JP6827665B2 - 抹消性ｎｍｄａ受容体アンタゴニストとしての新規なジゾシルピン誘導体 - Google Patents

抹消性ｎｍｄａ受容体アンタゴニストとしての新規なジゾシルピン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、新規なジゾシルピン誘導体の同定に、及び特に肺高血圧症(PH)の処置の為に、好ましくは肺動脈性肺高血圧症(PAH)の処置の為に、抹消性NMDA(N-メチル-D-アスパルテート)受容体アンタゴニストとしてそのような化合物を使用することに関する。
肺高血圧症は、ゆがんだ循環圧力を示す一群の臨床状態を定義する。従って、安静時の正常平均肺動脈圧(mPAP：mean pulmonary artery pressure)は、14±3.3mmHgであり、及びPHは一般的に、右心カテーテル検査で評価される場合に、安静時でmPAP≧25mmHgの増加として定義される。PH疾病は、下記の5つのクラスに分類される：クラス1〜クラス5(Management of pulmonary arterial hypertension．McLaughlin V．V．，Shah S．J．，Souza R．，Humbert M．，J．Am．Coll．Cardiol．，2015年5月12日；65(18)：1976-97)。特に、肺高血圧症疾病は、肺動脈性肺高血圧症(第1のグループ)、例えば肺静脈の閉塞性疾患及び／又は肺毛細血管腫症、左心疾患によるPH(第2のグループ)、肺病及び／又は低酸素状態によるPH(第3のグループ)、慢性血栓塞栓性肺高血圧症(第4のグループ)、及び不明な多因子メカニズムを伴う他のPH状態(第5のグループ)を含む。
肺高血圧症疾病のうち、肺動脈性肺高血圧症は、息切れ、運動能力の喪失及び最終的な死を生じる破壊的な肺血管疾患である。最近、本発明者等によって最近指摘されたように、この疾病は、炎症に関連付けられた小さな肺血管の重要なリモデリングによって生じる、肺動脈における慢性的な上昇(25mmHg超)、進行性血管閉塞をもたらし、最終的に右心不全そして死を導くことによって特徴付けられている(Cohen-Kaminsky S等，Drug Discovery Today 2014年，Huertas A等，Circulation，2014年)。
残念ながら、PAHの治療法はない。現在のPAHの治療法は本質的に、肺血管拡張を刺激することによって肺血管抵抗を減少させることに焦点が合わせられている(プロスタサイクリン類似体、5型ホスホジエステラーゼ阻害剤、及びエンドセリン受容体アンタゴニスト)(Humbert等，N．Engl．J．Med．2004年，O’Callaghan DS等，Nat．Rev．Cardiol．，2014年)。こえっらの剤は、幾つかの抗モデリング特性を有するが、PAHに対して承認された現在の抗リモデリング戦略はない。生活の質及び生存を改善する為に現在利用可能である内皮細胞機能不全を標的とするこれらの処置にも関わらず、ほとんどの患者において結果は非常に悪い。PAHの生存期間中央値(それは1980年代では2.8年だった)は5年に劣るままであり、難治性の症例は心肺移植、臓器提供者の不足及び重度の長期合併症による現在の限界に伴う大手術(5年生存率はわずか50%である)、の候補である。幾つかのチロシンキナーゼ阻害剤であるイマチニブの幾つかの血行力学的及び臨床的効果がまた重度のPAHにおいて報告されているが、重度の副作用を犠牲にしている。
それ故に、他のPAH病理機序を標的とする新しい処置法の発見は、疾病進行を遅らせる、止める、又は逆転させるのに有用であろう。
PAHにおいて、右心不全は、小さな肺血管の広範なリモデリング及び進行性閉塞、制御されない平滑筋細胞増殖を含む複雑な且つ多因子性のプロセスに続発する。内皮細胞機能不全は肺血管系の構造変化を媒介すると考えられているが、それでも、炎症がPAHの発病において役割を果たすことが益々明らかになっている(Price等，Chest，2012年)。i)炎症が血管リモデリングに影響を及ぼし、及び(ii)免疫機能不全及び自己免疫がPAHの病態生理学に寄与しうることが確立されている(Perros等，Am．J．Respir．Crit．Care Med．2012年，Med．Sci．2013年，Am．J．Respir．Crit．Care Med．，2013年)。
最近、本発明の発明者等は、NMDA受容体が肺リモデリングに寄与し、従って肺高血圧症の発症において役割を果たすことを実証した。
NMDA受容体は、神経伝達、神経可塑性、並びに学習及び記憶において役割を果たす中枢神経系において最初に発見されたことを思い出されたい。さらに、それは、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病及び脳卒中に関与している。
より正確には、NMDA受容体は、カルシウムに対する高い透過性、及び多数のカルシウム依存性プロセスを制御する独特の特徴、例えば細胞増殖、の特定の種類のイオノトロピック型グルタミン酸受容体である。機能的なNMDA受容体は、多数の異なるNMDARを生成する為に少なくとも１つの種類のGluN2と組み合わされた複数のGluN1サブユニットからなる４量体集合体である。
様々なNMDARサブユニットの機能が評価されうる1つの方法は、サブユニット選択的アゴニスト及びアンタゴニストの使用を通じてであり、そして多数の薬理学的物質が或るNMDARサブタイプを区別する為に既に示されている。メマンチン、MK-801(ジゾシルピン)、デキストロファン、アプチガネル、イフェンプロジル、Ro-25-6981は例えば、代表的なNMDARアンタゴニストである。
NMDARはまた、骨、膵臓及び皮膚を含む様々な末梢系においてCNSの外側で役割を果たすことが現在知られており、それらは、重要な機能、例えば骨量の調節、インスリンの放出及び皮膚の発達(Skerry TM，Genever PG．Trends Pharmacol．Sci．，2001年)、及び腎機能(Dryer S，Nephrol．Dial．Transplant．，2015年)、を果たす。NMDA受容体の発現は、肺、心臓及び免疫系を含む末梢組織においても特徴付けられている。
最後に、幾つかの研究は、腫瘍増殖を制限する為のNMDA受容体アンタゴニストの実用性を示した(Takano T等，Nature Medicine，2001年，Rothstein JD等，Nature Medicine，2001年，Rzeski W等，PNAS，2001年)。しかしながら、NMDA受容体発現は神経膠芽腫に限定されず、多くの腫瘍がNMDA受容体を発現しうる。
このように、NMDARは、CNS以外の多くの生理学的及び病理学的プロセスにおいて抜群の役割を有している。
しかしながら、本発明者らの知る限りでは、抹消性NMDARアンタゴニストの開発について入手可能な情報はない。
そうでなければ、NMDA受容体がCNSにおいて最初に発見されて以来、特にメマンチン及びイフェンプロジルのような、利用可能なＮＭＤＡ受容体遮断薬は本質的に、脳卒中、外傷性脳損傷、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病及び並びに脳及び／又は脊髄組織を含む他のものに有用である神経保護薬として提供される。
従って、これまでに製造されたNMDA受容体遮断薬は、神経疾患を処置する為にそれらが血液脳関門を通過するだろうという意図で主に設計され且つ使用されている。
残念なことに、脳に到達する可能性があるNMDA受容体の一般的な遮断は、運動失調、記憶障害、幻覚、認知障害、精神病スペクトル反応及び他の神経学的問題を生じる。
特に、アンタゴニストであるジゾシルピンの投与が、精神病理学的副作用、例えば幻覚又は自発運動の亢進、を生じることはよく知られている(Joannes T．M．Linders等，Letters Drug Design & Discovery，2010年，7，79-87)。それはまた、試験ラットにおいてオルニーの病変(Olney’s lesions)と呼ばれる脳病変を誘発する。
これらの理由から、アンタゴニストであるジゾシルピンは、実験目的で精神病を模倣する為に動物モデルにおいて主に使用される。
このように、今日まで、神経変性疾患を処置する為の臨床開発に到達したほとんどのNMDARアンタゴニストは、主要な中枢性副作用無しに末梢で使用されることができない。
事実、抹消性NMDARの関与を伴う慢性疾病、例えば肺高血圧症、特には健康な脳組織に対する二次的な有害な毒性副作用を伴う肺動脈性肺高血圧症、を処置する為にそのような薬物を使用することが許容されない。
それ故に、新規な抹消性NMDARブロッカーに対する重大な必要性がある。
特に、抹消性NMDA受容体を選択的に標的とするが血液脳関門を通過しない新規な化合物の必要性がある。しかしながら、望ましくないCNS副作用を減少させる為の最小化された脳透過性は、期待される抹消性NMDAR遮断活性を犠牲にして得られるべきではない。
その上、NMDARに対する選択的なアンタゴニストとして作用し且つ血液脳関門を通過せず、少なくとも投与に便利である為に良好な水溶性を有する新規な化合物の必要性がある。
より特には、抹消性NMDAR関与を伴う疾病、例えば肺高血圧症、特には肺動脈性肺高血圧症、を処置する為の新規な手段を提供する必要性がある。
本発明はまさしく、上述の要件を満たす新規な化合物を提供することを目的とする。
それ故に、その観点の１つに従うと、本発明は、抹消性NMDA受容体アンタゴニストとして使用する為の、下記の式(I)の化合物に向けられている。
ここで、
R1は、水素原子、ハロゲン原子、-OH、-CN、(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、(C1〜C4)アルコキシ基、-C(=NH)(-OH)基、(C1〜C4)アルキル-C(=NH)(-OH)基、-NH-CO-(C1〜C4)アルキル基、-NR11R12基、-N+R13R14R15基、5-又は6-員環のアリール基で任意的に置換されていてもよい(C3〜C7)シクロアルキル基、5-又は6-員環のアリール基又は5-〜12-員環のヘテロアリール基；上記のアリール基又はヘテロアリール基は任意的に、１以上のハロゲン原子、(C1〜C6)アルキル基、(C1〜C4)アルコキシ基又はトリフルオロメチル基で置換されていてもよい；
R2は、(C1〜C10)アルキル基、(C1〜C6)アルキル-OH基、(C2〜C6)アルケニル基又は(C2〜C6)アルキニル基を表し；
nは、1、2、3、4又は5であり；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、-OH、-N3、-SCF3、トリフルオロメチル基、(C1-C6)アルキル基、(C1〜C6)アルコキシ基、(C1〜C6)アルキル-OH基、-NR11R12基、-N+R13R14R15基、5-又は6-員環のアリール基又は5-〜12-員環のヘテロアリール基を表し；
R11、R12、R13、R14及びR15は互いに独立に、水素原子又は(C1〜C6)アルキル基を表し；
X-はアニオン性対イオンであり、特にはI-、Cl-、Br-及びOH-から選択される。
好ましくは、その観点の１つに従うと、本発明は、抹消性NMDA受容体アンタゴニストとして使用する為の、下記の式(I)の化合物に向けられている。
ここで、
R1は、水素原子、-OH、-CN、(C1〜C6)アルキル基、(C1〜C4)アルコキシ基、-C(=NH)(-OH)基、(C1〜C4)アルキル-C(=NH)(-OH)基、-NH-CO-(C1〜C4)アルキル基、-NR11R12基、-N+R13R14R15基、5-又は6-員環のアリール基で任意的に置換されていてもよい(C3〜C7)シクロアルキル基、5-又は6-員環のアリール基又は5-〜12-員環のヘテロアリール基を表し；上記のアリール基又はヘテロアリール基は任意的に、１以上のハロゲン原子、(C1〜C6)アルキル基、(C1〜C4)アルコキシ基又はトリフルオロメチル基で置換されていてもよい；
R2は、(C1〜C10)アルキル基を表し；
nは、1、2、3、4又は5であり；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、-OH、-N3、-SCF3、トリフルオロメチル基、(C1〜C6)アルキル基、(C1〜C6)アルコキシ基、(C1〜C6)アルキル-OH基、-NR11R12基、-N+R13R14R15基、5-又は6-員環のアリール基又は5-〜12-員環のヘテロアリール基を表し；
R11、R12、R13、R14及びR15は互いに独立に、水素原子又は(C1〜C6)アルキル基を表し；
X-はアニオン性対イオンであり、特にはI-、Cl-、Br-及びOH-から選択される。
