JP6876127B2 - ブタパルボウイルスに対するワクチン - Google Patents
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Description
本出願は、米国特許法施行規則1.821〜1.825による配列表を含む。本出願に付随する配列表は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ブタパルボウイルス株には違いがあり、あるものは極めて病原性であり、他のものはあまり病原性でないまたは完全に非病原性であるが、ウイルスがある国で定着するまたは地方病になると、病原性株が集団に広まる。
ブタパルボウイルス(PPV)はブタ類の生殖障害を引き起こし、妊娠成獣雌ブタにおいて死亡および胎児ミイラ化、死産および他の生殖障害をもたらす(Joo & Johnson. 1976. Veterinary Bulletin 46, 653-660;Mengeling. 1978. J. Am. Vet. Med. Assoc. 172, 1291-1294)。
PPVは、感受性(非免疫)未経産雌ブタおよび(成獣)経産雌ブタが妊娠中に感染すると、生殖障害を誘発する。これが、ウイルスが疾患を引き起こす唯一の時である。ブタにおける感染は、ウイルスの接種および吸入後に起こる。次いで、PPVが血流中を循環し、妊娠ブタで胎盤を通過し、発達中の胚および胎児に感染する。自然感染後、おそらくブタの一生にわたって続く能動免疫が発達する。能動免疫が妊娠前に生じれば、発育中の子ブタは罹患しない。生まれた時に、子ブタは成獣雌ブタから初乳で母子免疫を受け取り、この母子免疫が最大20週齢まで続く。成獣雌ブタの能動免疫のレベルが高いほど、経産雌ブタが子ブタに伝える母子免疫が大きくなる。その後、PPVの自然感染が起こり得る。
現在利用可能なPPVワクチンは、ブタ起源の初代細胞または確立された細胞株で天然ウイルスを増殖させることによって生成されている。この後、感染性ウイルスを単離し、化学薬品で不活性化すると、全細胞死滅ウイルスワクチンとなる。しかしながら、天然感染性ウイルスを増殖させるこのような方法は、バイオセキュリティ(biosecurity)および安全性の配慮にとって問題となる。そのため、組換えPPVワクチンが必要である。
組換えPPVワクチンは先行技術で既に記載されているが、今までのところ、全細胞死滅ワクチンのみが商業的に入手可能である。よって、今まで適切な組換えPPVサブユニットワクチンは開発されておらず、有効で安全であることを示しているものはないように思われる。今まで記載されている組換えPPVサブユニットワクチンは、制御された実験室チャレンジ実験で試験されていない。評価された組換えPPVサブユニットワクチンは、全細胞死滅PPVワクチンほどよく働かず、組換えPPVサブユニットワクチンは安全でもなかった(副作用を示した)。そのため、高度に有効で安全な組換えPPVサブユニットワクチンが依然として必要である。
欧州特許第0551449号は、ブタパルボウイルスに対するVP2サブユニットワクチンを製造する方法を開示している。
Cadar Dら(Infection, Genetics and Evolution 2012, 12: 1163-1171)は、イノシシにおけるブタパルボウイルスの系統発生および進化遺伝学を記載している。
Streck AFら(Journal of General Virology 2011, 92: 2628-2636)は、ブタパルボウイルスのカプシドタンパク質におけるウイルス進化が高速であることを記載している。
国際公開第88/02026号は、中空ウイルスカプシドワクチンに関する。
Martinez Cら(Vaccine 1992, 10(10): 684-690)は、高い免疫原性活性を有するブタパルボウイルス中空カプシドの製造を開示している。
Xu Fら(Applied and Environmental Microbiology 2007, 73(21): 7041-7047)は、ブタパルボウイルスVP2タンパク質を産生するラクトバチルス・カゼイ(Lactobacillus casei)の胃内投与後のマウスにおける免疫応答の誘導を記載している。
− アミノ酸228位のグルタミン酸残基もしくはグルタメート残基、および/または
− アミノ酸414位のセリン残基、および/または
− アミノ酸419位のグルタミン残基、および/または
− アミノ酸436位のスレオニン残基
を有するブタパルボウイルス(PPV)ウイルスタンパク質2(VP2)であって、
アミノ酸位置の番号付けは野生型PPV VP2のアミノ酸配列を参照する、PPV VP2を提供する。
有利なことに、本発明によって提供される実験データは、本発明のPPV VP2サブユニットワクチンが、胎児におけるウイルス血症およびPPV感染の予防において安全で有効であることを開示している。さらに、本発明によって提供される実験データは、本発明のワクチンが異種北米ならびに異種欧州PPVチャレンジ株から防御するので、広範な防御範囲を有することを開示している。
「ブタパルボウイルス」または「PPV」という用語は当業者に周知である。しかしながら、「ブタパルボウイルス」は、一本鎖DNA分子を含むパルボウイルス科内のパルボウイルス属の自律複製ウイルスである。ウイルスのゲノムは3つのカプシドタンパク質(VP1、VP2、VP3)および1つの非構造タンパク質(NS1)をコードする。ブタにおいてPPVによって引き起こされる疾患は通常、SMEDI(死産、ミイラ化、胚死および不妊の頭字語)と呼ばれる。「ブタパルボウイルス」という用語は、ブタパルボウイルスの全ての可能な株、遺伝子型、表現型および血清型を包含する。
「タンパク質」、「アミノ酸」および「ポリペプチド」という用語は互換的に使用される。「タンパク質」という用語は、天然アミノ酸ならびにその誘導体で構成されるアミノ酸の配列を指す。天然アミノ酸は当技術分野で周知であり、生化学の標準的な教科書に記載されている。アミノ酸配列内で、アミノ酸残基はペプチド結合によって連結されている。さらに、アミノ酸配列の2つの末端は、カルボキシル末端(C末端)およびアミノ末端(N末端)と呼ばれる。「タンパク質」という用語は、本質的に精製されたタンパク質またはさらに他のタンパク質を含むタンパク質調製物を包含する。さらに、この用語はまた、タンパク質断片に関する。さらに、これは化学的に修飾されたタンパク質を含む。このような修飾は人工的修飾または天然修飾、例えばリン酸化、グリコシル化、ミリスチル化などであり得る。
− アミノ酸25位のイソロイシン残基、および/または
− アミノ酸36位のセリン残基、および/または
− アミノ酸37位のイソロイシン残基
を有する。
よって、本発明は、
− アミノ酸228位のグルタミン酸残基もしくはグルタメート残基、および/または
− アミノ酸414位のセリン残基、および/または
− アミノ酸419位のグルタミン残基、および/または
− アミノ酸436位のスレオニン残基
を有するブタパルボウイルス(PPV)ウイルスタンパク質2(VP2)であって、
アミノ酸位置の番号付けは野生型PPV VP2のアミノ酸配列を参照し、
さらに
− アミノ酸25位のイソロイシン残基、および/または
− アミノ酸36位のセリン残基、および/または
− アミノ酸37位のイソロイシン残基
を有する、PPV VP2を提供する。
− アミノ酸228位のグルタミン酸残基もしくはグルタメート残基、および/または
− アミノ酸414位のセリン残基、および/または
