JP6847851B2 - Ｎｍｄａ受容体のモジュレーターとしてのピリドピリミジノン及びその使用 - Google Patents

Ｎｍｄａ受容体のモジュレーターとしてのピリドピリミジノン及びその使用 Download PDF

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Description

発明の分野
本発明は、特定のピリドピリミジノン化合物と、かかる化合物を含む医薬組成物と、かかる化合物及び医薬組成物を用いて神経学的及び精神医学的病態ならびに他の疾患及び病状を処置する方法とに関する。また、本発明は、ＮＭＤＡ受容体活性の調節における使用のための特定のピリドピリミジノン化合物に関する。
発明の背景
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体は、シナプス伝達及びシナプス可塑性のような様々な中枢神経系機能、ならびに長期増強、長期抑圧、及び経験依存的シナプス微調整の制御のような根底をなす機能において重要な役割を果たしている。Costaら、「A Novel Family of Negative and Positive Allosteric Modulators of NMDA Receptors」、J. Pharmacol. Exp. Ther. 2010年335号、614〜621、614頁。これら受容体における興奮性神経伝達は、神経伝達物質、Ｌ−グルタミン酸、及びアゴニストであるＮＭＤＡによって制御される。国際公開公報第２００７／００６１７５号、段落２〜３。ＮＭＤＡ受容体は、７つのサブユニット：ＧｌｕＮ１、ＧｌｕＮ２Ａ〜Ｄ、及びＧｌｕＮ３Ａ〜Ｂを含むリガンド開口型イオンチャネルである。Costa、615頁。ＮＲ２Ａ及びＮＲ２Ｂサブユニットは、グルタミン酸の受容体への結合に関与しているが、一方で、ＮＲ１サブユニットは、受容体コアゴニストであるグリシンの結合において役割を果たし得る。ＮＭＤＡ受容体のグルタミン酸結合ポケット及びグリシン結合ポケットの三次元構造は、特徴付けられており、より多くのサブタイプ特異的モジュレーターの設計が可能になっている。
これら受容体の調節は、学習及び記憶に変化をもたらし、そして、ＮＭＤＡ受容体活性のモジュレーターは、疼痛、神経因性疼痛、炎症痛、末梢性ニューロパシー、脳卒中、てんかん、神経変性、統合失調症、薬物嗜癖、気分障害、心的外傷後ストレス障害、発作、けいれん、加齢による記憶障害、及びうつ病を含む神経学的及び精神医学的病態の処置の可能性として考えられている。Costa、614頁。ＮＭＤＡ受容体活性の調節は、脳卒中、外傷性脳損傷、虚血、ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、及びクロイツフェルト・ヤコブ病のような神経変性疾患の処置における適用による、神経保護的役割と関連している。Costa、614〜615頁。
ＮＭＤＡ受容体ファミリーのメンバー間でのサブタイプ選択性を示すＮＭＤＡ受容体モジュレーターが特に必要とされている。選択的薬剤は、有害な副作用の可能性を低減しながら最適な治療活性を可能にする。Costa、615頁。
所望の薬学的特性を有する強力なＮＭＤＡ受容体モジュレーターが依然として必要とされている。
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
Figure 0006847851
［式中、
Ｘは：−Ｏ−Ａｒ；
−ＮＲａ−Ａｒ；又は
−Ａｒであり；
Ｒ１は：水素；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
Ｃ１−６アルコキシ；
シアノ；
フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル及びピリミジニル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲｂで１若しくは２回置換されていてもよい）より選択される、ヘテロアリール；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲｃ；
−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ；又は
シクロプロピル（これは、非置換であっても、又はＲｄで１若しくは２回置換されていてもよい）であり；
Ｒ２は：水素；
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
ハロ；又は
ハロ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は：水素；
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
ハロ；又は
ハロ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は：水素；又は
Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は：水素；又は
Ｃ１−６アルキルであり；そして
Ｒ６は：水素；
Ｃ１−６アルキルであり；
Ａｒは：フェニル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジニル及びピリミジニルより選択されるヘテロアリールであり、ここで、該フェニル又はヘテロアリールは、非置換であっても、又はＲｅで１、２若しくは３回置換されていてもよく；
Ｒａは：水素；又は
Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｂは：Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；又は
シクロプロピルであり；
Ｒｃは：Ｃ１−６アルキル；又は
ハロ−Ｃ１−６アルキルであり；
各Ｒｄは、独立して：
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；又は
シアノであり；
各Ｒｅは、独立して：
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ；
シアノ；又は
シクロプロピルであり；そして
Ｒｆは、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル又はイミダゾリルである］
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
また、中枢神経系に関連する疾患及び病態の処置のためのＮＲ２Ａ陽性アロステリックモジュレーターとしての、化合物を製造する方法及び化合物を使用する方法が提供される。
発明の詳細な説明
大部分の化学名は、本明細書においてＩＵＰＡＣ命名法を用いて作成した。一部の化学名は、異なる命名法を用いて作成したか、又は当技術分野において公知の別の名称若しくは商品名であった。名称と構造とが矛盾する場合、構造が優先される。
一般的定義
上記で使用する場合、及び本開示全体を通して、以下の用語は、特に指定しない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。定義が見当たらない場合、当業者に公知の従来の定義を適用する。本明細書に提供される定義が、任意の引用した刊行物に提供される定義と矛盾するか又は異なっている場合、本明細書に提供される定義を適用する。
本明細書で使用する場合、用語「包含する」、「含有する」、及び「含む」とは、オープンな非限定的意味で用いられる。
本明細書で使用する場合、単数形「a」、「an」、及び「the」とは、特に明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。
より簡潔な記載を提供するために、本明細書に記載する量的表現の一部は、用語「約」で修飾されていない。用語「約」が明示的に用いられていようとなかろうと、本明細書に記載するすべての量は、実際の所与の値を指すことを意味すること、また、かかる所与の値についての実験条件及び／又は測定条件に起因する等価値及び近似値を含む、当技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されるであろうかかる所与の値の近似値を指すことを意味することも理解される。収量が百分率で与えられるときはいつでも、かかる収量は、該収量が特定の化学量論的条件下で得ることもできる同じ実体の最大量に関して与えられる実体の質量を指す。百分率として与えられる濃度は、特に異なる指定のない限り、質量比を指す。
特に定義しない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。また本明細書に記載するものと類似又は等価な任意の方法及び材料を本発明の実施又は試験で用いることができるが、好ましい方法及び材料についてこれより記載する。本明細書で言及するすべての刊行物は、該刊行物が引用されている内容に関連する方法及び／又は材料を開示及び説明するために参照により本明細書に組み入れられる。
特に言及する場合を除いて、本実施態様の方法及び技術は、一般的に、当技術分野において周知の従来の方法に従って、そして、本明細書全体を通して引用及び論じる様々な一般参照文献及びより具体的な参照文献に記載のとおり実施される。例えば、Loudon, Organic Chemistry, 4th edition, New York: Oxford University Press, 2002, pp. 360-361, 1084-1085；Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, Wiley-Interscience, 2001を参照のこと。
化学的定義
本明細書で使用する場合、「アルキル」とは、１〜１０個の炭素原子を有する飽和の、直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素基を指す。代表的なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルなど、及びヘプチル、オクチルなどのようなより長鎖のアルキル基を含むが、これらに限定されない。本明細書で使用する場合、「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。
用語「アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１部位、好ましくは１〜２部位の二重結合不飽和を有する直鎖状又は分枝鎖状のヒドロカルビル基を指す。この用語は、一例として、ビビニル、アリル、及びブタ−３−エン−１−イルを含む。この用語には、cis及びtrans異性体、又はこれら異性体の混合物が含まれる。
用語「アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜３個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１部位、好ましくは１〜２部位の三重結合不飽和を有する直鎖状又は分枝鎖状の一価ヒドロカルビル基を指す。かかるアルキニル基の例は、アセチレニル（−Ｃ≡ＣＨ）及びプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）を含む。
用語「アルコキシ」とは、本明細書で使用する場合、−Ｏ−（アルキル）（式中、アルキルは、上に定義している）を含む。
「アリール」とは、基のすべての環が芳香族であり、かつすべての環原子が炭素原子である、単環式、二環式、又は三環式の芳香族基を意味する。二環系又は三環系については、個々の芳香環が互いに縮合している。アリール基の例は、６及び１０員のアリールである。アリール基の更なる例は、フェニル、ナフタレン、及びアントラセンを含むが、これらに限定されない。
