエート)−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3−メルカプト安息香酸メチル
メタノール(10mL)中、3−スルファニル安息香酸(200mg、1.30mmol)の溶液に、H2SO4(1ml)を加えた。この反応混合物を85℃で1時間撹拌した。水(20mL)およびEtOAc(30mL)を加えた。水相を酢酸エチル(20mL*2)で抽出し(extrated)、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、3−スルファニル安息香酸メチルを得た。
(1−安息香酸メチル)−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
DMF(10mL)中、3−スルファニル安息香酸メチル(200mg、1.19mmol)の溶液に、NaH(21.87mg、0.95mmol)を加えた。0.5時間後、2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド(207.9mg、0.59mmol)を加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した。水(20mL)およびDCM(20mL)を加えた。水相をDCM(20mL*2)で抽出し(extrated)、合わせた有機相を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=3/1)により精製し、(1−安息香酸メチル)−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(60mg、11%)を得た。
(1−安息香酸メチル)−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
DMF(5mL)中、(1−安息香酸メチル)−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(60mg、0.12mmol)の溶液に、CuI(7.12mg、0.04mmol)、3,4,5−トリフルオロフェニルアセチレン(42.67mg、0.19mmol)およびTEA(63.05mg、0.62mmol)を加えた。この反応混合物を100℃で2時間撹拌した。水(20mL)およびDCM(20mL)を加えた。水相をDCM(20mL*2)で抽出し(extrated)、合わせた有機相を水(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=3/1)により精製し、(1−安息香酸メチル)−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(30mg、38%)を得た。
i73)3,4−ジクロロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
[(3,4−ジフルオロフェニル)−エチニル]−トリメチルシラン
THF(50ml)中、1,2−ジフルオロ−4−ヨード−ベンゼン(3g、1mol)の溶液に、エチニル(トリメチル)シラン(2.46g、2mol)、ヨード銅(475mg、0.2mol)、塩化パラジウム;トリフェニルホスフィン(878mg、0.1mol)、N−エチル−N−イソプロピル−プロパン−2−アミン(2.55g、0.2mol)を加えた。この混合物をN2で3回パージした。この混合物を室温で一晩撹拌した。LC−MS分析は、目的化合物が形成されたことを示した。この反応物を水(50ml)でクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出し、水相を廃棄した。この混合物をブライン(50ml)で洗浄し、水相を廃棄した。この材料をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物をコンビフラッシュにより精製し、3.8g(72.1%)の目的化合物350mg粗を得た。
HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.06−7.07(m,1H),6.95−6.70(m,1H),6.87−6.89(m,1H),0.69(s,9H)。
3,4−ジクロロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)中、3,4−ジクロロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド (200mg、4.31mmol)の溶液に、[(3,4−ジフルオロフェニル)−エチニル]−トリメチルシラン(246.67mg、8.62mmol)、N,N−ジエチルエタンアミン(40mg、4.31mmol)、ヨウ化銅(22mg、1.29mmol)を加えた。この混合物をN2で3回パージした。この混合物を30分間100℃で撹拌した。LC−MS分析は、目的化合物が形成されたことを示した。この反応物を水(50ml)でクエンチした。この混合物をジクロロメタンで抽出し、水相を廃棄した。混合物をブライン(50ml)で洗浄し、水相を廃棄した。この材料をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をコンビフラッシュ(EtOAc:PE=1:3から3:1 ISCO 40g 40ml/分 順相 シリカ、uv254)により精製し、目的化合物250mgを得た。
ESI−MS m/z[C26H23Cl2F2N3O7S]+[M+H]+の理論値:630.0;実測値:630.0。
i74)3,4−ジクロロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3,4−ジクロロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(150mg、0.3mmol),3,5−ジフルオロフェニルアセチレン(90mg、0.61mmol)、ヨウ化銅(I)(20mg、0.09mmol)およびトリエチルアミン(154mg、1.52mmol)をフラスコに加えた。DMF(3mL)を加えた。この混合物を不活性雰囲気(N2)下、100℃で1時間撹拌した。この混合物を濾過し、真空濃縮し(concentracted)、160mgの標題化合物を得た。
ESI−MS m/z[C26H24Cl2F2N3O7S]+(M+H)+の理論値:630.1;実測値:630.0。
i75)3,4−ジクロロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3,4−ジクロロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(150mg、0.3mmol),1−エチニル−3−フルオロ−ベンゼン(109.8mg、0.91mmol)、ヨウ化銅(I)(17.41mg、0.09mmol)およびトリエチルアミン(154.15mg、1.52mmol)をDMF(5mL)に溶かした。この混合物を100℃で1時間撹拌した。LCMSは、生成物が形成され、SMが残存していないことを示した。EtOAc(200ml)を加えた。この混合物を濾過し、水(100mL)により洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し、140mg(75%)の標題化合物を得た。
ESI−MS m/z[C26H25Cl2FN3O7S]+(M+H)+の理論値:612.1;実測値:612.1。
i76)3,3’−ジフルオロ−シクロヘキシル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
1,2,4,6−テトラ−O−アセチル−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド
DMF(20mL)中、1,2,4,6−テトラ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド(2.00g、5.36mmol)の溶液に、TEA(2.71g、26.80mmol)、ヨウ化銅(I)(306.2mg、1.61mmol)、3,4,5−トリフルオロフェニルアセチレン(1.83g、8.04mmol)を加えた。この反応物をN2下、2時間撹拌しながら100℃で保持した。水(80mL)およびDCM(80mL)を加えた。水相をDCM(10mL*2)で抽出し、合わせた有機相を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=2/1)により精製し、標題化合物(2g、71%)を得た。
2,4,6−トリ−O−アセチル−1−クロロ−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−β−D−ガラクトピラノシド
乾燥DCM(20mL)中、1.9g、3.78mmol)およびPCl5(1.56g、7.56mmol)の撹拌懸濁液に、BF3・Et2O(2mL)を加えた。2時間撹拌した後、TLC分析は、出発材料の完全な消失を示した。この反応混合物をDCM(50mL)で希釈した後、氷冷水、飽和氷冷NaHCO3溶液(2×50mL)、および再び氷冷水で順次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗生成物1gを白色固体として得た。これをそのまま次の工程で使用した。
アセチル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
DMF(10mL)中、2,4,6−トリ−O−アセチル−1−クロロ−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−β−D−ガラクトピラノシド(1.00g、1.98mmol)の溶液に、チオ酢酸カリウム(452.3mg、3.96mmol)を加えた。この反応混合物を室温で20時間撹拌した。水(40mL)およびDCM(40mL)を加えた。水相をDCM(40mL*2)で抽出し(extrated)し、合わせた有機相を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=3/2)により精製し、標題化合物(450mg、42%)を得た。
3−オキソ−シクロヘキシル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
