KR20220016074A - P2x3 억제제로서 피리도피리미딘 유도체 - Google Patents

P2x3 억제제로서 피리도피리미딘 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20220016074A
KR20220016074A KR1020217038473A KR20217038473A KR20220016074A KR 20220016074 A KR20220016074 A KR 20220016074A KR 1020217038473 A KR1020217038473 A KR 1020217038473A KR 20217038473 A KR20217038473 A KR 20217038473A KR 20220016074 A KR20220016074 A KR 20220016074A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pyrido
amine
methyl
pyrimidin
ethyl
Prior art date
Application number
KR1020217038473A
Other languages
English (en)
Inventor
파올로 브루노
마테오 비아제티
클라우디오 피오렐리
찰스 베이커-글렌
에르베 반 드 포엘
스테판 데이비드 펜로즈
로베르타 라나로
Original Assignee
키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. filed Critical 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
Publication of KR20220016074A publication Critical patent/KR20220016074A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4

Abstract

본 발명은 P2X 퓨리노셉터(purinoceptor, 퓨린성 수용체) 3를 억제하는 식 I의 화합물 (이하, P2X3 억제제)에 관한 것으로; 구체적으로 본 발명은 피리도피리미딘 유도체인 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 치료학적 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 기침(cough), 천식(asthma), 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) 및 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)을 포함하는 호흡기 질환과 같은 P2X3 수용체 매커니즘에 연관된 많은 질병의 치료에서 유용할 수 있다.