用語「シアノ」とは、本明細書で使用する場合、三重結合によって窒素原子に結合している炭素原子を有する置換基を意味する。
用語「重水素」とは、本明細書で使用する場合、１個の陽子及び１個の中性子を有する水素の安定同位体を意味する。
用語「ハロ」とは、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はヨードを表す。いくつかの実施態様において、ハロは、クロロ、フルオロ、又はブロモである。用語「ハロゲン」とは、本明細書で使用する場合、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
用語「ハロアルキル」とは、１、２、３個、又はそれ以上のハロゲン原子で置換されているアルキル基を表す。ハロアルキル基の例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロエチル、及びトリフルオロプロピルを含む。
用語「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ基を意味する。
用語「オキソ」とは、＝Ｏ基を意味し、そして、炭素原子又は硫黄原子に結合し得る。
用語「Ｎ−オキシド」とは、窒素原子の酸化形態を指す。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」とは、３〜１５個の炭素環原子を有する飽和又は部分飽和の、単環式、縮合多環式、架橋多環式、又はスピロ多環式の炭素環を指す。シクロアルキル基の非限定的な一区分は、３〜６個の炭素原子を有する飽和又は部分飽和の単環式炭素環である。シクロアルキル基の例示的な例は、以下の部分を含むが、これらに限定されない：
Figure 0006847851
「ヘテロシクロアルキル」とは、本明細書で使用する場合、飽和又は部分飽和であり、かつ炭素原子、並びに窒素、酸素及び硫黄から選択される最大３種のヘテロ原子から選択される３〜１２個の環原子を有する、単環式、又は縮合、架橋、若しくはスピロ多環式の環構造を指す。該環構造は、場合により、炭素若しくは硫黄の環員上の最大２個のオキソ基、又はＮ−オキシドを含有してもよい。例示的なヘテロシクロアルキル実体は、以下を含むが、これらに限定されない：
Figure 0006847851
ヘテロシクロアルキル基は、それらが炭素原子を介して分子の残部に結合していることを意味する炭素結合していてもよいし、又は、それらが窒素原子を介して分子の残部に結合していることを意味する窒素結合していてもよい。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」とは、炭素、酸素、窒素、及び硫黄から選択される３〜１５個の環原子を有する単環式又は縮合多環式の芳香族複素環を指す。好適なヘテロアリール基は、ピリリウムのように、荷電しないと芳香族にならない（that must be charged to be aromatic）環系を含まない。好適な５員ヘテロアリール環（単環式ヘテロアリールとして又は多環式ヘテロアリールの一部として）は、１個の酸素、硫黄、若しくは窒素環原子を有するか、又は１個の窒素に加えて１個の酸素若しくは硫黄を有するか、又は２、３、若しくは４個の窒素環原子を有する。好適な６員ヘテロアリール環（単環式ヘテロアリールとして又は多環式ヘテロアリールの一部として）は、１、２、又は３個の窒素環原子を有する。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルを含むが、これらに限定されない。
当業者は、上に列挙又は例示したヘテロアリール基、シクロアルキル基、及びヘテロシクロアルキル基の種は網羅的ではないこと、及び、これら定義された用語の範囲内で追加の種も選択してもよいことを理解するであろう。
本明細書で使用する場合、用語「置換されている」とは、指定の基又は部分が１つ以上の好適な置換基を有することを意味する。本明細書で使用する場合、用語「置換されていない」とは、指定の基が置換基を有しないことを意味する。本明細書で使用する場合、用語「場合により置換されている」とは、指定の基が、置換されていないか、又は指定の数の置換基によって置換されていることを意味する。用語「置換されている」が構造系を説明するために用いられる場合、置換は、系上の任意の原子価許容位置（valency-allowed position）で起こることを意味する。
本明細書で使用する場合、「１個以上の置換基」という表現は、系上の任意の原子価許容位置で起こることができる１つから最大可能数までの置換を示す。特定の実施態様において、１個以上の置換基は、１、２、３、４、又は５個の置換基を意味する。別の実施態様において、１個以上の置換基は、１、２、又は３個の置換基を意味する。
本明細書において不十分な原子価で表される任意の原子は、原子の原子価を満たすのに十分な数の水素原子を有すると推測される。
任意の可変部（例えば、アルキル又はＲａ）が本明細書に提供される任意の式又は記載において１箇所より多く現れる場合、各出現時におけるその可変部の定義は、すべての他の出現時におけるその定義とは無関係である。
本明細書で使用する場合、数値範囲は、連続する整数を含むことを意図する。例えば、「０から４」又は「０〜４」と表現される範囲は、０、１、２、３、及び４を含む。
多官能性部分が示されている場合、式の残部への結合点は、該多官能性部分上の任意の位置であることができる。いくつかの実施態様において、結合点を線又はハイフンで示す。例えば、アリールオキシ−とは、酸素原子がコア分子への結合点であり、更にアリールが該酸素原子に結合している部分を指す。
主題化合物を命名するために本明細書で使用する命名法については、本明細書の実施例において説明する。この命名法は、一般的に、市販されているLexiChem TKソフトウェア(OpenEye, Santa Fe, New Mexico)を用いて得られている。
本明細書に記載する任意の式は、構造式によって表される構造ならびに特定の変形又は形態を有する化合物を表すことを意図する。例えば、本明細書に記載される任意の式の化合物は、不斉中心又はキラル中心を有し得るので、様々な立体異性体形態で存在し得る。一般式で表される化合物のすべての立体異性体（光学異性体、エナンチオマー、及びジアステレオマーを含む）及びその混合物は、該式の範囲内であると考えられる。更に、特定の構造は、幾何異性体（すなわち、cis及びtrans異性体）として、互変異性体として、又はアトロプ異性体として存在し得る。すべてのかかる異性体形態及びその混合物は、本明細書において本発明の一部として企図される。したがって、本明細書に記載する任意の式は、ラセミ体、１つ以上のエナンチオマー形態、１つ以上のジアステレオマー形態、１つ以上の互変異性体又はアトロプ異性体形態、及びこれらの混合物を表すことを意図する。
本明細書に記載される化合物は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の薬学的に許容し得る塩形態を含む。「薬学的に許容し得る塩」とは、非毒性であり、生理的に耐容性があり、該塩が製剤化される医薬組成物に適合し、かつ他の点で製剤化及び／又は対象への投与に好適である、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の遊離酸又は遊離塩基の塩形態を指す。本明細書における化合物に対する言及は、特に指定しない限り、該化合物の薬学的に許容し得る塩に対する言及を含むと理解される。
化合物の塩は、無機酸及び／又は有機酸と共に形成される酸性塩、ならびに無機塩基及び／又は有機塩基と共に形成される塩基性塩を含む。加えて、所与の化合物が、非限定的にピリジン又はイミダゾールのような塩基性部分と、非限定的にカルボン酸のような酸性部分との両方を含有する場合、当業者は、該化合物が双性イオン（「内塩」）として存在し得ること；かかる塩が、本明細書で使用する用語「塩」に含まれることを理解する。本発明の化合物の塩は、例えば、化合物をある量（例えば、当量）の好適な酸又は塩基と、塩が沈殿するような媒体中又は水性媒体中で反応させ、続いて凍結乾燥することによって調製し得る。
例示的な酸付加塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られている）などを含む。
例示的な塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩）、有機塩基との塩（例えば、有機アミン類）（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）、及びアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩を含む。
更に、医学化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに好適であると一般的に考えられる酸及び塩基は、例えば、P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al., J. Pharm. Sci. (1977) 66(1) 1-19によって議論されている。これら開示は、参照により本明細書に組み入れられる。
更に、本明細書に記載する任意の化合物は、たとえかかる形態が明示的に列挙されていないとしても、かかる化合物の任意の非溶媒和形態、又は水和物若しくは溶媒和物、及びこれらの混合物も指すことを意図する。「溶媒和物」とは、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合及び共有結合を含む。特定の場合、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組み込まれているとき、単離することが可能である。「溶媒和物」とは、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。好適な溶媒和物は、水、エタノールなどのような薬学的に許容し得る溶媒と共に形成されるものを含む。いくつかの実施態様において、溶媒は水であり、溶媒和物は水和物である。任意の水和物又は溶媒和物の形態を含む式Ｉ又は式ＩＩの化合物は、結晶質多形、非晶質固体、又は非固体形態の形態であり得る。
また本発明は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の薬学的に許容し得るプロドラッグ、及びかかる薬学的に許容し得るプロドラッグを用いる処置方法に関する。用語「プロドラッグ」とは、指定化合物の前駆体であって、対象に投与した後、加溶媒分解若しくは酵素的切断のような化学的若しくは生理的プロセスを介して、又は生理的条件下で（例えば、生理的ｐＨにされたときのプロドラッグが、式Ｉ又は式ＩＩの化合物に変換される）、インビボでその化合物を生成するものを意味する。「薬学的に許容し得るプロドラッグ」とは、非毒性であり、生物学的に耐容性があり、そして、他の点で製剤化及び／又は対象への投与に好適であるプロドラッグである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための例示的な手順は、例えば、“Design of Prodrugs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985に記載されている。プロドラッグは、エステル類、アミド類、スルホン酸塩類、及びホスホン酸エステル類を含むが、これらに限定されない。
