JP6841223B2 - 運動誘発性の消化管障害の改善剤 - Google Patents
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Description
しかし、運動誘発性の消化管バリア機能低下に対する、グルタミンおよびアルギニンの改善効果は十分とは言えず、さらにグルタミンに関しては、水溶液中の安定性が低く用途が限られるという問題もあった。
しかし、特許文献2には、運動誘発性の消化管障害に関する記載はなく、実際にシスチンを用いたことも記載されていない。また特許文献2に記載のサプリメントは腸内投与されるものであって、経口的に摂取されるものでない。
しかし、非特許文献4において用いられているモデルは、運動によって消化管の炎症を発症したモデルでなく、物理的な傷害(小腸manipulation)によって消化管の炎症を発症したモデルである。また消化管透過性を評価したデータも記載されていない。
しかし、運動時の免疫低下の改善は、運動誘発性の消化管障害の改善と関連するものでない。また非特許文献5には、消化管透過性について評価したデータも記載されていない。
しかし、上述の通り、運動時の免疫低下の改善は、運動誘発性の消化管障害の改善と関連するものでない。また全身性の炎症を抑制しても、必ずしも消化管バリア機能低下が改善されるわけではない。非特許文献6では、運動誘発性の消化管障害についての検討は一切なされていない。
[1]シスチン又はその塩を有効成分として含有する、運動誘発性の消化管障害の改善剤。
[2]消化管障害が、消化管バリア機能低下及び胃腸の不調から選ばれる少なくとも一つである、[1]記載の剤。
[3]シスチン又はその塩の含有量が、含有される全アミノ酸に対して0.1重量%以上である、[1]又は[2]記載の剤。
[4]シスチン又はその塩の含有量が、ヒトの1回摂取量あたり6mg〜12gである、[1]〜[3]のいずれか一つに記載の剤。
[5]1回摂取量あたりの単位包装形態からなり、該単位中に、シスチン又はその塩を1回摂取量として6mg〜12g含有する、[1]〜[4]のいずれか一つに記載の剤。
[6]更に、グルタミン、セリン、ヒスチジン、アルギニン、バリン、ロイシン、イソロイシン及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも一つを含有する、[1]〜[5]のいずれか一つに記載の剤。
[7]シスチン又はその塩の含有量と、グルタミン、セリン、ヒスチジン、アルギニン、バリン、ロイシン、イソロイシン及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも一つの含有量との合計が、含有される全アミノ酸に対して10重量%以上である、[6]記載の剤。
[8](a)シスチン又はその塩の含有量、並びに、(b)グルタミン、セリン、ヒスチジン、アルギニン、バリン、ロイシン、イソロイシン及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも一つの含有量の重量比が、(a):(b)=1:0.01〜10である、[6]又は[7]記載の剤。
[9]経口的に摂取される、[1]〜[8]のいずれか一つに記載の剤。
[10]運動開始前に少なくとも1回摂取される、[1]〜[9]のいずれか一つに記載の剤。
[11]運動中又は運動終了後に摂取される、[1]〜[10]のいずれか一つに記載の剤。
[12]シスチン又はその塩の含有量が、含有される全アミノ酸の中で最も多いか、又は2番目に多い、[1]〜[11]のいずれか一つに記載の剤。
[13]運動誘発性の消化管障害の予防又は治療剤である、[1]〜[12]のいずれか一つに記載の剤。
[14][1]〜[13]のいずれか一つに記載の剤を含有する食品又は医薬。
[15][1]〜[13]のいずれか一つに記載の剤、並びに、当該剤を運動誘発性の消化管障害の改善に使用することができること、又は使用すべきであることを記載した記載物を含む、商業的パッケージ。
[16]シスチン又はその塩を有効成分として含有する剤の有効量を、それを必要とする対象に少なくとも1回摂取させることを含む、運動誘発性の消化管障害の改善方法。
[17]消化管障害が、消化管バリア機能低下及び胃腸の不調から選ばれる少なくとも一つである、[16]記載の方法。
[18]前記剤におけるシスチン又はその塩の含有量が、前記剤に含有される全アミノ酸に対して0.1重量%以上である、[16]又は[17]記載の方法。
[19]前記剤におけるシスチン又はその塩の含有量が、ヒトの1回摂取量あたり6mg〜12gである、[16]〜[18]のいずれか一つに記載の方法。
[20]前記剤が、1回摂取量あたりの単位包装形態からなり、該単位中に、シスチン又はその塩を1回摂取量として6mg〜12g含有する、[16]〜[19]のいずれか一つに記載の方法。
[21]前記剤が、更に、グルタミン、セリン、ヒスチジン、アルギニン、バリン、ロイシン、イソロイシン及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも一つを含有する、[16]〜[20]のいずれか一つに記載の方法。
