JP6869187B2 - ナノ粒子イムノコンジュゲート - Google Patents
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Description
本出願は、2015年4月7日に出願された米国出願番号第62/144,278号および2015年4月23日に出願された米国出願番号第62/151,943号の利益を主張しており、これら出願の開示は、それらの全体が参考として本明細書によって援用される。
本発明は、一般に、例えば、がんおよび他の疾患の検出、予防および/または処置のために有用な、ナノ粒子イムノコンジュゲート(例えば、直径が20ナノメートル未満)に関する。
本発明は、NIHにより授与された助成番号U54 CA199081−01の元、政府支援を受けてなされた。政府は、本発明においてある特定の権利を有する。
ナノ治療および/または診断の送達用ビヒクルは、通常、サイズが1〜1,000nmの範囲にあるマクロ分子または超分子の多成分系であり、これらの系は、本質的に治療用(例えば、非活性な医薬品成分)送達系であるか、または治療用もしくは診断用送達系として機能するかのどちらかである。現在のところ、リポソームナノ粒子およびバイオロジクスは、様々なタイプのがんを処置および/または検出するために使用される、FDAにより承認された製品または臨床試験における製品の大きな割合を構成するが、いくつかのポリマーをベースとする粒子製剤は、現在、臨床初期相にある。
標的化された診断および/または治療プラットフォームのための標的特異的ナノ粒子イムノコンジュゲート(例えば、粒子表面に結合された一本鎖抗体断片)が、本明細書に記載されている。ある特定の実施形態では、ナノ粒子イムノコンジュゲートは、直径が20nm未満(例えば、6〜10nm)である。この小さなサイズは、治療用途および/またはイメージング用途において、利点をもたらすことが見出されている。例えば、開示されているイムノコンジュゲートは、罹患組織の標的化の改善をもたらし、器官による(例えば、肝臓による)非特異的取込みを低減することができる。より小さなイムノコンジュゲートはまた、免疫反応性の低下を示す、これにより、さらに有効性が改善される可能性がある。
前記ナノ粒子にコンジュゲートされている抗体断片
を含むイムノコンジュゲートであって、
前記ナノ粒子が、(例えば、水溶液中、例えば生理食塩水溶液中、動的光散乱法(DLS)により測定して)20ナノメートル以下の直径(例えば、平均直径)を有する(例えば、前記平均ナノ粒子径は1〜20nm、例えば1〜15nm、例えば1〜10nm、例えば1〜8nm、例えば4〜10nm、例えば4〜8nmである)(例えば、前記イムノコンジュゲートは、50nm以下、例えば40nm以下、例えば30nm以下、例えば20nm以下、例えば15nm以下、例えば10nm以下の平均直径を有する)、
イムノコンジュゲートに関する。
ナノ粒子、および
前記ナノ粒子にコンジュゲートされている治療用放射性同位体(例えば、リンカーにより前記ナノ粒子に共有結合もしくは非共有結合しているか、または前記ナノ粒子に共有結合もしくは非共有結合により直接結合しているか、または例えばファンデルワールス力により、前記ナノ粒子、もしくは前記ナノ粒子を取り囲む組成物と会合している)
を含む組成物(例えば、医薬組成物)を、(例えば、特定のタイプの組織、例えばがんを標的とするため)対象に投与するステップを含み、
前記ナノ粒子が、(例えば、水溶液中、例えば生理食塩水溶液中、動的光散乱法(DLS)により測定して)20ナノメートル以下の直径(例えば、平均直径)を有する(例えば、前記平均ナノ粒子径は1〜20nm、例えば1〜15nm、例えば1〜10nm、例えば1〜8nm、例えば4〜10nm、例えば4〜8nmである)、方法に関する。
ナノ粒子、および
前記ナノ粒子にコンジュゲートされている抗体断片(例えば、リンカーにより前記ナノ粒子に共有結合もしくは非共有結合しているか、または前記ナノ粒子に共有結合もしくは非共有結合により直接結合しているか、または例えばファンデルワールス力により、前記ナノ粒子、もしくは前記ナノ粒子を取り囲む組成物と会合している)
を含み、
前記ナノ粒子が、(例えば、水溶液中、例えば生理食塩水溶液中、動的光散乱法(DLS)により測定して)20ナノメートル以下の直径(例えば、平均直径)を有し(例えば、前記平均ナノ粒子径は1〜20nm、例えば1〜15nm、例えば1〜10nm、例えば1〜8nm、例えば4〜10nm、例えば4〜8nmである)(例えば、前記イムノコンジュゲートは、50nm以下、例えば40nm以下、例えば30nm以下、例えば20nm以下、例えば15nm以下、例えば10nm以下の平均直径を有する)(例えば、前記ナノ粒子は、有機ポリマー(例えば、ポリエチレングリコール(PEG))によりコーティングされている)(例えば、イムノコンジュゲートはキレート剤を含む)、
前記処置が、
前記対象に前記イムノコンジュゲートを送達するステップ、および
治療用放射性同位体(例えば、前記治療用放射性同位体は、(例えば、水溶液中、例えば生理食塩水溶液中、動的光散乱法(DLS)により測定して)20ナノメートル以下の直径(例えば、平均直径)を有する第2のナノ粒子に付加されている(例えば、前記放射性同位体は、第2のキレート剤によって前記第2のナノ粒子に付加されている))を送達するステップ
を含む、イムノコンジュゲートに関する。
ナノ粒子、
治療用放射性同位体(例えば、前記放射性同位体は、第2のキレート剤により、前記ナノ粒子に付加されている)(例えば、前記放射性同位体は、治療用放射性同位体である)、および
前記ナノ粒子にコンジュゲートされている抗体断片(例えば、リンカーにより前記ナノ粒子に共有結合もしくは非共有結合しているか、または前記ナノ粒子に共有結合もしくは非共有結合により直接結合しているか、または例えばファンデルワールス力により、前記ナノ粒子、もしくは前記ナノ粒子を取り囲む組成物と会合している)
を含み、