− アミノ酸419位のグルタミン残基、および/または
− アミノ酸436位のスレオニン残基
を有するブタパルボウイルス(PPV)ウイルスタンパク質2(VP2)であって、
アミノ酸位置の番号付けは野生型PPV VP2のアミノ酸配列を参照し、アミノ酸位置の番号付けは配列番号1に示されるアミノ酸配列を参照する、PPV VP2を提供する。
よって、本発明は、
− アミノ酸228位のグルタミン酸残基もしくはグルタメート残基、および/または
− アミノ酸414位のセリン残基、および/または
− アミノ酸419位のグルタミン残基、および/または
− アミノ酸436位のスレオニン残基
を有するブタパルボウイルス(PPV)ウイルスタンパク質2(VP2)であって、アミノ酸位置の番号付けは配列番号1に示されるアミノ酸配列を参照する、PPV VP2を提供する。
本明細書で使用される「組換え」という用語は、特に組換えDNA分子から発現されるタンパク質分子、例えば組換えDNA技術によって産生されるポリペプチドを指す。このような技術の例としては、発現されるタンパク質(例えば、PPV VP2)をコードするDNAを適切な発現ベクター、好ましくはバキュロウイルス発現ベクターに挿入し、今度はこれを使用して宿主細胞をトランスフェクト、またはバキュロウイルス発現ベクターの場合には、宿主細胞を感染させて、DNAによってコードされるタンパク質またはポリペプチドを産生する場合が挙げられる。よって、本明細書で使用される「組換えPPV VP2」という用語は特に、組換えDNA分子から発現されるタンパク質分子を指す。
本発明の一態様では、PPV VP2が組換えバキュロウイルス発現PPV VP2である。
「バキュロウイルス」または「バキュロウイルス系」という用語は当業者に周知である。さらに、「バキュロウイルス」という用語を以下でさらに特定する。
本発明の一態様では、前記PPV VP2が、配列番号1、配列番号2または配列番号5〜16のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むまたはアミノ酸配列からなる。
− アミノ酸228位のグルタミン酸残基もしくはグルタメート残基、および/または
− アミノ酸414位のセリン残基、および/または
− アミノ酸419位のグルタミン残基、および/または
− アミノ酸436位のスレオニン残基
を有するブタパルボウイルス(PPV)ウイルスタンパク質2(VP2)であって、
アミノ酸位置の番号付けは野生型PPV VP2のアミノ酸配列を参照し、
配列番号1、配列番号2または配列番号5〜16のアミノ酸配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、少なくとも99.1%、少なくとも99.2%、少なくとも99.3%、少なくとも99.4%、少なくとも99.5%、少なくとも99.6%、少なくとも99.7%、少なくとも99.8%または少なくとも99.9%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むまたはアミノ酸配列からなるPPV VP2を提供する。
− アミノ酸228位のグルタミン酸残基もしくはグルタメート残基、および/または
− アミノ酸414位のセリン残基、および/または
− アミノ酸419位のグルタミン残基、および/または
− アミノ酸436位のスレオニン残基
を有するブタパルボウイルス(PPV)ウイルスタンパク質2(VP2)であって、
アミノ酸位置の番号付けは野生型PPV VP2のアミノ酸配列を参照し、
配列番号1または配列番号2または配列番号5〜16のアミノ酸配列を含むまたはアミノ酸配列からなる、あるいは配列番号1、配列番号2または配列番号5〜16の少なくとも210個、少なくとも250個または少なくとも300個の連続アミノ酸残基を有する任意の断片を含むまたは断片からなるPPV VP2を提供する。
− アミノ酸228位のグルタミン酸残基もしくはグルタメート残基、および/または
− アミノ酸414位のセリン残基、および/または
− アミノ酸419位のグルタミン残基、および/または
− アミノ酸436位のスレオニン残基
を有するブタパルボウイルス(PPV)ウイルスタンパク質2(VP2)であって、
アミノ酸位置の番号付けは野生型PPV VP2のアミノ酸配列を参照し、
配列番号1または配列番号2または配列番号5〜16のアミノ酸配列を含むまたはアミノ酸配列からなるPPV VP2を提供する。
− アミノ酸228位のグルタミン酸残基もしくはグルタメート残基、および/または
− アミノ酸414位のセリン残基、および/または
− アミノ酸419位のグルタミン残基、および/または
− アミノ酸436位のスレオニン残基
を有するブタパルボウイルス(PPV)ウイルスタンパク質2(VP2)であって、
アミノ酸位置の番号付けは野生型PPV VP2のアミノ酸配列を参照し、
配列番号1、配列番号2または配列番号5〜16のアミノ酸配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、少なくとも99.1%、少なくとも99.2%、少なくとも99.3%、少なくとも99.4%、少なくとも99.5%、少なくとも99.6%、少なくとも99.7%、少なくとも99.8%または少なくとも99.9%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列によってコードされるPPV VP2を提供する。
− アミノ酸228位のグルタミン酸残基もしくはグルタメート残基、および/または
− アミノ酸414位のセリン残基、および/または
− アミノ酸419位のグルタミン残基、および/または
− アミノ酸436位のスレオニン残基
を有するブタパルボウイルス(PPV)ウイルスタンパク質2(VP2)であって、
アミノ酸位置の番号付けは野生型PPV VP2のアミノ酸配列を参照し、
配列番号1、配列番号2または配列番号5〜16のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列によってコードされるPPV VP2を提供する。
配列比較は、比較する2つの配列の全長にわたって、または2つの配列の断片にわたって行うことができる。典型的には、比較を、比較する2つの配列の全長にわたって行う。しかしながら、配列同一性を、例えば、20、50、100またはそれ以上の連続アミノ酸残基の領域にわたって行うことができる。
− アミノ酸228位のグルタミン酸残基もしくはグルタメート残基、および/または
− アミノ酸414位のセリン残基、および/または
− アミノ酸419位のグルタミン残基、および/または
− アミノ酸436位のスレオニン残基
を有するブタパルボウイルス(PPV)ウイルスタンパク質2(VP2)を含む免疫原性組成物であって、
アミノ酸位置の番号付けは野生型PPV VP2のアミノ酸配列を参照する、組成物を提供する。
「防御免疫学的応答」または「防御免疫」は、感染宿主によって通常示される臨床徴候の減少もしくは欠如、より速い回復時間および/または感染宿主の組織もしくは体液もしくは***物中の感染力の持続時間の低下もしくは病原体力価の低下によって実証される。
本発明の一態様では、免疫原性組成物が単回投与用に製剤化される。
単回投与のための体積は本明細書の他で定義されている。
