JP6862354B2 - ナイトロジェンマスタード誘導体の調製方法 - Google Patents
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Description
この方法は、化合物(II):
を含み、
式中、PGは保護基であり、Rは、適切に保護された形のOHであるか、または
この方法は、上記の化合物(III)の製造のための方法を行うこと、および、さらに、化合物(III)を脱保護して、化合物(I)またはその塩を生成することを含み、
式中、Rは、任意に適切に保護された形のOHであるか、または
この方法は、化合物(IV):
式中、PGは保護基である。
この方法は、化合物(VI):
式中、PGは保護基であり、Rは、任意に適切に保護された形のOHであるか、または、
式中、YはNH2またはNO2であり、PGは保護基である。
この方法は、次の工程:
(c)化合物(II):
を含み、
式中、PGは保護基であり、Rは、適切に保護された形のOHであるか、または
この方法は、次の工程:
(c)化合物(IIb)
を含み、
式中、PGは保護基である。
この方法は、次の工程:
(c)化合物(IIa):
を含み、
式中、Rは、適切に保護された形のOHであるか、または
この方法は、次の工程:
(c)化合物(IIc):
を含む。
ここで、PGおよびRは、工程(c)に関して上で定義された通りである。
(a)化合物(IV):
を含み、式中、PGは、工程(c)に関して上で定義された通りである、化合物(VIb)の製造のための方法も提供する。
(a)化合物(IVc):
を含む。
(b)化合物(IV):
を含む、化合物(II)の製造のための本発明の方法を提供し、
式中、PGは、工程(c)に関して上で定義された通りであり、Rは、任意に適切に保護された形のOHであるか、または、
(b)化合物(VIa):
を含み得、
式中、Rは、任意に適切に保護された形のOHであるか、または
(b)化合物(VIb)を、還元剤と、例えばH2/Pd/Cと反応させて、化合物(IIb)を得ること、
を含み得、
式中、PGは、工程(c)に関して上で定義された通りである。
(b)化合物(VIc)を、還元剤と、例えばH2/Pd/Cと反応させて、化合物(IIc)を得ること、
を含み得る。
(b)化合物(VI)を還元剤と反応させることを含む、化合物(II)の製造のためのプロセス;
(c)化合物(II)を、クロロ酢酸と、還元剤の存在下に反応させることを含む、化合物(III)、または脱保護されたその生成物、または脱保護されたその生成物の塩の製造のためのプロセス;および/または
(d)化合物(III)を脱保護して、化合物(I)またはその塩を生成することを含む、化合物(I)、またはその塩の製造のためのプロセス;
の1つ以上を含む方法を提供し、
式中、PGは保護基であり、Rは、任意に適切に保護された形のOHであるか、または
(a)化合物(IV)を化合物(V)と反応させることを含む、化合物(VIb)の製造のためのプロセス;および/または
(b)化合物(VIb)を還元剤と反応させることを含む、化合物(IIb)の製造のためのプロセス;および/または
(c)化合物(IIb)を、クロロ酢酸と、還元剤の存在下に反応させることを含む、化合物(IIIb)、または脱保護されたその生成物の製造のためのプロセス;および/または
(d)化合物(IIIb)を脱保護して、化合物(Ib)またはその塩を生成することを含む、化合物(Ib)またはその塩の製造のためのプロセス;
の1つ以上を含む方法を提供し、
ここで、PGは、ステップ(c)に関して上で定義された通りである。
(c)化合物(XI):
を含む。
一般的な実験の詳細
特に断わらなければ、全ての試薬/溶媒は、市販品製造業者から購入され、さらなる精製なしに使用された。
化合物(VIc)の合成
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 8.48 (広幅なd, 1H, J=7.5 Hz), 8.16 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.55 (2H, d, J=9 Hz), 7.28 (2H, dd, J=8,7, 8.1 Hz), 7.12-7.02 (3H, m), 4.49 (1H, dd, J=14.4, 7.2 Hz), 4.32-4.24 (1 H, m), 4.04 (2H, dd, J=14.4, 7.2 Hz), 3.08-2.95 (3H,m), 2.84 (1H, dd, J=13.2, 10.8 Hz), 1.27 (s, 9H), 1.11 (3H, t, J=7.2Hz)