前記ナノ粒子が、(例えば、水溶液中、例えば生理食塩水溶液中、動的光散乱法(DLS)により測定して)20ナノメートル以下の直径(例えば、平均直径)を有し(例えば、前記平均ナノ粒子径は1〜20nm、例えば1〜15nm、例えば1〜10nm、例えば1〜8nm、例えば4〜10nm、例えば4〜8nmである)(例えば、前記イムノコンジュゲートは、50nm以下、例えば40nm以下、例えば30nm以下、例えば20nm以下、例えば15nm以下、例えば10nm以下の平均直径を有する)(例えば、前記ナノ粒子は、有機ポリマー(例えば、ポリエチレングリコール(PEG))によりコーティングされている)(例えば、イムノコンジュゲートはキレート剤を含む)、
前記処置が、
前記対象に前記イムノコンジュゲートを送達するステップ
を含む、イムノコンジュゲートに関する。
ナノ粒子、および
前記ナノ粒子にコンジュゲートされている抗体断片(例えば、リンカーにより前記ナノ粒子に共有結合もしくは非共有結合しているか、または前記ナノ粒子に共有結合もしくは非共有結合により直接結合しているか、または例えばファンデルワールス力により、前記ナノ粒子、もしくは前記ナノ粒子を取り囲む組成物と会合している)
を含み、
前記ナノ粒子が、(例えば、水溶液中、例えば生理食塩水溶液中、動的光散乱法(DLS)により測定して)20ナノメートル以下の直径(例えば、平均直径)を有し(例えば、前記平均ナノ粒子径は1〜20nm、例えば1〜15nm、例えば1〜10nm、例えば1〜8nm、例えば4〜10nm、例えば4〜8nmである)(例えば、前記イムノコンジュゲートは、50nm以下、例えば40nm以下、例えば30nm以下、例えば20nm以下、例えば15nm以下、例えば10nm以下の平均直径を有する)(例えば、前記ナノ粒子は、有機ポリマー(例えば、ポリエチレングリコール(PEG))によりコーティングされている)(例えば、イムノコンジュゲートはキレート剤を含む)、
前記イムノコンジュゲートが、イメージング剤を含み、
前記in vivo診断が、
前記対象に前記イムノコンジュゲートを送達するステップ、および
前記イメージング剤を(例えば、PET、X線、MRI、CTなどにより)検出するステップ
を含む、イムノコンジュゲートに関する。
ナノ粒子、および
前記ナノ粒子にコンジュゲートされている抗体断片(例えば、リンカーにより前記ナノ粒子に共有結合もしくは非共有結合しているか、または前記ナノ粒子に共有結合もしくは非共有結合により直接結合しているか、または例えばファンデルワールス力により、前記ナノ粒子、もしくは前記ナノ粒子を取り囲む組成物と会合している)
を含み、
前記ナノ粒子が、(例えば、水溶液中、例えば生理食塩水溶液中、動的光散乱法(DLS)により測定して)20ナノメートル以下の直径(例えば、平均直径)を有し(例えば、前記平均ナノ粒子径は1〜20nm、例えば1〜15nm、例えば1〜10nm、例えば1〜8nm、例えば4〜10nm、例えば4〜8nmである)(例えば、前記イムノコンジュゲートは、50nm以下、例えば40nm以下、例えば30nm以下、例えば20nm以下、例えば15nm以下、例えば10nm以下の平均直径を有する)(例えば、前記ナノ粒子は、有機ポリマー(例えば、ポリエチレングリコール(PEG))によりコーティングされている)(例えば、イムノコンジュゲートはキレート剤を含む)、
前記イムノコンジュゲートが、イメージング剤を含み、
前記方法が、
前記イムノコンジュゲートを含む医薬組成物を、(例えば、特定のタイプの組織、例えばがんを標的とするため)対象に投与するステップ、および
任意選択で、前記イメージング剤を(例えば、PET、X線、MRI、CTなどにより)検出するステップ
を含む、イムノコンジュゲートに関する。
ナノ粒子、および
前記ナノ粒子にコンジュゲートされている抗体断片(例えば、リンカーにより前記ナノ粒子に共有結合もしくは非共有結合しているか、または前記ナノ粒子に共有結合もしくは非共有結合により直接結合しているか、または例えばファンデルワールス力により、前記ナノ粒子、もしくは前記ナノ粒子を取り囲む組成物と会合している)
を含み、
前記ナノ粒子が、(例えば、水溶液中、例えば生理食塩水溶液中、動的光散乱法(DLS)により測定して)20ナノメートル以下の直径(例えば、平均直径)を有する(例えば、前記平均ナノ粒子径は1〜20nm、例えば1〜15nm、例えば1〜10nm、例えば1〜8nm、例えば4〜10nm、例えば4〜8nmである)(例えば、前記イムノコンジュゲートは、50nm以下、例えば40nm以下、例えば30nm以下、例えば20nm以下、例えば15nm以下、例えば10nm以下の平均直径を有する)(例えば、前記ナノ粒子は、有機ポリマー(例えば、ポリエチレングリコール(PEG))によりコーティングされている)(例えば、イムノコンジュゲートはキレート剤を含む)、
イムノコンジュゲートに関する。
ナノ粒子、
治療用放射性同位体(例えば、前記放射性同位体は、第2のキレート剤により、前記ナノ粒子に付加されている)(例えば、前記放射性同位体は、治療用放射性同位体である)、および
前記ナノ粒子にコンジュゲートされている抗体断片(例えば、リンカーにより前記ナノ粒子に共有結合もしくは非共有結合しているか、または前記ナノ粒子に共有結合もしくは非共有結合により直接結合しているか、または例えばファンデルワールス力により、前記ナノ粒子、もしくは前記ナノ粒子を取り囲む組成物と会合している)
を含み、
前記ナノ粒子が、(例えば、水溶液中、例えば生理食塩水溶液中、動的光散乱法(DLS)により測定して)20ナノメートル以下の直径(例えば、平均直径)を有する(例えば、前記平均ナノ粒子径は1〜20nm、例えば1〜15nm、例えば1〜10nm、例えば1〜8nm、例えば4〜10nm、例えば4〜8nmである)(例えば、前記イムノコンジュゲートは、50nm以下、例えば40nm以下、例えば30nm以下、例えば20nm以下、例えば15nm以下、例えば10nm以下の平均直径を有する)(例えば、前記ナノ粒子は、有機ポリマー(例えば、ポリエチレングリコール(PEG))によりコーティングされている)(例えば、イムノコンジュゲートはキレート剤を含む)、