本明細書の下記において詳述される通り、本発明者等は、親分子ジゾシルピン内に導入される場合に、有利には血液脳関門を通過することができないが、選択的且つ効率的な抹消性NMDAR遮断活性をなお示す化合物（それらのうちの幾つかは新規である）を達成することを許す幾つかの化学修飾を識別した。
下記の実施例において示される通り、式(I)に従う化合物は有利には、はるかに大きいKp脳値を有するジゾシルピンに比べると、ラットにおいて測定された、非常に低いKp脳値を有しうる。
げっ歯類における血液と脳との間のイン・ビボ平衡分布は、脳透過性を評価する為の最も一般的に使用されるパラメータで有ることが留意される。このパラメータは、脳及び血液における濃度の比、Kp“脳” (C脳／C血漿)又はlog(BB)、として定義される。
Log(BB)は、脳中の化合物の定常状態の総濃度の、血液／血漿におけるそれに対する比の対数、log(BB)＝log(C脳／C血漿)、である。
このパラメータは、受動拡散特性、BBBレベルでの膜輸送の意味、及び血漿タンパク質と脳組織との間の相対的な薬物結合親和性の違いに依存する。
一般的に、0.5よりも大きい脳／血漿比を有する化合物は、中枢神経系(CNS：central nervous system)への十分なアクセスを有すると考えられている。従って、1よりも大きい値を有する化合物は自由にBBBを通過する。下記の実施例3において示されている通り、特許請求の範囲に記載された化合物は、ラットにおける中枢神経系(CNS)に浸透しない。
従って、BBBを通過しないというこの特性は有利には、期待される選択的な抹消性NMDAR遮断活性によって有害でない。
従って、本発明に従う化合物は、中枢性副作用なしに、抹消性NMDA受容体が関与する状態及び疾病を処置する為の選択的抹消性NMDA受容体アンタゴニストとして使用されうる。有利には、それらは、中枢性の副作用なしに、３つの系(心臓、肺、免疫)、とりわけPHに、特にPAHに、関与する末梢NMDARを標的とする。
本発明に従うと、語「中枢性副作用」は、特に健康な脳組織に対する悪影響、例えば運動失調、記憶障害、幻覚、認知障害、精神病スペクトル反応及び他の神経学的問題を包含する。
本発明の他の観点に従うと、本発明はまた、下記の一般式(I)の化合物に関する。
ここで、
R1は、水素原子、ハロゲン原子、-OH、-CN、(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、(C1〜C4)アルコキシ基、-C(=NH)(-OH)基、(C1〜C4)アルキル-C(=NH)(-OH)基、-NH-CO-(C1〜C4)アルキル基、-NR11R12基、-N+R13R14R15基、5-又は6-員環のアリール基で任意的に置換されていてもよい(C3〜C7)シクロアルキル基、5-又は6-員環のアリール基又は5-〜12-員環のヘテロアリール基を表し；上記のアリール基又はヘテロアリール基は任意的に、１以上のハロゲン原子、(C1〜C6)アルキル基、(C1〜C4)アルコキシ基又はトリフルオロメチル基で置換されていてもよい；
R2は、(C1〜C10)アルキル基、(C1〜C6)アルキル-OH基、(C2〜C6)アルケニル基又は(C2〜C6)アルキニル基を表し；
nは、1、2、3、4又は5であり；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、-OH、-N3、-SCF3、トリフルオロメチル基、(C1〜C6)アルキル基、(C1〜C6)アルコキシ基、(C1〜C6)アルキル-OH基、-NR11R12基、-N+R13R14R15基、5-又は6-員環のアリール基又は5-〜12-員環のヘテロアリール基を表し；
R11、R12、R13、R14及びR15は互いに独立に、水素原子又は(C1〜C6)アルキル基を表し；
X-はアニオン性対イオンであり、特にはI-、Cl-、Br-及びOH-から選択され、
但し、R2がメチル基である場合、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は水素原子であり、及びnは1であり、R1は水素原子でない。
好ましくは、本発明はまた、下記の一般式(I)に化合物に関する。
ここで、：
R1は、水素原子、-OH、-CN、(C1〜C6)アルキル基、(C1〜C4)アルコキシ基、-C(=NH)(-OH)基、(C1〜C4)アルキル-C(=NH)(-OH)基、-NH-CO-(C1〜C4)アルキル基、-NR11R12基、-N+R13R14R15基、5-又は6-員環のアリール基で任意的に置換されていてもよい(C3〜C7)シクロアルキル基、5-又は6-員環のアリール基又は5-〜12-員環のヘテロアリール基を表し；上記のアリール基又はヘテロアリール基は任意的に、１以上のハロゲン原子、(C1〜C6)アルキル基、(C1〜C4)アルコキシ基又はトリフルオロメチル基で置換されていてもよい；
R2は、(C1〜C10)アルキル基を表し；
nは、1、2、3、4又は5であり；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、-OH、-N3、-SCF3、トリフルオロメチル基、(C1〜C6)アルキル基、(C1〜C6)アルコキシ基、(C1〜C6)アルキル-OH基、-NR11R12基、-N+R13R14R15基、5-又は6-員環のアリール基又は5-〜12-員環のヘテロアリール基を表し；
R11、R12、R13、R14及びR15は互いに独立に、水素原子又は(C1〜C6)アルキル基を表し；
X-はアニオン性対イオンであり、特にはI-、Cl-、Br-及びOH-から選択され、
但し、R2がメチル基である場合、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は水素原子であり、及びnは1であり、R1は水素原子でない。
本発明の他の観点に従うと、本発明は、抹消性NMDA受容体が関与する疾病又は状態、例えば肺高血圧症疾病、特には肺動脈性肺高血圧症、を予防する及び／又は阻害する及び／又は処置する為に使用する為の式(I)の本発明に従う化合物に向けられている。
本発明に従うと、肺高血圧症疾病は、その名称の下で、一般的に同定されているあらゆる病状の問題をカバーする。この観点に従うと、本発明はまた、特に後述される通り、肺動脈性肺高血圧症及び肺高血圧症の任意の新規なグループ又はサブグループをカバーする。
本発明の他の観点に従うと、本発明は、抹消性NMDA受容体が関与する疾病又は状態、例えば肺高血圧症疾病、特には肺動脈性肺高血圧症、の処置及び／又は予防の方法であって、式(I)の本発明に従う化合物の投与を含む上記方法に向けられている。
有利には、本発明は、抹消性NMDA受容体が関与する疾病又は状態、例えば肺高血圧症疾病、特には肺動脈性肺高血圧症、の予防の方法であって、式(I)の本発明に従う化合物の投与を含む上記方法に向けられている。
事実、本発明の式(I)の化合物は、予防における、例えば術前における又は体外循環(ECC：extracorporeal circulation)における炎症現象の予防における、血管保護剤として非常に有用である。
本発明の意味内において、事象に関する語「予防する」又は「予防」は、上記事象の発生の危険性の減少を意味することが意図されている。
本発明の文脈において、下記の略語及び経験式が使用される：
ALI(Acute Lung Injury) 急性肺傷害
ARDS(Acute Respiratory Distress Syndrome) 急性呼吸促迫症候群
BB(Brain and Blood) 脳及び血液
BBB(Blood-Brain Barrier) 血液脳関門
CDCl3 重水素化クロロホルム
CNS(Central Nervous System) 中枢神経系
DMSO ジメチルスルホキシド
IR(InfraRed) 赤外線
hPASMC(Human Pulmonary Arterial 平滑筋細胞s) ヒト肺動脈平滑筋細胞
HRMS(High Resolution Mass Spectroscopy) 高分解能質量分析
LiAlH4又はLAH(Lithium Aluminium Hydride) 水酸化アルミニウムリチウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NMDA(N-Methyl-D-Aspartate) N-メチル-D-アスパルテート
NMDAR(N-Methyl-D-Aspartate Receptor) N-メチル-D-アスパルテート受容体
NMR(Nuclear Magnetic Resonance) 核磁気共鳴
PAH(Pulmonary Arterial Hypertension) 肺動脈性肺高血圧症
PH(Pulmonary Hypertension) 肺高血圧症
RT-PCR(Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction) 逆転写PCR
RVSP(Right Ventricular Systolic Pressure) 右心室収縮期圧
THF テトロヒドロフラン
TLC(Thin Layer Chromatography) 薄層クロマトグラフィー
VWF(Von Willebrand Factor) フォン・ヴィルブランド因子
本発明の他の特徴及び有利点が、下記の説明及び実施祭からさらに明らかになるであろう。
本発明の化合物
上記に述べられている通り、本発明に従い用いられる化合物は、下記の一般式(I)に対応する。
ここで、
R1は、水素原子、ハロゲン原子、-OH、-CN、(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、(C1〜C4)アルコキシ基、-C(=NH)(-OH)基、(C1〜C4)アルキル-C(=NH)(-OH)基、-NH-CO-(C1〜C4)アルキル基、-NR11R12基、-N+R13R14R15基、5-又は6-員環のアリール基で任意的に置換されていてもよい(C3〜C7)シクロアルキル基、5-又は6-員環のアリール基又は5-〜12-員環のヘテロアリール基を表し；上記のアリール基又はヘテロアリール基は任意的に、１以上のハロゲン原子、(C1〜C6)アルキル基、(C1〜C4)アルコキシ基又はトリフルオロメチル基で置換されていてもよい；
R2は、(C1〜C10)アルキル基、(C1〜C6)アルキル-OH基、(C2〜C6)アルケニル基又は(C2〜C6)アルキニル基を表し；
nは、1、2、3、4又は5であり；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、-OH、-N3、-SCF3、トリフルオロメチル基、(C1〜C6)アルキル基、(C1〜C6)アルコキシ基、(C1〜C6)アルキル-OH基、-NR11R12基、-N+R13R14R15基、5-又は6-員環のアリール基又は5-〜12-員環のヘテロアリール基を表し；
R11、R12、R13、R14及びR15は互いに独立に、水素原子又は(C1〜C6)アルキル基を表し；
X-はアニオン性対イオンであり、特にはI-、Cl-、Br-及びOH-から選択される。
好ましくは、本発明に従い用いられる化合物は、下記の一般式(I)に対応する。
ここで、
R1は、水素原子、-OH、-CN、(C1〜C6)アルキル基、(C1〜C4)アルコキシ基、-C(=NH)(-OH)基、(C1〜C4)アルキル-C(=NH)(-OH)基、-NH-CO-(C1〜C4)アルキル基、-NR11R12基、-N+R13R14R15基、5-又は6-員環のアリール基で任意的に置換されていてもよい(C3〜C7)シクロアルキル基、5-又は6-員環のアリール基又は5-〜12-員環のヘテロアリール基を表し；上記のアリール基又はヘテロアリール基は任意的に、以上のハロゲン原子、(C1〜C6)アルキル基、(C1〜C4)アルコキシ基又はトリフルオロメチル基で置換されていてもよい；
R2は、(C1〜C10)アルキル基を表し；
nは、1、2、3、4又は5であり；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、-OH、-N3、-SCF3、トリフルオロメチル基、(C1〜C6)アルキル基、(C1〜C6)アルコキシ基、(C1〜C6)アルキル-OH基、-NR11R12基、-N+R13R14R15基、5-又は6-員環のアリール基又は5-〜12-員環のヘテロアリール基を表し；
R11、R12、R13、R14及びR15は互いに独立に、水素原子又は(C1〜C6)アルキル基を表し；
X-はアニオン性対イオンであり、特にはI-、Cl-、Br-及びOH-から選択される。
式(I)の化合物は、１以上の不斉炭素原子を含みうる。従って、それらは、エナンチオマー又はジアステレオ異性体の形態で存在しうる。これらのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びにまた、ラセミ混合物を包含するそれらの混合物は、本発明の一部を形成する。
本発明の文脈において、下記の定義が適用される：