免疫原性組成物は、好ましくは、局所または全身投与される。従来から使用される適切な投与経路は、経口または非経口投与、例えば鼻腔内、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下ならびに吸入である。しかしながら、化合物の性質および作用様式に応じて、免疫原性組成物を他の経路でも投与することができる。しかしながら、最も好ましくは、免疫原性組成物は筋肉内投与される。
本発明の一態様では、免疫原性組成物が、妊娠および授乳中の未経産雌ブタおよび/または経産雌ブタにとって安全である。
本発明の一態様では、免疫原性組成物が、30日間の懐胎、好ましくは40日間の懐胎から未経産雌ブタおよび/または経産雌ブタにとって安全である。
本発明の一態様では、免疫原性組成物が、薬学的に許容される担体をさらに含む。
「薬学的に許容される担体」という用語は、任意のおよび全ての溶媒、分散媒、コーティング、安定剤、希釈剤、保存剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤、吸着遅延剤、アジュバント、免疫刺激剤ならびにこれらの組合せを含む。
本発明の一態様では、薬学的に許容される担体がカルボマーである。
好ましくは、免疫原性組成物は、1種または複数の他の免疫調節剤、例えばインターロイキン、インターフェロンまたは他のサイトカインをさらに含むことができる。本発明の文脈で有用なアジュバントおよび添加剤の量および濃度は当業者によって容易に決定され得る。
いくつかの態様では、本発明の免疫原性組成物がアジュバントを含有する。本明細書で使用される「アジュバント」には、水酸化アルミニウムおよびリン酸アルミニウム、サポニン、例えばQuil A、QS−21(Cambridge Biotech Inc.、Cambridge MA)、GPI−0100(Galenica Pharmaceuticals,Inc.、Birmingham、AL)、油中水型エマルジョン、水中油型エマルジョン、水中油中水型エマルジョンが含まれ得る。エマルジョンは、特に、軽質流動パラフィン油(ヨーロッパ薬局方(Pharmacopea)型);イソプレノイド油、例えばスクアランまたはスクアレン;アルケン、特にイソブテンまたはデセンのオリゴマー化から生じる油;直鎖アルキル基を含む酸またはアルコールのエステル、より具体的には植物油、オレイン酸エチル、プロピレングリコールジ(カプリレート/カプレート)、グリセリルトリ(カプリレート/カプレート)またはプロピレングリコールジオレエート;分岐脂肪酸またはアルコールのエステル、特にイソステアリン酸エステルに基づき得る。油を乳化剤と組み合わせて使用してエマルジョンを形成する。乳化剤は、好ましくは非イオン性界面活性剤、特にソルビタンのエステル、マンニド(mannide)のエステル(例えば、アンヒドロマンニトールオレエート)、グリコールのエステル、ポリグリセロールのエステル、プロピレングリコールのエステル、およびエトキシル化されていてもよいオレイン酸、イソステアリン酸、リシノール酸またはヒドロキシステアリン酸のエステル、およびポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンコポリマーブロック、特にPluronic製品、特にL121である。Hunter et al., The Theory and Practical Application of Adjuvants (Ed.Stewart-Tull, D. E. S.), JohnWiley and Sons, NY, pp51-94 (1995)およびTodd et al., Vaccine 15:564-570 (1997)を参照されたい。代表的なアジュバントは、“Vaccine Design, The Subunit and Adjuvant Approach” edited by M. Powell and M. Newman, Plenum Press, 1995の147頁に記載されているSPTエマルジョンおよびこの同じ本の183頁に記載されているエマルジョンMF59である。
本発明の一態様では、免疫原性組成物がワクチンである。
「ワクチン」という用語は、本明細書の他で既に記載されている。しかしながら、新たな感染に対する耐性が増強されるおよび/または疾患の臨床的重症度が減少するように宿主が防御免疫学的応答を示す場合、免疫原性組成物は「ワクチン」として記載される。
「防御する」および「予防」および「予防すること」という用語は本出願で互換的に使用される。これらの用語は他で定義されている。
本発明の一態様では、免疫原性組成物が北米および/または欧州単離株によるチャレンジから防御する。
「北米および欧州単離株」という用語は当業者に周知である。「北米および/または欧州単離株」という用語は、北米および欧州で分離されたまたは分離される全ての単離株を包含する。
本発明の一態様では、免疫原性組成物が、必要な対象においてPPV感染によって引き起こされる臨床徴候の治療および/または予防において有効である。「治療および/または予防」、「臨床徴候」および「必要な」という用語は他で定義されている。
さらに、本発明は、本明細書に記載されるPPV VP2をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを提供する。
さらに、本発明は、配列番号3または配列番号4のヌクレオチド配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、少なくとも99.1%、少なくとも99.2%、少なくとも99.3%、少なくとも99.4%、少なくとも99.5%、少なくとも99.6%、少なくとも99.7%、少なくとも99.8%または少なくとも99.9%の配列を有するヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを提供する。
さらに、本発明は、本明細書に記載されるポリヌクレオチドを含むベクターを提供する。
本発明の一態様では、ベクターが発現ベクターである。
本発明の一態様では、ベクターがバキュロウイルスである。
「ベクター」という用語は当業者に周知である。「ベクター」という用語は、当技術分野で知られているように、遺伝物質を宿主細胞に伝達するために使用されるポリヌクレオチド構築物、典型的にはプラスミドまたはウイルスを指す。ベクターは、例えば、ウイルス、プラスミド、コスミドまたはファージであり得る。本明細書で使用されるベクターは、DNAまたはRNAのいずれかで構成され得る。いくつかの実施形態では、ベクターがDNAで構成される。「発現ベクター」は、適切な環境中に存在する場合に、ベクターによって保有される1つまたは複数の遺伝子によってコードされるタンパク質の発現を指示することができるベクターである。ベクターは、好ましくは自律複製可能である。典型的には、発現ベクターは転写プロモーター、遺伝子および転写ターミネーターを含む。遺伝子発現は通常、プロモーターの制御下に置かれ、遺伝子はプロモーターと「作動可能に連結している(operably linked to)」と言われる。
本明細書で使用する場合、「エンハンサー」という用語は、転写開始部位に対するエンハンサーの距離または配向にかかわらず、転写効率を増加させることができるタイプの調節エレメントを指す。
さらに、本発明は、本明細書に記載されるポリヌクレオチドまたはベクターを含む細胞を提供する。好ましくは、ベクターがバキュロウイルスである。
「細胞」という用語は、当業者に周知である。「細胞」という用語は、動物細胞、原生生物細胞、植物細胞または真菌細胞などの真核細胞を包含する。好ましくは、真核細胞は哺乳動物細胞、例えばCHO、BHKもしくはCOS、または真菌細胞、例えば出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)、または昆虫細胞、例えばSf9である。