イムノコンジュゲートに関する。
ナノ粒子、および
前記ナノ粒子にコンジュゲートされている抗体断片(例えば、リンカーにより前記ナノ粒子に共有結合もしくは非共有結合しているか、または前記ナノ粒子に共有結合もしくは非共有結合により直接結合しているか、または例えばファンデルワールス力により、前記ナノ粒子、もしくは前記ナノ粒子を取り囲む組成物と会合している)
を含み、
前記ナノ粒子が、(例えば、水溶液中、例えば生理食塩水溶液中、動的光散乱法(DLS)により測定して)20ナノメートル以下の直径(例えば、平均直径)を有し(例えば、前記平均ナノ粒子径は1〜20nm、例えば1〜15nm、例えば1〜10nm、例えば1〜8nm、例えば4〜10nm、例えば4〜8nmである)(例えば、前記イムノコンジュゲートは、50nm以下、例えば40nm以下、例えば30nm以下、例えば20nm以下、例えば15nm以下、例えば10nm以下の平均直径を有する)(例えば、前記ナノ粒子は、有機ポリマー(例えば、ポリエチレングリコール(PEG))によりコーティングされている)(例えば、イムノコンジュゲートはキレート剤を含む)、
前記イムノコンジュゲートが、イメージング剤を含む、
イムノコンジュゲートに関する。
ナノ粒子、および
前記ナノ粒子にコンジュゲートされている治療用放射性同位体(例えば、リンカーにより前記ナノ粒子に共有結合もしくは非共有結合しているか、または前記ナノ粒子に共有結合もしくは非共有結合により直接結合しているか、または例えばファンデルワールス力により、前記ナノ粒子、もしくは前記ナノ粒子を取り囲む組成物と会合している)
を含み、
前記ナノ粒子が、(例えば、水溶液中、例えば生理食塩水溶液中、動的光散乱法(DLS)により測定して)20ナノメートル以下の直径(例えば、平均直径)を有し(例えば、前記平均ナノ粒子径は1〜20nm、例えば1〜15nm、例えば1〜10nm、例えば1〜8nm、例えば4〜10nm、例えば4〜8nmである)(例えば、前記ナノ粒子は、有機ポリマー(例えば、ポリエチレングリコール(PEG))によりコーティングされている)(例えば、イムノコンジュゲートはキレート剤を含む)、
前記処置が、
前記組成物を前記対象に送達するステップ、
免疫療法を行うステップ(例えば、前記免疫療法は、前記イムノコンジュゲートを含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む)
を含む、組成物に関する。
本開示をより容易に理解するため、ある特定の用語が、まず、以下に定義される。以下の用語および他の用語に関する追加の定義は、本明細書全体を通して説明される。
(項目1)
ナノ粒子、および
前記ナノ粒子にコンジュゲートされている抗体断片
を含むイムノコンジュゲートであって、
前記ナノ粒子が、(例えば、水溶液中、例えば生理食塩水溶液中、動的光散乱法(DLS)により測定して)20ナノメートル以下の直径(例えば、平均直径)を有する(例えば、前記平均ナノ粒子径は1〜20nm、例えば1〜15nm、例えば1〜10nm、例えば1〜8nm、例えば4〜10nm、例えば4〜8nmである)(例えば、前記イムノコンジュゲートは、50nm以下、例えば40nm以下、例えば30nm以下、例えば20nm以下、例えば15nm以下、例えば10nm以下の平均直径を有する)、
イムノコンジュゲート。
(項目2)
前記抗体断片が、リンカーにより前記ナノ粒子に共有結合もしくは非共有結合しているか、または前記ナノ粒子に共有結合もしくは非共有結合により直接結合しているか、または例えばファンデルワールス力により、前記ナノ粒子、もしくは前記ナノ粒子を取り囲む組成物と会合している、項目1に記載のイムノコンジュゲート。
(項目3)
前記ナノ粒子が、有機ポリマー(例えば、ポリエチレングリコール(PEG))によりコーティングされている(例えば、イムノコンジュゲートはキレート剤を含む)、項目1または2に記載のイムノコンジュゲート。
(項目4)
標的化ペプチド(例えば、アルファMSH、免疫調節性および抗炎症性の性質があることが公知の任意のペプチド)を含む、前記項目のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
(項目5)
前記抗体断片が、約5kDa〜約25kDa(例えば、約10kDa〜約20kDa、例えば、約15kDa)の範囲にある(例えば、前記抗体断片は、機能的な単一ドメイン抗体断片を含む)、前記項目のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
(項目6)
前記抗体断片が、約20kDa〜約45kDa(例えば、約25kDa〜約30kDa)である(例えば、前記抗体断片は、機能的な一本鎖抗体断片を含む)、前記項目のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
(項目7)
前記抗体断片が、約40kDa〜約80kDa(例えば、約50kDa〜約70kDa、例えば、約60kDa)である(例えば、前記抗体断片は、機能的なfab断片を含む)、前記項目のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
(項目8)
前記ナノ粒子がシリカを含む、前記項目のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
(項目9)
前記ナノ粒子が、シリカをベースとするコア、および前記コアの少なくとも一部を取り囲むシリカシェルを含む、前記項目のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
(項目10)
前記ナノ粒子が前記コア内に蛍光化合物を含む、前記項目のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
(項目11)
前記抗体断片が、組換え抗体断片(fAb)、一本鎖可変断片(scFv)および単一ドメイン抗体(sdAb)断片からなるセットから選択されるメンバーである、前記項目のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
