JP6786527B2 - Nrf2 regulator - Google Patents

Nrf2 regulator Download PDF

Info

Publication number
JP6786527B2
JP6786527B2 JP2017564883A JP2017564883A JP6786527B2 JP 6786527 B2 JP6786527 B2 JP 6786527B2 JP 2017564883 A JP2017564883 A JP 2017564883A JP 2017564883 A JP2017564883 A JP 2017564883A JP 6786527 B2 JP6786527 B2 JP 6786527B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
dimethyl
dihydro
acid
indene
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2017564883A
Other languages
Japanese (ja)
Other versions
JP2018517730A5 (en
JP2018517730A (en
Inventor
ジェフリー、ケイ．カーンズ
ホンシン、ヤン
ジェームズ、フランシス、キャラハン
トーマス、ダニエル、ハイトマン
ジェフリー、チャールズ、ベーム
アリソン、ジョ−アン、ウルフォード
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Astex Therapeutics Ltd
GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Original Assignee
Astex Therapeutics Ltd
GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astex Therapeutics Ltd, GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd filed Critical Astex Therapeutics Ltd
Publication of JP2018517730A publication Critical patent/JP2018517730A/en
Publication of JP2018517730A5 publication Critical patent/JP2018517730A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6786527B2 publication Critical patent/JP6786527B2/en
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

本発明は、アリール類似体、それを含有する医薬組成物およびＮＲＦ２レギュレーターとしてのそれらの使用に関する。 The present invention relates to aryl analogs, pharmaceutical compositions containing them and their use as NRF2 regulators.

ＮＲＦ２（ＮＦ−Ｅ２関連因子２(NF-E2 related factor 2)）は、特徴的な塩基性ロイシンジッパーモチーフを含有する転写因子のｃａｐ−ｎ−ｃｏｌｌａｒ（ＣＮＣ）ファミリーのメンバーである。塩基性条件下で、ＮＲＦ２レベルは、ＮＲＦ２と結合しＣｕｌ３に基づくＥ３−ユビキチンリガーゼ複合体を介してそれをユビキチン化およびプロテアソーム分解に標的化するサイトゾルアクチン結合リプレッサーＫＥＡＰ１（Ｋｅｌｃｈ様ＥＣＨ結合タンパク質１(Kelch-like ECH associating protein 1)）によって厳格に制御されている。酸化ストレスの条件下で、ＤＪ１（ＰＡＲＫ７）は活性化され、ＮＲＦ２がＫＥＡＰ１と相互作用しないようにすることによってＮＲＦ２タンパク質を安定化させる。また、ＫＥＡＰ１上の反応性システインの修飾は、ＫＥＡＰ１に、ＮＲＦ２の結合を変化させてＮＲＦ２の安定化を促進するコンフォメーション変化を生じ得る。従って、サイトゾル中のＮＲＦ２のレベルは通常の条件では低いが、このシステムは、ＮＲＦ２活性を増強することにより環境ストレスに素早く応答するように設計されている。 NRF2 (NF-E2 related factor 2) is a member of the cap-n-collar (CNC) family of transcription factors containing a characteristic basic leucine zipper motif. Under basic conditions, NRF2 levels bind to NRF2 and target it via the Cul3-based E3-ubiquitin ligase complex for ubiquitination and proteasome degradation cytosolic actin-binding repressor KEAP1 (Kelch-like ECH-binding protein). It is strictly controlled by 1 (Kelch-like ECH associating protein 1)). Under oxidative stress conditions, DJ1 (PARK7) is activated and stabilizes the NRF2 protein by preventing NRF2 from interacting with KEAP1. Also, modification of the reactive cysteine on KEAP1 can result in a conformational change in KEAP1 that alters the binding of NRF2 and promotes stabilization of NRF2. Therefore, although levels of NRF2 in the cytosol are low under normal conditions, the system is designed to respond quickly to environmental stress by enhancing NRF2 activity.

進行中の酸化ストレスに対して不適切に低いＮＲＦ２活性が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の基礎にある病理機序であると思われる。これはＮＲＦ２レギュレーターとＤＪ１などの正のレギュレーターの不適切な欠如ならびにＫｅａｐ１およびＢａｃｈ１などの負のレギュレーターの過多の両方の間の平衡の変化の結果であり得る。従って、ＣＯＰＤ患者の肺におけるＮＲＦ２活性の回復は、構造細胞（肺胞上皮細胞および内皮細胞を含む）のアポトーシスおよび炎症など有害なプロセスの不均衡の修復および緩和をもたらすはずである。これらの効果の結果は、ＣＯＰＤ肺において細胞保護作用、肺構造の保存、および構造修復の増強、従って、疾患進行の緩徐化であろう。よって、ＮＲＦ２モジュレーターは、ＣＯＰＤ(Boutten,A., et al. 2011. Trends Mol. Med. 17:363-371)、および喘息および肺線維症を含む他の呼吸器系疾患(Cho, H. Y., and Kleeberger, S. R. 2010. Toxicol. Appl. Pharmacol. 244:43-56)を治療し得る。 Inappropriately low NRF2 activity against ongoing oxidative stress appears to be the underlying pathological mechanism of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). This can be the result of improper lack of positive regulators such as NRF2 regulators and DJ1 and changes in equilibrium between excesses of negative regulators such as Keap1 and Bach1. Therefore, restoration of NRF2 activity in the lungs of COPD patients should result in the repair and alleviation of imbalances in harmful processes such as apoptosis and inflammation of structural cells (including alveolar epithelial cells and endothelial cells). The consequences of these effects would be cytoprotective effects in COPD lungs, preservation of lung structure, and enhanced structural repair, and thus slowing disease progression. Thus, NRF2 modulators include COPD (Boutten, A., et al. 2011. Trends Mol. Med. 17: 363-371) and other respiratory disorders including asthma and pulmonary fibrosis (Cho, HY, and Kleeberger, SR 2010. Toxicol. Appl. Pharmacol. 244: 43-56) can be treated.

不適切に低いＮＲＦ２活性の例は、ＣＯＰＤ患者由来の肺のマクロファージに見られる。これらの細胞は対照患者由来の同様の細胞に比べて細菌貪食作用が損なわれており、この影響はｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてＮＲＦ２アクチベーターの添加により回復される。よって、上述の効果に加えて、適切なＮＲＦ２活性の回復は、肺感染を軽減することによりＣＯＰＤ増悪を救済することもできる。このことはＣＯＰＤマクロファージおよび煙草煙に曝されたマウス由来の肺胞マクロファージによるMacrophage Receptor with Collagenous structure（ＭＡＲＣＯ）の発現を増強し、それにより、ｅｘ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの両方でこれらの細胞において細菌貪食作用（緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、無莢膜インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)）および細菌クリアランスを改善するＮＲＦ２アクチベーターとしてのスルフォラファンによって実証される(Harvey, C. J., et al. 2011. Sci. Transl. Med. 3:78ra32)。 Examples of inappropriately low NRF2 activity are found in lung macrophages from COPD patients. These cells have impaired bacterial phagocytosis compared to similar cells from control patients, and this effect is ameliorated by the addition of NRF2 activator in vitro. Thus, in addition to the effects described above, proper restoration of NRF2 activity can also relieve COPD exacerbations by reducing lung infection. This enhances the expression of Ma Crophage by alveolar macrophages from mice exposed to COPD macrophages and tobacco smoke R eceptor with Co llagenous structure (MARCO ), whereby these cells both ex vivo and in vivo Demonstrated by sulforaphane as an NRF2 activator that improves bacterial phagocytosis ( Pseudomonas aeruginosa , Haemophilus influenzae ) and bacterial clearance in Sci (Harvey, CJ, et al. 2011. Sci) . Transl. Med. 3:78 ra32).

肺においてＮＲＦ２を標的化する治療能はＣＯＰＤに限定されない。むしろ、ＮＲＦ２経路の標的化は、慢性および急性喘息、限定されるものではないがオゾン、ディーゼル排気および職業的暴露を含む環境暴露続発性肺疾患、線維症、急性肺感染（例えばウイルス(Noah, T.L. et al. 2014. PLoS ONE 9(6): e98671)、細菌または真菌）、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、および嚢胞性線維症(CF, Chen, J. et al. 2008. PLoS One. 2008;3(10):e3367)などの酸化ストレス成分を呈する他のヒト肺および呼吸器系疾患の治療を提供し得る。 The therapeutic ability to target NRF2 in the lung is not limited to COPD. Rather, targeting of the NRF2 pathway is chronic and acute asthma, environmental exposure including, but not limited to ozone, diesel exhaust and occupational exposure Secondary lung disease, fibrosis, acute lung infections (eg, virus (Noah,)). TL et al. 2014. PLoS ONE 9 (6): e98671), bacteria or fungi), chronic lung infection, α1 antitrypsin disease, and cystic fibrosis (CF, Chen, J. et al. 2008. PLoS One . It may provide treatment for other human lung and respiratory diseases that exhibit oxidative stress components such as 2008; 3 (10): e3367).

ＮＲＦ２経路を標的とする療法はまた、肺および呼吸器系外での多くの潜在的使用も有する。ＮＲＦ２アクチベーターが有用であり得る疾患の多くは自己免疫疾患（乾癬、ＩＢＤ、ＭＳ）であり得、ＮＲＦ２アクチベーターは一般に自己免疫疾患において有用であり得ることが示唆される。 Therapies targeting the NRF2 pathway also have many potential uses outside the lung and respiratory system. Many of the diseases in which NRF2 activators can be useful can be autoimmune diseases (psoriasis, IBD, MS), suggesting that NRF2 activators can generally be useful in autoimmune diseases.

最も重篤な段階のＣＫＤを有する患者におけるこの薬物を用いた第ＩＩＩ相治験は終了したものの、診療所では、ＮＲＦ２経路を標的とする薬物（バルドキソロンメチル）は、糖尿病性腎症／慢性腎疾患（ＣＫＤ）を有する糖尿病性患者において有効性を示した(Aleksunes,L.M., et al. 2010. J. Pharmacol. Exp. Ther. 335:2-12)。さらに、このような療法が敗血症誘発性急性腎傷害、その他の急性腎傷害（ＡＫＩ）(Shelton, L.M., et al. 2013. Kidney International. , Jun 19. doi: 10.1038/ki.2013.248.)、および腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全に有効であると思われる証拠がある。 Although Phase III trials with this drug in patients with the most severe stages of CKD have been completed, in the clinic, the drug targeting the NRF2 pathway (baldoxolone methyl) is diabetic nephropathy / chronic. It was shown to be effective in diabetic patients with renal disease (CKD) (Aleksunes, LM, et al. 2010. J. Pharmacol. Exp. Ther. 335: 2-12). In addition, such therapies include sepsis-induced acute kidney injury (AKI) (Shelton, LM, et al. 2013. Kidney International., Jun 19. doi: 10.1038 / ki. 2013.248.), And There is evidence that it appears to be effective against kidney disease or dysfunction seen during kidney transplantation.

噴門部において、バルドキソロンメチルは、肺動脈性高血圧症患者において現在検討下にあり、従って、他の機構によりＮＲＦ２を標的化する薬物もこの疾患に有用であり得る。また、それは、限定されるものではないが、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、および心不全を含む種々の心血管疾患においても有用であり得る(Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID 104308, 10頁)。 At the cardia, baldoxolone methyl is currently under investigation in patients with pulmonary arterial hypertension, so drugs that target NRF2 by other mechanisms may also be useful in this disease. It may also be useful in a variety of cardiovascular diseases, including, but not limited to, atherosclerosis, hypertension, and heart failure (Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID). 104308, p. 10).

ＮＲＦ２経路を活性化する薬物はまた、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）(Brain Res. 2012 Mar 29;1446:109-18. 2011.12.064. Epub 2012 Jan 12.)、および多発性硬化症（ＭＳ）を含む重篤な神経変性疾患の治療にも有用であり得る。複数のｉｎ ｖｉｖｏモデルが、ＮＲＦ２ ＫＯマウスがそれらの野生型対応物よりも神経毒性傷害に感受性が高いことを示している。ＮＲＦ２アクチベーターとしてのｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ｔＢＨＱ）によるラットの処置は、脳虚血再潅流モデルにおいてラットの皮質傷害を軽減し、皮質グルタチオンレベルはｔＢＨＱ投与後にＮＲＦ２野生型では上昇したが、ＫＯマウスでは上昇しなかった(Shih, A.Y.,et al. 2005. J. Neurosci. 25: 10321-10335)。他の標的の中でもＮＲＦ２を活性化するテクフィデラ（商標）（フマル酸ジメチル）は、再発寛解型多発性硬化症（ＭＳ）を治療するために米国で承認されている。ＮＲＦ２の活性化はまたフリードライヒ運動失調症の例の治療を助けることもでき、そこでは酸化ストレスに対する感受性の上昇およびＮＲＦ２活性化の障害が報告されている(Paupe V., et al, 2009. PLoS One; 4(1):e4253)。 Drugs that activate the NRF2 pathway are also Parkinson's disease (PD), Alzheimer's disease (AD), amyotrophic lateral sclerosis (ALS) (Brain Res. 2012 Mar 29; 1446: 109-18. 2011.12.064. It may also be useful in the treatment of Epub 2012 Jan 12.), and serious neurodegenerative diseases including multiple sclerosis (MS). Multiple in vivo models show that NRF2 KO mice are more susceptible to neurotoxic injuries than their wild-type counterparts. Treatment of rats with tert-butylhydroquinone (tBHQ) as an NRF2 activator reduced cortical damage in rats in a cerebral ischemia reperfusion model, and cortical glutathione levels were elevated in NRF2 wild form after tBHQ administration, but in KO mice. Did not rise (Shih, AY, et al. 2005. J. Neurosci. 25: 10321-10335). Among other targets, Techfidera ™ (dimethyl fumarate), which activates NRF2, has been approved in the United States for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis (MS). Activation of NRF2 can also help treat cases of Friedreich's ataxia, where increased susceptibility to oxidative stress and impaired NRF2 activation have been reported (Paupe V., et al, 2009. PLoS One; 4 (1): e4253).

炎症性腸疾患（ＩＢＤ、クローン病および潰瘍性大腸炎）および／または結腸癌モデルにおいてＮＲＦ２経路の特定の保護的役割の前臨床的証拠がある(Khor,T.O., et al 2008. Cancer Prev. Res. (Phila) 1:187-191)。 There is preclinical evidence of a specific protective role for the NRF2 pathway in inflammatory bowel disease (IBD, Crohn's disease and ulcerative colitis) and / or colon cancer models (Khor, TO, et al 2008. Cancer Prev. Res). (Phila) 1: 187-191).

加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、５０歳を超える人の視力低下の一般的な原因である。喫煙は非新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよびおそらくはまた新生血管（滲出型）ＡＭＤの発症の主要なリスク因子である。ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび前臨床形式における所見は、眼外傷の前臨床モデルにおいてＮＲＦ２経路が網膜上皮細胞の抗酸化応答および炎症の調節に関与しているという見解を裏付ける(Schimel, et al. 2011. Am. J. Pathol. 178:2032-2043)。フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）は、角膜内皮細胞のアポトーシスを特徴とする進行性の失明疾患である。それはＮＲＦ２の発現および／または機能のレベルの低さに関連する加齢性の酸化ストレスレベルが上昇した疾患である(Bitar,M.S., et al. 2012. Invest Ophthalmol. Vis. Sci. August 24, 2012 vol. 53 no. 9 5806-5813)。加えて、ＮＲＦ２アクチベーターはブドウ膜炎または他の炎症性眼病態にも有用であり得る。 Age-related macular degeneration (AMD) is a common cause of vision loss in people over the age of 50. Smoking is a major risk factor for the development of non-neovascular (atrophic) AMD and possibly also neovascular (exudative) AMD. Findings in vitro and in preclinical form support the view that the NRF2 pathway is involved in the regulation of retinal epithelial cell antioxidant response and inflammation in preclinical models of eye trauma (Schimel, et al. 2011. Am. J. Pathol. 178: 2032-2043). Fuchs corneal endothelial degeneration (FECD) is a progressive blindness disorder characterized by apoptosis of corneal endothelial cells. It is a disease with elevated age-related oxidative stress levels associated with low levels of NRF2 expression and / or function (Bitar, MS, et al. 2012. Invest Ophthalmol. Vis. Sci. August 24, 2012. vol. 53 no. 9 5806-5813). In addition, the NRF2 activator may also be useful for uveitis or other inflammatory eye conditions.

非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、飲酒をしないまたはほとんどしない患者に見られる脂肪沈着、炎症、および肝臓傷害の疾患である。前臨床モデルでは、ＮＡＳＨの発症は、メチオニンおよびコリン欠乏食を与えた場合に、ＮＲＦ２を欠くＫＯマウスで著しく加速化される(Chowdhry S., et al. 2010. Free Rad. Biol. & Med. 48:357-371)。コリン欠乏Ｌ−アミノ酸規定食のラットにＮＲＦ２アクチベーターとしてのオルチプラズおよびＮＫ−２５２を投与すると、組織学的異常、特に肝線維症の進行が有意に減弱された(Shimozono R. et al. 2012. Molecular Pharmacology. 84:62-70)。ＮＲＦ２調節に従い得る他の肝疾患は毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、および硬変である(Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID 763257, 9頁)。 Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) is a disease of fat deposits, inflammation, and liver injury found in patients who do not drink or rarely drink. In a preclinical model, the onset of NASH is significantly accelerated in KO mice lacking NRF2 when fed a methionine and choline-deficient diet (Chowdhry S., et al. 2010. Free Rad. Biol. & Med. 48: 357-371). Administration of Ortipraz and NK-252 as NRF2 activators to rats on a choline-deficient L-amino acid diet significantly attenuated the progression of histological abnormalities, especially hepatic fibrosis (Shimozono R. et al. 2012. Molecular Pharmacology. 84: 62-70). Other liver diseases that may follow NRF2 regulation are toxin-induced liver disease (eg, acetaminophen-induced liver disease), viral hepatitis, and cirrhosis (Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2013 (2013), Article ID 763257). , Page 9).

最近の研究では、乾癬などの皮膚疾患におけるＲＯＳの役割も解明され始めた。乾癬患者の研究では、血清マロンジアルデヒドおよび酸化窒素最終産物の増加、ならびに赤血球スーパーオキシドジスムターゼ活性、カタラーゼ活性、および各症例で疾患重症度指数に相関のある総抗酸化状態の低下が示された(Dipali P.K., et al. Indian J Clin Biochem. 2010 October; 25(4): 388-392)。また、ＮＲＦ２モジュレーターは、皮膚炎／放射線の局所的影響(Schafer, M. et al. 2010. Genes & Devl.24:1045-1058)、および放射線被爆による免疫抑制(Kim JH et al, J. Clin. Invest. 2014 Feb 3;124(2):730-41)の治療にも有用であり得る。 Recent studies have also begun to elucidate the role of ROS in skin disorders such as psoriasis. Studies of patients with psoriasis showed increased serum malondialdehyde and nitric oxide end products, as well as decreased erythrocyte superoxide dismutase activity, catalase activity, and decreased total antioxidant status correlated with disease severity index in each case. (Dipali PK, et al. Indian J Clin Biochem. 2010 October; 25 (4): 388-392). NRF2 modulators also include local effects of dermatitis / radiation (Schafer, M. et al. 2010. Genes & Devl. 24: 1045-1058) and immunosuppression by radiation exposure (Kim JH et al, J. Clin). It may also be useful in the treatment of Invest. 2014 Feb 3; 124 (2): 730-41).

また、ＮＲＦ２アクチベーターは、妊娠の２〜５％に見られ高血圧症およびタンパク尿症に関与する子癇前症に有益であり得ることを示唆するデータもある(Annals of Anatomy - Anatomischer Anzeiger Volume 196, Issue 5, September 2014, Pages 268-277)。 There are also data suggesting that NRF2 activators are found in 2-5% of pregnancies and may be beneficial for preeclampsia associated with hypertension and proteinuria (Annals of Anatomy --Anatomischer Anzeiger Volume 196, Issue 5, September 2014, Pages 268-277).

急性高山病の動物および細胞モデルを用いた前臨床データは、ＮＲＦ２活性化活性を有する化合物はＮＲＦ２活性を有さない化合物よりも高所誘発傷害を良好に回復されることを示している(Lisk C. et al, 2013, Free Radic Biol Med. Oct 2013; 63: 264-273)。 Preclinical data using animal and cell models of acute altitude sickness show that compounds with NRF2 activating activity recover better from height-induced injuries than compounds without NRF2 activity (Lisk). C. et al, 2013, Free Radic Biol Med. Oct 2013; 63: 264-273).

一態様において、本発明は、アリール類似体、その薬学的に許容可能な塩、およびそれらを含有する医薬組成物を提供する。 In one aspect, the invention provides aryl analogs, pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical compositions containing them.

第２の態様において、本発明は、ＮＲＦ２レギュレーターとしての式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の使用を提供する。 In a second aspect, the invention provides the use of compounds of formulas (I) and (II) as NRF2 regulators.

別の態様において、本発明は、ＮＲＦ２不均衡に関連する病態を治療および予防するための式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の使用を提供する。 In another aspect, the invention provides the use of compounds of formulas (I) and (II) to treat and prevent conditions associated with NRF2 imbalance.

一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）および（ＩＩ）による本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。特に、本発明は、ＮＲＦ２により調節された疾患または障害の治療のための医薬組成物であって、式（Ｉ）または式（ＩＩ）による化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。 In one embodiment, the invention comprises a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention according to formulas (I) and (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable excipient. provide. In particular, the present invention is a pharmaceutical composition for the treatment of a disease or disorder regulated by NRF2, pharmaceutically acceptable with a compound according to formula (I) or formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. With respect to a pharmaceutical composition comprising an acceptable excipient.

さらなる態様において、本発明は、必要とするヒトに式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を投与することを含んでなる、ＣＯＰＤ、喘息、線維症、慢性および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼外傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害を治療する方法を提供する。 In a further embodiment, the invention comprises administering to a person in need a compound of formula (I) or formula (II), including COPD, asthma, fibrosis, chronic and acute asthma, environmentally exposed secondary lung. Diseases, acute lung infection, chronic lung infection, α1 antitrypsin disease, cystic fibrosis, autoimmune disease, diabetic nephropathy, chronic renal disease, septicemia-induced acute renal injury, acute renal injury (AKI), renal transplantation Occasional renal disease or dysfunction, pulmonary arterial hypertension, atherosclerosis, hypertension, heart failure, Parkinson's disease (PD), Alzheimer's disease (AD), Friedrich ataxia (FA), muscle atrophy Lateral sclerosis (ALS), multiple sclerosis (MS), inflammatory bowel disease, colon cancer, neovascular (atrophic) AMD and neovascular (exudative) AMD, ocular trauma, Fuchs corneal endothelial degeneration (FECD) ), Vulgaris or other inflammatory eye conditions, non-alcoholic fatty hepatitis (NASH), toxin-induced liver disease (eg, acetaminophen-induced liver disease), viral hepatitis, cirrhosis, psoriasis, skin Provided are methods for treating respiratory and non-respiratory disorders, including local effects of flame / radiation, immunosuppression due to radiation exposure, pre-epileptic disease, and heightened illness.

さらに別の態様において、本発明は、ＣＯＰＤ、喘息、線維症、慢性および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼外傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害の治療のための式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の使用を提供する。 In yet another embodiment, the invention relates to COPD, asthma, fibrosis, chronic and acute asthma, environmental exposure secondary lung disease, acute lung infection, chronic lung infection, α1 antitrypsin disease, cystic fibrosis, autoimmune disease. , Diabetic nephropathy, chronic renal disease, septicemia-induced acute renal injury, acute renal injury (AKI), renal disease or dysfunction seen during renal transplantation, pulmonary arterial hypertension, atherosclerosis, hypertension , Heart failure, Parkinson's disease (PD), Alzheimer's disease (AD), Friedrich's ataxia (FA), muscle atrophic lateral sclerosis (ALS), multiple sclerosis (MS), inflammatory bowel disease, colon cancer , Neovascular (atrophic) AMD and neovascular (exudative) AMD, ocular trauma, Fuchs corneal endothelial degeneration (FECD), vasculitis or other inflammatory eye conditions, non-alcoholic fatty hepatitis (NASH), Toxin-induced liver disease (eg, acetaminophen-induced liver disease), viral hepatitis, cirrhosis, psoriasis, local effects of dermatitis / radiation, immunosuppression due to radiation exposure, pre-epileptic disease, and elevation disease Provided are the use of compounds of formula (I) and formula (II) for the treatment of respiratory and non-respiratory disorders, including.

さらなる態様において、本発明は、ＣＯＰＤ、喘息、線維症、慢性および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼外傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に使用に関する。 In a further embodiment, the invention relates to COPD, asthma, fibrosis, chronic and acute asthma, environmental exposure secondary lung disease, acute lung infection, chronic lung infection, α1 antitrypsin disease, cystic fibrosis, autoimmune disease, diabetes. Nephropathy, chronic renal disease, septicemia-induced acute renal injury, acute renal injury (AKI), renal disorder or dysfunction seen during renal transplantation, pulmonary arterial hypertension, atherosclerosis, hypertension, heart failure , Parkinson's disease (PD), Alzheimer's disease (AD), Friedrich's ataxia (FA), muscle atrophic lateral sclerosis (ALS), multiple sclerosis (MS), inflammatory bowel disease, colon cancer, neoplasia Vascular (atrophic) AMD and neovascular (exudative) AMD, eye trauma, Fuchs corneal endothelial degeneration (FECD), vasculitis or other inflammatory eye conditions, non-alcoholic fatty hepatitis (NASH), toxin induction Respiration including sexual liver disease (eg, acetaminophen-induced liver disease), viral hepatitis, cirrhosis, psoriasis, local effects of dermatitis / radiation, immunosuppression due to radiation exposure, pre-epileptic disease, and elevated disease With respect to its use in compounds of formulas (I) and (II) or pharmaceutically acceptable salts thereof in the manufacture of agents for the treatment of organ and non-respiratory disorders.

さらなる態様において、本発明は、医学的療法において使用するための式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。 In a further aspect, the invention relates to compounds of formulas (I) and formulas (II) for use in medical therapy or pharmaceutically acceptable salts thereof.

さらなる態様において、本発明は、ＣＯＰＤ、喘息、線維症、慢性および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼外傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害の治療において使用するための式 In a further embodiment, the invention relates to COPD, asthma, fibrosis, chronic and acute asthma, environmental exposure secondary lung disease, acute lung infection, chronic lung infection, α1 antitrypsin disease, cystic fibrosis, autoimmune disease, diabetes. Nephropathy, chronic renal disease, septicemia-induced acute renal injury, acute renal injury (AKI), renal disorder or dysfunction seen during renal transplantation, pulmonary arterial hypertension, atherosclerosis, hypertension, heart failure , Parkinson's disease (PD), Alzheimer's disease (AD), Friedrich's ataxia (FA), muscle atrophic lateral sclerosis (ALS), multiple sclerosis (MS), inflammatory bowel disease, colon cancer, neoplasia Vascular (atrophic) AMD and neovascular (exudative) AMD, eye trauma, Fuchs corneal endothelial degeneration (FECD), vasculitis or other inflammatory eye conditions, non-alcoholic fatty hepatitis (NASH), toxin induction Respiration including sexual liver disease (eg, acetaminophen-induced liver disease), viral hepatitis, cirrhosis, psoriasis, local effects of dermatitis / radiation, immunosuppression due to radiation exposure, pre-epileptic disease, and elevated disease Formulas for use in the treatment of organ and non-respiratory disorders

さらなる態様において、本発明は、ＣＯＰＤの治療において使用するための式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。 In a further aspect, the invention relates to compounds of formulas (I) and formulas (II) for use in the treatment of COPD or pharmaceutically acceptable salts thereof.

さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、ＣＯＰＤの治療方法に関する。 In a further aspect, the invention relates to a method of treating COPD comprising administering a compound of formula (I) to a human in need thereof.

さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、心不全の治療方法に関する。 In a further aspect, the invention relates to a method of treating heart failure comprising administering a compound of formula (I) to a human in need thereof.

さらなる態様において、本発明は、心不全の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。 In a further aspect, the invention relates to a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of heart failure.

式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患の予防または治療、例えば、抗原免疫療法において有用であり得る１以上の他の薬剤、抗ヒスタミン薬、コルチコステロイド、（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリド）、ＮＳＡＩＤ、ロイコトリエンモジュレーター（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト）、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ阻害剤、ＩＫＫ２阻害剤、ｐ３８阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、例えばエラスターゼ阻害剤、インテグリン拮抗薬（例えば、β−２インテグリン拮抗薬）、アデノシンＡ２ａアゴニスト、メディエーター放出阻害剤、例えば、クロモグリク酸ナトリウム、５−リポキシゲナーゼ阻害剤（ジフロ）、ＤＰ１拮抗薬、ＤＰ２拮抗薬、ＰＩ３Ｋδ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤、ＬＰ（リゾホスファチジン酸）阻害剤またはＦＬＡＰ（５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質）阻害剤（例えば、３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−（６−エトキシピリジン−３−イル）ベンジル）−５−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ナトリウム）、気管支拡張薬（例えば、ムスカリン性拮抗薬、β−２アゴニスト）、メトトレキサート、および類似の薬剤；モノクローナル抗体療法、例えば、抗ＩｇＥ、抗ＴＮＦ、抗ＩＬ−５、抗ＩＬ−６、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ−１および類似の薬剤；サイトカイン受容体療法、例えば、エタネルセプトおよび類似の薬剤；抗原非特異的免疫療法（例えば、インターフェロンまたはその他のサイトカイン／ケモカイン、ケモカイン受容体モジュレーター、例えば、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４またはＣＸＣＲ２拮抗薬、その他のサイトカイン／ケモカイン作動薬または拮抗薬、ＴＬＲ作動薬および類似の薬剤）と併用可能である。 The compounds of formulas (I) and (II) and their pharmaceutically acceptable salts may be useful in the prevention or treatment of allergic, inflammatory, autoimmune disorders, such as antigen immunotherapy. Other drugs, antihistamines, corticosteroids (eg, fluticazone propionate, fluticazone furoate, bechrometazone dipropionate, budesonide, cyclesonide, mometazone furoate, triamsinolone, flunisolide), NSAID, leukotriene modulator (eg Zafillucast, Prunlucast), iNOS inhibitors, tryptase inhibitors, IKK2 inhibitors, p38 inhibitors, Cyk inhibitors, protease inhibitors such as elastase inhibitors, integrin antagonists (eg β-2 integrin antagonists), Adenosine A2a agonists, mediator release inhibitors, such as sodium cromoglycate, 5-lipoxygenase inhibitor (diflo), DP1 antagonists, DP2 antagonists, PI3Kδ inhibitors, ITK inhibitors, LP (lysophosphatidic acid) inhibitors or FLAP (5-Lipoxygenase Activated Protein) Inhibitor (eg 3- (3- (tert-butylthio) -1- (4- (6-ethoxypyridine-3-yl) benzyl) -5-((5-methylpyridine) -2-yl) methoxy) -1H-indole-2-yl) -2,2-sodium dimethylpropanate), bronchial dilators (eg, muscarinic antagonists, β-2 agonists), methotrexate, and similar agents Monoclonal antibody therapies such as anti-IgE, anti-TNF, anti-IL-5, anti-IL-6, anti-IL-12, anti-IL-1 and similar agents; cytokine receptor therapies such as eternercept and similar agents; Non-antigen specific immunotherapy (eg, interferon or other cytokine / chemokine, chemokine receptor modulator, eg, CCR3, CCR4 or CXCR2 antagonist, other cytokine / chemokine agonist or antagonist, TLR agonist and similar agents ) Can be used together.

一つの実施態様において、本発明は、有効治療成分としての、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。より詳細には、本発明は、呼吸器系および非呼吸器系の障害、特に本明細書に記載の疾患または障害の治療のための本明細書に記載された化合物の使用を提供する。このように、本発明は、有効治療成分としての、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩の、それを必要とする呼吸器系および非呼吸器系の障害、特に本明細書に記載の疾患または障害の患者の治療での使用を提供する。特に、本発明は、ＣＯＰＤの治療における、有効治療成分としての、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。 In one embodiment, the invention relates to the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active therapeutic ingredient. More specifically, the present invention provides the use of the compounds described herein for the treatment of respiratory and non-respiratory disorders, particularly the diseases or disorders described herein. Thus, the present invention presents the respiratory and non-respiratory disorders of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active therapeutic ingredient, particularly the present specification. Provide use in the treatment of patients with the listed diseases or disorders. In particular, the present invention provides the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active therapeutic ingredient in the treatment of COPD.

一つの実施態様において、本発明は、呼吸器系および非呼吸器系の障害、例えば本明細書に記載の疾患または障害の治療のための薬剤の製造における、本明細書に記載された化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。さらに、本発明は、呼吸器系および非呼吸器系の障害、例えば本明細書に記載の疾患または障害の治療に使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。特に、本発明はさらに、ＣＯＰＤの治療に使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。 In one embodiment, the invention describes the compounds described herein or the compounds described herein in the manufacture of agents for the treatment of respiratory and non-respiratory disorders, eg, diseases or disorders described herein. With respect to its pharmaceutically acceptable salt. In addition, the present invention is the compound of formula (I) or pharmaceutically thereof in the manufacture of agents for use in the treatment of respiratory and non-respiratory disorders, such as the diseases or disorders described herein. Provide acceptable salt use. In particular, the invention further provides the use of compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof in the manufacture of agents for use in the treatment of COPD.

これらの化合物はまた、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、プレドニゾン、アザチオプリン、シロリムス、ダクリズマブ、バシリキシマブ、またはＯＫＴ３を含む移植を補助するための薬剤とも併用可能である。 These compounds can also be used in combination with drugs to aid transplantation, including cyclosporine, tacrolimus, mycophenolate mofetil, prednisone, azathioprine, sirolimus, daclizumab, basiliximab, or OKT3.

それらはまた、糖尿病のための薬剤：メトホルミン（ビグアニド）、メグリチニド、スルホニル尿素、ＤＰＰ−４阻害剤、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、アミリンミメティクス、インクレチンミメティクスおよびインスリンとも併用可能である。 They can also be used in combination with drugs for diabetes: metformin (biguanide), meglitinide, sulfonylurea, DPP-4 inhibitor, thiazolidinedione, α-glucosidase inhibitor, amylin mimetics, incretin mimetics and insulin. ..

本化合物は、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢＳ、カルシウムチャネル遮断薬、およびβ遮断薬などの抗高血圧薬と併用可能である。 The compound can be used in combination with antihypertensive agents such as diuretics, ACE inhibitors, ARBS, calcium channel blockers, and beta blockers.

本発明の他の態様および利点は、下記のその好ましい実施態様の具体的説明でさらに説明する。 Other aspects and advantages of the present invention will be further described in the specific description of the preferred embodiment below.