Ct〜Cz：t及びzが1〜10個の値を取りうるt〜z個の炭素原子をおそらく含む、炭素をベースとする鎖；例えば、C1〜C6は、1〜6個の炭素原子をおそらく含む、炭素をベースとする鎖。
アルキル：直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族基、特に1〜6個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族基。言及されうる例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチルなどを含む。
アルケニル：共役又は非共役の１以上の二重結合を包含する、直鎖又は分岐鎖の不飽和又は部分的に不飽和の脂肪族基。言及されうる例は、エチレニル、プロペニル、ブト-1-エニル、ブト-2-エニルなどを含む。
アルキニル：共役又は非共役の１以上の三重結合を包含する、直鎖又は分岐鎖の不飽和又は部分的に不飽和の脂肪族基。言及されうる例は、エチニル、プロピニル、ブト-1-イニル、ブト-2-イニルなどを含む。
アルコキシ：アルキル基が以前に定義された通りである、ラジカル-O-アルキル。
ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素から選ばれる原子。
シクロアルキル基：3〜8個の炭素原子を含む、非芳香族の単環式又は二環式の飽和又は部分的に飽和又は不飽和の環。言及されうるシクロアルキル基の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン又はシクロヘキセンを含む。
アリール：5又は6個の炭素原子を含む、単環式又は二環式の芳香族基。アリール基の例として、フェニル基又はナフチル基が挙げられうる。好ましくは、アリール基はフェニルである。
ヘテロアリール：O、S及びNから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む、5-〜12-員環の単環式又は二環式の芳香族基。言及されうる単環式ヘテロアリールの例は、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、フリル、チエニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びトリアジニルを含む。言及されうる二環式ヘテロアリールの例は、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、イソベンゾチアゾリル、ピロロ[2,3-c]ピリジル、ピロロ[2,3-b]ピリジル、ピロロ[3,2-b]ピリジル、ピロロ[3,2-c]ピリジル、ピロロ[1,2-a]ピリジル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピロロ[1,2-a]イミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、イミダゾ[1,2-a]ピリダジニル、イミダゾ[1,2-c]ピリミジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、イミダゾ[4,5-b]ピラジニル、イミダゾ[4,5-b]ピリジル、イミダゾ[4,5-c]ピリジル、ピラゾロ[2,3-a]ピリジル、ピラゾロ[2,3-a]ピリミジニル、ピラゾロ[2,3-a]ピラジニル、チアゾロ[5,4-b]ピリジル、チアゾロ[5,4-c]ピリジル、チアゾロ[4,5-c]ピリジル、チアゾロ[4,5-b]ピリジル、オキサゾロ[5,4-b]ピリジル、オキサゾロ[5,4-c]ピリジル、オキサゾロ[4,5-c]ピリジル、オキサゾロ[4,5-b]ピリジル、イソチアゾロ[5,4-b]ピリジル、イソチアゾロ[5,4-c]ピリジル、イソチアゾロ[4,5-c]ピリジル、イソチアゾロ[4,5-b]ピリジル、イソオキサゾロ[5,4-b]ピリジル、イソオキサゾロ[5,4-c]ピリジル、イソオキサゾロ[4,5-c]ピリジル及びイソオキサゾロ[4,5-b]ピリジルを含む。ヘテロアリール基は、より好ましくはキノリル基又はピリジニル基の中から選択されうる。
好ましい実施態様に従うと、R1は、-OH、(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、又は(C3〜C7)シクロアルキル基を表す。
好ましい実施態様に従うと、R1は-OH、(C1〜C6)アルキル基、又は(C3〜C7)シクロアルキル基を表す。
１つの実施態様に従うと、R1は-OHを表す。有利には、R1が-OHを表す場合には、nは2である。
他の実施態様に従うと、R1は(C1〜C6)アルキル基を表す。
他の実施態様に従うと、R1は(C3〜C7)シクロアルキル基を表す。
好ましい実施態様に従うと、R2は、メチル基又はエチル基を表す。
１つの実施態様に従うと、R2はメチル基を表す。
他の実施態様に従うと、R2はエチル基を表す。
好ましい実施態様に従うと、nは1又は2である。
１つの実施態様に従うと、nは1である。
他の実施態様に従うと、nは2である。
好ましくは、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は、水素原子である。
好ましい実施態様に従うと、アニオン性対イオンX-は有機又は無機のアニオン性対イオンであり、特にはI-、Cl-、Br-及びOH-から選択される。
好ましくは、アニオン性対イオンX-はBr-、I-及びCl-から選択され、及びより特にはI-及びCl-から選択される。
より好ましくは、アニオン性対イオンはI-である。
より好ましくは、アニオン性対イオンはCl-である。
より好ましくは、アニオン性対イオンはBr-である。
特に明記されない限り、上述の実施形態の特徴が互いに組み合わせられうることことは明らかである。
一般式の上記化合物のうち、下記の化合物が特に言及されうる。

より好ましくは、一般式の上記化合物のうち、下記の化合物が特に言及されうる。
より好ましくは、、一般式の上記化合物のうち、下記の化合物が特に言及されうる。
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、下記の実施例に示されている通り、当業者によって周知である方法に従って調製されうる。
第１の実施態様に従うと、本発明の化合物の合成は、下記のスキーム1に従って達成されうる。

他の実施態様に従うと、本発明の化合物の合成は、下記のスキーム2に従って達成されうる。

適用
上述の通り且つ下記の実施例によって明らかに示されている通り、本発明に従う化合物は、抹消性NMDA受容体アンタゴニストとして有用である。
それ故に、本発明は、抹消性NMDA受容体が関与する疾病又は状態を予防する及び／又は阻害する及び／又は処置する為の方法であって、本発明に従う少なくとも１つの化合物の少なくとも有効量をそれを必要とする個体に投与する工程を少なくとも含む、上記方法を提供する。
特に、上記疾病又は上記状態が、肺高血圧症、例えば肺動脈性肺高血圧症又は血栓塞栓性肺高血圧症、炎症に関与する肺疾患、線維症及びリモデリング、例えばぜんそく、非神経癌、例えば結腸癌、乳癌、肺癌又は甲状腺癌、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、鎌状赤血球症、血栓症に関与する疾病、急性感染症、例えばARDS症候群又はALI、慢性感染症、例えばヘリコバクターピロリによって誘発される胃潰瘍、炎症性疾患／自己免疫疾患、例えば慢性関節リウマチ及び過敏性腸症候群及び骨関節炎、心臓まひ、不整脈、腎障害、疼痛、特に末梢神経障害性疼痛、乾癬、アトピー性皮膚炎及び骨粗鬆症から選択されうる。
上記に述べられた通り、肺高血圧症は、疾病の下記の5つのグループをカバーする。
第1のグループは、肺動脈性肺高血圧症である。PAHは、特発性の及び遺伝性のPAH(骨形成タンパク質受容体2型(BMPR2)、ALK-1、エンドグリン(ENG：Endoglin)、SMAD9、カベオリン-1(CAV1)、KCNK3)に、薬物及び毒に誘発されるPAHに、結合組織病に、ヒト免疫不全ウイルスに、門脈圧亢進症、先天性心疾患に、住血吸虫症、肺静脈閉塞症、肺毛細血管血管腫症、並びに新生児の持続性PHを伴う毒素誘発性PAHに関連付けられうる。
第2のグループは、左心疾患によるPHである。それはPHの最も頻繁な形態、すなわち左心室収縮不全、左心室拡張障害、弁膜症及び先天性／後天性の左心流入／流出路閉塞、及び先天性心筋症、を包含する。
第3のグループは、肺病及び／又は低酸素状態状態によるPHである。このグループは、実質性肺疾患又は低酸素状態の他の原因を有する患者を含み、ここで、PHの存在は、これらの基本的な疾病に直接関連すると考えられる。より特には、それは、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、制限的及び閉塞性パターンが混在する他の肺疾患、睡眠呼吸障害、肺胞低換気障害、高高度への慢性曝露及び発症性肺疾患を含む。
第4のグループは、慢性血栓塞栓性肺高血圧症である。
第5のグループは、不明な又は多因子メカニズムを伴うPHである。このグループに含まれるものは、多数の病態生理学的メカニズムが肺血管圧の上昇に関連している可能性があるPHの多数の形態である。それは、血液疾患（慢性溶血性貧血、骨髄増殖性疾患、脾臓除去）、全身性疾患（サルコイドーシス、肺組織球増殖症）、代謝疾患（グリコーゲン貯蔵症、ゴーシェ病、甲状腺疾患）及び他の腫瘍性閉塞症(tumoral obstruction)、縦隔線維症（fibrosing mediastinitis）、慢性腎不全並びに分節性PHを包含する。
勿論、この最近の分類は常に進化しており、及び本発明の文脈においてまたカバーされる新しいグループ及び／又はサブグループは、定期的に発見される。
より特には、本発明に従うと、上記疾病又は上記状態が、肺高血圧症、例えば肺動脈性肺高血圧症又は血栓塞栓性肺高血圧症、好ましくは肺動脈性肺高血圧症、である。
本発明に従う化合物は、医薬品の調製の為に使用されうる。
従って、本発明の観点のされたに別の観点に従うと、本発明は、本発明に従う少なくとも１つの化合物を医薬的に活性な剤として含む医薬品に関する。
言い換えれば、本発明は、医薬品として使用する為の、本発明に従う化合物に関する。
本発明の他の観点に従うと、本発明は、本発明に従う少なくとも１つの化合物と少なくとも１つの医薬的に許容される添加剤とを含む医薬組成物に関する。
１つの実施態様に従うと、本発明の医薬組成物は、疾病状態の予防及び／又は阻害及び／又は処置の為に有用な剤とは別に、順次に又は同時に投与されることが意図されうる。上記剤は、本発明の式(I)の化合物とは異なる。
従って、本発明はまた、少なくとも１つの他の治療剤と組み合わせて本発明に従う少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容される添加剤とを含む医薬組成物に関する。
１つの実施態様に従うと、本発明の化合物は、単独で、又は１つ他の治療剤、例えば血管拡張薬、他のグルタミン酸受容体アンタゴニスト(イオノトロピック型及び／又は代謝調節型)、特には他のNMDARアンタゴニスト化学療法剤、他の肺高血圧症療法又は放射線療法及びそれらの組み合わせ、と組み合わせて使用されうる。
好ましくは、本発明は、少なくとも１つの他の治療剤、好ましくは血管拡張薬及び／又は他のグルタミン酸受容体アンタゴニスト(イオノトロピック型及び／又は代謝調節型)、特に他のNMDARアンタゴニストと組み合わせて本発明に従う少なくとも１つの化合物本発明を含む医薬組成物に関する。
本発明の意味において、「グルタミン酸受容体アンタゴニスト」は、下記の２つのファミリーを含む：イオノトロピック型(イオンチャンネル)及び代謝調節型(７個の膜貫通領域を有する受容体)。イオノトロピック型のうち、NMDAR、AMPA及びカイニン酸がある。イオノトロピック型及び代謝調節型のファミリーは、薬理学ガイド(IUPHAR／BPS)におおてより詳しく定義されている。
従って、１つの実施態様に従うと、本発明の方法は、本発明に従う式(I)の化合物を、他の治療剤、好ましくは血管拡張薬及び／又は他のグルタミン酸受容体アンタゴニスト(イオノトロピック型及び／又は代謝調節型)、特にはNMDARアンタゴニスト、と別々に、順次に又は同時に投与する工程を含みうる。
特に肺高血圧症を処置する為の特許請求の範囲に記載の化合物の使用に関して、それらを、そのような疾病の処置において既に考慮されている他の又は幾つかの他の従来の１以上の治療活性物質と組み合わせることが特に有利でありうる。特許請求の範囲に記載の化合物は特定の新しい経路に従って作用する故に、異なる治療経路を通じて同辞意作用することによってより良い結果を達成することが期待されうる。
