JP6877441B2 - 咳の処置における使用のためのジアミノピリミジンp2x3及びp2x2/3受容体修飾因子 - Google Patents
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Description
特に明記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲を含め、本願で使用される以下の用語は、以下の定義を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈上、他の明白な指示がない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。
一般に、本明細書で使用される命名法は、AUTONOM(商標)v.4.0;IUPACの体系的命名法の生成のためのBeilstein Instituteコンピュータシステムに基づく。本明細書中で示される化学構造は、ISIS(登録商標)バージョン2.2を用いて準備した。本明細書中の構造中の炭素、酸素又は窒素原子上で出現する何らかの開かれた結合価(open valency)は、水素原子の存在を示す。
R1は、水素又は置換されていてもよいC1−C6アルキルであり;
R2は、アルキル;アルケニル;アルキニル;アミノ;アミノスルホニル;ハロ;アミド;ハロアルキル;アルコキシ;ヒドロキシ;ハロアルコキシ;ニトロ;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;ヒドロキシアルコキシ;アルキニルアルコキシ;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;カルボキシアルキル;シアノ又はアルキルカルボニルである。)
を投与することを含む。
本開示の化合物は、以下に示され、記載される例示的な合成反応スキームで示される様々な方法によって作製され得る。本明細書中に記載の方法での使用のための化合物の合成は、例えば、それぞれがその全体において本明細書中に具体的に組み込まれる、米国特許第7,858,632号明細書;同第8,008,313号明細書;同第8,003,788号明細書;同第7,531,547号明細書;同第7,741,484号明細書及び同第7,799,796号明細書で提示される教示に従って行うこともできる。
スキームAの段階1において、フェノールjとヨードアセトニトリルkなどのハロアセトニトリルとの反応によりO−アルキル化を行い、シアノエーテルlを得る。多数の置換フェノールjは、市販されているか、又は段階1での使用のための当技術分野で周知の技術によって調製し得るかの何れかである。例えば、置換アルデヒドは、以下の実験例で例示されるように、mCPBAなどの過酸を用いて、バイヤー−ビリガー酸化を介して対応するフェノールjに変換し得る。段階1のアルキル化は、弱塩基の存在下、極性非プロトン性溶媒条件下で行い得る。
本開示は、P2X3又はP2X2/3受容体アンタゴニストが介在する呼吸器疾患を処置するための方法を提供し、この方法は、それを必要とする対象に有効量の式(I)の化合物を投与することを含む:
本明細書中に記載の方法で処置可能な代表的な呼吸器疾患としては、亜急性又は慢性咳嗽、治療抵抗性の咳、特発性慢性咳嗽、ウイルス感染後の咳、医原性の咳(例えばACE阻害剤により誘導されるようなもの)、特発性肺線維症又は喫煙に関連する咳又は気管支炎の一形態が挙げられる。本明細書中に記載の方法及び化合物により処置可能な疾患としては、何らかの呼吸器疾患に関連する咳衝動、例えば慢性閉塞性肺疾患(COPD)に関連する咳衝動、喘息又は気管支痙攣が挙げられる。
例えば、本開示は、式(I)の化合物を投与することによって、呼吸器疾患に関連する咳の症状及び咳衝動を処置するための方法に関する。例えば、本開示は、式(I)の化合物を投与することによる、P2X3又はP2X2/3受容体アンタゴニストが介在する呼吸器疾患又は障害に関連する咳の症状及び/又は咳衝動の処置の方法に関する。
以下の調製及び実施例は、当業者が本開示をより明確に理解し、実施することを可能にするために与えられる。これらは、本開示の範囲を限定するものと見なされるべきではなく、単にその例示的且つ代表的なものとして見なされるべきである。
段階1.2−ブロモ−5−イソプロピル−フェノール
37mLのCCl4中の3−イソプロピルフェノール(4.975g、36.5mmol)の溶液を−20℃に冷却した。臭素(1.9mL、38.4mmol)を5.0mLのCCl4中で溶解させ、内部温度が−10℃を下回るように維持されるような速度で滴下により添加した。混合物を室温まで温めた。12時間後、混合物を100mLのCH2Cl2中で吸収させ、H2Oで洗浄し、次いでブラインで洗浄した。合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、油状物質として8.663gの2−ブロモ−5−イソプロピル−フェノール及び4−ブロモ−5−イソプロピルフェノールの1:1混合物を得た)。これらの2つの異性体は分離不可能であり、以下の段階2において一緒に使用した。