(項目12)
前記抗体断片が一本鎖可変断片(scFv)である、項目11に記載のイムノコンジュゲート。
(項目13)
前記抗体断片が単一ドメイン(sdAb)断片である、項目11に記載のイムノコンジュゲート。
(項目14)
前記ナノ粒子(単一ナノ粒子)が、それに付加されている1〜10個の抗体断片(例えば1〜7個、例えば、1〜5個、例えば2〜7個、例えば2〜5個、例えば1〜4個、例えば2〜4個)を有する、前記項目のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
(項目15)
前記抗体断片が、PEG部分およびキレート剤によって、前記ナノ粒子にコンジュゲートされている、前記項目のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
(項目16)
前記ナノ粒子が15ナノメートル以下(例えば、13ナノメートル以下、例えば、10ナノメートル以下)の直径(例えば、平均直径)を有する、前記項目のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
(項目17)
前記ナノ粒子が、1nm〜20nm(例えば、2nm〜15nm、例えば5nm〜15nm、例えば1nm〜10nm、例えば2nm〜10nm、例えば5nm〜10nm)の範囲にある直径(例えば、平均直径)を有する、前記項目のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
(項目18)
前記抗体断片が、抗CEA scFv、抗GPIIb/IIIa、抗VEGF−Aおよび抗TNF−α(例えば、PEG化)からなるセットから選択されるメンバーを含む、前記項目のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
(項目19)
前記イムノコンジュゲートが1つまたは複数のイメージング剤を含む(例えば、前記ナノ粒子内か、前記ナノ粒子に付加されているか、そして/または前記抗体断片に付加されている)、前記項目のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
(項目20)
前記1つまたは複数のイメージング剤が、PETトレーサー(例えば、 89 Zr、 64 Cuおよび/または[ 18 F]フルオロデオキシグルコース)を含む、項目19に記載のイムノコンジュゲート。
(項目21)
前記1つまたは複数のイメージング剤が、フルオロフォア(例えば、シアニン)を含む、項目19または20に記載のイムノコンジュゲート。
(項目22)
治療剤をさらに含む(例えば、前記治療剤は、前記ナノ粒子に、または前記抗体断片に、または前記ナノ粒子と前記抗体断片の両方に付加されており、例えば、前記付加は、共有結合または非共有結合である)、項目1から21のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
(項目23)
前記治療剤が、化学療法薬(例えば、ソラフェニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、MEK162、エトポシド、ラパチニブ、ニロチニブ、クリゾチニブ、フルベストラント、ベムラフェニブ、ベキソロテンおよび/またはカンプトテシン)を含む、項目22に記載のイムノコンジュゲート。
(項目24)
前記治療剤が、放射性同位体を含む(例えば、前記放射性同位体は、第2のキレート剤により、前記ナノ粒子に付加されている)(例えば、前記放射性同位体は、治療用放射性同位体である)、項目22に記載のイムノコンジュゲート。
(項目25)
前記放射性同位体が、 99m Tc、 111 In、 64 Cu、 67 Ga、 186 Re、 188 Re、 153 Sm、 177 Lu、 67 Cu、 123 I、 124 I、 125 I、 11 C、 1 3N、 15 O、 18 F、 186 Re、 188 Re、 153 Sm、 166 Ho、 177 Lu、 149 Pm、 90 Y、 213 Bi、 103 Pd、 109 Pd、 159 Gd、 140 La、 198 Au、 199 Au、 169 Yb、 175 Yb、 165 Dy、 166 Dy、 67 Cu、 105 Rh、 111 Ag、 89 Zr、 225 Acおよび 192 Irからなる群から選択されるメンバーである、項目24に記載のイムノコンジュゲート。
(項目26)
項目1から23のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲートを含む医薬組成物を、(例えば、特定のタイプの組織、例えばがんを標的とするため)対象に投与するステップを含む、疾患または状態を処置する方法。
(項目27)
治療用放射性同位体(例えば、前記治療用放射性同位体は、(例えば、水溶液中、例えば生理食塩水溶液中、動的光散乱法(DLS)により測定して)20ナノメートル以下の直径(例えば、平均直径)を有する第2のナノ粒子に付加されている(例えば、前記放射性同位体は、第2のキレート剤によって前記第2のナノ粒子に付加されている))(例えば、前記第2のナノ粒子は、1〜20nm、例えば1〜15nm、例えば1〜10nm、例えば1〜8nm、例えば4〜10nm、例えば4〜8nmの直径を有する)を投与するステップ
を含む、項目26に記載の方法。
(項目28)
項目24または25に記載のイムノコンジュゲートを含む医薬組成物を(例えば、放射線療法と免疫療法とを組み合わせる場合)(例えば、特定のタイプの組織、例えばがんを標的とするため)対象に投与するステップを含む、疾患または状態を処置する方法。
(項目29)
前記医薬組成物が担体をさらに含む、項目26から28のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