DCM(10mL)中、アセチル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(450mg、0.83mmol)の溶液に、シクロヘクス−2−エン−1−オン(158.7mg、1.66mmol)およびジエチルアミン(1.21g、16.6mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。水(30mL)およびDCM(30mL)を加えた。水相をDCM(30mL*2)で抽出し(extrated)し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発乾固させ、標題化合物(200mg、40%)を得た。
3,3’−ジフルオロ−シクロヘキシル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
DCM(5mL)中、3−オキソ−シクロヘキシル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(60mg、0.10mmol)の溶液に、DAST(80.7mg、0.50mmol)を得た。この反応物を35℃で2時間撹拌した。粗生成物を分取TLC(preparpative−TLC)により精製し、標題化合物(30mg、48%)を得た。
i77)n−ブチル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
n−ブチル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
CHCl3(10mL)中、1,2,4,6−テトラ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド(373mg、1.0mmol)の溶液に、ブタン−1−チオール(79.38mg、0.88mmol)、次いで、BF3・OEt2(1419.3mg、10.0mmol)を加えた。暗室内、室温で1時間、反応を進行させた。過剰なBF3・OEt2を冷水(10mL)の添加により分解した後、この混合物をEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層(organiclayerss)をNa2SO4で乾燥させ、真空濃縮し(concentracted)、粗生成物を得、標題化合物を得た(380mg、収率94%)。
ESI−MS m/z[C16H25N3O7S]+[M+H]+の理論値:403.1;実測値:404.2。
n−ブチル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
MeCN(10mL)中、n−ブチル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(380mg、0.94mmol)の溶液に、3,4,5−トリフルオロフェニルアセチレン(321.5mg、1.41mmol)、ヨード銅(53.3mg、0.28mmol)、CsF(214.2mg、1.41mmol)およびEt3N(475.6mg、4.7mmol)を加えた。この反応容器を窒素で3回パージした。次に、この混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(300mg、収率57.0%)を得た。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.36(s,1H),7.46(dd,J=8.7,6.7Hz,2H),5.80(dt,J=8.1,5.6Hz,2H),5.42(d,J=2.3Hz,1H),5.23(d,J=3.0Hz,1H),5.21(d,J=3.2Hz,1H),4.68(t,J=6.4Hz,1H),4.01(qd,J=11.4,6.4Hz,2H),2.51(dtd,J=20.2,12.9,7.3Hz,2H),1.88(s,6H),1.73(s,3H),1.55−1.40(m,2H),1.39−1.20(m,2H),0.81(t,J=7.3Hz,3H)。
ESI−MS m/z[C24H28F3N3O7S]+(M+H)+の理論値:559.2;実測値:560.2。
i78)3,4−ジクロロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
((3,5−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)エチニル)トリメチルシラン
THF(20mL)中、5−ブロモ−1,3−ジフルオロ−2−メトキシ−ベンゼン(2.6g、11.7mmol)、エチニル(トリメチル)シラン(1.145g,11.7mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.205g、9.33mmol)、ヨウ化銅(I)(177.6mg、0.93mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(340.4mg、0.47mmol)の混合物を窒素雰囲気下、60℃で16時間、加熱した。水(50mL)を加え、EtOAc(60mL)により抽出し、EtOAc相を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラム(純粋PE)により精製し、標題化合物をオイルとして得た。
3,4−ジクロロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3,4−ジクロロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(150mg、0.3mmol)、2−(3,5−ジフルオロ−4−メトキシ−フェニル)エチニル−トリメチル−シラン(219.66mg、0.91mmol)、ヨウ化銅(I)(17.41mg、0.09mmol)およびトリエチルアミン(154.15mg、1.52mmol)をDMF(5mL)に溶かした。この混合物を100℃で1時間撹拌した。LCMSは、生成物が形成され、SMは残存していないことを示した。EtOAc(50mL)を加えた。この混合物を濾過し、水(100mL)により洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し、標題化合物(120mg、収率59.6%)を得た。
ESI−MS m/z[C27H25Cl2F2N3O8S]+(M+H)+の理論値:659.1;実測値:660.1。
i79)2−ヒドロキシ−ピリジン−4−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
O−2−ヒドロキシピリジン−4−イル ジメチルカルバモチオエート
THF(20mL)中、ピリジン−2,4−ジオール(2.2g、0.02mol)の溶液に、Dabco(2.22g、0.02mol)およびN,N−ジメチルカルバモチオイルクロリド(2.45g、0.02mol)を加えた。この混合物を室温で16時間撹拌した。真空で溶媒を除去し、得られた粗物質をCH2Cl2で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムにより精製し、0.9g(22.9%)の標題化合物を得た。
ESI−MS m/z[C8H11N2O2S]+(M+H)+の理論値:199.1;実測値:199.0。
S−1−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル ジメチルカルバモチオエート
DMF(6mL)中、O−[(2−ヒドロキシ−4−ピリジル)] N,N−ジメチルカルバモチオエート(400mg)の溶液に、0℃で、NaH(60%、0.15g)を加えた。この混合物を0℃で15分間撹拌した。1−(ブロモメチル)−4−メトキシ−ベンゼン(1.22g、0.01mol)を加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した。EtOAc(100ml)を加えた。この混合物を水(40mL)、ブライン(40mL)により洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製した。0.4g(62.3%)の標題化合物を得た。
ESI−MS m/z[C16H19N2O3S]+(M+H)+の理論値:319.1;実測値:319.1。
S−1−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル ジメチルカルバモチオエート
S−[[1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−2−オキソ−4−ピリジル]] N,N−ジメチルカルバモチオエート(0.3g)をフェノキシベンゼン(3mL)に溶かした。この混合物を280℃で2時間撹拌した。LCMSは、目的生成物が形成され、SMが残存していないことを示した。この混合物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、0.25g(83.3%)の標題化合物を得た。
ESI−MS m/z[C16H19N2O3S]+(M+H)+の理論値:319.1;実測値:319.1。
4−メルカプト−1−(4−メトキシベンジル)ピリジン−2(1H)−オン
EtOH(10mL)中、S−[[1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−2−オキソ−4−ピリジル]] N,N−ジメチルカルバモチオエート(0.25g)の溶液に、KOH(0.09g)を加えた。この混合物を85℃で2時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。H+樹脂で中和し、濾過し、濃縮し、生成物をオイルとして得た。残渣を次の工程に使用した。
ESI−MS m/z[C13H14NO2S]+(M+H)+の理論値:248.1;実測値:248.0。
1−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
DMF(3mL)中、1−[(4−メトキシフェニル)メチル]−4−スルファニル−ピリジン−2−オン(0.25g)の溶液に、NaH(60%、0.12g)を加えた。この混合物を室温で15分間撹拌した。2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド(350mg)を加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した。EtOAc(100mL)を加えた。この混合物を水(50mL)、ブライン(50mL)により洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製した。0.3g(53.5%)の標題化合物を得た。