特に、この実施態様は、患者に投与する為に、本発明の個々の化合物の治療用量を減らすことを許し得、従ってより少ない悪影響を許す。加えて、この実施態様は、本発明の個々の組み合わされた化合物の相加的効果又は相乗的効果を達成することを許す。
従って、本発明はまた、肺高血圧症、特には肺動脈性肺高血圧症、の処置の方法であって、、有利には血管拡張薬、他のグルタミン酸受容体アンタゴニスト(イオノトロピック型及び／又は代謝調節型)から成る群から選択される少なくとも１つの活性剤の投与と組み合わされて、特には、他のNMDARアンタゴニスト、化学療法剤、他の肺高血圧症療法又は放射線療法及びそれらの組み合わせと組み合わされて、特許請求の範囲に記載の化合物を投与することを含む、上記方法に向けられている。
例えば、本発明の化合物は、エンドセリン受容体アンタゴニスト(ERAs：endothelin receptor antagonists)、例えばボセンタン(Tracleer(商標)、Actelion)及びアンブリセンタン(Letairis(商標)、Gilead)、プロスタサイクリン誘導体、例えばエポプロステノール(Flolan(商標)、Gsk、Actelion)、トレプロスチニル(Remodulin(商標)、United Therapeutics)及びイロプロスト(商標)(Actelion)、又はPDE5阻害剤、例えばシルデナフィル(Revatio(商標)、Pfizer)及びタダラフィル(Adcirca(商標)、Lilly)と組み合わされて使用されうる。
本発明の為に適切でありうる化学療法剤の例として、アルキル化剤、挿入剤、微小管阻害薬、有糸***阻害薬、代謝拮抗薬、抗増殖薬、抗生物質、免疫調節薬、抗炎症薬、キナーゼ阻害剤、抗血管新生薬、抗血管剤、エストロゲンホルモン及び男性ホルモンから選択される化学療法剤が言及されうる。
放射線療法は、それを必要としている個体を、電離放射線、例えばＸ線、ガンマ線又はベータ線、の供給源に曝露することによって投与されうる。
医薬組成物はより特には、本発明に従う少なくとも１つの化合物の有効投与量を含みうる。
「有効投与量」は、調節される又は処置される状態に積極的に変化を誘発するのに十分であるが、重篤な副作用を回避するのに十分に低い量を意味する。有効量は、得る為の薬学的効果又は治療される特定の状態、エンドユーザの年齢及び体調、処置される／予防される状態の重症度、処置の期間、他の処置の性質、使用される具体的な化合物又は組成物、投与の経路及び同様の要因で変わりうる。
式(I)の本発明に従う化合物は、当該技術分野において許容されている投与方法のいずれかによって有効投与量で投与されうる。
1つの実施態様において、本発明の化合物は、経口、経鼻、舌下、聴覚、眼内、局所、直腸、膣内、尿道又は非経口の注入経路によって投与することが意図した組成物において使用されうる。
投与の経路及びガレヌス製剤(galenic formulation)は、所望の薬学的効果に従って、当業者によって適合されるだろう。
治療製剤の当業者は、過度の実験をすること無しに且つ個人的な知識に依存して、所与の徴候に対して本発明の化合物の治療上の有効投与量を確かめることができるだろう。
本発明の医薬組成物は、投与量、ガレヌス形態、投与の経路などに従って、任意の基地の適切な医薬的に許容される添加剤と共に製剤化されうる。
本明細書において使用される場合、「医薬的に許容される添加剤」は、あらゆる全ての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などを含む。任意の従来の添加剤が活性化合物と適合しない場合を除いて、本発明の医薬品又は医薬組成物におけるその使用が企図される。
本発明の医薬品又は医薬組成物は、錠剤、丸薬、散剤、ロゼンジ剤(lozenges)、サシェ剤(sachets)、カシェ剤(cachets)、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤、スプレー剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、スティック剤、ローション剤、ペースト剤、軟ゼラチンカプセル剤及び硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射用溶液、滅菌包装粉末などの形態でありうる。
本発明は、説明の目的の為にのみ提供され且つ本発明如何なる様式においても限定するものとして解釈されるべきでない下記の実施例及び図面を参照することによってより良く理解されるであろう。
肺高血圧症の発症に対する平滑筋細胞におけるNMDARノックアウトの効果。平滑筋細胞におけるNMDARノックアウトは、右心室収縮期圧及びフルトン(Fulton)指数の測定によって評価される通り、肺高血圧症の血行力学及び心臓パラメータを減弱させる。野生型マウス(n=8〜14)及びSMCにおけるNMDARのノックアウトを有するマウス(n=7〜13)における、酸素正常状態又は慢性低酸素状態(FiO2：10%)の3週間後の右心室収縮期圧(RVSP：right ventricular systolic pressure)測定。野生型マウス(n=12)及びSMCにおけるNMDARのノックアウトを有するマウス(n=8〜12)における、酸素正常状態又は慢性低酸素状態(FiO2：10%)の3週間後の右心室重量 対 左心室重量＋隔膜重量の比(フルトン(Fulton)指数)。 肺高血圧症の発症に対する平滑筋細胞におけるNMDARノックアウトの効果。平滑筋細胞におけるNMDARノックアウトは、形態計測解析によって評価される通り、肺高血圧症の血管リモデリングを減弱させる。野生型マウス(n=5)及びSMCにおけるNMDARのノックアウトを有するマウス(n=5)における、酸素正常状態又は慢性低酸素状態(FiO2：10%)の3週間後の、肺血管の形態計測解析。図1と同じ実験。肺血管は、血管外径(<30μm，30μm〜50μm，50μm〜75μm，及び75μm〜125μm)に基づいて、4つの群に割り当てられた。各血管が、筋肉質化されていない(non-muscularized)(VWF+，α-平滑筋アクチン-)、部分的に筋肉質化された(VWF+，α-平滑筋アクチン+／-)、又は完全に筋肉質化された(VWF+，α-平滑筋アクチン+)に分類された。統計的有意性が、マン・ホイットニー検定(Mann-Whitney test)(a)、通常の二元配置ANOVAとそれに続くボンフェローニ検定(Bonferonni's tests)（b〜d）、一元配置ANOVAとそれに続くボンフェローニ多重比較検定(Bonferroni's multiple comparison tests)(e)。*P＜0.05、**P＜0.01、***P＜0.001対WT／対照(a〜d)、又は§§§P＜0.001対対照、***P＜0.001対PDGF(e)。示されている値は、平均値±SEM(a〜e)である。 ラットにおけるMK801、化合物 番号1及び化合物 番号26の脳／血漿比(Kp“脳”)の測定。結果は、各化合物について3匹のラットから得られた平均値として表される。バーは標準偏差を表す。Kp“脳” MK-801＝17.7±1.75。Kp“脳”化合物 番号1＝0.3±0.03。Kp“脳”化合物 番号26＝0.4±0.08。
実施例
方法
肺高血圧症の動物モデル
全ての動物は、動物実験の為の欧州連合規則(European Union regulations)(指令2010／63／UE)に従って厳密に用いられた。全ての動物は、標準的な固体飼料及び水を自由に摂取させながら、12時間／12時間の明／暗サイクルで、温度及び湿度が制御された部屋において維持された。
マウスで行われた下記の手順は、倫理委員会CEEA26(動物実験倫理委員会番号26)並びにフランスの高等教育及び研究省により承認された。
使用された遺伝子導入マウス系統は、B6.129S4-Grin1tm2Stl／J(別名GRIN1fl／flマウス)、B6.129S6-Taglntm2(cre)Yec／J(別名Tagln-creマウス)(いずれもJACKSON LABORATORYから得られた)並びにB6.Cg-Tg(Tek-cre／ERT2)1Arnd／ArndCnrm(別名Tek-creマウス)(EUROPEAN MOUSE MUTANT ARCHIVE)である。
簡単に説明すると、GRIN1fl／flマウスは、Tek-creマウス又はtagln-creマウスのいずれかと交配された。平滑筋細胞においてノックアウトされたNMDARについて、実験が、オスのTagln-cre x GRIN1fl／flマウスで行われ、オスのTagln-creマウスが対照として用いられた。内皮細胞においてノックアウトされたNMDARについて、実験がオスのTek-cre x GRIN1fl／flマウスで行われ、オスのTek-creマウスが5週間のタモキシフェン含有飼料(HARLAN LABORATORIES)の投与、そして1週間の標準飼料の投与後に対照として用いられた。両方の実験において、肺高血圧症がマウスを3週間の低酸素状態(10% FiO2)にさらして誘発された。次に、マウスが、空気と混合されたイソフルラン3%の吸入により誘発され、そして1%〜1.5%のイソフルラン濃度の減少を維持しながら麻酔に付された。心臓が胸郭から取り出され、心耳が除去され、そして右心室を隔膜に関連付けられた左心室から分離された。各部分の重量が測定され、そして核膜を有する左心室に対する右心室の重量の比が、各マウスについて計算された。肺が、生理食塩水とOCTとの1／1比の混合物(Shandon(商標)Cryomatrix(商標)、THERMOFISCHER SCIENTIFIC)10mLでそれらを膨らませて処理された。次に、心室及び膨張した肺が、冷やされたイソペンタン(VWR)中で凍結され、そして−80℃で貯蔵された。
形態計測解析
マウス肺の6μm厚切片がクライオミクロトーム(cryomicrotome)(LEICAMICROSYSTEMS)で切断された。切片が、フード下で１時間乾燥された。次に、それらが、冷アセトン中で、１０分間固定された。10%ヤギ血清＋5%マウス血清が、抗体の非特異的結合を防ぐ為に、１時間インキュベートされた。抗VWF及び抗アルファー平滑筋細胞-FITC抗体が、2%マウス血清の存在下で、１時間、室温でインキュベートされた。陰性対照が一次抗体を除外して行われた。二次抗体が、2%マウス血清の存在下で、30分間インキュベートされた。1／500に希釈されたDAPI(LIFE TECHNOLOGIES)が、1分間インキュベートされた。最後に、スライド・ガラスが、Dako蛍光性封入剤(Fluorescent mounting medium)(DAKO)を用いて分有された。次に、切片が、Nis Elements BR2.30ソフトウェア(NIKON)と連結されたEclipse 80i顕微鏡を用いて分析された。
マウス肺で行われた形態計測解析の為に、肺内細動脈がそれらの外径に基づいて4つのグループに分けられた：30μm未満、30μm〜50μm、50μm〜75μm、及び75μm〜125μm。VWF染色で識別された、カテゴリー当たり20個の小動脈は、アルファー平滑筋アクチン染色に基づいて、筋肉質化されていない、部分的に筋肉質化された又は完全に筋肉質化されたとして認定された。5匹のマウス／グループが、該研究に含まれた。
イン・ビボでの脳透過性測定：薬物投与並びに脳及び血漿のサンプリング
体重約250gのオスのSprague-Dawleyラット(CRL)の大腿静脈に、実験の少なくとも72時間前に外科的にカテーテルが挿入された。3匹の動物が、試験された各化合物について行われた。薬物が、4mg／kg(1.067mg／kg／時間，すなわち1mg／~250gのラット)の投与量に対応する、0.8mL／時間の流速を用いて、定常状態に近づく為に3.45時間の定速静脈内注入として投与された。使用されたビヒクルは、生理食塩水であった。
注入の終わりに、ラットが、イソフルランの吸入によって麻酔され、そしてヘパリン処理されたチューブ中に血液が腹部大動脈から集められ、続いて蠕動ポンプ及び左心室内カニューレ(右心房を介して流れる)を用いて、15mL／分の速度で2分間、生理食塩水で即時にすすがれた。脳(小脳無しが取り出され、そしてチューブ内に移され、組織ホモジナイザー(Precellys24)を用いて2倍容量の脱イオン水中でホモジナイズされた。全てのサンプルが、分析まで-20℃で保存された。血漿及び脳ホモジネート試料調製が、OASIS(登録商標)WCX(Waters)での固相抽出を用いて行われ、化合物が逆相液体クロマトグラフィー及び陽性エレクトロスプレイイオン化及び多重反応モニタリング質量分析(LC-MS／MS)によって定量された。
海馬ニューロンの培養