また本発明は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の薬学的に活性な代謝物、及び本発明の方法におけるかかる代謝物の使用に関する。「薬学的に活性な代謝物」とは、式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物又はその塩の、体内における代謝の薬理学的に活性な生成物を意味する。化合物のプロドラッグ及び活性代謝物は、当技術分野において公知であるか又は利用可能な常用技術を用いて決定され得る。例えば、Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985)；及びLarsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991) を参照のこと。
また本明細書に記載する任意の式は、該化合物の標識されていない形態及び同位体で標識されている形態を表すことを意図する。同位体で標識されている化合物は、１個以上の原子が選択された原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書に記載する式によって表される構造を有する。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体を含み、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉである。かかる同位体で標識されている化合物は、代謝研究（例えば、１４Ｃを用いる）、反応速度論研究（例えば、２Ｈ又は３Ｈを用いる）、薬物若しくは基質の組織分布アッセイを含む検出若しくは画像化技術［例えば、陽電子放射型断層撮影法（ＰＥＴ）又は単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）］、又は患者の放射線処置において有用である。具体的には、１８Ｆ又は１１Ｃで標識されている化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に特に好適であり得る。更に、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）のようなより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性から得られる特定の治療上の利点（例えば、インビボにおける半減期の延長又は投与量要件の低減）を与え得る。同位体で標識されている本発明の化合物及びそのプロドラッグは、一般的に、同位体で標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体で標識されている試薬を用いることによって、下記のスキーム又は実施例及び調製例に開示されている手順を実施することによって調製することができる。更に、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）のようなより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性から得られる特定の治療上の利点（例えば、インビボにおける半減期の延長又は投与量要件の低減）を与え得る。同位体で標識されている本発明の化合物及びそのプロドラッグは、一般的に、同位体で標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体で標識されている試薬を用いることによって、下記のスキーム又は実施例及び調製例に開示されている手順を実施することによって調製することができる。
本明細書に記載する化合物に関する用語「塩」、「溶媒和物」、「多形」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、アトロプ異性体、及びラセミ体の塩、溶媒和物、多形、及びプロドラッグの形態に等しく適用することを意図する。
また、式Ｉ又は式ＩＩの化合物を合成する方法も本明細書において意図される。
本発明の化合物
本発明は、式Ｉ：
Figure 0006847851
［式中、
Ｘは：−Ｏ−Ａｒ；
−ＮＲａ−Ａｒ；又は
−Ａｒであり；
Ｒ１は：水素；
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
Ｃ１−６アルコキシ；
シアノ；
フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル及びピリミジニル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲｂで１若しくは２回置換されていてもよい）より選択される、ヘテロアリール；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲｃ；
−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ；又は
シクロプロピル（これは、非置換であっても、又はＲｄで１若しくは２回置換されていてもよい）であり；
Ｒ２は：水素；
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
ハロ；又は
ハロ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は：水素；
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
ハロ；又は
ハロ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は：水素；又は
Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５は：水素；又は
Ｃ１−６アルキルであり；そして
Ｒ６は：水素；
Ｃ１−６アルキルであり；
Ａｒは：フェニル、又はフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジニル及びピリミジニルより選択されるヘテロアリールであり、ここで、該フェニル又はヘテロアリールは、非置換であっても、又はＲｅで１、２若しくは３回置換されていてもよく；
Ｒａは：水素；又は
Ｃ１−６アルキルであり；
各Ｒｂは、独立して：
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；又は
シクロプロピルであり；
Ｒｃは：Ｃ１−６アルキル；又は
ハロ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｄは、Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；又は
シアノであり；
各Ｒｅは、独立して：
Ｃ１−６アルキル；
ハロ；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ；
シアノ；又は
シクロプロピルであり；そして
Ｒｆは、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル又はイミダゾリルである］
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
特定の実施態様において、Ｘは、−Ｏ−Ａｒである。
特定の実施態様において、Ｘは、−ＮＲａ−Ａｒである。
特定の実施態様において、Ｘは、Ａｒである。
特定の実施態様において、Ｒ１は：Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；シアノ；フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル及びピリミジニル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲｂで１若しくは２回置換されていてもよい）より選択される、ヘテロアリール；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲｃ；−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ；又はシクロプロピル（これは、非置換であっても、又はＲｄで１若しくは２回置換されていてもよい）である。
特定の実施態様において、Ｒ１は：Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；シアノ；又はシクロプロピル（これは、非置換であっても、又はＲｄで１若しくは２回置換されていてもよい）である。
特定の実施態様において、Ｒ１は：ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；シアノ；フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル及びピリミジニル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲｂで１若しくは２回置換されていてもよい）より選択される、ヘテロアリール；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲｃ；−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ；又はシクロプロピル（これは、非置換であっても、又はＲｄで１若しくは２回置換されていてもよい）である。
特定の実施態様において、Ｒ１は：Ｃ１−６アルコキシ；シアノ；フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル及びピリミジニル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲｂで１若しくは２回置換されていてもよい）より選択される、ヘテロアリール；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲｃ；−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ；又はシクロプロピル（これは、非置換であっても、又はＲｄで１若しくは２回置換されていてもよい）である。
特定の実施態様において、Ｒ１は：ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；シアノ；又はシクロプロピル（これは、非置換であっても、又はＲｄで１若しくは２回置換されていてもよい）である。
特定の実施態様において、Ｒ１は：Ｃ１−６アルコキシ；シアノ；又はシクロプロピル（これは、非置換であっても、又はＲｄで１若しくは２回置換されていてもよい）である。
特定の実施態様において、Ｒ１は、水素である。
特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルである。
特定の実施態様において、Ｒ１は、ハロである。
特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−アルコキシである。
特定の実施態様において、Ｒ１は、シアノである。
特定の実施態様において、Ｒ１は、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル及びピリミジニル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲｂで１若しくは２回置換されていてもよい）より選択される、ヘテロアリールである。
特定の実施態様において、Ｒ１は、フラニル、ピラゾリル、又はピリミジニル（これらの各々は、非置換であっても、又はＲｂで１若しくは２回置換されていてもよい）である。
特定の実施態様において、Ｒ１は、フラニル（これは、非置換であっても又はＲｂで１若しくは２回置換されていてもよい）である。
特定の実施態様において、Ｒ１は、チエニル（これは、非置換であっても又はＲｂで１若しくは２回置換されていてもよい）である。