in vivoでイメージングする(例えば、手術中にイメージングする)方法であって、
項目1から25のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲートを含む組成物を(例えば、前記イムノコンジュゲートは、特定の領域、例えば特定の組織タイプ、例えばがんの近傍またはその内部に優先的に集積するように)対象に投与するステップであって、前記イムノコンジュゲートがイメージング剤を含む、ステップ、および
前記イメージング剤を(例えば、PET、X線、MRI、CTなどにより)検出するステップ
を含む方法。
(項目31)
項目1から25のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲートを作製する方法であって、
ナノ粒子−PEG−チオールにタンパク質−マレイミドを接触させ、これにより、前記イムノコンジュゲートを生成するステップ
を含む方法。
(項目32)
前記ナノ粒子を、チオール部分およびアミン部分(例えば、システインメチルエステルまたはシステアミン−HCl)を含む1つまたは複数の化合物と反応させ、これにより、ナノ粒子−PEG−アミンを生成するステップ、
前記ナノ粒子−PEG−アミンをSPDPと反応させ、次に、生成物から(例えば、TCEPを使用して)ピリジン2−チオンを除去し、これにより前記ナノ粒子−PEG−チオールを生成するステップ
をさらに含む、項目31に記載の方法。
(項目33)
項目1から25のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲートを作製する方法であって、
前記抗体断片(タンパク質)を第1のクリック反応性基(例えば、メチルテトラジン−PEG4−NHSエステル)により修飾するステップ、
ナノ粒子−PEG−アミンを前記第1のクリック反応性基のクリックパートナー(例えば、TCO−PEG4−NHSエステル)により修飾するステップ、および
前記修飾抗体断片を前記修飾ナノ粒子−PEGと反応させ、これにより、前記イムノコンジュゲートを生成するステップ
を含む方法。
(項目34)
前記ナノ粒子を、チオール部分およびアミン部分(例えば、システインメチルエステルまたはシステアミン−HCl)を含む、1つまたは複数の化合物と反応させ、これにより、前記ナノ粒子−PEG−アミンを生成するステップをさらに含む、項目33に記載の方法。
(項目35)
ナノ粒子、および
前記ナノ粒子にコンジュゲートされている治療用放射性同位体(例えば、リンカーにより前記ナノ粒子に共有結合もしくは非共有結合しているか、または前記ナノ粒子に共有結合もしくは非共有結合により直接結合しているか、または例えばファンデルワールス力により、前記ナノ粒子、もしくは前記ナノ粒子を取り囲む組成物と会合している)
を含む組成物(例えば、医薬組成物)を、(例えば、特定のタイプの組織、例えばがんを標的とするため)対象に投与するステップを含む、疾患または状態を処置する方法であって、
前記ナノ粒子が、(例えば、水溶液中、例えば生理食塩水溶液中、動的光散乱法(DLS)により測定して)20ナノメートル以下の直径(例えば、平均直径)を有する(例えば、前記平均ナノ粒子径は1〜20nm、例えば1〜15nm、例えば1〜10nm、例えば1〜8nm、例えば4〜10nm、例えば4〜8nmである)、
方法。
(項目36)
免疫療法を投与するステップ(例えば、前記免疫療法は、項目1から23のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲートを含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む)
を含む、項目35に記載の方法。
(項目37)
対象において、疾患または状態を処置する方法において使用するためのイムノコンジュゲートであって、前記イムノコンジュゲートは、
ナノ粒子、および
前記ナノ粒子にコンジュゲートされている抗体断片(例えば、リンカーにより前記ナノ粒子に共有結合もしくは非共有結合しているか、または前記ナノ粒子に共有結合もしくは非共有結合により直接結合しているか、または例えばファンデルワールス力により、前記ナノ粒子、もしくは前記ナノ粒子を取り囲む組成物と会合している)
を含み、
前記ナノ粒子が、(例えば、水溶液中、例えば生理食塩水溶液中、動的光散乱法(DLS)により測定して)20ナノメートル以下の直径(例えば、平均直径)を有し(例えば、前記平均ナノ粒子径は1〜20nm、例えば1〜15nm、例えば1〜10nm、例えば1〜8nm、例えば4〜10nm、例えば4〜8nmである)(例えば、前記イムノコンジュゲートは、50nm以下、例えば40nm以下、例えば30nm以下、例えば20nm以下、例えば15nm以下、例えば10nm以下の平均直径を有する)(例えば、前記ナノ粒子は、有機ポリマー(例えば、ポリエチレングリコール(PEG))によりコーティングされている)(例えば、イムノコンジュゲートはキレート剤を含む)、
前記処置が、
前記対象に前記イムノコンジュゲートを送達するステップ、および
治療用放射性同位体(例えば、前記治療用放射性同位体は、(例えば、水溶液中、例えば生理食塩水溶液中、動的光散乱法(DLS)により測定して)20ナノメートル以下の直径(例えば、平均直径)を有する第2のナノ粒子に付加されている(例えば、前記放射性同位体は、第2のキレート剤によって前記第2のナノ粒子に付加されている))を送達するステップ
を含む、イムノコンジュゲート。
(項目38)
対象において、疾患または状態を処置する方法において使用するためのイムノコンジュゲートであって、前記イムノコンジュゲートが、
ナノ粒子、
治療用放射性同位体(例えば、前記放射性同位体は、第2のキレート剤により、前記ナノ粒子に付加されている)(例えば、前記放射性同位体は、治療用放射性同位体である)、および
前記ナノ粒子にコンジュゲートされている抗体断片(例えば、リンカーにより前記ナノ粒子に共有結合もしくは非共有結合しているか、または前記ナノ粒子に共有結合もしくは非共有結合により直接結合しているか、または例えばファンデルワールス力により、前記ナノ粒子、もしくは前記ナノ粒子を取り囲む組成物と会合している)