[22]前記剤におけるシスチン又はその塩の含有量と、グルタミン、セリン、ヒスチジン、アルギニン、バリン、ロイシン、イソロイシン及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも一つの含有量との合計が、前記剤に含有される全アミノ酸に対して10重量%以上である、[21]記載の方法。
[23](a)前記剤におけるシスチン又はその塩の含有量、並びに、(b)前記剤におけるグルタミン、セリン、ヒスチジン、アルギニン、バリン、ロイシン、イソロイシン及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも一つの含有量の重量比が、(a):(b)=1:0.01〜10である、[21]又は[22]記載の方法。
[24]前記剤を経口的に摂取させる、[16]〜[23]のいずれか一つに記載の方法。
[25]前記剤を運動開始前に少なくとも1回摂取させる、[16]〜[24]のいずれか一つに記載の方法。
[26]前記剤を運動中又は運動終了後に摂取させる、[16]〜[25]のいずれか一つに記載の方法。
[27]前記剤におけるシスチン又はその塩の含有量が、前記剤に含有される全アミノ酸の中で最も多いか、又は2番目に多い、[16]〜[26]のいずれか一つに記載の方法。
[28]運動誘発性の消化管障害の予防又は治療方法である、[16]〜[27]のいずれか一つに記載の方法。
[29]シスチン又はその塩を有効成分として含有する剤の有効量を、それを必要とする対象に少なくとも1回摂取させることを含む、運動誘発性の消化管障害の改善方法(但し、医療行為を除く)。
[30]食品組成物である、[1]〜[13]のいずれか一つに記載の剤。
[31]シスチン又はその塩を有効成分として含有する、運動誘発性の消化管障害の改善用食品組成物。
[32]消化管障害が、消化管バリア機能低下及び胃腸の不調から選ばれる少なくとも一つである、[31]記載の食品組成物。
[33]シスチン又はその塩の含有量が、含有される全アミノ酸に対して0.1重量%以上である、[31]又は[32]記載の食品組成物。
[34]シスチン又はその塩の含有量が、ヒトの1回摂取量あたり6mg〜12gである、[31]〜[33]のいずれか一つに記載の食品組成物。
[35]1回摂取量あたりの単位包装形態からなり、該単位中に、シスチン又はその塩を1回摂取量として6mg〜12g含有する、[31]〜[34]のいずれか一つに記載の食品組成物。
[36]更に、グルタミン、セリン、ヒスチジン、アルギニン、バリン、ロイシン、イソロイシン及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも一つを含有する、[31]〜[35]のいずれか一つに記載の食品組成物。
[37]シスチンの含有量と、グルタミン、セリン、ヒスチジン、アルギニン、バリン、ロイシン、イソロイシン及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも一つの含有量との合計が、含有される全アミノ酸に対して10重量%以上である、[36]記載の食品組成物。
[38](a)シスチンの含有量、並びに、(b)グルタミン、セリン、ヒスチジン、アルギニン、バリン、ロイシン、イソロイシン及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも一つの含有量の重量比が、(a):(b)=1:0.01〜10である、[36]又は[37]記載の食品組成物。
[39]運動開始前に少なくとも1回摂取される、[31]〜[38]のいずれか一つに記載の食品組成物。
[40]運動中又は運動終了後に摂取される、[31]〜[39]のいずれか一つに記載の食品組成物。
[41]シスチン又はその塩の含有量が、含有される全アミノ酸の中で最も多いか、又は2番目に多い、[31]〜[40]のいずれか一つに記載の食品組成物。
また、本発明の剤は、シスチン等の食経験が豊富なアミノ酸を有効成分とすることから、安全性が高く副作用がほとんどないため、極めて有利である。
消化管障害が運動誘発性であるか否かの判別方法としては、例えば、TNF−αの有意な上昇は確認できないが、消化管障害が起きている場合、その消化管障害は運動誘発性であると判別し得る。消化管障害が運動誘発性であるか否かの判別は、TNF−αだけでなく、例えば、体温上昇、血液不足、炎症の発生(特に、TNF−αの上昇が顕著ではない炎症)等から判別してもよい。
本発明において「運動誘発性の消化管バリア機能低下」とは、運動(特に、激しい運動)に伴って消化管(咽頭、食道、胃、小腸(十二指腸、空腸、回腸)、大腸)の上皮細胞間のバリアが破綻することをいい、消化管の透過性が亢進して異物、腸内細菌又は腸内細菌が産生する毒素等が消化管を通じて体内に侵入しやすい状態をいう。消化管バリア機能低下は、例えば、運動時に消化管への血液の供給が減少すること等によって引き起こされると考えられている。また消化管バリア機能低下は、例えば体温の上昇等によっても引き起こされると考えられている。消化管バリア機能低下の模式図を図1に示す。