特定の実施態様において、Ｒ１は、ピロリル（これは、非置換であっても又はＲｂで１若しくは２回置換されていてもよい）である。
特定の実施態様において、Ｒ１は、ピラゾリル（これは、非置換であっても又はＲｂで１若しくは２回置換されていてもよい）である。
特定の実施態様において、Ｒ１は、イミダゾリル（これは、非置換であっても又はＲｂで１若しくは２回置換されていてもよい）である。
特定の実施態様において、Ｒ１は、ピリジニル（これは、非置換であっても又はＲｂで１若しくは２回置換されていてもよい）である。
特定の実施態様において、Ｒ１は、ピリミジニル（これは、非置換であっても又はＲｂで１若しくは２回置換されていてもよい）である。
特定の実施態様において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲｃである。
特定の実施態様において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃである。
特定の実施態様において、Ｒ１は、シクロプロピル（これは、非置換であっても、又はＲｄで１若しくは２回置換されていてもよい）である。
特定の実施態様において、Ｒ１は、シアノで１回置換されているシクロプロピルである。
特定の実施態様において、Ｒ１は、シクロプロパンカルボニトリルである。
特定の実施態様において、Ｒ２は、水素、ハロ又はＣ１−６アルキルである。
特定の実施態様において、Ｒ２は、水素である。
特定の実施態様において、Ｒ２は、水素又はＣ１−６アルキルである。
特定の実施態様において、Ｒ２は、水素又はＣ１−６アルコキシである。
特定の実施態様において、Ｒ２は、水素又はハロである。
特定の実施態様において、Ｒ２は、水素又はハロ−Ｃ１−６アルキルである。
特定の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルである。
特定の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルコキシである。
特定の実施態様において、Ｒ２は、ハロである。
特定の実施態様において、Ｒ２は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
特定の実施態様で、Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル又はハロ−Ｃ１−６アルキルである。
特定の実施態様において、Ｒ３は、水素である。
特定の実施態様において、Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルキルである。
特定の実施態様において、Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルコキシである。
特定の実施態様において、Ｒ３は、水素又はハロである。
特定の実施態様において、Ｒ３は、水素又はハロ−Ｃ１−６アルキルである。
特定の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルである。
特定の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルコキシである。
特定の実施態様において、Ｒ３は、ハロである。
特定の実施態様において、Ｒ３は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
特定の実施態様において、Ｒ４は、水素である。
特定の実施態様において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルである。
特定の実施態様において、Ｒ５は、水素である。
特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルである。
特定の実施態様において、Ｒ６は、水素である。
特定の実施態様において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルである。
特定の実施態様において、Ａｒは、フェニル又はピラゾリルであり、これらの各々は、非置換であっても、又はＲｅで１若しくは２回置換されていてもよい。
特定の実施態様において、Ａｒは、フェニル（これは、非置換であっても、又はＲｅで１若しくは２回置換されていてもよい）である。
特定の実施態様において、Ａｒは、フラニル（これは、非置換であっても、又はＲｅで１若しくは２回置換されていてもよい）である。
特定の実施態様において、Ａｒは、チエニル（これは、非置換であっても、又はＲｅで１若しくは２回置換されていてもよい）である。
特定の実施態様において、Ａｒは、ピロリル（これは、非置換であっても、又はＲｅで１若しくは２回置換されていてもよい）である。
特定の実施態様において、Ａｒは、ピラゾリル（これは、非置換であっても、又はＲｅで１若しくは２回置換されていてもよい）である。
特定の実施態様において、Ａｒは、イミダゾリル（これは、非置換であっても、又はＲｅで１若しくは２回置換されていてもよい）である。
特定の実施態様において、Ａｒは、ベンゾイミダゾリル（これは、非置換であっても、又はＲｅで１若しくは２回置換されていてもよい）である。
特定の実施態様において、Ａｒは、ピリジニル（これは、非置換であっても、又はＲｅで１若しくは２回置換されていてもよい）である。
特定の実施態様において、Ａｒは、ピリミジニル（これは、非置換であっても、又はＲｅで１若しくは２回置換されていてもよい）である。
特定の実施態様において、Ａｒは、Ｒｅで１又は２回置換されているピラゾリルである。
特定の実施態様において、Ａｒは、３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イルである。
特定の実施態様において、Ｒａは、水素である。
特定の実施態様において、Ｒａは、Ｃ１−６アルキルである。
特定の実施態様において、Ｒｂは、Ｃ１−６アルキルである。
特定の実施態様において、Ｒｂは、ハロである。
特定の実施態様において、Ｒｂは、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
特定の実施態様において、Ｒｂは、シクロプロピルである。
特定の実施態様において、Ｒｃは、水素である。
特定の実施態様において、Ｒｃは、Ｃ１−６アルキルである。
特定の実施態様において、各Ｒｄは、独立して、シアノ、Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
特定の実施態様において、各Ｒｄは、独立して、シアノ又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｃ１−６アルキルである。
特定の実施態様において、Ｒｄは、ハロである。
特定の実施態様において、Ｒｄは、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
特定の実施態様において、Ｒｄは、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである。
特定の実施態様において、Ｒｄは、シアノである。
特定の実施態様において、各Ｒｅは、独立して、ハロ又はハロ−Ｃ１−６アルキルである。
特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｃ１−６アルキルである。
特定の実施態様において、Ｒｅは、ハロである。
特定の実施態様において、Ｒｅは、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
特定の実施態様において、Ｒｅは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆである。
特定の実施態様において、Ｒｅは、シアノである。
特定の実施態様において、Ｒｅは、シクロプロピルである。
特定の実施態様において、Ｒｆは、フラニルである。
特定の実施態様において、Ｒｆは、チエニルである。
特定の実施態様において、Ｒｆは、ピロリルである。
特定の実施態様において、Ｒｆは、ピラゾリルである。
特定の実施態様において、Ｒｆは、イミダゾリルである。
特定の実施態様において、式Ｉの化合物は、式ＩＩ：
Figure 0006847851
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｂ及びＲｅは、本明細書において定義されたとおりである］
で示される化合物であり得る。
特定の実施態様において、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩ：
Figure 0006847851
［式中、Ｒ２、Ｒｂ及びＲｅは、本明細書において定義されたとおりである］
で示される化合物であり得る。
特定の実施態様において、式Ｉの化合物は、式ＩＶ：
Figure 0006847851
［式中、Ｒ２、Ｒｂ及びＲｅは、本明細書において定義されたとおりである］
で示される化合物であり得る。
特定の実施態様において、式Ｉの化合物は、式Ｖ：
Figure 0006847851
［式中、Ｒ２、Ｒｂ及びＲｅは、本明細書において定義されたとおりである］
で示される化合物であり得る。
特定の実施態様において、式Ｉの化合物は、式ＩＶ：
Figure 0006847851
［式中、Ｒ２、Ｒｂ及びＲｅは、本明細書において定義されたとおりである］
で示される化合物であり得る。
特定の実施態様において、式Ｉの化合物は、式ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、又はＶＩｄ：
Figure 0006847851
［式中、Ｒ２、Ｒｂ及びＲｅは、本明細書において定義されたとおりである］
で示される化合物であり得る。
特定の実施態様において、化合物は、式ＶＩａで示される化合物である。
特定の実施態様において、化合物は、式ＶＩｂで示される化合物である。
特定の実施態様において、化合物は、式ＶＩｃで示される化合物である。
特定の実施態様において、化合物は、式ＶＩｄで示される化合物である。
方法
本発明はまた、ＮＲ２Ａ陽性アロステリックモジュレーターによって媒介されるか、さもなければＮＲ２Ａ陽性アロステリックモジュレーターに関連する疾患又は病態を処置する方法であって、それを必要としている対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
疾患は、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、不安症、うつ病、認知障害、記憶障害、記憶喪失、摂食障害、注意欠陥障害及び静座不能（akisthesia）であり得る。
本発明の化合物はまた、認知機能及び認知記憶を改善するために使用され得る。
本発明の方法による代表的な化合物を以下の実験的実施例に示す。
合成
本発明の化合物は、以下に示され説明される例示的合成反応スキームに描かれる様々な方法によって生成することができる。
これらの化合物を調製する際に使用される出発材料及び試薬は、一般に、Aldrich Chemical Co.のような商業的供給元から入手可能であるか、又はFieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, 第1〜15巻; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, 第1〜5及び副本; ならびにOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, 第1〜40巻のような参考文献に記載の手順に従って当業者に公知の方法によって調製される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法の単なる例示であり、これらの合成反応スキームに対する様々な改変を行うことができ、本出願に含まれる開示を参照した当業者に示唆されるであろう。