Description

P2X3 억제제로서 피리도피리미딘 유도체
본 발명은 P2X 퓨리노셉터(purinoceptor, 퓨린성 수용체) 3를 억제하는 화합물 (이하, P2X3 억제제)에 관한 것으로; 구체적으로 본 발명은 피리도피리미딘 유도체인 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 치료학적 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 기침(cough), 천식(asthma), 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) 및 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)을 포함하는 호흡기 질환과 같은 P2X3 수용체 매커니즘에 연관된 많은 질병의 치료에서 유용할 수 있다.
P2X 수용체는 세포외 아데노신 5-트라이포스페이트(Adenosine 5-TriPhosphate, ATP)에 의해 활성화되는 세포 표면 이온 채널이다. P2X 수용체 패밀리는 동형(homomeric) 및 이형(heteromeric) 채널로 조립되는 7개의 구별되는 서브유닛 서브타입 (P2X1-7)으로 구성되는 삼량체 조립체(trimeric assembly)이다. 모든 서브유닛들은 세포내 말단, 이온 채널을 형성하는 2개의 막관통 나선(transmembrane helices), 및 ATP 결합 부위를 포함하는 큰 세포외 도메인을 포함하는 공통적인 위상(topology)을 공유한다. 동형 P2X1, P2X2, P2X3, P2X4, P2X5, 및 P2X7 채널 및 이형 P2X2/3 및 P2X1/5 채널은 이종 발현(heterologous expression) 후 완전히 특성화되었다. P2X 수용체는 풍부하게 분포되어 있고, 기능적 반응은 뉴런, 교세포(glia), 상피, 내피, 뼈, 근육, 및 조혈 조직에서 관찰된다. 평활근에서, P2X 수용체는 교감 운동 신경으로부터 방출되는 ATP에 반응한다(예를 들어, 사정시). 감각 신경에서, 이들은 여러 내장(예를 들어, 방광, 장)에서 구심성 신호(afferent signal)의 시작에 관여하고, 조직 손상 및 염증성 자극을 감지하는 데 주요한 역할을 한다. P2X 수용체를 통한 ATP 신호전달에 대한 측분비(paracrine, 파라크린) 역할은 신경뇌하수체(neurohypophysis), 도관 샘(ducted glands), 기도 상피(airway epithelia), 신장, 뼈, 및 조혈 조직에서 가능할 수 있다. (RA. North: Molecular Physiology of P2X Receptors; Physiol Rev, Vol 82, Oct 2002). 모든 P2X는 Na+ 및 Ca+ 이온이 투과가능한 비선택적 양이온 채널이고, ATP에 의해 활성화된다. 그러나, 수용체 서브타입의 약리학은 ATP 및 소분자 길항제(antagonist)에 대한 민감도와 관련하여 다양하다. (K Kaczmarek-Hajek et al: Molecular and functional properties of P2X receptors - recent progress and persisting challenges; Purinergic Signalling 8:375-417, 2012).
인간에서, P2X3 수용체는 mRNA 수준에서 심장 및 척수에서, 그리고 단백질 수준에서 DRG, 장 (근층간 신경총 뉴런(myenteric plexus neurons)), 방광 (요로상피 및 요로상피하부(suburothelium), 및 치수(dental pulp)에서 보고되었다. (Garcia-Guzman M et al: Molecular characterization and pharmacological properties of the human P2X3 purinoceptor: Brain Res Mol Brain Res. 1997;47(1-2):59-66).
기도에서 감각 신경 기능에서 P2X3 수용체의 신경생리학적 역할은 체성 통각수용(somatic nociception)을 매개하는 것과 유사하다(Undem BJ and Nassenstein C: Airway nerves and dyspnea associated with inflammatory airway disease, Respir Physiol Nerobiol 167: 36-44, 2009). 이러한 유사성은 기침 및 기관지 과민 반응(bronchial hyper-reactivity)을 포함하는 기도 기능장애의 증상에서 P2X3 수용체의 관련성에 관한 가설을 이끌어냈다(Ford AP: In pursuit of P2X3 antagonists: novel therapeutics for chronic pain and and afferent sensitization, Purinergic signal 8 (suppl 1):3-26, 2012; North RA, Jarvis MF P2X Receptors as Drug Targets; Mol Pharmacol, 83:759-769, 2013). P2X3 서브유닛은 또한 많은 뉴런에서, 특히 DRG, 결절 신경절(nodose ganglia), 고립로핵(nucleus tractus solitarius), 및 미뢰(taste buds)에서 공국부화(co-localized)된다(Cheung KK, Burnstock G: Localization of P2X3 receptors and coexpression with P2X2 receptors during rat embryonic neurogenesis. J Comp Neurol 443(4):368-382 2002).
P2X3 길항제(antagonist)는 당뇨병성 신경병증성 통증(diabetic neuropathic pain)의 치료에 대해 제안되었다(Guo J et al: Contributions of purinergic P2X3 receptors within the midbrain periaqueductal gray to diabetes-induced neuropathic pain, J Physiol Sci Jan;65(1):99-104 2015).
P2X3 및 P2X2/3 채널은 관절염이 있는 관절(arthritic joint)의 관절 통각과민(articular hyperalgesia)의 발달에서 중요한 역할을 한다(Teixeira JM et al: P2X3 and P2X2/3 Receptors Play a Crucial Role in Articular Hyperalgesia Development Through Inflammatory Mechanisms in the Knee Joint Experimental Synovitis, Mol Neurobiol Oct;54(8):6174-6186, 2017).
P2X3는 또한 방광 통증의 치료적 처치(therapeutic treatment)를 위한 잠재적인 타겟이다. 이들은 또한 요관의 산통성 통증(ureteral colicky pain)을 치료하고 요관 결석 통과(ureteral stone passage)를 촉진시키기 위한 진통제(analgesic) 타겟으로 제안되었다(Canda AE et al: Physiology and pharmacology of the human ureter: basis for current and future treatments, Urol Int. 78(4):289-98, 2007).
P2X3 과발현(over-expression)은 간세포성 암종(hepatocellular carcinoma) 환자에서 낮은 무재발 생존과 관련이 있고, 잠재적인 치료 타겟으로서 P2X3를 식별한다(Maynard JP et al: P2X3 purinergic receptor overexpression is associated with poor recurrence-free survival in hepatocellular carcinoma patients Oncotarget Dec 1;6(38):41162-79, 2015).
P2X3 길항제가 발기 기능의 회복을 향상시킬 수 있다는 것이 제안되었다(Li CL et al: Effects of intracavernous injection of P2X3 and NK1 receptor antagonists on erectile dysfunction induced by spinal cord transection in rats, Andrologia . Feb;47(1):25-9, 2015).
ATP는 전임상 모델에서 시트르산 유발 기침 및 히스타민 유발 기침을 증가시키는데, 이 효과는 P2X3 선택적 길항제에 의해 약화될 수 있다(Kamei J and Takahashi Y: Involvement of ionotropic purinergic receptors in the histamine-induced enhancement of the cough reflex sensitivity in guinea pigs, Oct 10;547(1-3):160-4, 2006). 인간에서, ATP의 국부 전달은 기침 및 기관지경련을 일으킨다(Basoglu OK et al: Effects of aerosolized adenosine 5'-triphosphate vs adenosine 5'-monophosphate on dyspnea and airway caliber in healthy nonsmokers and patients with asthma, Chest. Oct;128(4):1905-9, 2005).
만성 기침의 치료를 위한 P2X3 길항제의 치료적 가능성은 Ford 및 Undem에 의해 처음으로 알려졌다(Ford AP, Undem BJ: The therapeutic promise of ATP antagonism at P2X3 receptors in respiratory and urological disorders, Front Cell Neurosci, Dec 19;7:267, 2013). P2X3는 기도 구심성 신경(airway afferent nerves)에 의해 발현되고, 기침 반사(cough reflex)의 과민성(hypersensitivity)을 중재하며, 이는 경구 P2X3 길항제인 AF-219에 의해 극적으로 감소된다(Abdulqawi et al: P2X3 receptor antagonist (AF-219) in refractory chronic cough: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 study, Lancet 385, 1198-205, 2015).
ATP는 P2X2/3 이종다량체(heteromultimer) 수용체를 통해 주로 작용하는, 미각 시스템에서의 주요 신경전달물질(neurotransmitter)이다. 결과적으로, 미각 기능의 장애(disruption)는, 퓨린성 P2X3 길항제를 사용하는, 통증, 만성 기침 및 다른 상태들의 치료 시도의 의도하지 않은 결과일 수 있다(Vandenbeuch A et al: Role of the ectonucleotidase NTPDase2 in taste bud function, Proc Natl Acad Sci U S A, Sep 3;110(36):14789-94, 2013. Bo X et al: Localization of ATP-gated P2X2 and P2X3 receptor immunoreactive nerves in rat taste buds, Neuroreport, 10(5):1107-11, 1999).
다양한 화합물들이 P2X3 및/또는 P2X2/3 억제제로서 문헌에 기재되어 있다.
WO2017058645 (Afferent Pharmaceuticals INC)는 호흡기 질환 또는 장애와 연관된 기침을 포함하는, 기침, 만성 기침 및 기침 충동을 포함하는 장애의 치료를 위한 다이아미노피리미딘 P2X3/P2X2/3 길항제의 사용을 개시하며, 개시된 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 개시한다. 그러나, 피리도피리미딘 유도체는 개시되어 있지 않다.
WO2017011729 (Patara Pharma LLC)는 폐 질환 및 상태의 치료를 위한 크로몰린(cromolyn) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 진해제(antitussive agent)로서 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 길항제의 사용을 개시한다.
WO2016091776 (Evotec AG)는 P2X3 수용체를 억제하는 1,3-싸이아졸-2-일 치환된 벤즈아마이드 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 호흡기 질환을 포함하는 여러 장애의 치료를 위한 화합물의 사용을 개시한다.
WO2016088838 (Shionogi)는, 신규한 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 길항 효과를 가지는 퓨린 유도체 화합물을 개시한다.
WO2016084922 (Shionogi)는, 신규한 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 길항 효과를 가지는 트라이아진 유도체 화합물을 개시한다.
WO2008123963 (Renovis)는 테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘 계열의 융합된 헤테로사이클릭 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 개시된 화합물을 투여하여, 신경퇴행성 장애, 통증, 천식, 자가면역 장애와 같은 여러 장애들을 예방 및/또는 치료하는 방법이 제공된다.
WO2008130481 (Renovis)는 테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘 계열의 2-사이아노페닐 융합된 헤테로사이클릭 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 개시한다.
WO2010033168 (Renovis)는, P2X 퓨린성 수용체, 및 보다 특히 P2X3 수용체 및/또는 P2X2/3 수용체 길항제와 연관된 질환의 치료에 유용한 것으로 언급된 페닐 또는 피리딜로 치환된 일련의 벤즈아마이드를 개시한다. 그러나, 피리도피리미딘 유도체는 개시되어 있지 않다.
WO2009110985 (Renovis)는 싸이아졸-치환된 벤즈아마이드가 아닌, 페닐- 및 피리딜-치환된 벤즈아마이드 화합물, 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이며, 본 발명의 화합물과 상이한 상기 화합물을 제공한다.
WO2008000645 (Roche)는 비뇨생식기(genitourinary), 통증, 위장 및 호흡기 질환, 상태, 및 장애의 치료에 유용한 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체의 테트라졸 치환된 아릴아마이드 화합물 길항제를 개시한다.
특히 호흡기 질환과 같은 많은 치료 영역에서 신규하고 약리학적으로 개선된 P2X3 및/또는 P2X2/3 억제제를 개발할 가능성이 남아있다.
위에서 언급된 선행 기술에도 불구하고, 많은 치료 영역에서, 예컨대 특히 호흡기 질환에서, 바람직하게는 P2X3 수용체에 대한 선택적인 작용을 가지는 P2X3 수용체와 연관된 질환의 치료를 위한 신규한 피리도피리미딘 화합물에 대한 요구는 여전하다.
중요한 것은, 최신 기술은 전술한 요구에 대한 해결책을 나타내는 본 발명의 일반식 (I)의 피리도피리미딘 유도체 화합물을 기술하거나 제시하지 않는다.
본 발명의 요약
본 발명은 식 (I)의 화합물에 관한 것으로,
Figure pct00001
여기서
X1, X2 및 X3는 독립적으로 CH 또는 N이고,
Z는 H이거나 또는 (C1-C4)알킬-, 헤테로아릴, 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴 및 아릴 중 임의의 것은 (C1-C3)알킬, 할로, CN, (RARB)NC(O)-로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R 1 은 H이고;
R 2 는 헤테로아릴(C1-C4)알킬-, (C3-C8)헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬-로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬 중 임의의 것은 (C1-C3)알킬, 할로, RAO(C1-C4)알킬렌-, (C1-C6) 할로알킬, RAO-로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R A 및 R B 는 각각의 경우에 독립적으로 H이거나 또는 (C1-C4)알킬- 이고, 또는
RA 및 RB는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, RC(O)C-에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 질소인 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 6-원 포화 헤테로사이클릭 모노사이클릭 고리 시스템을 형성할 수 있고;
R C 는 (C1-C6)알킬이고;
J는 H 또는 (RARB)N-이다.
제2 태양에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 단독으로 또는 하나 이상의 유효 성분과 조합하여, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
제3 태양에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 식 (I)의 화합물을 제공한다.
추가 태양에서, 본 발명은 P2X3 수용체가 관련된 임의의 질환의 치료에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물의 사용을 제공한다.
추가 태양에서, 본 발명은 기침, 아급성(sub-acute) 또는 만성 기침, 치료 저항성 기침(treatment-resistant cough), 특발성 만성 기침(idiopathic chronic cough), 바이러스 감염 후(post-viral) 기침, 의인성 기침(iatrogenic cough), 천식(asthma), 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF), 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD), 및 COPD, 천식 및 기관지경련(bronchospasm)과 같은 호흡기 질환과 관련된 기침을 포함하는 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 화합물에 관한 것이다.
추가 태양에서, 본 발명은 식 (Ⅲa)의 화합물에 관한 것으로,
Figure pct00002
여기서 X는 N 또는 CH이고,
R 7 은 OH 및/또는 Cl이고;
R 8 은 할로이다.
추가 태양에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물의 제조에서 중간체로서 식 (Ⅲa)의 화합물의 사용에 관한 것이다.
본 발명은 식 (I)의 화합물에 관한 것으로서:
Figure pct00003
여기서
X1, X2 및 X3는 독립적으로 CH 또는 N이고,
Z는 H이거나 또는 (C1-C4)알킬-, 헤테로아릴, 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴 및 아릴 중 임의의 것은 (C1-C3)알킬, 할로, CN, (RARB)NC(O)-로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R 1 은 H이고;
R 2 는 헤테로아릴(C1-C4)알킬-, (C3-C8)헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬-로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬 중 임의의 것은 (C1-C3)알킬, 할로, RAO(C1-C4)알킬렌-, (C1-C6) 할로알킬, RAO-로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R A 및 R B 는 각각의 경우에 독립적으로 H이거나 또는 (C1-C4)알킬- 이고, 또는
RA 및 RB는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, RC(O)C-에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 질소인 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 6-원 포화 헤테로사이클릭 모노사이클릭 고리 시스템을 형성할 수 있고;
R C 는 (C1-C6)알킬이고;
J는 H이거나 또는 (RARB)N-로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
정의
본 명세서에서 사용된, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 식 (I)의 화합물의 유도체를 나타내고, 여기서 모(parent) 화합물은, 존재하는 경우, 임의의 유리(free)산 또는 염기기를, 약제학적으로 허용가능한 것으로 통상적으로 의도된 임의의 염기 또는 산과 함께 대응하는 부가 염으로 전환함에 의해 적절히 변경된다.
이에 따라 상기 염의 적절한 예는 카복실기와 같은 산성 잔기의 미네랄 또는 유기염기 부가염 뿐만 아니라, 아미노기와 같은 염기성 잔기의 미네랄 또는 유기산 부가염을 포함할 수 있다.
염을 제조하기 위해 적절히 사용될 수 있는 무기 염기의 양이온은 포타슘, 소듐, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속의 이온을 포함한다.
염을 형성하기 위해 염기로서 기능을 하는 주요 화합물과 무기 또는 유기산을 반응시켜 얻어질 수 있는 것들은, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄 설폰산, 캄포 설폰산, 아세트산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 숙신산 및 시트르산의 염을 포함한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "할로젠" 또는 "할로젠 원자(halogen atoms)"는 플루오린(fluorine, 불소), 클로린(chlorine, 염소), 브로민(bromine, 브롬), 및 아이오딘(iodine) 원자, 바람직하게는 클로린 또는 플루오린을 포함한다.
용어 "(Cx-Cy) 알킬"(여기서 x 및 y는 정수임)은, x 내지 y의 탄소 원자를 가지는 직쇄 및 분지된 사슬 알킬 라디칼을 나타낸다. 따라서, x는 1이고 y는 6인 경우, 예를 들면, 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, t-뷰틸, n-펜틸 및 n-헥실을 포함한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "(Cx-Cy)알킬렌"(여기서 x 및 y는 정수임)은, 2가(divalent)의 메틸렌 라디칼과 같이 전체적으로 2개의 불만족된 원자가(two unsatisfied valencies)를 가지는 Cx-Cy알킬 라디칼을 나타낸다.
표현 "(Cx-Cy) 할로알킬"(여기서 x 및 y는 정수임)은, 하나 이상의 수소 원자가 같거나 다를 수 있는 하나 이상의 할로젠 원자에 의해 대체된 상기 정의된 "Cx-Cy알킬"기를 나타낸다.
따라서 상기 "(Cx-Cy) 할로알킬"기의 예는, 할로젠화된 알킬기, 폴리-할로젠화된 알킬기, 및 모든 수소 원자가 할로젠 원자에 의해 완전히(fully) 할로젠화된 알킬기를 포함할 수 있으며, 예를 들면 트라이플루오로메틸 또는 다이플루오로 메틸, 트라이플루오로에틸기이다.
유사하게, 용어 "(C1-C6)하이드록시알킬" 또는 "(C1-C6)아미노알킬"은 상기 정의된 "(C1-C6)알킬"기를 나타내고, 여기서 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 하이드록시(OH) 또는 아미노기로 각각 대체된다. 예로는 각각 하이드록시메틸, 아미노메틸, 다이메틸아미노프로필 등을 포함한다.
본 명세서에서, 달리 제공하지 않는 한, 아미노알킬은 하나 이상의 아미노기 (-NRARB)에 의해 치환된 알킬기(즉, "(C1-C6) 알킬"기)를 포함한다. 따라서, 아미노알킬의 예는 RARBN-(C1-C6) 알킬과 같은 모노-아미노알킬기이다.
상기 및 이하에 정의된 치환체 RA 및 RB와 관련하여, RA 및 RB는 이들이 연결된 질소 원자와 함께 5 내지 6 원 헤테로사이클릭 라디칼을 형성할 때, 상기 헤테로사이클릭 라디칼에서 적어도 하나의 추가 고리 탄소 원자는 적어도 하나의 헤테로원자 (예: N, S 또는 O)에 의해 선택적으로 대체되고, 그리고/또는 -옥소 (=O) 치환기를 포함할 수 있다. 탄소 원자 상의 치환은 인접한 두 탄소 원자 상의 치환뿐만 아니라 스파이로 이치환(spiro disubstitution)을 포함하고, 따라서 두 가지 경우 모두에서 추가적인 5 내지 6 원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 상기 헤테로사이클 라디칼의 예는 1-피롤리딘일, 1-피페리딘일, 1-피페라진일, 4-메틸피페라진일, 피페라진-4일-2-온, 4-모폴린일, 모폴린일-3-온, 1-(피페라진-1-일)에텐온이다.
용어 "(Cx-Cy) 사이클로알킬"(여기서 x 및 y는 정수임)은, 표시된 수의 고리 탄소 원자를 포함하는 포화 사이클릭 탄화수소기를 나타낸다. 예로는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸을 포함한다.
용어 "아릴"은 6개의 고리 원자를 가지는 모노 사이클릭 탄소 고리 시스템을 나타내고, 여기서 상기 고리는 방향족(aromatic)이다. 적절한 아릴 모노사이클릭 고리 시스템의 예로는, 예를 들어서 페닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 S, N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 모노(mono)- 또는 바이(bi)-사이클릭 방향족 라디칼을 나타내고, 2개의 이러한 모노사이클릭 고리를 가지는 라디칼, 또는 공통 결합(common bond)을 통해 융합된(fused) 1개의 이러한 모노사이클릭 고리와 하나의 모노사이클릭 아릴 고리를 가지는 라디칼을 포함한다. 적절한 5,6-원 헤테로아릴의 예로는: 싸이엔일(thienyl), 퓨릴(furyl), 피롤일(pyrrolyl), 이미다졸일(imidazolyl), 싸이아졸일(thiazolyl), 아이소싸이아졸일(isothiazolyl), 피라졸일(pyrazolyl), 옥사졸일(oxazolyl), 아이소옥사졸일(isoxazolyl), 아이소싸이아졸일(isothiazolyl), 트라이아졸일(triazolyl), 싸이아다이아졸일(thiadiazolyl), 옥사다이아졸일(oxadiazolyl), 피리딘일(pyridinyl), 피리다진일(pyridazinyl), 피리미딘일(pyrimidinyl), 피라진일(pyrazinyl), 테트라졸일(tetrazolyl) 및 트라이아진일(triazinyl)이 있다.
용어 "헤테로사이클일(heterocyclyl)" 또는 "헤테로사이클릭(heterocyclic)"은 S, N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 모노-, 바이-, 또는 트라이-사이클릭 비방향족 라디칼에 관한 것이다. 바이사이클릭 헤테로사이클릭 시스템의 경우, 융합된, 스파이로 및 가교된(bridged) 바이사이클릭 시스템이 상기 용어의 범위 내에 포함된다.
용어 "(Cx-Cy) 헤테로사이클로알킬"(여기서 x 및 y는 정수임)은, 적어도 하나의 고리 탄소 원자가 적어도 하나의 헤테로 원자 (예를 들어, N, S 또는 O)에 의해 대체되거나 또는 -옥소 (=O) 치환기를 가질 수 있는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 (Cx-Cy) 알킬기를 나타낸다. 상기 헤테로사이클로알킬(즉, 헤테로사이클릭 라디칼 또는 기)은 고리 내의 가능한 지점에서, 즉 탄소 원자에서, 또는 치환이 가능한 헤테로원자에서 추가로 선택적으로 치환될 수 있다. 따라서, 상기 헤테로고리 라디칼의 예는 1-피롤리딘일, 1-피페리딘일, 1-피페라진일, 4-모폴린일, 피페라진-4일-2-온, 4-메틸피리다진-1-일이다. 탄소 원자 상의 치환은 인접한 두 탄소 원자 상의 치환뿐만 아니라 스파이로 이치환을 포함하고, 따라서 두 가지 경우 모두에서 추가의 축합된 5 내지 6 원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. (Cx-Cy) 헤테로사이클로알킬의 예는: 피롤리딘일(pyrrolidinyl), 이미다졸리딘일(imidazolidinyl), 싸이아졸리딘일(thiazolidinyl), 피페라진일(piperazinyl), 피페리딘일(piperidinyl), 모폴린일(morpholinyl), 싸이오모폴린일(thiomorpholinyl), 다이하이드로- 또는 테트라하이드로-피리딘일(pyridinyl), 테트라하이드로싸이오페닐(tetrahydrothiophenyl), 아제티딘일(azetidinyl), 옥세탄일(oxetanyl), 테트라하이드로피란일(tetrahydropyranyl), 피란일(pyranyl), 2H- 또는 4H-피란일, 다이하이드로- 또는 테트라하이드로-퓨란일(furanyl), 다이하이드로아이소옥사졸일(dihydroisoxazolyl), 피롤리딘-2-온-일, 다이하이드로피롤일 라디칼 등으로 표시된다.