本明細書で使用される「昆虫細胞」は、昆虫種に由来する細胞または細胞培養物を意味する。ヨトウガ(Spodoptera frugiperda)およびイラクサギンウワバ(Trichoplusia ni)種由来の昆虫細胞が本発明に関して特に興味深い。
好ましくは、本明細書で言及される昆虫細胞は、ヨトウガ(Sf)細胞またはヨトウガ由来の細胞株の細胞であり、より好ましくはSf9細胞およびSf+細胞からなる群から選択される。それぞれ、本明細書で言及される昆虫細胞は、好ましくはヨトウガ(Sf)細胞またはヨトウガ由来の細胞株の細胞であり、より好ましくはSf9細胞およびSf+細胞からなる群から選択される。
さらに、本発明は、本明細書に記載されるPPV VP2を含むウイルス様粒子を提供する。
「ウイルス様粒子」(VLP)という用語は、ウイルス由来の非複製空ウイルスシェルを包含する。VLPは一般的に、それだけに限らないが、カプシド、コート、シェル、表面および/またはエンベロープタンパク質、あるいはこれらのタンパク質由来の粒子形成ポリペプチドと呼ばれるタンパク質などの1つまたは複数のウイルスタンパク質で構成される。VLPは、適切な発現系におけるタンパク質の組換え発現で自発的に形成し得る。ウイルスタンパク質の組換え発現後のVLPの存在は、当技術分野で公知の従来の技術を使用して、例えば電子顕微鏡、X線結晶構造解析などによって検出することができる。例えば、Baker et al., Biophys. J. (1991) 60: 1445-1456;Hagensee et al., J. Virol. (1994) 68:4503-4505を参照されたい。例えば、低温電子顕微鏡法を当のVLP調製物のガラス化水性試料に行い、画像を適切な露光条件下で記録することができる。
本発明の一態様では、ウイルス様粒子が本明細書に記載される複数のPPV VP2で構成される。
さらに、本発明は、細胞を本明細書に記載されるベクターでトランスフェクトするステップを含む、本明細書に記載されるPPV VP2を作製する方法を提供する。
さらに、本発明は、細胞、好ましくは昆虫細胞を、本明細書に記載されるバキュロウイルスで感染させるステップを含む、本明細書に記載されるPPV VP2を産生する方法を提供する。
よって、本発明は、本明細書に記載されるPPV VP2または免疫原性組成物を含むキットを提供する。
本発明の一態様では、キットが、ブタ類の疾患の治療および/または予防のための指示書面をさらに含む。
本発明の別の態様では、本発明のPPVウイルスが不活性化されて、本明細書に記載されるウイルスタンパク質2(VP2)による全不活性化ウイルスが得られる。
よって、本発明はまた、
− アミノ酸228位のグルタミン酸残基もしくはグルタメート残基、および/または
− アミノ酸414位のセリン残基、および/または
− アミノ酸419位のグルタミン残基、および/または
− アミノ酸436位のスレオニン残基
を有するウイルスタンパク質2(VP2)を有する不活性化ブタパルボウイルス(PPV)であって、
アミノ酸位置の番号付けは野生型PPV VP2のアミノ酸配列を参照する、PPVに言及する。
さらに、本発明はまた、本明細書に記載されるウイルスタンパク質2(VP2)を有する不活性化ブタパルボウイルス(PPV)を含む免疫原性組成物に言及する。
よって、本発明はまた、
− アミノ酸228位のグルタミン酸残基もしくはグルタメート残基、および/または
− アミノ酸414位のセリン残基、および/または
− アミノ酸419位のグルタミン残基、および/または
− アミノ酸436位のスレオニン残基
を有するウイルスタンパク質2(VP2)を有する不活性化ブタパルボウイルス(PPV)を含む免疫原性組成物であって、
アミノ酸位置の番号付けは野生型PPV VP2のアミノ酸配列を参照する、組成物に言及する。
任意の従来の不活性化法を本発明の目的のために使用することができる。よって、不活性化を、当業者に公知の化学的および/または物理的処理によって行うことができる。好ましい不活性化法には、バイナリーエチレンイミン(binary ethylenimine)(BEI)に環化された2−ブロモエチレンアミンヒドロブロミド(BEA)の溶液の添加を含む環化バイナリーエチレンイミン(BEI)の添加が含まれる。好ましいさらなる化学不活性化剤は、それだけに限らないが、Triton X−100、デオキシコール酸ナトリウム、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、β−プロピオラクトン、チメロサール、フェノールおよびホルムアルデヒド(ホルマリン)を含む。しかしながら、不活性化は中和ステップも含み得る。好ましい中和剤には、それだけに限らないが、チオ硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウムなどが含まれる。
好ましくは、本発明の不活性化PPVは、好ましくは本明細書の上に記載される濃度を使用してホルマリン不活性化される。
本発明の不活性化PPVを、Nature, 1974, 252, 252-254 or Journal of Immunology, 1978, 120, 1109-13に記載されるような公知の技術を使用してリポソームに組み込むことができる。本発明の別の実施形態では、本発明の不活性化PPVを、多糖、ペプチド、タンパク質などまたはこれらの組合せなどの適切な生物学的化合物にコンジュゲートすることができる。
− 本明細書に記載されるPPV VP2、
− 本明細書に記載される免疫原性組成物、
− 本明細書に記載されるポリヌクレオチド、
− 本明細書に記載されるベクター、
− 本明細書に記載される細胞、
− 本明細書に記載されるバキュロウイルス、および/または
− 本明細書に記載されるウイルス様粒子
の使用に言及する。
本発明はまた、PPVによる感染の治療および/または予防、PPVによる感染によって引き起こされる臨床徴候の減少、予防および/または治療、ならびにPPVによる感染によって引き起こされる疾患の治療および/または予防のための医薬品を調製するための、本明細書に記載されるPPV VP2または本明細書に記載される免疫原性組成物の使用に言及する。
「免疫すること」という用語は、免疫原性組成物を免疫する対象に投与し、それによってこのような免疫原性組成に含まれる抗原に対する免疫学的応答を引き起こすことによる能動免疫に関する。
好ましくは、免疫が群れの特定のPPV感染の発生率を低下させる、および/または特定のPPV感染によって引き起こされるもしくは特定のPPV感染に関連する臨床徴候の重症度を減少させる。
有利なことに、本明細書の実施例節に示されるように、本明細書で提供される免疫原性組成物が、必要な対象においてPPV感染によって引き起こされる臨床徴候を治療および/または予防するのに有効であることが判明した。
「治療および/または予防」という用語は、群れにおける特定のPPV感染の発生率の減少および/または特定のPPV感染によって引き起こされるもしくは特定のPPV感染に関連する臨床徴候の重症度の減少を指す。よって、「治療および/または予防」という用語はまた、有効量の本明細書で提供される免疫原性組成物を受けていない動物の群と比較した、このような有効量の免疫原性組成物を受けた動物の群における、特定のPPVに感染した群れの中の動物の数の減少(=特定のPPV感染の発生率の減少)および/または通常PPV感染に関連するもしくはPPV感染によって引き起こされる臨床徴候の重症度の減少を指す。