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望であれば、非限定的に、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む従来の技術を使用して単離及び精製することができる。このような材料は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を用いて特徴付けることができる。
特に明記しない限り、本明細書に記載の反応は、不活性雰囲気下、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、例えば約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲で、又は好都合には約室温（又は周囲温度）、例えば、約２０℃で実施し得る。
以下のスキームＡは、式Ｉ［式中、Ｒは、低級アルキルであり、Ｘは、ハロであり、かつ各出現時に同じであっても又は異なっていてもよく、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｄ及びＲｅは、本明細書で定義されたとおりである］の特定の化合物を調製するために使用可能な１つの合成手順を示す。
Figure 0006847851
スキームＡの工程１において、アミノピリジン化合物ａを、ポリリン酸の存在下、オキソブタン酸ｂで処理して環形成反応を行い、ピリドピリミドン中間体化合物ｃを与える。
次に工程２において、ピリド−ピリミドン中間体ｃを、極性非プロトン性溶媒条件下、ピラゾール化合物ｄと反応させて、ピラゾロ−ピリドピリミドン中間体化合物ｅを与える。
工程３において、化合物ｅを、適切なパラジウム触媒の存在下、極性プロトン性溶媒条件下でトリフルオロボラート試薬と反応させて、本発明による式Ｉの化合物であるピラゾロピリドピリミドン化合物ｇを与える。
スキームＡの手順に関する多くの変形が可能であり、それらは当業者に示唆されるであろう。例えば、化合物ａは、工程１の前にトリフルオロボラート試薬ｆで処理することもできる。トリフルオロボラート試薬ｆは、対応するボロン酸エステル試薬（図示せず）に置き換えることもできる。スキームＡで使用可能な追加の詳細は、以下の実験セクションに記載されている。
医薬組成物
追加の実施態様は、式ＩＩＩの少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る賦形剤を含む医薬組成物と、ＮＭＤＡ受容体活性によって媒介される疾患又は病状に罹患している対象を処置する方法であって、かかる処置を必要としている対象に有効量の式ＩＩＩの少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む方法とを含む。
本発明の実施態様はまた、各可変部が、独立して上記のように定義される化合物を含む。
特定の実施態様において、式Ｉの化合物は、表１中の化合物からなる群より選択される化合物、及びその薬学的に許容し得る塩である。
薬学的説明
本明細書で使用する場合、用語「対象」とは、哺乳類及び非哺乳類を包含する。哺乳類の例は、哺乳綱の任意のメンバー：ヒト；非ヒト霊長類（例えば、チンパンジー及び他の類人猿、ならびにサルの種）；家畜（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ）；飼育動物（例えば、ウサギ、イヌ、及びネコ）；及び実験動物（ラット、マウス、及びモルモットなどのげっ歯類を含む）などを含むが、これらに限定されない。非哺乳類の例は、鳥類、魚類などを含むが、これらに限定されない。本発明の１つの実施態様において、哺乳類は、ヒトである。
「患者」とは、ヒト又は動物の対象を包含する。
用語「阻害剤」とは、特定の生物活性を遮断するか又は他の方法で妨害する、化合物、薬物、酵素活性化剤、又はホルモンのような分子を指す。
用語「モジュレーター」とは、所与の酵素又はタンパク質の活性を増大若しくは低下させるか、又は他の方法で影響を与える、本発明の化合物のような分子を指す。
本明細書で使用する場合、用語「処置する」又は「処置」とは、「予防的」及び「治癒的」処置の両方を包含する。「予防的」処置は、疾患、疾患の症状、若しくは病状の発現の先送り、現れ得る症状の抑制、又は疾患若しくは症状の発現若しくは再発のリスク低減を示すことを意味する。「治癒的」処置は、既存の疾患、症状、又は病態の重篤度の低減、又は悪化の抑制を含む。したがって、処置は、既存の疾患の症状を回復させるか又は悪化を予防する、更なる症状の発生を予防する、症状の根底にある代謝的原因を回復させるか又は予防する、障害又は疾患を阻害する、例えば、障害又は疾患の発現を抑止する、障害又は疾患を軽減する、障害又は疾患を後退させる、疾患又は障害によって引き起こされる病態を軽減する、あるいは、疾患又は障害の症状を停止させることを含む。
用語「有効量」又は「治療上有効な量」とは、所望の生物学的結果を提供するのに十分な薬剤の量を指す。その結果、疾患又は病状の徴候、症状、若しくは原因が低減及び／若しくは緩和されるか、又は生体系の任意の他の所望の変化が生じうる。例えば、治療的用途の「有効量」とは、疾患状態、症状、又は病状の臨床的に関連する変化をもたらすのに必要な、化合物又は該化合物を含む組成物の量である。任意の個々の症例における適切な「有効」量は、日常的な実験を用いて当業者が決定し得る。したがって、「有効量」という表現は、一般的に、活性物質が治療上望ましい効果を有する量を指す。実施態様の化合物の有効量又は用量は、通常の要因、例えば、投与又は薬物送達の方法又は経路、薬剤の薬物動態、感染の重篤度及び経過、対象の健康状態、病態、及び体重、ならびに処置を行う医師の判断を考慮して、モデリング、用量増加、又は臨床試験のような日常的な方法によって確認し得る。例示的な用量は、１日当たり対象の体重１キログラム当たり活性薬剤約１μg〜２mg、好ましくは約０．０５〜１００mg/kg/日、又は約１〜３５mg/kg/日、又は約０．１〜１０mg/kg/日の範囲である。総投与量は、単一投与単位又は分割投与単位（例えば、ＢＩＤ（１日２回）、ＴＩＤ（１日３回）、ＱＩＤ（１日４回））で与えてよい。
ひとたび患者の疾患の改善がみられると、用量は予防的又は維持的処置用に調整され得る。例えば、投与量又は投与頻度、又はこれらの両方を、症状に応じて、所望の治療効果又は予防効果が維持されるレベルまで低減し得る。当然、症状が適切なレベルまで緩和された場合、処置を中止し得る。しかし、患者は、症状の再発時には、長期的に断続的な処置を必要とする場合がある。また、患者は、長期的な慢性処置を必要とする場合もある。
本発明による医薬組成物は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む。医薬組成物は更に、１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤を含み得る。薬学的に許容し得る賦形剤は、非毒性であり、他の点で対象に投与するのに生物学的に好適な物質である。かかる賦形剤は、本明細書に記載する化合物の投与を容易にし、そして、活性成分に適合する。薬学的に許容し得る賦形剤の例は、安定剤、滑沢剤、固化防止剤、流動促進剤、界面活性剤、希釈剤、抗酸化剤、結合剤、キレート剤、コーティング剤、着色剤、増量剤、乳化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、又は味改変剤を含む。好ましい実施態様において、実施態様による医薬組成物は、滅菌組成物である。滅菌組成物は、かかる組成物を規定している国及び地方の規制に従う組成物を含む。医薬組成物は、当業者に公知であるか又は当業者が利用可能になる調剤技術を用いて調製し得る。
本明細書に記載する医薬組成物及び化合物は、様々な剤形の調製について当技術分野において公知の従来の方法に従って、好適な医薬用溶媒若しくは担体中の液剤、乳剤、懸濁剤、分散剤、又はシクロデキストリンのような包接錯体として、あるいは固体担体と共に丸剤、錠剤、ロゼンジ、坐剤、サシェ剤、糖衣錠、顆粒剤、散剤、再構成用散剤、又はカプセル剤として製剤化され得る。実施態様の医薬組成物は、経口、非経口、直腸内、鼻腔内、局所、若しくは眼球経路のような好適な送達経路によって、又は吸入によって投与し得る。好ましくは、組成物は、静脈内又は経口投与用に製剤化される。
本発明の更なる実施態様は、本発明の少なくとも１つの化合物と、任意で、１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤とを混合することを含む、医薬製剤を調製する方法である。
特定の態様では、本発明は、ＮＭＤＡ受容体の活性化若しくは不活化によって媒介されるか、又は一般的にＮＭＤＡ受容体活性によって媒介される疾患又は病態を処置する方法に関する。このような疾患又は病態は、疼痛、神経因性疼痛、炎症痛、末梢性ニューロパシー、脳卒中、てんかん、神経変性、統合失調症、薬物嗜癖、気分障害、心的外傷後ストレス障害、発作、けいれん、加齢による記憶障害、うつ病、脳卒中、外傷性脳損傷、虚血、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、又はクロイツフェルト・ヤコブ病からなる群より選択される１つ以上である。特には、該疾患又は病態は、統合失調症である。
本発明の更に別の態様は、治療上有効な量の本開示の少なくとも１つの化合物を投与することにより、患者におけるＮＭＤＡ受容体活性を調節する、活性化する、又は阻害することによって、該患者における疾患又は病態を治療する、予防する、阻害する、又は排除する方法を提供することであり、該疾患又は病態が、疼痛、神経因性疼痛、炎症痛、末梢性ニューロパシー、脳卒中、てんかん、神経変性、統合失調症、薬物嗜癖、気分障害、心的外傷後ストレス障害、発作、けいれん、加齢による記憶障害、うつ病、脳卒中、外傷性脳損傷、虚血、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、又はクロイツフェルト・ヤコブ病からなる群より選択される。
本発明の更に別の態様は、ＮＭＤＡ受容体の陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）としての本明細書に記載した化合物の使用である。本発明は、アロステリック結合部位において、ＮＭＤＡ受容体と本明細書に記載する少なくとも１つの化合物又はかかる化合物を含む医薬組成物とを接触させることによって、ＮＭＤＡ受容体の活性を調節及び／又は増幅させる方法を含む。更に、本発明の化合物は、ＮＲ２Ａ含有ＮＭＤＡ受容体に対しサブタイプ選択的なので有用である。本発明はまた、ＮＲ２Ａ含有ＮＭＤＡ受容体と本発明の少なくとも１つの化合物又はかかる化合物を含む医薬組成物とを接触させることによって、ＮＲ２Ａ含有ＮＭＤＡ受容体を調節する方法も目的とする。
本明細書に記載する医薬組成物及び化合物は、様々な剤形の調製について当技術分野において公知の従来の方法に従って、好適な医薬用溶媒若しくは担体中の液剤、乳剤、懸濁剤、分散剤、又はシクロデキストリンのような包接錯体として、あるいは固体担体と共に丸剤、錠剤、ロゼンジ、坐剤、サシェ剤、糖衣錠、顆粒剤、散剤、再構成用散剤、又はカプセル剤として製剤化され得る。実施態様の医薬組成物は、経口、非経口、直腸内、鼻腔内、局所、若しくは眼球経路のような好適な送達経路によって、又は吸入によって投与し得る。好ましくは、組成物は、静脈内又は経口投与用に製剤化される。