13C-NMR (75 MHz, DMSO-D6) δ 171.4 (C=O), 171.2 (C=O), 161.2 (C-F, d, J=242.3 Hz), 155.2 (C=O), 146.6 (C), 146.2 (C), 133.1 (C), 131.1 (2炭素, CH, d, J=8.3 Hz), 130.6 (2炭素, CH), 123.1 (C), 114.9 (2炭素, CH, J=20.4 Hz), 78.1 (C), 60.6 (CH2), 55.1 (CH), 53.6 (CH), 37.3 (CH2), 35.9 (CH2), 28.0 (3炭素, CH3), 14.0 (CH3)
例2
化合物(IIc)の合成
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 8.26 (1H, d, J=7.5Hz), 7.26 (dd, 2H, J=8.1, 5.7 Hz), 7.09 (2H, t, J=8.7 Hz), 6.86 (2H, d, J=8.1 Hz), 6.71 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.45 (1H, d, J=8.1 Hz), 4.87 (2H, s), 4.45 (1H, dd, J=14.4, 7.5 Hz), 4.07-4.00 (3H, m), 3.06-2.91 (2H, m), 2.71 (1H, dd, J=13.8, 3.9 Hz), 2.54-2.46 (1H, m), 1.31 (s, 9H), 1.11 (3H, t, J=6.9 Hz).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-D6) δ 171.4 (C=O), 171.2 (C=O), 161.2 (C-F, d, J=242.3 Hz), 155.1 (C=O), 146.9 (C), 133.2 (C, d, J=3.0 Hz), 131.1 (2炭素, CH, d, J=8.3 Hz), 129.5 (2炭素, CH), 124.8 (C), 114.8 (2炭素, CH, J=21.1 Hz), 113.6 (2炭素, CH), 77.9 (C), 60.5 (CH2), 56.0 (CH), 53.5 (CH), 36.7 (CH2), 35.9 (CH2), 28.1 (3炭素, CH3), 13.9 (CH3)
本発明者等は、粗化合物(VIc)または再晶析した化合物(VIc)(純度:99.1面積%)を出発材料として用い、また、様々な反応条件、例えば、H2の圧力、Pd/Cの重量/重量%、溶媒および温度を変えて、例2を数回、繰り返した。再晶析された化合物(VIc)を出発材料として用いたとき、粗生成物純度(97.2面積%)は、粗化合物(VIc)を用いたとき(この場合、粗生成物純度は、一般に95〜96面積%である)より僅かに高かった。最終収率および純度も、粗化合物(VIc)から出発したときより僅かに高い(98〜98.5面積%)。
化合物(IIIc)の調製
(i)クロロ酢酸塩の存在下にBH3SMe2を用いて行う
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 8.30 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.26 (2H, dd, J=8.1, 6 Hz), 7.09-7.05 (3H, m), 6.79 (1H, d, J=8.9 Hz), 6.63 (2H, d, J=8.4 Hz), 4.49-4.42 (1H, dd, J=14.7, 7.5 Hz), 4.07-3.99 (3H, m), 3.68 (8H, s), 3.06-2.91 (2H, m), 2.76 (1H, dd, J=13.8, 4.2 Hz), 2.56 (1H, m), 1.29 (9H, s), 1.1 (3H, t, J=6.6 Hz)
13C-NMR (75 MHz, DMSO-D6) δ 172.1 (C=O), 171.3 (C=O), 161.2 (C-F, d, J=242.3 Hz), 155.2 (C=O), 144.7 (C), 133.2 (C, d, J=3.0 Hz), 131.1 (2炭素, CH, d, J=7.5 Hz), 130.2 (2炭素, CH), 126.1 (C), 114.9 (2炭素, CH, J=21.1 Hz), 111.6 (2炭素, CH), 78.0 (C), 60.6 (CH2), 55.9 (CH), 53.5 (CH), 52.2 (CH2), 41.2 (CH2), 36.4 (CH2), 35.9 (CH2), 28.1 (3炭素, CH3), 14.0 (CH3)
(ii)クロロ酢酸塩の存在下にBH3SMe2を用いて行う