상기 헤테로사이클 라디칼의 구체적인 예는 테트라하이드로싸이오펜 1,1-다이옥사이드, 3,3-다이플루오로피롤리딘일, 1-피롤리딘일, 1-메틸-2-피롤리딘일, 1-피페리딘일, 1-피페라진일, 4-모폴린일이다.
표현 "아릴옥실" 및 "아릴 (C1-C6) 알콕실" 그리고 "헤테로아릴옥실" 및 "헤테로아릴 (C1-C6) 알콕실"은 산소 브릿지를 통해 부착된 아릴 또는 헤테로아릴기 및 연쇄된 아릴-알콕실 또는 헤테로아릴-알콕실기를 나타낸다. 이러한 기의 예는 각각 페닐옥시, 벤질옥시 및 피리딘일옥시이다.
용어 "아릴 (C1-C6) 알킬"은 탄소 원자의 수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지된 알킬기에 연결된 아릴 고리를 나타낸다(예: 페닐메틸(즉, 벤질), 페닐에틸 또는 페닐프로필).
용어 (Cz-Ck)헤테로사이클로알킬-(Cx-Cy)알킬(여기서 z 및 k는 정수임)은 x 내지 y의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지된 알킬기에 연결된 헤테로사이클릭 고리를 나타낸다.
마찬가지로, 용어 "헤테로아릴 (Cx-Cy)알킬" 또는 "아릴 (Cx-Cy)알킬"은 x 내지 y의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지된 알킬기에 연결된 헤테로아릴 또는 아릴을 나타낸다.
표현 "고리 시스템(ring system)"은 예컨대 아릴, (C3-C10) 사이클로알킬, (C3-C6) 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴과 같이, 포화, 부분적으로 불포화 또는 불포화될 수 있는 모노- 또는 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리 시스템을 나타낸다.
용어 "기(group)", "라디칼" 또는 "조각(fragment)" 또는 "치환체(substituent)"는 동의어이고, 결합 또는 다른 조각들 또는 분자들에 부착될 수 있는 분자의 조각 또는 작용기를 지시하는 것으로 의도된다. 따라서, 예로서, "헤테로사이클릭 라디칼"은 본 명세서에서 모노- 또는 바이-사이클릭의 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 모이어티(moiety)(기, 라디칼)을 나타내고, 바람직하게는 4 내지 11 원 모노사이클릭 라디칼을 나타내고, 상기 헤테로사이클릭 라디칼 내 적어도 하나의 추가 고리 탄소 원자는 N, S 또는 O로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 추가 헤테로원자에 의해 선택적으로 대체될 수 있거나, 그리고/또는 -옥소 (=O) 치환체기를 포함할 수 있고, 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 추가의 5 내지 6 원 사이클릭 또는 헤테로사이클릭, 포화, 부분 포화, 또는 방향족 고리를 형성하는 두 개의 인접한 또는 이웃자리 원자 상의 치환 뿐만 아니라 스파이로 이치환을 선택적으로 추가로 포함한다. 상기 헤테로사이클 라디칼의 예는 1-피롤리딘일, 1-피페리딘일, 1-피페라진일, 4-모폴린일 등이다.
두 문자 또는 기호(symbol) 사이에 있지 않은 대시("-")는 치환체의 부착 지점을 나타내는 것을 의미한다. 도식적으로 나타낼 때, 사이클릭 작용기 내의 부착 지점은 작용기가 결합 또는 분자의 다른 조각에 부착될 수 있는 가능한 고리 원자의 한 곳에 편재된 점("ㆍ")으로 표시된다.
옥소 모이어티(oxo moiety)는 다른 일반적인 표현, 예를 들면 (=O)에 대한 대안으로서 (O)에 의해 표현된다. 따라서, 일반 식과 관련하여, 카보닐기는 -C(O)-로서 본 명세서에서 표현된다. 일반적으로, 괄호로 묶인 기(bracketed group)는 사슬 내에 포함되지 않는 측쇄기(lateral group)이고, 유용하다고 판단되는 경우, 괄호는 선형 화학식을 명확하게 하는 것을 돕기 위해 사용된다; 예를 들면, 설포닐기 -SO2-는 예시로서, 설핀기 -S(O)O-에 대하여 차이를 분명히 보여주고자 -S(O)2-로도 표현될 수 있다.
염기성 아미노 또는 4차 암모늄기가 식 I의 화합물 내에 존재할 때마다, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 트라이플루오로아세테이트, 포메이트, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 나이트레이트(질산염), 말리에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트, p-톨루엔설포네이트, 파모에이트(pamoate) 및 나프탈렌 다이설포네이트 중에서 선택된 생리학적으로 허용가능한 음이온이 존재할 수 있다. 마찬가지로, COOH기와 같은 산성기의 존재 하에서, 대응하는 생리학적 양이온 염이, 예를 들어 알칼리 또는 알칼리 토금속 이온을 포함하여 또한 존재할 수 있다.
식 (I)의 화합물이 하나 이상의 입체 중심(stereogenic center)을 함유하는 경우, 광학 입체이성질체로서 존재할 수 있다는 것은 명백할 것이다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 입체 중심을 가질 때, 이들은 따라서 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물이 2개 이상의 입체 중심을 함유할 때, 이들은 부분입체 이성질체로서 추가적으로 존재할 수 있다. 모든 상기 단일 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 임의의 비율에서 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 입체 중심을 가지는 탄소에 대한 절대 배열 (R) 또는 (S)는, 기의 우선순위에 기초한 Cahn-Ingold-Prelog 명명법에 기초하여 부여된다.
본 발명은 또한 식 (I)의 화합물의 대응되는 중수소화된 유도체(deuterated derivatives)에 관한 것이다.
식 I의 화합물에 대해 이상 및 이하에서 기재된 모든 바람직한 기 또는 구현예들은 필요한 부분만 약간 수정될 수 있을 뿐만 아니라, 서로 간에 결합될 수 있고, 적용될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서
X1, X2 및 X3는 독립적으로 CH 또는 N이고,
Z는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
헤테로아릴, 바람직하게는 피리딘일, 싸이아졸일 및 싸이엔일; 및
아릴, 바람직하게는 페닐;
상기 헤테로아릴 및 아릴 중 임의의 것은 (C1-C3)알킬 및 할로로부터, 바람직하게는 메틸, 플루오린 및 클로린으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R 1 은 H이고;
R 2 는 헤테로아릴(C1-C4)알킬-, 바람직하게는 (피리다질)메틸, (피리다질)에틸, (피리딘일)메틸, (피리미딘일)에틸, (옥사다이아졸일)에틸이고, 상기 헤테로아릴 중 임의의 것은 (C1-C3)알킬, 할로, 및 (C1-C6)할로알킬로부터, 바람직하게는 메틸, 플루오린 및 트라이플루오로메틸로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고
J는 H이다.
바람직한 구현예에 따라, 본 발명은 하기 표 1에 나열된 화합물들 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염들 중 적어도 하나에 관한 것이다.
표 1: 식 (I)을 가지는 바람직한 화합물들의 리스트
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
바람직한 구현예에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 X1은 N이고, X2 및 X3는 CH이고, 식 (Ia)에 의해 표현되며,
Figure pct00011
Z는 H이거나 또는 (C1-C4)알킬-, 헤테로아릴, 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴 및 아릴 중 임의의 것은 (C1-C3)알킬, 할로, CN, (RARB)NC(O)-로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R 1 은 H이고;
R 2 는 헤테로아릴(C1-C4)알킬-, (C3-C8)헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 헤테로아릴 중 임의의 것은 (C1-C3)알킬, 할로, RAO(C1-C4)알킬렌-, (C1-C6) 할로알킬, RAO-로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R A 및 R B 는 각각의 경우에 독립적으로 H이거나 또는 (C1-C4)알킬- 이고, 또는
RA 및 RB는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, RC(O)C-에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 질소인 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 6-원 포화 헤테로사이클릭 모노사이클릭 고리 시스템을 형성할 수 있고;
R C 는 (C1-C6)알킬이고;
J는 H 또는 (RARB)N-이다.
추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (Ia)의 화합물에 관한 것으로, 여기서
Z는 H이거나 또는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
(C1-C4)알킬-, 바람직하게는 메틸,
(RARB)N-, 여기서 RA는 H이고, RB는 페닐이고, 상기 페닐은 하나 이상의 플루오린에 의해 선택적으로 추가로 치환됨;
피리딘일, 싸이아졸일, 싸이오페닐인 헤테로아릴, 각각의 상기 헤테로아릴은 메틸 또는 클로린으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 추가로 선택적으로 치환됨;
아릴, 바람직하게는 페닐, 각각의 상기 아릴은 메틸, 플루오린, CN 및 (RARB)NC(O)- (RA 및 RB는 H임)로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 추가로 선택적으로 치환됨;
R 1 은 H이고;
R2는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
헤테로아릴(C1-C4)알킬-, 바람직하게는 (피리다질)메틸, (피리다질)에틸, (피리딘일)메틸, (피리딘일)에틸, (피리미딜)에틸, (옥사다이아졸일)에틸,
헤테로아릴 (C1-C6) 알콕실, 바람직하게는 피리딘일옥시,
헤테로아릴-(C1-C6)하이드록시알킬, 바람직하게는 (피리딘일)에탄올,
(C3-C8)헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬, 바람직하게는 (모폴린일)에틸,
각각의 상기 헤테로아릴은 메틸, 플루오린, 트라이플루오로메틸, RAO-(여기서 RA는 메틸임)로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
J는 H이거나 또는 (RARB)N-이고, 여기서 RA 및 RB는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소인 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 6 원 포화 헤테로사이클릭 모노사이클릭 고리 시스템을 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 그 차례에 선택적으로 추가로 RC(O)C-(여기서 RC는 메틸임)에 의해 치환된다.
바람직한 구현예에 따라, 본 발명은 하기 표 2에 나열된 화합물들 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염들 중 적어도 하나에 관한 것이다.
표 2: 식 (Ia)를 가지는 바람직한 화합물들의 리스트
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
계속하여 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (Ia)의 화합물에 관한 것으로, 여기서
Z는 헤테로아릴, 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴 및 아릴 중 임의의 것은 (C1-C3)알킬, 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R1은 H이고;
R2는 헤테로아릴(C1-C4)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 헤테로아릴 중 임의의 것은 (C1-C3)알킬, 할로, (C1-C6) 할로알킬, -옥소로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
J는 H이다.
바람직한 구현예에 따라, 본 발명은 하기 표 3에 나열된 화합물들 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염들 중 적어도 하나에 관한 것이다.
표 3: 식 (Ia)를 가지는 바람직한 화합물들의 리스트
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (Ia)의 화합물에 관한 것으로, 여기서
Z는 페닐, 피리딘일 및 싸이엔일로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 페닐, 피리딘일 및 싸이엔일 중 임의의 것은 메틸 및 플루오린으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R1은 H이고;
R2는 헤테로아릴(C1-C2)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴 중 임의의 것은 메틸, 플루오린 및 트라이플루오로메틸로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
J는 H이다.
바람직한 구현예에 따라, 본 발명은 하기 표 4에 나열된 화합물들 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염들 중 적어도 하나에 관한 것이다.
표 4: 식 (Ia)를 가지는 추가의 바람직한 화합물들의 리스트
Figure pct00023
Figure pct00024
계속하여 바람직한 구현예에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물에 관한 것으로서, 여기서 X1은 CH이고, 식 (Ib)에 의해 표현되며,
Figure pct00025
여기서 X2 및 X3는 독립적으로 CH 또는 N이고,
Z는 헤테로아릴 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴 중 임의의 것은 (C1-C3)알킬, 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R 1 은 H이고;
R 2 는 헤테로아릴(C1-C4)알킬-로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 알킬 및 헤테로아릴 중 임의의 것은 (C1-C3)알킬, (C1-C6) 할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
J는 H이다.
추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (Ib)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 X2 및 X3는 독립적으로 CH 또는 N이고,
Z는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
피리딘일 싸이아졸일인 헤테로아릴, 각각의 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 메틸에 의해 추가로 선택적으로 치환됨;
페닐인 아릴, 각각의 상기 아릴은 하나 이상의 플루오린에 의해 추가로 선택적으로 치환됨;
R1은 H이고;
R2는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
(피리미딜)에틸, (피리다질)메틸, (옥사다이아졸일)에틸인 헤테로아릴(C1-C4)알킬-,
각각의 상기 헤테로아릴알킬은 메틸 및 트라이플루오로메틸로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 추가로 선택적으로 치환되고;
J는 H이다.
바람직한 구현예에 따라, 본 발명은 하기 표 5에 나열된 화합물들 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염들 중 적어도 하나에 관한 것이다.
표 5: 식 (Ib)를 가지는 바람직한 화합물들의 리스트
Figure pct00026
Figure pct00027
추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (Ib)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 X2 및 X3는 독립적으로 CH 또는 N이고,
Z는 피리딘일, 싸이아졸일, 및 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
각각의 상기 피리딘일, 싸이아졸일, 및 페닐은 메틸 및 플루오린으로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
R1은 H이고;
R2는 (피리미딜)에틸 및 (피리다질)메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
각각의 상기 (피리미딜)에틸 및 (피리다질)메틸은 메틸 및 트라이플루오로메틸로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
J는 H이다.
바람직한 구현예에 따라, 본 발명은 하기 표 6에 나열된 화합물들 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염들 중 적어도 하나에 관한 것이다.
표 6: 식 (Ib)를 가지는 바람직한 화합물들의 리스트
Figure pct00028
계속하여 바람직한 구현예에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물에 관한 것으로서, 여기서 X1 및 X3는 N이고, X2는 CH이고, 식 (Ic)에 의해 표현되며,
Figure pct00029
Z는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴 중 임의의 것은 할로 및 (C1-C3)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R 1 은 H이고;
R 2 는 헤테로아릴(C1-C4)알킬-로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴 중 임의의 것은 (C1-C3)알킬, (C1-C6) 할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
J는 H이다.
추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (Ic)에 관한 것이고, 여기서
Z는 아릴이고, 바람직하게는 페닐이고, 각각의 상기 아릴은 하나 이상의 플루오린에 의해 추가로 선택적으로 치환되고;
R1은 H이고;
R2는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되고:
(피리딘일)메틸, (피리다질)메틸, (옥사다이아졸일)에틸, (피리미딘일)에틸인 헤테로아릴(C1-C4)알킬-,
각각의 상기 헤테로아릴알킬은 메틸 및 트라이플루오로메틸로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 추가로 선택적으로 치환되고;
J는 H이다.
바람직한 구현예에 따라, 본 발명은 하기 표 7에 나열된 화합물들 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염들 중 적어도 하나에 관한 것이다.
표 7: 식 (Ic)를 가지는 바람직한 화합물들의 리스트
Figure pct00030
상기 나열된 모든 화합물들을 포함하는 식 (I)의 화합물들은 일반적으로 알려진 방법을 사용하여 이하에 나타낸 반응식에서 개괄된 과정에 따라서 일반적으로 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00031
본 발명의 일 구현예에서, 화합물 (Ia)는 중간체 (Ⅱ)로부터 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
중간체 (Ⅲ)은 적절한 아민 (시약(reagent) 1)의 존재 하에 PyBOP와 같은 시약 또는 유사한 시약에 의해 매개되는 탈산소아미노화 반응(deoxyamination reaction)에 의해 중간체 (Ⅱa)로부터 제조되거나 또는 적절한 아민 (시약 1)과의 반응에 의해 중간체 (Ⅱb)로부터 선택적으로 제조될 수 있다.
화합물 (Ia)는 예를 들어 유기보론(organoboron) 시약과 같은 적절한 시약 (시약 2)과 스틸(Stille) 또는 스즈키(Suzuki)와 같은 금속-촉매화된 크로스 커플링 반응 또는 유사한 반응에 의해 중간체 (Ⅲ)으로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, 중간체 (Ⅳ)는 예를 들어 유기보론 시약과 같은 적절한 시약 (시약 2)과 스틸 또는 스즈키와 같은 또는 금속-촉매화된 크로스 커플링 반응 또는 유사한 반응에 의해 중간체 (Ⅱa)로부터 제조될 수 있다.
화합물 (Ia)는 적절한 아민 (시약 1)의 존재 하에 PyBOP와 같은 시약 또는 유사한 시약에 의해 매개되는 탈산소아미노화 반응에 의해 중간체 (Ⅳ)로부터 제조될 수 있다.
중간체 (Ⅳa)는, 예를 들어 포스포러스(Ⅴ) 옥시클로라이드 또는 싸이오닐 클로라이드와 같은 적절한 염소화제(chlorinating agent)를 사용하여 중간체 (Ⅳ)로부터 제조될 수 있다.
화합물 (Ia)는, 예를 들어 DIPEA와 같은 염기의 존재 하에 적절한 아민 (시약 1)과 아민화 반응(amination reaction)에 의해 중간체 (Ⅳa)로부터 제조될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00032
본 발명의 다른 구현예에서, 화합물 (Ia)는 중간체 (Ⅴ)로부터 반응식 2에 따라 제조될 수 있다.
중간체 (Ⅵ)은, 예를 들어 DIPEA와 같은 염기의 존재 하에 적절한 아민 (시약 1)과 아민화 반응에 의해 중간체 (Ⅴ)로부터 제조될 수 있다.
중간체 (Ⅶ)은, 예를 들어 DIPEA와 같은 염기의 존재 하에 적절한 아민 (시약 4)과 아민화 반응에 의해 중간체 (Ⅵ)으로부터 제조될 수 있다.
화합물 (Ia)는 예를 들어 유기보론 시약과 같은 적절한 시약 (시약 2)과 스틸 또는 스즈키와 같은 금속-촉매화된 크로스 커플링 반응 또는 유사한 반응에 의해 중간체 (Ⅶ)로부터 제조될 수 있다.
반응식 3
Figure pct00033
본 발명의 구현예에서, 화합물 (Ib)는 중간체 (Ⅷ)로부터 반응식 3에 따라 제조될 수 있다.
중간체 (Ⅸ)는 예를 들어 유기보론 시약과 같은 적절한 시약 (시약 2)과 스틸 또는 스즈키와 같은 금속-촉매화된 크로스 커플링 반응 또는 유사한 반응에 의해 중간체 (Ⅷ)로부터 제조될 수 있다.
화합물 (Ib)는 적절한 아민 (시약 1)의 존재 하에 PyBOP와 같은 시약 또는 유사한 시약에 의해 매개되는 탈산소아미노화 반응에 의해 중간체 (Ⅸ)로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, 중간체 (Ⅹ)은 적절한 아민 (시약 1)의 존재 하에 PyBOP와 같은 시약 또는 유사한 시약에 의해 매개되는 탈산소아미노화 반응에 의해 중간체 (Ⅷ)로부터 제조될 수 있다.
화합물 (Ib)는 예를 들어 유기보론 시약과 같은 적절한 시약 (시약 2)과 스틸 또는 스즈키와 같은 금속-촉매화된 크로스 커플링 반응 또는 유사한 반응에 의해 중간체 (Ⅹ)으로부터 제조될 수 있다.
반응식 4
Figure pct00034
본 발명의 구현예에서, 화합물 (Ib)는 중간체 (XI)로부터 반응식 4에 따라 제조될 수 있다.
중간체 (XⅡ)는 적절한 아민 (시약 1)의 존재 하에 PyBOP와 같은 시약 또는 유사한 시약에 의해 매개되는 탈산소아미노화 반응에 의해 중간체 (XI)로부터 제조될 수 있다.
화합물 (Ib)는 예를 들어 유기보론 시약과 같은 적절한 시약 (시약 2)과 스틸 또는 스즈키와 같은 금속-촉매화된 크로스 커플링 반응 또는 유사한 반응에 의해 중간체 (XⅡ)로부터 제조될 수 있다.
반응식 5
Figure pct00035
본 발명의 구현예에서, 화합물 (Ic)는 중간체 (XⅢ)로부터 반응식 5에 따라 제조될 수 있다.
중간체 (XⅣ)는 예를 들어 트라이에틸오르토포메이트(triethylorthoformate)와 같은 적절한 시약에 의해 매개되는 고리 형성 반응(ring construction reaction)에 의해 중간체 (XⅢ)로부터 제조될 수 있다.
화합물 (XV)는 예를 들어 유기보론 시약과 같은 적절한 시약 (시약 2)과 스틸 또는 스즈키와 같은 금속-촉매화된 크로스 커플링 반응 또는 유사한 반응에 의해 중간체 (XⅣ)로부터 제조될 수 있다.
중간체 (XⅥ)은 싸이오닐 클로라이드와 같은 시약 또는 유사한 시약에 의해 매개되는 탈산소할로젠화 반응(deoxyhalogenation reaction)에 의해 중간체 (XV)로부터 제조될 수 있다.
화합물 (Ic)는, 예를 들어 DIPEA와 같은 염기의 존재 하에 적절한 아민 R1(시약 1)과 아민화 반응에 의해 중간체 (XⅥ)으로부터 제조될 수 있다.
구체적인 태양에서, 본 발명은 식 (Ⅲa)의 화합물에 관한 것으로서,
Figure pct00036
여기서 X은 N 또는 CH이고,
R7은 OH 및/또는 Cl이고;
R8은 할로이다.
추가의 태양에서, 본 발명은 상기 설명된 바와 같은 식 (I)의 화합물의 제조에서 중간체로서 식 (Ⅲa)의 화합물의 사용에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 놀랍게도 P2X3 수용체를 효과적으로 억제하는 것으로 밝혀졌고, 상기 화합물은 호흡기 질환의 치료에 유용하다.
일 구현예에서, 본 발명의 대표적인 식 (I)의 화합물은 놀랍게도 P2X3 수용체를 효과적으로 그리고 선택적으로 억제하는 것으로 밝혀졌고, 상기 화합물은 미각 반응의 상실과 같은 유해 효과(adverse effect)를 피하는 호흡기 질환의 치료에 유용하다.
식 (I)의 화합물은 선택적 P2X3 길항제로서, 상기 P2X3 길항제는 P2X2/3 이형 수용체 길항작용(P2X2/3 heteromeric receptor antagonism)에 비해 P2X3 동형 수용체 길항작용(P2X3 homomeric receptor antagonism)에 대해 적어도 10배 선택적이다.
바람직한 구현예에서, 상기 선택적 P2X3 길항제는 P2X2/3 이형 수용체 길항작용에 비해 P2X3 동형 수용체 길항작용에 대해 적어도 30배 선택적이다.
추가의 바람직한 구현예에서, 상기 선택적 P2X3 길항제는 P2X2/3 이형 수용체 길항작용에 비해 P2X3 동형 수용체 길항작용에 대해 적어도 50배 선택적이다.
본 발명은 또한 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 단독으로 또는 하나 이상의 추가 유효 성분(active ingredient)과 조합하여, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일 태양에서, 본 발명은 약제(medicament)로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
추가 태양에서, 본 발명은 P2X3 수용체 매커니즘과 연관된 질병의 치료를 위한, 바람직하게는 호흡기 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서, 본 발명의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 사용에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명은 호흡기 질환, 바람직하게는, 기침, 아급성(sub-acute) 또는 만성 기침, 치료 저항성 기침(treatment-resistant cough), 특발성 만성 기침(idiopathic chronic cough), 바이러스 감염 후(post-viral) 기침, 의인성 기침(iatrogenic cough), 천식(asthma), 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF), 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD), 및 COPD, 천식 및 기관지경련(bronchospasm)과 같은 호흡기 질환과 관련된 기침의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
보다 바람직하게는, 본 발명은 만성 기침, COPD, 천식 및 기관지경련과 같은 호흡기 질환과 관련된 기침의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 P2X3 수용체 매커니즘과 연관된 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량(therapeutically effective amount)의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 질병은 기침, 아급성 또는 만성 기침, 치료 저항성 기침, 특발성 만성 기침, 바이러스 감염 후 기침, 의인성 기침, 천식, 특발성 폐 섬유증(IPF), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 및 COPD, 천식 및 기관지경련과 같은 호흡기 질환과 관련된 기침으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