経口投与の場合、実施態様の化合物は、錠剤若しくはカプセル剤のような固体形態で、又は液剤、乳剤、若しくは懸濁剤として提供され得る。経口組成物を調製するために、実施態様の化合物は、例えば、１日当たり約０．０１〜約５０mg/kg、又は１日当たり約０．０５〜約２０mg/kg、又は１日当たり約０．１〜約１０mg/kgの投与量になるように製剤化し得る。経口錠剤は、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、着香剤、着色剤、及び保存剤のような適合する薬学的に許容し得る賦形剤と混合された活性成分を含み得る。好適な不活性充填剤は、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム及びリン酸カルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどを含む。例示的な液体経口賦形剤は、エタノール、グリセロール、水などを含む。デンプン、ポリビニル−ピロリドン（ＰＶＰ）、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロース、及びアルギン酸は、例示的な崩壊剤である。結合剤は、デンプン及びゼラチンを含み得る。滑沢剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであり得る。必要に応じて、胃腸管における吸収を遅延させるために、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような材料で錠剤をコーティングしてもよく、あるいは、腸溶性コーティングでコーティングしてもよい。
経口投与用のカプセル剤は、硬及び軟ゼラチンカプセルを含む。硬ゼラチンカプセルを調製するために、活性成分を固体、半固体、又は液体の希釈剤と混合してよい。軟ゼラチンカプセルは、活性成分と、水、ピーナッツ油若しくはオリーブ油のような油、流動パラフィン、短鎖脂肪酸のモノグリセリドとジグリセリドとの混合物、ポリエチレングリコール400、又はプロピレングリコールとを混合することによって調製し得る。
経口投与用の液体は、懸濁剤、液剤、乳剤、若しくはシロップ剤の形態であってもよく、又は使用前に水若しくは他の好適な溶剤を用いて再構成するために凍結乾燥させるか若しくは乾燥製品として提供してもよい。かかる液体組成物は、場合により、懸濁化剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性溶媒、例えば、油（例えば、アーモンド油又は分別ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール、又は水；保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、又はソルビン酸）；レシチンのような湿潤剤；及び、必要に応じて、着香剤又は着色剤のような、薬学的に許容し得る賦形剤を含有し得る。
本発明の組成物は、坐剤として直腸内投与用に製剤化し得る。静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、又は皮下経路を含む非経口用途の場合、実施態様の薬剤は、適切なｐＨ及び等張になるように緩衝されている滅菌水溶液若しくは懸濁液中で、又は非経口的に許容し得る油中で提供し得る。好適な水性溶剤は、リンゲル液及び等張塩化ナトリウムを含む。かかる形態は、アンプル若しくは使い捨て注射器のような単位用量形態で、適切な用量を引き出し得るバイアルのような多用量形態で、又は注射製剤を調製するために用いることができる固体形態若しくは予濃縮物で提供され得る。例示的な注入用量は、数分間から数日間の期間にわたって、医薬用担体と混合された約１〜１０００μg/kg/分の薬剤の範囲である。
鼻腔内、吸入、又は経口投与の場合、本発明の医薬組成物は、例えば、同様に好適な担体を含有する噴霧製剤を用いて投与してもよい。
局所適用の場合、本実施態様の化合物は、好ましくは、局所投与に好適なクリーム若しくは軟膏、又は類似の溶剤として製剤化される。局所投与の場合、本発明の化合物は、溶剤に対して約０．１％〜約１０％の薬物濃度で医薬用担体と混合し得る。実施態様の薬剤を投与する別の方法は、経皮送達を達成するためにパッチ製剤を利用し得る。
用いられる実際の投与量は、患者側の要件及び処置される病態の重篤度に応じて変動し得る。特定の状況について適切な投与レジメンの決定は、当技術分野の技能の範囲内である。便宜上、合計１日投与量を分割し、必要に応じて１日で少しずつ投与してもよい。
本発明の化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩の投与量及び投与頻度は、患者の年齢、状態、及び大きさのような要因に加えて、処置される症状の重篤度を考慮して担当医の判断に従って調節される。経口投与用の典型的な推奨１日投与量レジメンは、２〜４分割量で、約１mg/日〜約５００mg/日、好ましくは１mg/日〜２００mg/日の範囲であることができる。
本発明の更に別の実施態様は、式Ｉ又はＩＩの少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含み、更に、１つ以上の補助活性剤を含む医薬製剤である。本明細書に記載する処置方法は、本発明の化合物及び少なくとも１つの補助活性剤を同時に又は逐次投与するレジメンを含む。
「補助活性剤」という表現は、一般的に、一次処置剤と同じ又は異なる疾患、症状、又は病状を標的とする薬剤を指す。補助活性剤は、一次処置剤の投与によって引き起こされる副作用を処置、緩和、軽減、又は寛解し得る。
実施例
次に、本発明の化合物の調製において有用な例示的で非限定的な化学実体及び方法について、以下の具体的な実施例を参照して説明する。当業者であれば、他の合成経路を用いて本発明による化合物を合成し得ることを理解するであろう。具体的な出発物質及び試薬を本明細書に図示し、説明するが、他の出発物質及び試薬に容易に置き換えて、様々な誘導体及び／又は反応条件を提供することができる。加えて、記載する方法によって調製される例示的な化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を用いて本開示を考慮して更に改変することができる。
当業者は、本明細書において様々な化合物を得るために、最終的に所望の置換基が、適宜保護有り又は無しで、反応スキームを通じて保有され、所望の生成物を生成するように、出発物質を好適に選択し得ることを理解するであろう。あるいは、最終的に所望の置換基の代わりに、反応スキームを通じて保有され、そして所望の置換基で適宜置き換え得る好適な基を用いることが必要な、又は望ましい場合がある。反応スキームに図示する各反応は、好ましくは、約０℃〜用いる溶媒の還流温度までの温度で実施される。
本発明による化合物を調製する方法において、反応生成物を互いから及び／又は出発物質から分離することが有利であり得る。各工程又は一連の工程の所望の生成物は、当技術分野において一般的な技術によって分離及び／又は所望の均一度に精製し得る。典型的に、このような分離は、多相抽出、溶媒若しくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、逆相及び順相；サイズ排除；イオン交換；高圧、中圧、及び低圧液体クロマトグラフィーの方法及び装置；小規模分析；疑似移動床（ＳＭＢ）及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィーを含む任意の数の方法、ならびに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含むことができる。
ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化による当業者に周知の方法によって、その物理化学的差異に基づいて個々のジアステレオマーに分離し得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール若しくはモッシャー酸塩化物のようなキラル補助基、又は、ジアステレオマー塩（例えば酒石酸若しくはキラルアミンとの）の混合物の形成）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、該ジアステレオマーを、例えば分別結晶化又はクロマトグラフィーによって分離し、そして、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解又は脱塩）することによって、分離し得る。また、エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離し得るか、又はキラル合成によって直接調製し得る。本発明の化合物のキラル中心は、IUPAC 1974勧告によって定義されているとおり、「Ｒ」又は「Ｓ」と指定し得る。富化又は精製されたエナンチオマーは、旋光性及び円偏光二色性のような不斉炭素原子を含む他のキラル分子を区別するために用いられる方法によって区別することができる。
一般的な実験条件
特に指定しない限り、1H NMRスペクトルは、三重共鳴５mmプローブを備えるVarian Unity Inova（400MHz）分光計を用いて、周囲温度で記録した。化学シフトは、テトラメチルシランに対してppmで表す。以下の略記を用いた： br＝ブロードシグナル（幅広い信号）、s＝シングレット（１重線）、d＝ダブレット（２重線）、dd＝ダブルダブレット（２重−２重線）、t＝トリプレット（３重線）、q＝カルテット（４重線）、m＝マルチプレット（多重線）。
マイクロ波実験は、単一モード共振器及び動的場同調（いずれも再現性及び制御を与える）を用いるCEM Discover、Smith Synthesiser、又はBiotage Initiator 60（商標）を用いて実施した。４０〜２５０℃の温度を得ることができ、最大３０barの圧力に達することができる。
高圧液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）実験を用いて、関連する質量イオンを検出した。分光計は、陽及び陰イオンモードで動作するエレクトロスプレー源を有する。追加の検出は、Sedex 85蒸発光散乱検出器を用いて行った。
以下の実施例は、本発明の典型的な化合物の調製について説明する。特に指定しない限り、すべての試薬及び溶媒は、標準的な商業用等級の試薬及び溶媒であり、更なる精製をせずに用いた。当業者は、本発明に包含される化合物を生成するために、実施例に記載される出発物質、試薬及び条件を変更して、追加の工程を用い得ることを認識するであろう。
実施例１ （１Ｒ，２Ｒ）−２−（７−クロロ−２−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボニトリル及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−（７−クロロ−２−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボニトリル
Figure 0006847851
工程１： ２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニトリル
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した３０-mLの封管中、テトラヒドロフラン（１２．２mL）中のシクロプロパンカルボニトリル（１．０ｇ、１４．９mmol）の溶液に、［Ｉｒ（ＣＯＤ）ＯＭｅ］２（３２０mg、０．２５mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５９ｇ、１２．５mmol）及びジメチルフェン（５０．５mg、０．４９mmol）を加えた。反応混合物を９０℃で１８時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を用いるクロマトグラフィーにより精製して、２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニトリルを明黄色の油状物（１ｇ、粗）として与えた。この反応を１８０回繰り返して、２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニトリル １８０ｇを明黄色の油状物として与えた。
工程２： カリウム２−（トリフルオロボラート）シクロプロパンカルボニトリル
メタノール（４．５Ｌ）中の２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニトリル（１８０ｇ、粗）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２Ｌ）中のジフルオランカリウム（difluorane potassium）（９．９８ｇ、１２９mmol）を加えた。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をプロパン−２−オン（６×１．５Ｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、水（５Ｌ）で溶解し、ＤＣＭ（３×３Ｌ）及びＥＡ（３×３Ｌ）で洗浄した。水層を凍結乾燥させて、カリウム２−（トリフルオロボラート）シクロプロパンカルボニトリルを白色の固体（１５１．９ｇ、２つの工程で３３％）として与えた。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 0.88-0.82 (m, 1H), 0.76-0.72 (m, 1H), 0.59-0.51 (m, 1H), 0.03-0.10 (m, 1H).
工程３： ５，６−ジクロロピリジン−２−アミン
アセトニトリル（５０mL）中の６−クロロピリジン−２−アミン（５ｇ、３８．９mmol）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（５．２５ｇ、３９．３mmol）を加えた。反応物を８０℃で１８時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）を用いるクロマトグラフィーにより精製して、５，６−ジクロロピリジン−２−アミン（４ｇ、６３％）を白色の固体として与えた。LCMS (ESI): M+H+= 163.0. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.10 (brs, 2H).
工程４： ６，７−ジクロロ−２−（クロロメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン：
５，６−ジクロロピリジン−２−アミン（４ｇ、２４．５mmol）、４−クロロ−３−オキソブタン酸エチル（８．１ｇ、４９．２mmol）及びＰＰＡ（２１ｇ、１８２mmol）の混合物を、１１０℃で１時間撹拌した。反応物を水（５０mL）に注ぎ、水酸化ナトリウム（１mol／Ｌ）を用いて溶液のｐＨ値を７に調整した。得られた溶液をジクロロメタン（３×２００mL）で抽出し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）を用いるクロマトグラフィーにより精製して、６，７−ジクロロ−２−（クロロメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（２ｇ、３１％）を褐色の固体として与えた。LCMS (ESI): M+H+= 263.0. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.45 (s, 2H).
工程５： ６，７−ジクロロ−２−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
アセトニトリル（５０mL）中の６，７−ジクロロ−２−（クロロメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（１ｇ、３．８０mmol）の溶液に、５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（５１９mg、３．０４mmol）、ヨウ化カリウム（３１７mg、１．９１mmol）及び炭酸カリウム（１．０５ｇ、７．６０mmol）を加えた。反応物を８０℃で１時間撹拌した。次に得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／９）を用いるクロマトグラフィーにより精製して、６，７−ジクロロ−２−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（６００mg、４０％）を黄色の油状物として与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 397.1; 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.31 (s, 2H).
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（７−クロロ−２−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボニトリル及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７−クロロ−２−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボニトリル
１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（６mL／０．６mL）中の６，７−ジクロロ−２−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（４４０mg、１．１１mmol）の溶液に、カリウム２−（トリフルオロボラート）シクロプロパンカルボニトリル（５７７mg、３．３４mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２５０mg、０．３４２mmol）及びリン酸カリウム（７０７mg、３．３４mmol）を加えた。得られた溶液を９０℃で１５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／９）で精製して、ラセミ生成物（１００mg、２１％）を与えた。次にこの生成物をキラル分取ＨＰＬＣにより下記の条件で精製して、２つの異性体を与えた：カラム、Chiralpak IC-3、０．４６×５cm、３um；移動相、Ｈｅｘ及びＥｔＯＨ（８分で３０．０％ＥｔＯＨを保持）；検出器、ＵＶ ２５４nm：
エナンチオマー１： （保持時間、２．７６７分）（１Ｒ，２Ｒ）−２−（７−クロロ−２−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボニトリル（４２．３mg、９％）を黄色の固体として。LCMS (ESI): M+H+ = 428.0; 1HNMR (300 MHz, CDCl3) 7.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.32-3.24 (m, 1H), 1.88-1.77 (m, 1H), 1.57-1.50 (m, 1H), 1.28-1.22 (m, 1H).
及び
エナンチオマー２： （保持時間、４．０８２分）（１Ｓ，２Ｓ）−２−（７−クロロ−２−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボニトリルを黄色の固体（４０．７mg、９％）として。 LCMS (ESI): M+H+ = 428.0; 1HNMR (300 MHz, CDCl3) 7.54 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.32-3.25 (m, 1H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.57-1.51 (m, 1H), 1.27-1.20 (m, 1H).
上記手順によって製造された更なる化合物を、下記のＥＣ５０値及びアッセイの％と共に以下の表１に示す。
Figure 0006847851
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表１の選択された化合物についてのプロトンＮＭＲ及びＬＣＭＳデータを以下に提供し、以下の化合物番号は表１の化合物番号に対応する：
化合物４５、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−（（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）シクロプロパンカルボニトリル： LCMS, m/z = 408 [M+H]+. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.36 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.36-3.34 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.81-1.75 (m, 1H), 1.41-1.35 (m, 1H), 1.13-1.06 (m, 1H)
化合物６９、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］−７−メトキシ−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル］シクロプロパンカルボニトリル： LCMS (ESI): M+H+ = 424.0; 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.29-3.21 (m, 1H) ,1.88-1.72 (m, 1H) , 1.50-1.41 (m, 1H), 1.18-1.09 (m, 1H)
化合物７３、２−（（３，５−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−７−メトキシ−６−（２−メチルシクロプロピル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン： LCMS (ESI): M+H+ = 379.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.41 (bs, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.84-0.73 (m, 2H), 0.62-0.59 (m, 1H).
化合物７４、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−（（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）シクロプロパンカルボニトリル： LCMS (ESI): M+H+ = 462.0; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.86-3.81 (m, 1H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.54-1.50 (m, 1H).