ESI−MS m/z[C25H29N4O9S]+(M+H)+の理論値:561.2;実測値:561.2。
1−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
1−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(0.32g)をCH3CN(6ml)に溶かした。次に、CuI(0.03g)、3,4,5−トリフルオロフェニルアセチレン(0.13g)、およびDIEA(0.22g)を加えた。この混合物を室温で5分間撹拌した。CsF(0.09g)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。0.12g(29.6%)の標題化合物を得た。
ESI−MS m/z[C33H32F3N4O9S]+(M+H)+の理論値:717.2;実測値:717.2。
2−ヒドロキシ−ピリジン−4−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
1−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(100mg、0.14mmol)をTFA(5mL)に溶かした。この混合物をシングルノードマイクロ波オーブンにて110℃で2時間撹拌した。TFAを真空下で除去した。残渣を次の工程に使用した。
ESI−MS m/z[C25H24F3N4O8S]+(M+H)+の理論値:597.1;実測値:597.1。
i80)2−クロロフェネチル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
2−クロロフェネチル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
アセチル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(0.5g)をDMF(4mL)に溶かした。1−(2−ブロモエチル)−2−クロロ−ベンゼン(0.33g)を加えた。ジエチルアミン(2mL)を0℃で加えた。この混合物を0℃で2時間撹拌した。EtOAc(200mL)を加えた。この混合物を水(100mL)により洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し、0.3g(48%)の標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39−7.31(m,1H),7.24−7.12(m,3H),5.76(d,J=5.6Hz,1H),5.42(d,J=2.5Hz,1H),5.22(dd,J=10.9,5.6Hz,1H),4.51(t,J=6.7Hz,1H),4.05−3.88(m,2H),3.05−2.94(m,2H),2.91−2.71(m,2H),2.16(s,3H),2.14(s,3H),1.98(s,3H)。ESI−MS m/z[C20H24ClN3O7SNa]+(M+Na)+の理論値:508.1;実測値:508.0。
2−クロロフェネチル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
2−クロロフェネチル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(350mg、0.72mmol)および3,4,5−トリフルオロフェニルアセチレン(164.4mg、0.72mmol)をCH3CN(20mL)に溶かした。次に、ヨウ化銅(I)(137.2mg、0.72mmol)、TEA(72.9mg、0.72mmol)およびCsF(109.4mg、0.72mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、0〜30%のEtOAc/PE勾配を用い、シリカゲルで精製し、120mg(25.9%)の標題化合物を得た。
ESI−MS m/z[C28H28ClF3N3O7S]+(M+H)+の理論値:642.1;実測値:642.1。
i81)4−クロロフェネチル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
アセチル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド(3g、8.58mmol)をDMF(8mL)に溶かした。チオ酢酸カリウム(1469.5mg、12.87mmol)を加えた。この混合物を室温で16時間撹拌した。EtOAc(200mL)を加えた。この混合物を水(100mL)およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、0〜35%のEtOAc/PE勾配を用い、シリカゲルカラムで精製し、1.2gの標題化合物を得た。
ESI−MS m/z[C14H23N4O8S]+(M+NH4)+の理論値:407.1;実測値:407.2。
4−クロロフェネチル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
アセチル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(400mg、1.03mmol)をDMF(4mL)に溶かした。1−(2−ブロモエチル)−4−クロロ−ベンゼン(225.5mg、1.03mmol)を加えた。ジエチルアミン(2ml)を0℃で加えた。この混合物を0℃で2時間撹拌した。EtOAc(200mL)を加えた。この混合物を水(100mL)により洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し、300mg(60.10%)の標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35−7.2(m,2H),7.15−7.06(m,2H),5.75(d,J=5.6Hz,1H),5.41(d,J=2.5Hz,1H),5.19(dd,J=10.8,5.6Hz,1H),4.46(t,J=6.3Hz,1H),4.11(dd,J=11.5,5.6Hz,1H),4.02(dd,J=11.5,7.2Hz,1H),3.90(dd,J=10.9,3.3Hz,1H),2.96−2.76(m,3H),2.76−2.63(m,1H)。
ESI−MS m/z[C20H24ClN3O7SNa]+(M+Na)+の理論値:508.1;実測値:508.0。
4−クロロフェネチル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
4−クロロフェネチル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(350mg、0.72mmol)および3,4,5−トリフルオロフェニルアセチレン(164.42mg、0.72mmol)をCH3CN(20mL)に溶かした。次に、ヨウ化銅(I)(137.17mg、0.72mmol)、TEA(72.88mg、0.72mmol)およびCsF(109.41mg、0.72mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を、0〜30%のEtOAc/PE勾配を用い、シリカゲルで精製し、200mg(43.2%)の標題化合物を得た。
ESI−MS m/z[C28H28ClF3N3O7S]+(M+H)+の理論値:642.1;実測値:642.1。
i82)2−クロロベンジル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
1,2,4,6−テトラ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド(287mg)をジクロロエタン(10mL)に溶かした。2−クロロベンジルメルカプタン(0.200mL)およびBF3・OEt2(0.400mL)を加えた。このバイアルに蓋をし、一晩65℃に加熱した。それを放冷した後、水(15mL)で洗浄した。有機相をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中1〜50%EtOAc)により精製した。これにより、2−クロロベンジル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(132mg)を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ7.41−7.34(m,1H),7.30(dt,J=8.1,3.9Hz,1H),7.28−7.16(m,2H),5.63(d,J=5.6Hz,1H),5.42(d,J=3.3Hz,1H),5.19(dd,J=10.9,5.6Hz,1H),4.53(t,J=6.5Hz,1H),4.11(dd,J=11.4,5.9Hz,1H),4.02−3.76(m,5H),2.13(d,J=1.0Hz,3H),2.06(s,3H),2.05(d,J=1.2Hz,3H)。
i83)3,4−ジクロロベンジル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
1,2,4,6−テトラ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド(229mg)をジクロロエタン(10mL)に溶かした。3,4−ジクロロベンジルメルカプタン(0.200mL)およびBF3・OEt2(0.400mL)を加えた。このバイアルに蓋をし、一晩65℃に加熱した。この混合物を放冷した後、水(15mL)で洗浄した。有機相を回収し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中1〜50%EtOAc)により精製した。これにより、3,4−ジクロロベンジル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(123mg)を透明なオイルとして得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ7.41−7.32(m,2H),7.11(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),5.51(d,J=5.6Hz,1H),5.46−5.40(m,1H),5.18(dd,J=10.8,5.6Hz,1H),4.47(t,J=6.4Hz,1H),4.12(dd,J=11.5,5.7Hz,1H),3.98(dd,J=11.5,7.0Hz,1H),3.91(dd,J=10.9,3.3Hz,1H),3.70−3.56(m,2H),2.14(d,J=0.9Hz,3H),2.08(s,3H),2.06(s,3H)。