50mLのDMF中の段階1からの2−ブロモ−5−イソプロピル−フェノール及び4−ブロモ−5−イソプロピルフェノール(8.663g、40.3mmol)、K2CO3(16.710g、120.9mmol)の混合物に、機械的に撹拌しながらヨードメタン(3.0mL、48.3mmol)を添加した。混合物を4時間にわたり50℃に温めた。室温まで冷却した後、300mLのH2Oを添加し、溶液をジエチルエーテル(Et2O)で抽出し、H2Oで洗浄し、ブラインで洗浄した。合わせた有機物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、油状物質の形態で、1:1の分離不可能な混合物として、1−ブロモ−4−イソプロピル−2−メトキシ−ベンゼン及び1−ブロモ−2−イソプロピル−4−メトキシ−ベンゼン(6.621g、72%)を得た。この位置異性体の混合物を以下の段階3で直接使用した。
100mLの1,2−ジクロロエタン中の段階2からの1−ブロモ−4−イソプロピル−2−メトキシ−ベンゼン及び1−ブロモ−2−イソプロピル−4−メトキシ−ベンゼン(6.621g、28.9mmol)の溶液に、TiCl4(6.3mL、57.8mmol)を0℃で添加した。10分後、ジクロロメトキシメタン(Cl2CHOMe)(2.6mL、28.9mmol)を添加し、混合物を加熱還流した。3時間後、混合物を冷却して氷上に注ぎ、50mLの2M HClで酸性化した。得られたスラリーをCH2Cl2で抽出し、ブラインで洗浄した。合わせた有機物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して油状物質を得た。フラッシュクロマトグラフィー(96:4ヘキサン/酢酸エチル)を介した精製により、橙色の油状物質の形態で分離不可能な異性体の1:1混合物として、5−ブロモ−2−イソプロピル−4−メトキシ−ベンズアルデヒド及び5−ブロモ−4−イソプロピル−2−メトキシ−ベンズアルデヒド(2.876g、39%、6.621g、72%)を得て、これを段階4で直接使用した。
25mLのCH2Cl2中の段階3からの5−ブロモ−2−イソプロピル−4−メトキシ−ベンズアルデヒド及び5−ブロモ−4−イソプロピル−2−メトキシ−ベンズアルデヒド(2.87g、11.2mmol)の溶液にmCPBA(2.31g、13.4mmol)を添加した。16時間後、混合物を150mlのCH2Cl2中で吸収させ、飽和NaHCO3で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して油状物質を得て、これを50mLのMeOH及び30mLの4M NaOH中で吸収させた。2時間後、混合物を蒸発させ、水で希釈し、濃HClでpH=1に酸性化した。混合物を酢酸エチル(3x100mL)で抽出し、100mLのブラインで洗浄した。合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、橙色の残渣として、5−ブロモ−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノール及び2−ブロモ−5−イソプロピル−4−メトキシ−フェノールの混合物を得た。これらの位置異性体をフラッシュクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン、7:3、1:1ヘキサン/CH2Cl2)により分離して、黄色油状物質として5−ブロモ−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノール(0.929、34%)(次の段階でこれを使用した。)、及び、黄色固形物として2−ブロモ−5−イソプロピル−4−メトキシ−フェノール(0.404g、15%)を得た。
17mLのジメチルホルムアミド(DMF)中の段階4からの5−ブロモ−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノール(0.831g、3.4mmol)及びK2CO3(0.562g、4.1mmol)の混合物に、ヨードアセトニトリル(0.594g、3.6mmol)を添加した。混合物を30分間、60℃に温め、次いで室温まで冷却した。室温まで冷却した後、混合物を50mLのH2O中で吸収させ、1:1のトルエン/酢酸エチルで抽出し、H2Oで洗浄し、次いでブラインで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗製固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(1:1ヘキサン/CH2Cl2)を介した精製によって、白色固形物として、(5−ブロモ−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−アセトニトリル(0.611g、63%)を得た。