海馬ニューロンの単離及び培養の為に、全ての動物は、動物実験の為の欧州連合規則(指令2010／63／UE)に従って厳密に用いられた。18日妊娠のメスのウィスターラットが断頭され、そして胎児が子宮から迅速に摘出され、そして解剖溶液(50ml PBS(LIFE TECHNOLOGIES)＋50ユニット／mlペニシリン-ストレプトマイシン(Abx)(THERMOFISCHER SCIENTIFIC)＋0.6%のグルコース)中に移された。海馬摘出の前に、ラット胎児脳が素早く取り出され、そして解剖用溶液に入れられた。海馬が、HBSS(43.5ml PBS，0.6%のグルコース，100mM HEPES(LIFE TECHNOLOGIES)、100ユニット／ml Abx)中に集められ、そして0.25%のトリプシン(LIFE TECHNOLOGIES)及び0.1%のDNAse Iの添加によって消化された。10分間、37℃でインキュベート後、10%のFBS(THERMOFISCHER SCIENTIFIC)が加えられて、消化を停止させた。次に、細胞が、穏やかにピペッティングすることにより機械的に解離させて、均一な懸濁液を得た。遠心分離(10分間、100G)後に、上清が除去されて、細胞ペレットがHC培地(50mlの神経基礎培地，1mlのB27サプリメント，500μlのグルタミン，200mMの100X(全てLIFE TECHNOLOGIESから)，50ユニット／ml Abx)＋10%のFBS及びAbxなし)において懸濁された。細胞が計測され、そして630,000個の細胞が、培養用の2mlのHCを含む各ポリ-D-リシンで被覆された35mmペトリ皿(BD Falcon，CORNING)中にディスパッチされた。培養の6日後に、シトシン β-D-アラビノフラノシド(Ara-C)が、グリア細胞の増殖を抑制する為に加えられた。次に、細胞がDIV14から用いされた。細胞が、5% CO2及び95%空気の加湿された雰囲気中、37℃で培養された。
電気生理学
パッチクランプ溶液に使用される化学物質はSigma-Aldrichによって提供された。TTXはR&Dによって、CNQXはAbcamによって提供された。ラットの海馬ニューロンからの全細胞電位固定記録が、細胞内溶液(mM中)(150 CsCl，5 EGTA，10 HEPES)を満たしたパッチピペット(5〜6MW)で作成された。そのpHは、NaOHで7.2に調整された。外浴溶液は、140 NaCl，3 KCl，2 CaCl2，10 HEPES，10 グルコース，0.5μM TTX，20μMピクロトキシン及び20μM CNQXを含んだ(mM中)。そのpHがCsOHで7.4に調整された。膜電位が-60mVに固定された。電流が、AxoPatch200Bパッチクランプ増幅器(Axon Instruments，Sunnyvale，CA，USA)を用いてモニターされ、2kHzでフィルタリング、そして100Hzでデジタル化された。実験が、データ収集ボード(data acquisition board)(National Instruments)によって管理された。データがExcel及びGraphPadソフトウェアによって解析された。液間電位差が、パッチクランプ増幅器で測定された。膜貫通電流が、100μMのNMDA及び20μMのD-セリンを適用することによって、急性単離したニューロンに誘発された。NMDA受容体のアンタゴニストが漸増濃度で適用された。細胞が、1〜2ml／分での重力供給浴を用いて絶えず灌流された。アンタゴニスト活性による遮断パーセントを計算する為に、NMDA誘発された電流の残留脱感作が、痕跡のプレ−アンタゴニスト(pre-antagonist)部分に指数関数を当てはめることによって補償された。
統計分析
結果は、特に明記されない限り、測定値の平均±SEMとして表される。全てのデータのガウス分布が、サンプルサイズに応じて、コルモゴロフ-スミルノフ検定(Kolmogorov-Smirnov test)又はシャピロ-ウィルク(Shapiro-Wilk)を用いて評価された。2群のデータを比較する為に、データの分布に応じて、独立t検定(unpaired t test)又は(マン・ホイットニーのU検定(Mann-Whitney test)のいずれかが用いられた。多重比較の為に、一元配置分散分析と、引き続きボンフェローニ検定(Bonferroni test)又はクラスカルワリス(Kruskal-Wallis)、引き続きダン検定(Dunn’s tests)が、それが適切な場合に用いられた。遺伝子導入マウスからの結果が、二元配置分散分析、引き続きボンフェローニ検定(Bonferroni test)を用いて解析された。差が、P値＜0.05で有意と見なされた。統計分析が、Prism 6(GRAPHPAD SOFTWARE)及びExcelソフトウェアを用いて行われた。
実施例1
本発明に従う化合物の調製
本発明に従って、一般式の化合物(I)の調製が、下記に説明される。
1-((5S,10R)-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-5,10-エピミノジベンゾ[a,d][7]アヌレン-12-イル)ケトンの調製の為の基本手順A
10mLの乾燥DCM中、258mgのMK801塩酸塩(1mmol)の溶液に、1.5等量の対応する塩化アシル、20mol%のDMAP及び3等量のTEAがアルゴン下で添加された。該混合物が、室温で、12時間〜20時間撹拌された(反応がTLCによってモニターされた)。50mLのジエチルエーテルが反応混合物に添加された。得られた溶液は、15mLのNH4Clの飽和水溶液で2回洗われた。有機層が硫酸ナトリウムで乾燥されて、減圧下、10ミリバールで濃縮され、そして粗生成物がシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製された。
1-((5S,10R)-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-5,10-エピミノジベンゾ[a,d][7]アヌレン-12-イル)ケトンの還元の為の基本手順B
0.2Mの無水THF中、1等量のMK801アミド誘導体の溶液に、5等量のLiAlH4がアルゴン環境下、0℃で添加された。室温でさらに30分間撹拌した後、混合物が還流で、12時間〜20時間加熱された(反応がTLCによってモニターされた)。室温に冷やされた後、該混合物は、過剰なLAHが完全に破壊されるまで、0℃で水の滴下での添加で処理された。次に、該混合物がセライトパッドで濾過され、ジエチルエーテルで洗われ、そして得られた溶液が食塩水で洗われた。硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、10ミリバールで溶媒を蒸発させた後、アミンが精製すること無しに次の工程に直接使用された。
(5S,10R)-12-CH 2 R-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-5,10-エピミノジベンゾ[a,d][7]アヌレンの調製の為の基本手順C
0.1Mの無水アセトニトリル中、1等量のMK801マレイン酸塩の溶液に、3.5等量のK2CO3及び1.1等量のRCH2Xがアルゴン環境下、室温で添加された。還流で、12時間撹拌した後(反応がTLCによってモニターされた)、そして室温に冷やされた後、混合物がセライトパッドで濾過され、そして酢酸エチルで洗われた。減圧下、10ミリバールで溶媒を蒸発させた後に、アミンが、精製すること無しに次の工程において直接的に使用された。
(5S,10R)-12-CH 2 R-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-5,10-エピミノジベンゾ[a,d][7]アヌレンの四級化の為の基本手順D
マイクロ波タイプチューブ中の0.2Mのジオキサン中、1等量の対応するアミンの溶液に、80等量のヨウ化アルキルが添加された。バイアルが密封され、該混合物が112時間撹拌下で、50℃又は100℃で加熱されるか、又は室温で、4日間撹拌された。室温に冷やされた後、形成した沈殿物がペンタンの添加によって増やされ、そして焼結フィルター上で濾過され、そして酢酸エチルで洗われ、次にジクロロメタンに溶解することによって回収された。得られた溶液が減圧下(10ミリバール)で濃縮され、所望の四級化ヨウ化アンモニウム塩を与え、最終的に分取プレートで精製された。
化合物 番号1
化合物 番号1は、基本手順Dに従って調製される。
5mLのジオキサン中、674mgの(+)-MK801マレイン酸塩(2mmol)の溶液に2.59gの炭酸セシウム(8mmol)及び5mLのヨウ化メチル(80.3mmol)が添加されて、精製すること無しに、白色固体として720mgの化合物 番号1を与えた。
化合物 番号2
化合物 番号2は、基本手順Dに従って調製される。
2mLのジオキサン中、122mgの(5S,10R)-12-エチル-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-5,10-エピミノジベンゾ[a,d][7]アヌレン(0.5mmol)の溶液に2.5mLのヨウ化メチル(40.2mmol)が添加されて、精製すること無しに、白色固体として128mgの化合物 番号2を与えた。
化合物 番号3
化合物 番号3は、基本手順Dに従って調製される。
1mLのジオキサン中、70mgの(5S,10R)-12-ブチル-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-5,10-エピミノジベンゾ[a,d][7]アヌレン(0.25mmol)の溶液に1.25mLのヨウ化メチル(20mmol)が添加されて、精製すること無しに、黄色固体として104mgの化合物 番号3を与えた。
化合物 番号4
化合物 番号4は、基本手順Dに従って調製される。
1.5mLのジオキサン中、85mgの(5S,10R)-12-イソブチル-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-5,10-エピミノジベンゾ[a,d][7]アヌレン(0.3mmol)の溶液に1.5mLのヨウ化メチル(24.1mmol)が添加されて、精製すること無しに、白色固体として100mgの化合物 番号4を与えた。
化合物 番号5
化合物 番号5は、基本手順Dに従って調製される。
1mLのジオキサン中、70mgの(5S,10R)-12-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-5,10-エピミノジベンゾ[a,d][7]アヌレン(0.25mmol)の溶液に1.25mLのヨウ化メチル(20mmol)が添加されて、精製すること無しに、白色固体として113mgの化合物 番号5を与えた。
化合物 番号6
化合物 番号6は、基本手順Dに従って調製される。
1mLのジオキサン中、50mgの(5S,10R)-12-(シクロペンチルメチル)-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-5,10-エピミノジベンゾ[a,d][7]アヌレン(0.16mmol)の溶液に0.8mLのヨウ化メチル(13mmol)が添加されて、分取プレート(溶離液：90％ DCM／10％ MeOH)を介して精製後に、黄色固体として56mgの化合物 番号6 を与えた。
化合物 番号7
化合物 番号7は、基本手順Dに従って調製される。
1.5mLのジオキサン中、85mgの2-((5S,10R)-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-5,10-エピミノジベンゾ[a,d][7]アヌレン-12-イル)アセトイミド酸(0.31mmol)の溶液に1.5mLのヨウ化メチル(24.1mmol)が添加されて、精製すること無しに、白色固体として90mgの化合物 番号7を与えた。
化合物 番号8
化合物 番号8は、基本手順Dに従って調製される。
2mLのジオキサン中、165mgの(5S,10R)-12-(4-フルオロベンジル)-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-5,10-エピミノジベンゾ[a,d][7]アヌレン(0.5mmol)の溶液に2.5mLのヨウ化メチル(40.2mmol)が添加されて、分取プレート(溶離液：90％ DCM／10％ MeOH)を介して精製後に、黄色固体として108mgの化合物 番号8を与えた。
化合物 番号9
化合物 番号9は、基本手順Dに従って調製される。
2mLのジオキサン中、190mgの(5S,10R)-5-メチル-12-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-10,11-ジヒドロ-5H-5,10-エピミノジベンゾ[a,d][7]アヌレン(0.5mmol)の溶液に2.5mLのヨウ化メチル(40.2mmol)が添加されて、分取プレート(溶離液：90％ DCM／10％ MeOH)を介して精製後に、淡黄色固体として75mgの化合物 番号9を与えた。