「運動誘発性の消化管バリア機能低下」は、運動による体温上昇や血流低下が主要因だと考えられている。一方、ストレス性の腸疾患や炎症性腸疾患は炎症に起因するものであり、これらと運動誘発性の消化管バリア機能低下とは、メカニズムや状態において異なると考えられる。
また本発明において、「改善」とは、「予防又は治療」を含む意である。運動誘発性の消化管障害の「予防」とは、運動誘発性の消化管障害が発症することを防止又は遅延させることを意味し、「治療」とは、運動誘発性の消化管障害の症状を軽減すること、或いは症状の進行(悪化)を防止又は遅延させることを意味する。
また、シスチンは、遊離体のみならず、塩の形態でも使用することができる。本発明における「シスチン」という用語は塩をも包含する概念である。塩の形態としては、酸付加塩や塩基との塩等を挙げることもでき、薬理上許容される塩を選択することが好ましい。
具体的なシスチンの塩としては、無機塩基との塩、無機酸との塩および有機酸との塩等が挙げられる。無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アンモニウム塩等が挙げられる。無機酸との塩としては、例えば、ハロゲン化水素酸(塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等)、硫酸、硝酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸等との塩が挙げられる。
本発明において「1回摂取量」とは、1回に摂取又は投与される量である。
グルタミンの塩としては、例えば、無機塩基との塩、無機酸との塩および有機酸との塩等が挙げられる。無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アンモニウム塩等が挙げられる。無機酸との塩としては、例えば、ハロゲン化水素酸(塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等)、硫酸、硝酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸等との塩が挙げられる。
セリンの塩としては、例えば、無機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩等が挙げられる。無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アンモニウム塩等が挙げられる。無機酸との塩としては、例えば、ハロゲン化水素酸(塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等)、硫酸、硝酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等との塩が挙げられる。
ヒスチジンの塩としては、例えば、無機塩基との塩、無機酸との塩および有機酸との塩等が挙げられる。無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アンモニウム塩等が挙げられる。無機酸との塩としては、例えば、ハロゲン化水素酸(塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等)、硫酸、硝酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸等との塩が挙げられる。
アルギニンの塩としては、例えば、無機塩基との塩、無機酸との塩および有機酸との塩等が挙げられる。無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アンモニウム塩等が挙げられる。無機酸との塩としては、例えば、ハロゲン化水素酸(塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等)、硫酸、硝酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸等との塩が挙げられる。
イソロイシン、ロイシンおよびバリンにそれぞれ付加して薬理上許容される塩を形成する酸としては、例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸、リン酸等の無機酸;酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、モノメチル硫酸等の有機酸が挙げられる。
イソロイシン、ロイシンおよびバリンの薬理上許容される塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム等の金属の水酸化物又は炭酸化物、あるいはアンモニア等の無機塩基;エチレンジアミン、プロピレンジアミン、エタノールアミン、モノアルキルエタノールアミン、ジアルキルエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等の有機塩基が挙げられる。