発明の具体的説明Specific description of the invention

本発明は、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物：

（I）
［式中、
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニルまたは−（ＣＨ２）２トリアゾリルであり、その各々が非置換であるか、あるいは−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ４およびハロから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イルまたはテトラゾリルであり；
Ｒ１は、独立に水素、Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであり、または２つのＲ１基がそれらが結合する炭素と共にシクロプロピル基を形成し；
Ｒ４は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ａは、テトラヒドロベンゾオキサゼピニル、テトラヒドロベンザゼピニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニルまたはテトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニルであり、それらの全てが非置換であるか、あるいは−Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ３−６スピロシクロアルキルおよびＯＨから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
ｎは１または２である］
またはその薬学的に許容可能な塩、

（ＩＩ）
［式中、
Ｂは、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニルまたは−（ＣＨ２）２トリアゾリルであり、その各々が非置換または−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ４およびハロから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イルまたはテトラゾリルであり；
Ｒ１は、独立に水素、Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであり、または２つのＲ１基がそれらが結合する炭素と共にシクロプロピル基を形成し；
Ｒ２は、＝Ｏまたは水素であり；
Ｒ４は、水素または−Ｃ１−３アルキルであり；
リンカーは、−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ａは、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニルまたはデカヒドロナフタレニルであり、それらの全てが非置換であるか、あるいはＣ１−３アルキル、ＣＮおよびハロで独立に置換されていてもよく；あるいは
Ａは、−ＯＣ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ４−５アルキルであり；
ｎは１または２であり；
ＸはＣＨ２またはＯである］
またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。 The present invention relates to compounds of formulas (I) and (II):

(I)
[During the ceremony,
B is benzotriazolyl, phenyl, triazolopyridinyl or-(CH 2 ) 2 triazolyl, each of which is unsubstituted or -C 1-3 alkyl, -OC 1-3. It may be substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from alkyl, CN, − (CH 2 ) 2- O − (CH 2 ) 2- OR 4 and halo;
D is -C (O) OH, -C (O) NHSO 2 CH 3 , -SO 2 NHC (O) CH 3 , 5- (trifluoromethyl) -4H-1,2,4-triazole-2- Il or tetrazolyl;
R 1 is independently hydrogen, C 1-3 alkyl, F, C 3-6 spirocycloalkyl, oxetane, or two R 1 groups form a cyclopropyl group with the carbon to which they are attached;
R 4 is hydrogen or C 1-3 alkyl;
A is tetrahydrobenzoxazepinyl, tetrahydrobenzazepinyl, tetrahydroimidazoldiazepinyl or tetrahydro-pyrido-oxazepinyl, all of which are unsubstituted or -C 1-3 alkyl, halo, CN, It may be substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from -OC 1-3 alkyl, -CH 2- O-CH 3 , C 3-6 spirocycloalkyl and OH;
n is 1 or 2]
Or its pharmaceutically acceptable salt,

(II)
[During the ceremony,
B is benzotriazolyl, phenyl, triazolopyridinyl or-(CH 2 ) 2 triazolyl, each of which is unsubstituted or -C 1-3 alkyl, -OC 1-3 alkyl, CN, -(CH 2 ) 2- O- (CH 2 ) 2- OR 4 and may be substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the halo;
D is -C (O) OH, -C (O) NHSO 2 CH 3 , -SO 2 NHC (O) CH 3 , 5- (trifluoromethyl) -4H-1,2,4-triazole-2- Il or tetrazolyl;
R 1 is independently hydrogen, C 1-3 alkyl, F, C 3-6 spirocycloalkyl, oxetane, or two R 1 groups form a cyclopropyl group with the carbon to which they are attached;
R 2 is = O or hydrogen;
R 4 is hydrogen or -C 1-3 alkyl;
Linker, -CH 2 -, - O- C (O) -, - CH 2 -C (O) -, - C (O) -, - CH (CH 3) -C (O) - or -N ( CH 3 ) -C (O)-;
A is cyclohexyl, cyclopentyl, phenyl or decahydronaphthalenyl, all of which may be unsubstituted or independently substituted with C 1-3 alkyl, CN and halo; or A is , -OC is a C 4-5 alkyl optionally substituted with 1-3 alkyl;
n is 1 or 2;
X is CH 2 or O]
Alternatively, the pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.

「アルキル」は、指定数の炭素員原子を有する一価飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−４アルキルは、１〜４個の炭素員原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基は直鎖または分岐であり得る。代表的な分岐アルキル基は、１、２、または３個の分岐を有する。アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、およびブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチル）を含む。 "Alkyl" means a monovalent saturated hydrocarbon chain having a specified number of carbon member atoms. For example, C 1-4 alkyl means an alkyl group having 1 to 4 carbon member atoms. The alkyl group can be linear or branched. A typical branched alkyl group has one, two, or three branches. Alkyls include methyl, ethyl, propyl (n-propyl and isopropyl), and butyl (n-butyl, isobutyl, s-butyl, and t-butyl).

「Ｃ３−６スピロシクロアルキル」は、スピロ−シクロプロピル、スピロ−シクロブチル、スピロ−シクロペンタンおよびスピロ−シクロヘキサンを意味する。 "C 3-6 Spirocycloalkyl" means spiro-cyclopropyl, spiro-cyclobutyl, spiro-cyclopentane and spiro-cyclohexane.

本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、ならびにそれぞれフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。 As used herein, the terms "halogen" and "halo" include fluorine, chlorine, bromine and iodine, as well as fluoro, chloro, bromo, and iodine, respectively.

基に関して「置換された」とは、その基内の員原子と結合した１以上の水素原子が定義された置換基の群から選択される置換基で置換されていることを示す。用語「置換された」は、そのような置換が置換されたおよび置換基の原子の許容される価数に従う、ならびにその置換の結果安定な化合物（すなわち、再配列、環化、または脱離によるなどの変換を自発的に受けないもの、および反応混合物からの単離に耐えるに十分ロバストであるもの）が生じるという暗黙の規定を含むと理解されるべきである。基が１以上の置換基を含み得ると記載される場合、その基内の１以上（必要に応じて）の員原子が置換されてよい。加えて、その基内の単一の員原子は、そのような置換がその原子の許容される価数に従う限り、２個以上の置換基で置換されてよい。置換されたまたは場合により置換されてよい各基に関して本明細書で好適な置換基が定義される。 By "substituent" with respect to a group is meant that one or more hydrogen atoms bonded to a member atom within the group are substituted with a substituent selected from the defined group of substituents. The term "substituted" follows the permissible valence of the atom of the substituted and substituent, such substitution, and is due to a stable compound (ie, rearrangement, cyclization, or elimination) as a result of the substitution. It should be understood to include the implicit provision that those that do not undergo such conversions spontaneously, and those that are robust enough to withstand isolation from the reaction mixture) occur. If it is stated that a group may contain one or more substituents, then one or more (if necessary) member atoms within that group may be substituted. In addition, a single member atom within the group may be substituted with two or more substituents as long as such substitutions follow the permissible valence of the atom. Suitable substituents are defined herein for each of the substituted or optionally substituted groups.

用語「独立に」は、２個以上の置換基がいくつかのあり得る置換基から選択される場合に、それらの置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。すなわち、各置換基は、列挙されたあり得る置換基の全群から別個に選択される。 The term "independently" means that when two or more substituents are selected from several possible substituents, they may be the same or different. That is, each substituent is selected separately from the entire group of possible substituents listed.

本発明はまた、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物ならびにそれらの混合物の種々の異性体およびそれらの混合物も含む。「異性体」は、同じ組成および分子量を有するが、物理的特性および／または化合的特性が異なる化合物を意味する。構造の違いは、構成（幾何異性体）または偏光面の回転能（立体異性体）の違いであり得る。式（Ｉ）または式（ＩＩ）に従う化合物は、キラル中心とも呼ばれる１以上の不斉中心を含み、従って、個々の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくはその他の立体異性形、またはそれらの混合物として存在し得る。このような異性形は総て、それらの混合物も含めて本発明に含まれる。 The present invention also includes compounds of formulas (I) and (II) and various isomers of mixtures thereof and mixtures thereof. "Isomer" means a compound having the same composition and molecular weight, but different physical and / or compound properties. The difference in structure can be a difference in composition (geometric isomer) or rotational ability of the plane of revolution (stereoisomer). Compounds according to formula (I) or formula (II) contain one or more asymmetric centers, also called chiral centers, and thus individual enantiomers, diastereoisomers, or other steric isomers, or mixtures thereof. Can exist as. All such isomers, including mixtures thereof, are included in the present invention.

キラル中心はまた、アルキル基などの置換基中にも存在してよい。式（Ｉ）および（ＩＩ）、または本明細書に示される任意の化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が明示されていない場合には、その構造はいずれの立体異性体もおよびそれらのあらゆる混合物も包含することが意図とされる。よって、１以上のキラル中心を含有する式（Ｉ）および（ＩＩ）に従う化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的に富化された混合物、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として使用してもよい。 The chiral center may also be present in substituents such as alkyl groups. If the stereochemistry of the chiral centers present in formulas (I) and (II), or any of the chemical structures set forth herein, is not specified, then the structure is any stereoisomer and theirs. It is intended to include any mixture. Thus, compounds according to formulas (I) and (II) containing one or more chiral centers can be as racemic mixtures, enantiomerically enriched mixtures, or enantiomerically pure individual stereoisomers. You may use it.

１以上の不斉中心を含む式（Ｉ）および（ＩＩ）に従う化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法により分割され得る。例えば、このような分割は、（１）ジアステレオ異性体塩、複合体もしくはその他の誘導体の形成；（２）立体異性体特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化もしくは還元；または（３）キラル環境中での、例えば、キラルリガンドが結合したシリカなどのキラル支持体上もしくはキラル溶媒の存在下でのガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーによって行うことができる。当業者ならば、所望の立体異性体が上記の分離手順の１つのよって別の化学実体に変換される場合に所望の形態を遊離させる必要があることを認識するであろう。あるいは、特定の立体異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を用いた不斉合成によるか、またはある鏡像異性体を他へ不斉変換により変換することによって合成され得る。 The individual stereoisomers of compounds according to formulas (I) and (II) containing one or more asymmetric centers can be partitioned by methods known to those of skill in the art. For example, such divisions are (1) formation of diastereoisomeric salts, complexes or other derivatives; (2) selective reactions with stereoisomer-specific reagents, such as enzymatic oxidation or reduction; or (3) It can be performed by gas-liquid or liquid chromatography in a chiral environment, for example, on a chiral support such as silica to which a chiral ligand is bound or in the presence of a chiral solvent. Those skilled in the art will recognize that the desired form needs to be released if the desired stereoisomer is converted to another chemical entity by one of the separation procedures described above. Alternatively, certain stereoisomers can be synthesized by asymmetric synthesis using optically active reagents, substrates, catalysts or solvents, or by asymmetric conversion of one enantiomer to another.

本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激作用、もしくはその他の問題または合併症なく、妥当な利益／リスク比に見合ってヒトおよび動物の組織との接触に使用するのに好適な化合物、材料、組成物、および投与形を意味する。 As used herein, "pharmaceutically acceptable" means, within sound medical judgment, reasonable benefits / risks without excessive toxicity, irritation, or other problems or complications. Means compounds, materials, compositions, and dosage forms that are suitable for use in contact with human and animal tissues in proportion.

当業者ならば、式（Ｉ）および（ＩＩ）による化合物の薬学的に許容可能な塩が調製可能であることを認識するであろう。これらの薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終単離および精製中にｉｎ ｓｉｔｕで、または遊離酸もしくは遊離塩基の形態の精製化合物をそれぞれ好適な塩基もしくは酸で別個に処理することによって調製され得る。 Those skilled in the art will recognize that pharmaceutically acceptable salts of compounds according to formulas (I) and (II) can be prepared. These pharmaceutically acceptable salts are prepared in situ during the final isolation and purification of the compound, or by treating the purified compound in the form of a free acid or free base separately with a suitable base or acid, respectively. Can be done.

特定の実施態様では、式（Ｉ）および（ＩＩ）に従う化合物は酸性官能基を含んでよく、従って、好適な塩基で処理することによって薬学的に許容可能な塩基付加塩を形成し得る。このような塩基の例としては、ａ）ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛の水酸化物、炭酸塩、および重炭酸塩；ならびにｂ）脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、およびヒドロキシアルキルアミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびシクロヘキシルアミンを含む第１級、第２級、および第３級アミンが挙げられる。 In certain embodiments, the compounds according to formulas (I) and (II) may contain acidic functional groups and therefore can be treated with suitable bases to form pharmaceutically acceptable base addition salts. Examples of such bases are a) hydroxides, carbonates, and bicarbonates of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium, aluminum, and zinc; and b) aliphatic amines, aromatic amines, fats. Group diamines and hydroxyalkylamines, such as primary, secondary, and tertiary amines, including methylamine, ethylamine, 2-hydroxyethylamine, diethylamine, triethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, and cyclohexylamine. Can be mentioned.

特定の実施態様では、式（Ｉ）および（ＩＩ）に従う化合物は塩基性官能基を含んでよく、従って、好適な酸で処理することによって薬学的に許容可能な酸付加塩を形成し得る。好適な酸としては、薬学的に許容可能な無機酸および有機酸を含む。代表的な薬学的に許容可能な酸としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、スルホン酸、リン酸、酢酸、ヒドロキシ酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、マレイン酸、アクリル酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、マロン酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、安息香酸、タンニン酸、ギ酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、メチルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、オレイン酸、およびラウリン酸などを含む。 In certain embodiments, the compounds according to formulas (I) and (II) may contain basic functional groups, and thus treatment with a suitable acid may form a pharmaceutically acceptable acid addition salt. Suitable acids include pharmaceutically acceptable inorganic and organic acids. Typical pharmaceutically acceptable acids include hydrochlorite, hydrobromic acid, nitrate, sulfuric acid, sulfonic acid, phosphoric acid, acetic acid, hydroxyacetic acid, phenylacetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, maleic acid. , Acrylic acid, fumaric acid, succinic acid, malic acid, malonic acid, tartaric acid, citric acid, salicylic acid, benzoic acid, tannic acid, formic acid, stearic acid, lactic acid, ascorbic acid, methyl sulfonic acid, p-toluene sulfonic acid, olein Includes acids, lauric acid and the like.

本明細書で使用する場合、用語「式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物(“a compound of Formula (I) or (II)” or “the compound of Formula (I) or (II)”)」は、式（Ｉ）または（ＩＩ）に従う１以上の化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物は固体または液体形態で存在し得る。固体状態では、それは結晶形態もしくは非結晶形態、またはそれらの混合物として存在し得る。当業者ならば、薬学的に許容可能な溶媒和物が結晶化の際に結晶格子に溶媒分子が組み込まれた結晶性化合物から形成され得ることを認識するであろう。溶媒和物は、限定されるものではないが、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、もしくは酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでよく、またはそれらは結晶格子に組み込まれる溶媒として水を含み得る。結晶格子に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は一般に「水和物」と呼ばれる。水和物は、化学量論的水和物ならびに種々の量の水を含有する組成物を含む。本発明はこのような総ての溶媒和物を含む。 As used herein, the term "compound of Formula (I) or (II)" or "the compound of Formula (I) or (II)"). Means one or more compounds according to formula (I) or (II). The compound of formula (I) may exist in solid or liquid form. In the solid state, it may exist in crystalline or non-crystalline form, or a mixture thereof. Those skilled in the art will recognize that pharmaceutically acceptable solvates can be formed from crystalline compounds in which solvent molecules are incorporated into the crystal lattice upon crystallization. Solvitates may include, but are not limited to, non-aqueous solvents such as ethanol, isopropanol, DMSO, acetic acid, ethanolamine, or ethyl acetate, or they include water as the solvent incorporated into the crystal lattice. obtain. Solvates in which the solvent incorporated into the crystal lattice is water are commonly referred to as "hydrates". Hydrate includes stoichiometric hydrates as well as compositions containing varying amounts of water. The present invention includes all such solvates.

当業者ならば、その種々の溶媒和物を含め結晶形で存在する本発明の特定の化合物は多形（すなわち、種々の結晶構造で存在する能力）を呈する場合があることをさらに認識するであろう。これらの種々の結晶形は一般に「多形体」として知られる。本発明はこのような総ての多形体を含む。多形体は同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、および結晶固体状態の他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性などの、異なる物理特性を持ち得る。多形体は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折図形を示し、同定に使用することができる。当業者ならば、例えば、その化合物の作製に使用される反応条件または試薬を変更または調整することによって、異なる多形体が作製できることを認識するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒を変化させると多形体が得られる。加えて、ある多形体は特定の条件下で別の多形体に自発的に変換し得る。 Those skilled in the art will further recognize that certain compounds of the invention present in crystalline form, including their various solvates, may exhibit polymorphisms (ie, the ability to exist in various crystalline structures). There will be. These various crystalline forms are commonly known as "polymorphs". The present invention includes all such polymorphs. Polyforms have the same chemical composition, but differ in filling, geometry, and other descriptive properties of the crystalline solid state. Thus, polymorphs can have different physical properties such as shape, density, hardness, deformability, stability, and dissolution properties. Polyforms generally exhibit different melting points, IR spectra, and X-ray powder diffraction patterns and can be used for identification. One of skill in the art will recognize that different polymorphs can be made, for example, by changing or adjusting the reaction conditions or reagents used to make the compound. For example, varying temperature, pressure, or solvent gives polymorphs. In addition, one polymorph can spontaneously convert to another polyform under certain conditions.

本発明はまた、式（Ｉ）および（ＩＩ）ならびに下記に列挙されたものと同一であるが、１以上の原子が自然界に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されているという点で異なる同位体標識化合物も含む。本発明の化合物およびその薬学的に許容可能な塩に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。 The present invention is also identical to formulas (I) and (II) and those listed below, but one or more atoms have an atomic mass or mass number that is different from the atomic mass or mass number commonly found in nature. It also includes isotope-labeled compounds that differ in that they are replaced by the atoms they have. Examples of isotopes that can be incorporated into the compounds of the invention and their pharmaceutically acceptable salts include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine, and chlorine, such as 2. Examples include H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 17 O, 18 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 36 Cl, 123 I and 125 I.

前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物および前記化合物の薬学的に許容可能な塩も本発明の範囲内にある。本発明の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの調製のしやすさおよび検出能のために特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体はＰＥＴ（陽電子放射断層撮影法）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単光子放射コンピューター断層撮影法）において特に有用であり、総てが脳撮像法において有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または用量要求の低減をもたらすある種の治療的利点を与え得るので、状況によっては好ましいことがある。本発明の式（Ｉ）および（ＩＩ）ならびに下記の同位体標識化合物は一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることにより、スキームおよび／または以下の例に開示される手順を行うことで調製することができる。 Compounds of the invention, including the isotopes described above and / or other isotopes of other atoms, and pharmaceutically acceptable salts of the compounds are also within the scope of the invention. Isotopically labeled compounds of the present invention, for example, 3 H, 14 those into which radioactive isotopes such as C are incorporated, are useful in drug and / or substrate tissue distribution assays. Tritiumization, ie 3 H, and carbon-14, ie 14 C isotopes, are particularly preferred due to their ease of preparation and detectability. The 11 C and 18 F isotopes are particularly useful in PET (positron emission tomography), and the 125 I isotopes are particularly useful in SPECT (single photon emission computed tomography), all in brain imaging. It is useful. Further, deuterium, i.e., substitution with heavier isotopes such as 2 H, greater metabolic stability, for example, because it can give a certain therapeutic advantages result in a reduction of the life or dosage requirements in vivo half-life , May be preferable in some situations. The formulas (I) and (II) of the present invention and the following isotope-labeled compounds are generally disclosed in schemes and / or the following examples by replacing non-isotope-labeled reagents with readily available isotope-labeled reagents. It can be prepared by performing the following procedure.

代表的実施態様
一実施態様では、
Ｂは、各々が非置換または−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ４およびハロから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニルまたは−（ＣＨ２）２トリアゾリルであり；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イルまたはテトラゾリルであり；
Ｒ１は、独立に水素、Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであり、または２つのＲ１基がそれらが結合する炭素と共にシクロプロピル基を形成し；
Ｒ４は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ａは、全て非置換あるいは−Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ３−６スピロシクロアルキルおよびＯＨから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、テトラヒドロベンゾオキサゼピニル、テトラヒドロベンザゼピニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニルまたはテトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニルであり；かつ
ｎは１または２である；
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。 Representative Embodiment In one embodiment,
B is independently selected from unsubstituted or -C 1-3 alkyl, -OC 1-3 alkyl, CN,-(CH 2 ) 2- O- (CH 2 ) 2- OR 4 and halo, respectively. It is benzotriazolyl, phenyl, triazolopyridinyl or − (CH 2 ) 2 triazolyl, which may be substituted with only one, two or three substituents;
D is -C (O) OH, -C (O) NHSO 2 CH 3 , -SO 2 NHC (O) CH 3 , 5- (trifluoromethyl) -4H-1,2,4-triazole-2- Il or tetrazolyl;
R 1 is independently hydrogen, C 1-3 alkyl, F, C 3-6 spirocycloalkyl, oxetane, or two R 1 groups form a cyclopropyl group with the carbon to which they are attached;
R 4 is hydrogen or C 1-3 alkyl;
A was all unsubstituted or independently selected from -C 1-3 alkyl, halo, CN, -OC 1-3 alkyl, -CH 2- O-CH 3 , C 3-6 spirocycloalkyl and OH 1 Tetrahydrobenzoxazepinyl, tetrahydrobenzazepinyl, tetrahydroimidazoldiazepinyl or tetrahydro-pyrido-oxazepinyl, which may be substituted with two or three substituents; and n is 1 or 2;
A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

別の実施態様では、
Ｂは、各々が非置換または−Ｃ１−３アルキルおよびハロから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾトリアゾリルまたは−（ＣＨ２）２トリアゾリルであり；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は、独立に水素またはメチルであり、あるいは２つのＲ１基がそれらが結合する炭素と共にシクロプロピル基を形成し；
Ａは、全て非置換あるいは−Ｃ１−３アルキル、ハロまたはＣＮ、または−Ｏから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−３アルキルテトラヒドロベンゾオキサゼピニル、テトラヒドロベンザゼピニルまたはテトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニルであり；および
ｎは１または２である、
式（Ｉ）の化合物のまたはその薬学的に許容可能な塩である。 In another embodiment
B may be substituted with 1, 2 or 3 substituents, each of which is unsubstituted or independently selected from -C 1-3 alkyl and halo, benzotriazolyl or-(CH 2 ) 2. Triazolyl;
D is -C (O) OH;
R 1 is independently hydrogen or methyl, or two R 1 groups form a cyclopropyl group with the carbon to which they are attached;
A may be all unsubstituted or substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from -C 1-3 alkyl, halo or CN, or -O, C 1-3 alkyl tetrahydro. Benzodiazepines, tetrahydrobenzazepines or tetrahydro-pyrido-oxazepinyls; and n is 1 or 2,
A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

一層、別の実施態様では、
Ｂは、各々が非置換または−Ｃ１−３アルキル，ハロおよびＣＮから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾトリアゾリルまたはフェニルであり；
Ｄは−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は、独立して水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ａは、全て非置換または−Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ３−６スピロシクロアルキルおよびＯＨから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、テトラヒドロベンゾオキサゼピニル、テトラヒドロベンザゼピニル、テトラヒドロイミダゾジアゼピニルまたはテトラヒドロ−ピリド−オキサゼピニルであり；かつ
ｎは１である、
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。 In yet another embodiment,
B is a benzotriazolyl or phenyl, each optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from -C 1-3 alkyl, halo and CN;
D is -C (O) OH;
R 1 is independently hydrogen or C 1-3 alkyl;
A is all unsubstituted or independently selected from -C 1-3 alkyl, halo, CN, -OC 1-3 alkyl, -CH 2- O-CH 3 , C 3-6 spirocycloalkyl and OH 1 Tetrahydrobenzoxazepinyl, tetrahydrobenzazepinyl, tetrahydroimidazoldiazepinyl or tetrahydro-pyrido-oxazepinyl, which may be substituted with two or three substituents;
A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

別の実施態様では、
Ｂは、各々が非置換または−Ｃ１−３アルキルから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾトリアゾリルであり；
Ｄは−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は、独立して水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ａは、非置換または−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、ＣＮおよびハロから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、テトラヒドロベンゾオキサゼピニルであり；かつ
ｎは１である、
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。 In another embodiment
B is a benzotriazolyl, each optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from the -C 1-3 alkyl;
D is -C (O) OH;
R 1 is independently hydrogen or C 1-3 alkyl;
A is unsubstituted or substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from -C 1-3 alkyl, -OC 1-3 alkyl, CN and halo, tetrahydrobenzoxazepine. Nil; and n is 1,
A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

一実施態様では、
Ｂは、各々が非置換または−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＲ４およびハロから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾトリアゾリル、フェニル、トリアゾロピリジニルまたは−（ＣＨ２）２トリアゾリルであり；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イルまたはテトラゾリルであり；
Ｒ１は、独立して水素、Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃ３−６スピロシクロアルキル、オキセタンであり、または２つのＲ１基がそれらが結合する炭素と共にシクロプロピル基を形成し；
Ｒ２は、＝Ｏまたは水素であり；
Ｒ４は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
リンカーは、−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ａは、全て非置換あるいはＣ１−３アルキル、ＣＮおよびハロから独立に置換されていてもよい、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニルまたはデカヒドロナフタレニルであり；あるいは
Ａは、−ＯＣ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ４−５アルキルであり；
ｎは、１または２であり；かつ
Ｘは、ＣＨ２またはＯである、
式（ＩＩ）の化合物のまたはその薬学的に許容可能な塩である。 In one embodiment,
B is independently selected from unsubstituted or -C 1-3 alkyl, -OC 1-3 alkyl, CN,-(CH 2 ) 2- O- (CH 2 ) 2- OR 4 and halo, respectively. It is benzotriazolyl, phenyl, triazolopyridinyl or − (CH 2 ) 2 triazolyl, which may be substituted with only one, two or three substituents;
D is -C (O) OH, -C (O) NHSO 2 CH 3 , -SO 2 NHC (O) CH 3 , 5- (trifluoromethyl) -4H-1,2,4-triazole-2- Il or tetrazolyl;
R 1 is independently hydrogen, C 1-3 alkyl, F, C 3-6 spirocycloalkyl, oxetane, or two R 1 groups form a cyclopropyl group with the carbon to which they are attached;
R 2 is = O or hydrogen;
R 4 is hydrogen or C 1-3 alkyl;
Linker, -CH 2 -, - O- C (O) -, - CH 2 -C (O) -, - C (O) -, - CH (CH 3) -C (O) - or -N ( CH 3 ) -C (O)-;
A is cyclohexyl, cyclopentyl, phenyl or decahydronaphthalenyl, all optionally substituted or substituted independently of C 1-3 alkyl, CN and halo; or A is -OC 1-3 alkyl. C 4-5 alkyl optionally substituted with;
n is 1 or 2; and X is CH 2 or O,
A compound of formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

別の実施態様では、
Ｂは、各々が非置換または−Ｃ１−３アルキルおよびハロから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾトリアゾリルまたは−（ＣＨ２）２トリアゾリルであり；
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は、独立して水素またはメチルであり、あるいは２つのＲ１基がそれらが結合する炭素と共にシクロプロピル基を形成し；
Ｒ２は、＝Ｏまたは水素であり；
リンカーは、−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ａは、各々非置換またはＣ１−３アルキル、ＣＮおよびハロで独立に置換されていてもよいシクロヘキシルまたはシクロペンチルであり；
ｎは１であり；かつ
ＸはＣＨ２またはＯである、
式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。 In another embodiment
B may be substituted with 1, 2 or 3 substituents, each of which is unsubstituted or independently selected from -C 1-3 alkyl and halo, benzotriazolyl or-(CH 2 ) 2. Triazolyl;
D is -C (O) OH;
R 1 is independently hydrogen or methyl, or two R 1 groups form a cyclopropyl group with the carbon to which they are attached;
R 2 is = O or hydrogen;
The linkers are -CH 2- , -OC (O)-, -CH (CH 3 ) -C (O)-or -N (CH 3 ) -C (O)-;
A is cyclohexyl or cyclopentyl, which may be unsubstituted or independently substituted with C 1-3 alkyl, CN and halo, respectively;
n is 1; and X is CH 2 or O,
A compound of formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

一層、別の実施態様では、
Ｂは、各々が非置換または−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾトリアゾリルまたは−（ＣＨ２）２トリアゾリルであり；
Ｄは−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は独立して水素であり；
Ｒ２は水素であり；
リンカーは、−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ａは、全て非置換またはＣ１−３アルキル、ＣＮおよびハロで独立に置換されていてもよい、シクロヘキシル、フェニルまたはデカヒドロナフタレニルであり；
またはＡは、−ＯＣ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ４−５アルキルであり；
ｎは１であり；かつ
ＸはＣＨ２である、
式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。 In yet another embodiment,
B is benzotriazolyl, each of which may be unsubstituted or substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from -C 1-3 alkyl and -OC 1-3 alkyl. Or-(CH 2 ) 2 triazolyl;
D is -C (O) OH;
R 1 is independently hydrogen;
R 2 is hydrogen;
Linker, -CH 2 -, - O- C (O) -, - CH 2 -C (O) - and is,
A is cyclohexyl, phenyl or decahydronaphthalenyl, all optionally substituted or independently substituted with C 1-3 alkyl, CN and halo;
Alternatively, A is C 4-5 alkyl, which may be substituted with -OC 1-3 alkyl;
n is 1; and X is CH 2 .
A compound of formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

さらなる別の実施態様では、
Ｂは、各々が非置換または−Ｃ１−３アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−３アルキルから独立に選択された１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、ベンゾトリアゾリルまたは−（ＣＨ２）２トリアゾリルであり；
Ｄは−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ１は独立して水素であり；
Ｒ２は＝Ｏであり；
リンカーは−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ａは、全て非置換またはＣ１−３アルキル、ＣＮおよびハロで独立に置換されていてもよい、シクロヘキシル、フェニルまたはデカヒドロナフタレニルであり；あるいは
Ａは、−ＯＣ１−３アルキルで置換されていてもよいＣ４−５アルキルであり；
ｎは１であり；かつ
Ｘは、ＣＨ２またはＯである、
式（ＩＩ）の化合物のまたはその薬学的に許容可能な塩である。 In yet another embodiment,
B is benzotriazolyl, each of which may be unsubstituted or substituted with 1, 2 or 3 substituents independently selected from -C 1-3 alkyl and -OC 1-3 alkyl. Or-(CH 2 ) 2 triazolyl;
D is -C (O) OH;
R 1 is independently hydrogen;
R 2 is = O;
Linker is -CH 2 -, - O-C (O) -, - CH 2 -C (O) - and is,
A is cyclohexyl, phenyl or decahydronaphthalenyl, all optionally substituted or independently substituted with C 1-3 alkyl, CN and halo; or A is substituted with -OC 1-3 alkyl. May be C 4-5 alkyl;
n is 1; and X is CH 2 or O,
A compound of formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

本発明は、以上に記載された具体的な基の全ての組合わせを含むものと理解する。 The present invention is understood to include all combinations of the specific groups described above.