i84)3−クロロフェネチル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3−クロロフェネチル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
2,4,6−トリ−O−アセチル−1−(アセチルチオ)−3−アジド−1,3−ジデオキシ−α−D−ガラクトピラノシド(0.5gmol)をDMF(4mL)に溶かした。2−(3−クロロフェニル)エタンチオール(0.33g)を加え、0℃でジエチルアミン(2ml)を加えた。この混合物を0℃で2時間撹拌した。EtOAc(200mL)を加えた。この混合物を水(100mL)により洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し、0.3g(48.1%)の標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26−7.16(m,3H),7.10−7.04(m,1H),5.75(d,J=5.6Hz,1H),5.41(d,J=2.6Hz,1H),5.20(dd,J=10.8,5.6Hz,1H),4.48(t,J= 6.4Hz,1H),4.22−4.08(m,2H),4.05(d,J=7.3Hz,1H),3.91(dd,J=10.9,3.4Hz,1H),2.97−2.78(m,3H),2.78−2.68(m,1H),2.16(s,3H),2.14(s,3H),2.00(s,3H)。
ESI−MS m/z[C20H24ClN3O7SNa]+(M+Na)+の理論値:508.1;実測値:508.0。
3−クロロフェネチル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3−クロロフェネチル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(350mg、0.72mmol)および3,4,5−トリフルオロフェニルアセチレン(164.42mg、0.72mmol)をCH3CN(20mL)に溶かした。次に、ヨウ化銅(I)(137.17mg、0.72mmol)、TEA(72.88mg、0.72mmol)およびCsF(109.41mg、0.72mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、0〜30%のEtOAc/PEの勾配を用い、シリカゲルで精製し、130mg(28.1%)の標題化合物を得た。
ESI−MS m/z[C28H28ClF3N3O7S]+(M+H)+の理論値:642.1;実測値:642.1。
i85 4−クロロベンジル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
1,2,4,6−テトラ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド(181mg)をジクロロエタン(10mL)に溶かした。4−クロロベンジルメルカプタン(0.150mL)およびBF3・OEt2(0.200mL)を加えた。このバイアルに蓋をし、一晩65℃に加熱した。放冷した後、真空濃縮した。ピリジン(10mL)および無水酢酸(1mL)を加え、この混合物を1時間撹拌した。それを再び真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中1〜50%EtOAc)により精製した。4−クロロベンジル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシドを透明なオイルとして単離した(58mg)。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ7.28(d,J=8.3Hz,2H),7.21(d,J=8.3Hz,2H),5.52(d,J=5.6Hz,1H),5.43(d,J=3.3Hz,1H),5.19(dd,J=10.8,5.6Hz,1H),4.50(t,J=6.4Hz,1H),4.12(dd,J=11.4,5.7Hz,1H),3.99(dd,J=11.5,7.1Hz,1H),3.92(dd,J=10.8,3.4Hz,1H),3.73−3.60(m,2H),2.14(s,3H),2.08(s,3H),2.07(s,3H)。
I86)プロピル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
プロピル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
CHCl3(10mL)中、1,2,4,6−テトラ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド(150mg、0.40mmol)の溶液に、プロパン−1−チオール(28mg、0.35mmol)、次いで、BF3・OEt2(568mg、4.0mmol)を加えた。暗室内、室温で1時間、反応を進行させた。過剰なBF3・OEt2を冷水(10mL)の添加により分解した後、この混合物をEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空濃縮し(concentracted)、粗生成物を得た(150mg、収率96%)。
ESI−MS m/z[C15H23N3O7S]+[M+NH4]+の理論値:389.1;実測値:407.2。
プロピル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
MeCN(10mL)中、プロピル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(150mg、0.39mmol)の溶液に、3,4,5−トリフルオロフェニルアセチレン(135mg、0.59mmol)、ヨード銅(23mg、0.12mmol)、CsF(89mg、0.59mmol)およびEt3N(197mg、1.95mmol)を加えた。この反応容器を窒素で3回パージした。次に、この混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(flash chromatoigraphy)により精製し、標題化合物(100mg、収率47%)を得た。
ESI−MS m/z[C23H26F3N3O7S]+(M+H)+の理論値:545.5;実測値:546.2。
i87)2−アミノピリジン−4−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
2−ニトロピリジン−4−チオール
4−クロロ−2−ニトロ−ピリジン(5000mg、31.54mmol)およびNaHS(2122mg、37.84mmol)をDMF(50mL)に溶かした(dissolvent)。次に、それを50℃で一晩撹拌した。この混合物にNaOH(50mL)水溶液を加えた。この混合物をEtOAc(10mL×3)で抽出した。この水溶液をNaHSO4水溶液でPH約4に酸性化した。次に、それをEtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得、これを により精製し、EtOAc(10mL)で洗浄し、2−ニトロピリジン−4−チオール(1700mg、収率35%)を得た。
ESI−MS m/z[C5H4N2O2S]-[M−H]-の理論値:156.0;実測値:155.0。
2−ニトロピリジン−4−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
0℃で、DMF(15mL)中、2−ニトロピリジン−4−チオール(800mg、5.12mmol)の溶液に、K2CO3(708mg、5.12mmol)を加えた。この溶液を室温で30分間撹拌した。次に、この混合物に、2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド(1433mg、4.1mmol)を加えた。この反応物を50℃で一晩撹拌した。混合物をEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(450mg、収率19%)を得た。
ESI−MS m/z[C17H19N5O9S]+[M+H]+の理論値:469.1;実測値:470.1。
2−ニトロピリジン−4−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
MeCN(10mL)中、2−ニトロピリジン−4−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(450mg、0.96mmol)の溶液に、3,4,5−トリフルオロフェニルアセチレン(328mg、1.44mmol)、ヨウ化銅(54.8mg、0.29mmol)、CsF(218mg、1.44mmol)およびEt3N(485mg、4.79mmol)を加えた。この反応容器を窒素で3回パージした。次に、この混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(175mg、収率29%)を得た。
ESI−MS m/z[C25H22F3N5O9S]+(M+H)+の理論値:625.1.0;実測値:626.2。
2−アミノピリジン−4−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
EtOAc(10mL)中、2−ニトロピリジン−4−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(175mg、0.28mmol)の溶液に、SnCl2・2H2O(189.4mg、0.84mmol)を加えた。この溶液を80℃で3時間撹拌した。この混合物に水(20mL)を加えた後、それをNaHCO3水溶液で塩基性化した。この混合物をEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1,3−ジデオキシ−2,4,6−トリ−O−アセチル−1−(2−アミノピリジン−4−イルチオ)−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−α−D−ガラクトピラノシド(124mg、収率74%)を得た。