好ましくは、処置されていないまたは本発明の前に入手可能であった免疫原性組成物によって処置されているがその後特定のPPVに感染した対象と比較して、臨床徴候が、少なくとも10%、より好ましくは少なくとも20%、さらにより好ましくは少なくとも30%、さらにより好ましくは少なくとも40%、さらにより好ましくは少なくとも50%、さらにより好ましくは少なくとも60%、さらにより好ましくは少なくとも70%、さらにより好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも90%、さらにより好ましくは少なくとも95%、最も好ましくは100%、発生率または重症度において減少する。
好ましくは、処置されていないまたは本発明の前に入手可能であった免疫原性組成物によって処置されているが、その後特定のPPVに感染した対象と比較した、処置対象における発生率または重症度において減少した臨床徴候は、胚および/または胎児感染および死亡を特徴とする一過性白血球減少症および生殖障害、またはこれらの組合せを指す。
「減少させること(reducing)」または「減少した(reduced)」または「減少(reduction)」または「低下させる(lower)」という用語は、本出願で互換的に使用される。「減少」という用語は、臨床徴候が、処置されていない(免疫されていない)が、その後特定のPPVに感染した対象と比較して、少なくとも10%、より好ましくは少なくとも20%、さらにより好ましくは少なくとも30%、さらにより好ましくは少なくとも40%、さらにより好ましくは少なくとも50%、さらにより好ましくは少なくとも60%、さらにより好ましくは少なくとも70%、さらにより好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも90%、さらにより好ましくは少なくとも95%、最も好ましくは100%減少することを意味する。
有利なことに、本明細書の実施例部分に示されるように、本明細書で提供される免疫原性組成物は、生殖障害を減少させるのに有効であることが判明した。
さらに、本発明は、同じ種の非免疫対照群の対象と比較して、対象における胚および胎児死亡を減少させる方法であって、治療上有効量の本明細書に記載される免疫原性組成物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
有利なことに、本明細書の実施例節に示されるように、本明細書で提供される免疫原性組成物は、胚および胎児死亡を減少させるのに有効であることが判明した。
本発明の一態様では、前記対象がブタ類(イノシシ科動物の総称)、ウシ、ネコおよびイヌからなる群から選択される。
好ましくは、前記対象がブタ類である。ブタ類は雌および雄動物を含むことが理解されるべきである。***はPPVを含有し得、そのために、雌および雄繁殖動物が「ブタ類」という単語に包含される。よって、「ブタ類」という単語は、雄ブタなどの雄動物ならびに未経産雌ブタおよび雌ブタなどの雌動物を含む。
本明細書で使用される「未経産雌ブタ」という用語は、最初の懐胎/妊娠前および中のイノシシ・ブタ類(porcine)、好ましくは(家畜)ブタ(pig)を指す。対照的に、本明細書で使用される「経産雌ブタ」という用語は、最初の懐胎/妊娠のプラスの結果としての最初の分娩後のイノシシ・ブタ類、好ましくは(家畜)ブタを指す。
本発明の一態様では、免疫原性組成物が1回投与される。
単回投与は1回だけ投与されると理解される。
本発明の一態様では、免疫原性組成物が2回投与以上投与される。
本明細書の実施例節で示されるように、本明細書で提供される免疫原性組成物は、2回投与の必要な対象への投与後に有効であることが判明した。
免疫原性組成物は、好ましくは局所または全身投与される。従来から使用される適切な投与経路は経口または非経口投与、例えば鼻腔内、静脈内、皮内、経皮、筋肉内、腹腔内、皮下ならびに吸入である。しかしながら、化合物の性質および作用様式に応じて、免疫原性組成物を他の経路によっても投与することができる。例えば、このような他の経路には、皮内、静脈内、血管内、動脈内、腹腔内、髄腔内、気管内、皮内、心臓内、小葉内(intralobally)、肺葉内、髄内、肺内、直腸内および膣内が含まれる。しかしながら、より好ましくは、免疫原性組成物が皮下または筋肉内投与される。最も好ましくは、免疫原性組成物が筋肉内投与される。
本発明の一態様では、前記免疫原性組成物が未経産雌ブタおよび/または経産雌ブタに投与される。
好ましくは、免疫原性組成物が、少なくとも3カ月齢、より好ましくは少なくとも4カ月齢、最も好ましくは少なくとも5カ月齢の未経産雌ブタおよび/または経産雌ブタに投与される。
本発明の一態様では、前記免疫原性組成物が妊娠前の未経産雌ブタおよび/または経産雌ブタに投与される。
2ショット体制では、前記免疫原性組成物の2回目の投与が、好ましくは交配/授精の2、3、4または5週間前、最も好ましくは交配/授精の約3週間前に未経産雌ブタおよび/または経産雌ブタに投与される。好ましくは、前記免疫原性組成物の初回投与が、2回目の投与の2、3、4、5または6週間前、最も好ましくは2回目の投与の約3週間前に未経産雌ブタおよび/または経産雌ブタに投与される。しかしながら、2ショット体制を適用した後、好ましくは、未経産雌ブタおよび/または経産雌ブタに3、4、5、6、7または8カ月毎、最も好ましくは約6カ月毎に再ワクチン接種する。
本発明の一態様では、免疫原性組成物が、妊娠および授乳中の未経産雌ブタおよび/または経産雌ブタにとって安全である。
本発明の一態様では、免疫原性組成物が、30日間の懐胎、好ましくは40日間の懐胎から未経産雌ブタおよび/または経産雌ブタにとって安全である。
好ましくは、本発明の免疫原性組成物が、0.1μg〜50μg、好ましくは0.25μg〜25μg、より好ましくは0.5μg〜12.5μg、さらにより好ましくは0.5μg〜5μg、最も好ましくは0.5μg〜2μgのPPV VP2抗原を含む。より好ましくは、本発明の免疫原性組成物が、約0.25μg、0.5μg、0.75μg、1μg、1.25μg、1.5μg、1.75μg、2μg、2.25μg、2.5μg、2.75μg、3μg、3.5μg、4μg、4.5μgまたは5μgの量の本発明のPPV VP2抗原を含む。
本発明の一態様では、免疫原性組成物が同種および/または異種チャレンジから防御する。
本発明の一態様では、免疫原性組成物が北米および/または欧州単離株によるチャレンジから防御する。
本発明の一態様では、免疫原性組成物が北米および/または欧州単離株に対して交差防御性である。
本発明の一態様では、前記方法が、同じ種の非免疫対照群の対象と比較して、胚および/または胎児感染および死亡を特徴とする一過性白血球減少症および生殖障害の減少、またはこれらの組合せからなる群から選択される有効性パラメータの改善をもたらす。
本発明の一態様では、前記方法が、同じ種の非免疫対照群の対象と比較して、産仔数減少、同腹仔当たりの胚もしくは胎児のミイラ化の増加、胚もしくは胎児の自己溶解、胚もしくは胎児のサイズの減少、胚もしくは胎児の質量減少、ウイルス血症の増加、標的組織および血液中のウイルス量の増加、同畜舎内の動物へのPPVの伝播/拡散の増加、またはこれらの組合せからなる群から選択される有効性パラメータの改善をもたらす。
以下の項目も本明細書に記載される:
1.