を含み、
前記ナノ粒子が、(例えば、水溶液中、例えば生理食塩水溶液中、動的光散乱法(DLS)により測定して)20ナノメートル以下の直径(例えば、平均直径)を有し(例えば、前記平均ナノ粒子径は1〜20nm、例えば1〜15nm、例えば1〜10nm、例えば1〜8nm、例えば4〜10nm、例えば4〜8nmである)(例えば、前記イムノコンジュゲートは、50nm以下、例えば40nm以下、例えば30nm以下、例えば20nm以下、例えば15nm以下、例えば10nm以下の平均直径を有する)(例えば、前記ナノ粒子は、有機ポリマー(例えば、ポリエチレングリコール(PEG))によりコーティングされている)(例えば、イムノコンジュゲートはキレート剤を含む)、
前記処置が、
前記対象に前記イムノコンジュゲートを送達するステップ
を含む、イムノコンジュゲート。
(項目39)
対象において、疾患または状態をin vivo診断する方法において使用するためのイムノコンジュゲートであって、前記イムノコンジュゲートが、
ナノ粒子、および
前記ナノ粒子にコンジュゲートされている抗体断片(例えば、リンカーにより前記ナノ粒子に共有結合もしくは非共有結合しているか、または前記ナノ粒子に共有結合もしくは非共有結合により直接結合しているか、または例えばファンデルワールス力により、前記ナノ粒子、もしくは前記ナノ粒子を取り囲む組成物と会合している)
を含み、
前記ナノ粒子が、(例えば、水溶液中、例えば生理食塩水溶液中、動的光散乱法(DLS)により測定して)20ナノメートル以下の直径(例えば、平均直径)を有し(例えば、前記平均ナノ粒子径は1〜20nm、例えば1〜15nm、例えば1〜10nm、例えば1〜8nm、例えば4〜10nm、例えば4〜8nmである)(例えば、前記イムノコンジュゲートは、50nm以下、例えば40nm以下、例えば30nm以下、例えば20nm以下、例えば15nm以下、例えば10nm以下の平均直径を有する)(例えば、前記ナノ粒子は、有機ポリマー(例えば、ポリエチレングリコール(PEG))によりコーティングされている)(例えば、イムノコンジュゲートはキレート剤を含む)、
前記イムノコンジュゲートが、イメージング剤を含み、
前記in vivo診断が、
前記対象に前記イムノコンジュゲートを送達するステップ、および
前記イメージング剤を(例えば、PET、X線、MRI、CTなどにより)検出するステップ
を含む、イムノコンジュゲート。
(項目40)
(a)対象において、疾患もしくは状態を処置する方法、または
(b)対象において疾患または状態をin vivo診断する方法
において使用するためのイムノコンジュゲートであって、前記イムノコンジュゲートが、
ナノ粒子、および
前記ナノ粒子にコンジュゲートされている抗体断片(例えば、リンカーにより前記ナノ粒子に共有結合もしくは非共有結合しているか、または前記ナノ粒子に共有結合もしくは非共有結合により直接結合しているか、または例えばファンデルワールス力により、前記ナノ粒子、もしくは前記ナノ粒子を取り囲む組成物と会合している)
を含み、
前記ナノ粒子が、(例えば、水溶液中、例えば生理食塩水溶液中、動的光散乱法(DLS)により測定して)20ナノメートル以下の直径(例えば、平均直径)を有し(例えば、前記平均ナノ粒子径は1〜20nm、例えば1〜15nm、例えば1〜10nm、例えば1〜8nm、例えば4〜10nm、例えば4〜8nmである)(例えば、前記イムノコンジュゲートは、50nm以下、例えば40nm以下、例えば30nm以下、例えば20nm以下、例えば15nm以下、例えば10nm以下の平均直径を有する)(例えば、前記ナノ粒子は、有機ポリマー(例えば、ポリエチレングリコール(PEG))によりコーティングされている)(例えば、イムノコンジュゲートはキレート剤を含む)、
前記イムノコンジュゲートが、イメージング剤を含み、
前記方法が、
項目1から25のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲートを含む医薬組成物を(例えば、特定のタイプの組織、例えばがんを標的とするため)対象に投与するステップ、および
任意選択で、前記イメージング剤を(例えば、PET、X線、MRI、CTなどにより)検出するステップ
を含む、イムノコンジュゲート。
(項目41)
治療において使用するためのイムノコンジュゲートであって、前記イムノコンジュゲートが、
ナノ粒子、および
前記ナノ粒子にコンジュゲートされている抗体断片(例えば、リンカーにより前記ナノ粒子に共有結合もしくは非共有結合しているか、または前記ナノ粒子に共有結合もしくは非共有結合により直接結合しているか、または例えばファンデルワールス力により、前記ナノ粒子、もしくは前記ナノ粒子を取り囲む組成物と会合している)
を含み、
前記ナノ粒子が、(例えば、水溶液中、例えば生理食塩水溶液中、動的光散乱法(DLS)により測定して)20ナノメートル以下の直径(例えば、平均直径)を有する(例えば、前記平均ナノ粒子径は1〜20nm、例えば1〜15nm、例えば1〜10nm、例えば1〜8nm、例えば4〜10nm、例えば4〜8nmである)(例えば、前記イムノコンジュゲートは、50nm以下、例えば40nm以下、例えば30nm以下、例えば20nm以下、例えば15nm以下、例えば10nm以下の平均直径を有する)(例えば、前記ナノ粒子は、有機ポリマー(例えば、ポリエチレングリコール(PEG))によりコーティングされている)(例えば、イムノコンジュゲートはキレート剤を含む)、
イムノコンジュゲート。
(項目42)
治療において使用するためのイムノコンジュゲートであって、前記イムノコンジュゲートが、
ナノ粒子、
治療用放射性同位体(例えば、前記放射性同位体は、第2のキレート剤により、前記ナノ粒子に付加されている)(例えば、前記放射性同位体は、治療用放射性同位体である)、および