ESI−MS m/z[C25H24F3N5O7S]+(M+H)+の理論値:595.1.0;実測値:596.2。
i88)5−ジメチルアミノ−ナフタレン(naphatlen)−2−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
6−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ナフタレン−1−アミン
DCM(10ml)中、5−アミノナフタレン−2−オール(500mg、3.14mmol)およびイミダゾール(213.8mg、3.14mmol)の溶液に、10℃で撹拌しながら、DCM(10mL)中、TBDMS−クロリド(710.1mg、4.71mmol)の溶液を滴下した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した後、水(30ml)を加えた。相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、(Na2SO4)で乾燥させ、溶媒を蒸発させ(where evaporated)、素材料を得た。
ESI−MS m/z[C16H23NOSi]+(M+H)+の理論値:274.0;実測値:274.0。
6−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−N,N−ジメチルナフタレン−1−アミン
アセトン(20ml)中、6−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシナフタレン−1−アミン(800mg、2.93mmol)およびK2CO3(2021.7mg、2.93mmol)の溶液に、ヨウ化メチル(1245.7mg、2.93mmol)を10℃で滴下した。この応混合物を還流下で24時間撹拌した後、水(30ml)を加えた。相を分離し(where separated)、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させた(where evaporated)。
ESI−MS m/z[C18H27NOSi]+(M+H)+の理論値:302.0;実測値:302.0。
5−(ジメチルアミノ)ナフタレン−2−オール
テトラヒドロフラン(20ml)中、6−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−N,N−ジメチル−ナフタレン−1−アミン(750mg、2.49mmol)の撹拌溶液に、室温で、TBAF(2355mg、7.46mmol)を加えた。この反応混合物を室温で24時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗材料を得た。
ESI−MS m/z[C12H13NO]+(M+H)+の理論値:188.0;実測値:188.0。
O−5−(ジメチルアミノ)ナフタレン−2−イル ジメチルカルバモチオエート
テトラヒドロフラン(30ml)中、5−(ジメチルアミノ)ナフタレン−2−オール(1000mg、5.34mmol)および1,4−ジアザビシクロオクタン(1795mg、16.02mmol)の撹拌溶液に、室温で、N,N−ジメチルカルバモチオイルクロリド(1320mg、10.68mmol)を加えた。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させ、バイオタージフラッシュ(PE:EtOAc=10%〜50%)により精製し、800mg(54.6%)の標題化合物を得た。
ESI−MS m/z[C15H18N2OS]+(M+H)+の理論値:275.0;実測値:275.0。
S−5−(ジメチルアミノ)ナフタレン−2−イル ジメチルカルバモチオエート
フェニルエーテル(5ml)中、O−[[5−(ジメチルアミノ)−2−ナフチル]] N,N−ジメチルカルバモチオエート(700mg、2.55mmol))の溶液を250℃で2時間撹拌した。この反応混合物を、PE/EtOAc(100:0〜70:30)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、600mg(85.7%)の標題化合物を得た。
ESI−MS m/z[C15H18N2OS]+(M+H)+の理論値:275.0;実測値:275.0。
5−(ジメチルアミノ)ナフタレン−2−チオール
S−[[5−(ジメチルアミノ)−2−ナフチル]] N,N−ジメチルカルバモチオエート(700mg、2.55mmol)およびNaOH(408.16mg、10.2mmol)を16mLのTHF/MeOH/水=1:1:1に取り、還流下で2時間加熱した。TLC分析は、出発材料の完全な消費を示した。この混合物を約10mLに濃縮し、50mLのEtOAcに取り、2M塩酸を加えてpHを約6に調整した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、目的化合物500mg(96%)の標題化合物を黄色オイルとして得、これをすぐに次の工程で使用した。
5−ジメチルアミノ−ナフタレン(naphatlen)−2−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
NaH(56.5mg、2.46mmol)をDMF(20ml)に懸濁させた後、5−(ジメチルアミノ)ナフタレン−2−チオール(500mg、2.46mmol)を加えた。次に、2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド(860.1mg、2.46mmol)を加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物をCH2Cl2(DCM)(50ml)、0.5Mクエン酸(50ml)および水(50ml)で希釈した。相を分離し、有機相を水(10ml)で洗浄し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2/PE:EtOAc 10:1=3:1)により精製し、910mg(72%)の標題化合物を白色固体として得た。
ESI−MS m/z[C24H28N4O7S]+(M+H)+の理論値:517.0;実測値:517.0。
5−ジメチルアミノ−ナフタレン(naphatlen)−2−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
5−ジメチルアミノ−ナフタレン(naphatlen)−2−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(0.91g)および3,4,5−トリフルオロフェニルアセチレン(0.4g)の混合物をCH3CN(20ml)に溶かした。次に、CsF(0.09g)、およびDIEA(0.5g)を加えた。この混合物を室温で5分間撹拌した後、ヨウ化銅(0.07g)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。次に、この混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2/PE:EtOAc 10:1=3:1)により精製し、810mg(68.3%)の標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J=8.9Hz,1H),7.96(d,J=1.6Hz,1H),7.80(s,1H),7.60−7.35(m,5H),7.26(s,1H),7.13−7.03(m,1H),6.25(d,J=5.5Hz,1H),6.11(dd,J=11.6,5.5Hz,1H),5.63(d,J=2.3Hz,1H),5.32(dd,J=11.6,3.1Hz,1H),4.96(t,J=6.4Hz,1H),4.23−3.99(m,2H),2.89(s,6H),2.06(s,3H),1.99(s,3H),1.81(s,3H)
m/z[C32H31F3N4O7S]+[M+H]+の理論値:673.0;実測値:673.0。
i89)エチル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
1,2,4,6−テトラ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−α−D−ガラクトピラノース(208mg)をCH2Cl2に溶かし、モレキュラーシーブス(MS3Å)を加えた。この混合物をN2下、0℃に冷却し、EtSH(0.080mL)、次いで、BF3・OEt2(0.070mL)を加えた。2時間後、反応混合物を室温に戻した。4日後にNEt3を加え、この混合物を濾過してMS3Åを除去し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル中1〜50%EtOAc)により精製し、97mgのエチル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−β−D−ガラクトピラノシドを得た。これをCH2Cl2(3mL)に再溶解させ、BF3・OEt2(0.070mL)を加えた。4日後にNEt3を加え、この混合物を真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル中5〜50%EtOAc)により精製し、43mgのエチル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシドを得た
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ5.74(d,J=5.5Hz,1H),5.42(s,1H),5.20(dd,J=10.8,5.5Hz,1H),4.53(t,J=6.3Hz,1H),4.13(dd,J=11.4,5.6Hz,1H),4.04(dd,J=11.3,7.2Hz,1H),3.96−3.86(m,1H),2.66−2.47(m,2H),2.15(s,3H),2.14(s,3H),2.05(s,3H),1.28(t,J=7.4Hz,3H)。
i90)(5−ブロモピリジン−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−α−D−ガラクトピラノシドスルホキシド,異性体1および