− アミノ酸228位のグルタミン酸残基もしくはグルタメート残基、および/または
− アミノ酸414位のセリン残基、および/または
− アミノ酸419位のグルタミン残基、および/または
− アミノ酸436位のスレオニン残基
を有するブタパルボウイルス(PPV)ウイルスタンパク質2(VP2)であって、
アミノ酸位置の番号付けは野生型PPV VP2のアミノ酸配列を参照する、PPV VP2。
− アミノ酸25位のイソロイシン残基、および/または
− アミノ酸36位のセリン残基、および/または
− アミノ酸37位のイソロイシン残基
をさらに有する、項目1に記載のPPV VP2。
3.アミノ酸位置の番号付けが配列番号1に示されるアミノ酸配列を参照する、項目1または2に記載のPPV VP2。
4.組換えPPV VP2である、項目1から3のいずれか1項目目に記載のPPV VP2。
6.配列番号1、配列番号2または配列番号5〜16のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むまたは前記アミノ酸配列からなる、項目1から5のいずれか1項目に記載のPPV VP2。
7.配列番号1、配列番号2または配列番号5〜16のアミノ酸配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、少なくとも99.1%、少なくとも99.2%、少なくとも99.3%、少なくとも99.4%、少なくとも99.5%、少なくとも99.6%、少なくとも99.7%、少なくとも99.8%または少なくとも99.9%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むまたは前記アミノ酸配列からなる、項目1から6のいずれか1項目に記載のPPV VP2。
9.配列番号1、配列番号2または配列番号5〜16のアミノ酸配列を含むまたは前記アミノ酸配列からなる、項目1から6のいずれか1項目に記載のPPV VP2。
10.配列番号1、配列番号2または配列番号5〜16のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列によってコードされる、項目1から9のいずれか1項目に記載のPPV VP2。
12.配列番号1、配列番号2または配列番号5〜16のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列によってコードされる、項目1から11のいずれか1項目に記載のPPV VP2。
14.単回投与用に製剤化される、項目13に記載の免疫原性組成物。
15.筋肉内投与される、項目13または14に記載の免疫原性組成物。
16.妊娠および授乳中の未経産雌ブタおよび/または経産雌ブタにとって安全である、項目13から15のいずれか1項目に記載の免疫原性組成物。
17.30日間の懐胎、好ましくは40日間の懐胎から未経産雌ブタおよび/または経産雌ブタにとって安全である、項目13から16のいずれか1項目に記載の免疫原性組成物。
18.薬学的に許容される担体をさらに含む、項目13から17のいずれか1項目に記載の免疫原性組成物。
19.薬学的に許容される担体がカルボマーである、項目18に記載の免疫原性組成物。
21.ワクチンである、項目13から20のいずれか1項目に記載の免疫原性組成物。
22.同種および/または異種チャレンジから防御する、項目13から21のいずれか1項目に記載の免疫原性組成物。
23.北米および/または欧州単離株によるチャレンジから防御する、項目13から22のいずれか1項目に記載の免疫原性組成物。
24.北米および/または欧州単離株に対して交差防御性である、項目13から23のいずれか1項目に記載の免疫原性組成物。
25.必要な対象においてPPV感染によって引き起こされる臨床徴候の治療および/または予防に有効である、項目13から24のいずれか1項目に記載の免疫原性組成物。
27.配列番号3または配列番号4のヌクレオチド配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、少なくとも99.1%、少なくとも99.2%、少なくとも99.3%、少なくとも99.4%、少なくとも99.5%、少なくとも99.6%、少なくとも99.7%、少なくとも99.8%または少なくとも99.9%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド。
28.配列番号3または配列番号4のヌクレオチド配列を含むまたは前記ヌクレオチド配列からなるポリヌクレオチド。
29.項目26から28のいずれか1項目に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
31.バキュロウイルスである、項目29または30に記載のベクター。
32.項目26から28のいずれか1項目に記載のポリヌクレオチドまたは項目29から31のいずれか1項目に記載のベクターを含む細胞。
33.昆虫細胞である、項目32に記載の細胞。
34.Sf9細胞およびSf+細胞からなる群から選択される、項目33に記載の昆虫細胞。
35.項目1から12のいずれか1項目に記載のPPV VP2を含むウイルス様粒子。
36.項目1から12のいずれか1項目に記載の複数のPPV VP2で構成される、項目35に記載のウイルス様粒子。
37.細胞を項目29から31のいずれか1項目に記載のベクターでトランスフェクトするステップを含む、項目1から12のいずれか1項目に記載のPPV VP2を製造する方法。
39.項目1から25のいずれか1項目に記載のPPV VP2または免疫原性組成物を含むキット。
40.ブタ類の疾患の治療および/または予防のための指示書面をさらに含む、項目39に記載のキット。
41.PPV感染の治療および/または予防のための指示書面をさらに含む、項目39に記載のキット。
− 項目1から12のいずれか1項目に記載のPPV VP2、
− 項目13から25のいずれか1項目に記載の免疫原性組成物、
− 項目26から28のいずれか1項目に記載のポリヌクレオチド、
− 項目29から31のいずれか1項目に記載のベクター、
− 項目32から34のいずれか1項目に記載の細胞、
− 項目31に記載のバキュロウイルス、および/または
− 項目35または36に記載のウイルス様粒子
の使用。
43.PPVによる感染の治療および/または予防、PPVによる感染によって引き起こされる臨床徴候の減少、予防および/または治療、ならびに/あるいはPPVによる感染によって引き起こされる疾患の治療および/または予防のための医薬品を調製するための、項目1から12のいずれか1項目に記載のPPV VP2または項目13から25のいずれか1項目に記載の免疫原性組成物の使用。
45.必要な対象においてPPV感染によって引き起こされる臨床徴候を治療および/または予防する方法であって、治療上有効量の項目13から25のいずれか1項目に記載の免疫原性組成物を対象に投与するステップを含む方法。
46.同じ種の非免疫対照群の対象と比較して、対象における生殖障害を減少させる方法であって、治療上有効量の項目13から25のいずれか1項目に記載の免疫原性組成物を対象に投与するステップを含む方法。
47.同じ種の非免疫対照群の対象と比較して、対象における胚および胎児死亡を減少させる方法であって、治療上有効量の項目13から25のいずれか1項目に記載の免疫原性組成物を対象に投与するステップを含む方法。
48.前記対象がブタ類、ウシ、ネコおよびイヌからなるリストから選択される、項目44から47のいずれか1項目に記載の方法。
49.前記対象がブタ類、好ましくは未経産雌ブタおよび/または経産雌ブタである、項目44から48のいずれか1項目に記載の方法。
51.免疫原性組成物が2回投与以上投与される、項目44から49のいずれか1項目に記載の方法。
52.免疫原性組成物が筋肉内投与される、項目44から51のいずれか1項目に記載の方法。
53.免疫原性組成物が未経産雌ブタおよび/または経産雌ブタに投与される、項目44から52のいずれか1項目に記載の方法。
54.免疫原性組成物が少なくとも3カ月齢の未経産雌ブタおよび/または経産雌ブタに投与される、項目44から53のいずれか1項目に記載の方法。