추가의 바람직한 구현예에서, 상기 질병은 기침 및 만성 기침으로부터 선택된다.
본 발명의 치료 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 식 (I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 안전하고 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서 내에서 사용된 바와 같이, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 다른 약제학적 활성제제(pharmaceutically-active agent)와 관련하여 "안전하고 유효한 양(safe and effective amount)"은 상기 환자의 증상을 치료하는데 충분한, 그러나 심각한 부작용을 피할 정도로 충분히 낮은 화합물의 양을 의미하고, 이것은 그럼에도 숙련된 기술자에 의해서 통상적으로 결정될 수 있다. 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1회 또는 투여요법(dosing regimen)에 따라서 투여될 수 있고, 여기서 여러 도즈(dose)는 정해진 기간 동안 시간의 간격을 달리하여 투여된다. 일반적인 1일 복용량(daily dosages)은 선택된 특정 투여경로에 따라 달라질 수 있다.
본 발명은 또한, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A.에서 기재된, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합하여, 식 (I)의 화합물의 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물 및 이들의 약제학적 조성물의 투여는, 환자의 요구에 따라, 예를 들면 경구, 비강, 비경구(피하, 정맥, 근육내, 흉골내(intrasternally) 및 주입(infusion)) 및 흡입에 의해 수행될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 경구로 또는 흡입에 의해 투여된다.
다양한 고체 경구 제형(dosage form)이 본 발명의 화합물의 투여를 위해 사용될 수 있고, 정제, 젤라틴캡슐(gelcaps), 캡슐, 당의정(caplets), 과립, 로젠지(lozenges), 및 벌크(bulk) 분말과 같은 고체 형태를 포함한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다양한 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제(예를 들면, 수크로오스, 만니톨, 락토오스, 전분) 및 현탁제, 용해제(solubilizers), 완충제, 결합제(binders), 붕괴제(disintegrants), 보존제(preservatives), 착색제(colorants), 풍미제(flavorants), 윤활제 등을 포함하는 알려진 부형제(excipient)와 조합하여 투여할 수 있다. 서방성(time release) 캡슐, 정제 및 젤이 본 발명의 화합물을 투여하는데 또한 유리하다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 정제의 형태로 투여된다.
수용성 및 비수용성 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르제(elixirs)를 포함하는 다양한 액체 경구 제형을 본 발명의 화합물을 투여하는데 또한 사용할 수 있다. 상기 제형은 또한 본 발명의 화합물의 유화제 및/또는 현탁제뿐만 아니라 물과 같이 알려진 적절한 불활성 희석제 및 보존제, 습윤제, 감미제(sweeteners), 풍미제와 같은 알려진 적절한 부형제를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들면 등장성(isotonic) 멸균(sterile) 용액의 형태로 정맥 주사할 수 있다.
호흡기도 질환의 치료를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 흡입에 의해 투여된다.
흡입성(inhalable) 조제는 흡입성 분말, 분사제-함유 정량(metering) 에어로졸 또는 분사제 없는 흡입성 제제를 포함한다.
건조 분말로서 투여하기 위해, 당업계에 알려진 단일(single)- 또는 다중(multi)-도즈 흡입기를 사용할 수 있다. 이 경우, 상기 분말은 젤라틴, 플라스틱 또는 기타 캡슐, 카트리지 또는 블리스터 팩(blister pack) 또는 저장소(reservoir) 내에 충진될 수 있다.
본 발명의 화합물에 대해 화학적으로 불활성인 희석제 또는 담체, 예를 들면 락토오스 또는 호흡성 분율(respirable fraction)을 향상시키는 데 적합한 임의의 다른 첨가제가 본 발명의 분말화된 화합물에 첨가될 수 있다.
하이드로플루오로알케인과 같은 분사제 가스를 함유하는 흡입 에어로졸은 용액 또는 분산된 형태로 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다. 분사제-유도(driven) 제제는 또한 공용매(co-solvents), 안정화제 및 선택적으로 다른 부형제와 같은 기타 성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 분사제 없는 흡입성 제제는, 수성, 알코올성 또는 하이드로알코올성(hydroalcoholic) 매질 내 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있으며, 이들은 종래 기술에 알려진 제트 또는 초음파 분무기(nebulizer)에 의해 또는 연무(soft-mist) 분무기에 의해 전달될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 경구로 투여된다.
본 발명의 화합물은 단독 활성 제제로서 또는 다른 약제학적 유효 성분과 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 복용량(dosage)은 특히 치료될 특정 질환, 증상의 중증도(severity), 투여 경로 등을 포함하는 다양한 인자에 의존한다.
본 발명은 또한 단일- 또는 다중-도즈 건조 분말 흡입기, 정량 도즈 흡입기의 형태로, 본 발명에 따른 식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 장치에 관한 것이다.
본 출원에 기술된 본 발명의 다양한 태양들은 임의의 방식으로 본 발명을 제한하는 것을 의도하지 않은 하기 실시예들에 의해 설명되며, 하기 실시예들은 본 발명을 설명한다.
본 명세서에 기술된 실시예 테스팅 실험은 본 발명을 설명하는 역할을 하며, 본 발명은 주어진 실시예들로 제한되지 않는다.
중간체 및 실시예의 제조
화학명은 Dotmatics 소프트웨어를 사용하여 생성되었다. 일부 경우에서, 상업적으로 이용가능한 시약의 일반적으로 허용되는 이름이 Dotmatics 소프트웨어로 생성된 이름 대신에 사용되었다.
반응들은, 특정하지 않는 한, 불활성 분위기 하에서 수행되지 않고, 모든 용매 및 상업적 시약은 받은 그대로 사용되었다.
실험 부분에서 설명되지 않은 합성에 대한 모든 시약은 상업적으로 이용가능하거나 또는 알려진 화합물이거나 또는 당업계의 통상의 기술자에 의해 알려진 방법에 의해 알려진 화합물로부터 형성될 수 있다.
(R)-1-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)에탄아민 HCl, (R)-1-(6-메틸피리다진-3-일)에탄-1-아민 HCl은 WO2016/091776에 기재된 과정에 따라 제조되었다.
약어 - 의미
Et2O: 다이에틸 에터;
Et3N: 트라이에틸 아민;
TEA: 트라이에틸 아민;
DCC: N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드;
PyBOP: (벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트;
DMF: 다이메틸폼아마이드;
EtOAc: 에틸 아세테이트;
RT: 실온(room temperature);
THF: 테트라하이드로퓨란;
DCM: 다이클로로메테인;
MeOH: 메틸 알코올;
EtOH: 에틸 알코올(ethylic alcohol);
TFA: 트라이플루오로아세트산;
LC-MS: 액체 크로마토그래피/질량 분석기;
HPLC: 고압 액체 크로마토그래피;
MPLC: 중간압 액체 크로마토그래피;
SFC: 초임계 유체 크로마토그래피;
dppf: 1,1'- 비스(다이페닐포스피노) 페로센;
DIEA 또는 DIPEA: N,N-다이아이소프로필에틸아민;
MeCN: 아세토나이트릴;
MTBE: tert-뷰틸 메틸 에터;
TBDMSCl: tert-뷰틸(클로로)다이메틸실레인;
DMSO: 다이메틸설폭사이드;
Boc2O: 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트;
UPLC: 초고성능 액체 크로마토그래피.
일반적인 실험 상세 및 방법
분석 방법
액체 크로마토그래피-질량 분석법
방법 1
UPLC-MS를, 처음에 1.2분 동안 5% 아세토나이트릴/물(각 이동상에서 0.1% 폼산과 함께)에서 유지되고, 이어서 3.5분 이내 5-100% 선형 기울기로, 이어서 1.5분 동안 100%에서 유지되는(F = 0.5 mL/분) Waters HSS C18 컬럼 (1.8 ㎛, 100 × 2.1 mm)을 사용하는, Waters SQD2 단일 4극자 질량 분석기와 연결된(coupled) Waters 다이오드 어레이 검출기를 가진 Waters Acquity I-Class 상에서 수행하였다.
방법 2
UPLC-MS를, 처음에 1.2분 동안 5% 아세토나이트릴/물(각 이동상에서 10 mM 암모늄 바이카보네이트과 함께)에서 유지되고, 이어서 3.5분 이내 5-100%의 선형 기울기로, 이어서 1.5분 동안 100%에서 유지되는(F = 0.5 mL/분) Waters BEH Shield RP18 컬럼 (1.7 ㎛, 100 × 2.1 mm)을 사용하는, Waters SQD2 단일 4극자 질량 분석기와 연결된 Waters 다이오드 어레이 검출기를 가진 Waters Acquity I-Class 상에서 수행하였다.
방법 3
UPLC-MS를, 처음에 0.4분 동안 5% 아세토나이트릴/물(각 이동상에서 10 mM 암모늄 바이카보네이트과 함께)에서 유지되고, 이어서 6.4분 이내 5-95%의 선형 기울기로, 이어서 1.2분 동안 95%에서 유지되는(F = 0.4 mL/분) 컬럼을 온도에서 유지하는(maintained at temp), Acquity UPLC BEH Shield RP18 1.7 ㎛ 100 × 2.1mm (플러스 가드 카트리지)을 사용하는, Waters DAD + Waters SQD2, 단일 4극자 UPLC-MS 분석기 상에서 수행하였다.
방법 4
UPLC-MS를, 처음에 0.4분 동안 0.1% 폼산과 0.1% (V/V) 폼산/물(PureLab Option 유닛을 통한 고순도)을 가지는 5% 아세토나이트릴(Far UV grade)에서 유지되고, 이어서 6.4분 이내 5-95%의 선형 기울기로, 이어서 1.2분 동안 95%에서 유지되는(F = 0.4 mL/분) 컬럼을 온도에서 유지하는(maintained at temp), Acquity UPLC BEH Shield RP18 1.7 ㎛ 100 × 2.1mm (플러스 가드 카트리지)을 사용하는, Waters DAD + Waters SQD2, 단일 4극자 UPLC-MS 분석기 상에서 수행하였다.
방법 4.1
40℃에서 유지되는 C18 역상 컬럼(1.7 ㎛ 입자 크기를 가지는 50 × 2.1 mm Acquity CSH)을 가지는 Acquity UPLC - QDa Mass Spectrometer(질량 분석기), A: 95/5 물/아세토나이트릴 + 0.05% 폼산; B: 95/5 아세토나이트릴/물 + 0.05% 폼산으로 용리.
기울기(Gradient):
Figure pct00037
검출(Detection) - MS, UV PDA
MS 이온화법 - 전기분무(Electrospray)(양이온/음이온)
방법 4.2
40℃에서 유지되는 C18 역상 컬럼(1.7 ㎛ 입자 크기를 가지는 50 × 2.1 mm Acquity BEH)을 가지는 Acquity UPLC - QDa Mass Spectrometer, A: 95/5 물/아세토나이트릴 + 0.05% 진한(conc.) 암모니아; B: 95/5 아세토나이트릴/물 + 0.05% 진한 암모니아로 용리.
기울기:
Figure pct00038
검출 - MS, UV PDA
MS 이온화법 - 전기분무(양이온/음이온)
NMR
1H 핵자기공명 (Nuclear magnetic resonance, NMR) 분광법은, 달리 언급하지 않는 한, 실온 부근에서 지정된 용매를 사용하여, 400 MHz에서 작동하는 Bruker 또는 Varian 기기를 사용하여 수행하였다. 모든 경우에서, NMR 데이터는 제안된 구조와 일치하였다. 특징적인 화학적 이동(chemical shift, δ)은 주요 피크의 명칭에 대해 통상의 약자를 사용하여, ppm(parts-per-million, 백만분율)으로 주어진다(예를 들면, s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; dd, doublet of doublets; dt, doublet of triplets; m, multiplet; br, broad).
분취 역상 HPLC 조건
Waters Fractionlynx 분취(preparative) HPLC 시스템 (2525 펌프, 2996/2998 UV/VIS 검출기, 2767 액체 핸들러), 또는 Gilson　Trilution　UV 유도(directed) 시스템과 같은 등가물(equivalent) HPLC 시스템을 사용하여, 역상 HPLC로 분취 HPLC 정제를 수행하였다. Waters 2767 액체 핸들러는 오토-샘플러 및 분획 수집기 모두로서 작동한다. 화합물의 분취 정제에 사용되는 컬럼은, 10 ㎛ 19 × 150 mm에서 Waters Xbridge 페닐 또는 Waters Sunfire OBD Phenomenex Luna 페닐 헥실, 또는 Waters CSH 페닐 헥실, 19 × 150, 5 ㎛ 컬럼이었다. 적절한 집중(focused) 기울기를 산성 또는 염기성 조건 하의 아세토나이트릴 및 메탄올 용매 시스템에 기초하여 선별하였다. 산성/염기성 조건 하에 사용된 조절제(modifier)는 각각 폼산 또는 트라이플루오로아세트산 (0.1% V/V) 및 암모늄 바이카보네이트 (10 mM)였다. 정제 과정은 210-400 nm에서 모니터링하며 Waters Fractionlynx 소프트웨어로 제어되었고, Fractionlynx를 사용하고, API 상태 하에서 관찰된 것으로서 타겟 분자 이온이 존재할 때, 260 nm에서 역치 컬렉션 값(threshold collection value)이 유발되었다. 수집된 분획은 LCMS (Waters SQD를 가진 Waters Acquity 시스템)로 분석하였다.
카이랄 초임계 유체 크로마토그래피(Supercritical Fluid Chromatography, SFC) 분리 프로토콜
화합물의 부분입체이성질체 분리는, Waters Thar Prep100 분취 SFC 시스템 (P200 CO2 펌프, 2545 변경자(modifier) 펌프, 2998 UV/VIS 검출기, 스택 주입 모듈(Stacked Injection Module)을 가지는 2767 액체 핸들러)을 사용하는 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)에 의해 행해졌다. Waters 2767 액체 핸들러는 자동-샘플러 및 분획 수집기 모두로서 작동하였다. 적절한 등용매 방법(isocratic method)은, 염기성 조건 또는 변경되지 않은 조건 하에, 메탄올, 에탄올 또는 아이소프로판올 용매 시스템을 기반으로 하여 선택하였다. 사용된 표준 SFC 방법은 조절제(modifier), CO2, 100 mL/분, 120 바(Bar) 배압(backpressure), 40℃ 컬럼 온도이다. 염기성 조건 하에 사용된 조절제는 다이에틸아민 (0.1% V/V)이다. 산성 조건 하에 사용된 조절제는 폼산 (0.1% V/V) 또는 트라이플루오로아세트산 (0.1% V/V)이다. SFC 정제 과정은 210-400 nm에서 모니터링하며 Waters Fractionlynx 소프트웨어로 제어되었고, 역치 컬렉션 값에서, 일반적으로 260 nm에서 유발되었다. 수집된 분획들은 SFC (Waters SQD를 가지는 Waters/Thar SFC 시스템)에 의해 분석되었다. 원하는 생성물을 함유하는 분획은 진공 원심분리에 의해 농축되었다.
초임계 유체 크로마토그래피 - 질량 분석법 분석 조건
방법 5
40℃ 컬럼 온도, 120 바 배압, 5 mL/분에서, 15% 메틸 알코올/CO2 (0.1% 다이에틸아민과 함께) 등용매 용리(isocratic run)하는 Lux Cellulose-3 컬럼을 사용하여 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 6
40℃ 컬럼 온도, 120 바 배압, 5 mL/분에서, 20% 메틸 알코올/CO2 (0.1% 다이에틸아민과 함께) 등용매 용리하는 Lux Cellulose-3 컬럼을 사용하여 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 7
40℃ 컬럼 온도, 120 바 배압, 5 mL/분에서, 55% 에틸 알코올/CO2 (0.1% 다이에틸아민과 함께) 등용매 용리하는 Lux Cellulose-4 컬럼을 사용하여 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 8
40℃ 컬럼 온도, 120 바 배압, 5 mL/분에서, 20% 아이소-프로필 알코올/CO2 (0.1% 다이에틸아민과 함께) 등용매 용리하는 Lux Cellulose-4 컬럼을 사용하여 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 9
40℃ 컬럼 온도, 120 바 배압, 5 mL/분에서, 30% 아이소-프로필 알코올/CO2 (0.1% 다이에틸아민과 함께) 등용매 용리하는 Lux Cellulose-4 컬럼을 사용하여 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 10
40℃ 컬럼 온도, 120 바 배압, 5 mL/분에서, 50% 아이소-프로필 알코올/CO2 (0.1% 다이에틸아민과 함께) 등용매 용리하는 Lux Cellulose-4 컬럼을 사용하여 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 11
40℃ 컬럼 온도, 120 바 배압, 5 mL/분에서, 25% 메틸 알코올/CO2 (0.1% 다이에틸아민과 함께) 등용매 용리하는 Lux Cellulose-4 컬럼을 사용하여 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 12
40℃ 컬럼 온도, 120 바 배압, 5 mL/분에서, 15% 에틸 알코올/CO2 (0.1% 다이에틸아민과 함께) 등용매 용리하는 YMC Amylose-C 컬럼을 사용하여 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 13
40℃ 컬럼 온도, 120 바 배압, 5 mL/분에서, 25% 아이소-프로필 알코올/CO2 (0.1% 다이에틸아민과 함께) 등용매 용리하는 YMC Amylose-C 컬럼을 사용하여 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 14
40℃ 컬럼 온도, 120 바 배압, 5 mL/분에서, 35% 아이소-프로필 알코올/CO2 (0.1% 다이에틸아민과 함께) 등용매 용리하는 YMC Amylose-C 컬럼을 사용하여 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 15
40℃ 컬럼 온도, 120 바 배압, 5 mL/분에서, 55% 아이소-프로필 알코올/CO2 (0.1% 다이에틸아민과 함께) 등용매 용리하는 YMC Amylose-C 컬럼을 사용하여 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 16
40℃ 컬럼 온도, 120 바 배압, 5 mL/분에서, 15% 메틸 알코올/CO2 (0.1% 다이에틸아민과 함께) 등용매 용리하는 YMC Amylose-C 컬럼을 사용하여 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 17
40℃ 컬럼 온도, 120 바 배압, 5 mL/분에서, 20% 메틸 알코올/CO2 (0.1% 다이에틸아민과 함께) 등용매 용리하는 YMC Amylose-C 컬럼을 사용하여 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 18
40℃ 컬럼 온도, 120 바 배압, 5 mL/분에서, 15% 아이소-프로필 알코올/CO2 (0.1% 다이에틸아민과 함께) 등용매 용리하는 YMC Cellulose-C 컬럼을 사용하여 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 19
40℃ 컬럼 온도, 120 바 배압, 5 mL/분에서, 15% 메틸 알코올/CO2 (0.1% 다이에틸아민과 함께) 등용매 용리하는 YMC Cellulose-C 컬럼을 사용하여 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 20
40℃ 컬럼 온도, 120 바 배압, 5 mL/분에서, 25% 메틸 알코올/CO2 (0.1% 다이에틸아민과 함께) 등용매 용리하는 YMC Cellulose-C 컬럼을 사용하여 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 21
40℃ 컬럼 온도, 120 바 배압, 5 mL/분에서, 55% 아이소-프로필 알코올/CO2 (0.1% 다이에틸아민과 함께) 등용매 용리하는 YMC Cellulose-SC 컬럼을 사용하여 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 22
40℃ 컬럼 온도, 120 바 배압, 5 mL/분에서, 10% 메틸 알코올/CO2 (0.1% 다이에틸아민과 함께) 등용매 용리하는 Lux Cellulose-3 컬럼을 사용하여 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 23
40℃ 컬럼 온도, 120 바 배압, 5 mL/분에서, 30% 메틸 알코올/CO2 (0.1% 다이에틸아민과 함께) 등용매 용리하는 Lux Cellulose-3 컬럼을 사용하여 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 24
40℃ 컬럼 온도, 120 바 배압, 5 mL/분에서, 20% 메틸 알코올/CO2 (0.1% 다이에틸아민과 함께) 등용매 용리하는 Lux Cellulose-4 컬럼을 사용하여 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 25
40℃ 컬럼 온도, 120 바 배압, 5 mL/분에서, 40% 메틸 알코올/CO2 (0.1% 다이에틸아민과 함께) 등용매 용리하는 Lux Cellulose-4 컬럼을 사용하여 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 26
40℃ 컬럼 온도, 120 바 배압, 5 mL/분에서, 55% 메틸 알코올/CO2 (0.1% 다이에틸아민과 함께) 등용매 용리하는 Lux Cellulose-4 컬럼을 사용하여 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 27
40℃ 컬럼 온도, 120 바 배압, 5 mL/분에서, 55% 아이소-프로필 알코올/CO2 (0.1% 다이에틸아민과 함께) 등용매 용리하는 Lux Cellulose-4 컬럼을 사용하여 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 28
40℃ 컬럼 온도, 120 바 배압, 5 mL/분에서, 20% 에틸 알코올/CO2 (0.1% 다이에틸아민과 함께) 등용매 용리하는 YMC Amylose-C 컬럼을 사용하여 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 29
40℃ 컬럼 온도, 120 바 배압, 5 mL/분에서, 25% 메틸 알코올/CO2 (0.1% 다이에틸아민과 함께) 등용매 용리하는 YMC Amylose-C 컬럼을 사용하여 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 30
40℃ 컬럼 온도, 120 바 배압, 5 mL/분에서, 55% 메틸 알코올/CO2 (0.1% 다이에틸아민과 함께) 등용매 용리하는 YMC Amylose-C 컬럼을 사용하여 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 31
40℃ 컬럼 온도, 120 바 배압, 5 mL/분에서, 30% 아이소-프로필 알코올/CO2 (0.1% 다이에틸아민과 함께) 등용매 용리하는 YMC Amylose-C 컬럼을 사용하여 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
방법 32
40℃ 컬럼 온도, 120 바 배압, 5 mL/분에서, 40% 아이소-프로필 알코올/CO2 (0.1% 다이에틸아민과 함께) 등용매 용리하는 YMC Amylose-C 컬럼을 사용하여 Waters SQD를 가진 Waters/Thar SFC 시스템 상에서, SFC-MS를 수행하였다.
중간체 및 실시예의 제조
중간체 1
6-브로모피리도[2,3- d ]피리미딘-4( 3H )-온
Figure pct00039
2-아미노-5-브로모니코틴산 (35 g, 0.16 mol) 및 폼아마이드 (56 mL, 1.41 mol)의 혼합물을 20시간 동안 140℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 40℃로 냉각시키고, 물 (100 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반한 후 추가의 물 (300 mL)을 첨가하였다. 반응물을 여과하고, 고체를 물 (3 × 100 mL), 다이에틸 에터 내 10% 메탄올 (3 × 100 mL), 및 다이에틸 에터 (3 × 100 mL)로 세척하여 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물 (33.0 g, 90% 수율)을 얻었다.
¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.78-12.77 (m, 1 H), 9.09 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.67 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.41 (s, 1 H). LCMS (방법 4): [MH+] = 2.38분에 226.
중간체 2
6-(4-플루오로페닐)피리도[2,3- d ]피리미딘-4( 3H )-온
Figure pct00040
질소를 N,N-다이메틸폼아마이드 (10 mL) 및 물 (2 mL) 내 6-브로모피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온 (중간체 1)(1.0 g, 4.42 mmol), 4-플루오로페닐보론산 (929 mg, 6.64 mmol) 및 세슘 카보네이트 (4.32 g, 13.27 mmol)의 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하고, 그러고 나서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (664 mg, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 95℃로 가열하였다. 실온으로 되돌린 후, 상기 반응물을 물 (20 mL)로 희석시키고, 여과하고, 다이에틸 에터로 세척하여 베이지색 고체로서 표제 화합물 (965 mg, 90%)을 얻었다.
LCMS (방법 4): [MH+] = 2.90 분에 242.
하기 화합물은 6-(4-플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조에 대해 기술된 과정을 따라 합성되었다:
Figure pct00041
실시예 1
6-(4-플루오로페닐)- N -[1-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)에틸]피리도[2,3- d ]피리미딘-4-아민
Figure pct00042
N,N-다이메틸폼아마이드 (15 mL) 내 6-(4-플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온 (중간체 2)(516 mg, 2.14 mmol)의 용액에 (벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (1.17 g, 2.25 mmol) 및 다이-아이소프로필에틸아민 (1.7 mL, 9.63 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45분 동안 45℃로 가열하고, 그러고 나서 1-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (600 mg, 3.0 mmol)를 첨가하고, 가열을 16시간 동안 45℃에서 유지하였다. 실온으로 되돌린 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL) 및 물 (70 mL)로 희석시켰다. 유기상을 브라인(brine)(2 × 20 mL)으로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(190 mg, 25%).
¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.45 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 9.26-9.21 (m, 2 H), 8.69 (s, 1 H), 8.04-7.99 (m, 2 H), 7.49 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2 H), 5.88 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 1.81 (d, J = 7.1 Hz, 3 H). LCMS (방법 3): [MH+] = 3.68 분에 351.
중간체 20
6-(5-메틸싸이아졸-2-일)피리도[2,3- d ]피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00043
단계 1: 6-브로모-4-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-피리도[2,3- d ]피리미딘의 제조
Figure pct00044
6-브로모피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온 (7.0 g, 30.97 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드 (260 mL) 내에 용해시키고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 소듐 하이드라이드 (미네랄 오일 내 60% 분산(dispersion), 1.49 g, 37.16 mmol)를 부분씩(portion-wise) 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그러고 나서 (2-클로로메톡시에틸)트라이메틸실레인 (8.2 ml, 46.45 mmol)을 적가(dropwise)하였다. 이어서 상기 반응물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 그러고 나서 실온으로 가온하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 켄치(quench)하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 분배하였다. 상들을 분리하고, 수용층(aqueous layer)을 에틸 아세테이트 (3 × 50 mL)로 세척하였다. 결합된 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물(crude product)을 다이클로로메테인 내 0 - 70% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (6.0 g, 54%)을 얻었다.
¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.01 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.74 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 5.52 (s, 2 H), 3.66-3.62 (m, 2 H), 0.98-0.95 (m, 2 H), 0.02 (s, 9 H).
단계 2: 5-메틸-2-(4-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)-메톡시)피리도[2,3- d ]피리미딘-6-일)싸이아졸의 제조
Figure pct00045
질소를 1,4-다이옥세인 (80 mL) 내 6-브로모-4-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)피리도[2,3-d]피리미딘 (3500 mg, 9.82 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (2993 mg, 11.79 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)의 다이클로로메테인과의 착물 (401 mg, 0.49 mmol), 포타슘 아세테이트 (1928 mg, 19.65 mmol)의 현탁액을 통해 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 현탁액에 물 (16 mL), 2-브로모-5-메틸-1,3-싸이아졸 (1836 mg, 10.3 mmol), 세슘 카보네이트 (6401 mg, 19.7 mmol) 및 다른 앨리쿼트(aliquot)의 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)의 다이클로로메테인과의 착물 (22 mg, 0.027 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 추가 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 다이클로로메테인 내에 용해시키고, 소수성 프릿을 통해 통과시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 다이클로로메테인 내 30 - 50% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 잔류물을 다이에틸 에터와 함께 분쇄(triturate)하여 연한 노란색 고체로서 표제 화합물 (2400 mg, 65%)을 얻었다.
LCMS (방법 4): [MH+] = 5.09 분에 375.
단계 3: 6-(5-메틸싸이아졸-2-일)피리도[2,3- d ]피리미딘-4(3 H )-온의 제조
Figure pct00046
5-메틸-2-(4-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)싸이아졸 (1000 mg, 2.67 mmol)을 다이클로로메테인 (15 mL) 및 트라이플루오로아세트산 (5 mL) 내에 용해시켰다. 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 및 탄산수소나트륨의 포화 용액으로 켄치하였다. 고체를 여과하고, 감압 하에 건조시켜 노란색 고체로서 표제 화합물 (458 mg, 70%)을 얻었다.
LCMS (방법 4): [MH+] = 2.73 분에 245.
하기 화합물들은 6-(5-메틸싸이아졸-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온의 제조에 대해 기술된 과정을 따라 합성되었다:
Figure pct00047
실시예 49
6-(5-메틸싸이아졸-2-일)- N -[[3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일]메틸]피리도[2,3- d ]피리미딘-4-아민
Figure pct00048
6-(5-메틸싸이아졸-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온 (60 mg, 0.25 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.21 ml, 1.23 mmol)을 톨루엔 (2.5 mL) 내에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 95℃에서 가열하고, 포스포러스(Ⅴ) 옥시클로라이드 (0.027 ml, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 95℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 잔류물에 [3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일]메탄아민 하이드로클로라이드 (75 mg, 0.37 mmol), 포타슘 카보네이트 (102 mg, 0.74 mmol) 및 N,N-다이메틸폼아마이드 (2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, Celite®의 패드를 통해 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 연한 노란색 고체로서 표제 화합물 (3.1 mg, 3%)을 얻었다.
¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.90 - 9.86 (m, 1 H), 9.60 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 9.30 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 7.83 - 7.81 (m, 1 H), 5.25 (d, J=3.7 Hz, 2 H), 2.63 (d, J=1.1 Hz, 3 H). LCMS (방법 4): [MH+] = 3.69 분에 394.
하기 화합물들은 6-(5-메틸싸이아졸-2-일)-N-[[3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일]메틸]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민의 제조에 대해 기술된 과정을 따라 합성되었다:
Figure pct00049
중간체 24
6-(1-((6-(4-플루오로페닐)피리도[2,3- d ]피리미딘-4-일)아미노)에틸)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00050
단계 1: 4-클로로-6-(4-플루오로페닐)피리도[2,3- d ]피리미딘의 제조
Figure pct00051
포스포러스 옥시클로라이드 (0.5mL, 5.39 mmol)를 질소 하에 무수 톨루엔 (20 mL) 내 6-(4-플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온 (1 g, 4.15 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (3.6 mL, 20.7 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 90℃로 가열하고, 상기 시간 이후에 LC-MS에 의한 분석은 원하는 타겟으로의 전환을 나타내었다. 용매를 진공 하에 제거하고, 수득된 잔류물을 DCM (40 mL) 및 NaHCO3의 포화 수용액 (10 mL) 사이에 분배하였다. 층들을 완전히 혼합한 후 분리하고, 수용상(aqueous phase)을 DCM (20 mL)으로 재추출하였다. 결합된 유기물들을 NaHCO3의 포화 수용액 (10 mL)으로 그러고 나서 물 (10 mL)로 세척한 후 상 분리 프릿(phase separating frit)을 통해 통과시켜 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 진한 갈색의 반고체를 얻었고, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 즉시 사용되었다(1.6 g, >100%).
단계 2: 6-(1-((6-(4-플루오로페닐)피리도[2,3- d ]피리미딘-4-일)아미노)에틸)피리딘-2(1 H )-온의 제조
Figure pct00052
4-클로로-6-(4-플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘 (150 mg, 0.58 mmol), 6-(1-아미노에틸)피리딘-2(1H)-온.HBr (152 mg, 0.69 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.40 mL, 2.31 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드 (4 mL)에서 4일 동안 40℃에서 교반하였다. 노란색 침전물을 여과제거하고, 분취 HPLC로 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물 (61 mg, 29%)을 얻었다.
¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.76-11.75 (m, 1 H), 9.42 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 9.22 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.83 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.03 (ddd, J = 3.2, 5.4, 12.0 Hz, 2 H), 7.50 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2 H), 7.40 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1 H), 6.28-6.21 (m, 2 H), 5.38 (dd, J = 6.9, 6.9 Hz, 1 H), 1.65 (d, J = 7.1 Hz, 3 H). LCMS (방법 4): [MH+] = 2.85 분에 362.
하기 화합물들은 적절한 아민 시약을 사용하여 6-(1-((6-(4-플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)피리딘-2(1H)-온의 제조에 대해 기술된 것과 동일한 과정을 따라 합성되었다:
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
실시예 2
( R )-5-(1-((6-(4-플루오로페닐)피리도[2,3- d ]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-2-(트라이플루오로메틸)피리딘 1-옥사이드
Figure pct00056
6-(4-플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온 (중간체 2)(23.5g, 97.4mmol, 1eq)을 SOCl2 (240 mL) 내에 현탁시키고, 그러고 나서 DMF (2.5 mL)를 적가하였다. 투명한(clear) 용액이 형성될 때까지 반응 혼합물을 환류(reflux) 하에 가열하였다. 그러고 나서 반응이 완결되었고, 휘발물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 침연(macerate)시키고, 그러고 나서 여과하고 건조시켜 4-클로로-6-(4-플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘 (23.6 g, 91.9 mmol, 94% 수율)을 얻었다.
DIPEA (0.3 mL, 1.722 mmol)를 DMF (부피: 2 mL) 내 4-클로로-6-(4-플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘 (100 mg, 0.385 mmol) 및 (R)-5-(1-아미노에틸)-2-(트라이플루오로메틸)피리딘 1-옥사이드 하이드로클로라이드 (112 mg, 0.462 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 16시간 동안 80℃에서 교반을 진행하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석시키고, 반포화(semi-saturated) NaCl 수용액으로 그러고 나서 브라인으로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. DP 크로마토그래피 (Biotage Isolera, 28 g NH cartridge, 다이클로로메테인 내 0 내지 60% AcOEt의 기울기 용리)에 이어서 RP 크로마토그래피 (Biotage Isolera, 30 g C18 카트리지, A 내 0 내지 35% B의 기울기 용리. A: 물/아세토나이트릴 95:5 + 0.05% HCOOH, B: 아세토나이트릴/물 95:5 + 0.05% HCOOH)로 정제하여 오프 화이트색(off-white) 분말로서 (R)-5-(1-((6-(4-플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-2-(트라이플루오로메틸)피리딘 1-옥사이드 (122 mg, 0.284 mmol, 73.8 % 수율)를 얻었다.
LCMS (방법 4.1): 0.70 분, 430.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.36 (d, J=2.19 Hz, 1 H) 9.14 (d, J=2.19 Hz, 1 H) 8.88 (d, J=6.80 Hz, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 7.97 (dd, J=8.47, 5.38 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 7.44 (t, J=8.77 Hz, 2 H) 5.55 (quin, J=6.96 Hz, 1 H) 1.66 (d, J=7.02 Hz, 3 H).
하기 실시예들은 동일한 과정의 적용을 통해 합성되었다.
Figure pct00057
중간체 3 - 과정 A
6-브로모- N -(1-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)에틸)피리도[2,3- d ]피리미딘-4-아민
Figure pct00058
N,N-다이메틸폼아마이드 (25 mL) 내 6-브로모피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온 (중간체 1)(1.0 g, 4.42 mmol) 및 1-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (996 mg, 4.98 mmol)의 혼합물에 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (3.9 mL, 22.12 mmol) 및 (벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스피늄 헥사플루오로포스페이트 (2.76 g, 5.31 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 40℃로 그리고 2일 동안 실온에서 가열하였다. 반응물을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하였다. 여과액(filtrate)을 물 (100 mL)로 세척하고, 그러고 나서 수용층을 에틸 아세테이트 (3 × 40 mL)로 추출하였다. 유기상을 결합하고(한 데 모으고), 브라인 (50 mL)으로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 다이클로로메테인 내 0 - 10% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 결합하고, 다이에틸 에터와 함께 분쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물 (766 mg, 46% 수율)을 얻었다.
LCMS (방법 3): [MH+] = 2.94 분에 335.
중간체 4 - 과정 B
6-브로모 -N- ((6-메틸피리딘-3-일)메틸)피리도[2,3- d ]피리미딘-4-아민
Figure pct00059
1,4-다이옥세인/DMF 5:1 (부피: 12 ml) 내 6-브로모-4-클로로피리도[2,3-d]피리미딘 (1 g, 4.09 mmol), (6-메틸피리딘-3-일)메탄아민 (0.500 g, 4.09 mmol) 및 트라이에틸아민 (3 ml, 21.52 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (Biotage Isolera, 55 g NH 카트리지, 헵테인 내 0 내지 100% 아세톤의 기울기 용리), 연한 노란색 분말로서 6-브로모-N-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민 (1.21 g, 3.66 mmol, 90 % 수율)을 얻었다. 예상되는 생성물을 불용성 침전물(insoluble precipitate)로서 상기 카트리지의 상부 및 분획들에서 회수하였다.
LCMS (CSH 염기성(basic) 방법 2 분): 0.66 분, m/z 329.8 및 331.7 [M]+ 및 [M+2]+.
하기 중간체들은 적절한 기질과 아민 중간체를 반응시키는 과정 A 또는 B (구체적인 과정에 대해서는 표 참고)의 적용을 통해 합성되었다:
Figure pct00060
실시예 6
N -(1-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)에틸)-6-(5-메틸싸이아졸-2-일)피리도[2,3- d ]-피리미딘-4-아민
Figure pct00061
질소를 N,N-다이메틸폼아마이드 (12 mL) 내 5-메틸-2-(트라이뷰틸스탄닐)싸이아졸 (902 mg, 2.67 mmol), 6-브로모-N-(1-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민 (중간체 3)(2.75 mg, 0.82 mmol)의 용액을 통해 5분 동안 버블링하고, 그러고 나서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (142 mg, 0.123 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 95℃로 가열하였다. 실온으로 되돌린 후, 반응물을 물 (60 mL) 및 브라인 (25 mL)으로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (3 × 30 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 Celite® 카트리지를 통해 여과하고, 물 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 다이클로로메테인 내 0 - 100% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 오프 화이트색 고체로서 표제 화합물 (140 mg, 48% 수율)을 얻었다.
LCMS (방법 3): [MH+] = 3.25 분에 354.
하기 화합물들은 적절한 스탄네인(stannane) 시약을 사용하고 표에 보고된 중간체로부터 출발하여 N-(1-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)에틸)-6-(5-메틸싸이아졸-2-일)피리도[2,3-d]-피리미딘-4-아민의 제조에 대해 기술된 것과 동일한 과정을 따라 합성되었다.
Figure pct00062
Figure pct00063
중간체 7
6-(5-클로로피리딘-2-일)피리도[2,3- d ]피리미딘-4( 3H )-온
Figure pct00064
질소를 N,N-다이메틸폼아마이드 (35 mL) 내 6-브로모피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온 (중간체 1)(832 mg, 3.68 mmol), 5-클로로-2-(트라이뷰틸스탄닐)싸이아졸 (2.0 g, 4.97 mmol)의 용액을 통해 5분 동안 버블링하였다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (638 mg, 0.552 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 95℃로 가열하였다. 실온으로 되돌린 후, 반응물을 여과하고, 고체를 N,N-다이메틸폼아마이드 (50 mL)로, 이어서 다이클로로메테인 내 10% 메탄올로 세척하여 오프 화이트색 고체로서 표제 화합물 (470 mg, 49%)을 얻었다.
¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.72-12.72 (m, 1 H), 9.70-9.66 (m, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.34 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 7.3 Hz, 1 H).
실시예 11
( R )-6-(5-클로로피리딘-2-일)- N -(1-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)에틸)피리도[2,3- d ]피리미딘-4-아민
Figure pct00065
N,N-다이메틸폼아마이드 (8 mL) 내 6-(5-클로로피리딘-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온 (중간체 7)(80 mg, 0.31 mmol)의 용액에 (6-메틸피리다진-3-일)메탄아민 다이하이드로클로라이드 (69 mg, 0.35 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.27 mL, 1.55 mmol), 및 (벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (1.93 mg, 0.37 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 48시간 동안 60℃로 가열하였다. 실온으로 되돌린 후, 반응물을 다이클로로메테인 (10 mL) 및 물 (20 mL)로 희석시키고, 여과하였다. 고체를 물 (5 mL) 및 다이클로로메테인 (10 mL)으로 세척하고, 여과액을 분리하였다. 수용상을 다이클로로메테인 (2 × 15 mL)으로 추가로 추출하였다. 유기상을 결합하고, 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 오프 화이트색 고체로서 표제 화합물 (9.5 mg, 7%)을 얻었다.
¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.74 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.55 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.25 (s, 2 H), 9.21 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 8.88 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.32 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.25 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1 H), 5.77-5.71 (m, 1 H), 1.81 (d, J = 7.1 Hz, 3 H). LCMS (방법 4): [MH+] = 3.71 분에 432.
하기 화합물은 적절한 아민 시약을 사용하여 (R)-6-(5-클로로피리딘-2-일)-N-(1-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민의 제조에 대해 기술된 것과 동일한 과정을 따라 합성되었다:
Figure pct00066
실시예 13
( R )-6-(4-플루오로페닐)- N -(1-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)에틸)피리도[2,3- d ]피리미딘-4-아민
Figure pct00067
질소를 (R)-6-브로모-N-(1-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민 (100 mg, 0.251 mmol), 포타슘 카보네이트 (104 mg, 0.752 mmol), 4-플루오로페닐보론산 (39 mg, 0.276 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (18 mg, 0.0251 mmol), 1,4-다이옥세인 (2 mL) 및 물 (0.5 mL)의 혼합물을 통해 10분 동안 버블링하였다. 반응물을 마이크로파 반응기(microwave reactor)에서 20분 동안 110℃로 가열하였다. 실온으로 되돌린 후, 물 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 × 20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 다이클로로메테인 내 0-20% 메탄올로 용리하는 플래시크로마토그래피에 이어서 분취 HPLC로 정제하여 오프 화이트색 고체로서 표제 화합물 (37 mg, 35%)을 얻었다.
¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.21 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.04 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 4.03-4.03 (m, 2 H), 3.97-3.96 (m, 2 H), 3.69 (dd, J = 5.1, 5.1 Hz, 2 H), 3.53 (dd, J = 5.1, 5.1 Hz, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H). LCMS (방법 3): [MH+] = 3.06 분에 476.0.
화합물 18은 실시예 17의 제조에서 부산물(side product)로서 수득되었다.
하기 중간체들은 적절한 중간체들로부터 출발하여 동일한 과정의 적용을 통해 합성되었다:
Figure pct00068
Figure pct00069
실시예 19
N -((3,5-다이플루오로피리딘-2-일)메틸)-6-(4-플루오로페닐)피리도[2,3- d ]피리미딘-4-아민
Figure pct00070
DIPEA (0.15 mL, 0.861 mmol)를 DMF (부피: 2 ml) 내 6-브로모-4-클로로피리도[2,3-d]피리미딘 (100 mg, 0.409 mmol) 및 (3,5-다이플루오로피리딘-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (73.9 mg, 0.409 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 80℃에서 16시간 동안 교반을 진행하였다. 출발 물질의 6-브로모-N-((3,5-다이플루오로피리딘-2-일)메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민으로의 전환이 완료되면, 반응 혼합물에 물 (1 mL)을 첨가하고 이어서 4-플루오로페닐보론산 (86 mg, 0.614 mmol), 포타슘 포스페이트 (174 mg, 0.818 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (33.4 mg, 0.041 mmol)를 첨가하였다. 80℃에서 16시간 동안 교반을 진행하였다. 상기 혼합물을 rt로 냉각시키고, 그러고 나서 폼산 (0.154 mL, 4.09 mmol)을 첨가하였다. RP 크로마토그래피로 정제하여 (Biotage Isolera, 30 g C18 카트리지, 100:0 내지 30:70의 A/B 기울기 용리, A: 물/아세토나이트릴 95:5 + 0.1% HCOOH, B: 15 CV 내 아세토나이트릴:물 95:5 +0.1% HCOOH), 오프 화이트색 분말로서 N-((3,5-다이플루오로피리딘-2-일)메틸)-6-(4-플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민 (35.8 mg, 0.097 mmol, 23.83 % 수율)을 얻었다.