本発明の化合物の特定の例としては以下が挙げられる：
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［１−（３，３−３−［（３ａＲ，８ｂＳ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−｛１−［（４−ｅｔｈｙｌシクロヘキシル）メチル］−２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝プロパン酸；
３−［（３ａＲ，８ｂＳ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸；
３−［１−（デカヒドロナフタレン−２−イルメチル）−２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−｛２−オキソ−１−［（４−プロピルシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝プロパン酸；
３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−［１−（２−シクロヘキシルアセチル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［１−（２−フェニルプロパノイル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［１−（２−フェニルプロパノイル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［１−（２−メチルペンタノイル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］プロパン酸；
３−｛１−［２−（２−クロロフェニル）アセチル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−｛１−［２−（２−シアノフェニル）アセチル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
ジメチルブタノイル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］プロパン酸；
３−｛１−［ブチル（メチル）カルバモイル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸；
３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，９ｂＨ−ベンゾ［ｇ］インドール−８−イル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−［３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，８Ｈ，８ａＨ−インデノ［１，２−ｄ］［１，３］オキサゾール−５−イル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−［３−（７−クロロ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［３−（２，２，７−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［３−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［３−（２，２，８−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［３−（８−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］プロパン酸；
３−［３−（２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［３−（２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２，２−ジメチルプロパン酸；ギ酸；
３−［３−（７−シアノ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；ギ酸；
３−［３−（２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−｛３−［（２Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−｛３−［（２Ｒ）−２，７−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸；ギ酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−（３−｛２，２−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−（３−｛２，２−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−［３−（８−シアノ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；ギ酸；
３−（３−｛２，２−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−｛３−［（２Ｒ）−２−エチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸；ギ酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］プロパン酸；
３−｛３−［（２Ｒ）−２，７−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；ギ酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［３−（２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］プロパン酸；
（３Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［（３Ｒ）−３−（２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝プロパン酸；
３−［３−（２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（３−｛２，２−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−｛３−［（２Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（３−｛２，２−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−｛３−［（２Ｒ）−２，７−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝プロパン酸；ギ酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−（３−｛２，２−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−｛３−［（２Ｓ）−２−メチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−｛３−［（２Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝プロパン酸；ギ酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−（３−｛２，２−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸；
３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−｛２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸；
３−（３−｛２，２−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−｛３−［（２Ｓ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝プロパン酸；ギ酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−｛３−［（２Ｒ）−２−エチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝プロパン酸；ギ酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］プロパン酸；ギ酸；
３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（３−｛２，２−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸；
３−（３−｛２，２−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝プロパン酸；
３−（３−｛２，２−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−｛３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝プロパン酸；ギ酸；
３−［３−（２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−５−（４−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペンタン酸；トリフルオロ酢酸；
３−［３−（２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−５−（２−エチル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸；ギ酸；
３−［３−（２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２，２−ジメチル−５−（４−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペンタン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（８−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロパン酸；
ｒａｃ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒａｃ−（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩；
ｒａｃ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒａｃ−（Ｒ）−３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）− −２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
ｒａｃ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒａｃ−（Ｒ）−３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩；
ｒａｃ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒａｃ−（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩；
ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；または
５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸；
またはその薬学的に許容可能な塩。 Specific examples of the compounds of the present invention include:
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3- [1- (3,-3-3-[(3aR, 8bS) -1- (cyclohexylmethyl)) -2-oxo-1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH-Indeno [1,2-b] Pyrrole-7-yl] -3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzo Triazole-5-yl) propanoic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3- {1-[(4-ethylcyclohexyl) methyl] -2-oxo-1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH-indeno [1,2-b] pyrrole-7-yl} propanoic acid;
3-[(3aR, 8bS) -1- (cyclohexylmethyl) -2-oxo-1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH-indeno [1,2-b] pyrrole-7-yl] -5-( 1-Ethyl-1H-1,2,3-triazole-4-yl) pentanoic acid;
3- [1- (decahydronaphthalen-2-ylmethyl) -2-oxo-1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH-indeno [1,2-b] pyrrole-7-yl] -3- (1) , 4-Dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) propanoic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3- {2-oxo-1-[(4-propylcyclohexyl) methyl] -1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH-indeno [1,2-b] pyrrole-7-yl} propanoic acid;
3- {1-[(tert-butoxy) carbonyl] -1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH-indeno [1,2-b] pyrrole-7-yl} -3- (1,4-dimethyl-) 1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) propanoic acid;
3- [1- (2-Cyclohexylacetyl) -1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH-indeno [1,2-b] pyrrole-7-yl] -3- (1,4-dimethyl-1H-) 1,2,3-benzotriazole-5-yl) propanoic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3- [1- (2-phenylpropanoid) -1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH- Indeno [1,2-b] pyrrole-7-yl] propanoid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3- [1- (2-phenylpropanoid) -1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH- Indeno [1,2-b] pyrrole-7-yl] propanoid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3- [1- (2-methylpentanoyl) -1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH- Indeno [1,2-b] pyrrole-7-yl] propanoic acid;
3- {1- [2- (2-chlorophenyl) Acetyl] -1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH-Indeno [1,2-b] Pyrrole-7-yl} -3- (1,4-) Dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) propanoic acid;
3- {1- [2- (2-Cyanophenyl) Acetyl] -1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH-Indeno [1,2-b] Pyrrole-7-yl} -3- (1,4) -Dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) propanoic acid;
Dimethylbutanoyl) -1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH-indeno [1,2-b] pyrrole-7-yl] propanoic acid;
3- {1- [Butyl (methyl) carbamoyl] -1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH-indeno [1,2-b] pyrrole-7-yl} -3- (1,4-dimethyl-1H) -1,2,3-benzotriazole-5-yl) propanoic acid;
3- {1-[(tert-butoxy) carbonyl] -1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH-indeno [1,2-b] pyrrole-7-yl} -3- (7-methoxy-1- Methyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) propanoic acid;
3- {1-[(tert-butoxy) carbonyl] -1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH-indeno [1,2-b] pyrrole-7-yl} -3- (1-ethyl-4-) Methyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) propanoic acid;
3- {1-[(tert-butoxy) carbonyl] -1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH-indeno [1,2-b] pyrrole-7-yl} -5- (1-ethyl-1H-) 1,2,3-triazole-4-yl) pentanoic acid;
3- {1-[(tert-butoxy) carbonyl] -1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH-indeno [1,2-b] pyrrole-7-yl} -3- (7-methoxy-1, 4-Dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) propanoic acid;
3- [1- (cyclohexylmethyl) -2-oxo-1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 5H, 9bH-benzo [g] indole-8-yl] -3- (1,4-dimethyl-1H-) 1,2,3-benzotriazole-5-yl) propanoic acid;
3- [3- (cyclohexylmethyl) -2-oxo-2H, 3H, 3aH, 8H, 8aH-indeno [1,2-d] [1,3] oxazole-5-yl] -3- (1,4) -Dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) propanoic acid;
3- [3- (7-Chloro-2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepine-4-yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl ] -3- (1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) propanoic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3- [3- (2,2,7-trimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1) , 4-Benzoxazepine-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl] propanoic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3- [3- (7-methoxy-2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro) -1,4-benzoxazepine-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl] propanoic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3- [3- (2,2,8-trimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1) , 4-Benzoxazepine-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl] propanoic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3- [3- (8-fluoro-2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro) -1,4-benzoxazepine-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl] propanoic acid;
3- [3- (2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepine-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl] -3- (4-Fluoro-2-methylphenyl) -2,2-dimethylpropanoic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3- [3- (2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4) -Benzoxazepine-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl] -2,2-dimethylpropanoic acid; formic acid;
3- [3- (7-Cyano-2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepine-4-yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl ] -3- (1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) propanoic acid; formic acid;
3- [3- (2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepine-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl] -3- (7-Methoxy-1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) propanoic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3-{3-[(2R) -2-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 , 4-Benzoxazepine-4-yl] -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl} -2,2-dimethylpropanoic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3-{3-[(2R) -2,7-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro -1,4-benzoxazepine-4-yl] -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl} -2,2-dimethylpropanoic acid; formic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -2,2-dimethyl-3-{3-[(2R) -2-methyl-2,3,4 , 5-Tetrahydro-1,4-benzoxazepine-4-yl] -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl} propanoic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3- (3- {2,2-dimethyl-2H, 3H, 4H, 5H-pyrido [3,4] -F] [1,4] Oxazepine-4-yl} -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2-dimethylpropanoic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3- (3- {2,2-dimethyl-2H, 3H, 4H, 5H-pyrido [3,2] -F] [1,4] Oxazepine-4-yl} -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2-dimethylpropanoic acid;
3- [3- (8-Cyano-2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepine-4-yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl ] -3- (1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) propanoic acid; formic acid;
3- (3- {2,2-dimethyl-2H, 3H, 4H, 5H-pyrido [3,4-f] [1,4] oxazepine-4-yl} -2,3-dihydro-1H-indene- 5-yl) -3- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) propanoic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3-{3-[(2R) -2-ethyl-2H, 3H, 4H, 5H-pyrido [3] , 4-f] [1,4] Oxazepine-4-yl] -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl} -2,2-dimethylpropanoic acid; formic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -2,2-dimethyl-3- [3- (2,3,4,5-tetrahydro-1,4) -Benzoxazepine-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl] propanoic acid;
3- {3-[(2R) -2,7-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepine-4-yl] -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl } -3- (7-Methoxy-1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) propanoic acid; formic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3- [3- (2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4) -Benzoxazepine-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl] propanoic acid;
(3S) -3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3-[(3R) -3- (2,2-dimethyl-2,3,4) , 5-Tetrahydro-1,4-benzoxazepine-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl] propanoic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -2,2-dimethyl-3- {3-[(2R) -2-methyl-2H, 3H, 4H , 5H-pyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine-4-yl] -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl} propanoic acid;
3- [3- (2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepine-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl] -3- (7-Methoxy-1-methyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) propanoic acid;
3- (3- {2,2-dimethyl-2H, 3H, 4H, 5H-pyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine-4-yl} -2,3-dihydro-1H-indene- 5-yl) -3- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) propanoic acid;
3- {3-[(2R) -2-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepine-4-yl] -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl}- 3- (7-Methoxy-1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) propanoic acid;
3- (3- {2,2-dimethyl-2H, 3H, 4H, 5H-pyrido [3,4-f] [1,4] oxazepine-4-yl} -2,3-dihydro-1H-indene- 5-yl) -3- (7-methoxy-1-methyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) propanoic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3-{3-[(2R) -2,7-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro -1,4-benzoxazepine-4-yl] -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl} propanoic acid; formic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3- (3- {2,2-dimethyl-2H, 3H, 4H, 5H-pyrido [3,4] -F] [1,4] Oxazepine-4-yl} -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) propanoic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -2,2-dimethyl-3- {3-[(2S) -2-methyl-2H, 3H, 4H , 5H-pyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine-4-yl] -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl} propanoic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3-{3-[(2R) -2-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 , 4-Benzoxazepine-4-yl] -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl} propanoic acid; formic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3- (3- {2,2-dimethyl-2H, 3H, 4H, 5H-pyrido [3,2] -F] [1,4] Oxazepine-4-yl} -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) propanoic acid;
3- (7-Methoxy-1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3- [3- (2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepine) -4-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl] propanoic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3-{3-[(2R) -2-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 , 4-Benzoxazepine-4-yl] -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl} propanoic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -2,2-dimethyl-3- (3- {2H, 3H, 4H, 5H-pyrido [3,2] -F] [1,4] Oxazepine-4-yl} -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) propanoic acid;
3- (3- {2,2-dimethyl-2H, 3H, 4H, 5H-pyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine-4-yl} -2,3-dihydro-1H-indene- 5-yl) -3- (7-methoxy-1-methyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) propanoic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3-{3-[(2S) -2-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 , 4-Benzoxazepine-4-yl] -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl} propanoic acid; formic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3-{3-[(2R) -2-ethyl-2H, 3H, 4H, 5H-pyrido [3] , 4-f] [1,4] Oxazepine-4-yl] -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl} propanoic acid; formic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3- [3- (2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepine-4-yl) ) -2,3-Dihydro-1H-Inden-5-yl] Propionic acid; Formic acid;
3- (4-Cyano-2-methylphenyl) -3- (3- {2,2-dimethyl-2H, 3H, 4H, 5H-pyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine-4- Ill} -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) propanoic acid;
3- (3- {2,2-dimethyl-2H, 3H, 4H, 5H-pyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine-4-yl} -2,3-dihydro-1H-indene- 5-yl) -3- (4-fluoro-2-methylphenyl) propanoic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3-{3-[(2R) -2-methyl-2H, 3H, 4H, 5H-pyrido [3] , 2-f] [1,4] Oxazepine-4-yl] -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl} propanoic acid;
3- (3- {2,2-dimethyl-2H, 3H, 4H, 5H-pyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine-4-yl} -2,3-dihydro-1H-indene- 5-Il) -3- {3-Methyl-3H- [1,2,3] triazolo [4,5-c] Pyridine-6-yl} propanoic acid; formic acid;
3- [3- (2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepine-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl] -5 (4-propyl-1H-1,2,3-triazole-1-yl) pentanic acid; trifluoroacetic acid;
3- [3- (2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepine-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl] -5 (2-Ethyl-2H-1,2,3,4-tetrazole-5-yl) -2,2-dimethylpentanoic acid; formic acid;
3- [3- (2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepine-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl] -2, 2-Dimethyl-5- (4-propyl-1H-1,2,3-triazole-1-yl) pentanic acid;
3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3-(8-((R) -2-methyl-2,3-dihydrobenzo [d] f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-yl) propanoic acid;
rac- (R) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rac- (S) -3- (2,2) -Dimethyl-2,3-dihydropyrido [2,3-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2-dimethyl Propionic acid, trifluoroacetate;
rac- (R) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rac- (R) -3- (2,2) -Dimethyl-2,3-dihydropyrido [2,3-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,3- Dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2-dimethylpropanoic acid;
rac- (R) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rac- (R) -3- (2,2) -Dimethyl-2,3-dihydropyrido [4,3-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2-dimethyl Propionic acid, trifluoroacetate;
rac- (R) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rac- (S) -3- (2,2) -Dimethyl-2,3-dihydropyrido [4,3-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2-dimethyl Propionic acid, trifluoroacetate;
rel- (S) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rel- (R) -3-((R)) -2-Ethyl-2,3-dihydropyrido [3,4-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -2,2 -Dimethylpropanoic acid;
rel- (S) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rel- (S) -3-((R)) -2-Ethyl-2,3-dihydropyrido [3,4-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2 -Dimethylpropanoic acid;
rel- (R) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rel- (R) -3-((R)) -2-Ethyl-2,3-dihydropyrido [3,4-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -2,2 -Dimethylpropanoic acid;
rel- (R) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rel- (S) -3-((R)) -2-Ethyl-2,3-dihydropyrido [3,4-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -2,2 -Dimethylpropanoic acid;
rel- (S) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rel- (R) -3-((R)) -2-Ethyl-2,3-dihydropyrido [3,4-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -2,2 -Dimethylpropanoic acid;
rel- (R) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rel- (S) -3-((R)) -2-Ethyl-2,3-dihydropyrido [3,4-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -2,2 -Dimethylpropanoic acid;
rel- (S) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rel- (R) -3- (2,2) -Dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2-dimethylpropanoic acid;
rel- (S) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rel- (S) -3- (2,2) -Dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2-dimethylpropanoic acid;
rel- (R) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rel- (R) -3- (2,2) -Dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2-dimethylpropanoic acid;
rel- (R) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rel- (S) -3- (2,2) -Dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2-dimethylpropanoic acid;
rel- (S) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rel- (S) -3-((R)) -2-Ethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) propanoic acid;
rel- (S) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rel- (R) -3-((R)) -2-Ethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) propanoic acid;
rel- (R) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rel- (S) -3-((R)) -2-Ethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) propanoic acid;
rel- (R) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rel- (R) -3-((R)) -2-Ethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) propanoic acid;
rel- (S) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rel- (S) -3-((R)) -2-Ethyl-2,3-dihydropyrido [3,4-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2 -Dimethylpropanoic acid;
3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido] [3,4 -F] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -2,2-dimethylpropanoic acid; or 5- (1-ethyl-1H) -1,2,3-triazole-4-yl) -3-(3-((R) -2-ethyl-2,3-dihydropyrido [3,4-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) ) -Il) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2-dimethylpentanoic acid;
Or its pharmaceutically acceptable salt.

化合物の製造
当業者ならば、本明細書に記載の置換基が本明細書記載の合成方法に適合しなければ、その置換基はその反応条件に安定な好適な保護基で保護してよいことを認識するであろう。保護基は所望の中間体または目的化合物を得るための一連の反応の適切な時点で除去することができる。好適な保護基ならびにこのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護するための方法は当業者に周知であり、その例はT. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (第3版), John Wiley & Sons, NY (1999)み見出すことができる。いくつかの例では、置換基は、使用する反応条件下で反応性のあるように特に選択することができる。これらの状況下で、これらの反応条件は、選択された置換基を中間化合物として有用であるかまたは目的化合物において所望の置換基である別の置換基に変換する。 If manufacturing those skilled in the compound, if the substituents described herein is compatible with the synthetic methods described herein, the substituent that may be protected by a stable protecting group suitable reaction conditions Will recognize. Protecting groups can be removed at the appropriate time in a series of reactions to obtain the desired intermediate or compound of interest. Suitable protecting groups and methods for protecting and deprotecting various substituents with such suitable protecting groups are well known to those of skill in the art, examples of which are T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in. Can be found in Chemical Synthesis (3rd edition), John Wiley & Sons, NY (1999). In some examples, the substituents can be specifically selected to be reactive under the reaction conditions used. Under these circumstances, these reaction conditions convert the selected substituent to another substituent that is useful as an intermediate compound or is the desired substituent in the compound of interest.

一般式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物およびその薬学的に許容可能な誘導体および塩の合成は、下記のスキーム１〜２１に概略を示すように達成することができる。以下の説明において、基は特に断りのない限り式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物に関して上記で定義された通りである。略号は実施例の節に定義される。出発材料は市販されているかまたは市販の出発材料から当業者に公知の方法を用いて作製される。 Synthesis of compounds of general formulas (I) and (II) and pharmaceutically acceptable derivatives and salts thereof can be achieved as outlined in Schemes 1-21 below. In the following description, the groups are as defined above for compounds of formulas (I) and (II) unless otherwise noted. Abbreviations are defined in the Examples section. Starting materials are commercially available or made from commercially available starting materials using methods known to those of skill in the art.

スキーム１

条件：ａ）ＮＢＳ、ＴＦＡ、Ｈ２ＳＯ４；ｂ）ｉ）ＭｅＮＨ２、（または）ＥｔＮＨ２ＴＨＦ；ｉｉ）Ｚｎ、ＨＯＡｃ；ｉｉｉ）ＮａＮＯ２、Ｈ２ＳＯ４ Scheme 1

Conditions: a) NBS, TFA, H 2 SO 4 ; b) i) MeNH 2 , (or) EtNH 2 THF; ii) Zn, HOAc; iii) NaNO 2 , H 2 SO 4

スキーム１は、５−ブロモ−４−メチル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールの製造のための一般スキームを示す。市販の１−フルオロ−３−メチル−２−ニトロベンゼンを用いて出発し、ＮＢＳで臭素化すると中間体２が得られる。このフルオリド基を、適切なアミンを用いて置換した後にニトロからアニリンへの亜鉛金属還元およびジアゾ化と環化を行うと、必要なトリアゾール３が得られる。 Scheme 1 shows a general scheme for the production of 5-bromo-4-methyl-1-methyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole. Starting with commercially available 1-fluoro-3-methyl-2-nitrobenzene and brominating with NBS gives Intermediate 2. Substitution of this fluoride group with an appropriate amine followed by zinc metal reduction from nitro to aniline and diazotization and cyclization gives the required triazole 3.

スキーム２

条件：ａ）Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＩ、ＤＭＦ；ｂ）Ｂｒ２、酢酸；ｃ）ＮａＨ、ＭｅＩ、ＤＭＦ；ｄ）亜鉛、酢酸；ｅ）ＮａＮＯ２、Ｈ２ＳＯ４ Scheme 2

Conditions: a) K 2 CO 3 , MeI, DMF; b) Br 2 , acetic acid; c) NaH, MeI, DMF; d) zinc, acetic acid; e) NaNO 2 , H 2 SO 4

スキーム２は、５−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールの製造のための一般スキームを示す。市販の２−アミノ−３−ニトロフェノールを用いて出発し、このフェノールをＫ２ＣＯ３およびＭｅＩを用いてメチル化（工程ａ）すると中間体２が得られ、これをＮＢＳで臭素化することができる（工程ｃ）。このアニリンのメチル化（工程ｄ）の後に、ニトロ基の還元（工程ｄ）およびジアゾ化と環化（工程ｅ）を行うと、必要なトリアゾール５が得られる。 Scheme 2 shows a general scheme for the production of 5-bromo-7-methoxy-1-methyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole. Starting with commercially available 2-amino-3-nitrophenol, methylated (step a) Then intermediate 2 was obtained with this phenol with K 2 CO 3 and MeI, brominated this with NBS that Can be done (step c). After this aniline methylation (step d), reduction of the nitro group (step d) and diazotization and cyclization (step e) are performed to obtain the required triazole 5.

スキーム３

条件：ａ）ＮａＩＯ４／Ｈ２ＳＯ４、Ｉ２、Ａｃ２Ｏ／ＡｃＯＨ；ｂ）ＣｕＩ、Ｃｓ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ； Scheme 3

Conditions: a) NaIO 4 / H 2 SO 4 , I 2 , Ac 2 O / AcOH; b) CuI, Cs 2 CO 3 , MeOH;

スキーム３は、５−ブロモ−７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールの製造のための一般スキームを示す。この２工程のプロセスは５−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールのＣ７におけるヨウ素化で始まる。銅により媒介されるヨージドのＭｅＯＨでの置換により、所望の材料が得られる。 Scheme 3 shows a general scheme for the production of 5-bromo-7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole. This two-step process begins with the iodination of 5-bromo-1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole in C7. Substitution of copper-mediated iodide with MeOH gives the desired material.

スキーム４

条件：ａ）Ｈ２Ｏ２、ＴＦＡ；ｂ）（ｉｉ）ＫＮＯ３、Ｈ２ＳＯ４；（ｉｉ）ＣＨ３ＮＨ２；ｃ）Ｎｉ、ＥｔＯＨ、４０ｐｓｉ；ｄ）ＮａＮＯ２、Ｈ２ＳＯ４。 Scheme 4

Conditions: a) H 2 O 2 , TFA; b) (ii) KNO 3 , H 2 SO 4 ; (ii) CH 3 NH 2 ; c) Ni, EtOH, 40 psi; d) NaNO 2 , H 2 SO 4 .

スキーム４は、６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンの製造のための一般スキームを表す。市販の２−クロロ−５−フルオロピリジンから出発して、酸化すると中間体２が得られる。続いてこれを窒素中間体３に変換させる。適切なアミンを用いてフルオリドを置換した後にニトロからアニリンへのニッケル金属還元を行うと、中間体４が産生される。ジアゾ化と環化を行うと、必要なトリアゾール５が得られる。 Scheme 4 represents a general scheme for the production of 6-chloro-3-methyl-3H- [1,2,3] triazolo [4,5-c] pyridine. Starting from a commercially available 2-chloro-5-fluoropyridine and oxidizing, Intermediate 2 is obtained. This is then converted to nitrogen intermediate 3. Substitution of fluoride with a suitable amine followed by nickel metal reduction from nitro to aniline produces Intermediate 4. Diazolation and cyclization give the required triazole 5.

スキーム５

条件：Ｈ２ＮＣＨ２Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）ＯＨ、ＮａＢＨ４、ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ；ｂ）Ｃｓ２ＣＯ３，ＣｕＩ、ＩＰＡ；またはＫＯｔＢｕ、ＤＭＳＯ；ｃ）Ｂｏｃ無水物、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ；ｄ）ＨＣｌ、ジオキサン。 Scheme 5

Conditions: H 2 NCH 2 C (R 8 ) (R 9 ) OH, NaOH 4 , NaOH, MeOH; b) Cs 2 CO 3 , CuI, IPA; or KO t Bu, DMSO; c) Boc anhydride, Et 3 N, THF; d) HCl, dioxane.

スキーム５は、本発明において使用する２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピンおよび２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピンの製造のための一般スキームを表す。スキーム５において、Ｒ７は、−Ｃ１−３アルキル、ハロ、ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、またはＯＨであり；かつＲ８およびＲ９は、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−６スピロシクロアルキルである。出発材料として示される置換２−ブロモベンズアルデヒドまたは置換２−フルオロベンズアルデヒドは市販されている。反応条件はスキームで上記された通りであるが、当業者ならば、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。 Scheme 5 uses 2-ethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine and 2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] as used in the present invention. f] [1,4] Represents a general scheme for the production of oxazepines. In Scheme 5, R 7 is -C 1-3 alkyl, halo, CN, -OC 1-3 alkyl, -CH 2- O-CH 3 , or OH; and R 8 and R 9 are hydrogen. It is C 1-3 alkyl or C 3-6 spirocycloalkyl. Substituted 2-bromobenzaldehyde or substituted 2-fluorobenzaldehyde shown as starting materials are commercially available. The reaction conditions are as described above in the scheme, but those skilled in the art will recognize that certain modifications are possible in the reaction conditions and / or reagents used.

出発アルデヒドの適切なアミノアルコールとの還元的アミノ化、続く臭化物またはフルオロの置換を行うと、必要な中間体３が得られる。次いで、これをＢｏｃカルバメートとして保護して精製を容易にした。当業者であれば、代わりの保護基を用いてもよいことを理解されよう。脱保護を行うと、必要のアミン５が産生される。 Reductive amination of the starting aldehyde with the appropriate aminoalcohol, followed by bromide or fluoro substitution, gives the required intermediate 3. It was then protected as Boc carbamate to facilitate purification. Those skilled in the art will appreciate that alternative protecting groups may be used. Deprotection produces the required amine 5.

スキーム６

条件：Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ（Ｒ８）ＯＨ、ＮａＢＨ４、ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ；ｂ）ＰＰｈ３、ＤＥＡＤ、ＴＨＦ；ｃ）Ｂｏｃ無水物、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ；ｄ）ＨＣｌ、ジオキサン。 Scheme 6

Conditions: H 2 NCH 2 CH (R 8 ) OH, NaBH 4 , NaOH, MeOH; b) PPh 3 , DEAD, THF; c) Boc anhydride, Et 3 N, THF; d) HCl, dioxane.

スキーム６は、本発明において使用する（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピンおよび２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピンの製造のための一般スキームを表す。スキーム６において、Ｒ７およびＲ８は、前に定義したとおりである。出発材料として示される置換２−ヒドロキシベンズアルデヒドは市販されている。反応条件はスキームで上記された通りであるが、当業者ならば、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。 Scheme 6 uses (R) -2-ethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine and 2,2-dimethyl-2,3,4,5 as used in the present invention. -Tetrahydrobenzo [f] [1,4] Represents a general scheme for the production of oxazepines. In Scheme 6, R 7 and R 8 are as previously defined. Substituted 2-hydroxybenzaldehyde shown as a starting material is commercially available. The reaction conditions are as described above in the scheme, but those skilled in the art will recognize that certain modifications are possible in the reaction conditions and / or reagents used.

出発アルデヒドの適切なアミノアルコールとの還元的アミノ化、続く光延反応（Mitsunobo reaction）を行うと、必要な中間体３が得られる。次いで、これをＢｏｃカルバメートとして保護して精製を容易にした。当業者であれば、代わりの保護基を用いてもよいことを理解されよう。脱保護を行うと、必要のアミン５が産生される。 Reductive amination of the starting aldehyde with the appropriate aminoalcohol followed by a Mitsunobu reaction gives the required intermediate 3. It was then protected as Boc carbamate to facilitate purification. Those skilled in the art will appreciate that alternative protecting groups may be used. Deprotection produces the required amine 5.

スキーム７

条件：ａ）Ｋ２ＣＯ３、ＴＨＦ；ｂ）ＮａＯＭｅ、ＤＭＦ；ｃ）ＬＡＨ、ＴＨＦ。 Scheme 7

Conditions: a) K 2 CO 3 , THF; b) NaOMe, DMF; c) LAH, THF.

スキーム７は、本発明において使用する置換テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピンの製造のための一般スキームを表す。スキーム７において、Ｒ８は、前に定義したとおりである。出発材料として示される置換２−ヒドロキシベンズアミドは市販されている。反応条件はスキームで上記された通りであるが、当業者ならば、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。 Scheme 7 represents a general scheme for the production of substituted tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepines used in the present invention. In Scheme 7, R 8 is as previously defined. Substituted 2-hydroxybenzamides shown as starting materials are commercially available. The reaction conditions are as described above in the scheme, but those skilled in the art will recognize that certain modifications are possible in the reaction conditions and / or reagents used.

２−ヒドロキシベンズアミドの適切なブロモ酢酸との反応を行うと中間体３が産生される。塩基条件下での環化、続く結果として得られたイミドのＬＡＨでの還元を行うと必要のアミン５が産生される。 Reaction of 2-hydroxybenzamide with the appropriate bromoacetic acid produces Intermediate 3. Cyclization under base conditions followed by reduction of the resulting imide with LAH produces the required amine 5.

スキーム８

条件：ａ）Ｈ２ＮＣＨ２Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）ＯＨ、ＮａＢＨ４、ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ；ｂ）Ｃｓ２ＣＯ３、ＣｕＩ、ＩＰＡ；またはＫＯｔＢｕ、ＤＭＳＯ；ｃ）Ｂｏｃ無水物、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ；ｄ）ＨＣｌ、ジオキサン。 Scheme 8

Conditions: a) H 2 NCH 2 C (R 8 ) (R 9 ) OH, NaBH 4 , NaOH, MeOH; b) Cs 2 CO 3 , CuI, IPA; or KO t Bu, DMSO; c) Boc anhydride, Et 3 N, THF; d) HCl, dioxane.

スキーム８は、本発明において使用するテトラヒドロピリド［１，４］オキサゼピン塩酸塩の製造のための一般スキームを表す。スキーム８において、Ｒ８およびＲ９は、前に定義したとおりである。出発材料として示されるフルオロニコチンアルデヒド、クロロニコチンアルデヒドまたはブロモニコチンアルデヒドは市販されている。反応条件はスキームで上記された通りであるが、当業者ならば、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。 Scheme 8 represents a general scheme for the production of the tetrahydropyrido [1,4] oxazepine hydrochloride used in the present invention. In Scheme 8, R 8 and R 9 are as previously defined. Fluoronicotinaldehyde, chloronicotine aldehyde or bromonicotine aldehyde shown as starting materials are commercially available. The reaction conditions are as described above in the scheme, but those skilled in the art will recognize that certain modifications are possible in the reaction conditions and / or reagents used.

出発アルデヒドの適切なアミノアルコールとの還元的アミノ化、続く臭化物またはフルオロの置換を行うと、必要な中間体３が得られる。次いで、これをＢｏｃカルバメートとして保護して精製を容易にした。当業者であれば、代わりの保護基を用いてもよいことを理解されよう。脱保護を行うと、必要のアミン５が塩酸塩として産生される。 Reductive amination of the starting aldehyde with the appropriate aminoalcohol, followed by bromide or fluoro substitution, gives the required intermediate 3. It was then protected as Boc carbamate to facilitate purification. Those skilled in the art will appreciate that alternative protecting groups may be used. Deprotection produces the required amine 5 as a hydrochloride salt.

スキーム９

条件：ａ）Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ（Ｒ８）ＯＨ、ＮａＢＨ４、ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ；ｂ）ＰＰｈ３、ＤＥＡＤ、ＴＨＦ；ｃ）Ｂｏｃ無水物、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ；ｄ）ＨＣｌ、ジオキサン。 Scheme 9

Conditions: a) H 2 NCH 2 CH (R 8 ) OH, NaBH 4 , NaOH, MeOH; b) PPh 3 , DEAD, THF; c) Boc anhydride, Et 3 N, THF; d) HCl, dioxane.

スキーム９は、本発明において使用する（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩および２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩の製造のための一般スキームを表す。スキーム９において、Ｒ８は、前に定義したとおりである。出発材料として示される３−ヒドロキシピコリンアルデヒドは市販されている。反応条件はスキームで上記された通りであるが、当業者ならば、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。 Scheme 9 uses (R) -2-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine hydrochloride and 2,2-dimethyl- as used in the present invention. 2,3,4,5-Tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] Represents a general scheme for the production of oxazepine hydrochloride. In Scheme 9, R 8 is as previously defined. The 3-hydroxypicoline aldehyde shown as a starting material is commercially available. The reaction conditions are as described above in the scheme, but those skilled in the art will recognize that certain modifications are possible in the reaction conditions and / or reagents used.

市販アルデヒドの適切なアミノアルコールとの還元的アミノ化、続く光延反応（Mitsunobo reaction）を行うと、必要な中間体３が得られる。次いで、これをＢｏｃカルバメートとして保護して精製を容易にした。当業者であれば、代わりの保護基を用いてもよいことを理解されよう。脱保護を行うと、必要のアミン５が産生される。 Reductive amination of commercially available aldehydes with suitable amino alcohols, followed by a Mitsunobu reaction, gives the required intermediate 3. It was then protected as Boc carbamate to facilitate purification. Those skilled in the art will appreciate that alternative protecting groups may be used. Deprotection produces the required amine 5.

スキーム１０

条件：ａ）ＮＨ４ＯＨ；ｂ）（Ｒ）−（２）−エチルオキシラン、ＥｔＯＨ；ｃ）ＫＯｔＢｕ、ＤＭＦ。 Scheme 10

Conditions: a) NH 4 OH; b) (R)-(2) -ethyloxylan, EtOH; c) KO t Bu, DMF.

スキーム１０は、本発明において使用する（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピンの製造のための一般スキームを表す。出発材料として示される２−ブロモ−３−（ブロモメチル）ピリジンは市販されている。反応条件はスキームで上記された通りであるが、当業者ならば、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。 Scheme 10 represents a general scheme for the production of (R) -2-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyrido [3,2-f] [1,4] oxazepines used in the present invention. .. 2-Bromo-3- (bromomethyl) pyridine, which is shown as a starting material, is commercially available. The reaction conditions are as described above in the scheme, but those skilled in the art will recognize that certain modifications are possible in the reaction conditions and / or reagents used.

市販の２−ブロモ−３−（ブロモメチル）ピリジンを水酸化アンモニウムで処理すると、第一級アミン２が産生される。エポキシド開環を介したアルキル化、続く臭化物の置換を行うと中間体４が得られる。 Treatment of commercially available 2-bromo-3- (bromomethyl) pyridine with ammonium hydroxide produces primary amine 2. Alkylation via epoxide ring opening followed by bromide substitution yields Intermediate 4.

スキーム１１

条件：ａ）アミン、Ｋ２ＣＯ３、ＴＨＦ、水、ｂ）Ｃｓ２ＣＯ３、ＣｕＩ、ＩＰＡ。 Scheme 11

Conditions: a) amine, K 2 CO 3 , THF, water, b) Cs 2 CO 3 , CuI, IPA.

スキーム１１は、本発明において使用する２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩および２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン 塩酸塩の製造のための一般スキームを表す。スキーム１１において、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、前に定義したとおりである。出発材料として示される１−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゼンは市販されている。反応条件はスキームで上記された通りであるが、当業者ならば、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。 Scheme 11 comprises 2-ethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine hydrochloride and 2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro used in the present invention. Represents a general scheme for the production of benzo [f] [1,4] oxazepine hydrochloride. In Scheme 11, R 7 , R 8 and R 9 are as previously defined. 1-Bromo-2- (bromomethyl) benzene, which is shown as a starting material, is commercially available. The reaction conditions are as described above in the scheme, but those skilled in the art will recognize that certain modifications are possible in the reaction conditions and / or reagents used.

適切なアミノアルコールでのアルキル化、続く臭化物の置換を行うと必要の中間体３が得られる。 Alkylation with an appropriate aminoalcohol, followed by bromide substitution, gives the required intermediate 3.

スキーム１２

条件：ａ）ＰＯＣｌ３；ｂ）ＮａＯＨ、ＤＣＭ；ｃ）ボランジメチルスルフィド、ＴＨＦ；ｄ）（ｉ）ＫＯｔＢｕ、ＤＭＳＯ；（ｉｉ）Ｂｏｃ無水物、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ；ｄ）ＨＣｌ、ジオキサン。 Scheme 12

Conditions: a) POCl 3 ; b) NaOH, DCM; c) borane dimethyl sulfide, THF; d) (i) KO t Bu, DMSO; (ii) Boc anhydride, Et 3 N, THF; d) HCl, dioxane ..

スキーム１２は、本発明において使用する２，２，８−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩の製造のための一般スキームを表す。ここでの、出発材料として示されるニコチン酸４−ヒドロキシ−６−メチルは市販されている。反応条件はスキームで上記された通りであるが、当業者ならば、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。 Scheme 12 is a general scheme for the production of 2,2,8-trimethyl-2,3,4,5-tetrahydropyrido [3,4-f] [1,4] oxazepine hydrochloride used in the present invention. Represents. Here, 4-hydroxy-6-methyl nicotinate, which is shown as a starting material, is commercially available. The reaction conditions are as described above in the scheme, but those skilled in the art will recognize that certain modifications are possible in the reaction conditions and / or reagents used.

市販の酸１をＰＯＣｌ３で酸塩化物に変換し、続けてアミド形成を行うと中間体３が得られる。アミドのボランジメチルスルフィドとの還元を行うとアミン４が産生される。塩基としてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドとの環化、続くｔｅｒｔ−ブチルカルバメート基としてアミン保護を行うと化合物５が産生される。酸性条件下での脱保護を行うと必要のアミン６が産生される。 Commercially available acid 1 is converted to an acid chloride with POCl 3 , followed by amide formation to give intermediate 3. Reduction of the amide with borane dimethyl sulfide produces amine 4. Compound 5 is produced by cyclization with potassium tert-butoxide as a base and then amine protection as a tert-butylcarbamate group. Deprotection under acidic conditions produces the required amine 6.

スキーム１３

条件：ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ；ｂ）ＰＭＢＣｌ、ＮａＨ；ｃ）ｎ−ＢｕＬｉ、ＤＭＦ；ｄ）ｔ−ＢｕＬｉ、４、ＴＨＦ；ｅ）（ｉ）Ｃｌ３ＣＣＮ、ＤＢＵ、ＭｅＣＮ；（ｉｉ）Ｔｆ２ＮＨ、Ｍｅ２Ｃ＝Ｃ（ＯＲ２）ＯＴＭＳ、ＭｅＣＮ；ｆ）ＤＤＱ；ｇ）（ｉ）８、ＳＯＣｌ２、ＤＣＭ；（ｉｉ）９、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＩ、ＭｅＣＮ（ｉｉｉ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ。 Scheme 13

Conditions: NaBH 4 , MeOH, THF; b) PMBCl, NaH; c) n-BuLi, DMF; d) t-BuLi 4, THF; e) (i) Cl 3 CCN, DBU, MeCN; (ii) Tf 2 NH, Me 2 C = C (OR 2 ) OTMS, MeCN; f) DDQ; g) (i) 8, SOCL 2 , DCM; (ii) 9, K 2 CO 3 , NaI, MeCN (iii) NaOH, MeOH / H 2 O.

スキーム１３は、中間体４、８および式（Ｉ）による化合物の製造のための一般スキームを表す。スキーム１３において、Ｒ６は、Ｃ１−３アルキル、ハロまたは−ＯＣ１−３アルキルであり、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、前に定義したとおりである。Ｙは、独立してＣＨまたはＮである。 Scheme 13 represents a general scheme for the preparation of intermediates 4, 8 and compounds according to formula (I). In Scheme 13, R 6 is C 1-3 alkyl, halo or -OC 1-3 alkyl, and R 7 , R 8 and R 9 are as defined above. Y is CH or N independently.

市販のインダノン１から出発し、ＮａＢＨ４との還元を行うと、所望のアルコール中間体２が得られる。ＮａＨおよびＰＭＢＣｌで処理することにより中間体２水酸基をＰＭＢエーテルとして保護して、中間体３を得てもよい。当業者であれば、保護基は変更してもよく、ＰＭＢに制限されないことを理解されよう。さらに、ブチルリチウムおよびＤＭＦでの処理による中間体３の必要なアルデヒドへの変換を行うと、所望の中間体４が産生される。４と５のカップリングは、５のｔ−ブチルリチウムおよび中間体４での処理によって達成され、アルコール６が形成する。アルコール６を、第一にＣｌ３ＣＣＮおよびＤＢＵ、続けてＴｆ２ＮＨの存在下での必要な市販のシリルケテンアセタールで処理することで７に変換させる。中間体７をＤＤＱで脱保護すると中間体８が形成される。中間体８を、第一に、続けてアミン９およびＫ２ＣＯ３、ＮａＯＨとの加水分解前のＮａＩで処理すると最終製品１０が形成される。 Starting with the commercially available Indanone 1 and reducing with NaBH 4 , the desired alcohol intermediate 2 is obtained. Intermediate 2 may be protected as PMB ether by treatment with NaH and PMBCl to obtain Intermediate 3. Those skilled in the art will understand that protecting groups may be modified and are not restricted to PMB. Further conversion of intermediate 3 to the required aldehyde by treatment with butyllithium and DMF yields the desired intermediate 4. Coupling of 4 and 5 is achieved by treatment with 5 t-butyllithium and intermediate 4 to form alcohol 6. Alcohol 6 is converted to 7 by first treating with Cl 3 CCN and DBU, followed by the required commercially available silyl ketene acetal in the presence of Tf 2 NH. Deprotection of intermediate 7 with DDQ forms intermediate 8. Intermediate 8 is first treated with amine 9 and K 2 CO 3 and Na I before hydrolysis with NaOH to form the final product 10.

スキーム１４

条件：ａ）ビス（ピナコラート）ジボロン、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＫＯＡｃ、ＤＭＦ；ｂ）ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ；ｃ）ＣＨ２＝ＣＨＣＯ２Ｃ１−２アルキル、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、ＤＭＦ；ｄ）２、Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ２、ＴＥＡ；ｅ）（ｉ）５、ＳＯＣｌ２、ＤＣＭ；（ｉｉ）６、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＩ、ＭｅＣＮ（ｉｉｉ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ。 Scheme 14

Conditions: a) Bis (pinacholate) diboron, Pd (dppf) Cl 2 , KOAc, DMF; b) NaOH 4 , MeOH; c) CH 2 = CHCO 2 C 1-2 alkyl, Pd (OAc) 2 , P (o) -Tol) 3 , DMF; d) 2, Rh (cod) Cl 2 , TEA; e) (i) 5, SOCL 2 , DCM; (ii) 6, K 2 CO 3 , NaI, MeOH, MeCN (iii) NaOH, MeOH / H 2 O.

スキーム１４は、中間体２および５ならびに式（Ｉ）の化合物の製造のための一般スキームを表す。スキーム１４において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＹは、前に定義したとおりである。 Scheme 14 represents a general scheme for the preparation of intermediates 2 and 5 and compounds of formula (I). In Scheme 14, R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and Y are as previously defined.

市販のインダノン１を、第一にヒドロキシインダンに還元して、続けてボロン酸エステルに変換させるか、またはパラジウム触媒の存在下でビス（ピナコラート）ジボロンで処理することにより直接ボロン酸エステルに変換させて２を得る。中間体３をＨｅｃｋ反応条件下で４に変換した。（Ｚ＝Ｎである場合の中間体３については、臭化物よりむしろテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下でのＨｅｃｋカップリングで塩化物を使用する）。２の４とのロジウム触媒化マイケル付加を行うとエステル５が得られる。必要に応じて、ＮａＢＨ４と還元することで中間体５をヒドロキシインダン、次いでその後ＳＯＣｌ２での処理を介して塩化物に変換することができる。最終製品７への返還は、塩化物の６およびＫ２ＣＯ３、ＮａＩとの処理、続くＮａＯＨでの加水分解を介して達成される。 Commercially available indanone 1 is first converted to hydroxyindane and subsequently converted to a boronic acid ester, or directly converted to a boronic acid ester by treatment with bis (pinacolat) diboron in the presence of a palladium catalyst. Get 2. Intermediate 3 was converted to 4 under Heck reaction conditions. (For intermediate 3 when Z = N, chloride is used in Heck coupling in the presence of tetrakis (triphenylphosphine) palladium rather than bromide). Rhodium-catalyzed Michael addition with 4 of 2 gives ester 5. If desired, intermediate 5 can be converted to chloride via treatment with hydroxyindane and then SOCL 2 by reduction to NaBH 4 . Return to final product 7 is achieved via treatment with chloride 6 and K 2 CO 3 , Na I, followed by hydrolysis with NaOH.