水素化ナトリウム(0.122g、5.0mmol、60%w/w)を乾燥ヘキサンで洗浄し、窒素気流下で蒸発させた。10mLのTHFを添加し、混合物を0℃に冷却した。(5−ブロモ−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−アセトニトリル(0.577g、2.03mmol)を少しずつ添加した。30分後、ギ酸エチル(4.9mL、60.9mmol)を添加し、溶液を80℃に温めた。4.5時間後、混合物を冷却し、5.0mLのヨードメタンを一度に添加した。16時間後、溶液をH2Oで不活性化し、真空下で濃縮し、酢酸エチルで抽出し、H2Oで洗浄し、次いでブラインで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(9:1ヘキサン/酢酸エチル)を介して精製して、白色固形物として、2−(5−ブロモ−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−3−メトキシ−アクリロニトリル(0.319g、48%)を得た。
10.0mLのジメチルスルホキシド(DMSO)中の2−(5−ブロモ−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−3−メトキシ−アクリロニトリル(0.282g、0.9mmol)及び炭酸グアニジン(0.078g、0.4mmol)の溶液に、ナトリウムメトキシド(1.0mL、MeOH中1.0M)を添加した。混合物を120℃に温めた。ショートパス(short−path)冷却器を介してメタノールを回収した。3時間後、混合物を冷却し、真空下で濃縮して粗製油状物質を得た。フラッシュクロマトグラフィー(95:5 CH2Cl2/MeOH)を介した精製により、淡紅色の固形物として17(0.246g、77%)を得た;質量分析M+H=352。さらなる化合物を生成させるために、基本的に同じ反応条件下で、段階1の様々な異なるフェノール及び/又は段階7の置換グアニジンとともに、上記の手順を使用し得る。実施例1の手順に従って作製したさらなる化合物を表1で示す。
1−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルオキシ)−4−イソプロピル−2−メトキシ−フェニル]−エタノン及び1−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルオキシ)−2−ヒドロキシ−4−イソプロピル−フェニル]−エタノン
[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルオキシ)−4−イソプロピル−2−メトキシ−フェニル]−尿素
段階1.5−(5−アミノ−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン
段階1.2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−4−メトキシ−フェノール
0℃の800mlのTHF中の臭化メチルマグネシウム(221ml、665mmol)の溶液に、1−(2−ヒドロキシ−5−メトキシ−フェニル)−エタノン(20.21g、302mmol)を30分間にわたり少しずつ添加した。混合物を室温まで温めた。16時間後、10%NH4Clをゆっくりと添加することによって混合物を不活性化し、濃HClでpH=1に慎重に酸性化して(ゆっくりと添加)、Et2Oで抽出した。合わせた有機物をH2Oで洗浄し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄褐色の固形物として、2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−4−メトキシ−フェノール(50.57g、100%)を得た。
550mlのAcOH中の2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−4−メトキシ−フェノール(50.57g、278mmol)の溶液に10%Pd/C(20mlのH2O中のスラリーとして)を添加した。ギ酸アンモニウム(87.52g、1388mmol)を少しずつ添加した。混合物を100℃に1時間温め、冷却し、セライトパッドに通して濾過した。セライトパッドを酢酸エチルで洗浄した。母液をH2Oと混合し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をH2Oで洗浄し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、淡黄色の油状物質として、2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノール(44.74g、97%)を得た。