シスチン以外の非タンパク質構成アミノ酸としては、例えば、テアニン、オルニチン、シトルリン、タウリン、GABA(γ-アミノ酪酸)等が挙げられ、中でもテアニンは直接的にはタンパク質原料となりえないことから、本発明の剤はテアニンを実質的に含有しないことが好ましい。
本発明において、シスチン以外の非タンパク質構成アミノ酸(例えば、テアニン等)を「実質的に含有しない」とは、(1)シスチン以外の非タンパク質構成アミノ酸を全く含有しない場合、又は(2)シスチン以外の非タンパク質構成アミノ酸を、本発明の効果に影響を与えない程度(具体的には、本発明の剤に含有される全アミノ酸に対して、通常28重量%以下、好ましくは20重量%以下、より好ましくは10重量%以下、更に好ましくは1重量%以下、特に好ましくは0.1重量%以下)に含有する場合のいずれかであることを意味する。
これら剤形への調製は、常法により行い得る。また製剤上の必要に応じて、薬理学的に許容し得る各種の製剤用物質を配合することができる。当該製剤用物質は、本発明の剤の剤形に応じて適宜選択できるが、例えば、賦形剤、希釈剤、添加剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、潤滑剤、滑走剤、滑沢剤、矯味剤、風味剤、甘味剤、可溶化剤等が挙げられる。更に、製剤用物質を具体的に例示すると、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、糖類(例えば、ラクトースおよびマンニトール等)、タルク、牛乳蛋白、ゼラチン、澱粉、セルロースおよびその誘導体、動物および植物油、ポリエチレングリコール、溶剤(例えば、滅菌水等)、並びに、一価又は多価アルコール(例えば、グリセロール等)等を挙げることができる。
本発明の剤が、シスチンに加え、グルタミン、セリン、ヒスチジン、アルギニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシンからなる群より選ばれる少なくとも一つを含有し、且つ、適用対象が成人である場合、本発明の剤は、グルタミン、セリン、ヒスチジン、アルギニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシンからなる群より選ばれる少なくとも一つが、以下の量で摂取されるように用いられ得る。
グルタミン:1日あたり、通常0.1mg/kg体重〜5g/kg体重、好ましくは1mg/kg体重〜4g/kg体重、より好ましくは5mg/kg体重〜2g/kg体重
セリン:1日あたり、通常0.1mg/kg体重〜4g/kg体重、好ましくは1mg/kg体重〜2g/kg体重、より好ましくは5mg/kg体重〜1g/kg体重
ヒスチジン:1日あたり、通常0.1mg/kg体重〜4g/kg体重、好ましくは1mg/kg体重〜2g/kg体重、より好ましくは5mg/kg体重〜1g/kg体重
アルギニン:1日あたり、通常1mg/kg体重〜4g/kg体重、好ましくは1mg/kg体重〜2g/kg体重、より好ましくは0.02g/kg体重〜1g/kg体重
バリン:1日あたり、通常0.1mg/kg体重〜4g/kg体重、好ましくは1mg/kg体重〜2g/kg体重、より好ましくは5mg/kg体重〜1g/kg体重
ロイシン:1日あたり、通常0.1mg/kg体重〜4g/kg体重、好ましくは1mg/kg体重〜2g/kg体重、より好ましくは5mg/kg体重〜1g/kg体重
イソロイシン:1日あたり、通常1mg/kg体重〜4g/kg体重、好ましくは1mg/kg体重〜2g/kg体重、より好ましくは5mg/kg体重〜1g/kg体重
上記1日あたりの摂取量は、1回で、もしくは2回以上(例えば、2〜5回)に分けて摂取することができる。
また本発明の剤の摂取回数は特に制限されないが、少なくとも1回(1回又は2回以上)である。本発明の剤は、利用の簡便性と機能性の観点から、運動開始前に少なくとも1回摂取されることが好ましい。また本発明の剤は、運動開始前に少なくとも1回摂取された後、更に、運動中及び/又は運動終了後に少なくとも1回摂取されてもよい。
本発明の剤の摂取回数が2回以上である場合、本発明の剤の摂取期間(最初の摂取から、最後の摂取までの期間)は特に限定されないが、通常6時間〜4週間であり、運動誘発性の消化管障害改善効果を発揮する観点から、好ましくは1日間〜2週間であり、より好ましくは3日間〜1週間である。一態様として、本発明の剤は、運動開始の1日前〜2週間前(好ましくは3日前〜1週間前)から、1日あたり1〜5回(好ましくは1〜3回)摂取されるように用いられ得る。また、運動終了後に摂取する場合には、運動終了の直後〜24時間後(好ましくは直後〜6時間後)に、1〜3回摂取されるように用いられ得る。
本発明において、シスチンが、或いは、シスチンとグルタミン、セリン、ヒスチジン、アルギニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシンからなる群より選ばれる少なくとも一つとが、二つ以上の製剤に含有されている場合、これらの有効成分の含有量(ヒトの1回摂取量あたりの含有量、本発明の剤に含有される全アミノ酸に対する含有量)や重量比の計算は、各製剤に含有されている量を合計して行うものとする。