スキーム１５

条件：ａ）ＬｉＨＭＤＳ、ＢｒＣＨ２ＣＯ２Ｂｎ、ＴＨＦ；ｂ）ビス（ピナコラート）ジボロン、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２、ＫＯＡｃ、１，４−ジオキサン；ｃ）ｐ−ＴｏｌＳＯ２ＣＨ２ＮＣ、ＫＯＢｕ−ｔ、ＴＨＦ；ｄ）ＬＡＨ、ＴＨＦ；ｅ）アクリル酸エチル、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｆ）［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２、ＴＥＡ、１，４−ジオキサン、Ｈ２Ｏ；ｇ）（ｉ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）６、Ｔ３Ｐ、ＴＥＡ、ＤＣＭ；ｈ）（ｉ）ＴＦＡ、Ｅｔ３ＳｉＨ、ＭｅＣＮ；（ｉｉ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ。 Scheme 15

Conditions: a) LiHMDS, BrCH 2 CO 2 Bn, THF; b) Bis (pinacolat) diboron, PdCl 2 (dppf) -CH 2 Cl 2 , KOAc, 1,4-dioxane; c) p-TolSO 2 CH 2 NC , KOBu-t, THF; d) LAH, THF; e) Ethyl acrylate, Pd (OAc) 2 , P (o-trol) 3 , DIEA, DMF; f) [RhCl (cod)] 2 , TEA, 1 , 4-Dioxane, H 2 O; g) (i) Pd / C, H 2 , MeOH; (ii) 6, T3P, TEA, DCM; h) (i) THF, Et 3 SiH, MeCN; (ii) NaOH, MeOH / H 2 O.

スキーム１５は、中間体３、６および式（ＩＩ）による化合物の製造のための一般スキームを表す。スキーム１５において、Ｒ６は、前に定義したとおりである。Ｒ１０は、Ｃ１−３アルキル、ＣＮである。好適な溶媒の存在下での、市販のインダノン１のＬｉＨＭＤＳおよびブロモ酢酸ベンジルとの反応を行うと所望の中間体２が得られる。好適な溶媒中で中間体２のビス（ピナコラート）ジボロン、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２およびＫＯＡｃとのさらなる変換を行うと所望の中間体３が産生される。好適な溶媒中で市販のケトン４のｐ−ＴｏｌＳＯ２ＣＨ２ＮＣ，ＫＯＢｕ−ｔとの反応を行うと、所望の中間体５が産生され、これをＬＡＨ還元を介してアミン６へとさらに変換することができる。出発材料として示されるトリアゾール７は、すぐに利用可能な材料から合成してもよい。反応条件はスキームで上記された通りであるが、当業者ならば、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。トリアゾール７の、酢酸パラジウム（ＩＩ）の存在下でのアクリル酸エチルおよび好適な溶媒の存在下でのジイソプロピルエチルアミンでの処理を行うと、所望のＨｅｃｋクロスカップリング生成物８が得られる。好適な条件下での［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２との３と８のカップリングを行うと、中間体９が得られ、これは炭素上でのＰｄとの水素化、続くＴ３Ｐを用いたアミン６でのアミド形成を行うことで１０へさらに変換することができる。中間体１０を第一にＴＦＡおよびＥｔ３ＳｉＨで環化し、続けてＮａＯＨで加水分解すると所望生成物１１が得られる。 Scheme 15 represents a general scheme for the preparation of intermediates 3, 6 and compounds according to formula (II). In Scheme 15, R 6 is as defined above. R 10 is C 1-3 alkyl, CN. The reaction of commercially available Indanone 1 with LiHMDS and benzyl bromoacetate in the presence of a suitable solvent gives the desired intermediate 2. Further conversion of intermediate 2 with bis (pinacolato) dichloromethane, PdCl 2 (dppf) -CH 2 Cl 2 and KOAc in a suitable solvent yields the desired intermediate 3. Reaction of a commercially available ketone 4 with p-TolSO 2 CH 2 NC, KOBu-t in a suitable solvent produces the desired intermediate 5, which is further converted to amine 6 via LAH reduction. can do. The triazole 7 shown as a starting material may be synthesized from readily available materials. The reaction conditions are as described above in the scheme, but those skilled in the art will recognize that certain modifications are possible in the reaction conditions and / or reagents used. Treatment of triazole 7 with ethyl acrylate in the presence of palladium (II) acetate and diisopropylethylamine in the presence of a suitable solvent gives the desired Heck cross-coupling product 8. Coupling 3 and 8 with [RhCl (cod)] 2 under suitable conditions yields Intermediate 9, which is hydrogenated with Pd on carbon, followed by an amine with T3P. It can be further converted to 10 by performing the amide formation in 6. Intermediate 10 is first cyclized with TFA and Et 3 SiH and subsequently hydrolyzed with NaOH to give the desired product 11.

スキーム１６

条件：ａ）ＬｉＨＭＤＳ、ＢｒＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、ＴＨＦ；ｂ）ＨＯＮＨ２．ＨＣｌ、ＮａＯＡｃ，ＭｅＯＨ；ｃ）（ｉ）Ｚｎ、ＨＯＡｃ；（ｉｉ）ＢＨ３、Ｍｅ２Ｓ、ＴＨＦ；ｄ）（ｉ）Ｂｏｃ２Ｏ、ＴＥＡ、ＤＣＭ；（ｉｉ）ビス（ピナコラート）ジボロン、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２、ＫＯＡｃ、１，４−ジオキサン；ｅ）アクリル酸エチル、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｆ）［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２、ＴＥＡ、１，４−ジオキサン、 Ｈ２Ｏ；ｇ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ。 Scheme 16

Conditions: a) LiHMDS, BrCH 2 CO 2 Me, THF; b) HONH 2 . HCl, NaOAc, MeOH; c) (i) Zn, HOAc; (ii) BH 3 , Me 2 S, THF; d) (i) Boc 2 O, TEA, DCM; (ii) Bis (pinacholate) diboron, PdCl 2 (dppf) -CH 2 Cl 2 , KOAc, 1,4-dioxane; e) ethyl acrylate, Pd (OAc) 2 , P (o-trol) 3 , DIEA, DMF; f) [RhCl (cod)] 2 , TEA, 1,4-dioxane, H 2 O; g) NaOH, MeOH / H 2 O.

スキーム１６は、中間体５および８の製造のための一般スキームを表す。スキーム１５において、Ｒ６は、前に定義したとおりである。 Scheme 16 represents a general scheme for the production of intermediates 5 and 8. In Scheme 15, R 6 is as defined above.

好適な溶媒の存在下での、市販のインダノン１のＬｉＨＭＤＳおよびブロモ酢酸メチルとの反応を行うと所望の中間体２が得られる。メタノール中で中間体２のヒドロキシルアミン塩酸塩および酢酸ナトリウムとのさらなる変換を行うと所望の中間体３が産生される。中間体３を、第一にＨＯＡｃ中Ｚｎで処理し、次いでＴＨＦ中ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓで処理するとアミン４が得られる。４の、第一にＢｏｃ２ＯおよびＤＣＭ中ＴＥＡ、次いで好適な溶媒中でのビス（ピナコラート）ジボロン、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２およびＫＯＡｃとの変換を行うと、所望の中間体５が産生される。出発材料として示されるトリアゾール６は、すぐに利用可能な材料から合してもよい。反応条件はスキームで上記された通りであるが、当業者ならば、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。トリアゾール６の、酢酸パラジウム（ＩＩ）の存在下でのアクリル酸エチルおよび好適な溶媒の存在下でのジイソプロピルエチルアミンでの処理を行うと、所望のＨｅｃｋクロスカップリング生成物７が得られる。［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２の存在下での５と７のカップリングを行うと、中間体８が得られ、これはエステル保護基の除去を行うことで所望の生成物９へ変換することができる。 The reaction of commercially available Indanone 1 with LiHMDS and methyl bromoacetate in the presence of a suitable solvent gives the desired intermediate 2. Further conversion of Intermediate 2 with hydroxylamine hydrochloride and sodium acetate in methanol produces the desired Intermediate 3. Intermediate 3 is first treated with Zn in HOAc and then with BH 3 · Me 2 S in THF to give amine 4. Conversion of 4, first with TEA in Boc 2 O and DCM, then with bis (pinacolat) diboron, PdCl 2 (dppf) -CH 2 Cl 2 and KOAc in a suitable solvent, is the desired intermediate. 5 is produced. The triazole 6 shown as a starting material may be combined from readily available materials. The reaction conditions are as described above in the scheme, but those skilled in the art will recognize that certain modifications are possible in the reaction conditions and / or reagents used. Treatment of triazole 6 with ethyl acrylate in the presence of palladium (II) acetate and diisopropylethylamine in the presence of a suitable solvent gives the desired Heck cross-coupling product 7. Coupling of 5 and 7 in the presence of [RhCl (cod)] 2 gives intermediate 8, which can be converted to the desired product 9 by removing the ester protecting group. it can.

スキーム１７

条件：ａ）ＣＤＩ、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ；ｂ）ＨＣｌ、１，４−ジオキサン；ｃ）（ｉ）Ｒ２ＣＯ２Ｈ、Ｔ３Ｐ、ＴＥＡ、ＤＣＭ；（ｉｉ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ；ｄ）（ｉ）ＣＤＩ、ＣＨ３Ａ−ＮＨ、１，４−ジオキサン；（ｉｉ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ；ｅ）（ｉ）２，ＭｅＣＮ；（ｉｉ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ。 Scheme 17

Conditions: a) CDI, DMAP, DCM; b) HCl, 1,4-dioxane; c) (i) R 2 CO 2 H, T3P, TEA, DCM; (ii) NaOH, MeOH / H 2 O; d) (i) CDI, CH 3 A -NH, 1,4- dioxane; (ii) NaOH, MeOH / H 2 O; e) (i) 2, MeCN; (ii) NaOH, MeOH / H 2 O.

スキーム１７は、中間体２および式（ＩＩ）による化合物の製造のための一般スキームを表す。スキーム１７において、Ｒ６およびＡは、前に定義したとおりである。 Scheme 17 represents a general scheme for the preparation of intermediate 2 and compounds according to formula (II). In Scheme 17, R 6 and A are as previously defined.

市販のアルコール１の、ＣＤＩおよびＤＭＡＰとの反応を行うと、中間体２が得られる。出発材料として示される中間体３はスキーム１６に示されるように、すぐに利用可能な材料から合成してもよい。１，４−ジオキサン中、ＨＣｌでの中間体３のＢｏｃ基の脱保護を行うと中間体４が得られる。中間体４を、第一にＴ３Ｐを用いたアミド形成、続くエステルの酸への変換を行うことによりアミド生成物５に変換し得る。尿素生成物６は、第一に４をＣＤＩで処理し、続けて好適なアミンで処理し、次いでエステルの酸への変換を行うことによって得てもよい。カルバメート７を中間体２での処理、次いでエステルの酸への変換を行うことによって得てもよい。 Reaction of commercially available alcohol 1 with CDI and DMAP gives intermediate 2. Intermediate 3, shown as the starting material, may be synthesized from readily available materials, as shown in Scheme 16. Deprotection of the Boc group of intermediate 3 with HCl in 1,4-dioxane gives intermediate 4. Intermediate 4 can be converted to amide product 5 by first performing amide formation with T3P followed by conversion of the ester to an acid. Urea product 6 may be obtained by first treating 4 with CDI, followed by treatment with a suitable amine, followed by conversion of the ester to an acid. Carbamate 7 may be obtained by treatment with Intermediate 2 followed by conversion of the ester to an acid.

スキーム１８

条件：ａ）ＬｉＨＭＤＳ、ＢｒＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、ＴＨＦ；ｂ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ；ｃ）Ｃ６Ｈ９ＣＨ２ＮＨ２、Ｔ３Ｐ、ＴＥＡ、ＤＣＭ；ｄ）ＴＦＡ、Ｅｔ３ＳｉＨ、ＭｅＣＮ；ｅ）ビス（ピナコラート）ジボロン、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＫＯＡｃ、ＤＭＦ；ｆ）アクリル酸エチル、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｇ）（ｉ）［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２、ＴＥＡ、Ｈ２Ｏ、１，４−ジオキサン；（ｉｉ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ。 Scheme 18

Conditions: a) LiHMDS, BrCH 2 CO 2 Et, THF; b) NaOH, MeOH / H 2 O; c) C 6 H 9 CH 2 NH 2 , T3P, TEA, DCM; d) TFA, Et 3 SiH, MeOH E) Bis (pinacholate) diboron, PdCl 2 (dppf), KOAc, DMF; f) Ethyl acrylate, Pd (OAc) 2 , P (o-trol) 3 , DIEA, DMF; g) (i) [RhCl (Cod)] 2 , TEA, H 2 O, 1,4-dioxane; (ii) NaOH, MeOH / H 2 O.

スキーム１８は、中間体６および式（ＩＩ）による化合物の製造のための一般スキームを表す。スキーム１８において、Ｒ６は、前に定義したとおりである。 Scheme 18 represents a general scheme for the preparation of intermediate 6 and compounds according to formula (II). In Scheme 18, R 6 is as previously defined.

好適な溶媒の存在下での、市販のインダノン１のＬｉＨＭＤＳおよびブロモ酢酸エチルとの反応を行うと所望の中間体２が産生される。中間体２をＮａＯＨで加水分解すると中間体３が産生される。アミドへの変換ならびに続くＴＦＡおよびＥｔ３ＳｉＨでの中間体４の環化を行うと、中間体５が産生され、これは好適な溶媒中、ビス（ピナコラート）ジボロン、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）およびＫＯＡｃで中間体６へとさらに変換した。出発材料として示されるトリアゾール７は、すぐに利用可能な材料から合成してもよい。反応条件はスキームで上記された通りであるが、当業者ならば、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。トリアゾール７の、酢酸パラジウム（ＩＩ）の存在下でのアクリル酸エチルおよび好適な溶媒の存在下でのジイソプロピルエチルアミンでの処理を行うと、所望のＨｅｃｋクロスカップリング生成物８が産生される。［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２の存在下で中間体６と８のカップリングが達成される。エステルの酸への変換を行うと９が産生される。 Reaction of commercially available Indanon 1 with LiHMDS and ethyl bromoacetate in the presence of a suitable solvent produces the desired intermediate 2. Hydrolysis of Intermediate 2 with NaOH produces Intermediate 3. Conversion to the amide followed by cyclization of Intermediate 4 with TFA and Et 3 SiH produces Intermediate 5, which in a suitable solvent, bis (pinacolato) diboron, PdCl 2 (dppf) and KOAc. Was further converted to intermediate 6. The triazole 7 shown as a starting material may be synthesized from readily available materials. The reaction conditions are as described above in the scheme, but those skilled in the art will recognize that certain modifications are possible in the reaction conditions and / or reagents used. Treatment of triazole 7 with ethyl acrylate in the presence of palladium (II) acetate and diisopropylethylamine in the presence of a suitable solvent produces the desired Heck cross-coupling product 8. Coupling of intermediates 6 and 8 is achieved in the presence of [RhCl (cod)] 2 . Conversion of the ester to acid produces 9.

スキーム１９

条件：ａ）Ｃ６Ｈ５Ｉ（ＯＡｃ）２、ＫＯＨ、ＭｅＯＨ；ｂ）（ｉ）Ｃ６Ｈ９ＣＨ２ＮＣＯ、ＤＭＡＰ、ＰｈＭｅ；（ｉｉ）１０％ＨＣｌ；ｃ）ＴＦＡ、Ｅｔ３ＳｉＨ、ＭｅＣＮ；ｄ）ビス（ピナコラート）ジボロン、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＫＯＡｃ、ＤＭＦ；ｅ）アクリル酸エチル、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；ｆ）（ｉ）［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２、ＴＥＡ、Ｈ２Ｏ、１，４−ジオキサン；（ｉｉ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ。 Scheme 19

Conditions: a) C 6 H 5 I (OAc) 2 , KOH, MeOH; b) (i) C 6 H 9 CH 2 NCO, DMAP, PhMe; (ii) 10% HCl; c) TFA, Et 3 SiH, MeOH; d) bis (pinacholate) diboron, PdCl 2 (dppf), KOAc, DMF; e) ethyl acrylate, Pd (OAc) 2 , P (o-trol) 3 , DIEA, DMF; f) (i) RhCl (cod)] 2 , TEA, H 2 O, 1,4-dioxane; (ii) NaOH, MeOH / H 2 O.

スキーム１９は、中間体５および式（ＩＩ）による化合物の製造のための一般スキームを表す。スキーム１９において、Ｒ６は、前に定義したとおりである。 Scheme 19 represents a general scheme for the preparation of intermediate 5 and compounds according to formula (II). In Scheme 19, R 6 is as previously defined.

市販のインダノン１をＭｅＯＨ中Ｃ６Ｈ５Ｉ（ＯＡｃ）２で酸化させると所望の中間体２が得られる。中間体２を、第一にシクロヘキシルメチルイソシニドで処理し、次いでＨＣｌで脱保護すると所望の中間体３が得られる。中間体３を、ＴＦＡおよびＥｔ３ＳｉＨで環化すると中間体４が得られ、これを好適な溶媒中、ビス（ピナコラート）ジボロン、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）およびＫＯＡｃで中間体５へとさらに変換した。出発材料として示されるトリアゾール６は、すぐに利用可能な材料から合成してもよい。反応条件はスキームで上記された通りであるが、当業者ならば、使用する反応条件および／または試薬において特定の改変が可能であることを認識するであろう。トリアゾール６の、酢酸パラジウム（ＩＩ）の存在下でのアクリル酸エチルおよび好適な溶媒の存在下でのジイソプロピルエチルアミンでの処理を行うと、所望のＨｅｃｋクロスカップリング生成物７が産生される。好適な条件下での［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２との中間体５と中間体７のカップリング、次いでエステルの酸への変換を行うと８が産生される。 Oxidation of commercially available Indanone 1 with C 6 H 5 I (OAc) 2 in MeOH gives the desired intermediate 2. Intermediate 2 is first treated with cyclohexylmethylisocinide and then deprotected with HCl to give the desired intermediate 3. Cyclization of Intermediate 3 with TFA and Et 3 SiH gave Intermediate 4, which was further converted to Intermediate 5 with bis (pinacolato) diboron, PdCl 2 (dppf) and KOAc in a suitable solvent. .. The triazole 6 shown as a starting material may be synthesized from readily available materials. The reaction conditions are as described above in the scheme, but those skilled in the art will recognize that certain modifications are possible in the reaction conditions and / or reagents used. Treatment of triazole 6 with ethyl acrylate in the presence of palladium (II) acetate and diisopropylethylamine in the presence of a suitable solvent produces the desired Heck cross-coupling product 7. Coupling of intermediate 5 and intermediate 7 with [RhCl (cod)] 2 under suitable conditions, followed by conversion of the ester to acid produces 8.

スキーム２０

条件：ａ）ＮａＢＨ４、ＴＨＦ；ｂ）ＮａＨ、ＰＭＢＣｌ；ｃ）ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、−７８℃；ｄ）ＤＣＭ、４０℃；ｅ）安息香酸アンモニウムテトラブチル、ＴＨＦ；ｆ）（ｉ）ＬｉＯＨ、４：２：１ ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ；（ｉｉ）ＢＨ３・ＤＭＳ；ｇ）ＣＢｒ４、ポリマー担持ＰＰｈ３；ｈ）ＮａＣＮ、３：１ ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ；ｉ）ＴＭＳＮ３、ＴＢＡＦ・３Ｈ２Ｏ；ｊ）ＥｔＩ、Ｅｔ３Ｎ；ｋ）ＤＤＱ；ｌ）（ｉ）ＰＢｒ３；（ｉｉ）ＤＩＰＥＡ、１５、９０℃；（ｉｉｉ）ＮａＯＨ、１２０℃。 Scheme 20

Conditions: a) NaBH 4 , THF; b) NaH, PMBCl; c) n-BuLi, THF, DMF, -78 ° C; d) DCM, 40 ° C; e) Tetrabutyl ammonium benzoate, THF; f) (i) ) LiOH, 4: 2: 1 THF: MeOH: H 2 O; (ii) BH 3 · DMS; g) CBr 4 , polymer-bearing PPh 3 ; h) NaOH, 3: 1 EtOH: H 2 O; i) TMSN 3 , TBAF · 3H 2 O; j) EtI, Et 3 N; k) DDQ; l) (i) PBr 3 ; (ii) DIPEA, 15, 90 ° C; (iii) NaOH, 120 ° C.

スキーム２０は、式（Ｉ）による化合物の製造のための一般スキームを表す。 Scheme 20 represents a general scheme for the preparation of compounds according to formula (I).

ケトン１のホウ化水素ナトリウムでの処理を行うと所望のアルコール２が得られ、これをアリール−ブロミド３を得るためにパラメトキシ塩化ベンジルおよび水素化ナトリウムを用いて保護することができる。ハロゲン−リチウム交換を行うことによりアリールブロミド３をアルデヒド４に変換することができ、これをイリド５で標準ウィッティヒ（Wittig）オレフィン化条件下にてα，β不飽和エステル６に変換することができる。ケテン−アセタール７のα，β不飽和エステル６への１、４添加は、ＴＨＦ中、安息香酸アンモニウムテトラブチルの添加によって達成することができ、メチルエステル８が得られる。当業者であれば、メチルエステル８の選択的加水分解および続く対応のカルボン酸の還元を行うとアルコール９が得られるであろうことを理解されよう。臭化物１０は、アルコール９を炭素テトラブロミドおよびポリマー担持トリフェニルホスフィンに供することによって評価することができる。シアノ１１を得るための臭化物１０の置換は、テトラヒドロフラン、水およびメタノールが適切な比であるシアニドナトリウムを、適切な温度に加熱することによって達成することができる。当業者であれば、テトラゾール１３の形成は、マイクロ波反応器内で、トリメチルシリルアジドおよびテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物の存在下でシアノ１１を加熱し、続けてヨードエタンおよびトリエチルアミンでアルキル化を行うことによって達成されることを理解されよう。続く脱保護を行うと、次いでベンジル型アルコール１４が得られる。ベンジル型アルコールのアミンへの変換は臭素化およびアミン１５との反応を介して達成される。次いで、１６を得るためにこのアミンを基本的マイクロ波反応条件下で加水分解することができる。 Treatment of the ketone 1 with sodium borohydride gives the desired alcohol 2, which can be protected with benzyl paramethoxychloride and sodium hydride to obtain aryl-bromid 3. Aryl bromide 3 can be converted to aldehyde 4 by performing halogen-lithium exchange, which can be converted to α, β unsaturated ester 6 with ylide 5 under standard Wittig olefination conditions. .. Additions 1 and 4 of ketene-acetal 7 to α, β unsaturated ester 6 can be achieved by addition of ammonium tetrabutyl benzoate in THF to give methyl ester 8. Those skilled in the art will appreciate that selective hydrolysis of the methyl ester 8 followed by reduction of the corresponding carboxylic acid will yield alcohol 9. Bromide 10 can be evaluated by subjecting alcohol 9 to carbon tetrabromid and polymer-supported triphenylphosphine. Substitution of the bromide 10 to obtain cyano 11 can be achieved by heating cyanido sodium in the appropriate ratio of tetrahydrofuran, water and methanol to the appropriate temperature. For those skilled in the art, the formation of tetrazole 13 involves heating cyano11 in the presence of trimethylsilyl azide and tetrabutylammonium fluoride trihydrate in a microwave reactor, followed by alkylation with iodoethane and triethylamine. It will be understood that what is achieved by doing. Subsequent deprotection then gives the benzylic alcohol 14. Conversion of benzylic alcohols to amines is achieved through bromination and reaction with amine 15. The amine can then be hydrolyzed under basic microwave reaction conditions to give 16.

スキーム２１

条件：ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、−７８℃；ｂ）ＤＣＭ、４０℃；ｃ）安息香酸アンモニウムテトラブチル、ＴＨＦ；ｄ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、モルホリン；ｅ）ＢＨ３・ＤＭＳ；ｆ）ＭｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎ；ｇ）ＮａＮ３、ＣｕＩ、ＤＩＰＥＡ；ｈ）ＤＤＱ；ｉ）（ｉ）ＰＢｒ３；（ｉｉ）１３、ＤＩＰＥＡ；（ｉｉｉ）ＮａＯＨ、１２０℃。 Scheme 21

Conditions: n-BuLi, THF, DMF, -78 ° C; b) DCM, 40 ° C; c) Ammonium benzoate tetrabutyl, THF; d) Pd (PPh 3 ) 4 , morpholin; e) BH 3 · DMS; f ) MsCl, Et 3 N; g) NaN 3 , CuI, DIPEA; h) DDQ; i) (i) PBr 3 ; (ii) 13, DIPEA; (iii) NaOH, 120 ° C.

スキーム２１は、式（Ｉ）による化合物の製造のための代替的一般スキームを表す。 Scheme 21 represents an alternative general scheme for the preparation of compounds according to formula (I).

ハロゲン−リチウム交換を行うことにより、アリールブロミド１をアルデヒド２に変換することができ、これはイリド３で標準ウィッティヒオレフィン化条件下にてα，β不飽和エステル４に変換することができる。シリルケテン−アセタール５のα，β不飽和エステル４への１、４添加は、ＴＨＦ中、安息香酸アンモニウムテトラブチルの添加によって達成することができ、アリルエステル６が得られる。当業者であれば、アリール基のパラジウム（０）触媒による脱保護を行うとカルボン酸７が得られ、これを続けて還元することでアルコール８が生成されるであろうことを理解されよう。メシル化および求核置換を行うと、アジドがもたらされ、これは銅触媒によるアジド−アルキン付加環化および適切なアルキンでのトリアゾール１１へ変換することができる。ベンジル型アルコールの酸化的脱保護後、１２を、三臭化リンとの臭素化およびアミン１３との反応、続く塩基性加水分解を介してアミン１４へ変換することができる。 By performing halogen-lithium exchange, aryl bromide 1 can be converted to aldehyde 2, which can be converted to α, β unsaturated ester 4 with ylide 3 under standard Wittich olefination conditions. Addition of 1, 4 of silyl ketene-acetal 5 to α, β unsaturated ester 4 can be achieved by addition of ammonium tetrabutyl benzoate in THF, resulting in allyl ester 6. Those skilled in the art will appreciate that deprotection of the aryl group with a palladium (0) catalyst will give the carboxylic acid 7, which will be subsequently reduced to produce the alcohol 8. Mesylation and nucleophilic substitution result in azides, which can be converted to copper-catalyzed azide-alkyne addition cyclization and triazole 11 with the appropriate alkynes. After oxidative deprotection of the benzylic alcohol, 12 can be converted to amine 14 via bromination with phosphorus tribromide and reaction with amine 13 followed by basic hydrolysis.

生物活性
上述のように、式Ｉおよび（ＩＩ）に従う化合物はＮＲＦ２レギュレーターであり、
ＣＯＰＤ、喘息、線維症、慢性および急性喘息、環境暴露続発性肺疾患、急性肺感染、慢性肺感染、α１アンチトリプシン疾患、嚢胞性線維症、自己免疫疾患、糖尿病性腎症、慢性腎疾患、敗血症誘発性急性腎傷害、急性腎傷害（ＡＫＩ）、腎移植の際に見られる腎疾患または機能不全、肺動脈性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患、結腸癌、新生血管（萎縮型）ＡＭＤおよび新生血管（滲出型）ＡＭＤ、眼外傷、フックス角膜内皮変性症（ＦＥＣＤ）、ブドウ膜炎または他の炎症性眼病態、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、毒素誘発性肝疾患（例えば、アセトアミノフェン誘発性肝疾患）、ウイルス性肝炎、硬変、乾癬、皮膚炎／放射線の局所的影響、放射線被爆による免疫抑制、子癇前症、および高所病を含む呼吸器系および非呼吸器系障害などの酸化ストレス成分を呈するヒト疾患の治療または予防において有用である。 Biological activity As mentioned above, the compounds according to formulas I and (II) are NRF2 regulators.
COPD, asthma, fibrosis, chronic and acute asthma, environmental exposure secondary lung disease, acute lung infection, chronic lung infection, α1 antitrypsin disease, cystic fibrosis, autoimmune disease, diabetic nephropathy, chronic renal disease, Septicemia-induced acute renal injury, acute renal injury (AKI), renal disease or dysfunction seen during renal transplantation, pulmonary arterial hypertension, atherosclerosis, hypertension, heart failure, Parkinson's disease (PD), Alzheimer's disease Disease (AD), Friedrich ataxia (FA), muscle atrophic lateral sclerosis (ALS), multiple sclerosis (MS), inflammatory bowel disease, colon cancer, neovascular (atrophic) AMD and neoplasia Vascular (wet) AMD, ocular trauma, Fuchs corneal endothelial degeneration (FECD), vasculitis or other inflammatory eye conditions, non-alcoholic fatty hepatitis (NASH), toxin-induced liver disease (eg, acetamino) Respiratory and non-respiratory disorders including fen-induced liver disease), viral hepatitis, cirrhosis, psoriasis, local effects of dermatitis / radiation, immunosuppression due to radiation exposure, pre-epileptic disease, and elevation disease It is useful in the treatment or prevention of human diseases exhibiting oxidative stress components such as.

式（Ｉ）およびＩＩに従う化合物の生物活性は、候補化合物のＮＲＦ２拮抗薬としての活性を測定するための任意の好適なアッセイ、ならびに組織およびｉｎ ｖｉｖｏモデルを用いて測定することができる。 The biological activity of the compounds according to formulas (I) and II can be measured using any suitable assay for measuring the activity of the candidate compound as an NRF2 antagonist, as well as tissue and in vivo models.

式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の生物活性は下記の試験によって実証される。 The biological activity of the compounds of formulas (I) and (II) is demonstrated by the following tests.

ＢＥＡＳ−２Ｂ ＮＱＯ１ ＭＴＴアッセイ
ＤＴジアホラーゼとも呼ばれるＮＡＤ（Ｐ）Ｈ：キノンオキシドレダクターゼ１（ＮＱＯ１）は、キノンの必須のＮＡＤ（Ｐ）Ｈ依存性二電子還元を触媒し、一電子還元から生じるフリーラジカルおよび反応性酸素種の毒性作用および新生物作用から細胞を保護するホモ二量体ＦＡＤ含有酵素である。ＮＱＯ１の転写はＮＲＦ２により微調節され、従って、ＮＱＯ１活性はＮＲＦ２活性化の良好なマーカーである。１日目に、冷凍ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞（ＡＴＣＣ）を水浴で解凍し、計数し、および２５０，０００細胞／ｍＬの密度で再懸濁させる。５０マイクロリットルの細胞を３８４ウェル黒色透明底プレートに播種する。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートする。２日目に、プレートを遠心分離し、５０ｎＬの化合物または対照を細胞に加える。次に、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートする。４日目に、培地をプレートから吸引し、１３μＬの１倍Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ溶解バッファーを、１０ｍＬの溶解バッファーにつき１個のＣｏｍｐｌｅｔｅ、Ｍｉｎｉ、ＥＤＴＡ不含プロテアーゼ阻害錠剤（Ｒｏｃｈｅ）を加えることにより粗細胞溶解液を作製する。溶解後、プレートを室温で２０分間インキュベートする。２マイクロリットルの溶解液を使用のためにＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）に取り出し、ＮＱＯ１活性の測定のためにＭＴＴカクテルを作製する(Prochaska et. al. 1998)。５０マイクロリットルのＭＴＴカクテルを各ウェルに加え、プレートを遠心分離し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）にて吸光度５７０ｎｍラベルを用いて３０分間分析する。生成物の形成を動態学的に測定し、吸光度の変化（デルタＯＤ／分）を化合物濃度の対数に対してプロットした後に３−パラメーターフィッティングを行うことによりＮＱＯ１特異的活性誘導のｐＥＣ５０を計算する。 BEAS-2B NQO1 MTT Assay NAD (P) H: quinone oxidoreductase 1 (NQO1), also called DT diaholase, catalyzes the essential NAD (P) H-dependent two-electron reduction of quinones and free radicals resulting from one-electron reduction. And a homodimer FAD-containing enzyme that protects cells from the toxic and neoplastic effects of reactive oxygen species. Transcription of NQO1 is finely regulated by NRF2, so NQO1 activity is a good marker of NRF2 activation. On day 1, frozen BEAS-2B cells (ATCC) are thawed in a water bath, counted, and resuspended at a density of 250,000 cells / mL. 50 microliters of cells are seeded on a 384-well black clear bottom plate. Incubate the plate overnight at 37 ° C. and 5% CO 2 . On day 2, the plate is centrifuged and 50 nL of compound or control is added to the cells. The plate is then incubated at 37 ° C. for 48 hours at 5% CO 2 . On day 4, the medium was aspirated from the plate and crude cells were added 13 μL of 1x Cell Signaling Technologies lysis buffer by adding 1 Complete, Mini, EDTA-free protease inhibitor tablet (Roche) per 10 mL lysis buffer. Make a lysate. After lysis, the plate is incubated at room temperature for 20 minutes. 2 microliters of lysate is taken up for use in the Cell Titter Glo assay (Promega) and an MTT cocktail is made for the measurement of NQO1 activity (Prochaska et. Al. 1998). Add 50 microliters of MTT cocktail to each well, centrifuge the plate and analyze with an Envision plate reader (PerkinElmer) for 30 minutes using an absorbance 570 nm label. The pEC 50 for NQO1-specific activity induction was calculated by dynamically measuring product formation, plotting the change in absorbance (delta OD / min) against the logarithm of compound concentration, and then performing 3-parameter fitting. To do.

ＢＥＡＳ２Ｂ ＮＱＯ１ ＭＴＴアッセイ
本明細書に記載の総ての例がＢＥＡＳ−２Ｂ細胞においてＮＱＯ１特異的酵素活性を有しており、ＥＣ５０は特に断りのない限り＞１０ｕＭ〜＜１０ｎＭの間であった（下表参照）。ＥＣ５０ｓ ＜１ｎＭ（＋＋＋＋＋）、ＥＣ５０ｓ １０ｎＭ−１ｎＭ（＋＋＋＋）、ＥＣ５０ｓ１０−１００ｎＭ（＋＋＋）、ＥＣ５０ｓ １００ｎＭ−１ｕＭ（＋＋）、ＥＣ５０ｓ １ｕＭ−１０ｕＭ（＋）、ＥＣ５０ｓ ＞１０ｕＭ（−）、または測定せず（ＮＤ）。 All examples described Beas2B NQO1 MTT assay herein in Beas2B cells have NQO1 specific enzyme activity, EC 50 was between particular> 10uM~ <10nM unless otherwise indicated ( See table below). EC 50 s <1 nM (++++++), EC 50 s 10 nM-1nM (++++), EC 50 s10-100 nM (++++), EC 50 s 100 nM-1uM (++), EC 50 s 1uM-10uM (+), EC 50 s> 10uM (−), or not measured (ND).

Figure 0006786527
Figure 0006786527

ＮＲＦ２−Ｋｅａｐ１ ＦＰアッセイ
ＮＲＦ２−Ｋｅａｐ１相互作用の１つのモデルは、ＮＲＦ２上のＮｅｈ２ドメイン内の２つの結合部位を介したものである。これら２つの部位はＤＬＧ結合モチーフ（ラッチ(latch)ドメイン、ｕＭ親和性）およびＥＴＧＥ結合モチーフ（ヒンジドメイン、ｎＭ親和性）と呼ばれる。Ｋｅａｐ１タンパク質は、Ｎ末端領域（ＮＴＲ）、「broad complex, tramtrack, and brick a’ brac」ドメイン（ＢＴＢ）、介在領域（ＩＶＲ）、ダブルグリシンリピートドメイン（ＤＧＲまたはＫｅｌｃｈ）、およびＣ末端領域からなる。ＮＲＦ２のＮｅｈ２ドメインのＤＬＧおよびＥＴＧＥモチーフはＫｅａｐ１のＫｅｌｃｈドメインと種々の親和性で結合する。Ｋｅａｐ１ Ｋｅｌｃｈ蛍光偏光（ＦＰ）アッセイでは、ＮＲＦ２のＥＴＧＥモチーフとＫｅａｐ１のＫｅｌｃｈドメイン（３２１−６０９）を含有するＴＡＭＲＡ標的１６マーペプチド(AFFAQLQLDEETGEFL)が使用される。このアッセイは、化合物がＫｅａｐ１（３６１−６０９）とＴＡＭＲＡ標識ペプチドの間の結合に干渉するかどうかを判定する。ＴＡＭＲＡ標識ＮＲＦ２ペプチドとＫｅａｐ１（３２１−６０９）の結合は、高いＦＰシグナルを生じる。化合物がペプチドとタンパク質の間の結合に干渉すれば、それはアッセイシグナルを低下させる。よって、アッセイシグナルは結合阻害に反比例する。 NRF2-Keep1 FP Assay One model of NRF2-Keep1 interaction is via two binding sites within the Neh2 domain on NRF2. These two sites are called the DLG binding motif (latch domain, uM affinity) and the ETGE binding motif (hinge domain, nM affinity). The Keap1 protein consists of an N-terminal region (NTR), a "broad complex, tramtrack, and brick a'brac" domain (BTB), an intervening region (IVR), a double glycine repeat domain (DGR or Kelch), and a C-terminal region. .. The DLG and ETGE motifs of the NRF2 Neh2 domain bind to the Keap1 Kelc domain with various affinities. The Keap1 Kelch Fluorescent Polarization (FP) Assay uses a TAMRA target 16-mer peptide (AFFAQLQLDEETGEFL) containing the ETGE motif of NRF2 and the Kelch domain (321-609) of Keap1. This assay determines if the compound interferes with the binding between Keap1 (361-609) and the TAMRA-labeled peptide. Binding of TAMRA-labeled NRF2 peptide to Keap1 (321-609) yields a high FP signal. If the compound interferes with the binding between the peptide and protein, it lowers the assay signal. Thus, the assay signal is inversely proportional to binding inhibition.