750mlのCH2Cl2中の2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノール(56.91g、342mmol)トリエチルアミン(57.3.0ml、411mmol)の溶液を0℃に冷却した。内部温度を<10℃に維持する速度で、250mlのCH2Cl2中のp−トルエンスルホニルクロリド(68.54g、360mmol)を滴下により添加した。混合物をrtまで温めた。16時間後、H2Oを添加し、混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗製固形物を得た。ヘキサンからの再結晶化により、白色針状物質としてトルエン−4−スルホン酸2−イソプロピル−4−メトキシ−フェニルエステル(81.67g、74%)を得た。
118mLのAcOH中のトルエン−4−スルホン酸2−イソプロピル−4−メトキシ−フェニルエステル(19.00g、59mmol)の溶液に、236mlの発煙HNO3を20分間にわたり添加した。16時間後、溶液を2lの氷/H2Oの急速撹拌スラリーに注いだ。15分後、沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下(50℃)で乾燥させて、トルエン−4−スルホン酸2−イソプロピル−4−メトキシ−5−ニトロ−フェニルエステル(21.27g、98%)及びトルエン−4−スルホン酸2−イソプロピル−4−メトキシ−3−ニトロ−フェニルエステルを淡黄色固形物(7:1の分離不可能な混合物)として得た。
350mLのEtOH中のトルエン−4−スルホン酸2−イソプロピル−4−メトキシ−5−ニトロ−フェニルエステル及び2−イソプロピル−4−メトキシ−3−ニトロ−フェニルエステル(21.20g、58mmol)及び175mLの2M KOHの溶液を100℃に温めた。45分後、混合物を冷却し、蒸発させ、1lの水中で吸収させた。溶液を12M HClでpH=1に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(勾配:95:5〜4:1ヘキサン/酢酸エチル)を介して粗製油状物質を精製して、黄色固形物として3−アミノ−2−イソプロピル−5−ニトロ−フェノール(10.03g、81%)及び黄色油状物質として3−アミノ−2−イソプロピル−3−ニトロ−フェノール(1.32g、11%)を得た。
500mLのDMF中の3−アミノ−2−イソプロピル−5−ニトロフェノール(9.94g、47mmol)、K2CO3(13.00g、94mmol)及びトルエンスルホン酸シアノメチルエステル(10.93g、52mmol)の混合物を50℃に温めた。16時間後、混合物を冷却し、500mLのH2Oに注ぎ、トルエン/酢酸エチル(1:1)で抽出した。合わせた有機物をH2Oで洗浄し、ブラインで洗浄し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製固形物をEtOHから再結晶化させて、黄色結晶固形物として(2−イソプロピル−4−メトキシ−5−ニトロフェノキシ)−アセトニトリル(8.95g、76%)を得た。
(2−イソプロピル−4−メトキシ−5−ニトロ−フェノキシ)−アセトニトリル(8.785g、35.5mmol)及びブレデレック試薬(14.6mL、70.9mmol)の混合物を100℃に温めた。45分後、混合物を減圧下で蒸発させて(50℃、50mtorr)、橙色の固形物を得た。この固形物を150mLのEtOH中のアニリン塩酸塩(9.19g、70.9mmol)の溶液に添加した。混合物を加熱還流した。16時間後、さらなるアニリン塩酸塩(4.596g、35.5mmol)を添加し、還流温度で4時間混合し続けた。溶液を真空下で濃縮し、H2Oに注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、H2Oで洗浄し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、黄緑色の固形物を得た。この粗製生成物を200mLのNMP及び炭酸グアニジン(17.70g、98mmol)の混合物に添加し、130℃に温めた。5時間後、混合物を冷却し、次いで2lの氷/H2O混合物に注いだ。得られた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、真空下(50℃)で乾燥させた。粗製固形物をEtOHから再結晶化させて、黄色結晶固形物として5−(2−イソプロピル−4−メトキシ−5−ニトロ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン(8.14g、63%、3段階)を得た(EtOHで1:1溶媒和)。(M+H)+=320。