化合物 番号10
化合物 番号10は、基本手順Dに従って調製される。
1mLのジオキサン中、90mgの(5S,10R)-12-イソペンチル-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-5,10-エピミノジベンゾ[a,d][7]アヌレン(0.31mmol)の溶液に1.5mLのヨウ化メチル(24.1mmol)が添加されて、精製すること無しに、黄色固体として、100mgの化合物 番号10を与えた。
化合物 番号11
化合物 番号11は、基本手順Dに従って調製される。
1.25mLのジオキサン中、66mgの(5S,10R)-5-メチル-12-プロピル-10,11-ジヒドロ-5H-5,10-エピミノジベンゾ[a,d][7]アヌレン(0.25mmol)の溶液に1.25mLのヨウ化メチル(20.1mmol)が添加されて、分取プレート(溶離液：90％ DCM／10％ MeOH)を介して精製後に、黄色固体として44mgの化合物 番号11を与えた。
化合物 番号12
化合物 番号12は、基本手順Dに従って調製される。
1.5mLのジオキサン中、82mgの(5S,10R)-12-ヘキシル-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-5,10-エピミノジベンゾ[a,d][7]アヌレン(0.26mmol)の溶液に1.3mLのヨウ化メチル(21mmol)が添加されて、分取プレート(溶離液：90％ DCM／10％ MeOH)を介して精製後に、黄色固体として43mgの化合物 番号12を与えた。
化合物 番号13
化合物 番号13は、基本手順Dに従って調製される。
1.5mLのジオキサン中、100mgの(5S,10R)-5-メチル-12-(2-メチルブチル)-10,11-ジヒドロ-5H-5,10-エピミノジベンゾ[a,d][7]アヌレン(0.34mmol)の溶液に1.5mLのヨウ化メチル(24.1mmol)が添加されて、分取プレート(溶離液：90％ DCM／10％ MeOH)を介して精製後に、白色固体として46mgの化合物 番号13を与えた。
化合物 番号14
化合物 番号14は、基本手順Dに従って調製される。
1mLのジオキサン中、84mgの(+)-MK801マレイン酸塩(0.25mmol)の溶液に324mgの炭酸セシウム(1mmol)及び1.6mLのヨウ化エチル(20mmol)が添加されて、精製すること無しに、白色固体として80mgの化合物 番号14を与えた。
化合物 番号15
化合物 番号15は、基本手順Dに従って調製される。
1.5mLのジオキサン中、100mgの(5S,10R)-12-(シクロヘキシルメチル)-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-5,10-エピミノジベンゾ[a,d][7]アヌレン(0.32mmol)の溶液に1.5mLのヨウ化メチル(24.1mmol)が添加されて、分取プレート(溶離液：90％ DCM／10％ MeOH)を介して精製後に、黄色固体として33mgの化合物 番号15 を与えた。
化合物 番号16
化合物 番号16は、基本手順Dに従って調製される。
1mLのジオキサン中、60mgの(5S,10R)-12-ベンジル-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-5,10-エピミノジベンゾ[a,d][7]アヌレン(0.19mmol)の溶液に0.8mLのヨウ化メチル(13mmol)が添加されて、分取プレート(溶離液：90％ DCM／10％ MeOH)を介して精製後に、白色固体として24mgの化合物 番号16 を与えた。
化合物 番号17
化合物 番号17は、基本手順Dに従って調製される。
1,5mLのジオキサン中、80mgの(5S,10R)-12-(シクロブチルメチル)-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-5,10-エピミノジベンゾ[a,d][7]アヌレン(0.28mmol)の溶液に1.4mLのヨウ化メチル(22.5mmol)が添加されて、分取プレート(溶離液：90％ DCM／10％ MeOH)を介して精製後に、黄色固体として31mgの化合物 番号17を与えた。
化合物 番号18
化合物 番号18は、基本手順Dに従って調製される。
2mLのジオキサン中、140mgの(5S,10R)-5-メチル-12-((1-フェニルシクロプロピル)メチル)-10,11-ジヒドロ-5H-5,10-エピミノジベンゾ[a,d][7]アヌレン(0.36mmol)の溶液に1.8mLのヨウ化メチル(28.9mmol)が添加されて、分取プレート(溶離液：90％ DCM／10％ MeOH)を介して精製後に、黄色固体として80mgの化合物 番号18を与えた。
化合物 番号19
化合物 番号19は、基本手順Dに従って調製される。
2mLのジオキサン中、163mgの(5S,10R)-5-メチル-12-(4-メチルベンジル)-10,11-ジヒドロ-5H-5,10-エピミノジベンゾ[a,d][7]アヌレン(0.5mmol)の溶液に2.5mLのヨウ化メチル(40.2mmol)が添加されて、分取プレート(溶離液：90％ DCM／10％ MeOH)を介して精製後に、淡黄色固体として97mgの化合物 番号19を与えた。
化合物 番号20
化合物 番号20は、基本手順Dに従って調製される。
2mLのジオキサン中、184mgの(5S,10R)-12-(4-(tert-ブチル)ベンジル)-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-5,10-エピミノジベンゾ[a,d][7]アヌレン(0.5mmol)の溶液に2.5mLのヨウ化メチル(40.2mmol)が添加されて、分取プレート(溶離液：90％ DCM／10％ MeOH)を介して精製後に、淡黄色固体として83mgの化合物 番号20を与えた。
化合物 番号21
化合物 番号21は、基本手順Dに従って調製される。
2mLのジオキサン中、200mgの(5S,10R)-12-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-5,10-エピミノジベンゾ[a,d][7]アヌレン(0.6mmol)の溶液に2.5mLのヨウ化メチル(40.2mmol)が添加されて、分取プレート(溶離液：90％ DCM／10％ MeOH)を介して精製後に、淡黄色固体として95mgの化合物 番号21を与えた。
化合物 番号22
化合物 番号22は、基本手順Dに従って調製される。
2mLのジオキサン中、173mgの(5S,10R)-12-(4-クロロベンジル)-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-5,10-エピミノジベンゾ[a,d][7]アヌレン(0.5mmol)の溶液に2.5mLのヨウ化メチル(40.2mmol)が添加されて、分取プレート(溶離液：90％ DCM／10％ MeOH)を介して精製後に、黄色固体として70mgの化合物 番号22を与えた。
化合物 番号23
化合物 番号23は、基本手順Dに従って調製される。
2mLのジオキサン中、173mgの(5S,10R)-12-(2-クロロベンジル)-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-5,10-エピミノジベンゾ[a,d][7]アヌレン(0.5mmol)の溶液に2.5mLのヨウ化メチル(40.2mmol)が添加されて、分取プレート(溶離液：90％ DCM／10％ MeOH)を介して精製後に、黄色固体として11mgの化合物 番号23を与えた。
化合物 番号24
化合物 番号24は、基本手順Dに従って調製される。
2.5mLのジオキサン中、163mgの(5S,10R)-5-メチル-12-(2-メチルベンジル)-10,11-ジヒドロ-5H-5,10-エピミノジベンゾ[a,d][7]アヌレン(0.5mmol)の溶液に2.5mLのヨウ化メチル(40.2mmol)が添加されて、分取プレート(溶離液：90％ DCM／10％ MeOH)を介して精製後に、淡黄色固体として30mgの化合物 番号24を与えた。
化合物 番号25
化合物 番号25は、基本手順Dに従って調製される。
2mLのジオキサン中、115mgの2-((5S,10R)-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-5,10-エピミノジベンゾ[a,d][7]アヌレン-12-イル)エタン-1-オール(0.43mmol)の溶液に2mLのヨウ化メチル(32.1mmol)が添加されて、精製すること無しに、淡緑色固体として163mgの化合物 番号25を与えた。
化合物 番号26
化合物 番号26は、基本手順Dに従って調製される。
2mLのジオキサン中、115mgの2-((5S,10R)-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-5,10-エピミノジベンゾ[a,d][7]アヌレン-12-イル)エタン-1-オール(0.4mmol)の溶液に2.7mLのヨウ化エチル(33.8mmol)が添加されて、精製すること無しに、淡緑色固体として134mgの化合物 番号26を与えた。
化合物 番号27
化合物 番号27は、基本手順Dに従って調製される。
2mLのジオキサン中、110mgの2-(5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-5,10-エピミノジベンゾ[a,d][7]アヌレン-12-イル)エタン-1-オール(0.4mmol)の溶液に2.7mLのヨウ化エチル(33.8mmol)が添加されて、分取プレート(溶離液：90％ DCM／10％ MeOH)を介して精製後に、71mgの化合物 番号27を与えた。
化合物 番号28
化合物 番号28は、基本手順Dに従って調製される。
2mLのジオキサン中、98mgの2-((5S,10R)-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-5,10-エピミノジベンゾ[a,d][7]アヌレン-12-イル)(0.38mmol)の溶液に2mLのヨウ化メチル(32.1mmol)が添加されて、精製すること無しに、ベージュ固体として126mgの化合物 番号28を与えた。
化合物 番号29
化合物 番号29は、基本手順Dに従って調製される。
1.5mLのジオキサン中、92mgのN-(2-((5S,10R)-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-5,10-エピミノジベンゾ[a,d][7]アヌレン-12-イル)エチル)アセトアミド(0.3mmol)の溶液に1.5mLのヨウ化メチル(24.1mmol)が添加されて、分取プレート(溶離液：90％ DCM／10％ MeOH)を介して精製後に、黄色固体として90mgの化合物 番号29を与えた。
化合物 番号30
化合物 番号30は、基本手順Dに従って調製される。
3mLのジオキサン中、343mgの(5S,10R)-5-メチル-12-((1-フェニルシクロプロピル)メチル)-10,11-ジヒドロ-5H-5,10-エピミノジベンゾ[a,d][7]アヌレン(0.89mmol)の溶液に4.6mLのヨウ化メチル(73.9mmol)が添加されて、分取プレート(溶離液：90％ DCM／10％ MeOH)を介して精製後に、ベージュ固体として260mgの化合物 番号30を与えた。
化合物 番号31
化合物 番号31は、基本手順Dに従って調製される。
3mLのジオキサン中、170mgの(5S,10R)-12-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-5,10-エピミノジベンゾ[a,d][7]アヌレン(0.62mmol)の溶液に4mLのヨウ化エチル(50mmol)が添加されて、分取プレート(溶離液：95％ DCM／5％ MeOH)を介して精製後に、白色固体として55mgの化合物 番号31を与えた。
化合物 番号32
5mLのメタノール中、90mgの化合物 番号26(0.22mmol)の溶液にアンバーライトIRA-400クロライド(440mg)が添加され、そして該混合物が室温で2時間撹拌された。濾過の後に、溶液が真空下で濃縮されて、精製すること無しに、薄いピンク固体として70mgの化合物 番号32を与えた。
化合物 番号33
220mLのメタノール中、7.1gの化合物 番号31(16.4mmol)の溶液にアンバーライトIRA-400クロライド(56g)が添加され、そして該混合物が室温で2時間撹拌された。濾過の後に、溶液が真空下で濃縮されて、精製すること無しに、白色固体として5.1gの化合物 番号33を与えた。
化合物 番号34