オーバーヘッド攪拌機を有する0.5Lの乾燥した反応器に、化合物(IIc)(7.5g、15.84mmol)を、続いて2−MeTHF(150mL)を入れた。混合物を、45℃に加熱して、透明な溶液にした。溶液を4℃に冷却し、クロロ酢酸(38.9g、411.8mmol)を加え、続いて、TI=5〜13℃で、クロロ酢酸ナトリウム塩(18.4g、158.4mmol)を加えた。次いで、BH3SMe2溶液(15.6g、205.9mmol、19.5mL)を90分かけて添加した。添加後、反応温度を、TI=20〜25℃に調節し、この温度に達した後、5時間保った。反応を、TI=15〜25℃で、水(150g、8333mmol、150mL)により、水相のpH=3.5で、ゆっくりとクエンチし、TI=6℃で、攪拌しないで一夜放置した。生成物である化合物(IIIc)は、有機相に析出していたが、攪拌しながら、温度をTI=35℃に調節すると、2つの透明な相が生成した。放置して相分離させ、水相を除去した。有機相を、20%NaCl(aq)で3回洗った。3つの水相のpHは、1.7、1.1、および1.1であった。第3の水相の除去の後、有機相を丸底フラスコに移し、その半分の体積にエバポレータで濃縮した。生成物である化合物(IIIc)が析出し始め、6℃で19時間放置して、生成物スラリーを十分に析出させた。スラリーをフィルターで収集し、丸底フラスコおよびフィルターケーキを、2−MeTHF:n−ヘプタン(2×40mL)で洗い、続いて、TJ=35℃で高真空下に乾燥すると、8.3g(87.6%)の未補正収量で、白色粗生成物である化合物(IIIc)を生成した。HPLCによる純度は99.4面積%。
磁気攪拌子を有する100mLの乾燥した丸底フラスコに、ゆっくりとした窒素流の下で、化合物(IIc)(0.75g,1.58mmol)を、続いて、無水テトラヒドロフラン(6mL)、クロロ酢酸(3.89g、41.2mmol)、およびクロロ酢酸ナトリウム塩(1.84g、15.8mmol)を入れた。TI=5〜13℃で、1MのBH3THF溶液(20.6mmol、20.6mL)を、30分かけて添加した。添加後、反応温度を、TI=23〜28℃の間に調節し、この温度に達した後、2時間保った。インプロセスコントロール試料(HPLC)が、反応の未完了を示したので、ジャケットの温度を、TJ=40℃に設定し、内部温度がTI=40℃に達したとき、この温度に2時間、反応物を保ち、その時点で、インプロセス試料(HPLC)は、6.7面積%の出発材料、7.1%のアシル化付加物(不純物)および84.1%の化合物(IIIc)を示した。TI=23℃で、反応を進め、4日間放置し、その後、エタノール(2.4g、3mL)でゆっくりとクエンチした。水(100mL)を加え、1MのK2CO3水溶液で、pHを7に調節した。反応物スラリーをフィルターで収集し、反応容器およびフィルターケーキを水(2×20mL)で洗い、続いて、TJ=35℃で、高真空下に乾燥すると、0.85g(89.6%)の未補正収量で、無色の粗生成物を生成した。HPLCによる純度は94.3面積%であり、1つの主要な不純物は、3.8面積%の、出発材料のクロロアセチル化付加物に帰属された。
磁気攪拌子を有する100mLの乾燥した丸底フラスコに、ゆっくりとした窒素流の下で、化合物(IIc)(0.75グラム、1.58mmol)を、続いて、無水テトラヒドロフラン(6mL)およびクロロ酢酸(3.89g、41.2mmol)を入れた。TI=5〜16℃で、BH3SMe2(1.56g、20.6mmol、2.0mL)の溶液を、30分かけて添加した。添加後、反応温度を、TI=25℃に調節し、この温度に達した後、2.5時間保った。プロセスコントロール試料(HPLC)は、化合物(IIIc)のBoc−脱保護形であるメルフルフェン(化合物(Ib)を、66面積%で示した。反応を、エタノール(2.9g、3.7mL)で、ゆっくりとクエンチした。反応物のpHを、1MのK2CO3水溶液で、pH=8に調節し、続いて、EtOAc(40mL)を加えた。層分離させ、水層を、EtOAc(50mL)で再抽出した。有機層を合わせ、<30mbar、35℃で、減量して油状物とした。油状物を、EtOAc(30mL)から2回、再蒸留精製し、残留物を、TJ=23℃/5mbarで乾燥すると、1.6gの茶色がかった油状物が残された。化合物(Ib)のHPLCによる純度は、66.1面積%であった。
塩酸塩としての化合物(Ib)の調製
1H-NMR (300 MHz, MeOH-D4) δ 7.26 (2H, dd, J=8.4, 8.1 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.02 (2H, dd, J=9, 8.4 Hz), 6.74 (2H, d, J=8.4 Hz), 4.69 (1H, dd, J=7.8, 6.3 Hz), 4.15 (2H, dd, J=14.1, 7.2 Hz), 4.04 (1H, dd, J=8.4, 5.4 Hz), 3.76 (4H, dd, J=6.3, 6 Hz), 3.67 (4H, dd, 6.6, 5.7 Hz), 3.17 (2H, dd, J=14.4, 6 Hz), 3.06-2.88 (2H, m), 1.22 (3H, t, J=7.2 Hz)