i91)(5−ブロモピリジン−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−α−D−ガラクトピラノシドスルホキシド,異性体2
0℃で、CH2Cl2(15mL)中、5−ブロモピリジン−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド (526mg、0.80mmol)の溶液に、mCPBA(242.91mg、1.20mmol)を加えた。0℃で2時間撹拌した後、混合物に10%NaOH水溶液を加えた。次に、それをCH2Cl2(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得、これを分取TLC(EtOAc/石油エーテル/CH2Cl2)により分離し、異性体1(145mg)および異性体2(40mg)を得た。異性体1および異性体2に関して、*でマークした硫黄原子に位置する立体中心の正確なキラリティーは決定しなかった。
i90)(5−ブロモピリジン−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−α−D−ガラクトピラノシドスルホキシド,異性体1
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.84(d,J=1.8Hz,1H),8.82(d,J=2.0Hz,1H),8.49(s,1H),8.40(t,J=2.0Hz,1H),7.58−7.49(m,2H),6.24(dd,J=11.6,5.6Hz,1H),5.97(dd,J=11.6,3.0Hz,1H),5.29(d,J=5.6Hz,1H),4.57(t,J=6.4Hz,1H),3.89(ddd,J=18.8,11.8,6.1Hz,2H),1.93(s,3H),1.90(s,3H),1.66(s,3H)。
ESI−MS m/z[C25H22BrF3N4O8S]+[M+H]+の理論値:674.0;実測値:675.1。
i91)(5−ブロモピリジン−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−α−D−ガラクトピラノシドスルホキシド,異性体2
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.82(d,J=1.8Hz,1H),8.81(d,J=2.1Hz,1H),8.50(s,1H),8.34(t,J=2.0Hz,1H),7.63−7.43(m,1H),6.46(dd,J=11.7,6.6Hz,1H),6.12(dd,J=11.7,2.9Hz,1H),5.63(d,J=1.8Hz,1H),5.37−5.33(m,1H),5.19(d,J=6.6Hz,1H),3.81(ddd,J=19.4,12.0,6.4Hz,2H),1.96(s,3H),1.93(s,3H),1.89(s,3H)。
ESI−MS m/z[C25H22BrF3N4O8S]+[M+H]+の理論値:674.0;実測値:675.1。
i93)5−クロロピリジン−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−α−D−ガラクトピラノシドスルホキシド,異性体1および
i94)5−クロロピリジン−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−α−D−ガラクトピラノシドスルホキシド,異性体2
DCM(20mL)中、5−クロロピリジン−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(400mg、0.65mmol)の溶液に、mCPBA(171mg、0.98mmol)を加えた。反応物を室温で4時間撹拌した。この混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:PE=1:10から1:2、シリカ 40g、40ml/分、順相 シリカ、uv254)により精製し、標題化合物を異性体1(18mg)および異性体2(100mg)として得た。
i93)5−クロロピリジン−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−α−D−ガラクトピラノシドスルホキシド,異性体1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(dd,J=23.8,2.0Hz,2H),8.04(t,J=2.1Hz,1H),7.87(s,1H),7.54−7.42(m,2H),6.49(dd,J=11.5,6.6Hz,1H),6.06(dd,J=11.6,2.9Hz,1H),5.62(d,J=1.5Hz,1H),5.53(t,J=6.2Hz,1H),5.03(d,J=6.6Hz,1H),3.91(dd,J=6.1,3.1Hz,2H),2.11(s,3H),2.05(d,J=5.7Hz,6H)。
m/z[C25H22ClF3N4O8S]+[M+H]+の理論値:631.0;実測値:631.0。
i94)5−クロロピリジン−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−α−D−ガラクトピラノシドスルホキシド,異性体2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(dd,J=6.9,2.0Hz,2H),8.10(t,J=2.1Hz,1H),7.82(s,1H),7.43(dd,J=8.1,6.5Hz,2H),6.35(dd,J=11.5,5.6Hz,1H),6.05(dd,J=11.5,3.1Hz,1H),5.70(d,J=1.9Hz,1H),5.23(d,J=5.6Hz,1H),4.87(t,J=6.2Hz,1H),4.12(dd,J=12.7,6.8Hz,2H),2.10(s,3H),2.04(s,3H),1.61(s,3H)。
m/z[C25H22ClF3N4O8S]+[M+H]+の理論値:631.0;実測値:631.0。
i95)(N,N−ジメチルナフタレン−5−アミン N−オキシド)−2−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシルスルホン
DCM(10mL)中、5−ジメチルアミノ−ナフタレン(naphatlen)−2−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(200mg、0.30mmol)の溶液に、mCPBA(256.5mg、1.49mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した後、DCM(20ml)を加えた。この反応混合物を飽和Na2S2O3水溶液(2*30ml)、飽和NaHCO3水溶液(2*30mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して粗N−オキシド(200mg)を得た。m/z[C32H31F3N4O10S]+[M+H]+の理論値:721.0;実測値:721.0。この材料をメタノール(3mL)に溶かし、Pd/C(5mg)を加えた。この反応物を水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残渣を分取TLCにより精製し、目的生成物(10mg)を得た。m/z[C32H31F3N4O9S]+[M+H]+の理論値:705.0;実測値:705.0。
i96)3,4−ジクロロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−(3,4,5−トリフルオロベンズアミド)−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3,4−ジクロロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
乾燥DMF(4ml)中、3,4−ジクロロベンゼンチオール(0.95g、5.32mmol)の撹拌溶液に、0℃で、NaH(0.12g、5.32mmol)を加えた。この混合物を室温で30分間撹拌した後、2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド(0.93g、2.66mmol)を加えた。この反応混合物を50℃で一晩撹拌した。真空で溶媒を除去し、得られた粗物質をCH2Cl2で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムにより精製し、標題化合物(the tite compound)を白色固体として得た(300mg)。
ESI−MS m/z[C18H20Cl2N3O7S]+(M+H)+の理論値:492.0;実測値:492.0。
2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アミノ−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3,4−ジクロロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(300mg、0.61mmol)をMeOH(15mL)およびDCM(5mL)に溶かした。Pd/C(10%Pd、650mg)。この混合物を室温、H2圧下で16時間撹拌した。TLCは、完全な反応を示した。Pd/Cを濾過し、濾液を濃縮した(the filter was concentracted)この粗残渣(220mg)を次の工程に使用した。
ESI−MS m/z[C18H22Cl2NO7S]+(M+H)+の理論値:466.0;実測値:466.0。
3,4−ジクロロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−(3,4,5−トリフルオロベンズアミド)−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−アミノ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(115mg、0.25mol)、HATU(187mg、0.49mmol)および3,4,5−トリフルオロ安息香酸(52mg、0.30mmol)をDMF(2ml)に溶かした。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(159mg、1.23mmol)を加えた。この混合物を室温で3時間撹拌した。次に、水(50mL)を加えた。この混合物をEtOAc(120ml)により抽出した。EtOAc相をブライン(100mL)により洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(PE:EtOAc=1:2)により精製し、標題化合物(50mg、収率33%)を得た。