56.免疫原性組成物が妊娠および授乳中の未経産雌ブタおよび/経産雌ブタに投与される、項目44から54のいずれか1項目に記載の方法。
57.免疫原性組成物が妊娠および授乳中の未経産雌ブタおよび/経産雌ブタにとって安全である、項目44から56のいずれか1項目に記載の方法。
58.免疫原性組成物が30日間の懐胎、好ましくは40日間の懐胎から未経産雌ブタおよび/または経産雌ブタにとって安全である、項目44から57のいずれか1項目に記載の方法。
59.免疫原性組成物が0.1μg〜50μgのPPV VP2抗原、好ましくは0.5μg〜10μgのPPV VP2抗原を含む、項目44から58のいずれか1項目に記載の方法。
61.免疫原性組成物が北米および/または欧州単離株によるチャレンジから防御する、項目44から60のいずれか1項目に記載の方法。
62.免疫原性組成物が北米および/または欧州単離株に対して交差防御性である、項目44から61のいずれか1項目に記載の方法。
63.同じ種の非免疫対照群の対象と比較して、胚および/または胎児感染および死亡を特徴とする一過性白血球減少症および生殖障害の減少、またはこれらの組合せからなる群から選択される有効性パラメータの改善をもたらす、項目44から62のいずれか1項目に記載の方法。
64.同じ種の非免疫対照群の対象と比較して、産仔数減少、同腹仔当たりの胚もしくは胎児のミイラ化の増加、胚もしくは胎児の自己溶解、胚もしくは胎児のサイズの減少、胚もしくは胎児の質量減少、ウイルス血症の増加、標的組織および血液中のウイルス量の増加、同畜舎内の動物へのPPVの伝播/拡散の増加、またはこれらの組合せからなる群から選択される有効性パラメータの改善をもたらす、項目44から63のいずれか1項目に記載の免疫原性組成物。
66.必要な対象においてPPV感染によって引き起こされる臨床徴候を治療または予防する方法であって、治療上有効量の免疫原性組成物を対象に投与するステップを含む方法に使用するための項目13から25のいずれか1項目に記載の免疫原性組成物。
67.同じ種の非免疫対照群の対象と比較して、対象における生殖障害を減少させる方法であって、治療上有効量の免疫原性組成物を対象に投与するステップを含む方法に使用するための項目13から25のいずれか1項目に記載の免疫原性組成物。
68.同じ種の非免疫対照群の対象と比較して、対象における胚および胎児死亡を減少させる方法であって、治療上有効量の免疫原性組成物を対象に投与するステップを含む方法に使用するための項目13から25のいずれか1項目に記載の免疫原性組成物。
69.前記対象がブタ類、ウシ、ネコおよびイヌからなるリストから選択される、項目65から68のいずれか1項目に記載の免疫原性組成物。
71.1回投与される、項目65から70のいずれか1項目に記載の免疫原性組成物。
72.2回投与以上投与される、項目65から70のいずれか1項目に記載の免疫原性組成物。
73.筋肉内投与される、項目65から72のいずれか1項目に記載の免疫原性組成物。
74.未経産雌ブタおよび/または経産雌ブタに投与される、項目65から73のいずれか1項目に記載の免疫原性組成物。
76.妊娠前の未経産雌ブタおよび/または経産雌ブタに投与される、項目65から75のいずれか1項目に記載の免疫原性組成物。
77.妊娠および授乳中の未経産雌ブタおよび/または経産雌ブタに投与される、項目65から75のいずれか1項目に記載の免疫原性組成物。
78.妊娠および授乳中の未経産雌ブタおよび/または経産雌ブタにとって安全である、項目65から77のいずれか1項目に記載の免疫原性組成物。
79.30日間の懐胎、好ましくは40日間の懐胎から未経産雌ブタおよび/または経産雌ブタにとって安全である、項目65から78のいずれか1項目に記載の免疫原性組成物。
81.同種および/または異種チャレンジから防御する、項目65から80のいずれか1項目に記載の免疫原性組成物。
82.北米および/または欧州単離株によるチャレンジから防御する、項目65から81のいずれか1項目に記載の免疫原性組成物。
83.北米および/または欧州単離株に対して交差防御性である、項目65から82のいずれか1項目に記載の免疫原性組成物。
84.前記方法が同じ種の非免疫対照群の対象と比較して、胚および/または胎児感染および死亡を特徴とする一過性白血球減少症および生殖障害の減少、またはこれらの組合せからなる群から選択される有効性パラメータの改善をもたらす、項目65から83のいずれか1項目に記載の免疫原性組成物。
86.胚および胎児をブタパルボウイルス感染から防御するために繁殖ブタ(経産雌ブタおよび/または未経産雌ブタ)を能動免疫する方法であって、治療上有効量の項目13から25のいずれか1項目に記載の免疫原性組成物を前記ブタ(経産雌ブタおよび未経産雌ブタ)に投与するステップを含む方法。
87.胚および胎児をブタパルボウイルス感染から防御するために繁殖ブタ(経産雌ブタおよび未経産ブタ)を能動免疫する方法であって、治療上有効量の免疫原性組成物を前記ブタ(経産雌ブタおよび未経産雌ブタ)に投与するステップを含む方法に使用するための項目13から25のいずれか1項目に記載の免疫原性組成物。
以下の実施例を、本発明の具体的な実施形態を例示するために以下に示す。これらの実施例は単なる例示であり、本発明の範囲も根底にある原則も制限しないと理解される。
PPV VP2抗原を、ドイツPPV 27a単離株に基づいてバキュロウイルス感染昆虫細胞で発現されるように選択する。ブタパルボウイルス(PPV)27a VP2ヌクレオチド配列を、Genbank受託番号AY684871.1から得る。PPV 27a VP2コード領域を、ショウジョウバエ(Drosophila)について逆翻訳およびコドン最適化する(配列番号4および配列番号3)。コドン最適化PPV 27a VP2遺伝子をIntegrated DNA Technologiesで化学合成する。次いで、PPV 27a遺伝子をバキュロウイルス導入ベクターpVL1393にサブクローニングし、線形化バキュロウイルスDiamondBac(登録商標)骨格と共にSf9昆虫細胞にコトランスフェクトして、ポリヘドリンプロモーターの制御下でPPV 27a VP2遺伝子を含む組換えバキュロウイルスを生成する。
Sf9昆虫細胞で発現すると、PPV VP2は非エンベロープVLPに自己アッセンブルする(データは示さない)。
PPV VP2抗原にカルボマー(Carbopol)アジュバント添加する(adjuvanted)。
全ての動物試験において、試験を開始する前に、動物は健康で栄養状態が良い。無作為化手順の前に、健康検査を行う。試験期間を通して、非薬用飼料を使用する。給餌量は、施設標準操作手順により、試験動物の年齢、状態および種にとって適切なものとする。水は試験を通して自由に提供する。
このワクチン接種チャレンジ試験の目的は、繁殖前サブユニットブタパルボウイルス(PPV)ワクチンについての概念実証用量決定有効性を確立することである(例1参照)。未経産雌ブタにワクチン接種し、約40日間の懐胎(dG)で生きた毒性PPV単離株(PPV002346−5;北米株)によるチャレンジの前に繁殖させる。約90dGでPPV感染について胎児を評価する。
D0、D73(データは示さない)およびD80のチャレンジ前に、全ての未経産雌ブタがPPVウイルス血症について陰性である(表2)。D87で全ての陰性対照がウイルス血症であり、D94で4/7がウイルス血症である。
NTX胎児の全てがD80剖検時に正常とみなされる(表3)。D129およびD130の最終剖検時、T1(陰性対照)胎児の22.5%が正常である一方、T3の胎児の98.39%およびT2の胎児の97.62%が正常である。T1(陰性対照)胎児の平均サイズおよび体重はそれぞれ11.5cmおよび168.8gである一方、T2の胎児の平均サイズおよび体重はそれぞれ17.5cmおよび590.1gである。
本発明のPPVワクチンは、毒性異種PPVチャレンジ後の胎児の防御を示した。試験結果は、ワクチンが、繁殖前に投与した場合に安全であり、ウイルス血症および胎児への経胎盤感染を有意に減少させるのに有効であることを示している。さらに、ワクチンが、異種北米PPVチャレンジ株から防御することが示された。さらに、サブユニットPPV VP2タンパク質が全死滅ウイルスと同程度有効であることが示された。