1−[5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルオキシ)−4−イソプロピル−2−メトキシ−フェニル]−3−エチル−尿素
段階1.5−(5−アミノ−2−イソプロピル−4−メトキシ−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン
5−(2−イソプロピル−4−メトキシ−5−ビニル−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミン及び5−[2−イソプロピル−4−メトキシ−5−(1−メトキシ−エチル)−フェノキシ]−ピリミジン−2,4−ジアミン
5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルオキシ)−4−イソプロピル−2−メトキシ−N−メチル−ベンゼンメチルスルホンアミド
段階1.5−(2,4−ジアミノ−ピリミジン−5−イルオキシ)−4−イソプロピル−2−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド
段階1.1−ヨード−4−イソプロピル−2−メトキシ−5−(トルエン−4−スルホニル)−ベンゼン
HOAc(10ml)中の2−イソプロピル−4−メトキシ−1−(トルエン−4−スルホニル)−ベンゼン(10g、31.25mmol)の溶液に、HOAc(10ml)及びH2O(5ml)中のICl(9.6g、59.26mmol)の溶液を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、飽和NaHCO3溶液で塩基性化した。水溶液をEtOAcに抽出し、これを水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、1−ヨード−4−イソプロピル−2−メトキシ−5−(トルエン−4−スルホニル)−ベンゼン(12.35g、89%)を得た。
120℃の油浴温度での無水DMF(10ml)中の1−ヨード−4−イソプロピル−2−メトキシ−5−(トルエン−4−スルホニル)−ベンゼン(0.5g、1.12mmol)、CuI、KFの熱混合物にヨウ化トリフルオロメチル(0.64g、4.48mmol)を30分間にわたり少しずつ添加した。反応混合物を4時間加熱し、H2O(100ml)に注いだ。濾過により回収した不溶性固形物を塩化メチレンとともに粉砕し、濾過し、濃縮して、固形物として1−イソプロピル−5−メトキシ−2−(トルエン−4−スルホニル)−4−トリフルオロメチル−ベンゼン(0.45g、100%)を得た。
MeOH(5ml)及びH2O(5ml)中の1−イソプロピル−5−メトキシ−2−(トルエン−4−スルホニル)−4−トリフルオロメチル−ベンゼン(0.40g、1.03mmol)及びNaOH(0.5g、12.5mmol)の溶液を90℃で2時間加熱した。冷却した反応混合物を3N HClで酸性化し、塩化メチレンに抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状物質として、所望の2−イソプロピル−4−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェノール(0.194g、81%)を得た。
実施例2段階5〜7の手順に従って、2−イソプロピル−4−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェノールを5−(2−イソプロピル−4−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピリミジン−2,4−ジアミンに変換した。(M+H)=343。
約0.025〜0.5%の活性化合物を含有するいくつかの水性懸濁液を鼻腔用スプレー処方物として調製する。本処方物は、例えば、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどの不活性成分を含有していてもよい。pHを調整するために塩酸を添加し得る。鼻腔用スプレー処方物は、典型的には、1回の作動につき約50〜100マイクロリットルの処方物を送達する鼻腔用スプレー計量ポンプを介して送達され得る。典型的な投与スケジュールは、4〜12時間ごとに2〜4回のスプレーである。