ESI−MS m/z[C25H23Cl2F3NO8S]+(M+H)+の理論値:624.0;実測値:624.1。
i98)3,4−ジクロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−カルボキシ)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3,4−ジクロロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(エトキシカルボニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3,4−ジクロロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(1.3g、2.64mmol)、プロピオール酸エチル(777mg、7.92mmol)、ヨウ化銅(I)(151mg、0.79mmol)およびトリエチルアミン(1336mg、13.2mmol)をDMF(15mL)に溶かした。この混合物を100℃で1時間撹拌した。EtOAc(200ml)を加えた。この混合物を濾過し(filetred)、水(100mL)により洗浄し、Na2SO4により乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、860mg(55%)の標題化合物を得た。
ESI−MS m/z[C23H26Cl2N3O9S]+(M+H)+の理論値:590.1;実測値:590.1。
3,4−ジクロロフェニル 3−デオキシ−3−[4−カルボキシ)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3,4−ジクロロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(エトキシカルボニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(400mg、0.68mmol)をMeOH(10mL)に溶かした。水(3ml)中KOH(152.04mg、2.71mmol)を加えた。この混合物を室温で6時間撹拌した。次に、この混合物を、2M HClを用いてPH=6に酸性化した。この混合物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、260mg(88%)の標題化合物を得た。
ESI−MS m/z[C15H16Cl2N3O6S]+(M+H)+の理論値:436.0;実測値:436.0。
i100)5−クロロピリジン−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
MeCN(15mL)中、5−クロロピリジン−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(310mg、0.68mmol)の溶液に、[(3,4−ジフルオロフェニル)−エチニル]−トリメチルシラン(170.5mg、0.81mmol)、ヨウ化銅(38.6mg、0.20mmol)、CsF(153.93mg、1.01mmol)およびN,N−ジエチルエタンアミン(436.6mg、3.38mmol)を加えた。この反応容器を窒素で2回パージした。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄した。濾液を真空濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(120mg、収率30%)を得た。
ESI−MS m/z[C25H23ClF2N4O7S]+[M+H]+の理論値:596.1;実測値:597.1。
i101)5−ブロモピリジン−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
MeCN(15mL)中、5−ブロモピリジン−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(280mg、0.56mmol)の溶液に、[(3,4−ジフルオロフェニル)−エチニル]−トリメチルシラン(140.39mg、0.67mmol)、ヨウ化銅(31.78mg、0.17mmol)、CsF(126.76mg、0.83mmol)およびN,N−ジエチルエタンアミン(215.69mg、1.67mmol)を加えた。この反応容器を窒素で2回パージした。次に、この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄した。濾液を真空濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物(100mg、収率28.02%)を得た。
ESI−MS m/z[C25H23BrF2N4O7S]+[M+H]+の理論値:640.0;実測値:640.1。
i102)2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(プロピル−カルボニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3,4−ジクロロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(1−ヒドロキシブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3,4−ジクロロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(300mg、0.61mmol)、ヘクス−1−イン−3−オール(120mg、1.22mmol)、ヨウ化銅(I)(34.81mg、0.18mmol)およびトリエチルアミン(308mg,3.05mmol)をフラスコに加えた。DMF(3mL)を加えた。この混合物を窒素雰囲気下、100℃で1時間撹拌した。この混合物を濾過し、真空濃縮した(concentracted)。水(50mL)およびEtOAc(120ml)を加え、相を分離した。有機相をブライン(100mL)により洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより精製し、標題化合物を得た。
ESI−MS m/z[C24H30Cl2N3O8S]+(M+H)+の理論値:590.1;実測値:590.2。
2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(プロピル−カルボニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
DCM(5ml)中、3,4−ジクロロフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(1−ヒドロキシブチル−カルボニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(450mg、0.76mmol、1.0当量)の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(387mg、0.91mmol、1.2当量)を加え、この混合物を一晩室温で撹拌した。ジエチルエーテル(50ml)を加え、有機層をNa2S2O3水溶液(2M、50ml)、K2CO3水溶液(2M、50ml)、および水(50ml)で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮し、真空乾燥させ、粗目的生成物(357mg)を得た。
ESI−MS m/z[C24H28Cl2N3O8S]+(M+H)+の理論値:588.1;実測値:588.1。
i103)5−クロロ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3,5−ジクロロ−2−ヨードピリジン
MeCN(50mL)中、2−ブロモ−3,5−ジクロロピリジン(5.672g、25mmol),ヨウ化ナトリウム(11241.7mg、75mmol)およびクロロトリメチルシラン(2716mg、25mmol)の混合物を還流下で45分加熱した。次に、この反応混合物を2.0M水酸化ナトリウム水溶液(10mL)に注ぎ、ジエチルエーテル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、蒸発させて粗生成物を得、これをbiotage(EtOAc/PE=1%〜10%、ISCO 40g、25mL/分、順相 シリカゲル、uv254)により精製し、目的化合物3,5−ジクロロ−2−ヨードピリジン(3800mg、収率55.5%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.35(t,J=4.5Hz,1H),8.01(d,J=2.3Hz,1H)。
GC−MS m/z[C5H2Cl2IN]の理論値:272.9;実測値:273.0。
3,5−ジクロロ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン
KF(87.18mg、1.5mmol)およびCuI(285.80mg、1.5mmol)を十分に混合した後、均質な帯緑色が得られるまで穏やかに振盪しながら、ブンゼンバーナーの火炎を用い、真空下(1mmHg)で加熱した。NMP(25mL)、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(213.88mg、1.5mmol)。この混合物を50℃で45分間撹拌した。3,5−ジクロロ−2−ヨードピリジン(2250mg、7.45mmol)を加えた。この混合物を50℃で一晩撹拌した。反応をGC−MSにより追跡したところ、生成物の形成を示した。混合物に水(50mL)を加え、酢酸エチル(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、蒸発させて粗生成物を得、これをbiotage(EtOAc/PE=1%〜50%、ISCO 12g、10mL/分、順相 シリカゲル、uv254)により精製し、化合物3,5−ジクロロ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(198mg、収率91.63%)を褐色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.66(d,J=2.0Hz,1H),8.34−8.24(m,1H)。