化合物７５、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−（（３，５−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）シクロプロパンカルボニトリル： LCMS (ESI): M+H+ = 374.0; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.88-3.82 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.49-1.44 (m, 1H).
アッセイ１： 細胞ベースアッセイ
テトラサイクリン誘導性ｈＮＲ１及びｈＮＲ２Ａで安定的にトランスフェクトしたＨＥＫ細胞を、底が透明な３８４ウェルのポリ−Ｄ−リジンでコーティングされたプレート内の７．５μg mL−１ デオキシサイクリン及び５００μM （＋）−ケタミンを含む最小必須培地（ＭＥＭ；Ｌ−不含）に播種した（２．５×１０４細胞／ウェル）。細胞を、５％ＣＯ２中３７℃で２４時間インキュベートした。細胞質カルシウムの変化を測定するために、播種培地を除去し、そして、ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ；マグネシウム無し、１．８mM カルシウム、０．６５mg mL−１ プロベネシド、及び１０μM （＋）−ケタミンを含む、ｐＨ７．１５）中、1X Becton Dickinson Calcium Assay Kit試薬を用いて、細胞を３７℃で６０分間インキュベートし、次いで、室温で３０分間平衡化させた。様々なウェルのＨＢＳＳに様々な濃度（３０μM グリシン及び３００nM Ｌ−グルタミン酸を含む（ＥＣ３０））を添加することによって、陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）に対する濃度−効果曲線を作成した。１０秒間のベースライン読み取り後に化合物を添加し、そして、相対蛍光単位（ＲＦＵ）の最高レベルを５分間にわたって測定した。１００μM Ｌ−グルタミン酸最大応答（１００％）及び０μM Ｌ−グルタミン酸（０％）に対して応答をスケーリングした。最大応答プラトーに達する化合物についてはＥＣ５０値が与えられ、そして、プラトーに達しなかった場合のみ、最大％（ＥＣ５０（--））が与えられる。
４-パラメータヒル等式を個々の濃度−効果曲線に当て嵌めた：
Figure 0006847851
［式中、Ｙ、Ｓ０、Ｓｉｎｆ、ＡＣ５０、ｎ、及びｃは、それぞれ、効果、低漸近線、高漸近線、中間点位置、勾配パラメータ、及び濃度であった］。
このアッセイで試験した化合物のデータを、上記の表１に示す。
本発明を、上記具体的な実施態様と合わせて説明してきたが、その多くの変更、改変、及び他の変形が当業者に明らかになるであろう。かかる変更、改変、及び変形のすべては、本発明の精神及び範囲内であることを意図する。

Claims (15)

  1. （１Ｒ，２Ｒ）−２−［７−クロロ−２−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
    ２−［（Ｎ−エチル−４−フルオロ−アニリノ）メチル］−７−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
    ６−エチル−２−［（Ｎ−エチル−４−フルオロ−アニリノ）メチル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
    ６−エチル−２−［（Ｎ−エチルアニリノ）メチル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
    ２−［（Ｎ−エチル−４−フルオロ−アニリノ）メチル］−６−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
    ２−［（Ｎ−エチル−４−フルオロ−アニリノ）メチル］−６−メトキシ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
    ６−エトキシ−２−［（Ｎ−エチル−４−フルオロ−アニリノ）メチル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
    ２−［（Ｎ−エチル−４−フルオロ−アニリノ）メチル］−６−メトキシ−７−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
    ６−エトキシ−２−［（Ｎ−エチル−４−フルオロ−アニリノ）メチル］−７−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
    ２−［（Ｎ−エチル−４−フルオロ−アニリノ）メチル］−６−ピリミジン−５−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
    ２−［（Ｎ−エチル−４−フルオロ−アニリノ）メチル］−６−（２−フリル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
    ２−［（Ｎ−エチル−４−フルオロ−アニリノ）メチル］−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
    ６−ブロモ−２−［（Ｎ−エチル−４−フルオロ−アニリノ）メチル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
    Ｎ−エチル−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−７−メチル−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−［［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］−Ｎ−エチル−７−メチル−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−［［３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］−Ｎ−エチル−７−メチル−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−［（３−シアノ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−Ｎ−エチル−７−メチル−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−［［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］−Ｎ−エチル−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−［（３−シアノ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−Ｎ−エチル−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−［［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−Ｎ，７−ジメチル−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−［（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−Ｎ，７−ジメチル−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−［（３−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニル）メチル］−Ｎ，７−ジメチル−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−［（３−シアノ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−Ｎ，７−ジメチル−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−［（３−シアノ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−３−フルオロ−Ｎ，７−ジメチル−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−［（Ｎ−エチル−４−フルオロ−アニリノ）メチル］−Ｎ，７−ジメチル−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    Ｎ−エチル−７−メチル−４−オキソ−２−［［３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−［［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］−Ｎ，７−ジメチル−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−［［３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］−Ｎ，７−ジメチル−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−［（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−３−フルオロ−Ｎ，７−ジメチル−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−［［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］−Ｎ−エチル−８−メチル−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    ２−［［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］−７−メチル−４−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
    （１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］−７−メチル−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
    （１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］−７−メチル−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
    ２−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］−６−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−７−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
    ２−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］−６−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−７−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
    （１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］−８−メチル−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
    （１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］−８−メチル−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
    （１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
    （１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
    （１Ｓ，２Ｓ）−２−［７−クロロ−２−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
    ２−［２−［［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］−８−メチル−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
    ２−［２−［［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］−７−メチル−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
    （１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］−７−フルオロ−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
    （１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］−７−フルオロ−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
    ２−［２−［［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］−７−フルオロ−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
    ２−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
    ６−アセチル−２−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
    ６−アセチル−２−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］−７−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
    ６−アセチル−２−［［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］−７−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
    （１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］−７−メトキシ−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
    （１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］−７−メトキシ−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル］シクロプロパンカルボニトリル；
    ６−クロロ−２−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］−８−（トリフルオロメチル）ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
    ２−（（３，５−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−７−メトキシ−６−（２−メチルシクロプロピル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
    （１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−（（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）シクロプロパンカルボニトリル；及び
    （１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−（（３，５−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）シクロプロパンカルボニトリル
    より選択される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
  2. （１Ｒ，２Ｒ）−２−［７−クロロ−２−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル］シクロプロパンカルボニトリル、又はその薬学的に許容し得る塩。
  3. （１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］−７−メチル−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル］シクロプロパンカルボニトリル、又はその薬学的に許容し得る塩。
  4. （１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］−８−メチル−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル］シクロプロパンカルボニトリル、又はその薬学的に許容し得る塩。
  5. （１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル］シクロプロパンカルボニトリル、又はその薬学的に許容し得る塩。
  6. （１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］−７−フルオロ−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル］シクロプロパンカルボニトリル、又はその薬学的に許容し得る塩。
  7. （１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］−７−メトキシ−４−オキソ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル］シクロプロパンカルボニトリル、又はその薬学的に許容し得る塩。
  8. （１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−（（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−４−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）シクロプロパンカルボニトリル、又はその薬学的に許容し得る塩。
  9. 請求項１〜８のいずか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物。
  10. ＮＲ２Ａ活性によって媒介される疾患若しくは病状を処置するための、請求項９記載の医薬組成物。
  11. 疼痛、神経因性疼痛、炎症痛、末梢性ニューロパシー、脳卒中、てんかん、神経変性、統合失調症、薬物嗜癖、気分障害、心的外傷後ストレス障害、けいれん、加齢による記憶障害、うつ病、外傷性脳損傷、虚血、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、及びクロイツフェルト・ヤコブ病からなる群より選択される少なくとも１つを処置するための、請求項９記載の医薬組成物。
  12. 統合失調症を処置するための、請求項９記載の医薬組成物。
  13. ＮＲ２Ａ活性によって媒介される疾患若しくは病状を処置するための医薬を製造するための、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
  14. 疼痛、神経因性疼痛、炎症痛、末梢性ニューロパシー、脳卒中、てんかん、神経変性、統合失調症、薬物嗜癖、気分障害、心的外傷後ストレス障害、けいれん、加齢による記憶障害、うつ病、外傷性脳損傷、虚血、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、及びクロイツフェルト・ヤコブ病からなる群より選択される少なくとも１つを処置するための医薬を製造するための、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
  15. 統合失調症を処置するための医薬を製造するための、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
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