ＦＰアッセイ：
ＤＭＳＯ中、１００倍化合物用量応答曲線（３倍希釈系）１００ｎｌを、Ｅｃｈｏリキッドハンドリングシステム（Ｌａｂｃｙｔｅ）を用いて３８４ウェル低容量黒色アッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、＃７８４０７６）にスタンプし、第６列および１８列はＤＭＳＯを含む。最高濃度の化合物は第１列と１３列に配置する。Ｋｅａｐ１（３２１−６０９）を１倍アッセイバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ ８．０、１００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、２ｍＭ ＣＨＡＰＳ、および０．００５％ＢＳＡ）で４０ｎＭ（２倍）に希釈し、５μｌを、金属チップディスペンサーを備えたＭｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて、化合物プレートの第１８列を除く総てのウェルに加える。第１８列には５μｌのアッセイバッファーのみを加える。すぐに５ｕＬの１６ｎＭ（２倍）Ｔａｍｒａ標識ペプチド（AFFAQLQLDEETGEFL、２１ｓｔ Ｃｅｎｔｕｒｙ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）をプレートの総てのウェルに加える。これらのプレートを５００ｒｐｍで１分間回転させ、室温で１時間インキュベートし、Ｔａｍｒａプローブ向けに設計された励起（５３０／２５ｎｍ）および発光（５８０／１０ｎｍ）フィルターを備えたＡｎａｌｙｓｔ ＧＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で読み取る。５６１ｎｍダイクロイックミラーもＡｎａｌｙｓｔで使用される。Ｋｅａｐ１（３２１−６０９）およびＴａｍｒａ標識ペプチドの最終アッセイ濃度はそれぞれ２０ｎＭおよび８ｎＭである。ｍＰとして表される蛍光測定値がデータ変換に使用される。化合物活性は、このアッセイの対照（対照１はＴａｍｒａペプチドとＫｅａｐ１（３２１−６０９）をともに含有し（０％応答）、対照２はＴａｍｒａペプチド単独を含有する（１００％応答））に対して正規化された阻害パーセントに基づいて計算される。データ解析はソフトウエアパッケージＡｂａｓｅ ＸＥ（Ｓｕｒｒｅｙ、英国）を用いて取り扱う。％阻害値は方程式：
１００−（１００＊（（化合物応答−平均対照２）／（平均対照１−平均対照２）））により計算される。 FP Assay:
In DMSO, 100 ln of a 100-fold compound dose response curve (3-fold dilution system) was stamped on a 384-well low volume black assay plate (Greener, # 784076) using the Echo Liquid Handling System (Labicite) in rows 6 and 18. The column contains DMSO. The highest concentration compounds are placed in rows 1 and 13. Keap1 (321-609) was diluted to 40 nM (2-fold) with 1-fold assay buffer (50 mM Tris, pH 8.0, 100 mM NaCl, 5 mM MgCl 2 , 1 mM DTT, 2 mM CHAPS, and 0.005% BSA). 5 μl is added to all wells of the compound plate except the 18th row using a Multidrop Combi (Thermo Electron Corporation) equipped with a metal chip dispenser. Only 5 μl of assay buffer is added to column 18. Immediately added 16nM of 5 uL (2-fold) Tamra labeled peptide (AFFAQLQLDEETGEFL, 21 st Century Biochemicals) to all wells of the plate. Rotate these plates at 500 rpm for 1 minute, incubate for 1 hour at room temperature, and read with Analyst GT (Molecular Devices) equipped with excitation (530/25 nm) and emission (580/10 nm) filters designed for Tamra probes. .. A 561 nm dichroic mirror is also used in Analyst. The final assay concentrations of Keap1 (321-609) and Tamra-labeled peptides are 20 nM and 8 nM, respectively. Fluorescence measurements expressed as mP are used for data conversion. Compound activity is normal for the controls in this assay, where control 1 contains both Tamra peptide and Keap1 (321-609) (0% response) and control 2 contains Tamra peptide alone (100% response). Calculated based on the percent inhibition. Data analysis is handled using the software package Abase XE (Surrey, UK). % Inhibition value is the equation:
Calculated by 100-(100 * ((Compound Response-Average Control 2) / (Average Control 1-Average Control 2))).

ｐＩＣ５０の計算については、Ａｂａｓｅ ＸＥは４パラメーター方程式を使用する。 For the calculation of pIC 50 , Abase XE uses a four-parameter equation.

本明細書に記載の総ての例が、Ｋｅａｐ１／ＮＲＦ２ ＦＰアッセイにおいて活性を有していた。 All examples described herein had activity in the Keep1 / NRF2 FP assay.

ＮＲＦ２−Ｋｅａｐ１ ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
ＮＲＦ２−Ｋｅａｐ１ ＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解蛍光共鳴エネルギー移動）アッセイにおいて、完全長ＮＲＦ２タンパク質および完全長Ｋｅａｐ１タンパク質（Ｋｅａｐ１には二量体が含まれる）を使用する。アッセイは、ＦｌａｇＨｉｓ−タグＫｅａｐ１のビオチン化ＡｖｉタグＮＲＦ２タンパク質との結合を置換させる化合物の能力を検出する。ビオチン−ＮＲＦ２は、ストレプトアビジン−ユウロピウム（検出混合物の成分）に結合し、Ｋｅａｐ１−ＦｌａｇＨｉｓは抗Ｆｌａｇ ＡＰＣ（アロフィコシアニン）抗体（同様に検出混合物の成分）によって認識される。２つのタンパク質の間に結合が発生すると、６１５ｎｍでのＥｕ＋３（ドナー）から６６５ｎｍでのＡＰＣ（アクセプター）へのエネルギー伝達が起こる。潜在的なＫｅａｐ１阻害物質は、Ｋｅａｐ１のＮＲＦ２への結合に干渉することによってＴＲ−ＦＲＥＴシグナルの低下を引き起こすだろう。 NRF2-Keep1 TR-FRET Assay In the NRF2-Keep1 TR-FRET (Time Decomposition Fluorescence Resonance Energy Transfer) assay, full-length NRF2 and full-length Keap1 proteins (Keep1 contains a dimer) are used. The assay detects the ability of the compound to replace the binding of FlagHis-TagKeep1 to the biotinylated Avitag NRF2 protein. Biotin-NRF2 binds to streptavidin-europium (a component of the detection mixture) and Keap1-FlagHis is recognized by an anti-Flag APC (alophycocyanin) antibody (also a component of the detection mixture). When a bond occurs between the two proteins, energy transfer occurs from Eu + 3 (donor) at 615 nm to APC (acceptor) at 665 nm. Potential Keap1 inhibitors will cause a decrease in TR-FRET signal by interfering with the binding of Keap1 to NRF2.

ＤＭＳＯ中、１００倍化合物用量応答曲線（３倍希釈系）百ナノリットルを、Ｅｃｈｏリキッドハンドリングシステム（Labcyte）を用いて、３８４ウェルの低容量、黒色アッセイプレート（Greiner、#784076）にスタンプし、第６列および１８列はＤＭＳＯを含む。最高濃度の化合物は第１列と１３列に配置する。全ての試薬をアッセイバッファー (５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．００５％ＢＳＡ、１ｍＭ ＤＴＴおよび２ｍＭ ＣＨＡＰＳ）中に希釈した。アッセイの日に、ＢＳＡ、ＤＴＴおよびＣＨＡＰＳをアッセイバッファーに添加する。金属チップディスペンサーを備えたMultidrop Combi（Thermo Electron Corporation）を用いて、２５ｎＭ Keap1-FlagHis タンパク質５ｕｌを化合物プレートの第１８列を除く総てのウェルに加える。第１８列には５ｕｌのアッセイバッファーを代わりに加える。プレートを５００ｒｐｍで１分間遠心分離し、プレート蓋を被せて２．２５時間３７℃でインキュベートする。次いで、プレートをインキュベーターから取り出し、１５分間ＲＴに冷ます。次いで、５０ｎＭビオチン−ＮＲＦ２タンパク質５マイクロリットルをプレートの総てのウェルに添加し、これらプレートを５００ｒｐｍで１分間回転させ、続けて１．２５時間４℃でインキュベートする。次いで、プレートを１５分間ＲＴに温め、続けて検出混合物（１ｎＭストレプトアビジンＥｕ＋Ｗ１０２４およびSureLight ＡＰＣ抗体にコンジュゲートしたマウス抗ＤＹＫＤＤＤＤＫ ＩｇＧ ５ｕｇ／ｍｌ；共にColumbia Biosciencesより）１０ｕｌを総てのウェルに添加する。プレートを５００ｒｐｍで１分間回転させ、続けてＲＴで１時間インキュベートし、３２０ｎｍ励起フィルターならびに６１５ｎｍおよび６６５ｎｍ発光フィルターを用いてEnvisionプレート読み取り機で読み取る。化合物応答（％阻害）および効力（ｐＩＣ５０）を２つの発光（６６５ｎｍ／６１５ｎｍ）の比に基づき計算し、次いで変換した値を、アッセイ中の対照（対照１＝ＮＲＦ２およびＫｅａｐ１タンパク質の存在下で１％ＤＭＳＯおよび対照２＝タンパク質の不在下で１％ＤＭＳＯ）に対して、標準化する。データ分析はソフトウェアパッケージAbase XE（Surrey、英国）を用いて処理する。％阻害値は、比（変換済み）データから、次の方程式：１００−（１００＊（化合物応答−平均対照２）／（平均対照１−平均対照２））により計算する。Abase XEではｐＩＣ５０の計算に４つのパラメーター方程式を用いる。 In DMSO, 100 nanoliters of a 100-fold compound dose response curve (3-fold dilution system) was stamped on a 384-well low volume, black assay plate (Greiner, # 784076) using the Echo Liquid Handling System (Labcyte). Columns 6 and 18 contain DMSO. The highest concentration compounds are placed in rows 1 and 13. All reagents were diluted in assay buffer (50 mM Tris, pH 8.0, 5 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 0.005% BSA, 1 mM DTT and 2 mM CHAPS). On the day of the assay, BSA, DTT and CHAPS are added to the assay buffer. Using a Multidrop Combi (Thermo Electron Corporation) equipped with a metal chip dispenser, 5 ul of 25 nM Keap1-FlagHis protein is added to all wells of the compound plate except row 18. Add 5 ul of assay buffer to the 18th column instead. Centrifuge the plate at 500 rpm for 1 minute, cover with a plate lid and incubate for 2.25 hours at 37 ° C. The plate is then removed from the incubator and cooled to RT for 15 minutes. 5 microliters of 50 nM biotin-NRF2 protein are then added to all wells of the plates and these plates are spun at 500 rpm for 1 minute and subsequently incubated for 1.25 hours at 4 ° C. The plate is then warmed to RT for 15 minutes, followed by the addition of 10 ul of the detection mixture (1 nM streptavidin Eu + W1024 and mouse anti-DYKDDDDK IgG 5 ug / ml conjugated to SureLight APC antibody; both from Columbia Biosciences) to all wells. The plate is spun at 500 rpm for 1 minute, followed by incubation at RT for 1 hour and read with an Envision plate reader using a 320 nm excitation filter and 615 nm and 665 nm emission filters. Compound response (% inhibition) and potency (pIC50) were calculated based on the ratio of two luminescences (665 nm / 615 nm), and the converted values were then converted to 1 in the presence of control (control 1 = NRF2 and Keap1 protein) during the assay. % DMSO and control 2 = 1% DMSO in the absence of protein) to standardize. Data analysis is processed using the software package Abase XE (Surrey, UK). The% inhibition value is calculated from the ratio (converted) data by the following equation: 100- (100 * (compound response-mean control 2) / (mean control 1-mean control 2)). Abase XE uses four parameter equations to calculate pIC50.

ＮＲＦ２−Ｋｅａｐ１ ＴＲ−ＦＲＥＴ低タンパク質アッセイ
ＮＲＦ２−Ｋｅａｐ１ ＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解蛍光共鳴エネルギー移動）低タンパク質 アッセイにおいて、完全長ＮＲＦ２タンパク質および完全長Ｋｅａｐ１タンパク質（Ｋｅａｐ１には二量体が含まれる）を使用する。アッセイは、Ｋｅａｐ１ＦｌａｇＨｉｓのビオチン化Ａｖｉ−ＮＲＦ２タンパク質との結合を置換させる化合物の能力を検出する。ビオチン−ＮＲＦ２は、ストレプトアビジン−ユウロピウム（検出混合物の成分）に結合し、Ｋｅａｐ１ＦｌａｇＨｉｓは抗Ｆｌａｇ ＡＰＣ（アロフィコシアニン）抗体（同様に検出混合物の成分）によって認識される。２つのタンパク質の間に結合が発生すると、６１５ｎｍでのＥｕ＋３（ドナー）から６６５ｎｍでのＡＰＣ（アクセプター）へのエネルギー伝達が起こる。潜在的なNRF2阻害物質は、Ｋｅａｐ１のＮＲＦ２への結合に干渉することによってＴＲ−ＦＲＥＴシグナルの低下を引き起こすだろう。 NRF2-Keep1 TR-FRET Low Protein Assay NRF2-Keep1 TR-FRET (Time-Degraded Fluorescent Resonance Energy Transfer) Low Protein Assay Using Full Length NRF2 Protein and Full Length Keep1 Protein (Keep1 Contains Dimerics) To do. The assay detects the ability of the compound to replace the binding of Keap1FlagHis to the biotinylated Avi-NRF2 protein. Biotin-NRF2 binds to streptavidin-europium (a component of the detection mixture) and Keap1FlagHis is recognized by an anti-Flag APC (alophycocyanin) antibody (also a component of the detection mixture). When a bond occurs between the two proteins, energy transfer occurs from Eu + 3 (donor) at 615 nm to APC (acceptor) at 665 nm. Potential NRF2 inhibitors will cause a decrease in TR-FRET signal by interfering with the binding of Keap1 to NRF2.

ＤＭＳＯ中、１００倍化合物用量応答曲線（３倍希釈系）十ナノリットルを、Ｅｃｈｏリキッドハンドリングシステム（Labcyte）を用いて、３８４ウェルの低容量、黒色アッセイプレート（Greiner、#784076）にスタンプし、第６列および１８列はＤＭＳＯを含む。各ウェルにＤＭＳＯ９０ｎｌを加えて１ウェル当たりの総容量を１００ｎｌにする。最高濃度の化合物は第１列と１５列に配置し、希釈系は列を超えている。全ての試薬をアッセイバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００ ｍＭ ＮａＣｌ、０．００５％ＢＳＡ、１ｍＭ ＤＴＴおよび２ｍＭ ＣＨＡＰＳ）中に希釈した。アッセイの日に、ＢＳＡ、ＤＴＴおよびＣＨＡＰＳをアッセイバッファーに添加する。金属チップディスペンサーを備えたMultidrop Combi （Thermo Electron Corporation）を用いて、２５ｎＭ Keap1-FlagHis タンパク質５ ｕｌを化合物プレートの第１８列を除く総てのウェルに加える。第１８列には５ｕｌのアッセイバッファーを代わりに加える。プレートを５００ｒｐｍで１分間遠心分離し、プレート蓋を被せて２．２５時間３７℃でインキュベートする。次いで、プレートをインキュベーターから取り出し、１５分間ＲＴに冷ます。次いで、２．５ｎＭビオチン−ＮＲＦ２タンパク質５マイクロリットルをプレートの総てのウェルに添加し、これらプレートを５００ｒｐｍで１分間回転させ、続けて１．２５時間４℃でインキュベートする。次いで、プレートを１５分間ＲＴに温め、続けて検出混合物（１ｎＭストレプトアビジンＥｕ＋Ｗ１０２４およびSureLight ＡＰＣ抗体にコンジュゲートしたマウス抗ＤＹＫＤＤＤＤＫ ＩｇＧ ５ｕｇ／ｍｌ；共にColumbia Biosciencesより）１０ｕｌを総てのウェルに添加する。プレートを５００ｒｐｍで１分間回転させ、続けてＲＴで１時間インキュベートし、３２０ｎｍ励起フィルターならびに６１５ｎｍおよび６６５ｎｍ発光フィルターを用いてEnvisionプレート読み取り機で読み取る。化合物応答（％阻害）および効力（ｐＩＣ５０）を２つの発光（６６５ｎｍ／６１５ｎｍ）の比に基づき計算し、次いで変換した値を、アッセイ中の対照（対照１＝ＮＲＦ２およびＫｅａｐ１タンパク質の存在下で１％ＤＭＳＯおよび対照２＝ＮＲＦ２タンパク質のみの存在下で１％ＤＭＳＯ）に対して、標準化する。データ分析はソフトウェアパッケージAbase XE（Surrey、英国）を用いて処理する。％阻害値は、比（変換済み）データから、次の方程式：１００−（１００＊（化合物応答−平均対照２）／（平均対照１−平均対照２））により計算する。Abase XEではｐＩＣ５０の計算に４つのパラメーター方程式を用いる。 Ten nanoliters of a 100-fold compound dose response curve (3-fold dilution system) in DMSO was stamped on a 384-well low volume, black assay plate (Greiner, # 784076) using the Echo Liquid Handling System (Labcyte). Columns 6 and 18 contain DMSO. DMSO 90 nl is added to each well to make the total volume per well 100 nl. The highest concentration compounds are placed in rows 1 and 15, and the dilution system is beyond the rows. All reagents were diluted in assay buffer (50 mM Tris, pH 8.0, 5 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 0.005% BSA, 1 mM DTT and 2 mM CHAPS). On the day of the assay, BSA, DTT and CHAPS are added to the assay buffer. Using a Multidrop Combi (Thermo Electron Corporation) equipped with a metal chip dispenser, 5 ul of 25 nM Keap1-FlagHis protein is added to all wells of the compound plate except row 18. Add 5 ul of assay buffer to the 18th column instead. Centrifuge the plate at 500 rpm for 1 minute, cover with a plate lid and incubate for 2.25 hours at 37 ° C. The plate is then removed from the incubator and cooled to RT for 15 minutes. 5 microliters of 2.5 nM biotin-NRF2 protein are then added to all wells of the plates and these plates are spun at 500 rpm for 1 minute and subsequently incubated for 1.25 hours at 4 ° C. The plate is then warmed to RT for 15 minutes, followed by the addition of 10 ul of the detection mixture (1 nM streptavidin Eu + W1024 and mouse anti-DYKDDDDK IgG 5 ug / ml conjugated to SureLight APC antibody; both from Columbia Biosciences) to all wells. The plate is spun at 500 rpm for 1 minute, followed by incubation at RT for 1 hour and read with an Envision plate reader using a 320 nm excitation filter and 615 nm and 665 nm emission filters. Compound response (% inhibition) and potency (pIC50) were calculated based on the ratio of two luminescences (665 nm / 615 nm), and the converted values were then converted to 1 in the presence of control (control 1 = NRF2 and Keap1 protein) during the assay. Normalize against% DMSO) and 1% DMSO) in the presence of control 2 = NRF2 protein only. Data analysis is processed using the software package Abase XE (Surrey, UK). The% inhibition value is calculated from the ratio (converted) data by the following equation: 100- (100 * (compound response-mean control 2) / (mean control 1-mean control 2)). Abase XE uses four parameter equations to calculate pIC50.

使用方法
本発明の化合物はＮＲＦ２レギュレーターであり、ＣＯＰＤ、喘息、線維症、肺感染、糖尿病性腎症／慢性腎疾患、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症および炎症性腸疾患）、眼疾患（例えば、ＡＭＤ、フックスおよびブドウ膜炎）心血管疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、乾癬、急性腎傷害、放射線の局所的影響、腎移植を含む呼吸器系障害の治療または予防に有用である。 How to Use The compound of the present invention is an NRF2 regulator, COPD, asthma, fibrosis, lung infection, diabetic nephropathy / chronic nephropathy, autoimmune disease (eg, multiple sclerosis and inflammatory bowel disease), eye disease. Respiratory system including cardiovascular disease, non-alcoholic fatty hepatitis (NASH), Parkinson's disease, Alzheimer's disease, psoriasis, acute renal injury, local effects of radiation, renal transplantation (eg AMD, Fuchs and vegetative inflammation) Useful for the treatment or prevention of disorders.

よって、別の態様において、本発明は、このような病態を治療する方法を対象とする。 Thus, in another aspect, the invention is directed to a method of treating such a condition.

本発明の治療方法は、式Ｉに従う化合物またはその薬学的に許容可能な塩の安全かつ有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。 The therapeutic method of the present invention comprises administering to a patient in need of a safe and effective amount of a compound according to Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

本明細書で使用する場合、病態に関して「治療」とは、
（１）その病態またはその病態の生物学的発現のうち１以上を改善または予防すること、（２）（ａ）その病態につながるもしくはその病態の原因である生物学的カスケードの１以上の点、または（ｂ）その病態の生物学的発現のうち１以上に干渉すること、（３）その病態に関連する症状もしくは影響のうち１以上を軽減すること、または（４）その病態もしくはその病態の生物学的発現のうちの１以上の進行を緩徐化することを意味する。 As used herein, "treatment" with respect to pathology
(1) Improving or preventing one or more of the condition or the biological expression of the condition, (2) (a) One or more points of the biological cascade leading to or causing the condition. Or (b) interfering with one or more of the biological manifestations of the condition, (3) alleviating one or more of the symptoms or effects associated with the condition, or (4) the condition or the condition Means slowing the progression of one or more of the biological expressions of.

当業者ならば、「予防」が絶対的な用語でないことを認識するであろう。医学では、「予防」は、病態もしくはその生物学的発現の尤度もしくは重症度を実質的に減らすため、またはこのような病態もしくはその生物学的発現の発症を遅延させるための薬物の予防的投与を意味すると理解される。 Those skilled in the art will recognize that "prevention" is not an absolute term. In medicine, "prevention" is the prophylactic of a drug to substantially reduce the likelihood or severity of a condition or its biological expression, or to delay the onset of such a condition or its biological expression. It is understood to mean administration.

本明細書で使用する場合、本発明の化合物または他の薬学上活性な薬剤に関して「安全かつ有効な量」は、健全な医学的判断の範囲内で患者の病態を治療するのに十分であるが、重篤な副作用を回避するのに十分低い化合物の量（妥当な利益／リスク比で）を意味する。化合物の安全かつ有効な量は、選択される特定の化合物（例えば、化合物の効力、有効性、および半減期を考慮）；選択される投与経路；治療される病態；治療される病態の重症度；治療される患者の齢、大きさ、体重、および健康状態；治療される患者の病歴；治療の期間；併用療法の性質；所望の治療効果；および類似の因子によって異なるが、やはり当業者によって慣例的に決定できる。 As used herein, a "safe and effective amount" with respect to a compound of the invention or other pharmaceutically active agent is sufficient to treat a patient's condition within sound medical judgment. However, it means an amount of compound (in a reasonable benefit / risk ratio) that is low enough to avoid serious side effects. A safe and effective amount of a compound is the particular compound selected (eg, taking into account the efficacy, efficacy, and half-life of the compound); the route of administration selected; the condition to be treated; the severity of the condition to be treated. The age, size, weight, and health of the patient being treated; the history of the patient being treated; the duration of treatment; the nature of the combination therapy; the desired therapeutic effect; and depending on similar factors, but also by those skilled in the art. Can be determined by convention.

本明細書で使用する場合、「患者」は、ヒトまたはその他の動物を意味する。 As used herein, "patient" means human or other animal.

本発明の化合物は、全身投与および局所投与の療法を含むいずれの好適な投与経路によって投与してもよい。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与が含まれる。非経口投与は、腸内、経皮、または吸入以外の投与経路を意味し、一般に注射または注入による。非経口投与としては、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が含まれる。吸入は、口腔を介する吸入か鼻腔を介する吸入を問わず、患者の肺への投与を意味する。局所投与としては、皮膚への適用、ならびに眼内、耳内、腟内、および鼻腔内投与が含まれる。 The compounds of the present invention may be administered by any suitable route of administration, including systemic and topical therapies. Systemic administration includes oral administration, parenteral administration, transdermal administration, rectal administration, and inhalation administration. Parenteral administration means a route of administration other than intestinal, transdermal, or inhalation, generally by injection or infusion. Parenteral administration includes intravenous, intramuscular, and subcutaneous injections or infusions. Inhalation means administration to the lungs of a patient, whether inhaled through the oral cavity or through the nasal cavity. Topical administration includes skin application and intraocular, intraoural, vaginal, and intranasal administration.

本発明の化合物は、１回で投与してもよいし、または複数の用量が所与の期間に種々の時間間隔で投与される投与計画に従って投与してもよい。例えば、用量は１日に１回、２回、３回、または４回投与してよい。用量は所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に投与してよい。本発明の化合物に好適な投与計画は、吸収、分布、および半減期などの化合物の薬物動態特性によって決まり、当業者ならば決定することができる。加えて、本発明の化合物の好適な投与計画は、そのような計画が投じられる期間を含め、治療される病態、治療される病態の重症度、治療される患者の齢および健康状態、治療される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、および当業者の知識および専門技術の範囲内の類似の因子によって決まる。このような当業者には、好適な投与計画がその投与計画に対する個々の患者の応答が得られた際に、または個々の患者が変化を必要とする場合には経時的に調整を必要とする場合があることが理解されるであろう。 The compounds of the present invention may be administered in a single dose or according to a dosing regimen in which multiple doses are administered at various time intervals over a given period of time. For example, the dose may be administered once, twice, three times, or four times a day. The dose may be administered indefinitely until the desired therapeutic effect is achieved or to maintain the desired therapeutic effect. Suitable dosing regimens for the compounds of the invention will depend on the pharmacokinetic properties of the compound, such as absorption, distribution, and half-life, and can be determined by one of ordinary skill in the art. In addition, a suitable dosing regimen for the compounds of the invention includes the condition being treated, the severity of the condition being treated, the age and health of the patient being treated, and being treated, including the period during which such a scheme is invested. It depends on the patient's medical history, the nature of the combination therapy, the desired therapeutic effect, and similar factors within the knowledge and expertise of the person skilled in the art. Such one of ordinary skill in the art will need to make adjustments over time when a suitable dosing regimen provides an individual patient's response to that dosing regimen, or if an individual patient requires change. It will be understood that there are cases.

典型的な１日用量は、選択される特定の投与経路によって異なり得る。経口投与の典型的な用量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇ／人／日の範囲である。好ましい用量は１日１回１〜５００ｍｇであり、より好ましくは１〜１００ｍｇ／人／日である。ＩＶ用量は０．１〜１０００ｍｇ／日の範囲であり、好ましくは０．１〜５００ｍｇ／日であり、より好ましくは０．１〜１００ｍｇ／日である。吸入１日用量は１０ug〜１０ｍｇ／日の範囲であり、好ましくは１０ug〜２ｍｇ／日、より好ましくは５０ug〜５００ug／日である。 Typical daily doses may vary depending on the particular route of administration selected. Typical doses for oral administration range from 1 mg to 1000 mg / person / day. The preferred dose is 1 to 500 mg once daily, more preferably 1 to 100 mg / person / day. The IV dose ranges from 0.1 to 1000 mg / day, preferably 0.1 to 500 mg / day, more preferably 0.1 to 100 mg / day. The daily inhalation dose ranges from 10 ug to 10 mg / day, preferably 10 ug to 2 mg / day, more preferably 50 ug to 500 ug / day.

加えて、本発明の化合物は、プロドラッグとして投与してもよい。本明細書で使用する場合、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者に投与した際に、ｉｎ ｖｉｖｏで最終的に本発明の化合物を遊離する本化合物の機能的誘導体である。本発明の化合物のプロドラッグとしての投与は、当業者が以下の１以上を行うことができるようにする：（ａ）ｉｎ ｖｉｖｏにおいて本化合物の発現を改変すること；（ｂ）ｉｎ ｖｉｖｏにおいて本化合物の作用期間を改変すること；（ｃ）ｉｎ ｖｉｖｏにおいて本化合物の輸送または分布を改変すること；（ｄ）ｉｎ ｖｉｖｏにおいて本化合物の溶解度を改変すること；および（ｅ）本化合物で直面する副作用または他の問題点を克服すること。プロドラッグを調製するために使用される典型的な機能的誘導体は、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて化学的または酵素的に決断される化合物の修飾を含む。リン酸塩、アミド、エーテル、エステル、チオエステル、炭酸塩、およびカルバミン酸塩の調製を含むこのような修飾は当業者に周知である。 In addition, the compounds of the invention may be administered as prodrugs. As used herein, a "prodrug" of a compound of the invention is a functional derivative of the compound that ultimately releases the compound of the invention in vivo when administered to a patient. Administration of a compound of the invention as a prodrug allows a person skilled in the art to: (a) modify expression of the compound in vivo; (b) in vivo. Modifying the duration of action of the compound; (c) modifying the transport or distribution of the compound in vivo; (d) modifying the solubility of the compound in vivo; and (e) facing with the compound. Overcoming side effects or other problems. Typical functional derivatives used to prepare prodrugs include modifications of compounds that are chemically or enzymatically determined in vivo. Such modifications, including the preparation of phosphates, amides, ethers, esters, thioesters, carbonates, and carbamates, are well known to those skilled in the art.

組成物
本発明の化合物は，必ずではないが通常、患者に投与する前に医薬組成物として処方される。よって、別の態様において、本発明は、本発明の化合物と１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。 Compositions The compounds of the invention are usually, but not necessarily, formulated as pharmaceutical compositions prior to administration to a patient. Thus, in another aspect, the invention is directed to a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention and one or more pharmaceutically acceptable excipients.

本発明の医薬組成物はバルク形態で調製および包装されてよく、この場合、本発明の化合物の安全かつ有効な量が抽出され、その後、粉末またはシロップとともに患者に与えることができる。あるいは、本発明の医薬組成物は単位投与形で調製および包装されてよく、この場合、物理的に別個の各単位は本発明の化合物の安全かつ有効な量を含有する。単位投与形で調製される場合、本発明の医薬組成物は一般に１ｍｇ〜１０００ｍｇを含有する。 The pharmaceutical composition of the invention may be prepared and packaged in bulk form, in which case a safe and effective amount of the compound of the invention can be extracted and then given to the patient with powder or syrup. Alternatively, the pharmaceutical compositions of the invention may be prepared and packaged in unit dosage form, where each physically separate unit contains a safe and effective amount of a compound of the invention. When prepared in unit dose form, the pharmaceutical compositions of the present invention generally contain 1 mg to 1000 mg.

本発明の医薬組成物は一般に、１種類の本発明の化合物を含有する。しかしながら、特定の実施態様では、本発明の医薬組成物は、２種類以上の本発明の化合物を含有する。例えば、特定の実施態様では、本発明の医薬組成物は、２種類の本発明の化合物を含有する。加えて、本発明の医薬組成物は、場合により、１種類以上の付加的な薬学上有効な化合物を含んでなり得る。 The pharmaceutical composition of the present invention generally contains one type of compound of the present invention. However, in certain embodiments, the pharmaceutical composition of the present invention contains two or more compounds of the present invention. For example, in certain embodiments, the pharmaceutical composition of the invention contains two compounds of the invention. In addition, the pharmaceutical compositions of the present invention may optionally comprise one or more additional pharmaceutically effective compounds.

本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な賦形剤」は、医薬組成物への形状または稠度の付与に関与する薬学的に許容可能な材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、混合した際に、患者に投与した場合に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用および薬学的に許容可能でない医薬組成物をもたらす相互作用が回避されるように医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。加えて、各賦形剤は、当然のことながら、それを薬学的に許容可能とするために十分に高純度でなければならない。 As used herein, "pharmaceutically acceptable excipient" means a pharmaceutically acceptable material, composition or vehicle involved in imparting shape or consistency to a pharmaceutical composition. Each excipient avoids interactions that, when mixed, substantially reduce the effectiveness of the compounds of the invention when administered to a patient and result in a pharmaceutically unacceptable pharmaceutical composition. As such, it must be compatible with the other ingredients of the pharmaceutical composition. In addition, each excipient must, of course, be sufficiently pure to make it pharmaceutically acceptable.

本発明の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤または賦形剤は一般に、所望の投与経路による患者への投与に適合した投与形に処方される。例えば、投与形には、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液、溶液、エマルション、サシェ剤、およびカシェ剤などの経口投与に適合した投与形；（２）無菌溶液、懸濁液、および再構成用散剤などの非経口投与に適合した投与形；（３）経皮パッチなどの経皮投与に適合した投与形；（４）坐剤などの直腸投与に適合した投与形；（５）乾燥粉末、エアロゾル、懸濁液、および溶液などの吸入に適合した投与形；ならびに（６）クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、およびゲルなどの局所投与に適合した投与形が含まれる。 The compounds of the invention and pharmaceutically acceptable excipients or excipients are generally formulated in a dosage form suitable for administration to a patient by the desired route of administration. For example, the dosage forms include (1) oral administration of tablets, capsules, caplets, pills, troches, powders, syrups, elixirs, suspensions, solutions, emulsions, suppositories, and cashiers. (2) Administration form suitable for parenteral administration such as sterile solutions, suspensions, and reconstitution powders; (3) Administration form suitable for transdermal administration such as transdermal patches; ( 4) Administration form suitable for rectal administration such as suppositories; (5) Administration form suitable for inhalation such as dry powder, aerosol, suspension, and solution; and (6) Cream, ointment, lotion, solution, paste , Sprays, foams, gels and other dosage forms suitable for topical administration.

好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なる。加えて、好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、それらが組成物中で働き得る特定の機能のために選択され得る。例えば、ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、均一な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、安定な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、患者に投与された際に本発明の１または複数の化合物をある器官または身体部分から別の器官または身体部分に運搬または輸送するのを助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるそれらの能力のために選択され得る。 Suitable pharmaceutically acceptable excipients depend on the particular dosage form selected. In addition, suitable pharmaceutically acceptable excipients may be selected for the particular function they may work in the composition. For example, certain pharmaceutically acceptable excipients may be selected because of their ability to aid in the production of uniform dosage forms. Certain pharmaceutically acceptable excipients may be selected because of their ability to aid in the production of stable dosage forms. Certain pharmaceutically acceptable excipients help transport or transport one or more compounds of the invention from one organ or body part to another organ or body part when administered to a patient. Can be selected for their abilities. Certain pharmaceutically acceptable excipients may be selected because of their ability to enhance patient compliance.

好適な薬学的に許容可能な賦形剤としては、下記の種の賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、湿潤剤(hemectants)、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が含まれる。当業者ならば、ある種の薬学的に許容可能な賦形剤が２つ以上の機能を果たすことがあり、どのくらいの賦形剤が処方物中に存在するか、および他にどんな成分が処方物中に存在するかによって別の機能を果たすことがあることを認識するであろう。 Suitable pharmaceutically acceptable excipients include the following types of excipients: diluents, bulking agents, binders, disintegrants, lubricants, flow promoters, granulators, coatings, wetting agents. Agents, solvents, co-solvents, antioxidants, emulsifiers, sweeteners, flavoring agents, flavoring agents, colorants, anticaking agents, hemectants, chelating agents, plasticizers, thickeners, antioxidants, storage Includes agents, stabilizers, surfactants, and buffers. For those skilled in the art, certain pharmaceutically acceptable excipients may perform more than one function, how many excipients are present in the formulation, and what other ingredients are formulated. You will recognize that it may perform different functions depending on whether it is present in the object.