化合物 番号34が、化合物 番号33の合成の為に記載された手順に従って調製された。177mLのメタノール中、5.3gの化合物 番号14(13.1mmol)の溶液にアンバーライトIRA-400クロライド(42.5g)が添加されて、精製すること無しに、白色固体として5.1gの化合物 番号34を与えた。
化合物 番号35
マイクロ波タイプチューブ中の2mLのアセトニトリル中、100mgの(5S,10R)-12-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-5,10-エピミノジベンゾ[a,d][7]アヌレン(0.36mmol)の溶液に2.81mLのヨウ化プロピル(28.8mmol)が添加された。該バイアルが密封され、そして該混合物が、75℃で、撹拌下、4日間加熱された。室温に冷やされた後、形成した沈殿物がペンタンの添加によって増やされ、そして焼結フィルター上で濾過され、そして酢酸エチルで洗われ、次にジクロロメタン中に溶解することによって回収された。得られた溶液が減圧下(10ミリバール)で濃縮され、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：90％ DCM／10％ MeOH)による精製後に、黄色固体として137mgの化合物 番号35を与えた。
化合物 番号36
マイクロ波タイプチューブ中の2mLのアセトニトリル中、100mgの(5S,10R)-12-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-5,10-エピミノジベンゾ[a,d][7]アヌレン(0.36mmol)の溶液に2.81mLのヨウ化ブチル(28.8mmol)が添加された。該バイアルが密封され、そして該混合物が、75℃で、撹拌下、4日間加熱された。室温に冷やされた後、形成した沈殿物がペンタンの添加によって増やされ、そして焼結フィルター上で濾過され、そして酢酸エチルで洗われ、次にジクロロメタン中に溶解することによって回収された。得られた溶液が減圧下(10ミリバール)で濃縮され、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：90％ DCM／10％ MeOH)による精製後に、黄色固体として131mgの化合物 番号36を与えた。
化合物 番号37
マイクロ波タイプチューブ中の1.2mLのアセトニトリル中、56mgの2-((5S,10R)-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-5,10-エピミノジベンゾ[a,d][7]アヌレン-12-イル)エタン-1-オール(0.21mmol)の溶液に1.6mLのヨウ化プロピル(16.8mmol)が添加された。該バイアルが密封され、そして該混合物が、90℃で、撹拌下、4日間加熱された。室温に冷やされた後、形成した沈殿物がペンタンの添加によって増やされ、そして焼結フィルター上で濾過され、そして酢酸エチルで洗われ、次にジクロロメタン中に溶解することによって回収された。得られた溶液が減圧下(10ミリバール)で濃縮され、精製すること無しに、黄色固体として55mgの化合物 番号37を与えた。
化合物 番号38
マイクロ波タイプチューブ中の1.3mLのアセトニトリル中、63mgの2-((5S,10R)-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-5,10-エピミノジベンゾ[a,d][7]アヌレン-12-イル)エタン-1-オール(0.23mmol)の溶液に2.0mLのヨウ化ブチル(18.4mmol)が添加された。該バイアルが密封され、そして該混合物が、90℃で、撹拌下、4日間加熱された。室温に冷やされた後、形成した沈殿物がペンタンの添加によって増やされ、そして焼結フィルター上で濾過され、そして酢酸エチルで洗われ、次にジクロロメタン中に溶解することによって回収された。得られた溶液が減圧下(10ミリバール)で濃縮され、精製すること無しに、黄色固体として47mgの化合物 番号38を与えた。
化合物 番号39
化合物 番号39は、基本手順Dに従って調製される。
0.83mLのジオキサン中、44mgの4-((5S,10R)-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-5,10-エピミノジベンゾ[a,d][7]アヌレン-12-イル)ブタン-1-オール(0.14mmol)の溶液に0.88mLのヨウ化エチル(11.2mmol)が添加され、精製すること無しに、白色固体として34mgの化合物 番号39を与えた。
化合物 番号40
化合物 番号40は、基本手順Dに従って調製される。
3.2mLのジオキサン中、150mgの(5S,10R)-12-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-5,10-エピミノジベンゾ[a,d][7]アヌレン(0.54mmol)の溶液に0.21mLのヨウ化エチル(2.72mmol)が添加されて、精製すること無しに、黄色固体として38mgの化合物 番号40を与えた。
化合物 番号41
2.2mLのジオキサン中、110mgの(5S,10R)-12-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-5,10-エピミノジベンゾ[a,d][7]アヌレン(0.39mmol)の溶液に2.7mLの臭化プロパルギル(31.2mmol)が添加された。該バイアルが密封され、そして該混合物が、45℃で、撹拌下、15時間加熱された。室温に冷やされた後、形成した沈殿物がペンタンの添加によって増やされ、そして焼結フィルター上で濾過され、そして酢酸エチルで洗われ、次にジクロロメタン中に溶解することによって回収された。得られた溶液が減圧下(10ミリバール)で濃縮され、精製すること無しに、白色固体として123mgの化合物 番号41を与えた。
化合物 番号42
2.9mLのジオキサン中、146mgの2-((5S,10R)-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-5,10-エピミノジベンゾ[a,d][7]アヌレン-12-イル)エタン-1-オール(0.55mmol)の溶液に3.9mLの臭化プロパルギル(44.0mmol)が添加された。該バイアルが密封され、そして該混合物が、90℃で、撹拌下、4日間加熱された。室温に冷やされた後、形成した沈殿物がペンタンの添加によって増やされ、そして焼結フィルター上で濾過され、そして酢酸エチルで洗われ、次にジクロロメタン中に溶解することによって回収された。得られた溶液が減圧下(10ミリバール)で濃縮され、精製すること無しに、白色固体として177mgの化合物 番号42を与えた。
化合物 番号43
2mLのアセトニトリル中、100mgの(5S,10R)-12-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-5,10-エピミノジベンゾ[a,d][7]アヌレン(0.36mmol)の溶液に1.2mLの臭化アリル(14.4mmol)が添加された。該バイアルが密封され、そして該混合物が、50℃で、撹拌下、15時間加熱された。室温に冷やされた後、形成した沈殿物がペンタンの添加によって増やされ、そして焼結フィルター上で濾過され、そして酢酸エチルで洗われ、次にジクロロメタン中に溶解することによって回収された。得られた溶液が減圧下(10ミリバール)で濃縮され、精製すること無しに、白色固体として97mgの化合物 番号43を与えた。
化合物 番号44
1mLのアセトニトリル中、50mgの2-((5S,10R)-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-5,10-エピミノジベンゾ[a,d][7]アヌレン-12-イル)エタン-1-オール(0.18mmol)の溶液に0.65mLの臭化アリル(7.2mmol)が添加された。該バイアルが密封され、そして該混合物が、90℃で、撹拌下、4日間加熱された。室温に冷やされた後、形成した沈殿物がペンタンの添加によって増やされ、そして焼結フィルター上で濾過され、そして酢酸エチルで洗われ、次にジクロロメタン中に溶解することによって回収された。得られた溶液が減圧下(10ミリバール)で濃縮され、精製すること無しに、白色固体として61mgの化合物 番号44を与えた。
化合物 番号45
1mLのテトロヒドロフラン中、65mgの2-((5S,10R)-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-5,10-エピミノジベンゾ[a,d][7]アヌレン-12-イル)エタン-1-オール(0.24mmol)の0℃での溶液に6mgの水素化ナトリウム(0.26mmol)が添加された。該溶液は30分間撹拌され、そして57μLのヨウ化メチルが添加された。該混合物が、室温で、17時間撹拌され、そして次にジエチルエーテル中に溶解された。有機層が、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗われた。該有機層が硫酸マグネシウムで乾燥され、減圧下(10ミリバール)で濃縮され、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：90％ DCM／10％ MeOH)による精製後に、白色固体として化合物 番号45を与えた。
化合物 番号46
30mLのアセトニトリル中、900mgの(+)-MK801マレイン酸塩(2.67mmol)の溶液に1.10gの炭酸カルシウム(8.00mmol)及び0.70mLの臭化アリル(8.00mmol)が添加された。結果として生じた混合物が6時間還流され、室温に冷やされ、そして溶媒としてジクロロメタンを用いて濾過された。蒸発後、粗生成物がシリカゲルクロマドグラフィー(ジクロロメタン／メタノール：97.5／2.5〜95／5)によって精製されて、白茶固体として122mgの化合物 番号46を与えた。
化合物 番号47
化合物 番号47が、化合物 番号333の合成の為に記載された手順に従って調製された。14mLのメタノール中、122mgの化合物 番号46(0.32mmol)の溶液にアンバーライトIRA-400クロライド(1.02g)が添加されて、精製すること無しに、白茶固体として100mgの化合物 番号47を与えた。
化合物 番号48
7.5mLのジオキサン中、400mgの2-((5S,10R)-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-5,10-エピミノジベンゾ[a,d][7]アヌレン-12-イル)エタノール(1.50mmol)のの溶液に1.30gの炭酸カルシウム(15.0mmol)及び1.20mLの2-ヨードエタノール(15.3mmol)が添加された。結果として生じた混合物が撹拌され、そして密封されたチューブ中で、100℃で、96時間加熱され、室温に冷やされ、そして溶媒としてジクロロメタンを用いて濾過された。蒸発後、粗生成物がシリカゲルクロマドグラフィー(ジクロロメタン／メタノール：97.5／2.5〜95／5)によって精製されて、白色固体として300 mgの化合物 番号48を与えた。
下記の表1は、本発明の化合物 番号1〜番号53を示す：
下記の表2は、本発明の化合物 番号54〜番号56を示す。
本発明に従う化合物は、薬理アッセイの対象であった。
実施例2
肺高血圧症の発症におけるNMDA受容体の役割
平滑筋細胞におけるNMDARの機能的重要性を理解する為に、(必須GluN1サブユニットをコードする)Grin1遺伝子がマウスの平滑筋細胞から削除されている。PASMCにおけるNMDARの為のこれらのノックアウトマウスは、平滑筋細胞においてCreリコンビナーゼを発現する繁殖マウスをloxPが導入された(floxed)GRIN1マウスと共に生産された(GRIN1：NMDARのGluN1ユビキタスサブユニットをコードする遺伝子)。
慢性低酸素状態(FiO2 10%，3週間)下で、KOマウスは対照マウスと比較して減じられた形のPHを発生し、右心室圧及び心肥大が減少する(フルトン指数)(図1)。図1において、KOマウスにおけるP＜0.01及びp＜0.001がそれぞれ、右心室収縮期圧及びフルトン指数について、低酸素状態下で野生型と比較された。
慢性低酸素状態(FiO2 10%，3週間)後、KOマウスがまた、対照マウスと比較して小血管の減弱さられた筋肉質化(直径＜50μm)を有する(図2)。その上、KOマウスは、対照マウスと比較して正常酸素状態及び低酸素状態の両方において、筋肉質化されていない大きな血管(75μm＜直径＜125μm)を提示する(図2)。
これらの結果は、PASMCにおけるNMDARのノックアウトが低酸素マウスにおける肺血管細胞のリモデリング、心臓のリモデリング、及びPHを減弱させることを示す。従って、PASMC NMDA受容体は、肺血管細胞のリモデリング、心臓のリモデリング及び肺高血圧症に寄与する。