化合物16は、10、20、30、50、100又は300mgの化合物16を含有するフィルムコーティング錠剤中に処方されて供給される。錠剤は、表2に記載のように、USP/NF公定グレードのラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC又はヒプロメロース)、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース(Avicel PH102)及びステアリン酸マグネシウムを用いて処方される。錠剤は、Opadry Yellow(Colorcon,Inc.)でフィルムコーティングされ、小児用安全キャップ及びインダクションシールを備えたHDPEボトル中に包装される。
P2X3/P2X2/3 FLIPR(蛍光イメージングプレートリーダー)アッセイ
CHO−K1細胞に対して、クローン化ラットP2X3又はヒトP2X2/3受容体サブユニットを用いて遺伝子移入を行い、フラスコ中で継代した。FLIPR実験の18〜24時間前に、細胞をフラスコから取り出し、遠心分離し、栄養培地中で細胞2.5x105個/mlとなるように再懸濁した。細胞を50,000個/ウェルの密度で黒色壁96ウェルプレートに分注し、37℃で5%CO2にて一晩温置した。実験当日に、細胞をFLIPR緩衝液(カルシウム及びマグネシウム不含のハンクス平衡塩溶液、10mM HEPES、2mM CaCl2、2.5mMプロベネシド;FB)中で洗浄した。各ウェルに100μlのFB及び100μlの蛍光色素Fluo−3AM[2μM最終濃度]を添加した。色素添加して37℃で1時間温置した後、細胞をFBで4回洗浄し、最後の75μl/ウェルのFBを各ウェル中に残した。
咳増感に対するインビボアッセイ
Hartleyモルモットは標準的な咳プロトコールで研究されている。簡潔に述べると、モルモット(N=4〜8匹/群)に対して吸入ヒスタミン又はアルファ、ベータ−メチレンATPによる事前感作を行った後に、霧状化クエン酸の吸入によりこれらのモルモットを処置し、熟練研究者によって観察されるように、咳嗽ノット(coughing nots)の発生について監視する。ヒスタミン又はアルファ、ベータ−メチレンATPとそれに続くクエン酸溶液の吸入試験の30〜60分前に、動物に、ビヒクル(p.o.又は噴霧吸入による。)又は本開示の化合物(1〜100mg/kg p.o.又は噴霧濃度上昇)を与える。
化合物16によるATPゲート開閉P2X3チャネルの阻害:
慢性咳嗽における効果的な鎮咳機序
P2X3受容体は気道迷走求心性神経によって発現され、感覚ニューロンの過剰興奮性に寄与するという証拠が示唆されている。したがって、発明者らは、慢性咳嗽(CC)につながる咳反射に介在する迷走神経経路の感作におけるP2X3受容体の役割を探索した。特発性/治療抵抗性の慢性咳嗽における日中の咳を軽減することにおける化合物16の経口投与の有効性を調べるための研究を行った。
化合物16は、6つの第1相試験及び5つの第2相試験の完了まで進行しており、いくつかの試験が進行中又は間もなく開始され、400名を超える対象に化合物16が少なくとも1回投与されている。今までのところ、臨床的安全性は優良であり、患者及び健康なボランティアにおける化合物16に関連するAEは、P2X2/3ヘテロ三量体阻害が介在すると思われる味覚求心性伝達の用量依存的減弱から生じる口腔咽頭所見(味覚減退)に限定され、これは、今までのところ、より高用量レベルを使用した場合に顕著である。正常な健康ボランティアでの研究は、10mg〜1800mgの用量を最長で3週間にわたり経口投与した後の化合物16の安全性、忍容性及び薬物動態を探索した。反復投与研究は全て、単純な即時放出(IR)経口処方物で行われており、尿中で回収される%用量に基づくと、経口バイオアベイラビリティは高いと思われる。血漿半減期は7〜9時間の範囲内にあり、BID投与に対する定常状態は3回投与後に達成される。
50mg、100mg、150mg及び200mgの用量を1日2回、4日間使用する、29名の無作為化慢性咳嗽患者での試験において、1日2回の50mgの最低用量を含め、咳頻度の有意な低下が示された。咳頻度は、ベースライン記録と比較して、化合物16処置後の定期的測定によって、咳記録装置を利用して他覚的に測定した。
Claims (4)
- 前記化合物又は薬学的に許容可能なその塩が、数日、数週間、数ヶ月又は数年間、1日2回、約25mg以下で投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記化合物又は薬学的に許容可能なその塩が、数日、数週間、数ヶ月又は数年間、1日2回、約25mg以下で投与される、請求項3に記載の医薬組成物。
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TW201200501A (en) | Process for preparing a polymorph of the choline salt of a pyrimidin-5-yl acetic acid derivative |
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