GC−MS m/z[C6H2Cl2F3N]の理論値:215.0;実測値:215.0。
2.3 5−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−チオール
3,5−ジクロロ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(1080mg、5.0mmol)およびNaHS(336.4mg、6.0mmol)をDMF(15mL)に溶かした。この反応混合物を室温で3時間撹拌した後、10%NaOH水溶液の添加によりpH約9に調整した。反応混合物をEt2O(10mL×3)で抽出し、水層を2M NaHSO4でPH約3に酸性化した。この混合物を酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、蒸発させて粗生成物を得、これをbiotage(EtOAc/PE=1%〜50%、ISCO 20g、15mL/分、順相 シリカゲル、uv254)により精製し、5−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−チオール(650mg、収率61%)を褐色オイルとして得、これをそれ以上精製せずに次に使用した。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.48(d,J=1.4Hz,1H),8.02(d,J=17.1Hz,2H)。
ESI−MS m/z[C6H3ClF3NS]+(M−H)-の理論値:213.0;実測値:211.9。
5−クロロ−6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
0℃で、DMF(10mL)中、5−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−チオール(183.2mg、0.86mmol)の溶液に、NaH(20.5mg、0.86mmol)を加えた。この溶液を室温で30分間撹拌した。次に、混合物に2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド(250mg、0.71mmol)を加えた。この反応物を50℃で2時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水(50mL)を加えた。その後、それをEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得、これをbiotage(EtOAc/PE=5%〜40%、ISCO 12g、10mL/分、順相 シリカゲル、uv254)により精製し、目的化合物3−アジド−1,3−ジデオキシ−2,4,6−トリ−O−アセチル−1−(5−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルチオ)−α−D−ガラクトピラノシド(110mg、収率29%)を得た。
ESI−MS m/z[C18H18ClF3N4O7S]+[M+H]+の理論値:526.1;実測値:527.2
i105)5−クロロ−6−シアノ−ピリジン−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
3−クロロ−5−メルカプトピコリノニトリル
DMF(8mL)中、3,5−ジクロロピコリノニトリル(300mg、1.74mmol)の溶液に、Na2S・9H2O(487mg、1.74mmol)を加えた。この反応物を室温で20時間撹拌した。pHを、NaHSO4水溶液を用いてpH4〜5に調整した後、MTBE(15mL)を加えた。相を分離し、有機相を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて目的生成物を得た。
m/z[C6H3ClN2S]-[M−H]-の理論値:169.0;実測値:169.0。
5−クロロ−6−シアノ−ピリジン−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
DMF(4mL)中、3−クロロ−5−メルカプトピコリノニトリル(250mg、1.47mmol)の溶液に、0℃で、NaH(64mg、1.62mmol)を加えた。10分後、5−クロロ−6−シアノ−ピリジン−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(256mg、0.73mmol)を加えた。この反応混合物を室温で4時間撹拌した。水(20mL)およびDCM(10mL)を加えた。水相をDCM(10mL×2)で抽出し、合わせた有機相を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、カラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=3/1)により精製し、目的生成物(80mg、23%)を得た。
m/z[C18H18ClN5O7S]+[M+H]+の理論値:484.0;実測値:484.0。
5−クロロ−6−シアノ−ピリジン−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
DMF(5mL)中、5−クロロ−6−シアノ−ピリジン−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(100mg、0.21mmol)の溶液に、TEA(104.6mg、1.03mmol)、ヨウ化銅(I)(11.8mg、0.06mmol)、CsF(47.1mg、0.31mmol)、[(3,4−ジフルオロフェニル)−エチニル]−トリメチルシラン(65.2mg、0.31mmol)を加えた。この反応物をN2下、室温で2時間撹拌した。水(20mL)およびDCM(20mL)を加えた。水相をDCM(10mL×2)で抽出し、合わせた有機相を水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=3/1)により精製し、目的生成物(60mg、46.68%)を得た。
m/z[C26H22ClF2N5O7S]+[M+H]+の理論値:622.0;実測値:622.0。
i106)5−クロロ−6−シアノ−ピリジン−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
2−クロロ−4−メルカプトベンゾニトリル
DMF(20mL)中、2−クロロ−4−フルオロ−ベンゾニトリル(4g、25.71mmol)の溶液に、Na2S(3.01g、38.57mmol)を加えた。この混合物を20時間撹拌しながら室温で保持した。次に、この混合物に1M HClを加えてpH6〜7に調整した。MTBE(20ml)および水(20ml)を加えた。水相をMTBE(20mL×2)で抽出し、合わせた有機相を飽和NaHCO3(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して黄色固体(3.7g)を得た。この残渣をそのまま次の工程に使用した。
m/z[C7H4ClNS]-[M−H]-の理論値:168.0;実測値:168.0。
3−クロロ−4−シアノフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
DMF(40mL)中、2−クロロ−4−スルファニル−ベンゾニトリル(3.4g、20mmol)の溶液に、0℃で、NaH(529mg、22mmol)を加えた。10分後、2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−1−クロロ−3−デオキシ−β−D−ガラクトピラノシド(3.5g、10mmol)を加えた。この混合物を室温で4時間撹拌した。水(80mL)およびDCM(80mL)を加えた。水相DCM(40mL×2)をで抽出し、合わせた有機相を水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=3/1)により精製し、目的生成物(2g、21%)を得た。
m/z[C19H19ClN4O7S]+[M+H]+の理論値:483.0;実測値:483.0。
5−クロロ−6−シアノ−ピリジン−3−イル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−3−[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド
DMF(5mL)中、3−クロロ−4−シアノフェニル 2,4,6−トリ−O−アセチル−3−アジド−3−デオキシ−1−チオ−α−D−ガラクトピラノシド(200mg、0.41mmol)の溶液に、DIPEA(267.6,2.07mmol)、ヨウ化銅(I)(23.6mg、0.12mmol)、CsF(94.4mg、0.62mmol)、[(3,4−ジフルオロフェニル)−エチニル]−トリメチルシラン(130.6mg、0.62mmol)を加えた。この反応物をN2下、室温で2時間撹拌した。水(20mL)およびDCM(20mL)を加えた。水相をDCM(10mL×2)で抽出し、合わせた有機相を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=2/1)により精製し、目的生成物(180mg、69.9%)を得た。
m/z[C27H23ClF2N4O7S]+[M+H]+の理論値:621.0;実測値:621.0。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.68−7.59(m,2H),7.54−7.48(m,1H),7.46(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),7.22(dd,J=13.3,5.0Hz,1H),6.33(d,J=5.6Hz,1H),6.13(dd,J=11.7,5.6Hz,1H),5.62(d,J=2.3Hz,1H),5.20(dd,J=11.7,3.1Hz,1H),4.78−4.73(m,1H),4.21−4.03(m,2H),2.08(s,3H),1.96(d,J=1.3Hz,6H)。
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