また、このような本発明の剤を添加した食品を、保健機能食品又はダイエタリーサプリメントとして提供することも可能である。ここで「保健機能食品」には、特定保健用食品および栄養機能食品なども含まれる。「特定保健用食品」は、例えば、消化管障害の改善など、特定の保健の目的が期待できることを表示できる食品である。また「栄養機能食品」は、1日あたりの摂取目安量に含まれる栄養成分量が、国が定めた上限下限値の規格基準に適合している場合、その栄養成分の機能の表示ができる食品である。「ダイエタリーサプリメント」には、いわゆる栄養補助食品又は健康補助食品などが含まれる。本発明において「特定保健用食品」には、消化管障害などの用途に用いるものであるという表示を付した食品、さらには、かかる用途に用いるものである旨を記載した書類(いわゆる効能書き)などをパッケージとして包含する食品なども含まれるものとする。
当該方法は、医療行為を除くものであってよい。ここで「医療行為」とは、医師又は歯科医師によって、あるいは、医師又は歯科医師の指導監督の下で行われる、ヒトを治療、手術又は診断する行為をいう。
通常はあまり消化管から吸収されない高分子量の物質は、消化管のバリア機能が低下していると腸管を透過し血液中に入っていくことが知られている(図1)。そこで、下記のような試験にて、シスチンの運動誘発性の消化管バリア機能低下を改善する効果を検討した。
運動選手は強化合宿など激しいトレーニングを繰り返すような場面では、胃腸の不調を生じ、食欲が落ちることが知られている。そこで、下記のような試験にて、シスチンの運動誘発性の食欲低下を改善する効果を検討した。
7週齢の雄性CD2F1マウス(日本チャールス・リバー株式会社)を3群(Sed、Ex、GC+Ex)に群分けし、Sed及びExに対しては普通食(AIN−93G組成)を、GC+Exに対しては、グルタミンとシスチン(重量比30:7)から構成されるアミノ酸組成物を3.2%添加した普通食(AIN−93G組成)を、それぞれ7日間摂取させた。その後、各群を一晩絶食させ、Ex、GC+Exは、回転車内で4時間走行させた(速度:10.5m/min)。Ex、GC+Exの走行中、Sedは絶食を継続した。走行終了後、実施例1と同様にFD4の消化管透過性の評価を行った。
また、本発明の剤は、シスチン等の食経験が豊富なアミノ酸を有効成分とすることから、安全性が高く副作用がほとんどないため、極めて有利である。
Claims (11)
- シスチン又はその塩を有効成分として含有する、運動誘発性の消化管障害の予防剤。
- 消化管障害が、消化管バリア機能低下及び胃腸の不調から選ばれる少なくとも一つである、請求項1記載の剤。
- シスチン又はその塩の含有量が、含有される全アミノ酸に対して0.1重量%以上である、請求項1又は2記載の剤。
- シスチン又はその塩の含有量が、ヒトの1回摂取量あたり6mg〜12gである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の剤。
- 1回摂取量あたりの単位包装形態からなり、該単位中に、シスチン又はその塩を1回摂取量として6mg〜12g含有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の剤。
- 更に、グルタミン、セリン、ヒスチジン、アルギニン、バリン、ロイシン、イソロイシン及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも一つを含有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の剤。
- シスチン又はその塩の含有量と、グルタミン、セリン、ヒスチジン、アルギニン、バリン、ロイシン、イソロイシン及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも一つの含有量との合計が、含有される全アミノ酸に対して10重量%以上である、請求項6記載の剤。
- (a)シスチン又はその塩の含有量、並びに、(b)グルタミン、セリン、ヒスチジン、アルギニン、バリン、ロイシン、イソロイシン及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも一つの含有量の重量比が、(a):(b)=1:0.01〜10である、請求項6又は7記載の剤。
- 経口的に摂取される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の剤。
- 運動開始前に少なくとも1回摂取される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の剤。
- 運動中又は運動終了後に摂取される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の剤。
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