13C-NMR (75 MHz, MeOH-D4) δ 172.2 (C=O), 169.8 (C=O), 163.4 (C-F, d, J=244.5 Hz), 147.4 (C), 133.9 (C, d, J=3 Hz), 132.1 (2炭素, CH, d, J=7.5 Hz), 131.8 (2炭素, CH), 123.4 (C), 116.2 (2炭素, CH, d, J=21.9 Hz), 113.7 (2炭素, CH), 62.6 (CH2), 55.6 (CH), 55.5 (CH), 54.3 (CH2), 41.6 (CH2), 37.6 (CH2), 37.6 (CH2), 14.5 (CH3)
例4は、酢酸エチルの存在下に、1.3Mから2.5MまでHClの濃度を変えて、また6℃から室温まで温度を変えて、成功裏に繰り返された。
以下に、出願当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] 化合物(III):
化合物(II):
式中、PGは保護基であり、Rは、適切に保護された形のOHであるか、または、
[2] 前記方法が、ボラン、ボラン−ルイス塩基錯体、ボロヒドリド、メタルヒドリド、および、金属触媒の存在下のH 2 からなる群から選択される還元剤の存在下に行われる、[1]に記載の方法。
[3] 前記還元剤が、BH 3 、またはボランジメチルスルフィドである、[2]に記載の方法。
[4] PGが、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル、t−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、1−アダマンチルオキシカルボニル、p−ブロモベンジルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、フェニルアセチル、ベンズアセチル、p−トルエンスルホニル、2−ニトロベンゼンスルホニル、t−ブチルスルホニル、2−または4−ニトロベンゼンスルホニル、2,4−ジニトロベンゼンスルホニル、および、2−ナフタレンスルホニルからなる群から選択される、[1]から[3]のいずれかに記載の方法。
[5] PGが、t−ブチルオキシカルボニルである、[4]に記載の方法。
[6] 前記方法が、3から50℃の範囲の、例えば4から45℃の範囲の温度で行われる、[1]から[5]のいずれかに記載の方法。
[7] 前記方法が、5から40℃の範囲の温度で行われる、[1]から[6]のいずれかに記載の方法。
[8] 前記方法が、緩衝剤の存在下に行われる、[1]から[7]のいずれかに記載の方法。
[9] 前記緩衝剤が、クロロ酢酸塩である、例えばクロロ酢酸ナトリウムである、[8]に記載の方法。
[10] クロロ酢酸:クロロ酢酸塩のモル比が、2:1から5:1である、[9]に記載の方法。
[11] 化合物(II):クロロ酢酸塩のモル比が、1:7から1:20である、[9]または[10]に記載の方法。
[12] Rが、
[13] 化合物(III)の塩または化合物(III)の脱保護された生成物の塩の製造のための方法であって、[1]から[12]のいずれかに記載の方法および塩を生成する工程を、例えば塩酸塩を生成する工程を含む、方法。
[14] 化合物(II)が、化合物(VI):
式中、PGは、化合物(II)に関して定義された通りであり、Rは、任意に適切に保護された形のOHであるか、または、
[15] 前記還元剤が、水素および触媒である、例えばH 2 /Pd/Cである、[14]に記載の方法。
[16] Rが、
式中、PGは、化合物(II)に関して定義された通りである、[14]または[15]に記載の方法。
[17] 化合物(I):
[1]から[16]のいずれかに記載の方法を行うこと、および、さらに、化合物(III)を脱保護して、化合物(I)またはその塩を生成することを含み、
式中、Rは、任意に適切に保護された形のOHであるか、または、
[18] 化合物(I)が、化合物(Ib):
[19] 化合物(I)の塩の製造のための方法であって、[17]または[18]に記載の方法および塩を生成する工程を、例えば、塩酸塩を生成する工程を含む、方法。
[20] 前記方法が、化合物(Ib)の塩酸塩:
[21] 化合物(VIb):
化合物(IV):
式中、PGは保護基である、方法。
[22] 化合物(II):
式中、PGは保護基であり、Rは、任意に適切に保護された形のOHであるか、または、
[23] 前記還元剤が、水素および触媒である、例えばH 2 /Pd/Cである、[22]に記載の方法。
[24] 次の構造:
式中、YはNH 2 またはNO 2 であり、PGは保護基である化合物。
[25] PGが、t−ブチルオキシカルボニルである、[24]に記載の化合物。
Claims (21)
- 化合物(III):
化合物(II):