LCMS: 0.70 분, m/z 367.9 [M+H]+, (방법 4.1):.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.29 - 9.47 (m, 1 H), 9.20 (t, 1 H), 9.10 (d, J=2.41 Hz, 1 H), 8.54 - 8.63 (m, 1 H), 8.38 - 8.49 (m, 1 H), 7.81 - 8.04 (m, 3 H), 7.42 (t, J=8.88 Hz, 2 H), 4.93 - 5.03 (m, 2 H).
하기 실시예들은 적절한 아민 및 보론산 또는 에스터를 사용하고 6-브로모-4-클로로피리도[2,3-d]피리미딘으로부터 출발하여 동일한 과정의 적용을 통해 합성되었다.
Figure pct00071
중간체 8
6-브로모피리도[2,3- d ]피리미딘-2,4-다이올
Figure pct00072
2-아미노-5-브로모-피리딘-3-카복실산 (3 g, 13.82 mmol)을 우레아 (4.90 g, 81.59 mmol)와 함께 미세하게 분쇄하였다. 혼합물은 이들이 응고(solidification)될 때까지 샌드 배스(sand bath)를 사용하여 우레아의 증발점 (point of evaporation)(280℃)으로 가열하였다. 냉각시킨 후, 수득된 고체를 50 mL의 2 N 소듐 하이드록사이드(sodium hydroxide) 내에 용해시키고, 그러고 나서 뜨거울 때 여과하였다. pH가 8이 될 때까지 혼합물에 6 N HCl 용액을 적가하였다. 생성된 침전물을 여과제거하고, 차가운 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (3.0 g, 89.5%)을 얻었다.
LCMS (방법 4): [MH+] = 2.58 분에 242.0.
중간체 9
6-브로모-2,4-다이클로로피리도[2,3- d ]피리미딘
Figure pct00073
POCl3 (5 mL, 53.65 mmol) 내 6-브로모피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-다이올(중간체 8)(500 mg, 2.07 mmol)의 현탁액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (1.0 mL, 5.74 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 다이클로로메테인 (15 mL)으로 희석시키고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 수용상을 다이클로로메테인 (2 × 70 mL)으로 추출하였다. 유기상을 결합하고, NaHCO3의 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 적색 고체로서 표제 화합물 (470 mg, 82%)을 얻었다.
LCMS (방법 4): [MH+] = 4.30 분에 278.0.
중간체 10
1-(4-(6-브로모-4-(((6-메틸피리다진-3-일)메틸)아미노)피리도[2,3- d ]피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-온
Figure pct00074
단계 1: 6-브로모-2-클로로- N -((6-메틸피리다진-3-일)메틸)피리도[2,3- d ]피리미딘-4-아민의 제조
Figure pct00075
tert-뷰탄올 (10 mL) 내 6-브로모-2,4-다이클로로피리도[2,3-d]피리미딘 (중간체 9)(370 mg, 1.33 mmol) 및 6-메틸피리다진-3-일)메탄아민 다이하이드로클로라이드 (312 mg, 1.59 mmol)의 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.69 mL, 3.98 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 40℃로 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 취하였다.
LCMS (방법 3): [MH+] = 2.95 분에 365.0.
단계 2: 1-(4-(6-브로모-4-(((6-메틸피리다진-3-일)메틸)아미노)피리도[2,3- d ]피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-온 (I간체 10)의 제조
Figure pct00076
6-브로모-2-클로로-N-((6-메틸피리다진-3-일)메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민 (485 mg, 1.33 mmol), 1-아세틸피페라진 (340 mg, 2.65 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (1.2 mL, 6.63 mmol)을 1-뷰탄올 (10 mL) 내에 용해시켰다. 반응 혼합물을 1시간 동안 140℃로 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 다이클로로메테인 (20 mL)으로 희석시키고, 물 (50 mL)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 적색 고체로서 표제 화합물 (350 mg, 58%)을 얻었다.
LCMS (방법 3): [MH+] = 2.86 분에 457.0.
실시예 21 및 22
1-(4-(6-(4-플루오로페닐)-4-(((6-메틸피리다진-3-일)메틸)아미노)피리도[2,3- d ]피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-온 (실시예 21) 및 1-(4-(4-(((6-메틸피리다진-3-일)메틸)아미노)피리도[2,3- d ]피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-온 (실시예 22)
Figure pct00077
1-(4-(6-브로모-4-(((6-메틸피리다진-3-일)메틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-온 (중간체 10)(50 mg, 0.11 mmol), 포타슘 카보네이트 (45 mg, 0.33 mmol), 4-플루오로페닐보론산 (17 mg, 0.12 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (8 mg, 0.01 mmol)을 마이크로파 바이알(microwave vial) 내에 위치시켰다. 1,4-다이옥세인 (2 mL) 및 물 (0.5 mL)을 첨가하고, 용액을 10분 동안 질소로 탈기하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 20분 동안 110℃로 가열하였다. 실온으로 되돌린 후, 물 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 × 20 mL)로 추출하였다. 유기상을 결합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 21 (18 mg, 35%)
¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.00 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.61-7.56 (m, 3 H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.20-7.15 (m, 2 H), 5.03 (d, J = 4.4 Hz, 2 H), 4.07 (dd, J = 3.7, 5.5 Hz, 2 H), 3.99 (dd, J = 3.4, 5.8 Hz, 2 H), 3.71 (dd, J = 5.3, 5.3 Hz, 2 H), 3.55 (dd, J = 5.2, 5.2 Hz, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H). LCMS (방법 3): [MH+] = 3.4 분에 473.0.
실시예 22 (9.0 mg, 21%)
¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.79 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.47-7.38 (m, 3 H), 7.07 (dd, J = 4.8, 8.1 Hz, 1 H), 5.00 (d, J = 3.8 Hz, 2 H), 4.05 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.99 (t, J = 4.5 Hz, 2 H), 3.72-3.68 (m, 2 H), 3.54 (dd, J = 4.5, 4.5 Hz, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H). LCMS (방법 3): [MH+] = 2.36 분에 379.0.
실시예 23
1-(4-(4-(((6-메틸피리다진-3-일)메틸)아미노)-6-(5-메틸싸이아졸-2-일)피리도[2,3- d ]피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-온
Figure pct00078
질소 가스를 N,N-다이메틸폼아마이드 (2 mL) 내 1-(4-(6-브로모-4-(((6-메틸피리다진-3-일)메틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-온 (중간체 10)(50 mg, 0.109 mmol), 5-메틸-2-(트라이-n-뷰틸스탄닐)싸이아졸 (0.077 mL, 0.219 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (19 mg, 0.0164 mmol)의 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 혼합물을 18시간 동안 80℃로 가열하였다. 실온으로 되돌린 후, 반응물을 메탄올 (5 mL)로 희석시키고, SCX 카트리지 상에 로딩하였다. 상기 카트리지를 메탄올로 세척하고, 메탄올 내 암모니아의 7M 용액으로 용리할 때 여과액을 수집하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 오프 화이트색 고체로서 표제 화합물 (15 mg, 29%)을 얻었다.
¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.21 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.04 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 4.03-4.03 (m, 2 H), 3.97-3.96 (m, 2 H), 3.69 (dd, J = 5.1, 5.1 Hz, 2 H), 3.53 (dd, J = 5.1, 5.1 Hz, 2 H), 2.75 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H). LCMS (방법 3): [MH+] = 3.06 분에 476.0.
하기 화합물들은 1-(4-(4-(((6-메틸피리다진-3-일)메틸)아미노)-6-(5-메틸싸이아졸-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-온의 제조에 대해 기술된 과정을 따라 합성되었다:
Figure pct00079
중간체 25
N -[1-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)에틸]-6-(4-플루오로페닐)피리도-[2,3- d ]피리미딘-4-아민
Figure pct00080
6-(4-플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온 (200 mg, 0.83 mmol)을 싸이오닐 클로라이드 (1.2 mL, 16.6 mmol) 및 DMF (0. 6 mL, 0.008 mmol) 내에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 16시간 동안 95℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 다이옥세인 (5.0 mL) 내에 현탁시키고, 그러고 나서 DIPEA (0.72 mL, 4.15 mmol) 및 [1-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)에틸]아민 하이드로클로라이드 (236 mg, 1.24 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 95℃에서 가열하고, 그러고 나서 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 생성된 고체를 여과하고 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 두 거울상 이성질체의 혼합물로서 오프 화이트색 고체로서 표제 화합물 (257 mg, 82%)을 얻었다.
¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.47-9.43 (m, 1 H), 9.19-9.16 (m, 2 H), 8.68 (s, 1 H), 8.05-7.98 (m, 2 H), 7.53-7.45 (m, 2 H), 5.86-5.79 (m, 1 H), 2.20-2.12 (m, 1 H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.10 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 0.95-0.87 (m, 2 H). LCMS (방법 3): [MH+] = 4.09 분에 377.
하기 화합물들은 N-[1-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)에틸]-6-(4-플루오로페닐)-피리도-[2,3-d]피리미딘-4-아민의 제조에 대해 기술된 과정을 따라 합성되었다:
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
실시예 83
6-(5-플루오로-2-피리딜)- N -[1-(5-메틸-1,3,4-싸이아다이아졸-2-일)에틸]피리도[2,3- d ]피리미딘-4-아민의 단일 거울상 이성질체 1
실시예 84
6-(5-플루오로-2-피리딜)- N -[1-(5-메틸-1,3,4-싸이아다이아졸-2-일)에틸]피리도[2,3- d ]피리미딘-4-아민의 단일 거울상 이성질체 2
Figure pct00085
6-(5-플루오로피리딘-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온 (200 mg, 0.64 mmol)을 싸이오닐 클로라이드 (1.2 mL, 16.5 mmol) 및 DMF (0.001 mL) 내에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 22시간 동안 95℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 결과물을 포화 NaHCO3 용액으로 희석시키고, 수용상을 에틸 아세테이트 (2 × 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물 (145 mg)을 클로로폼 (1.0 mL) 내에 용해시키고, 1-(5-메틸-1,3,4-싸이아다이아졸-2-일)에탄-1-아민 (93 mg, 0.65 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 질소 하에 밀봉된 튜브 내에서 가열하였다. 이 시간 후, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 차가운 물로 희석시키고, 10분 동안 교반하였다. 여과하여 고체를 수집하고, 그러고 나서 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 두 개의 상을 분리하고, 수용상을 에틸 아세테이트 내 5% 메탄올 (2 × 50 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 상분리 페이퍼(phase separating paper)를 통해 통과시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 아카이랄(achiral) 분취 HPLC에 이어서 카이랄 분취 SFC로 정제하여 오프 화이트색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
실시예 83, 단일 거울상 이성질체 1: 24.7 mg, 13%
¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.71 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 9.47 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 9.35 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 8.80 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.28 (dd, J = 4.3, 8.8 Hz, 1 H), 8.05-7.99 (m, 1 H), 6.02-5.97 (m, 1 H), 2.67 (s, 3 H), 1.82 (d, J = 7.0 Hz, 3 H). LCMS (방법 4): [MH+] = 2.60 분에 368. 1.69 분에 카이랄 분석 (방법 30).
실시예 84, 단일 거울상 이성질체 2: 27.3 mg, 14%
¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.71 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 9.47 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 9.35 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 8.80 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.28 (dd, J = 4.3, 8.8 Hz, 1 H), 8.05-7.99 (m, 1 H), 6.02-5.97 (m, 1 H), 2.67 (s, 3 H), 1.82 (d, J = 7.0 Hz, 3 H). LCMS (방법 4): [MH+] = 2.60 분에 368. 3.1 분에 카이랄 분석 (방법 30).
아래 표에 보고된 하기 화합물들은 6-(5-플루오로-2-피리딜)-N-[1-(5-메틸-1,3,4-싸이아다이아졸-2-일)에틸]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민의 단일 거울상 이성질체들의 제조에 대해 기술된 것과 동일한 과정을 따라 카이랄 분취 SFC 정제에 의해 단일 이성질체로서 수득되었다:
Figure pct00086
실시예 91
6-(4-플루오로페닐)- N -[(5-메틸-1,3,4-싸이아다이아졸-2-일)메틸]피리도[2,3- d ]피리미딘-4-아민
Figure pct00087
6-(4-플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온 (90 mg, 0.37 mmol) 및 DIPEA (0.32 ml, 1.87 mmol)를 톨루엔 (3.5 mL) 내에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 95℃에서 가열하고, 포스포러스(V) 옥시클로라이드 (0.042 mL, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 95℃에서 가열하고, 그러고 나서 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물에 5-메틸-1,3,4-싸이아다이아졸-2-일)메탄아민 하이드로클로라이드 (93 mg, 0.56 mmol), DIPEA (0.32 mL, 1.87 mmol) 및 다이옥세인 (3.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 5시간 동안 95℃에서 가열하였다. 상기 반응물을 물로 희석시키고, 고체를 수집하였다. 침전물을 DMSO 내에 현탁시키고 여과하였다. 고체를 물로 세척하고, 이어서 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 오프 화이트색 고체로서 표제 화합물 (31 mg, 24%)을 얻었다.
¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.62 - 9.56 (m, 1 H), 9.45 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 9.09 (s, 1H), 8.77 (s, 1 H), 8.02 - 7.96 (m, 2 H), 7.49 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 5.19 (d, J=5.2 Hz, 2 H), 2.72 (s, 3 H). LCMS (방법 4): [MH+] = 2.78 분에 353.
하기 화합물들은 6-(4-플루오로페닐)-N-[(5-메틸-1,3,4-싸이아다이아졸-2-일)메틸]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민의 제조에 대해 기술된 과정을 따라 합성되었다:
Figure pct00088
중간체 11
6-클로로- N -((6-메틸피리다진-3-일)메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00089
6-클로로피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 (50 mg, 0.27 mmol), (벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (158 mg, 0.30 mmol) 및 (6-메틸피리다진-3-일)메탄아민 하이드로클로라이드 염 (59 mg, 0.30 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드 (1 mL) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (1.2 mL, 7 mmol) 내에 용해시켰다. 반응 혼합물을 16시간 동안 50℃에서 가열하였다. 실온으로 되돌린 후, 브라인 (10 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 × 15 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 다이클로로메테인 내 0-20% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (50 mg, 65%)을 얻었다.
LCMS (방법 4): [MH+] = 2.33 분에 288.0.
하기 화합물은 6-클로로-N-((6-메틸피리다진-3-일)메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (중간체 11)의 제조에 대해 기술된 것과 동일한 과정에 따라 제조되었다:
Figure pct00090
실시예 26
6-(4-플루오로페닐)- N -((6-메틸피리다진-3-일)메틸)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-아민
Figure pct00091
6-클로로-N-((6-메틸피리다진-3-일)메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (50 mg, 0.17 mmol), 포타슘 카보네이트 (96 mg, 0.70 mmol), 4-플루오로페닐보론산 (73 mg, 0.52 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (30 mg, 0.026 mmol)을 마이크로파 바이알 내에 위치시켰다. 다이옥세인 (2 mL) 및 물 (0.5 mL)을 첨가하고, 용액을 10분 동안 질소로 탈기하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 20분 동안 110℃로 가열하였다. 실온으로 되돌린 후, 물 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 × 15 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 다이클로로메테인 내 0-20% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (9 mg, 15%)을 얻었다.
¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.57 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 9.32 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.39 (dd, J = 5.6, 8.6 Hz, 2 H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2 H), 5.21 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.74 (s, 3 H). LCMS (방법 4): [MH+] = 3.18 분에 347.0.
하기 화합물은 6-(4-플루오로페닐)-N-((6-메틸피리다진-3-일)메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민의 제조에 대해 기술된 것과 동일한 과정에 따라 제조되었다:
Figure pct00092
실시예 28
N -[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-6-(5-메틸싸이아졸-2-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-아민
Figure pct00093
질소를 N,N-다이메틸폼아마이드 (2 mL) 내 6-클로로-N-((6-메틸피리다진-3-일)메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (중간체 11)(100 mg, 0.35 mmol), 5-메틸-2-(트라이뷰틸스탄닐)싸이아졸 (271 mg, 0.7 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (96 mg, 0.70 mmol)의 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하고, 그러고 나서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)의 다이클로로메테인과의 착물 (57 mg, 0.07 mmol) 및 Cu(I)I (13 mg, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석시키고, 물 (10 mL)로 세척하였다. 유기상을 celite®를 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 갈색 고체로서 표제 화합물 (9 mg, 7%)을 얻었다.
¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.72 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 8.59-8.57 (m, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.62-7.58 (m, 1 H), 7.53-7.49 (m, 1 H), 5.05-5.01 (m, 2 H), 2.60 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H). LCMS (방법 4): [MH+] = 3.01 분에 350.
하기 화합물들은 N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-6-(5-메틸싸이아졸-2-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민의 제조에 대해 기술된 것과 동일한 과정에 따라 제조되었다:
Figure pct00094
중간체 13
6-브로모- N -((6-메틸피리다진-3-일)메틸)피리도[3,2- d ]피리미딘-4-아민
Figure pct00095
6-브로모피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (150 mg, 0.66 mmol), (벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (380 mg, 0.73 mmol) 및 (6-메틸피리다진-3-일)메탄아민 하이드로클로라이드 염 (143 mg, 0.73 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드 (1 mL) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (2.9 mL, 16 mmol) 내에 용해시켰다. 반응 혼합물을 6시간 동안 50℃로 가열하였다. 실온으로 되돌린 후, 브라인 (10 mL)을 첨가하고, 반응물을 에틸 아세테이트 (3 × 15 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 다이클로로메테인 내 0-20% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오프 화이트색 고체로서 표제 화합물 (50 mg, 23%)을 얻었다.
LCMS (방법 4): [MH+] = 2.92 분에 331.0.
하기 화합물은 6-브로모-N-((6-메틸피리다진-3-일)메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (중간체 13)의 제조에 대해 기술된 것과 동일한 과정에 따라 제조되었다:
Figure pct00096
실시예 31
6-(4-플루오로페닐)- N -((6-메틸피리다진-3-일)메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00097
6-브로모-N-((6-메틸피리다진-3-일)메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (중간체 13)(50 mg, 0.15 mmol), 포타슘 카보네이트 (63 mg, 0.45 mmol), 4-플루오로페닐보론산 (23 mg, 0.16 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (11 mg, 0.016 mmol)을 마이크로파 바이알 내에 위치시켰다. 1.4-다이옥세인 (2 mL) 및 물 (0.5 mL)을 첨가하고, 용액을 10분 동안 질소로 탈기하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 20분 동안 110℃로 가열하였다. 실온으로 되돌린 후, 물 (2 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 × 15 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 다이클로로메테인 내 0-20% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오프 화이트색 고체로서 표제 화합물 (22 mg, 42%)을 얻었다.
¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.65 (s, 1 H), 8.22 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.19-8.08 (m, 4 H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.23 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 5.19 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.73 (s, 3 H). LCMS (방법 4): [MH+] = 2.93 분에 347.0.
실시예 32
N -((6-메틸피리다진-3-일)메틸)-6-(5-메틸피리딘-2-일)피리도[3,2-d]-피리미딘-4-아민
Figure pct00098
질소를 N,N-다이메틸폼아마이드 (2 mL) 내 6-클로로-N-((6-메틸피리다진-3-일)메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (70 mg, 0.21 mmol), 5-메틸-2-(트라이뷰틸스탄닐)피리딘 (0.15 mL, 0.42 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (37 mg, 0.032 mmol)의 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 80℃로 가열하였다. 조물질(crude)을 실온으로 냉각시키고, 메탄올 내에 희석시키고, SCX 카트리지 상에 로딩하였다. 상기 카트리지를 메탄올로 세척하고, 메탄올 내 암모니아의 7M 용액으로 용리할 때 여과액을 수집하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (19 mg, 26% 수율)을 얻었다.
¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.84 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.54 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.27 (dd, J = 5.3, 5.3 Hz, 1 H), 8.20 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.20 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H). LCMS (방법 3): [MH+] = 3.34 분에 344.2.
하기 화합물들은 N-((6-메틸피리다진-3-일)메틸)-6-(5-메틸피리딘-2-일)피리도[3,2-d]-피리미딘-4-아민의 제조에 대해 사용된 것과 동일한 과정을 따라 합성되었다:
Figure pct00099
실시예 35
( R )-6-(5-메틸피리딘-2-일)- N -(1-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)에틸)피리도[3,2- d ]피리미딘-4-아민
Figure pct00100
N,N-다이메틸폼아마이드 (4.0 mL) 내 (R)-6-브로모-N-(1-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)에틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (중간체 14)(210 mg, 0.53 mmol)에 포타슘 카보네이트 (145 mg, 1.05 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (86 mg, 0.10 mmol), 및 아이오딘화 구리 (20 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 그러고 나서 3-메틸-5-트라이뷰틸스탄닐싸이아졸 (402 mg, 1.05 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 되돌린 후, 물 (10 mL)을 첨가하고, 상기 반응물을 다이클로로메테인 (3 × 10 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기상을 소수성 프릿을 통해 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 오프 화이트색 고체로서 표제 화합물 (7.1 mg, 33%)을 얻었다.
¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.25 (s, 2 H), 8.94 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.88 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.83 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.61 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J = 1.7, 8.1 Hz, 1 H), 5.80 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 1.83 (d, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS (방법 3): [M+H] = 4.60 분에 412.2.
실시예 36
( R )-6-(5-메틸싸이아졸-2-일)- N -(1-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)에틸)-피리도[3,2- d ]피리미딘-4-아민
Figure pct00101
질소를 N,N-다이메틸폼아마이드 (4.0 mL) 내 (R)-6-브로모-N-(1-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)에틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (중간체 14) (100 mg, 0.25 mmol), 포타슘 카보네이트 (69 mg, 0.501 mmol), 3-메틸-5-트라이뷰틸스탄닐싸이아졸 (195 mg, 0.50 mmol) 및 아이오딘화 구리 (9.5 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하고, 그러고 나서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)의 다이클로로메테인과의 착물 (41 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 되돌린 후, 물 (10 mL)을 첨가하고, 반응물을 다이클로로메테인 (3 × 10 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기상을 소수성 프릿을 통해 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 오프 화이트색 고체로서 표제 화합물 (6.8 mg, 7%)을 얻었다.
¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.24 (s, 2 H), 8.59 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.53-8.48 (m, 2 H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 5.76-5.71 (m, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 1.82 (d, J = 7.0 Hz, 3 H). LCMS (방법 3): [M+H] = 4.20 분에 418.2.
중간체 15
6-(4-플루오로페닐)피리도[3,2- d ]피리미딘-4(3 H )-온
Figure pct00102
질소를 1,4-다이옥세인 (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 내 6-브로모피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (286 mg, 1.27 mmol), 포타슘 카보네이트 (252 mg, 3.80 mmol), 4-플루오로(페닐 보론산) (195 mg, 1.40 mmol)의 혼합물을 통해 15분 동안 버블링하고, 그러고 나서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)의 다이클로로메테인과의 착물 (93 mg, 0.127 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고 마이크로파 반응기 내에서 30분 동안 110℃로 가열하였다. 실온으로 되돌린 후, 물 (5 mL)을 첨가하고, 상기 반응물을 에틸 아세테이트 (3 × 5 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 브라인 (10 mL)으로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 통과시켰다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 다이클로로메테인 내 0-15% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 적색 분말로서 표제 화합물 (294 mg, 96%)을 얻었다.
LCMS (방법 4): [M+H] = 3.15 분에 242.0.
실시예 37
( R )-6-(4-플루오로페닐)- N -(1-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)에틸)피리도[3,2- d ]피리미딘-4-아민
Figure pct00103
N,N-다이메틸폼아마이드 (2 mL) 내 6-(4-플루오로페닐)피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (중간체 15) (150 mg, 0.62 mmol)의 용액에 (벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (356 mg, 0.68 mmol) 및 다이-아이소프로필에틸아민 (2.7 mL, 15.6 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 50℃로 가열하고, 그러고 나서 (R)-1-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (156 mg, 0.68 mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 50℃에서 가열을 유지하였다. 실온으로 되돌린 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (10 mL)로 희석시켰다. 유기상을 브라인 (2 × 20 mL)으로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 오프 화이트색 고체로서 표제 화합물 (13 mg, 5%)을 얻었다.
¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.21 (s, 2 H), 8.53-8.44 (m, 4 H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2 H), 5.74 (q, J = 6.9 Hz, 1 H), 2.07 (s, 1 H), 1.81 (d, J = 7.0 Hz, 3 H). LCMS (방법 3): [M+H] = 4.96 분에 414.4.
하기 화합물은 (R)-6-(4-플루오로페닐)-N-(1-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)에틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민의 제조에 대해 기술된 것과 동일한 과정을 따라 합성되었다:
Figure pct00104
중간체 16
6-브로모프테리딘-4( 3H )-온
Figure pct00105
아세트산 무수물 (10 mL, 105.79 mmol)을 트라이에틸 오르토포메이트 (20 mL, 120.24 mmol) 내 3-아미노-6-브로모피라진-2-카복스아마이드 (2g, 9.22 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 120℃로 그리고 2일 동안 90℃에서 가열하였다. 실온으로 되돌린 후, 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 IPA에서 분쇄하고, 여과하고, 건조시켜, 갈색 고체로서 표제 화합물 (1.3 g, 62%)을 얻었다.
LCMS (방법 4): [MH+] = 1.81 분에 227.0.
중간체 17
6-(4-플루오로페닐)프테리딘-4( 3H )-온
Figure pct00106
6-브로모프테리딘-4(3H)-온 (중간체 16) (300 mg, 1.32 mmol), 포타슘 카보네이트 (548 mg, 3.96 mmol), 4-플루오로페닐보론산 (203 mg, 1.45 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (97 mg, 0.132 mmol)을 마이크로파 바이알 내에 위치시켰다. 다이옥세인 (5 mL) 및 물 (0.5 mL)을 첨가하고, 용액을 10분 동안 질소로 탈기하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 35분 동안 110℃로 가열하였다. 실온으로 되돌린 후, 물 (5 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 CHCl3/IPA (60:40)의 혼합물 (3 × 20 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 적색 고체로서 표제 화합물 (280 mg, 88%)을 얻었다.
LCMS (방법 4): [MH+] = 2.93 분에 243.0.
실시예 39
6-(4-플루오로페닐)- N -((6-메틸피리다진-3-일)메틸)프테리딘-4-아민
Figure pct00107
단계 1: 4-클로로-6-(4-플루오로페닐)프테리딘의 제조
Figure pct00108
싸이오닐 클로라이드 (2.6 mL, 35.98 mmol) 내 6-(4-플루오로페닐)프테리딘-4(3H)-온 (중간체 17)(280 mg, 1.16 mmol)의 용액에 N,N-다이메틸폼아마이드 (0.1 mL, 0.01 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류에서 가열하였다. 실온으로 되돌린 후, 톨루엔 (5 mL)을 첨가하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 톨루엔을 2회 더 추가하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 얻고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 취하였다.
단계 2: 6-(4-플루오로페닐)- N -((6-메틸피리다진-3-일)메틸)프테리딘-4-아민의 제조
4-클로로-6-(4-플루오로페닐)프테리딘 (120 mg, 0.460 mmol), 6-메틸피리다진-3-일)메탄아민 다이하이드로클로라이드 (81 mg, 0.506 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.19 mL, 1.38 mmol)을 아이소프로판올 (2.0 mL) 내에 용해시키고, 3시간 동안 70℃로 가열하였다. 그러고 나서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, SCX 카트리지 상에 로딩하였다. 상기 카트리지를 메탄올로 세척하고, 메탄올 내 암모니아의 7M 용액으로 용리할 때 여과액을 수집하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (8.6 mg, 7% 수율)을 얻었다.
¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.48 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.16 (dd, J = 5.3, 8.6 Hz, 2 H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.25-7.22 (m, 2 H), 5.18 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.75 (s, 3 H). LCMS (방법 4): [MH+] = 3.17 분에 348.0.
실시예 40
6-(4-플루오로페닐)- N -(1-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)에틸)프테리딘-4-아민
Figure pct00109
N,N-다이메틸폼아마이드 (4 mL) 내 6-(4-플루오로페닐)프테리딘-4(3H)-온 (중간체 17)(40 mg, 0.165 mmol)의 용액에 (벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (95 mg, 0.18 mmol), 다이-아이소프로필에틸아민 (0.71 mL, 4.1 mmol) 및 1-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (36 mg, 0.18 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 실온으로 되돌린 후, 상기 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (3 × 10 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 노란색 고체로서 표제 화합물 (113 mg, 12%)을 얻었다.
¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.81 (s, 1 H), 9.46 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.67-8.60 (m, 3 H), 7.47 (dd, J = 8.9, 8.9 Hz, 2 H), 5.94-5.88 (m, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 1.81 (d, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS (방법 3): [MH+] = 3.93 분에 352.2.
아래 표에 보고된 하기 화합물들은 6-(4-플루오로페닐)-N-(1-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)에틸)프테리딘-4-아민의 제조에 대해 기술된 것과 동일한 과정에 따라 제조되었다:
Figure pct00110
아래 표에 보고된 하기 화합물들은 위에서 전술된 적절한 라세미 혼합물의 카이랄 분취 SFC 정제에 의해 단일 이성질체로서 수득되었다.
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
본 발명의 화합물의 약리학적 활성(PHARMACOLOGICAL ACTIVITY).
P2X 3 에 대한 인비트로 전기생리학 어세이(Electrophysiology Assay)
P2X3 수용체를 발현하는 세포를 표준 관행에 따라 성장시키고, 5% 가습화된 CO2 분위기(atmosphere) 하에 37℃에서 유지하였다. 상기 세포를 어세이 당일 2일 전에 T175 플라스크에 시딩(seed)하고, 80-90%의 밀집도(confluence)로 성장하였을 때 TrypLE를 사용하여 상기 플라스크로부터 분리(dissociation)하였다. 분리된 세포를 3 × 106 세포/ml의 세포 밀도에서 무혈청 배지에 재현탁시키고, Sophion Qube 자동 패치 클램프 시스템(automated patch-clamp system)에 로딩하였다. 세포외(extracellular) 어세이 버퍼는 pH 7.4에서 145 mM NaCl, 4 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES, 및 10 mM 글루코오스를 함유한다. 세포내(intracellular) 어세이 용액은 pH 7.2에서 140 mM CsF, 10 mM NaCl, 10 mM EGTA, 10 mM HEPES를 함유한다. 작용제 스탁 용액은 H2O에서 제조되었고, 사용 전에 배스 용액(bath solution)에 희석되었다. 모든 길항제는 DMSO에서 10 mM 스탁 용액으로 제조되었고, 사용 전에 배스 용액에 희석되었다. 모든 실험은 Sophion Qube 장비에서 동시에 -60 mV에서 전압 클램프되는 384개의 개별적인 세포들을 가지고 실온에서 전세포 패치 클램프(whole-cell patch clamp) 구성 하에서 수행되었다. 두 개의 기준선 반응(baseline response)은 α,β-MeATP (800 nM)의 적용으로 확립되었고, 그 다음 작용제 적용은 0.5 U/ml 아피라아제를 함유하는 세포외 어세이 버퍼를 사용하여 세척되었다. 제2 작용제 적용 후, 길항제를 10분 동안 α,β-MeATP의 부재 하에 인큐베이션하였다. 길항제의 프리인큐베이션(preincubation) 후, 상기 길항제의 억제 효과를 결정하기 위해 800 nM α,β-MeATP 및 길항제를 공동 투여하였다. 384개의 기록 기질(recording substrate)에서 상이한 농도의 길항제를 다른 세포들에 적용하면서, 하나의 길항제 농도를 단일 세포에 대해 평가하였다. 대조군(control) P2X3 전류 진폭은 길항제와 같이 프리인큐베이션하기 전에 제2 작용제 반응에서 피크 전류 진폭으로부터 취하였다. 길항제의 존재 시에 피크 P2X3 전류 진폭은 다음 등식에 따라 길항제의 각 농도에서 억제 효과를 계산하는데 사용되었다:
P2X3의 억제 백분율 = (P2X3 대조군 피크 진폭-P2X3 길항제 피크 진폭)/ P2X3 대조군 피크 진폭)*100.
농도-반응 곡선은 적어도 2개의 개별적인 세포에서 테스트 된 길항제의 각 농도로 10개의 상이한 농도로 구성되었다. P2X3 전류를 50% 억제하기 위한 길항제의 농도 (IC50)는 다음 등식으로 데이터를 피팅하여 결정되었다:
Y = a + [(b-a) / (1+10^ ((log c-x) d)]
여기서 'a'는 최소 반응이고, 'b'는 최대 반응이고, 'c'는 IC50이고, 그리고 'd'는 힐 기울기(Hill slope)이다.
개별 화합물에 대한 결과는 하기의 표 8에 제공되고, 활성의 범위로 표현된다.
표 8
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
여기서 화합물들은 하기 분류 기준에 따라 P2X3 아이소폼(isoform)에 대한 이들의 억제 활성과 관련하여 효능 측면에서 분류된다:
+++: pIC50 hP2X3 > 6.5
++: 6.5 < pIC50 hP2X3 > 5.5
+: 5.5 < pIC50 hP2X3 > 4.5
P2X 2/3 에 대한 인비트로 전기생리학 어세이
P2X3 어세이와 동일한 어세이 프로토콜이 2가지 변형과 함께 P2X2/3 어세이를 위해 사용되었다: 1) 10 μM ATP가 작용제로서 사용됨; 그리고 2) 평균 전류 진폭이 작용제의 적용 후 7초 후에 측정됨.
표 9의 결과는 본 발명의 대표적인 화합물들이 선택적인 P2X3 길항제라는 것을 나타낸다.
표 9
Figure pct00117
여기서 화합물들은 하기 분류 기준에 따라 P2X3 및 P2X2/3 아이소폼에 대한 이들의 억제 활성과 관련하여 효능 측면에서 분류된다:
+++: pIC50 hP2X3 또는 hP2X2/3 > 6.5
++: 6.5 < pIC50 hP2X3 또는 hP2X2/3 > 5.5
+: 5.5 < pIC50 hP2X3 또는 hP2X2/3 > 4.5
비교 실시예 A
6-(4-플루오로페닐)-4-[(6-메틸-3-피리딜)메톡시]피리도[2,3- d]피리미딘
Figure pct00118
단계 1: 6-브로모-4-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
Figure pct00119
6-브로모피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온 (202 mg, 0.89 mmol) (중간체 1), 5-하이드록시메틸-2-메틸피리딘 (110 mg, 0.89 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (328 mg, 1.25 mmol)을 건조 THF (7 mL) 내에서 교반하고, 건조 THF (3 mL) 내 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트 (229 μL, 1.16 mmol)의 용액을 적가하고, 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 여과하고, 침전물을 (2:1) DCM/MeOH (20 mL)로 세척하였다. 여과액을 결합하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM 내 0-100% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 6- 브로모-4-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)피리도[2,3-d]피리미딘 (164 mg, 55%)을 얻었다.
¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.08 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 8.67 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 8.55 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 2.44 (s, 3 H).
단계 2: 6-(4-플루오로페닐)-4-[(6-메틸-3-피리딜)메톡시]피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
Figure pct00120
질소 가스를 DMF (1 mL) 및 물 (0.3 mL) 내 6-브로모-4-((6-메틸피리딘-3-일)메톡시)피리도[2,3-d]피리미딘 (84 mg, 0.254 mmol), 4-플루오로페닐보론산, 피나콜 에스터 (76 mg, 0.342 mmol) 및 세슘 플루오라이드 (116 mg, 0.761 mmol)의 혼합물에 버블링하였다. 5분 후, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (29 mg, 0.025 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 95℃에서 가열하였다. 반응물을 물 (6 mL) 및 EtOAc (3 mL)로 희석시켰다. 수용상을 EtOAc (2 × 10 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 결합하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 역상 분취 HPLC로 정제하여 0.5 eq 포메이트 염으로서 6-(4-플루오로페닐)-4-[(6-메틸-3-피리딜)메톡시]피리도[2,3-d]피리미딘 (52 mg, 59%)을 얻었다.
¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.35 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.61 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.32 (s, 0.5 H), 7.97 (dd, J = 5.3, 8.6 Hz, 2 H), 7.77 (dd, J = 2.1, 8.0 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2 H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.27 (s, 2 H), 2.49 (s, 3 H).
LCMS (방법 4): [MH+] = 2.82 분에 347.
아래 표에 보고된 하기 화합물은 6-(4-플루오로페닐)-4-[(6-메틸-3-피리딜)메톡시]피리도[2,3-d]피리미딘의 제조에 대해 기술된 것과 동일한 과정에 따라 제조되었다.
Figure pct00121
비교 실시예 A 및 B의 활성은 전술된 바와 같이 P2X3에 대한 인비트로 전기생리학 어세이에서 테스트되었다.
개별 화합물에 대한 결과는 하기의 표 10에 제공되고, 활성의 범위로 표현된다.
표 10
Figure pct00122
비활성(inactive): pIC50 h P2X3 < 4.5