前記ナノ粒子にコンジュゲートされている抗体断片(例えば、リンカーにより前記ナノ粒子に共有結合もしくは非共有結合しているか、または前記ナノ粒子に共有結合もしくは非共有結合により直接結合しているか、または例えばファンデルワールス力により、前記ナノ粒子、もしくは前記ナノ粒子を取り囲む組成物と会合している)
を含み、
前記ナノ粒子が、(例えば、水溶液中、例えば生理食塩水溶液中、動的光散乱法(DLS)により測定して)20ナノメートル以下の直径(例えば、平均直径)を有する(例えば、前記平均ナノ粒子径は1〜20nm、例えば1〜15nm、例えば1〜10nm、例えば1〜8nm、例えば4〜10nm、例えば4〜8nmである)(例えば、前記イムノコンジュゲートは、50nm以下、例えば40nm以下、例えば30nm以下、例えば20nm以下、例えば15nm以下、例えば10nm以下の平均直径を有する)(例えば、前記ナノ粒子は、有機ポリマー(例えば、ポリエチレングリコール(PEG))によりコーティングされている)(例えば、イムノコンジュゲートはキレート剤を含む)、
イムノコンジュゲート。
(項目43)
in vivo診断において使用するためのイムノコンジュゲートであって、前記イムノコンジュゲートが、
ナノ粒子、および
前記ナノ粒子にコンジュゲートされている抗体断片(例えば、リンカーにより前記ナノ粒子に共有結合もしくは非共有結合しているか、または前記ナノ粒子に共有結合もしくは非共有結合により直接結合しているか、または例えばファンデルワールス力により、前記ナノ粒子、もしくは前記ナノ粒子を取り囲む組成物と会合している)
を含み、
前記ナノ粒子が、(例えば、水溶液中、例えば生理食塩水溶液中、動的光散乱法(DLS)により測定して)20ナノメートル以下の直径(例えば、平均直径)を有し(例えば、前記平均ナノ粒子径は1〜20nm、例えば1〜15nm、例えば1〜10nm、例えば1〜8nm、例えば4〜10nm、例えば4〜8nmである)(例えば、前記イムノコンジュゲートは、50nm以下、例えば40nm以下、例えば30nm以下、例えば20nm以下、例えば15nm以下、例えば10nm以下の平均直径を有する)(例えば、前記ナノ粒子は、有機ポリマー(例えば、ポリエチレングリコール(PEG))によりコーティングされている)(例えば、イムノコンジュゲートはキレート剤を含む)、
前記イムノコンジュゲートが、イメージング剤を含む、
イムノコンジュゲート。
(項目44)
対象において、疾患または状態を処置する方法において使用するための組成物(例えば、医薬組成物)であって、前記組成物が、
ナノ粒子、および
前記ナノ粒子にコンジュゲートされている治療用放射性同位体(例えば、リンカーにより前記ナノ粒子に共有結合もしくは非共有結合しているか、または前記ナノ粒子に共有結合もしくは非共有結合により直接結合しているか、または例えばファンデルワールス力により、前記ナノ粒子、もしくは前記ナノ粒子を取り囲む組成物と会合している)
を含み、
前記ナノ粒子が、(例えば、水溶液中、例えば生理食塩水溶液中、動的光散乱法(DLS)により測定して)20ナノメートル以下の直径(例えば、平均直径)を有し(例えば、前記平均ナノ粒子径は1〜20nm、例えば1〜15nm、例えば1〜10nm、例えば1〜8nm、例えば4〜10nm、例えば4〜8nmである)(例えば、前記ナノ粒子は、有機ポリマー(例えば、ポリエチレングリコール(PEG))によりコーティングされている)(例えば、イムノコンジュゲートはキレート剤を含む)、
前記処置が、
前記組成物を前記対象に送達するステップ、
免疫療法を行うステップ(例えば、前記免疫療法は、項目1から23のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲートを含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む)
を含む、組成物。
図面は、本明細書において、限定するためではなく、例示目的で提示されている。
明細書全体を通して、組成物が特定の構成成分を有するか、含む(including)か、もしくは含む(comprising)ものとして記載される場合、または方法が特定のステップを有するか、含む(including)か、もしくは含む(comprising)ものとして記載される場合、列挙されている構成成分から本質的になるか、またはこれらからなる本発明の組成物が存在すること、および列挙されている処理ステップから本質的になるか、またはこれらからなる本発明による方法が存在することがさらに企図されている。
(Cドット−(Cy5)−PEG−マレイミドの調製:)
マレイミドおよびNHSエステルにより官能基化されたポリエチレングリコール(mal−dPEG12−NHS)を、DMSO(モル比はmal−PEG−NHS:APTES:DMSO 1:0.9:60)中、アミノシラン(APTES)とコンジュゲートした。この反応混合物を室温で48時間、窒素下に置いたところ、シランにより官能基化されたmal−dPEG(mal−dPEG−APTES)が生じた。マレイミド官能基化Cy5(mal−Cy5)は、DMSO中、チオール−シラン(MPTMS)と反応させた(モル比Cy5:MPTMS:DMOS 1:25:1150)。この反応を室温で24時間、窒素下に置いたところ、シランにより官能基化したCy5(Cy5−MPTMS)が生じた。次に、TMOSおよびCy5−MPTMSを、水酸化アンモニウム(ammonia hydroxide)溶液(約pH8)中に滴定した(モル比TMOS:Cy5:NH3:H2O 1:0.001:0.44:1215)。この溶液を室温で、600rpmにおいて24時間、撹拌すると、Cy5が封入された均一なシリカナノ粒子が形成された。次に、mal−dPEG−APTESおよびシランにより官能基化したポリエチレングリコール(PEG−シラン、MWは約500、Gelest)を上記の合成溶液に加え、粒子をPEG化して表面を官能基化した(PEG−シラン:TMOS:mal−PEG−APTES 1:2.3:0.006)。この溶液を室温、600rpmで24時間、撹拌し、次に、撹拌しないで、さらに24時間、80℃でインキュベートした。この溶液を、脱イオン水を用いて2000mL中で2日間、透析し(10k MWCO)、200nmのシリンジフィルターによりろ過し、最後に、クロマトグラフィー(Superdex200)により精製すると、所望のmal−Cドットが得られた。