式中、PGは、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、1-アダマンチルオキシカルボニル、p-ブロモベンジルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、フェニルアセチル、ベンズアセチル、p-トルエンスルホニル、2-ニトロベンゼンスルホニル、t-ブチルスルホニル、2-または4-ニトロベンゼンスルホニル、2,4-ジニトロベンゼンスルホニル、および、2-ナフタレンスルホニルからなる群から選択される保護基であり、
Rは、適切に保護された形のOHであるか、または、
- 前記方法が、ボラン、ボラン−ルイス塩基錯体、ボロヒドリド、メタルヒドリド、および、金属触媒の存在下のH2からなる群から選択される還元剤の存在下に行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記還元剤が、BH3、またはボランジメチルスルフィドである、請求項2に記載の方法。
- PGが、t-ブチルオキシカルボニルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、3から50℃の範囲の、例えば4から45℃の範囲の温度で行われる、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、5から40℃の範囲の温度で行われる、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記緩衝剤が、クロロ酢酸塩である、例えばクロロ酢酸ナトリウムである、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- クロロ酢酸:クロロ酢酸塩のモル比が、2:1から5:1である、請求項7に記載の方法。
- 化合物(II):クロロ酢酸塩のモル比が、1:7から1:20である、請求項7または8に記載の方法。
- 化合物(III)の塩または化合物(III)の脱保護された生成物の塩の製造のための方法であって、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法および塩を生成する工程を、例えば塩酸塩を生成する工程を含む、方法。
- 化合物(II)が、化合物(VI):
式中、PGは、化合物(II)に関して定義された通りであり、Rは、任意に適切に保護された形のOHであるか、または、
であり、前記適切に保護された形は、メチルエステル、メトキシメチルエステル、9-フルオレニルメチルエステル、t-ブチルエステル、ベンジルエステル、ジフェニルメチルエステル、トリフェニルメチルエステル、2,6-ジメチルフェニルエステル、トリメチルシリルエステル、トリエチルシリルエステル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルエステル、2-(トリメチルシリル)エチルエステル、S-t-ブチルエステル、および、2-アルキル-1,3-オキサゾリンからなる群から選択される、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。 - 前記還元剤が、水素および触媒である、例えばH2/Pd/Cである、請求項12に記載の方法。
- 化合物(I):
請求項1から14のいずれか一項に記載の方法を行うこと、および、さらに、化合物(III)を脱保護して、化合物(I)またはその塩を生成することを含み、
式中、Rは、任意に適切に保護された形のOHであるか、または、
- 前記方法が、化合物(I)の塩の製造のための方法である、請求項15または16に記載の方法。
- 化合物(VIb):
化合物(IV):
式中、PGは、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、1-アダマンチルオキシカルボニル、p-ブロモベンジルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、フェニルアセチル、ベンズアセチル、p-トルエンスルホニル、2-ニトロベンゼンスルホニル、t-ブチルスルホニル、2-または4-ニトロベンゼンスルホニル、2,4-ジニトロベンゼンスルホニル、および、2-ナフタレンスルホニルからなる群から選択される保護基である、方法。 - 次の構造:
式中、YはNH2またはNO2であり、PGは、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、1-アダマンチルオキシカルボニル、p-ブロモベンジルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、フェニルアセチル、ベンズアセチル、p-トルエンスルホニル、2-ニトロベンゼンスルホニル、t-ブチルスルホニル、2-または4-ニトロベンゼンスルホニル、2,4-ジニトロベンゼンスルホニル、および、2-ナフタレンスルホニルからなる群から選択される保護基である化合物。 - PGが、t-ブチルオキシカルボニルである、請求項20に記載の化合物。
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