Claims (16)

  1. 식 (I)의 화합물:
    Figure pct00123

    여기서
    X1, X2 및 X3는 독립적으로 CH 또는 N이고,
    Z는 H이거나 또는 (C1-C4)알킬-, 헤테로아릴, 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴 및 아릴 중 임의의 것은 (C1-C3)알킬, 할로, CN, (RARB)NC(O)-로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    R 1 은 H이고;
    R 2 는 헤테로아릴(C1-C4)알킬-, (C3-C8)헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬-로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬 중 임의의 것은 (C1-C3)알킬, 할로, RAO(C1-C4)알킬렌-, (C1-C6) 할로알킬, RAO-로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    R A 및 R B 는 각각의 경우에 독립적으로 H이거나 또는 (C1-C4)알킬- 이고, 또는
    RA 및 RB는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, RC(O)C-에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 질소인 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 6-원 포화 헤테로사이클릭 모노사이클릭 고리 시스템을 형성할 수 있고;
    R C 는 (C1-C6)알킬이고;
    J는 H 또는 (RARB)N-이다.
  2. 제1항에 있어서,
    (R)-6-(4-플루오로페닐)-N-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    N-((6-메틸피리다진-3-일)메틸)-6-(5-메틸피리딘-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    (R)-6-(5-메틸피리딘-2-일)-N-(1-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    (R)-6-(5-클로로피리딘-2-일)-N-(1-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    (R)-6-(4-플루오로페닐)-N-(1-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    N-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-6-(p-톨릴)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    N-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-6-(5-메틸싸이오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    N-((3,5-다이플루오로피리딘-2-일)메틸)-6-(4-플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    6-(4-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민,
    N-((6-메틸피리다진-3-일)메틸)-6-(5-메틸피리딘-2-일)피리도[3,2-d]-피리미딘-4-아민,
    N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-6-(5-메틸싸이아졸-2-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민,
    6-(4-플루오로페닐)-N-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)프테리딘-4-아민,
    6-(4-플루오로페닐)-N-[1-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)에틸]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    6-(4-플루오로페닐)-N-[1-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)에틸]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민의 단일 거울상 이성질체 1,
    6-(4-플루오로페닐)-N-[1-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)에틸]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민의 단일 거울상 이성질체 2,
    6-(5-메틸싸이아졸-2-일)-N-[[3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일]메틸]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    6-(5-메틸싸이아졸-2-일)-N-[[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]메틸]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    N-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]-6-(5-메틸싸이아졸-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-6-(5-메틸싸이아졸-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    6-(4-플루오로페닐)-N-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    6-(5-메틸피리딘-2-일)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    (6-(5-플루오로-2-피리딜)-N-[(1R)-1-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)에틸]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    (R)-6-(5-플루오로피리딘-2-일)-N-(1-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    N-[(1R)-1-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)에틸]-6-(5-메틸피리미딘-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    6-(4-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[6-(트라이플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    6-(5-플루오로피리딘-2-일)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    N-[(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸]-6-(5-메틸싸이아졸-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    N-[(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸]-6-(5-메틸싸이아졸-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    6-(4-플루오로페닐)-N-[(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    6-(5-메틸싸이아졸-2-일)-N-[(2-메틸싸이아졸-4-일)메틸]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    6-(4-플루오로페닐)-N-[1-[3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일]에틸]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    6-(4-플루오로페닐)-N-[(3-메틸아이소옥사졸-5-일)메틸]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    N-[(5-메틸-1,3,4-싸이아다이아졸-2-일)메틸]-6-(5-메틸싸이아졸-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    6-(4-플루오로페닐)-N-[(2-메틸싸이아졸-4-일)메틸]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    6-(4-플루오로페닐)-N-[(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    N-[(3-메틸아이소옥사졸-5-일)메틸]-6-(5-메틸싸이아졸-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    6-(5-플루오로-2-피리딜)-N-[1-(5-메틸-1,3,4-싸이아다이아졸-2-일)에틸]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민의 단일 거울상 이성질체 1,
    6-(5-플루오로-2-피리딜)-N-[1-(5-메틸-1,3,4-싸이아다이아졸-2-일)에틸]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민의 단일 거울상 이성질체 2,
    N-(1-(5-메틸-1,3,4-싸이아다이아졸-2-일)에틸)-6-(5-메틸피리딘-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민의 단일 거울상 이성질체 1,
    N-(1-(5-메틸-1,3,4-싸이아다이아졸-2-일)에틸)-6-(5-메틸피리딘-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민의 단일 거울상 이성질체 2,
    6-(4-플루오로페닐)-N-[(5-메틸-1,3,4-싸이아다이아졸-2-일)메틸]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    6-(4-플루오로페닐)-N-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    6-(4-플루오로페닐)-N-[[3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일]메틸]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    6-(5-클로로-2-피리딜)-N-[(1S)-1-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    6-페닐-N-[(1R)-1-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    6-(4-플루오로페닐)-N-[1-[3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일]에틸]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민의 단일 거울상 이성질체 1,
    6-(4-플루오로페닐)-N-(1-(5-메틸-1,3,4-싸이아다이아졸-2-일)에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민의 단일 거울상 이성질체 1,
    6-(4-플루오로페닐)-N-(1-(5-메틸-1,3,4-싸이아다이아졸-2-일)에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민의 단일 거울상 이성질체 2,
    N-[1-(3,5-다이플루오로-2-피리딜)에틸]-6-(4-플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민의 단일 거울상 이성질체 1,
    N-[1-(3,5-다이플루오로-2-피리딜)에틸]-6-(4-플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민의 단일 거울상 이성질체 2,
    N-[1-(3,5-다이플루오로-2-피리딜)에틸]-6-(4-플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    6-(5-메틸싸이아졸-2-일)-N-[(1R)-1-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    식 (Ia)에 의해 표현된 바와 같이 X1은 N이고, X2 및 X3는 CH이고,
    Figure pct00124

    여기서
    Z는 H이거나 또는 (C1-C4)알킬-, 헤테로아릴, 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴 및 아릴 중 임의의 것은 (C1-C3)알킬, 할로, CN, (RARB)NC(O)-로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    R 1 은 H이고;
    R 2 는 헤테로아릴(C1-C4)알킬-, (C3-C8)헤테로사이클로알킬-(C1-C6)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 헤테로아릴 중 임의의 것은 (C1-C3)알킬, 할로, RAO(C1-C4)알킬렌-, (C1-C6) 할로알킬, RAO-로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    R A 및 R B 는 각각의 경우에 독립적으로 H이거나 또는 (C1-C4)알킬- 이고, 또는
    RA 및 RB는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, RC(O)C-에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 질소인 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 6-원 포화 헤테로사이클릭 모노사이클릭 고리 시스템을 형성할 수 있고;
    R C 는 (C1-C6)알킬이고;
    J는 H 또는 (RARB)N-인, 식 (I)의 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    6-(4-플루오로페닐)-N-[1-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)에틸]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    6-(4-플루오로페닐)-N-[1-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)에틸]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민의 단일 거울상 이성질체 1,
    6-(4-플루오로페닐)-N-[1-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)에틸]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민의 단일 거울상 이성질체 2;
    (R)-5-(1-((6-(4-플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-2-(트라이플루오로메틸)피리딘 1-옥사이드;
    (R)-6-(4-플루오로페닐)-N-(1-(6-메틸피리다진-3-일)에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    (S)-2-((6-(4-플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)에탄-1-올;
    6-(4-플루오로페닐)-N-(2-모폴리노에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민 포메이트;
    N-(1-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)에틸)-6-(5-메틸싸이아졸-2-일)피리도[2,3-d]-피리미딘-4-아민;
    N-((6-메틸피리다진-3-일)메틸)-6-(5-메틸피리딘-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    6-(5-클로로피리딘-2-일)-N-((6-메틸피리다진-3-일)메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    (R)-6-(5-메틸피리딘-2-일)-N-(1-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    6-(5-메틸피리딘-2-일)-N-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    (R)-6-(5-클로로피리딘-2-일)-N-(1-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    6-(5-클로로피리딘-2-일)-N-(1-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    (R)-6-(4-플루오로페닐)-N-(1-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    N-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-6-(p-톨릴)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    N-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)-6-(5-메틸싸이오펜-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    6-(4-플루오로페닐)-N-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    2-(4-(((6-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)벤조나이트릴;
    2-(4-(((6-메틸피리딘-3-일)메틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)벤즈아마이드;
    N-((3,5-다이플루오로피리딘-2-일)메틸)-6-(4-플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    6-(4-플루오로페닐)-N-((6-메틸피리다진-3-일)메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    1-(4-(6-(4-플루오로페닐)-4-(((6-메틸피리다진-3-일)메틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(4-(((6-메틸피리다진-3-일)메틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(4-(((6-메틸피리다진-3-일)메틸)아미노)-6-(5-메틸싸이아졸-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(4-(((6-메틸피리다진-3-일)메틸)아미노)-6-(5-메틸피리딘-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-온;
    1-(4-(6-메틸-4-(((6-메틸피리다진-3-일)메틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-온,
    6-(5-메틸싸이아졸-2-일)-N-[[3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일]메틸]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    6-(5-메틸싸이아졸-2-일)-N-[[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]메틸]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    N-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]-6-(5-메틸싸이아졸-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-6-(5-메틸싸이아졸-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    2-((6-(4-플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)에탄-1-올,
    (R)-6-(4-플루오로페닐)-N-(1-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    6-(4-플루오로페닐)-N-(1-(5-메틸-1,3,4-싸이아다이아졸-2-일)에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    (R)-6-(4-플루오로페닐)-N-(1-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    6-(4-플루오로페닐)-N-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)프로판-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    N-(1-(3,5-다이플루오로피리딘-2-일)에틸)-6-(4-플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    6-(4-플루오로페닐)-N-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    6-(5-메틸피리딘-2-일)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    (6-(5-플루오로-2-피리딜)-N-[(1R)-1-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)에틸]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    (R)-6-(5-플루오로피리딘-2-일)-N-(1-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    N-[(1R)-1-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)에틸]-6-(5-메틸피리미딘-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    6-(4-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[6-(트라이플루오로메틸)피리다진-3-일]에틸]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    6-(5-플루오로피리딘-2-일)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    N-[(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸]-6-(5-메틸싸이아졸-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    N-[(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸]-6-(5-메틸싸이아졸-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    6-(4-플루오로페닐)-N-[(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    6-(5-메틸싸이아졸-2-일)-N-[(2-메틸싸이아졸-4-일)메틸]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    6-(4-플루오로페닐)-N-[1-[3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일]에틸]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    6-(4-플루오로페닐)-N-[(3-메틸아이소옥사졸-5-일)메틸]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    N-[(5-메틸-1,3,4-싸이아다이아졸-2-일)메틸]-6-(5-메틸싸이아졸-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    6-(4-플루오로페닐)-N-[(2-메틸싸이아졸-4-일)메틸]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    6-(4-플루오로페닐)-N-[(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    N-[(3-메틸아이소옥사졸-5-일)메틸]-6-(5-메틸싸이아졸-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    6-(5-플루오로-2-피리딜)-N-[1-(5-메틸-1,3,4-싸이아다이아졸-2-일)에틸]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민의 단일 거울상 이성질체 1,
    6-(5-플루오로-2-피리딜)-N-[1-(5-메틸-1,3,4-싸이아다이아졸-2-일)에틸]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민의 단일 거울상 이성질체 2,
    N-(1-(5-메틸-1,3,4-싸이아다이아졸-2-일)에틸)-6-(5-메틸피리딘-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민의 단일 거울상 이성질체 1,
    N-(1-(5-메틸-1,3,4-싸이아다이아졸-2-일)에틸)-6-(5-메틸피리딘-2-일)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민의 단일 거울상 이성질체 2,
    6-(4-플루오로페닐)-N-[(5-메틸-1,3,4-싸이아다이아졸-2-일)메틸]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    6-(4-플루오로페닐)-N-[(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    6-(4-플루오로페닐)-N-[[3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일]메틸]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    6-(5-클로로-2-피리딜)-N-[(1S)-1-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    6-페닐-N-[(1R)-1-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    6-(4-플루오로페닐)-N-[1-[3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일]에틸]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민의 단일 거울상 이성질체 1,
    6-(4-플루오로페닐)-N-(1-(5-메틸-1,3,4-싸이아다이아졸-2-일)에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민의 단일 거울상 이성질체 1,
    6-(4-플루오로페닐)-N-(1-(5-메틸-1,3,4-싸이아다이아졸-2-일)에틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민의 단일 거울상 이성질체 2,
    N-[1-(3,5-다이플루오로-2-피리딜)에틸]-6-(4-플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민의 단일 거울상 이성질체 1,
    N-[1-(3,5-다이플루오로-2-피리딜)에틸]-6-(4-플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민의 단일 거울상 이성질체 2,
    N-[1-(3,5-다이플루오로-2-피리딜)에틸]-6-(4-플루오로페닐)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    6-(5-메틸싸이아졸-2-일)-N-[(1R)-1-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸]피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민,
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    식 (Ib)에 의해 표현된 바와 같이 X1은 CH이고, X2 및 X3는 독립적으로 CH 또는 N이고,
    Figure pct00125

    여기서
    Z는 헤테로아릴 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴 중 임의의 것은 (C1-C3)알킬, 할로로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    R 1 은 H이고;
    R 2 는 헤테로아릴(C1-C4)알킬-이고, 상기 알킬 및 헤테로아릴 중 임의의 것은 (C1-C3)알킬, (C1-C6) 할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    J는 H인, 식 (I)의 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    6-(4-플루오로페닐)-N-((6-메틸피리다진-3-일)메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    6-(4-플루오로페닐)-N-[(1R)-1-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-6-(5-메틸싸이아졸-2-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-6-(5-메틸-2-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    6-(5-메틸싸이아졸-2-일)-N-[(1R)-1-[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일]에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    6-(4-플루오로페닐)-N-((6-메틸피리다진-3-일)메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민;
    N-((6-메틸피리다진-3-일)메틸)-6-(5-메틸피리딘-2-일)피리도[3,2-d]-피리미딘-4-아민;
    N-(1-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)에틸)-6-(5-메틸피리딘-2-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민;
    N-[(6-메틸피리다진-3-일)메틸]-6-(5-메틸싸이아졸-2-일)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민;
    (R)-6-(5-메틸피리딘-2-일)-N-(1-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)에틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민;
    (R)-6-(5-메틸싸이아졸-2-일)-N-(1-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)에틸)-피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민;
    (R)-6-(4-플루오로페닐)-N-(1-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)에틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민;
    6-(4-플루오로페닐)-N-(1-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)에틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민;
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    식 (Ic)에 의해 표현되는 바와 같이 X1 및 X3는 N이고, X2는 CH이고,
    Figure pct00126

    여기서
    Z는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴 중 임의의 것은 할로 및 (C1-C3)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    R 1 은 H이고;
    R 2 는 헤테로아릴(C1-C4)알킬-로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴 중 임의의 것은 (C1-C3)알킬, (C1-C6) 할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    J는 H인, 식 (I)의 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    6-(4-플루오로페닐)-N-((6-메틸피리다진-3-일)메틸)프테리딘-4-아민
    6-(4-플루오로페닐)-N-(1-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)에틸)프테리딘-4-아민
    (R)-6-(4-플루오로페닐)-N-(1-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-일)에틸)프테리딘 아민
    6-(4-플루오로페닐)-N-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)프테리딘-4-아민,
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 단독으로 또는 하나 이상의 유효 성분과 조합하여, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    경구 투여를 위한 약제학적 조성물.
  11. 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제9항 또는 제10항에 따른 약제학적 조성물.
  12. P2X3 수용체가 관련된 임의의 질환의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제9항 또는 제10항에 따른 약제학적 조성물.
  13. 기침, 아급성(sub-acute) 또는 만성 기침, 치료 저항성 기침(treatment-resistant cough), 특발성 만성 기침(idiopathic chronic cough), 바이러스 감염 후(post-viral) 기침, 의인성 기침(iatrogenic cough), 천식(asthma), 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF), 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD), 및 COPD, 천식 및 기관지경련(bronchospasm)과 같은 호흡기 질환과 관련된 기침을 포함하는 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제9항 또는 제10항에 따른 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    만성 기침의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
  15. 식 (Ⅲa)의 화합물:
    Figure pct00127

    여기서 X는 N 또는 CH이고,
    R 7 은 OH 및/또는 Cl이고;
    R 8 은 할로이다.
  16. 제1항에 기재된 바와 같은 식 (I)의 화합물의 제조에서 중간체로서, 제15항에 따른 식 (Ⅲa)의 화합물의 사용.
KR1020217038473A 2019-05-31 2020-05-28 P2x3 억제제로서 피리도피리미딘 유도체 KR20220016074A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19177610 2019-05-31
EP19177610.3 2019-05-31
EP19201165 2019-10-02
EP19201165.8 2019-10-02
PCT/EP2020/064915 WO2020239953A1 (en) 2019-05-31 2020-05-28 Pyridopyrimidines derivatives as p2x3 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220016074A true KR20220016074A (ko) 2022-02-08

Family

ID=70857198

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217038473A KR20220016074A (ko) 2019-05-31 2020-05-28 P2x3 억제제로서 피리도피리미딘 유도체

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20230212169A9 (ko)
EP (1) EP3976609A1 (ko)
JP (1) JP2022534434A (ko)
KR (1) KR20220016074A (ko)
CN (1) CN114222741A (ko)
AU (1) AU2020281924A1 (ko)
BR (1) BR112021020279A2 (ko)
CA (1) CA3136024A1 (ko)
MA (1) MA56020A (ko)
MX (1) MX2021014116A (ko)
WO (1) WO2020239953A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022160931A1 (zh) * 2021-01-28 2022-08-04 浙江海正药业股份有限公司 吡啶并嘧啶类衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4342007B2 (ja) * 1998-08-10 2009-10-14 大日本住友製薬株式会社 キナゾリン誘導体
AU2006286601B2 (en) * 2005-09-01 2012-07-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as P2X3 and P2X2/3 modulators
EP2038264B1 (en) 2006-06-29 2016-10-26 F.Hoffmann-La Roche Ag Tetrazole-substituted arylamides
CA2682162C (en) 2007-04-02 2016-05-10 Renovis, Inc. Pyrid-2-yl fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof
WO2008130481A1 (en) 2007-04-17 2008-10-30 Renovis, Inc. 2-cyanophenyl fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof
EP2262766B1 (en) 2008-02-29 2015-11-11 Evotec AG Amide compounds, compositions and uses thereof
EP2346825A2 (en) 2008-09-18 2011-07-27 Evotec AG Modulators of p2x3 receptor activity
WO2012064973A2 (en) * 2010-11-10 2012-05-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2016084922A1 (ja) 2014-11-28 2016-06-02 塩野義製薬株式会社 １，２，４－トリアジン誘導体およびその医薬組成物
WO2016088838A1 (ja) 2014-12-04 2016-06-09 塩野義製薬株式会社 プリン誘導体およびその医薬組成物
US10174016B2 (en) 2014-12-09 2019-01-08 Beyer Aktiengesellschaft 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides
WO2017011729A1 (en) 2015-07-16 2017-01-19 Patara Pharma, LLC Combination therapies for the treatment of lung diseases
RS64155B1 (sr) 2015-09-29 2023-05-31 Afferent Pharmaceuticals Inc Diaminopirimidinski modulatori p2x3 i p2x2/3 receptora, za upotrebu u lečenju kašlja
GB201700814D0 (en) * 2017-01-17 2017-03-01 Liverpool School Tropical Medicine Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
MX2021014116A (es) 2021-12-10
WO2020239953A1 (en) 2020-12-03
CN114222741A (zh) 2022-03-22
CA3136024A1 (en) 2020-12-03
BR112021020279A2 (pt) 2021-12-14
AU2020281924A1 (en) 2021-12-16
EP3976609A1 (en) 2022-04-06
US20220235060A1 (en) 2022-07-28
JP2022534434A (ja) 2022-07-29
MA56020A (fr) 2022-04-06
US20230212169A9 (en) 2023-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN114269432B (zh) 作为p2x3抑制剂的氨基喹唑啉衍生物
KR20220016074A (ko) P2x3 억제제로서 피리도피리미딘 유도체
EP4251273A1 (en) Phthalazine derivatives as p2x3 inhibitors
AU2021386684A1 (en) (aza)quinoline 4-amines derivatives as p2x3 inhibitors
EP4251620A1 (en) Amino quinazoline derivatives as p2x3 inhibitors
US20240092792A1 (en) Dihydrofuropyridine derivatives as rho- kinase inhibitors