当業者は、本発明で使用するための適当な量で好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択できるだけの知識と技量を有する。加えて、薬学的に許容可能な賦形剤を記載し、好適な薬学的に許容可能な賦形剤の選択に有用であり得る、当業者に利用可能ないくつかの情報源がある。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。 One of ordinary skill in the art has sufficient knowledge and skill to select suitable pharmaceutically acceptable excipients in appropriate amounts for use in the present invention. In addition, there are several sources of information available to those of skill in the art that describe pharmaceutically acceptable excipients and may be useful in selecting suitable pharmaceutically acceptable excipients. Examples include Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), and The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).

本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当技術分野で慣用される方法のいくつかはRemington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。 The pharmaceutical composition of the present invention is prepared using techniques and methods known to those skilled in the art. Some of the methods commonly used in the art are described in Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).

一態様において、本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物と希釈剤または増量剤とを含んでなる、錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与形を対象とする。好適な希釈剤および増量剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウムおよび第二リン酸カルシウムが含まれる。経口固体投与形は、結合剤をさらに含んでなり得る。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、およびセルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）が含まれる。経口固体投与形は、崩壊剤をさらに含んでなり得る。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。経口固体投与形は、滑沢剤をさらに含んでなり得る。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。 In one aspect, the invention is directed to a solid oral dosage form, such as a tablet or capsule, comprising a safe and effective amount of a compound of the invention and a diluent or bulking agent. Suitable diluents and bulking agents include lactose, sucrose, dextrose, mannitol, sorbitol, starch (eg, corn starch, potato starch, and pregelatinized starch), cellulose and derivatives thereof (eg, microcrystalline cellulose), calcium sulfate. And dicalcium phosphate is included. The oral solid dosage form may further comprise a binder. Suitable binders include starch (eg, cornstarch, potato starch, and pregelatinized starch), gelatin, arabic gum, sodium alginate, alginate, tragacant gum, guar gum, povidone, and cellulose and derivatives thereof (eg, microcrystalline cellulose). ) Is included. The oral solid dosage form may further comprise a disintegrant. Suitable disintegrants include crospovidone, sodium glycolicate starch, croscarmellose, alginic acid, and sodium carboxymethyl cellulose. The oral solid dosage form may further comprise a lubricant. Suitable lubricants include stearate, magnesium stearate, calcium stearate, and talc.

別の態様において、本発明は、皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む、患者への非経口的投与に適合した投与形を対象とする。非経口投与に適合した医薬処方物としては、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、および処方物を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性無菌注射溶液、ならびに沈殿防止剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液が含まれる。これらの処方物は単位用量容器または複数用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供されてよく、使用直前に無菌液体担体、例えば、注射水の添加を必要とするだけのフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。即時調合注射溶液および懸濁液は、無菌散剤、顆粒剤、および錠剤から調製可能である。 In another aspect, the invention is directed to a dosage form suitable for parenteral administration to a patient, including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intradermal. Pharmaceutical formulations suitable for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile injectable solutions that may contain antioxidants, buffers, bacteriostatic agents, and solutes that make the formulation isotonic with the blood of the intended recipient. , And aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may contain anti-precipitation agents and thickeners. These formulations may be provided in unit-dose or multi-dose containers, such as closed ampoules and vials, and are lyophilized to the extent that they require the addition of a sterile liquid carrier, eg, injection water, just prior to use. You may save it in the state. Immediate Formulation Injection solutions and suspensions can be prepared from sterile powders, granules, and tablets.

別の態様において、本発明は、吸入による患者への投与に適合した投与形を対象とする。例えば、本発明の化合物は、乾燥粉末、エアロゾル、懸濁液、または溶液として肺に吸入され得る。 In another aspect, the invention is directed to a dosage form suitable for administration to a patient by inhalation. For example, the compounds of the invention can be inhaled into the lungs as dry powders, aerosols, suspensions, or solutions.

吸入による肺送達のための乾燥粉末組成物は、一般に、微粉粉末としての本発明の化合物を微粉粉末としての１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とともに含んでなる。乾燥粉末で使用するために特に適した薬学的に許容可能な賦形剤は当業者の公知であり、ラクトース、デンプン、マンニトール、および単糖、二糖、および多糖を含む。 A dry powder composition for pulmonary delivery by inhalation generally comprises the compound of the invention as a fine powder with one or more pharmaceutically acceptable excipients as a fine powder. Pharmaceutically acceptable excipients particularly suitable for use in dry powders are known to those of skill in the art and include lactose, starch, mannitol, and monosaccharides, disaccharides, and polysaccharides.

本発明により使用する乾燥粉末は、吸入装置を介して投与する。この様な装置の例には、例えばゼラチンのカプセルまたはカートリッジあるいは例えば積層アルミホイルのブリスターが含まれていてもよい。種々の実施態様において、各カプセル、カートリッジまたはブリスターは、例えば、本明細書に提示された教示による化合物の用量を含有していてもよい。吸入装置の例としては、本明細書に記載の総ての装置を含む、化合物の単位用量または複数用量送達を意図したものを挙げることができる。例として、複数用量送達の場合、処方を事前計量（例えば、Diskus（商標）のように、GB2242134, 米国特許第6,032,666号、5,860,419号、5,873,360号、5,590,645号、6,378,519号および6,536,427号を参照のこと、またはDiskhaler、GB 2178965, 2129691 および2169265、米国特許第4,778,054号、4,811,731号、5,035,237号を参照のこと）し、または使用において計量（例えば、）することができる。単位用量装置の例としては、Rotahaler (GB 2064336を参照のこと)が挙げられる。一実施態様において、Diskus（商標）は、その長さに沿って間隔を空けた複数の陥凹を有する基礎シートから形成された引き延ばしたストリップ、および複数の容器を画定するためのそれに剥離可能に封をする蓋シートを備えてなり、各容器中には場合により本明細書に教示した他の賦形剤および添加剤と化合物を含有している吸入可能な処方物が入っている。剥離可能なシールは、設計したシールであり、一実施態様において、設計したシールは密封シールである。好ましくは、ストリップはロール状に巻けるように十分に柔軟である。好ましくは、蓋シートおよび基礎シートは、互いにくっついていない先端部分を有し、かつ先端部分の少なくとも１つは巻き取り器に接着するように構成される。また、好ましくは基礎と蓋シートの間の設計したシールは、それらの全幅に延在する。好ましくは、蓋シートは基礎シートの第一端から縦方向に基礎シートから剥がし得る。 The dry powder used according to the present invention is administered via an inhaler. Examples of such devices may include, for example, gelatin capsules or cartridges or, for example, blister of laminated aluminum foil. In various embodiments, each capsule, cartridge or blister may contain, for example, a dose of the compound according to the teachings presented herein. Examples of inhalation devices may include those intended for unit-dose or multi-dose delivery of compounds, including all devices described herein. For example, for multi-dose delivery, preweigh the formulation (see, eg, GB2242134, US Pat. Nos. 6,032,666, 5,860,419, 5,873,360, 5,590,645, 6,378,519 and 6,536,427, as in Diskus ™. , Or Diskhaler, GB 2178965, 2129691 and 2169265, US Pat. Nos. 4,778,054, 4,811,731, 5,035,237), or can be weighed (eg) in use. An example of a unit dose device is Rotahaler (see GB 2064336). In one embodiment, Diskus ™ makes a stretched strip formed from a foundation sheet with multiple recesses spaced along its length, and removable to it for defining multiple containers. It is provided with a sealing lid sheet, and each container contains an inhalable formulation, optionally containing other excipients and additives and compounds as taught herein. The peelable seal is a designed seal, and in one embodiment, the designed seal is a sealed seal. Preferably, the strip is flexible enough to be rolled into a roll. Preferably, the lid sheet and the foundation sheet have tip portions that are not attached to each other, and at least one of the tip portions is configured to adhere to the winder. Also, preferably the designed seals between the foundation and the lid sheet extend over their full width. Preferably, the lid sheet can be vertically peeled off from the foundation sheet from the first end of the foundation sheet.

また、ドライパウダー組成物は、２つの異なる成分の個々の格納を可能にする吸入装置に提示されてもよい。よって、例えば、これら組成物は、同時に投与可能であるが、別々に保管され（例えば、別の医薬組成物中で）、例えば、WO 03/061743 A1、WO 2007/012871 A1および／またはWO2007/068896に記載されたとおりである。一実施態様において、成分の個々の格納を可能にする吸入装置は、各ストリップがその長さに沿ったブリスターポケット内に事前計量した用量を含有している（例えば、各ブリスターストリップ内の複数容器）、２つの剥離可能なブリスターストリップを有している吸入装置である。当該装置は、装置が作動するたびに、各ストリップのポケットを剥がし空けてブリスターを配置する、内部インデキシングメカニズムを有し、このため各ストリップの新規に曝露した用量が、装置のマウスピースに連結しているマニホールドに隣接する。患者がマウスピースで吸入すると、各用量は、同時にその関連のポケットからマニホールドへと引き出され、マウスピースを介して患者の気道へと取り込まれる。異なる成分の個々の格納を可能にするさらなる装置は、InnovataのDUOHALER（商標）である。加えて、吸入装置の種々の構造により、装置からの医薬組成物（複数可）の逐次的または個別的送達、さらに同時到達がもたらされる。 The dry powder composition may also be presented in an inhaler that allows individual storage of two different components. Thus, for example, these compositions can be administered simultaneously, but are stored separately (eg, in another pharmaceutical composition), eg, WO 03/061743 A1, WO 2007/012871 A1 and / or WO2007 /. As described in 068896. In one embodiment, an inhaler that allows individual storage of ingredients comprises a pre-weighed dose in each blister pocket along its length (eg, multiple containers within each blister strip). ), An inhaler having two removable blister strips. The device has an internal indexing mechanism that removes the pockets of each strip and places the blisters each time the device is activated, so that the newly exposed dose of each strip is coupled to the device mouthpiece. Adjacent to the manifold. When the patient inhales with the mouthpiece, each dose is simultaneously withdrawn from its associated pocket into the manifold and taken into the patient's airways through the mouthpiece. An additional device that allows individual storage of different components is Innovata's DOUHALER ™. In addition, the various structures of the inhalation device result in sequential or individual delivery of the pharmaceutical composition (s) from the device, as well as simultaneous arrival.

エアロゾルは、本発明の化合物を液化噴射剤中に懸濁または溶解させることによって形成され得る。好適な噴射剤としては、ハロ炭素、炭化水素、およびその他の液化ガスが含まれる。代表的な噴射剤としては、トリクロロフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロフルオロメタン（噴射剤１２）、ジクロロテトラフルオロエタン（噴射剤１１４）、テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）、ジフルオロメタン（ＨＦＡ−３２）、ペンタフルオロエタン（ＨＦＡ−１２）、ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７ａ）、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタン、ブタン、イソブタン、およびペンタンが含まれる。本発明の化合物を含んでなるエアロゾルは一般に、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）を介して患者に投与される。このようなデバイスは当業者に公知である。 Aerosols can be formed by suspending or dissolving the compounds of the invention in a liquefied propellant. Suitable propellants include halocarbons, hydrocarbons, and other liquefied gases. Typical propellants include trichlorofluoromethane (propellant 11), dichlorofluoromethane (propellant 12), dichlorotetrafluoroethane (propellant 114), tetrafluoroethane (HFA-134a), 1,1-difluoroethane. (HFA-152a), difluoromethane (HFA-32), pentafluoroethane (HFA-12), heptafluoropropane (HFA-227a), perfluoropropane, perfluorobutane, perfluoropentane, butane, isobutane, and pentane. .. Aerosols comprising the compounds of the present invention are generally administered to a patient via a metered dose inhaler (MDI). Such devices are known to those of skill in the art.

エアロゾルは、界面活性剤、滑沢剤、補助溶媒およびその他の賦形剤など、処方物の物理的安定性を向上させるため、バルブ性能を向上させるため、溶解度を高めるため、または味を改善するために複数用量吸入器と一般に併用される付加的な薬学的に許容可能な賦形剤を含有し得る。 Aerosols, such as surfactants, lubricants, co-solvents and other excipients, improve the physical stability of formulations, improve valve performance, increase solubility, or improve taste. It may contain additional pharmaceutically acceptable excipients commonly used in combination with multiple dose inhalers.

本発明の化合物を含んでなる懸濁液および溶液はまた、ネブライザーを介して患者に投与されてもよい。噴霧化に使用される溶剤または懸濁剤は、水、生理食塩水、アルコールまたはグリコール、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど、またはそれらの混合物といった薬学的に許容可能ないずれの液体であってもよい。生理食塩水は、投与後に薬理活性をほとんどまたは全く示さない塩を使用する。アルカリ金属塩もしくはアンモニウムハロゲン塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム）などの両有機塩、またはカリウム、ナトリウムおよびアンモニウム塩などの有機塩、または例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸などの有機酸がこの目的で使用できる。 Suspensions and solutions containing the compounds of the invention may also be administered to the patient via a nebulizer. The solvent or suspending agent used for atomization is pharmaceutically acceptable, such as water, physiological saline, alcohol or glycol, such as ethanol, isopropyl alcohol, glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol, or mixtures thereof. It may be any liquid. Saline uses salts that show little or no pharmacological activity after administration. Both organic salts such as alkali metal salts or ammonium halogen salts (eg sodium chloride, potassium chloride), or organic salts such as potassium, sodium and ammonium salts, or organic acids such as ascorbic acid, citric acid, acetic acid, tartrate acid. Can be used for this purpose.

他の薬学的に許容可能な賦形剤を前記懸濁液または溶液に加えてもよい。本発明の化合物は、無機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸および／もしくはリン酸；有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、および酒石酸など；錯化剤、例えば、ＥＤＴＡもしくはクエン酸およびそれらの塩；またはビタミンＥもしくはアスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって安定化され得る。これらは、本発明の化合物を安定化させるために単独で使用しても併用してもよい。塩化ベンザルコニウムまたは安息香酸およびそれらの塩などの保存剤を添加してもよい。特に界面活性剤の物理的懸濁液安定性を向上させるために界面活性剤を添加してもよい。これらには、レシチン、ジオクチルスルホコハク酸二ナトリウム、オレイン酸およびソルビタンエステルが含まれる。 Other pharmaceutically acceptable excipients may be added to the suspension or solution. The compounds of the present invention include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitrate, sulfuric acid and / or phosphoric acid; organic acids such as ascorbic acid, citric acid, acetic acid, and tartaric acid; complexing agents such as EDTA or citric acid and Their salts; or can be stabilized by the addition of antioxidants such as Vitamin E or ascorbic acid. These may be used alone or in combination to stabilize the compounds of the invention. Preservatives such as benzalkonium chloride or benzoic acid and salts thereof may be added. In particular, surfactants may be added to improve the physical suspension stability of the surfactants. These include lecithin, disodium dioctyl sulfosuccinate, oleic acid and sorbitan esters.

式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患の予防または治療に使用可能な１以上の他の薬剤、例えば、抗原免疫療法、抗ヒスタミン薬、コルチコステロイド、（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリド）、ＮＳＡＩＤ、ロイコトリエンモジュレーター（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト）、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ阻害剤、ＩＫＫ２阻害剤、ｐ３８阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、エラスターゼ阻害剤などのプロテアーゼ阻害剤、インテグリン拮抗薬（例えば、β−２インテグリン拮抗薬）、アデノシンＡ２ａ作動薬、クロモグリク酸ナトリウムなどのメディエーター放出阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤 (zyflo)、ＤＰ１拮抗薬、ＤＰ２拮抗薬、ＰＩ３Ｋδ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤、ＬＰ（リゾホスファチジン）阻害剤またはＦＬＡＰ（５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質）阻害剤（例えば、３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−（４−（６−エトキシピリジン−３−イル）ベンジル）−５−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ナトリウム）、気管支拡張薬（例えば、ムスカリン性拮抗薬、β−２作動薬）、メトトレキサート、および類似の薬剤；モノクローナル抗体療法、例えば、抗ＩｇＥ、抗ＴＮＦ、抗ＩＬ−５、抗ＩＬ−６、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ−１および類似の薬剤；サイトカイン受容体療法、例えば、エタネルセプトおよび類似の薬剤；抗原非特異的免疫療法（例えば、インターフェロンまたはその他のサイトカイン／ケモカイン、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４またはＣＸＣＲ２拮抗薬などのケモカイン受容体モジュレーター、その他のサイトカイン／ケモカイン作動薬または拮抗薬、ＴＬＲ作動薬および類似の薬剤）と併用可能である。 The compounds of formulas (I) and (II) and their pharmaceutically acceptable salts are one or more other agents that can be used to prevent or treat allergic, inflammatory, autoimmune diseases, such as inhibitors. Immunotherapy, antihistamines, corticosteroids (eg, fluticazone propionate, fluticazone furoate, vechrometazone dipropionate, budesonide, cyclesonide, mometazone floate, triamsinolone, flunisolide), NSAID, leukotriene modulators (eg, montelukast, zafillucast) , Planlucast), iNOS inhibitors, tryptase inhibitors, IKK2 inhibitors, p38 inhibitors, Syk inhibitors, protease inhibitors such as elastase inhibitors, integrin antagonists (eg β-2 integrin antagonists), adenosine A2a agonist, mediator release inhibitor such as sodium cromoglycate, 5-lipoxygenase inhibitor (zyflo), DP1 antagonist, DP2 antagonist, PI3Kδ inhibitor, ITK inhibitor, LP (lysophosphatidin) inhibitor or FLAP (5) -Lipoxygenase activating protein) inhibitor (eg, 3- (3- (tert-butylthio) -1- (4- (6-ethoxypyridine-3-yl) benzyl) -5-((5-methylpyridine-2) -Il) methoxy) -1H-indol-2-yl) -2,2-sodium dimethylpropanate), bronchial dilators (eg, muscarinic inhibitors, β-2 agonists), methotrexate, and similar agents; Monoclonal antibody therapy, eg, anti-IgE, anti-TNF, anti-IL-5, anti-IL-6, anti-IL-12, anti-IL-1, and similar agents; cytokine receptor therapies, eg, etanercept and similar agents; With non-specific immunotherapy (eg, chemokine receptor modulators such as interferon or other cytokine / chemokine, CCR3, CCR4 or CXCR2 antagonist, other cytokine / chemokine agonist or antagonist, TLR agonist and similar agents) Can be used together.

本化合物はまた、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、プレドニゾン、アザチオプリン、シロリムス、ダクリズマブ、バシリキシマブ、またはＯＫＴ３を含む移植を補助するための薬剤とも併用可能である。 The compound can also be used in combination with drugs to assist transplantation, including cyclosporine, tacrolimus, mycophenolate mofetil, prednisone, azathioprine, sirolimus, daclizumab, basiliximab, or OKT3.

本化合物はまた、糖尿病のための薬剤：メトホルミン（ビグアニド）、メグリチニド、スルホニル尿素、ＤＰＰ−４阻害剤、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、アミリンミメティクス、インクレチンミメティクスおよびインスリンとも併用可能である。 The compound can also be used in combination with drugs for diabetes: metformin (biguanide), meglitinide, sulfonylurea, DPP-4 inhibitor, thiazolidinedione, α-glucosidase inhibitor, amylin mimetics, incretin mimetics and insulin. is there.

本化合物は、利尿剤、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢＳ、カルシウムチャネル遮断薬、およびβ遮断薬などの抗高血圧薬と併用可能である。 The compound can be used in combination with antihypertensive agents such as diuretics, ACE inhibitors, ARBS, calcium channel blockers, and beta blockers.

本発明の一実施態様は、１または２種類の他の治療薬を含んでなる組合せを包含する。適当であれば、他の１または複数の治療成分は、その治療成分の活性および／または安定性および／または物理的特性、例えば溶解度を至適化するために塩、例えば、アルカリ金属塩もしくはアミン塩または酸付加塩、またはプロドラッグ、またはエステル、例えば、低級アルキルエステル、または溶媒和物、例えば、水和物の形態で使用されてよいことが当業者には自明である。また、適当であれば、治療成分は光学的に純粋な形態で使用されてよいことも自明である。 One embodiment of the present invention includes a combination comprising one or two other therapeutic agents. If appropriate, the other therapeutic ingredient may be a salt, eg, an alkali metal salt or amine, to optimize the activity and / or stability and / or physical properties of the therapeutic ingredient, eg solubility. It is self-evident to those skilled in the art that they may be used in the form of salts or acid addition salts, or prodrugs, or esters, such as lower alkyl esters, or solvates, such as hydrates. It is also self-evident that the therapeutic ingredient may be used in optically pure form, if appropriate.

上記で言及した組合せは、医薬処方物の形態で使用するために提供され得ることが好都合であり、従って、上記で定義された組合せを薬学的に許容可能な希釈剤または担体とともに含んでなる医薬処方物は、本発明のさらなる態様に相当する。 It is convenient that the combinations mentioned above can be provided for use in the form of pharmaceutical formulations, and thus pharmaceuticals comprising the combinations defined above with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. The formulation corresponds to a further aspect of the invention.

このような組合せの個々の化合物は、別個のまたは組合せられた医薬処方物で逐次または同時に投与され得る。一実施態様では、個々の化合物は組合せ医薬処方物で同時に投与される。既知の治療薬の適当な用量は当業者には容易に認識される。 The individual compounds in such a combination may be administered sequentially or simultaneously in separate or combined pharmaceutical formulations. In one embodiment, the individual compounds are administered simultaneously in a combination pharmaceutical formulation. Suitable doses of known therapeutic agents will be readily recognized by those of skill in the art.

よって、本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物の組合せを別の治療上有効な薬剤とともに含んでなる医薬組成物を提供する。 Accordingly, the invention provides, in a further aspect, a pharmaceutical composition comprising a combination of compounds of the invention with another therapeutically effective agent.

以下の例を参照することにより、本発明を説明し、その例は単に例示目的であって、本発明の範囲を制限するものとして理解されるべきではない。温度は総て摂氏度で示し、溶媒は総て利用可能な最高純度であり、反応は総て、要すれば、アルゴン（Ａｒ）または窒素（Ｎ２）雰囲気中、無水条件下で行う。 The invention is described by reference to the following examples, which are for illustrative purposes only and should not be understood as limiting the scope of the invention. All temperatures are expressed in degrees Celsius, all solvents are of the highest purity available, and all reactions are carried out under anhydrous conditions, preferably in an argon (Ar) or nitrogen (N 2 ) atmosphere.

ＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルＧＦおよびＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０ Ｆ−２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに使用した。フラッシュおよび重力の両クロマトグラフィーはシリカゲル２３０−４００、１００−２００ ＆ ６０−１２０ Ｃｉｌｉｃａｎｔ Ｂｒａｎｄで行った。本適用で精製に使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（商標）システムはＩｓｃｏ，Ｉｎｃ．から購入した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（商標）精製は、プレパックシリカゲルカラム、ＵＶ波長２５４ｎｍを備えた検出器および種々の溶媒または溶媒組合せを用いて行った。 Analtech Silica Gel GF and E.I. Merck silica gel 60 F-254 thin layer plates were used for thin layer chromatography. Both flash and gravity chromatographies were performed on silica gel 230-400, 100-200 & 60-120 Silkant Brand. The CombiFlash ™ system used for purification in this application is described by Isco, Inc. I bought from. CombiFlash ™ purification was performed using a prepack silica gel column, a detector with a UV wavelength of 254 nm and various solvents or solvent combinations.

分取ＨＰＬＣは、ＧｉｌｓｏｎまたはＷａｔｅｒｓ分取システムを可変波長ＵＶ検出とともに、またはＡｇｉｌｅｎｔ質量分析ＡｕｔｏＰｒｅｐ（ＭＤＡＰ）システムまたはＳｈｉｍａｄｚｕ ＰＲＥＰ ＬＣ ２０ＡＰを質量および可変波長ＵＶの両検出とともに用いて行った。種々の逆相カラム、例えば、Ｌｕｎａ ５ｍ Ｃ１８（２） １００Ａ、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、Ａｔｌａｎｔｉｃｓ Ｔ３、Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８， Ｘｂｒｉｄｇｅフェニル−ヘキシルカラムを、精製に使用する条件に依存するカラムサポートを選択して精製に使用した。本化合物はＣＨ３ＣＮまたはメタノールおよび水の勾配を用いて溶出する。中性条件はＣＨ３ＣＮおよび水の勾配を改質剤の添加無く使用し、酸性条件は酸改質剤、通常には０．１％ＴＦＡまたは０．１％ギ酸を使用し、塩基性条件は塩基性改質剤、通常には０．１％ＮＨ４ＯＨ（水に添加）または１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（水に添加）または０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３（水に添加）を使用した。 Preparative HPLC was performed using a Gilson or Waters preparative system with variable wavelength UV detection, or an Agent mass spectrometry AutoPrep (MDAP) system or Shimadzu PREP LC 20AP with both mass and variable wavelength UV detection. Purification of various reversed-phase columns, such as Luna 5m C18 (2) 100A, SunFire C18, XBride C18, Atlantics T3, Kromasil C18, Xbridge phenyl-hexyl columns, with column support selected depending on the conditions used for purification. Used for. The compound elutes using a gradient of CH 3 CN or methanol and water. Neutral conditions use CH 3 CN and water gradients without the addition of modifiers, acidic conditions use acid modifiers, usually 0.1% TFA or 0.1% formic acid, basic conditions. Used a basic modifier, usually 0.1% NH 4 OH (added to water) or 10 mM ammonium bicarbonate (added to water) or 0.05% NH 4 HCO 3 (added to water).

分析的ＨＰＬＣは、ＡｇｉｌｅｎｔシステムまたはＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣを２９９６ ＰＤＡ検出器とともに、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳまたはＡｇｉｌｅｎｔ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ １２９０とともにＰＤＡ使用して行い、または０．１％ギ酸改質剤（各溶媒に添加）を含むＣＨ３ＣＮおよび水勾配を用いる逆相クロマトグラフィーを用いてＳｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム、あるいはＸＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８ カラムで行い、塩基性条件は塩基性改質剤、通常には、アンモニア溶液でｐＨを１０に調節した水中、５ｍＭ重炭酸アンモニウムまたは１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを使用した。化合物をＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ ｓｙｓｔｅｍを波長検出ＵＶ２１４ｎｍおよび０．０２％ＴＦＡに酸性化したＨ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮ勾配溶出（１．９分にわたり４〜９５％）とともに、ＬＣＭＳで分析した。逆相カラムは５０℃での２．１×２０Ｔｈｅｒｍｏ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｇｏｌｄ Ｃ１８（１．９ｕ粒子）であった。シングル四重極ＭＳ検出器は、陽イオンで運転するＳｃｉｅｘ １５０ＥＸまたはＷａｔｅｒｓ ＺＱのいずれかであった。あるいは、ＬＣ−ＭＳは、ＰＥ Ｓｃｉｅｘシングル四重極１５０ＥＸ ＬＣ−ＭＳ装置、またはＷａｔｅｒｓ ＺＱシングル四重極、Ｗａｔｅｒｓ ３１００ シングル四重極、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１３０ ＳＱＤまたはＡｇｉｌｅｎｔ ６１２０ シングル四重極ＬＣ−ＭＳ装置のいずれかを用いて測定した。本化合物は、逆相カラム、例えば、Ｔｈｅｒｍｏ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｇｏｌｄ Ｃ１８および／またはＬｕｎａＣ１８を用いて分析し、０．０２％ＴＦＡなどの低パーセンテージの酸改質剤を含むＣＨ３ＣＮおよび水の勾配を用いて溶出する。 Analytical HPLC is performed using an Agent system or Waters Alliance HPLC with a 2996 PDA detector, along with a Waters Accuracy UPLC-MS or Water Infinity 1290, or with a 0.1% formic acid modifier (added to each solvent). Performed on a Sunfire C18 column or XSELECT CSH C18 column using reverse phase chromatography using CH 3 CN containing and water gradient, and the basic condition is adjusted to pH 10 with a basic modifier, usually an ammonia solution. 5 mM ammonium bicarbonate or 10 mM ammonium bicarbonate was used in the water. Compounds were analyzed by LCMS with Shimadzu LC system acidified to wavelength detection UV 214 nm and 0.02% TFA with H 2 O-CH 3 CN gradient elution (4-95% over 1.9 minutes). The reversed-phase column was 2.1 × 20 Thermo Hypersil Gold C18 (1.9u particles) at 50 ° C. The single quadrupole MS detector was either a Sciex 150EX or Waters ZQ operated with cations. Alternatively, the LC-MS can be either a PE Six single quadrupole 150EX LC-MS device, or a Waters ZQ single quadrupole, Waters 3100 single quadrupole, Agilent 6130 SQD or Agilent 6120 single quadrupole LC-MS device. Was measured using. The compounds were analyzed using a reverse phase column, such as Thermo Hypersil Gold C18 and / or Luna C18, using a CH 3 CN and water gradient containing a low percentage of acid modifier such as 0.02% TFA. Elute.

分取キラルＳＦＣは、Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ分取ＳＦＣシステムを一波長ＵＶ検出システムとともに使用して行った。種々のキラルＳＦＣカラム、例えば、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、ＩＣ、ＡＹ、ＡＤ、IF、OJを精製に使用した。これらの化合物は、超臨界流体ＣＯ２および補助溶媒、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、および化合物に基づいた種々の比でのこれら溶媒の組合せを使用して溶出する。改質剤（０．１％〜０．４％のＴＦＡ、ＮＨ４ＯＨ、ＤＥＡ、ＴＥＡ）が必要に応じて使用される。順相クロマトグラフィーを、上述のキラルカラムを用いて実施し、ピリジルアミド、エチルピリジンアキラルカラムを各々キラルとアキラルの精製に使用する。必要に応じて改質剤（０．１％のＴＦＡ、ＮＨ４ＯＨ、ＤＥＡ）が使用されるだろう。順相分取規模精製にK PREP Lab 100 G - YMC機器を使用する。 The preparative chiral SFC was performed using the Tar / Waters preparative SFC system with a single wavelength UV detection system. Various chiral SFC columns, such as Chiralpac IA, IC, AY, AD, IF, OJ, were used for purification. These compounds are eluted using the supercritical fluid CO 2 and co-solvents such as MeOH, EtOH, IPA, and combinations of these solvents in various ratios based on the compounds. Modifiers (0.1% to 0.4% TFA, NH 4 OH, DEA, TEA) are used as needed. Normal phase chromatography is performed using the chiral columns described above, and the pyridylamide and ethylpyridine achiral columns are used to purify chiral and achiral, respectively. Modifiers (0.1% TFA, NH4OH, DEA) will be used as needed. K PREP Lab 100 G --YMC equipment is used for normal phase preparative scale purification.

分析的キラルＳＦＣは、Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣシステムを可変波長ＵＶ検出とともに用いて行った。種々のキラルＳＦＣカラム、例えば、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＦ、ＡＹ、ＡＤ、ＯＤ、Ｃ２、ＡＳ、ＯＪ、ＣＣＬ４を精製に使用した。本化合物は、超臨界流体ＣＯ２および補助溶媒、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、および化合物の選択性に基づいた種々の比でのこれら溶媒の組合せを使用して溶出する。改質剤（０．１％〜０．４％のＴＦＡ、ＮＨ４ＯＨ、ＤＥＡ、ＴＥＡ）が必要に応じて使用される。 Analytical chiral SFCs were performed using the Tar / Waters SFC system with tunable UV detection. Various chiral SFC columns, such as Chiralpak IA, IB, IC, ID, IF, AY, AD, OD, C2, AS, OJ, CCL4, were used for purification. The compound elutes using supercritical fluid CO 2 and co-solvents such as MeOH, EtOH, IPA, and combinations of these solvents in various ratios based on the selectivity of the compound. Modifiers (0.1% to 0.4% TFA, NH 4 OH, DEA, TEA) are used as needed.

セライト（商標）は、酸で洗浄した珪藻土シリカから構成される濾過助剤であり、Ｍａｎｖｉｌｌｅ Ｃｏｒｐ．、デンバー、コロラド州の商標である。Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）は、官能基を有するシリカゲルに基づく吸着剤であり、Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ Ｃｏｒｐ．、スウェーデンの商標である。 Celite ™ is a filtration aid composed of acid-washed diatomaceous earth silica from Manville Corp. , Denver, Colorado. Isolute ™ is a silica gel-based adsorbent having a functional group, Biotage AB Corp. , A trademark of Sweden.

核磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ４００またはＢｒｕｃｋｅｒ ＤＰＸ４００分光計またはVarian MR400分光計を用いて４００ＭＨｚで記録した。ＣＤＣｌ３はジュウテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−Ｄ６はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、ＭｅＯＤはテトラジュウテリオメタノールであり、ＣＤ２Ｃｌ２はジュウテリオジクロロメタンである。化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場側へｐｐｍ（１００万分の１）（δ）で報告するか、またはＮＭＲ溶媒（例えば、ＣＤＣｌ３中ＣＨＣｌ３）中の残余プロトンシグナルに対して較正する。ＮＭＲデータの略号は次の通りである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ａｐｐ＝明瞭、ｂｒ＝幅広。Ｊは、Ｈｅｒｔｚにて測定されたＮＭＲ結合定数を示す。 Nuclear magnetic resonance spectra were recorded at 400 MHz using a Bruker AVANCE 400 or Bruker DPX400 spectrometer or a Varian MR400 spectrometer. CDCl 3 is deuterated chloroform, DMSO-D 6 is hexajuteriodimethyl sulfoxide, MeOD is tetrajuteriomethanol, and CD 2 Cl 2 is deuterio dichloromethane. Chemical shifts are internal standard tetramethylsilane ppm silane (TMS) downfield (parts per million) or reported in ([delta]), or the NMR solvent (e.g., in CDCl 3 CHCl 3) to the remainder proton signals in the Calibrate against. The abbreviations for NMR data are as follows: s = single line, d = double line, t = triple line, q = quadruple line, m = multiple line, dd = double double line, dt = two Heavy triple line, ap = clear, br = wide. J indicates the NMR coupling constant measured by Hertz.

マイクロ波照射による反応混合物の加熱は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波反応器にて行い、一般に高吸光度設定を用いた。 The reaction mixture was heated by microwave irradiation in a Biotage Initiator ™ microwave reactor, generally using a high absorbance setting.

ポリマーに基づく官能基（酸、塩基、金属キレーターなど）を含有するカートリッジまたはカラムを化合物の後処理の一部として使用できる。酸性反応混合物または生成物を中和または塩基性化するためには、「アミン」カラムまたはカートリッジを使用する。これらには、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓから入手可能なＮＨ２アミノプロピルＳＰＥ−ｅｄ ＳＰＥカートリッジおよびＵｎｉｔｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．から入手可能なジエチルアミノＳＰＥカートリッジを含まれる。 Cartridges or columns containing polymer-based functional groups (acids, bases, metal chelators, etc.) can be used as part of the post-treatment of the compound. An "amine" column or cartridge is used to neutralize or basicize the acidic reaction mixture or product. These include NH 2 aminopropyl SPE-ed SPE cartridges available from Applied Separations and United Chemical Technologies, Inc. Includes diethylamino SPE cartridges available from.

Figure 0006786527
Figure 0006786527
Figure 0006786527
Figure 0006786527
Figure 0006786527
Figure 0006786527

中間体１
６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール

メタノール（50 mL）中、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン(5 g, 23.69 mmol)の溶液に、Ｎ２保護下で水素化ホウ素ナトリウム (0.896 g, 23.69 mmol) を添加した。反応混合物を大気温度で２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル１００ｍＬおよび１Ｎ ＨＣｌ２０ｍＬ中に溶解した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した (3×30 mL)。合わせた有機層をブライン (30 mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール (5.0 g, 23.47 mmol, 99%)を得た。 LC-MS m/z 195.0 (M-OH)+, 1.46 min (保持時間)。 Intermediate 1
6-Bromo-2,3-dihydro-1H-indene-1-ol

In methanol (50 mL), 6- bromo-2,3-dihydro -1H- inden-1-one (5 g, 23.69 mmol) to a solution of, N 2 of sodium borohydride under protection (0.896 g, 23.69 mmol ) Was added. The reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for 2 hours. The solvent was then removed under reduced pressure. The residue was dissolved in 100 mL of ethyl acetate and 20 mL of 1N HCl. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (3 x 30 mL). The combined organic layers were washed with brine (30 mL), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , concentrated and the title compound 6-bromo-2,3-dihydro-1H-indene-1-ol (5.0 g, 23.47). mmol, 99%) was obtained. LC-MS m / z 195.0 (M-OH) + , 1.46 min (holding time).