実施例3
イン・ビボ脳透過性測定
本発明の化合物は、血液脳関門を予防する為の手段を提供する。この仮定はラットで確認されている。
創薬における中枢神経系の浸透に対処する方法のうち、げっ歯類における血液と脳との間のイン・ビボ平衡分布は、脳透過性を評価する為に最も一般的に使用されるパラメータである。
このパラメータは、脳及び血液中の濃度の比、Kp“脳”(C脳／C血漿)又はlog(BB)、として定義される。Log(BB)は、脳中の化合物の定常状態の総濃度の、血液／血漿中のそれに対する比の対数、log(BB)=log(C脳／C血漿)、である。このパラメータは、受動拡散特性、BBBレベルでの膜輸送体の影響及び血漿タンパク質と脳組織との間の相対的な薬物結合親和性の違いに依存する。一般に、0.5を超える脳／血漿比を有する化合物は、CNSへの十分なアクセスを有すると考えられている。従って、１より大きい値を有する化合物は自由にＢＢＢを横切る。
従って、MK801、化合物 番号1及び化合物 番号26の脳透過性が、脳／血漿比、Kp“脳”、を3回繰り返すことで確立することによって、ラットにおいて測定された(3匹のラット／化合物)。添付の図3は、3つの化合物 MK801、化合物 番号1及び化合物 番号26、についてのKp“脳”の計算に関する結果を示す。
Kp“脳”値(定常状態での合計の脳／血漿濃度比として定義される)が、各化合物であるMK801、化合物 番号1及び化合物 番号26について3匹のラットにおいて計算された。化合物 番号1及び番号26は、MK801と比較して非常に低いKp“脳”値を提示する(0.3±0.03及び0.4±0.08 対 17.7±1.75)。
結果として、既知であり且つ以前に記載された通り、MK801は、ラットにおいてBBBを横切って自由に浸透し且つCNSを集中的に浸透する。我々がが予想した通り、四級アンモニウムの存在により、且つKp“脳”値により証明される通り、化合物 番号1及び番号26はラットにおいてCNSを貫通しない。
実施例4
イン・ビトロ活性：パッチクランプを用いたNMDAR遮断活性の評価
以前の研究は、NMDARが末梢血管系に存在することを示した。
全てのNMDARサブユニットが、末梢内皮細胞及び末梢血管平滑筋細胞におけるRT-PCR及び配列決定によって調べられた。両方の血管細胞におけるこれらのNMDARサブユニットの配列は、脳NMDARの配列と同一ではないにしても、高い類似性を示した(Chen H等，J Vasc Surg 2005年，Qureshi I等，Vasc Med 2005年)。
本明細書に記載された分子は、パッチクランプを用いてそれらのNMDAR遮断活性について1nM〜100μMの連続濃度で試験された。
次に、ラット海馬ニューロンからの全細胞電位クランプ(clamp)記録が用いられて、各分子についてのIC50を計算した。IC50は、応答（又は結合）が半分に減少された阻害剤の濃度である。
結果は、親分子ジゾシルピンが0.29μMのIC50を有し、それはその既知のアンタゴニスト活性と一致することを示している。本発明の化合物は、0.27〜1.10μMの活性を有する。興味深いことに、化合物 番号31(IC50＝0.27μM)、化合物 番号27(IC50＝0.36μM)、並びに化合物 番号5及び番号26(IC50＝0.4μM)を用いて得られた結果は、ジゾシルピンの窒素原子は活性に有害でないことを明らかに示す。

Claims (15)

  1. 式(I)の化合物であって、
    R1は、水素原子、ハロゲン原子、-OH、-CN、(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、(C1〜C4)アルコキシ基、-C(=NH)(-OH)基、(C1〜C4)アルキル-C(=NH)(-OH)基、-NH-CO-(C1〜C4)アルキル基、-NR11R12基、-N+R13R14R15基、5-又は6-員環のアリール基で任意的に置換されていてもよい(C3〜C7)シクロアルキル基、5-又は6-員環のアリール基又は5-〜12-員環のヘテロアリール基を表し；上記のアリール基又はヘテロアリール基は任意的に、１以上のハロゲン原子、(C1〜C6)アルキル基、(C1〜C4)アルコキシ基又はトリフルオロメチル基で置換されていてもよい；
    R2は、(C1〜C10)アルキル基、(C1〜C6)アルキル-OH基、(C2〜C6)アルケニル基又は(C2〜C6)アルキニル基を表し；
    nは、1、2、3、4又は5であり；
    R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、-OH、-N3、-SCF3、トリフルオロメチル基、(C1〜C6)アルキル基、(C1〜C6)アルコキシ基、(C1〜C6)アルキル-OH基、-NR11R12基、-N+R13R14R15基、5-又は6-員環のアリール基又は5-〜12-員環のヘテロアリール基を表し；
    R11、R12、R13、R14及びR15は互いに独立に、水素原子又は(C1〜C6)アルキル基を表し；
    X-はアニオン性対イオンであり、
    但し、R2がメチル基である場合、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は水素原子であり、及びnは1であり、R1は水素原子でない、
    上記の化合物。
  2. 請求項１に記載の、式(I)の化合物であって、
    R1は、水素原子、-OH、-CN、(C1〜C6)アルキル基、(C1〜C4)アルコキシ基、-C(=NH)(-OH)基、(C1〜C4)アルキル-C(=NH)(-OH)基、-NH-CO-(C1〜C4)アルキル基、-NR11R12基、-N+R13R14R15基、5-又は6-員環のアリール基で任意的に置換されていてもよい(C3〜C7)シクロアルキル基、5-又は6-員環のアリール基又は5-〜12-員環のヘテロアリール基を表し；上記のアリール基又はヘテロアリール基は任意的に、１以上のハロゲン原子、(C1〜C6)アルキル基、(C1〜C4)アルコキシ基又はトリフルオロメチル基で置換されていてもよい；
    R2は、(C1〜C10)アルキル基を表し；
    nは、1、2、3、4又は5であり；
    R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、-OH、-N3、-SCF3、トリフルオロメチル基、(C1〜C6)アルキル基、(C1〜C6)アルコキシ基、(C1〜C6)アルキル-OH基、-NR11R12基、-N+R13R14R15基、5-又は6-員環のアリール基又は5-〜12-員環のヘテロアリール基を表し；
    R11、R12、R13、R14及びR15は互いに独立に、水素原子又は(C1〜C6)アルキル基を表し；
    X-はアニオン性対イオンであり、
    但し、R2がメチル基である場合、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は水素原子であり、及びnは1であり、R1は水素原子でない、
    上記の化合物。
  3. R1が、-OH、(C1〜C6)アルキル基又は(C3〜C7)シクロアルキル基を表す、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. R2が、メチル基又はエチル基を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. nが1又は2である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10が水素原子である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. アニオン性対イオンX-が、I-及びCl-から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 下記から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. 請求項１〜８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物と少なくとも１つの医薬的に許容される添加剤とを含む医薬組成物。
  10. 上記化合物が、少なくとも１つの他の治療剤と組み合わされている、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 上記化合物が、血管拡張薬及び／又は他のグルタミン酸受容体アンタゴニスト(イオノトロピック型及び／又は代謝調節型)から選択される少なくとも１つの他の治療剤と組み合わされている、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 上記化合物が、他のNMDARアンタゴニストから選択される少なくとも１つの他の治療剤と組み合わされている、請求項１０に記載の医薬組成物。
  13. 肺高血圧症、炎症に関与する肺疾患、線維症及びリモデリング、非神経癌、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、鎌状赤血球症、血栓症に関与する疾病、急性感染症、慢性感染症、炎症性疾患／自己免疫疾患、心臓まひ、不整脈、腎障害、疼痛、乾癬、アトピー性皮膚炎及び骨粗鬆症から選択される疾病又は状態を予防する及び／又は阻害する及び／又は処置する為に抹消性NMDA受容体アンタゴニストとして使用する為の剤であって、式(I)の化合物、
    R1は、水素原子、ハロゲン原子、-OH、-CN、(C1〜C6)アルキル基、(C2〜C6)アルケニル基、(C1〜C4)アルコキシ基、-C(=NH)(-OH)基、(C1〜C4)アルキル-C(=NH)(-OH)基、-NH-CO-(C1〜C4)アルキル基、-NR11R12基、-N+R13R14R15基、5-又は6-員環のアリール基で任意的に置換されていてもよい(C3〜C7)シクロアルキル基、5-又は6-員環のアリール基又は5-〜12-員環のヘテロアリール基を表し；上記のアリール基又はヘテロアリール基は任意的に、１以上のハロゲン原子、(C1〜C6)アルキル基、(C1〜C4)アルコキシ基又はトリフルオロメチル基で置換されていてもよい；
    R2は、(C1〜C10)アルキル基、(C1〜C6)アルキル-OH基、(C2〜C6)アルケニル基又は(C2〜C6)アルキニル基を表し；
    nは、1、2、3、4又は5であり；
    R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、-OH、-N3、-SCF3、トリフルオロメチル基、(C1〜C6)アルキル基、(C1〜C6)アルコキシ基、(C1〜C6)アルキル-OH基、-NR11R12基、-N+R13R14R15基、5-又は6-員環のアリール基又は5-〜12-員環のヘテロアリール基を表し；
    R11、R12、R13、R14及びR15は互いに独立に、水素原子又は(C1〜C6)アルキル基を表し；
    X-はアニオン性対イオンである、
    を含む上記剤。
  14. 上記式(I)の化合物において、
    R1は、水素原子、-OH、-CN、(C1〜C6)アルキル基、(C1〜C4)アルコキシ基、-C(=NH)(-OH)基、(C1〜C4)アルキル-C(=NH)(-OH)基、-NH-CO-(C1〜C4)アルキル基、-NR11R12基、-N+R13R14R15基、5-又は6-員環のアリール基で任意的に置換されていてもよい(C3〜C7)シクロアルキル基、5-又は6-員環のアリール基又は5-〜12-員環のヘテロアリール基を表し；上記のアリール基又はヘテロアリール基は任意的に、１以上のハロゲン原子、(C1〜C6)アルキル基、(C1〜C4)アルコキシ基又はトリフルオロメチル基で置換されていてもよい；
    R2は、(C1〜C10)アルキル基を表し；
    nは、1、2、3、4又は5であり；
    R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、-OH、-N3、-SCF3、トリフルオロメチル基、(C1〜C6)アルキル基、(C1〜C6)アルコキシ基、(C1〜C6)アルキル-OH基、-NR11R12基、-N+R13R14R15基、5-又は6-員環のアリール基又は5-〜12-員環のヘテロアリール基を表し；
    R11、R12、R13、R14、及びR15は互いに独立に、水素原子又は(C1〜C6)アルキル基を表し；
    X-はアニオン性対イオンである、
    請求項１３に記載の剤。
  15. 上記疾病が肺動脈性肺高血圧症である、請求項１３又は１４に記載の剤。
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