一本鎖抗体断片(scFv)をCドットコアシリカナノ粒子にコンジュゲートする検討を行った。マトリックスメタロプロテイナーゼ12(MMP−12)に結合したscFvは、E.coliにおいて発現させた。構築物は、ニッケルアフィニティークロマトグラフィーおよび免疫検出を行うためのC末端HisおよびFLAGタグを含有した。変異体scFvを構築し、この場合、ポリペプチド鎖の最後のアミノ酸をシステイン(Cys)に変換した。この変化は、変異体遺伝子を配列決定することにより確認した。野生型scFv、および変異体を含有しているC末端Cysの発現およびニッケルアフィニティー精製は、scFvと一致する分子量のクマシーブルー染色により可視化した、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)ポリアクリルアミドゲルの電気泳動(PAGE)により確認した。scFv SDS PAGEゲルのウエスタンブロット分析は、抗FLAGタグHRPコンジュゲートにより行われた。ウエスタンブロット分析により、ゲルバンドが同一であるものはscFvであることを確認した。
Claims (20)
- 有機ポリマーによりコーティングされているナノ粒子、および
前記有機ポリマーによりコーティングされたナノ粒子にコンジュゲートされている抗体断片
を含むイムノコンジュゲートであって、
前記ナノ粒子が、20ナノメートル以下の直径を有し、
前記ナノ粒子が、シリカをベースとするコア、および前記コアの少なくとも一部を取り囲むシリカシェルを含み、
前記抗体断片が、一本鎖可変断片(scFv)であり、
前記有機ポリマーが、ポリエチレングリコール(PEG)である、
イムノコンジュゲート。 - 前記抗体断片が、リンカーにより前記ナノ粒子に共有結合もしくは非共有結合しているか、または前記ナノ粒子に共有結合もしくは非共有結合により直接結合しているか、または前記ナノ粒子、もしくは前記ナノ粒子を取り囲む組成物と会合している、請求項1に記載のイムノコンジュゲート。
- 前記抗体断片が、約25kDa〜約30kDaであり、前記約は明記されている値のどちらか一方の方向(それ超またはそれ未満)に、25%の範囲内に収まる値の範囲を指す、請求項1または2に記載のイムノコンジュゲート。
- 前記ナノ粒子が前記コア内に蛍光化合物を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
- 前記ナノ粒子が、それに付加されている1〜10個の抗体断片を有する、請求項1から4のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
- 前記ナノ粒子が15ナノメートル以下の直径を有する、請求項1から5のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
- 前記ナノ粒子が1nm〜20nmの範囲の直径を有する、請求項1から5のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
- 前記抗体断片が、抗VEGF−Aを含む、請求項1から7のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
- 前記イムノコンジュゲートが1つまたは複数のイメージング剤を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
- 前記1つまたは複数のイメージング剤が、PETトレーサーを含む、請求項9に記載のイムノコンジュゲート。
- 前記1つまたは複数のイメージング剤が、フルオロフォアを含む、請求項9に記載のイムノコンジュゲート。
- 治療剤をさらに含む、請求項1から11のいずれか一項に記載のイムノコンジュゲート。
- 前記治療剤が、化学療法薬を含む、請求項12に記載のイムノコンジュゲート。
- 前記治療剤が、放射性同位体を含む、請求項12に記載のイムノコンジュゲート。
- 前記放射性同位体が、99mTc、111In、64Cu、67Ga、186Re、188Re、153Sm、177Lu、67Cu、123I、124I、125I、11C、13N、15O、18F、186Re、188Re、153Sm、166Ho、177Lu、149Pm、90Y、213Bi、103Pd、109Pd、159Gd、140La、198Au、199Au、169Yb、175Yb、165Dy、166Dy、67Cu、105Rh、111Ag、89Zr、225Acおよび192Irからなる群から選択されるメンバーである、請求項14に記載のイムノコンジュゲート。
- 前記イムノコンジュゲートが第1のキレート剤を含む、請求項1に記載のイムノコンジュゲート。
- 前記抗体断片および前記第1のキレート剤が、クリック反応性基により、前記有機ポリマーによりコーティングされたナノ粒子にコンジュゲートされている、請求項16に記載のイムノコンジュゲート。
- 前記抗体断片および前記第1のキレート剤が、アミンにより、前記有機ポリマーによりコーティングされたナノ粒子にコンジュゲートされている、請求項16に記載のイムノコンジュゲート。
- 前記ナノ粒子が10ナノメートル以下の直径を有する、請求項1に記載のイムノコンジュゲート。
- 前記化学療法薬が、ソラフェニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、MEK162、エトポシド、ラパチニブ、ニロチニブ、クリゾチニブ、フルベストラント、ベムラフェニブ、ベキソロテンおよびカンプトテシンからなる群から選択されるメンバーである、請求項13に記載のイムノコンジュゲート。
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