中間体２
６−ブロモ−１−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（80 mL）中、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール (7 g, 32.9 mmol)の溶液に、０℃でＮａＨ (1.314 g, 32.9 mmol)を添加した。反応混合物をＮ２保護下で、３０分間、０℃で撹拌し、次いで、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン (5.15 g, 32.9 mmol)を反応物に添加し、反応混合物を大気温度で２時間、継続して撹拌し、その後それをＨ２Ｏ ３００ｍＬで急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した(3×100 mL)。 合わせた有機層を水(100 mL)、ブライン (100 mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）で精製して標題化合物 ６−ブロモ−１−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン(9.2 g, 27.1 mmol, 82 %)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.48 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.88 (d, , J = 8.4 Hz, 2H), 4.95 (t, J = 6 Hz, 1H), 4.59-4.51 (q, J = 21.6 Hz, J = 11.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.99-2.97 (m, 1H), 2.74-2.73 (m, 1H), 2.35-2.32 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 1H). Intermediate 2
6-Bromo-1-((4-Methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-indene

NaH (1.314 g, 32.9 mmol) in a solution of 6-bromo-2,3-dihydro-1H-indene-1-ol (7 g, 32.9 mmol) in N, N-dimethylformamide (80 mL) at 0 ° C. ) Was added. The reaction mixture is stirred under N 2 protection for 30 minutes at 0 ° C., then 1- (chloromethyl) -4-methoxybenzene (5.15 g, 32.9 mmol) is added to the reaction mixture and the reaction mixture is added to the atmospheric temperature. Stir continuously for 2 hours with, then quench it with 300 mL of H 2 O and extract with EtOAc (3 x 100 mL). The combined organic layers were washed with water (100 mL) and brine (100 mL), dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (petroleum ether / ethyl acetate = 10: 1) and the title compound 6-bromo-1-((4-methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-inden (9.2 g). , 27.1 mmol, 82%) was obtained. 1 1 H NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ = 7.48 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.88 (d,, J = 8.4 Hz, 2H ), 4.95 (t, J = 6 Hz, 1H), 4.59-4.51 (q, J = 21.6 Hz, J = 11.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.99-2.97 (m, 1H), 2.74 -2.73 (m, 1H), 2.35-2.32 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 1H).

中間体３
６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール

メタノール（100 mL）中、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（30 g, 142 mmol）を溶液に、０℃でＮａＢＨ４ (10.76 g, 284 mmol) を分割して添加した。反応混合物を大気温度で１ｈ撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＮａＨＣＯ３溶液で急冷し、次いでＥｔＯＡｃで抽出し（２×）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、（２：８）ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物画分を濃縮して標題化合物 (23 g, 収率76 %)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm = 7.54 (s, 1H), 7.37 (dd, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.22 (q, J=5.8 Hz, 1H), 2.99 (ddd, J=4.5, 8.6, 16.1 Hz, 1H), 2.76 (td, J=7.7, 15.9 Hz, 1H), 2.51 (dddd, J=4.6, 7.0, 8.3, 13.2 Hz, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.73 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 0.51 - 0.51 (m, 1H). Intermediate 3
6-Bromo-2,3-dihydro-1H-indene-1-ol

In methanol (100 mL), 6-bromo-2,3-dihydro-1H-indene-1-one (30 g, 142 mmol) was added to the solution, and NaBH 4 (10.76 g, 284 mmol) was divided at 0 ° C. Was added. The reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for 1 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, quenched with NaHCO 3 solution, then extracted with EtOAc (2x), dried over Na 2 SO 4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by flash chromatography with (2: 8) EtOAc: Hexanes. The product fraction was concentrated to give the title compound (23 g, yield 76%). 1 H NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ ppm = 7.54 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.22 (q, J) = 5.8 Hz, 1H), 2.99 (ddd, J = 4.5, 8.6, 16.1 Hz, 1H), 2.76 (td, J = 7.7, 15.9 Hz, 1H), 2.51 (dddd, J = 4.6, 7.0, 8.3, 13.2 Hz, 1H), 2.00 --1.90 (m, 1H), 1.73 (br d, J = 6.4 Hz, 1H), 0.51 --0.51 (m, 1H).

中間体４
６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール

１，４−ジオキサン (100 mL)中、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール (12 g, 56.3 mmol)の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン(18.59 g, 73.2 mmol)、酢酸カリウム (13.82 g, 141 mmol)を添加し、混合物を封管中で、２０分間アルゴンで脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ） (2.060 g, 2.82 mmol)を添加し、反応混合物を２時間９０℃で撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗製残渣を得た。粗製残渣を溶出剤としてｎ−ヘキサン中20% 酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶出した画分を減圧下で濃縮して標題化合物 (12 g,収率82 %)を得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm = 7.88 (s, 1H), 7.72 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.25 (br t, J=5.8 Hz, 1H), 3.08 (ddd, J=5.0, 8.4, 16.4 Hz, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.68 (br s, 1H), 1.37 - 1.27 (m, 12H). Intermediate 4
6- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-1-ol

Bis (pinacholate) diboron (18.59 g, 73.2 mmol) in a solution of 6-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-ol (12 g, 56.3 mmol) in 1,4-dioxane (100 mL). ), Potassium acetate (13.82 g, 141 mmol) was added and the mixture was degassed with argon for 20 minutes in a sealed tube. PdCl 2 (dppf) (2.060 g, 2.82 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for 2 hours at 90 ° C. The reaction mixture was filtered through Celite and washed with ethyl acetate. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a crude residue. The crude residue was purified by column chromatography using 20% ethyl acetate in n-hexane as an eluent. The eluted fraction was concentrated under reduced pressure to give the title compound (12 g, 82% yield). 1 1 H NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ ppm = 7.88 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.25 (br t, J = 5.8 Hz, 1H) , 3.08 (ddd, J = 5.0, 8.4, 16.4 Hz, 1H), 2.88 --2.78 (m, 1H), 2.51 --2.41 (m, 1H), 2.01 --1.91 (m, 1H), 1.68 (br s, 1H) ), 1.37 --1.27 (m, 12H).

中間体５
３−メチル−２−ニトロアニリン

水(12 mL)中、ＮａＯＨ(2.220 g, 55.5 mmol)の混合物に、０℃でＢｒ２ (0.322 mL, 6.26 mmol)を添加した。次いで、３−メチル−２−ニトロベンズアミド (1 g, 5.55 mmol)を一度に添加し、混合物を水浴中でゆっくりと温めた。材料の色はすぐに黒ずみ、５０〜５５℃（内部温度）で油状の液滴が分離し始めた。温度を次第に７０°へ上昇させ、１時間この地点で維持した。水４ｍＬ中、０．７ｇのＮａＯＨ溶液をゆっくりと添加し、温度をさらに１時間８０℃に上昇させた。反応物を大気温度に冷まし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して標題化合物(0.7 g, 90%)を得た。LC-MS m/z 153.1 (M+H)+, 1.65 min(保持時間). Intermediate 5
3-Methyl-2-nitroaniline

Br 2 (0.322 mL, 6.26 mmol) was added to the mixture of NaOH (2.220 g, 55.5 mmol) in water (12 mL) at 0 ° C. 3-Methyl-2-nitrobenzamide (1 g, 5.55 mmol) was then added all at once and the mixture was slowly warmed in a water bath. The color of the material quickly darkened and oily droplets began to separate at 50-55 ° C (internal temperature). The temperature was gradually increased to 70 ° and maintained at this point for 1 hour. 0.7 g of NaOH solution was added slowly in 4 mL of water to raise the temperature to 80 ° C. for an additional hour. The reaction was cooled to atmospheric temperature and extracted with EtOAc (3 x 50 mL). The combined organic layers were dried and concentrated to give the title compound (0.7 g, 90%). LC-MS m / z 153.1 (M + H) + , 1.65 min (holding time).

中間体６
４−ブロモ−３−メチル−２−ニトロアニリン

ＮＢＳ(51.5 g, 289 mmol)、３−メチル−２−ニトロアニリン (44g, 289 mmol)および酢酸(450 mL)の混合物を１時間１１０℃で撹拌した。混合物を大気温度に冷まし、水 (100 mL)に注いだ。固体を回収して標題化合物 (55 g, 78%)を得た。LC-MS m/z 230.9 (M+H)+, 1.78 min (保持時間). Intermediate 6
4-Bromo-3-methyl-2-nitroaniline

A mixture of NBS (51.5 g, 289 mmol), 3-methyl-2-nitroaniline (44 g, 289 mmol) and acetic acid (450 mL) was stirred for 1 hour at 110 ° C. The mixture was cooled to atmospheric temperature and poured into water (100 mL). The solid was recovered to give the title compound (55 g, 78%). LC-MS m / z 230.9 (M + H) + , 1.78 min (holding time).

中間体７
４−ブロモ−Ｎ，３−ジメチル−２−ニトロアニリン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (200 mL)中、４−ブロモ−３−メチル−２−ニトロアニリン（20 g, 87 mmol）の溶液に、２５℃でＮａＨ (3.81 g, 95 mmol)を添加した。反応混合物を３０分間25℃で撹拌した。次いで、ヨードメタン(12.90 g, 91 mmol)を添加した。反応混合物を１２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、固形を回収して標題化合物 (18 g, 59.4%)を得た。LC-MS m/z 247.0 (M+H)+, 1.90 min (保持時間). Intermediate 7
4-Bromo-N, 3-dimethyl-2-nitroaniline

NaH (3.81 g, 95 mmol) was added to a solution of 4-bromo-3-methyl-2-nitroaniline (20 g, 87 mmol) in N, N-dimethylformamide (200 mL) at 25 ° C. The reaction mixture was stirred for 30 minutes at 25 ° C. Iodomethane (12.90 g, 91 mmol) was then added. The reaction mixture was stirred for 12 hours. The reaction mixture was poured into water and the solid was recovered to give the title compound (18 g, 59.4%). LC-MS m / z 247.0 (M + H) +, 1.90 min (holding time).

中間体８
４−ブロモ−Ｎ１，３−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン

エタノール (600 mL)および水(300 mL)中、４−ブロモ−Ｎ，３−ジメチル−２−ニトロアニリン (65 g, 265 mmol)の溶液に、大気温度で、塩化アンモニウム (142 g, 2652 mmol)を添加し、続けて鉄(59.2 g, 1061 mmol)を添加した。反応混合物を４時間９０℃で撹拌した。反応混合物を大気温度に冷まし、セライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ(100 mL) で洗浄し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣をＮａＨＣＯ３溶液(500 mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン溶液 (500 mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製残渣をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３：７）を用いることによってカラムクロマトグラフィーを通じて精製した。溶出画分を真空下で蒸発させて４−ブロモ−Ｎ１，３−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン(46 g, 収率61.7 %)を得た。LC-MS m/z 214.9 (M+H)+, 2.54 min (保持時間). Intermediate 8
4-Bromo-N1,3-dimethylbenzene-1,2-diamine

Ammonium chloride (142 g, 2652 mmol) in a solution of 4-bromo-N, 3-dimethyl-2-nitroaniline (65 g, 265 mmol) in ethanol (600 mL) and water (300 mL) at atmospheric temperature. ) Was added, followed by iron (59.2 g, 1061 mmol). The reaction mixture was stirred for 4 hours at 90 ° C. The reaction mixture was cooled to atmospheric temperature, filtered through a Celite pad, washed with EtOAc (100 mL) and the filtrate evaporated under vacuum. The residue was diluted with 3 solutions of NaHCO (500 mL) and extracted with EtOAc (2 x 500 mL). The combined organic layers were washed with brine solution (500 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered and the solvent evaporated under vacuum. The crude residue was purified through column chromatography by using EtOAc: Hexanes (3: 7). The elution fraction was evaporated under vacuum to give 4-bromo-N1,3-dimethylbenzene-1,2-diamine (46 g, yield 61.7%). LC-MS m / z 214.9 (M + H) + , 2.54 min (holding time).

中間体９
５−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール

１７ｍｌの１０％Ｈ２ＳＯ４中、４−ブロモ−Ｎ１，３−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン(30 g, 139 mmol) に０℃で亜硝酸ナトリウム (13.47 g, 195 mmol)を２０分間にわたり少しずつ添加した。反応混合物を３０分間撹拌した後、さらに水２００ ｍＬを添加した。得られた沈殿物を濾過で回収し、水で洗浄して乾燥させた。母液を１６時間放置し、２つめのバッチが形成し、それを前のように回収した。合わせた固体をＥｔＯＡｃ中でカラムにかけ、無機塩を除去し、標題化合物 (10 g, 21.57%)を得た。LC-MS m/z 226.0 (M+H)+, 1.71 min (保持時間). Intermediate 9
5-Bromo-1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole

Sodium nitrite (13.47 g, 195 mmol) in 4-bromo-N1,3-dimethylbenzene-1,2-diamine (30 g, 139 mmol) in 17 ml of 10% H 2 SO 4 at 0 ° C. for 20 minutes. It was added little by little over. After stirring the reaction mixture for 30 minutes, another 200 mL of water was added. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with water and dried. The mother liquor was left for 16 hours to form a second batch, which was recovered as before. The combined solids were columned in EtOAc to remove inorganic salts to give the title compound (10 g, 21.57%). LC-MS m / z 226.0 (M + H) + , 1.71 min (holding time).

中間体１０
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (20 mL)中、５−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール(10g, 44.2 mmol)の溶液に、トリ−ｏ−トリルホスフィン(2.69 g, 8.85 mmol)、アクリル酸メチル (7.62 g, 88 mmol)およびＤＩＰＥＡ(23.18 mL, 133 mmol)を添加した。次いでＰｄ（ＯＡｃ）２ (0.993 g, 4.42 mmol)を添加した。反応混合物を１２時間１００°で撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ (30 mL)で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。それをシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）で精製して標題化合物 (8.2 g, 76%)を得た。LC-MS m/z 246.1 (M+H)+, 1.68 min (保持時間). Intermediate 10
3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) acrylic acid (E) -ethyl

Tri-o- in a solution of 5-bromo-1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole (10 g, 44.2 mmol) in N, N-dimethylformamide (20 mL). Trillphosphine (2.69 g, 8.85 mmol), methyl acrylate (7.62 g, 88 mmol) and DIPEA (23.18 mL, 133 mmol) were added. Then Pd (OAc) 2 (0.993 g, 4.42 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 12 hours at 100 ° C. The mixture was poured into water and extracted with EtOAc (30 mL). The organic layer was dried and concentrated to give a crude product. It was purified by silica gel chromatography column (petroleum ether: ethyl acetate = 4: 1) to give the title compound (8.2 g, 76%). LC-MS m / z 246.1 (M + H) + , 1.68 min (holding time).

中間体１１
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル

１，４−ジオキサン (10 mL)/水(10.00 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル(3.5 g, 14.27 mmol)の溶液に、封管内で６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール (4.83 g, 18.55 mmol)、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール (4.83 g, 18.55 mmol)を添加した。混合物を２０分間アルゴンで流し、続けてクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体 (0.704 g, 1.427 mmol)を添加した。反応混合物を１６時間９５℃で撹拌した。反応混合物を冷水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×）およびブラインで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、別の実験で調製した３．５ｇ規模の同一の粗製化合物と合わせた。合わせた粗製化合物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４０：６０）を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物 (3 g, 収率55.4 %)を得た。LC-MS m/z 380 (M+H)+, 2.09 min (保持時間). Intermediate 11
3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) Ethyl propanoate

3- (1,4-Dix-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) acrylic acid (E) in 1,4-dioxane (10 mL) / water (10.00 mL) 6- (4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2,3-dihydro-1H in a sealed tube in a solution of -ethyl (3.5 g, 14.27 mmol) -Inden-1-ol (4.83 g, 18.55 mmol), 6- (4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2,3-dihydro-1H-inden -1-ol (4.83 g, 18.55 mmol) was added. The mixture was flushed with argon for 20 minutes, followed by the addition of chloro (1,5-cyclooctadiene) rhodium (I) dimer (0.704 g, 1.427 mmol). The reaction mixture was stirred for 16 hours at 95 ° C. The reaction mixture was quenched with cold water and extracted with EtOAc (2x) and brine. The organic layer was dried over anhydrous Na 2 SO 4 and filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure and combined with the same crude compound on the scale of 3.5 g prepared in another experiment. The combined crude compounds were purified by column chromatography with EtOAc: Hexanes (40:60) to give the title compound (3 g, 55.4% yield). LC-MS m / z 380 (M + H) + , 2.09 min (holding time).

中間体１２
４−エチルシクロヘキサンカルボン酸エチル

エタノール (200 mL)中、４−エチルシクロヘキサンカルボン酸(15 g, 96 mmol)の溶液に、大気温度にて窒素下で、Ｈ２ＳＯ４(1 mL, 18.76 mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を１６時間８０℃で撹拌した。次いで反応物を水 (100 mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した(3×200 mL)。混合物を５０℃にて窒素流下で濃縮して標題化合物 (15 g, 収率76 %)を得て、これをさらなる精製なく次の工程で使用した。LC-MS m/z 185 (M+H)+, 2.32 min (保持時間). Intermediate 12
Ethyl 4-ethylcyclohexanecarboxylic acid

H 2 SO 4 (1 mL, 18.76 mmol) was slowly added to a solution of 4-ethylcyclohexanecarboxylic acid (15 g, 96 mmol) in ethanol (200 mL) at atmospheric temperature under nitrogen. The reaction mixture was stirred for 16 hours at 80 ° C. The reaction was then diluted with water (100 mL) and extracted with EtOAc (3 x 200 mL). The mixture was concentrated at 50 ° C. under a stream of nitrogen to give the title compound (15 g, 76% yield), which was used in the next step without further purification. LC-MS m / z 185 (M + H) + , 2.32 min (holding time).

中間体１３
（４−エチルシクロヘキシル）メタノール

ＴＨＦ (200 mL)中、４−エチルシクロヘキサンカルボン酸エチル(15 g, 81 mmol)の溶液に、０℃にて窒素下でＬｉＡｌＨ４(5 g, 132 mmol)をゆっくりと添加した。混合物を４時間大気温度で撹拌した。次いで、反応物を0 ℃に冷まし、この反応物を連続して水 (5 mL)、１０％ ＮａＯＨ (5 mL)および水(15 mL) で急冷した。反応物を濾過し、濃縮して標題化合物 (11.5 g, 収率94 %)を得た。LC-MS m/z 125 (M-OH)+, 1.94 min (保持時間). Intermediate 13
(4-Ethylcyclohexylmethanol) methanol

LiAlH 4 (5 g, 132 mmol) was slowly added to a solution of ethyl 4-ethylcyclohexanecarboxylic acid (15 g, 81 mmol) in THF (200 mL) at 0 ° C. under nitrogen. The mixture was stirred at atmospheric temperature for 4 hours. The reaction was then cooled to 0 ° C. and the reaction was subsequently quenched with water (5 mL), 10% NaOH (5 mL) and water (15 mL). The reaction was filtered and concentrated to give the title compound (11.5 g, 94% yield). LC-MS m / z 125 (M-OH) + , 1.94 min (holding time).

中間体１４
４−メチルベンゼンスルホン酸（４−エチルシクロヘキシル）メチル

ＤＣＭ (500 mL)中、（４−エチルシクロヘキシル）メタノール (11.5 g, 81 mmol)の溶液に、塩化4-メチルベンゼン-1-スルホニル (15.41 g, 81 mmol)、ＴＥＡ (22.54 mL, 162 mmol)およびＤＭＡＰ (0.988 g, 8.09 mmol)を１０℃にて窒素下でゆっくりと添加した。反応混合物を１６時間１０ ℃で撹拌した。反応物を水(10 mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ (3×30 mL)で抽出し、イソルート（Isolute）を合わせた有機層に添加し、混合物を５０℃にて窒素流下で濃縮した。イソルートに吸収させた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で溶出して標題化合物４−メチルベンゼンスルホン酸（４−エチルシクロヘキシル）メチル(18 g, 収率71.4 %)を固体として得た。LC-MS m/z 319 (M+23)+, 2.38 min (保持時間). Intermediate 14
4-Methyl Benzene Sulfonic Acid (4-Ethyl Cyclohexyl) Methyl

In a solution of (4-ethylcyclohexyl) methanol (11.5 g, 81 mmol) in DCM (500 mL), 4-methylbenzene-1-sulfonyl chloride (15.41 g, 81 mmol), TEA (22.54 mL, 162 mmol) And DMAP (0.988 g, 8.09 mmol) was added slowly at 10 ° C. under nitrogen. The reaction mixture was stirred for 16 hours at 10 ° C. The reaction was diluted with water (10 mL), extracted with EtOAc (3 x 30 mL), added to an organic layer combined with Isolute, and the mixture was concentrated under a stream of nitrogen at 50 ° C. The crude product absorbed by isolute was purified by flash chromatography and eluted with (hexane: ethyl acetate = 20: 1) to give the title compound 4-methylbenzenesulfonic acid (4-ethylcyclohexyl) methyl (18 g, yield). A rate of 71.4%) was obtained as a solid. LC-MS m / z 319 (M + 23) + , 2.38 min (holding time).

中間体１５
２−（６−ブロモ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２（３Ｈ）−イリデン）酢酸

１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン(5 g, 23.69 mmol)の溶液に、２−オキソ酢酸(35.1 g, 237 mmol)、Ｈ２ＳＯ４ (5 mL, 94 mmol)を大気温度にて窒素下でゆっくりと添加した。反応混合物を４時間１００℃で撹拌した。反応物を大気温度に冷まし、水（１００ｍＬ）を反応物に添加した。反応物を濾過し、白色固体を高真空で乾燥させて標題化合物 (5.6 g, 収率84 %)を得た。LC-MS m/z 268 (M+H)+, 1.56 min (保持時間). Intermediate 15
2- (6-Bromo-1-oxo-1H-indene-2 (3H) -iriden) acetic acid

In a solution of 6-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-one (5 g, 23.69 mmol) in 1,4-dioxane (20 mL), 2-oxoacetic acid (35.1 g, 237 mmol), H 2 SO 4 (5 mL, 94 mmol) was added slowly at atmospheric temperature under nitrogen. The reaction mixture was stirred for 4 hours at 100 ° C. The reaction was cooled to atmospheric temperature and water (100 mL) was added to the reaction. The reaction was filtered and the white solid was dried under high vacuum to give the title compound (5.6 g, 84% yield). LC-MS m / z 268 (M + H) + , 1.56 min (holding time).

中間体１６
２−（６−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸

酢酸 (50 mL)および水(15 mL)中、２−（６−ブロモ−１−オキソ−１Ｈ−インデン−２（３Ｈ）−イリデン）酢酸 (5.6 g, 20.97 mmol)の溶液に、亜鉛(3.43 g, 52.4 mmol)を大気温度にて窒素下でゆっくりと添加した。反応混合物を０．５時間１００℃で撹拌し、水（50 mL) を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した(3×100 mL)。混合物を５０℃にて窒素流下で濃縮して標題化合物 (5 g, 収率84 %)を白色固体として得た。LC-MS m/z 269 (M+H)+, 1.47 min (保持時間). Intermediate 16
2- (6-Bromo-1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) acetic acid

Zinc (3.43) in a solution of 2- (6-bromo-1-oxo-1H-inden-2 (3H) -iriden) acetic acid (5.6 g, 20.97 mmol) in acetic acid (50 mL) and water (15 mL). g, 52.4 mmol) was added slowly at atmospheric temperature under nitrogen. The reaction mixture was stirred for 0.5 hours at 100 ° C., water (50 mL) was added to the reaction and extracted with EtOAc (3 x 100 mL). The mixture was concentrated at 50 ° C. under a stream of nitrogen to give the title compound (5 g, 84% yield) as a white solid. LC-MS m / z 269 (M + H) + , 1.47 min (holding time).

中間体１７
２−（６−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド

トルエン (200 mL)中、２−（６−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸 (24 g, 89 mmol)の溶液に、塩化オキサリル (78 mL, 892 mmol)を２０℃でゆっくりと撹拌した。反応混合物を１６時間２０℃で撹拌した。反応物を濃縮してDCM (300 mL)で希釈した。反応混合物を0 ℃に冷却し、アンモニア (50 mL, 647 mmol)を滴状添加し、４時間大気温度で撹拌した。次いで、反応物をDCM (3×200 mL)で抽出し、有機溶媒を濃縮した。残渣を酢酸エチルとヘキサン（１：１）で粉末化して標題化合物を白色固体 (14 g, 収率54.4 %)として得た。LC-MS m/z 268 (M+H)+, 1.63 min (保持時間). Intermediate 17
2- (6-Bromo-1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) acetamide

Oxalyl chloride (78 mL, 78 mL, in a solution of 2- (6-bromo-1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) acetic acid (24 g, 89 mmol) in toluene (200 mL). 892 mmol) was slowly stirred at 20 ° C. The reaction mixture was stirred for 16 hours at 20 ° C. The reaction was concentrated and diluted with DCM (300 mL). The reaction mixture was cooled to 0 ° C., ammonia (50 mL, 647 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at atmospheric temperature for 4 hours. The reaction was then extracted with DCM (3 x 200 mL) and the organic solvent was concentrated. The residue was pulverized with ethyl acetate and hexane (1: 1) to give the title compound as a white solid (14 g, yield 54.4%). LC-MS m / z 268 (M + H) + , 1.63 min (holding time).

中間体１８
７−ブロモ−１，３ａ，４，８ｂ−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール−２（３Ｈ）−オン

アセトニトリル (250 mL)中、２−（６−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アセトアミド(14 g, 52.2 mmol)の溶液に、ＴＦＡ (20.12 mL, 261 mmol)およびトリエチルシラン (78 mL, 522 mmol)を大気温度にて窒素下でゆっくりと添加した。 反応混合物を１６時間100 ℃で撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をヘキサンで粉末化して標題化合物 (9.8 g, 収率63.3 %)を得、これをさらなる精製なく次の工程で使用した。 LC-MS m/z 252 (M+H)+, 1.60 min (保持時間). Intermediate 18
7-Bromo-1,3a, 4,8b-Tetrahydroindeno [1,2-b] Pyrrole-2 (3H) -on

TFA (20.12 mL, 261) in a solution of 2- (6-bromo-1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) acetamide (14 g, 52.2 mmol) in acetonitrile (250 mL). Acetonitrile) and triethylsilane (78 mL, 522 mmol) were added slowly under nitrogen at atmospheric temperature. The reaction mixture was stirred for 16 hours at 100 ° C. The solvent was concentrated and the residue was pulverized with hexane to give the title compound (9.8 g, 63.3% yield), which was used in the next step without further purification. LC-MS m / z 252 (M + H) + , 1.60 min (holding time).

中間体１９
７−ブロモ−１−（（４−エチルシクロヘキシル）メチル）−１，３ａ，４，８ｂ−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール−２（３Ｈ）−オン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中、７−ブロモ−１，３ａ，４，８ｂ−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール−２（３Ｈ）−オン(4 g, 15.87 mmol)の溶液に、NaH (2.54 g, 63.5 mmol)を窒素下で１０℃にてゆっくりと添加した。反応混合物を１時間１０℃で撹拌した。その後、４−メチルベンゼンスルホン酸（４−エチルシクロヘキシル）メチル（9.41 g, 31.7 mmol)を５０ｍＬのＤＭＦ中の溶液に添加し、４時間８０℃で撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した(3×100 mL)。イソルートを合わせた有機層に添加し、混合物を５０℃にて窒素流下で濃縮した。イソルートに吸収させた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で溶出して標題化合物 (2.6 g, 収率31.8 %)を得た。LC-MS m/z 376 (M+H)+, 2.00 min (保持時間). Intermediate 19
7-Bromo-1-((4-ethylcyclohexyl) methyl) -1,3a, 4,8b-tetrahydroindeno [1,2-b] pyrrole-2 (3H) -one

Solution of 7-bromo-1,3a, 4,8b-tetrahydroindeno [1,2-b] pyrrole-2 (3H) -one (4 g, 15.87 mmol) in N, N-dimethylformamide (100 mL) NaH (2.54 g, 63.5 mmol) was added slowly under nitrogen at 10 ° C. The reaction mixture was stirred for 1 hour at 10 ° C. Then, 4-methylbenzenesulfonic acid (4-ethylcyclohexyl) methyl (9.41 g, 31.7 mmol) was added to a solution in 50 mL of DMF, and the mixture was stirred for 4 hours at 80 ° C. The reaction was diluted with water (100 mL) and extracted with EtOAc (3 x 100 mL). Isolute was added to the combined organic layer and the mixture was concentrated under a stream of nitrogen at 50 ° C. The crude product absorbed by isolute was purified by flash chromatography and eluted with (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give the title compound (2.6 g, yield 31.8%). LC-MS m / z 376 (M + H) + , 2.00 min (holding time).

中間体２０
１−（（４−エチルシクロヘキシル）メチル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３ａ，４，８ｂ−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール−２（３Ｈ）−オン

１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中、５−ブロモ−３−（（４−エチルシクロヘキシル）メチル）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロシクロペンタ［ａ］インデン−２（１Ｈ）−オン(4.3 g, 11.46 mmol)の溶液に、酢酸カリウム (3.37 g, 34.4 mmol)およびビス（ピナコラート）ジボロン (3.78 g, 14.89 mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで３０分脱気し、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物(0.936 g, 1.146 mmol)を反応混合物に添加し、１６時間100 ℃で撹拌した。次いで、反応物を冷却し、セライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗製残渣を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：２）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（flash column chromtography）によって精製して標題化合物 (3.1 g, 収率59.4 %)を得た。LC-MS m/z 424 (M+H)+, 2.04 min (保持時間). Intermediate 20
1-((4-Ethylcyclohexyl) methyl) -7- (4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1,3a, 4,8b-tetrahydroindeno [1,2-b] Pyrrole-2 (3H) -on

5-Bromo-3-((4-ethylcyclohexyl) methyl) -3,3a, 8,8a-tetrahydrocyclopenta [a] inden-2 (1H) -one (4.3) in 1,4-dioxane (50 mL) Potassium acetate (3.37 g, 34.4 mmol) and bis (pinacolato) diboron (3.78 g, 14.89 mmol) were added to a solution of g, 11.46 mmol). The reaction mixture was degassed with argon for 30 minutes, then PdCl 2 (dppf) -CH 2 Cl 2 adduct (0.936 g, 1.146 mmol) was added to the reaction mixture and stirred for 16 hours at 100 ° C. The reaction was then cooled, filtered through Celite and the filtrate concentrated under vacuum. The crude residue was purified by flash column chromatography using EtOAc: Hexane (1: 2) as eluent to give the title compound (3.1 g, yield 59.4%). LC-MS m / z 424 (M + H) + , 2.04 min (holding time).

中間体２１
４−プロピルシクロヘキサンカルボン酸メチル

メタノール（１００ｍＬ）中、４−プロピルシクロヘキサンカルボン酸(15 g, 88 mmol)の溶液に、Ｈ２ＳＯ４(1 mL, 18.76 mmol)を大気温度にて窒素下でゆっくりと添加した。反応混合物を１６時間７０℃で撹拌し、水（30 mL)を添加し、反応物をＥｔＯＡｃ (3×50 mL)で抽出した。混合物を５０℃にて窒素流下で濃縮して標題化合物 (15.2 g, 収率94 %) を得、これをさらなる精製なく次の工程で使用した。LC-MS m/z 185 (M+H)+, 2.32 min (保持時間). Intermediate 21
Methyl 4-propylcyclohexanecarboxylic acid

H 2 SO 4 (1 mL, 18.76 mmol) was slowly added to a solution of 4-propylcyclohexanecarboxylic acid (15 g, 88 mmol) in methanol (100 mL) at atmospheric temperature under nitrogen. The reaction mixture was stirred for 16 hours at 70 ° C., water (30 mL) was added and the reaction was extracted with EtOAc (3 x 50 mL). The mixture was concentrated under a stream of nitrogen at 50 ° C. to give the title compound (15.2 g, 94% yield), which was used in the next step without further purification. LC-MS m / z 185 (M + H) + , 2.32 min (holding time).

中間体２２
（４−プロピルシクロヘキシル）メタノール

ＴＨＦ(200 mL)中、４−プロピルシクロヘキサンカルボン酸メチル(15 g, 81 mmol)の溶液に、０℃にて窒素下でＬｉＡｌＨ４ (5 g, 132 mmol)をゆっくりと添加した。混合物を４時間大気温度で撹拌した。反応物（rection）を０℃に冷却し、この反応物を連続して水(5 mL)、１０％ＮａＯＨ（５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で急冷した。反応物を濾過し、濃縮して標題化合物 (12 g, 収率90 %)を油状物として得た。LC-MS m/z 139 (M+H)+, 2.07 min (保持時間). Intermediate 22
(4-propylcyclohexylmethanol) methanol

LiAlH 4 (5 g, 132 mmol) was slowly added to a solution of methyl 4-propylcyclohexanecarboxylic acid (15 g, 81 mmol) in THF (200 mL) at 0 ° C. under nitrogen. The mixture was stirred at atmospheric temperature for 4 hours. The reaction was cooled to 0 ° C. and the reaction was subsequently quenched with water (5 mL), 10% NaOH (5 mL) and water (15 mL). The reaction was filtered and concentrated to give the title compound (12 g, 90% yield) as an oil. LC-MS m / z 139 (M + H) + , 2.07 min (holding time).

中間体２３
４−メチルベンゼンスルホン酸（４−プロピルシクロヘキシル）メチル

ＤＣＭ (200 mL)中、(4-プロピルシクロヘキシル)メタノール (12 g, 77 mmol)の溶液に、１０℃にて窒素下でゆっくりと塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル(14.64 g, 77 mmol)、ＴＥＡ (21.41 mL, 154 mmol)およびＤＭＡＰ (0.938 g, 7.68 mmol)を添加した。反応混合物を１６時間１０℃で撹拌し、水（200 mL)を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ (3×200 mL)で抽出した。イソルートを合わせた有機層に添加し、混合物を５０℃にて窒素流下で濃縮した。イソルートに吸収させた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で溶出して標題化合物(15 g, 収率57.9 %)を白色固体として得た。 LC-MS m/z 333 (M+23)+, 2.02 min (保持時間). Intermediate 23
4-Methyl benzenesulfonic acid (4-propylcyclohexyl) methyl

4-Methylbenzene-1-sulfonyl chloride (14.64 g, 77 mmol) slowly in a solution of (4-propylcyclohexyl) methanol (12 g, 77 mmol) in DCM (200 mL) under nitrogen at 10 ° C. , TEA (21.41 mL, 154 mmol) and DMAP (0.938 g, 7.68 mmol) were added. The reaction mixture was stirred for 16 hours at 10 ° C., water (200 mL) was added and the mixture was extracted with EtOAc (3 x 200 mL). Isolute was added to the combined organic layer and the mixture was concentrated under a stream of nitrogen at 50 ° C. The crude product absorbed by isolute was purified by flash chromatography and eluted with (hexane: ethyl acetate = 20: 1) to give the title compound (15 g, yield 57.9%) as a white solid. LC-MS m / z 333 (M + 23) + , 2.02 min (holding time).

中間体２４
７−ブロモ−１−（（４−プロピルシクロヘキシル）メチル）−１，３ａ，４，８ｂ−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール２（３Ｈ）−オン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中、７−ブロモ−１，３ａ，４，８ｂ−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール２（３Ｈ）−オン(5 g, 19.83 mmol)の溶液に、60 % NaH (3.17 g, 79 mmol)を２０℃にて窒素下でゆっくりと添加した。反応混合物を１時間２０℃で撹拌した。次いで、ＤＭＦ (2 mL)中、４−メチルベンゼンスルホン酸（４−プロピルシクロヘキシル）メチル(12.31 g, 39.7 mmol)を添加して４時間８０℃にて撹拌し、水（100 mL)を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ (3×100 mL)で抽出した。イソルートを合わせた有機層に添加し、混合物を５０℃にて窒素流下で濃縮した。イソルートに吸収させた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で溶出して標題化合物 (3.3 g, 収率31.1 %)を得た。LC-MS m/z 390 (M+H)+, 2.49 min (保持時間). Intermediate 24
7-Bromo-1-((4-propylcyclohexyl) methyl) -1,3a, 4,8b-tetrahydroindeno [1,2-b] pyrrole 2 (3H) -one

In a solution of 7-bromo-1,3a, 4,8b-tetrahydroindeno [1,2-b] pyrrole 2 (3H) -one (5 g, 19.83 mmol) in N, N-dimethylformamide (50 mL). , 60% NaH (3.17 g, 79 mmol) was added slowly under nitrogen at 20 ° C. The reaction mixture was stirred for 1 hour at 20 ° C. Then, in DMF (2 mL), 4-methylbenzenesulfonic acid (4-propylcyclohexyl) methyl (12.31 g, 39.7 mmol) was added, stirred for 4 hours at 80 ° C., and water (100 mL) was added. , The mixture was extracted with EtOAc (3 x 100 mL). Isolute was added to the combined organic layer and the mixture was concentrated under a stream of nitrogen at 50 ° C. The crude product absorbed by isolute was purified by flash chromatography and eluted with (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give the title compound (3.3 g, yield 31.1%). LC-MS m / z 390 (M + H) + , 2.49 min (holding time).