このワクチン接種−チャレンジ試験の目的は、ブタパルボウイルス(PPV)ワクチンについての最小免疫投与量(MID)を確立することである。未経産雌ブタを、約40日間の懐胎(dG)時に生きた毒性PPV血清型1単離株(PPV002346−5)でチャレンジする。ワクチン接種群の胎児の80%以上がチャレンジ後にPPVについて陰性であれば、ワクチンを有効とみなす。支持パラメータには、胎児サイズ、体重および状態、チャレンジ後の未経産雌ブタのウイルス血症状態および未経産雌ブタの血清学的状態が含まれる。
未経産雌ブタ(以前の生殖疾患歴もPPVに対するワクチン接種もない)を処置群に無作為化する:T01陰性対照(製品一致プラセボ(PMP))およびT02=1.0μg PPV/2mL用量)。非処置/非チャレンジ(NTX)未経産雌ブタを、全身健康状態について対照としての家畜に無作為に割り当てる。
動物はワクチン接種24時間後にも48時間後にも異常な体温を示さず、いかなる異常な局所反応もワクチンに起因せず、いかなる臨床徴候もワクチン接種に関連しない(データは示さない)ので、ワクチンは安全とみなされる。
ワクチン接種前、D74およびD80のチャレンジ前に、全ての未経産雌ブタがPPVウイルス血症について陰性である。よって、ワクチン接種後、ワクチン投与に関連する臨床徴候は観察されない。D88で、全10匹のT01家畜がウイルス血症であり、全てのワクチン接種した未経産雌ブタが陰性である。全ての処置群についてD95、D102およびD127の全ての他の血液試料が、PPVウイルス血症について陰性である(表4)。
D128およびD129の最終剖検時、T01(陰性対照)胎児の38%が正常な状態である一方で、ワクチン群の胎児の95%が正常な状態である。T01(陰性対照)胎児の平均サイズおよび体重はそれぞれ14.4cmおよび245.9gである一方で、ワクチン接種した雌親からの胎児の平均サイズおよび体重はそれぞれ19.3cmおよび550gである(表5)。よって、欧州薬局方01/2008:0965によって確立されたPPV有効性についての結論パラメータは、処置群中の80%超の胎児がPPVについて陰性でなければならないというものであるので、ワクチン群はPPVによる感染からの防御についての基準を満たす。
本発明のPPV VP2サブユニットワクチンは、毒性異種PPVによるチャレンジ後の胎児の防御を示す。この試験結果は、ワクチンが安全であり、わずか1μgのPPV VP2サブユニットワクチンを使用した場合に未経産雌ブタのウイルス血症および胎児のPPV感染を予防するのに有効であることを明らかにしている。さらに、ワクチンが、異種北米チャレンジ株から防御することが示されている。
この試験の目的は、ブタパルボウイルスワクチン(本明細書ではPPVまたはPPV VP2ワクチンとも呼ばれる)の免疫の開始を評価することである。さらに、無作為化、盲検、陰性対照ワクチン接種−チャレンジ試験設計を使用して、安全性および有効性を評価する。
未経産雌ブタを3つの群に無作為に割り当てる。1群および2群では、未経産雌ブタに3週間間隔(D0およびD21)で2回ワクチン接種する。2回目の投与は交配の3週間前に与える。全ての処置を2mLの体積で筋肉内(IM)経路によって投与する。2群にPPVワクチンを受けさせる一方で、1群は対照製品としての無菌希釈液を受けるプラセボ群であり、3群はいかなる処置もない、厳密な対照として働く。
D132〜135の懐胎約90日目に、未経産雌ブタを安楽死させ、剖検し、胎児を評価する。
包含基準を満たすワクチン接種前のD−6およびD−1でのPCRにより、全ての動物はPPVについて陰性である。ワクチン接種後、厳密な対照および対照製品群の全ての動物がチャレンジまでPPV抗原について陰性であり、そのため、チャレンジ前のPPV感染を除外することができる。
D90(チャレンジ7日後)に、既に非ワクチン接種対照動物の95%がPPVについて陽性である。D97に、これらの動物のまだ60%が陽性結果を有する一方、D104で、全ての動物がPPVについて陰性と試験される。対照的に、ワクチン接種群では、D90、D97またはD104に試験した全ての動物がPPVについて陰性である。
全ての胎児をその状態について評価し、3つのカテゴリーに割り当てる:正常、ミイラ化および自己溶解。
ミイラ化および自己溶解胎児の大部分が対照群で見られる。この群の胎児のわずか39.8%が正常な状態である一方で、ワクチン接種群では、胎児の97.4%(PPV群)が正常な状態である(表9参照)。
本発明のPPVワクチンは、毒性異種PPVチャレンジ後に胎児の防御を示し、ワクチンが安全で、わずか1μgのワクチンを使用した場合に胎児におけるウイルス血症およびPPV感染を予防するのに有効であることを示している。さらに、ワクチンはPPVの異種欧州チャレンジ株からも防御することが示されている。よって、ワクチンは異種北米ならびに異種欧州チャレンジ株に対して防御するので、ワクチンは広範な防御範囲を有する。
Claims (19)
- i)配列番号2のアミノ酸配列を含むまたは前記アミノ酸配列からなる、または
ii)配列番号2のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列によってコードされる、
ブタパルボウイルス(PPV)ウイルスタンパク質2(VP2)。 - 請求項1に記載のPPV VP2を含む免疫原性組成物。
- 薬学的に許容される担体をさらに含み、前記薬学的に許容される担体がカルボマーである、請求項2に記載の免疫原性組成物。
- ワクチンである、請求項2または3に記載の免疫原性組成物。
- 請求項1に記載のPPV VP2をコードする配列を含むポリヌクレオチド。
- 請求項5に記載のポリヌクレオチドを含むバキュロウイルスベクター。
- 請求項5に記載のポリヌクレオチドまたは請求項6に記載のベクターを含む細胞。
- 請求項1に記載のPPV VP2を含むウイルス様粒子。
- 細胞を請求項6に記載のベクターでトランスフェクトするステップを含む、請求項1に記載のPPV VP2を製造する方法。
- 請求項2から4までのいずれか1項に記載の免疫原性組成物を非ヒト対象に投与するステップを含む、非ヒト対象を免疫する方法。
- 必要な非ヒト対象においてPPV感染によって引き起こされる臨床徴候を治療および/または予防する方法であって、治療上有効量の請求項2から4までのいずれか1項に記載の免疫原性組成物を前記非ヒト対象に投与するステップを含む方法。
- 同じ種の非免疫対照群の非ヒト対象と比較して非ヒト対象における生殖障害を減少させる方法であって、治療上有効量の請求項2から4までのいずれか1項に記載の免疫原性組成物を前記非ヒト対象に投与するステップを含む、前記方法。
- 同じ種の非免疫対照群の非ヒト対象と比較して、非ヒト対象における胚および胎児死亡を減少させる方法であって、治療上有効量の請求項2から4までのいずれか1項に記載の免疫原性組成物を前記非ヒト対象に投与するステップを含む、前記方法。
- 非ヒト対象がブタ類である、請求項10から13のいずれか1項に記載の方法。
- ブタ類が未経産雌ブタおよび/または経産雌ブタである、請求項14に記載の方法。
- 免疫原性組成物が30日間の懐胎から未経産雌ブタおよび/または経産雌ブタにとって安全である、請求項10から15までのいずれか1項に記載の方法。
- 免疫原性組成物が40日間の懐胎から未経産雌ブタおよび/または経産雌ブタにとって安全である、請求項16記載の方法。
- 免疫原性組成物が同種および/または異種チャレンジから防御する、請求項10から17までのいずれか1項に記載の方法。
- 同じ種の非免疫対照群の対象と比較して、胚および/または胎児感染および死亡を特徴とする一過性白血球減少症および生殖障害の減少、またはこれらの組合せからなる群から選択される有効性パラメータの改善をもたらす、請求項10から18までのいずれか1項に記載の方法。
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