中間体２５
１−（（４−プロピルシクロヘキシル）メチル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３ａ，４，８ｂ−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール２（３Ｈ）−オン

１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中、５−ブロモ−３−（（４−プロピルシクロヘキシル）メチル）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロシクロペンタ［ａ］インデン−２（１Ｈ）−オン (3.2 g, 8.22 mmol)の溶液に、酢酸カリウム (2.420 g, 24.66 mmol)およびビス（ピナコラート）ジボロン (2.71 g, 10.68 mmol)を添加した。反応混合物を３０分間アルゴンで脱気し、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物(0.671 g, 0.822 mmol)を反応混合物に添加し、１６時間１００℃で撹拌した。反応物を冷却し、セライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗製残渣を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：２）を用いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製し粗生成物を得、次いでこれをヘキサンから結晶化して標題化合物 (2.6 g, 収率67.3 %)を白色固体として得た。LC-MS m/z 396 (M+Na)+, 2.11 min (保持時間). Intermediate 25
1-((4-propylcyclohexyl) methyl) -7- (4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1,3a, 4,8b-tetrahydroindeno [1,2-b] Pyrrole 2 (3H) -on

5-Bromo-3-((4-propylcyclohexyl) methyl) -3,3a, 8,8a-tetrahydrocyclopenta [a] inden-2 (1H) -one (3.2) in 1,4-dioxane (50 mL) Potassium acetate (2.420 g, 24.66 mmol) and bis (pinacolato) diboron (2.71 g, 10.68 mmol) were added to a solution of g, 8.22 mmol). The reaction mixture was degassed with argon for 30 minutes, then PdCl 2 (dppf) -CH 2 Cl 2 adduct (0.671 g, 0.822 mmol) was added to the reaction mixture and stirred for 16 hours at 100 ° C. The reaction was cooled, filtered through Celite and the filtrate was concentrated under vacuum. The crude residue was purified by flash chromatography using EtOAc: Hexane (1: 2) as eluent to give the crude product, which was then crystallized from hexane to give the title compound (2.6 g, 67.3% yield). Was obtained as a white solid. LC-MS m / z 396 (M + Na) + , 2.11 min (holding time).

中間体２６
２−（６−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸ベンジル

ＴＨＦ (10 mL)中、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン(2.0g, 9.48 mmol)の溶液に、Ｎ２雰囲気下で、ＬｉＨＭＤＳ (11.37 mL, 11.37 mmol)を-７８℃で滴状添加した。添加後、反応混合物（reaction mixure）を０℃までゆっくりと温め、この温度で８時間撹拌した。混合物を−７８℃に再冷却し、２−ブロモ酢酸ベンジル(1.651 mL, 10.42 mmol)を滴状添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、大気温度までゆっくりと温めた。反応物を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。粗製残渣を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物 (700 mg, 収率20.56 %)を得た。LC-MS m/z 359 (M+H)+, 1.78 min (保持時間). Intermediate 26
2- (6-Bromo-1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) benzyl acetate

In THF (10 mL), 6- bromo-2,3-dihydro -1H- inden-1-one (2.0 g, 9.48 mmol) to a solution of, under N 2, LiHMDS (11.37 mL, 11.37 mmol ) and Droplets were added at -78 ° C. After the addition, the reaction mixture was slowly warmed to 0 ° C. and stirred at this temperature for 8 hours. The mixture was recooled to −78 ° C. and benzyl 2-bromoacetate (1.651 mL, 10.42 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 30 minutes and slowly warmed to atmospheric temperature. The reaction was quenched with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried and concentrated. The crude residue was purified by flash chromatography eluting with petroleum ether: EtOAc (10: 1) to give the title compound (700 mg, 20.56% yield). LC-MS m / z 359 (M + H) + , 1.78 min (holding time).

中間体２７
２−（１−オキソ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸ベンジル

１，４−ジオキサン (100 mL)中、２−（６−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸ベンジル (8.51 g, 23.69 mmol)の溶液に、酢酸カリウム (5.81 g, 59.2 mmol)およびビス（ピナコラート）ジボロン (7.82 g, 30.8 mmol)を添加した。反応混合物を３０分間アルゴンで脱気し、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物 (1.935 g, 2.369 mmol)を反応混合物に添加し、16時間100 ℃で撹拌した。反応物を冷却し、セライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗製残渣を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：３）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して粗生成物を得、次いでこれをヘキサンから結晶化して標題化合物 (5.0 g, 収率46.8 %)を白色固体として得た。LC-MS m/z 407 (M+H)+, 1.94 min (保持時間). Intermediate 27
2- (1-oxo-6- (4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-2-yl) benzyl acetate

Acetate in a solution of 2- (6-bromo-1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) benzyl acetate (8.51 g, 23.69 mmol) in 1,4-dioxane (100 mL). Potassium (5.81 g, 59.2 mmol) and bis (pinacholate) diboron (7.82 g, 30.8 mmol) were added. The reaction mixture was degassed with argon for 30 minutes, then PdCl 2 (dppf) -CH 2 Cl 2 adduct (1.935 g, 2.369 mmol) was added to the reaction mixture and stirred for 16 hours at 100 ° C. The reaction was cooled, filtered through Celite and the filtrate was concentrated under vacuum. The crude residue was purified by flash column chromatography using EtOAc: Hexane (1: 3) as eluent to give the crude product, which was then crystallized from hexane to give the title compound (5.0 g, 46.8% yield). ) Was obtained as a white solid. LC-MS m / z 407 (M + H) + , 1.94 min (holding time).

中間体２８
７−ブロモ−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール

ＴＨＦ（６０ｍＬ）中、７−ブロモ−１，３ａ，４，８ｂ−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール２（３Ｈ）−オン (3.5 g, 13.88 mmol)の溶液に、０℃で２ＭＢＨ３・ＤＭＳ (48.6 mL, 97 mmol) を添加した。反応混合物を一晩還流で撹拌し、次いで０℃に冷却した。反応混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）、次いで３Ｎ ＨＣｌをゆっくりと添加することによって急冷した。反応混合物を３時間還流下で撹拌し、次いで濃縮した。水を残渣に添加して溶液のｐＨを４Ｎ ＮａＯＨ でｐＨ＞９に調節した。溶液をジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物 (3.05 g, 収率92 %)を得た。LC-MS m/z 238 (M+H)+, 1.15 min (保持時間). Intermediate 28
7-Bromo-1,2,3,3a, 4,8b-Hexahydroindeno [1,2-b] pyrrole

2 MBH at 0 ° C. in a solution of 7-bromo-1,3a, 4,8b-tetrahydroindeno [1,2-b] pyrrole 2 (3H) -one (3.5 g, 13.88 mmol) in THF (60 mL). 3. DMS (48.6 mL, 97 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at reflux overnight and then cooled to 0 ° C. The reaction mixture was quenched by the slow addition of MeOH (2 mL) followed by 3N HCl. The reaction mixture was stirred under reflux for 3 hours and then concentrated. Water was added to the residue to adjust the pH of the solution to pH> 9 with 4N NaOH. The solution was extracted with diethyl ether. The organic layers were combined, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give the title compound (3.05 g, 92% yield). LC-MS m / z 238 (M + H) + , 1.15 min (holding time).

中間体２９
７−ブロモ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール１（８ｂＨ）−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチル

ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、７−ブロモ−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール (3.05 g, 12.81 mmol)の溶液に、ＴＥＡ(3.57 mL, 25.6 mmol)およびＢｏｃ２Ｏ (4.46 mL, 19.21 mmol)を添加した。反応混合物を６時間大気温度で撹拌した。反応物を大気温度に冷却し、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮して標題化合物 (2.5 g, 収率57.7 %)を得た。LC-MS m/z 360 (M+H)+, 2.04 min (保持時間). Intermediate 29
7-Bromo-2,3,3a,4-tetrahydroindeno [1,2-b] pyrrole 1 (8bH) -carboxylic acid tert-butyl

TEA (3.57 mL, in a solution of 7-bromo-1,2,3,3a, 4,8b-hexahydroindeno [1,2-b] pyrrole (3.05 g, 12.81 mmol) in DCM (30 mL) 25.6 mmol) and Boc 2 O (4.46 mL, 19.21 mmol) were added. The reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for 6 hours. The reaction was cooled to atmospheric temperature, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried and concentrated to give the title compound (2.5 g, 57.7% yield). LC-MS m / z 360 (M + H) + , 2.04 min (holding time).

中間体３０
７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール１（８ｂＨ）−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチル

１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中、７−ブロモ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール１（８ｂＨ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(2.9 g, 8.57 mmol)の溶液に、酢酸カリウム (2.104 g, 21.43 mmol)およびビス（ピナコラート）ジボロン (2.83 g, 11.15 mmol)を添加した。反応混合物 を３０分間アルゴンで脱気し、次いでPdCl2(dppf)-CH2Cl2 付加物 (0.350 g, 0.429 mmol)を反応混合物に添加し、１６時間100 ℃で撹拌した。反応物を冷却しセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗製残渣を溶出剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１５：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して租生成物を得、これをヘキサンから結晶化して標題化合物 (2.05 g, 収率56.1 %)を白色固体として得た。LC-MS m/z 408 (M+H)+, 1.99 min (保持時間). Intermediate 30
7- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2,3,3a,4-tetrahydroindeno [1,2-b] pyrrole 1 (8bH) -Tert-butyl carboxylate

In 1,4-dioxane (200 mL), 7-bromo-2,3,3a,4-tetrahydroindeno [1,2-b] pyrrole 1 (8bH) -carboxylic acid tert-butyl (2.9 g, 8.57 mmol) Potassium acetate (2.104 g, 21.43 mmol) and bis (pinacholate) diboron (2.83 g, 11.15 mmol) were added to the solution of. The reaction mixture was degassed with argon for 30 minutes, then the PdCl 2 (dppf) -CH 2 Cl 2 adduct (0.350 g, 0.429 mmol) was added to the reaction mixture and stirred for 16 hours at 100 ° C. The reaction was cooled, filtered through Celite and the filtrate was concentrated under vacuum. The crude residue was purified by flash column chromatography using EtOAc: Hexane (15: 1) as an eluent to obtain a tax product, which was crystallized from hexane to give the title compound (2.05 g, yield 56.1%). Obtained as a white solid. LC-MS m / z 408 (M + H) + , 1.99 min (holding time).

中間体３１
４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルアニリン

ＮＢＳ (14.22 g, 80 mmol)、5-フルオロ-2-メチルアニリン (10 g, 80 mmol)とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (200 mL)の混合物を１２時間２５℃で撹拌した。次いで、混合物を水に注ぎ入れ、固体を濾過して標題化合物 (13 g, 収率71 %)を黄色固体として得た。LC-MS m/z 204 (M+H)+, 1.68 min (保持時間). Intermediate 31
4-Bromo-5-fluoro-2-methylaniline

A mixture of NBS (14.22 g, 80 mmol), 5-fluoro-2-methylaniline (10 g, 80 mmol) and N, N-dimethylformamide (200 mL) was stirred for 12 hours at 25 ° C. The mixture was then poured into water and the solid was filtered to give the title compound (13 g, 71% yield) as a yellow solid. LC-MS m / z 204 (M + H) + , 1.68 min (holding time).

中間体３２
Ｎ−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）アセトアミド

純無水酢酸 (4.62 mL, 49.0 mmol)に、４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルアニリン (1g, 4.90 mmol)をN2雰因気下で25 ℃にて添加した。反応物を３０分間２５℃にて撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、固体を濾過して標題化合物 (1.1 g, 4.02 mmol)を黄色固体として得た。LC-MS m/z 246 (M+H)+, 1.57 min (保持時間). Intermediate 32
N- (4-Bromo-5-fluoro-2-methylphenyl) acetamide

To pure acetic anhydride (4.62 mL, 49.0 mmol) was added 4-bromo-5-fluoro-2-methylaniline (1 g, 4.90 mmol) at 25 ° C. under N 2 atmosphere. The reaction was stirred for 30 minutes at 25 ° C. The mixture was poured into water and the solid was filtered to give the title compound (1.1 g, 4.02 mmol) as a yellow solid. LC-MS m / z 246 (M + H) + , 1.57 min (holding time).

中間体３３
N-(4-ブロモ-3-フルオロ-6−メチル−2-ニトロフェニル)アセトアミド

硝酸 (200 mL, 4475 mmol)、Ｎ−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）アセトアミド(30 g, 122 mmol)とＨ２ＳＯ４(200 mL, 3752 mmol)の混合物をＮ２雰因気下で０℃にて撹拌し、混合物を２時間０℃で撹拌した。反応物を水に注ぎ入れ、固体を濾過して標題化合物を淡黄色固体として得た (30.1 g, 収率72 %)。LC-MS m/z 291 (M+H)+, 1.53 min (保持時間). Intermediate 33
N- (4-Bromo-3-fluoro-6-methyl-2-nitrophenyl) acetamide

N 2 is a mixture of nitrate (200 mL, 4475 mmol), N- (4-bromo-5-fluoro-2-methylphenyl) acetamide (30 g, 122 mmol) and H 2 SO 4 (200 mL, 3752 mmol). The mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours in an atmosphere. The reaction was poured into water and the solid was filtered to give the title compound as a pale yellow solid (30.1 g, 72% yield). LC-MS m / z 291 (M + H) + , 1.53 min (holding time).

中間体３４
４−ブロモ−３−フルオロ−６−メチル−２−ニトロアニリン

ＨＣｌ(10.44 mL, 344 mmol)をＮ−（４−ブロモ−３−フルオロ−６−メチル−２−ニトロフェニル）アセトアミド (20 g, 68.7 mmol)に添加した。得られた混合物を４時間１００℃で撹拌した。次いで、溶媒を除去し、残渣をａｑ ＮａＨＣＯ３でｐＨ〜８に調節した。水性混合物をＥｔＯＡｃ (3×50 mL)で抽出し、溶媒を真空濃縮した。残渣を、（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物 (5 g, 収率20 %)を得た。LC-MS m/z 249 (M+H)+, 1.71 min (保持時間). Intermediate 34
4-Bromo-3-fluoro-6-methyl-2-nitroaniline

HCl (10.44 mL, 344 mmol) was added to N- (4-bromo-3-fluoro-6-methyl-2-nitrophenyl) acetamide (20 g, 68.7 mmol). The resulting mixture was stirred for 4 hours at 100 ° C. The solvent was then removed and the residue was adjusted to pH-8 with aq NaHCO 3 . The aqueous mixture was extracted with EtOAc (3 x 50 mL) and the solvent was concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography eluting with (petroleum ether: EtOAc = 10: 1) to give the title compound (5 g, 20% yield). LC-MS m / z 249 (M + H) + , 1.71 min (holding time).

中間体３５
４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ，６−ジメチル−２−ニトロアニリン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中、４−ブロモ−３−フルオロ−６−メチル−２−ニトロアニリン (15 g, 60.2 mmol)の溶液に、０℃で水素化ナトリウム (2.168 g, 90 mmol)を添加した。混合物を１０分間０℃で撹拌し、次いでヨードメタン(4.52 mL, 72.3 mmol)を反応物に添加した。得られた混合物を２０分間０℃で撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）を添加して過剰ＮａＨを消費し、水層をＥｔＯＡｃ(3×50 mL)で抽出し、溶媒を真空濃縮して標題化合物 (16 g, 収率31 %)を得た。LC-MS m/z 263 (M+H)+, 1.84 min (保持時間). Intermediate 35
4-Bromo-3-fluoro-N, 6-dimethyl-2-nitroaniline

Sodium hydride (2.168 g, 90 mmol) in a solution of 4-bromo-3-fluoro-6-methyl-2-nitroaniline (15 g, 60.2 mmol) in N, N-dimethylformamide (50 mL) at 0 ° C. ) Was added. The mixture was stirred for 10 minutes at 0 ° C., then iodomethane (4.52 mL, 72.3 mmol) was added to the reaction. The resulting mixture was stirred for 20 minutes at 0 ° C., then NH 4 Cl (aq.) Was added to consume excess NaCl, the aqueous layer was extracted with EtOAc (3 x 50 mL) and the solvent was concentrated in vacuo. The title compound (16 g, yield 31%) was obtained. LC-MS m / z 263 (M + H) + , 1.84 min (holding time).

中間体３６
４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ１，６−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン

酢酸（４ｍＬ）中、４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ，６−ジメチル−２−ニトロアニリン (16 g, 60.8 mmol)の溶液に、亜鉛(150 mg, 2.294 mmol)を添加した。混合物を２時間６５℃で撹拌した。次いで、反応物を濾過し、真空濃縮した。残渣を（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標題化合物 (5.3 g, 収率36 %)を得た。LC-MS m/z 233 (M+H)+, 1.45 min (保持時間). Intermediate 36
4-Bromo-3-fluoro-N1,6-dimethylbenzene-1,2-diamine

Zinc (150 mg, 2.294 mmol) was added to a solution of 4-bromo-3-fluoro-N, 6-dimethyl-2-nitroaniline (16 g, 60.8 mmol) in acetic acid (4 mL). The mixture was stirred for 2 hours at 65 ° C. The reaction was then filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography eluting with (petroleum ether: EtOAc = 10: 1) to give the title compound (5.3 g, yield 36%). LC-MS m / z 233 (M + H) + , 1.45 min (holding time).

中間体３７
５−ブロモ−４−フルオロ−１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール

硫酸 (4.57 mL, 85.8 mmol)中、４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ１，６−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン (5g, 21.45 mmol)の撹拌懸濁液を、水(30 mL)中、亜硝酸ナトリウム (1.480 g, 21.45 mmol)の溶液で処理した。混合物を２時間０℃で撹拌し、次いで濾過して標題化合物 (2 g, 収率36.7 %)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.30-7.28 (m, 1 H), 4.49 (s, 3H), 2.71 (q, J=1.2, 3H). Intermediate 37
5-Bromo-4-fluoro-1,7-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole

A stirred suspension of 4-bromo-3-fluoro-N1,6-dimethylbenzene-1,2-diamine (5 g, 21.45 mmol) in sulfuric acid (4.57 mL, 85.8 mmol) in water (30 mL), It was treated with a solution of sodium nitrite (1.480 g, 21.45 mmol). The mixture was stirred for 2 hours at 0 ° C. and then filtered to give the title compound (2 g, yield 36.7%). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.30-7.28 (m, 1 H), 4.49 (s, 3H), 2.71 (q, J = 1.2, 3H).

中間体３８
３−（４−フルオロ−１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル

Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（２０ｍＬ）中、５−ブロモ−４−フルオロ−１，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール (2g, 8.19 mmol)、３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イリウム(1.624 g, 16.39 mmol)、トリフェニルホスフィン (0.430 g, 1.639 mmol) とＴＥＡ (2.284 mL, 16.39 mmol)の混合物に、ジアセトキシパラジウム(0.368 g, 1.639 mmol)を添加した。得られた混合物を一晩１３５℃で撹拌した。次いで、反応物を大気温度に冷まし、濾過し、ＥｔＯＡｃ (3×50 mL)で抽出し、次いで真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して標題化合物 (1 g, 収率38.7 %)を得た。LC-MS m/z 234 (M+H)+, 1.66 min (保持時間). Intermediate 38
3- (4-Fluoro-1,7-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) acrylic acid (E) -ethyl

5-Bromo-4-fluoro-1,7-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole (2 g, 8.19 mmol) in N-methyl-2-pyrrolidone (NMP) (20 mL), A mixture of 3-ethoxy-3-oxoprop-1-ene-1-ylium (1.624 g, 16.39 mmol), triphenylphosphine (0.430 g, 1.639 mmol) and TEA (2.284 mL, 16.39 mmol) with diacetoxypalladium (1.284 mL, 16.39 mmol) 0.368 g, 1.639 mmol) was added. The resulting mixture was stirred overnight at 135 ° C. The reaction was then cooled to atmospheric temperature, filtered, extracted with EtOAc (3 x 50 mL) and then concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (petroleum ether: EtOAc = 3: 1) to give the title compound (1 g, yield 38.7%). LC-MS m / z 234 (M + H) + , 1.66 min (holding time).

中間体３９
１−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール

メタノール（１００ ｍＬ）中、２，３−ジフルオロベンズアルデヒド (10 g, 70.4 mmol)に、1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オール(6.27 g, 70.4 mmol)およびＮａＯＨ(7.04 mL, 7.04 mmol)を添加した。これを１時間窒素雰因気下で撹拌し、次いでＮａＢＨ４(1.065 g, 28.1 mmol)を１０分間分割して添加した。反応物を２４時間大気温度で撹拌した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。画分を濃縮して標題化合物 (10 g, 44.0 mmol, 収率62.5 %)をオフホワイト色固体として得た。LC-MS: m/z: 216.13(M+H)+, 1.915min (保持時間). Intermediate 39
1-((2,3-difluorobenzyl) amino) -2-methylpropan-2-ol

1-Amino-2-methylpropan-2-ol (6.27 g, 70.4 mmol) and NaOH (7.04 mL, 7.04 mmol) in 2,3-difluorobenzaldehyde (10 g, 70.4 mmol) in methanol (100 mL). Was added. This was stirred for 1 hour in a nitrogen atmosphere, then NaBH 4 (1.065 g, 28.1 mmol) was added in 10 minute portions. The reaction was stirred at atmospheric temperature for 24 hours. The crude product was purified by silica gel chromatography. The fractions were concentrated to give the title compound (10 g, 44.0 mmol, 62.5% yield) as an off-white solid. LC-MS: m / z: 216.13 (M + H) + , 1.915min (holding time).

中間体４０
９−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン

ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）(20 mL)中、１−（（２，３−ジフルオロベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール (2 g, 9.29 mmol)の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(2.085 g, 18.58 mmol)を添加し、反応混合物を２時間８０℃で撹拌した。反応混合物を冷水(100 mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル (2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水 (2 x 100 mL)、ブライン (100 mL)で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。これを濾過し濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物 (2 g, 5.77 mmol, 収率62.1 %)をガム質液体として得た。LC-MS: m/z:196.09 (M+H)+, 1.875 min (保持時間). Intermediate 40
9-Fluoro-2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine

Potassium tert-butoxide (2.085) in a solution of 1-((2,3-difluorobenzyl) amino) -2-methylpropan-2-ol (2 g, 9.29 mmol) in dimethyl sulfoxide (DMSO) (20 mL) g, 18.58 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for 2 hours at 80 ° C. The reaction mixture was poured into cold water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (2 x 100 mL). The combined organic layers were washed with water (2 x 100 mL), brine (100 mL) and then dried over Na 2 SO 4 . This was filtered and concentrated. The crude residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound (2 g, 5.77 mmol, 62.1% yield) as a gum liquid. LC-MS: m / z: 196.09 (M + H) + , 1.875 min (holding time).

中間体４１
９−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

０℃にて、ジクロロメタン（ＤＣＭ）(50 mL)中、９−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン(5 g, 25.6 mmol) の溶液に、ＴＥＡ (7.14 mL, 51.2 mmol)およびＢｏｃ−無水物(7.73 mL, 33.3 mmol)を添加した。反応物を３時間大気温度で撹拌し、水(100 mL)で希釈し、酢酸エチル (2×100 mL)で抽出し、ブライン溶液(100 mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物 (6.5 g, 21.47 mmol,収率84 %)をオフホワイト色固体として得た。LC-MS: m/z: 239.94(M-56)+, 6.256min (保持時間). Intermediate 41
Tert-Butyl 9-fluoro-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -carboxylic acid

9-Fluoro-2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine (5 g, 25.6 mmol) in dichloromethane (DCM) (50 mL) at 0 ° C. ), TEA (7.14 mL, 51.2 mmol) and dichloromethane (7.73 mL, 33.3 mmol) were added. The reaction is stirred at atmospheric temperature for 3 hours, diluted with water (100 mL), extracted with ethyl acetate (2 x 100 mL), washed with brine solution (100 mL) and dried over anhydrous Na 2 SO 4. , Filtered and concentrated. The crude residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound (6.5 g, 21.47 mmol, 84% yield) as an off-white solid. LC-MS: m / z: 239.94 (M-56) + , 6.256min (holding time).

中間体４２
９−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩

１０℃にてジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中、９−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(6.5 g, 22.01 mmol)の溶液に、１，４−ジオキサン (16.51 mL, 66.0 mmol)中４Ｍ ＨＣｌを添加した。これを１時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ヘキサンで粉末化し、よく乾燥させて標題化合物 (4.47 g, 18.99 mmol, 収率86 %)をオフホワイト色固体として得た。LC-MS m/z: 196.0 (M-HCl)+, 3.335 min (保持時間). Intermediate 42
9-Fluoro-2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine hydrochloride

Tert-Butyl 9-fluoro-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -carboxylate in dichloromethane (DCM) (20 mL) at 10 ° C. To a solution of 6.5 g, 22.01 mmol) was added 4M HCl in 1,4-dioxane (16.51 mL, 66.0 mmol). This was stirred for 1 hour. The resulting precipitate was filtered, pulverized with hexane and dried well to give the title compound (4.47 g, 18.99 mmol, 86% yield) as an off-white solid. LC-MS m / z: 196.0 (M-HCl) + , 3.335 min (holding time).

９−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩の調製に記載したものと類似の方法によって、下表１中の化合物を調製した。当業者であれば、これら類似の例に通常反応条件における変更が含まれ得ることを理解されよう。 By methods analogous to those described for the preparation of 9-fluoro-2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine hydrochloride, the compounds in the table below 1 Prepared. Those skilled in the art will appreciate that these similar examples may include changes in normal reaction conditions.

Figure 0006786527
Figure 0006786527

例１
３−［（３ａＲ，８ｂＳ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸

２−（６−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸ベンジル

Ｎ２雰因気下で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン(2.0g, 9.48 mmol)の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ (11.37 mL, 11.37 mmol)を−７８℃で滴状添加した。添加後、反応物を０℃までゆっくりと温め、この温度で８時間撹拌した。混合物を−７８℃に再冷却し、２−ブロモ酢酸ベンジル(1.651 mL, 10.42 mmol)を滴状添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、大気温度にゆっくりと温めた。反応物を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水とブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。粗製残渣を石油エーテル:ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物 (700 mg, 収率20.56 %)を得た。LC-MS m/z 359 (M+H)+, 1.78 min (保持時間). Example 1
3-[(3aR, 8bS) -1- (cyclohexylmethyl) -2-oxo-1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH-indeno [1,2-b] pyrrole 7-yl] -3- (1) , 4-Dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) propanoic acid

2- (6-Bromo-1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) benzyl acetate

N 2 Kiriin under air, in THF (10 mL), 6- bromo-2,3-dihydro -1H- inden-1-one (2.0 g, 9.48 mmol) in a solution of, LiHMDS (11.37 mL, 11.37 mmol ) Was added in droplet form at −78 ° C. After the addition, the reaction was slowly warmed to 0 ° C. and stirred at this temperature for 8 hours. The mixture was recooled to −78 ° C. and benzyl 2-bromoacetate (1.651 mL, 10.42 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 30 minutes and slowly warmed to atmospheric temperature. The reaction was quenched with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried and concentrated. The crude residue was purified by flash chromatography eluting with petroleum ether: EtOAc (10: 1) to give the title compound (700 mg, 20.56% yield). LC-MS m / z 359 (M + H) + , 1.78 min (holding time).

２−（１−オキソ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸ベンジル

１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中、２−（６−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸ベンジル(8.51 g, 23.69 mmol)の溶液に、酢酸カリウム (5.81 g, 59.2 mmol)およびビス（ピナコラート）ジボロン (7.82 g, 30.8 mmol)を添加した。反応混合物を３０分間アルゴンで脱気し、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物 (1.935 g, 2.369 mmol)を反応混合物に添加し、１６時間１００℃で撹拌した。反応物を冷却し、セライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗製残渣を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：３）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して粗生成物を得、これをヘキサンから結晶化して標題化合物 (5.0 g, 収率46.8 %)を白色固体として得た。 LC-MS m/z 407 (M+H)+, 1.94 min (保持時間). 2- (1-oxo-6- (4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-2-yl) benzyl acetate

Potassium acetate in a solution of 2- (6-bromo-1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) benzyl acetate (8.51 g, 23.69 mmol) in 1,4-dioxane (100 mL). (5.81 g, 59.2 mmol) and bis (pinacolato) diboron (7.82 g, 30.8 mmol) were added. The reaction mixture was degassed with argon for 30 minutes, then PdCl 2 (dppf) -CH 2 Cl 2 adduct (1.935 g, 2.369 mmol) was added to the reaction mixture and stirred for 16 hours at 100 ° C. The reaction was cooled, filtered through Celite and the filtrate was concentrated under vacuum. The crude residue was purified by flash column chromatography using EtOAc: Hexane (1: 3) as eluent to give the crude product, which was crystallized from hexane to give the title compound (5.0 g, yield 46.8%). ) Was obtained as a white solid. LC-MS m / z 407 (M + H) + , 1.94 min (holding time).

３−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル

１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル(1.0 g, 4.08 mmol)の溶液に、２−（１−オキソ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸ベンジル(1.656 g, 4.08 mmol)、ＴＥＡ(1.705 mL, 12.23 mmol)および［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２(0.101 g, 0.204 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１８時間90 ℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ (3×30 mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して所望生成物３−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル(2.1099 g, 2.128 mmol, 収率52.2 %)を得た。 LC-MS m/z 526.5 (M+H)+, 1.12 min (保持時間). 3- (2- (2- (benzyloxy) -2-oxoethyl) -3-oxo-2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [1,4-dimethyl-1H-benzo] d] [1,2,3] triazole-5-yl) ethyl propanoate

3- (1,4-Dix-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) acrylic acid (E) -ethyl in 1,4-dioxane (30 mL) and water (10 mL) 2- (1-oxo-6- (4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2,3-dihydro in a solution of (1.0 g, 4.08 mmol) -1H-inden-2-yl) benzyl acetate (1.656 g, 4.08 mmol), TEA (1.705 mL, 12.23 mmol) and [Rh (cod) Cl] 2 (0.101 g, 0.204 mmol) were added. The resulting reaction mixture was stirred for 18 hours at 90 ° C. The reaction mixture was extracted with EtOAc (3 x 30 mL). The combined organic layers are dried over DDL 4 , filtered, concentrated under reduced pressure and purified via silica gel chromatography to produce the desired product 3- (2- (2- (benzyloxy) -2-oxoethyl)-. 3-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) ethyl propanoate (2.1099 g, 2.128 mmol, yield 52.2%) was obtained. LC-MS m / z 526.5 (M + H) + , 1.12 min (holding time).

３−（２−（２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル

メタノール（１５ｍＬ）中、３−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル(298 mg, 0.3 mmol)の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ (63.9 mg, 0.060 mmol)を添加した。得られた懸濁液を９０分間大気温度にてＨ２雰因気下で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ (2×5 mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した後、ＤＣＭ (6 mL)中に溶解させ、その後シクロヘキシルメタンアミン (0.078 mL, 0.600 mmol)、ＴＥＡ(0.084 mL, 0.600 mmol)およびＴ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.179 mL, 0.600 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１７時間大気温度で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して所望生成物３−（２−（２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル(103.5 mg, 0.195 mmol, 収率65.0 %)を得た。LC-MS m/z 531.3 (M+H)+, 1.06 min (保持時間). 3- (2- (2-(((Cyclohexylmethyl) amino) -2-oxoethyl) -3-oxo-2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -3- (1,4-dimethyl-1H) -Benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) ethyl propanoate

3- (2- (2- (benzyloxy) -2-oxoethyl) -3-oxo-2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -3- (1,4-) in methanol (15 mL) 10% Pd / C (63.9 mg, 0.060 mmol) was added to a solution of ethyl dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoate (298 mg, 0.3 mmol). .. The resulting suspension for 90 min ambient temperature was stirred under H 2 Kiriin air. The reaction mixture was filtered and the filtered cake was washed with MeOH (2 x 5 mL). The combined filtrates are concentrated under reduced pressure and then dissolved in DCM (6 mL), followed by cyclohexylmethaneamine (0.078 mL, 0.600 mmol), TEA (0.084 mL, 0.600 mmol) and T3P (50% wt in EtOAc). (0.179 mL, 0.600 mmol) was added. The resulting reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for 17 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure and purified via silica gel chromatography to produce the desired product 3-(2-(2-((cyclohexylmethyl) amino) -2-oxoethyl) -3-oxo-2,3. -Dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) ethyl propanoate (103.5 mg, 0.195 mmol, Yield 65.0%) was obtained. LC-MS m / z 531.3 (M + H) + , 1.06 min (holding time).

３−［（３ａＲ，８ｂＳ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸

アセトニトリル (2.0 mL)およびＴＨＦ (1.0 mL)中、３−（２−（２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル (150 mg, 0.283 mmol)の溶液に、トリエチルシラン (0.226 mL, 1.413 mmol)およびＴＦＡ (0.065 mL, 0.848 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１時間１００℃にてマイクロ波で加熱し、再び１時間１２０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、メタノール（３ｍＬ）中に溶解させ、次いでＮａＯＨ（３．０Ｎ） (0.754 mL, 2.261 mmol)を添加した。反応混合物を２０分間８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物 を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して所望生成物３−（１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸 (64.5 mg, 0.133 mmol, 収率46.9 %)を得た。LC-MS m/z 487.4 (M+H)+, 0.89 min (保持時間) 3-[(3aR, 8bS) -1- (cyclohexylmethyl) -2-oxo-1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH-indeno [1,2-b] pyrrole-7-yl] -3-( 1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) propanoic acid

In acetonitrile (2.0 mL) and THF (1.0 mL), 3- (2- (2-((cyclohexylmethyl) amino) -2-oxoethyl) -3-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5- In a solution of ethyl) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoate (150 mg, 0.283 mmol), triethylsilane (0.226 mL). , 1.413 mmol) and THF (0.065 mL, 0.848 mmol) were added. The resulting reaction mixture was microwaved at 100 ° C. for 1 hour and again at 120 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and dissolved in methanol (3 mL), followed by the addition of NaOH (3.0 N) (0.754 mL, 2.261 mmol). The reaction mixture was microwaved at 80 ° C. for 20 minutes. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure and purified by reverse phase HPLC to produce the desired product 3- (1- (cyclohexylmethyl) -2-oxo-1,2,3,3a, 4,8b-hexahydroindeno [ 1,2-b] Pyrrole 7-yl) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoic acid (64.5 mg, 0.133 mmol, yield) A rate of 46.9%) was obtained. LC-MS m / z 487.4 (M + H) + , 0.89 min (holding time)

例２
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール５−イル）−３−｛１−［（４−エチルシクロヘキシル）メチル］−２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝プロパン酸

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（２−（２−（（（４−エチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル

メタノール（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中、３−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル (298 mg, 0.3 mmol)の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ (63.9 mg, 0.060 mmol)を添加した。得られた懸濁液を３０分間大気温度にてH2 雰因気下で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ(2×5 mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して粗製中間体を得た。この中間体をＤＣＭ (6 mL)中に溶解させ、その後、(4-エチルシクロヘキシル)メタンアミン (85 mg, 0.600 mmol)、ＴＥＡ (0.084 mL, 0.600 mmol)、次いでＴ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.179 mL, 0.600 mmol)を添加した。得られた反応混合物を４３時間大気温度で撹拌し、その後ＴＥＡ (0.042 mL, 0.300 mmol)およびＴ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.089 mL, 0.300 mmol)を添加し、さらに９４時間大気温度で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー を介して精製して所望生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（２−（２−（（（４−エチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル(136.7 mg, 0.245 mmol, 収率82 %)を得た。LC-MS m/z 559.3 (M+H)+, 1.08 min (保持時間). Example 2
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole 5-yl) -3- {1-[(4-ethylcyclohexyl) methyl] -2-oxo-1H, 2H, 3H, 3aH , 4H, 8bH-indeno [1,2-b] pyrrole-7-yl} propanoic acid

3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3-(2-(2-(((4-ethylcyclohexyl) methyl) amino)- 2-Oxoethyl) -3-oxo-2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) ethyl propanoate

3- (2- (2- (benzyloxy) -2-oxoethyl) -3-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- in methanol (15 mL) and THF (5 mL) 10% Pd / C (63.9 mg, 0.060 mmol) in a solution of ethyl propanoate (298 mg, 0.3 mmol) (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) ) Was added. The resulting suspension was stirred at atmospheric temperature for 30 minutes under H 2 atmosphere. The reaction mixture was filtered and the filtered cake was washed with MeOH (2 x 5 mL). The combined filtrate was concentrated under reduced pressure to give a crude intermediate. This intermediate is dissolved in DCM (6 mL), followed by (4-ethylcyclohexyl) methaneamine (85 mg, 0.600 mmol), TEA (0.084 mL, 0.600 mmol), and then T3P (50% wt in EtOAc) ( 0.179 mL, 0.600 mmol) was added. The resulting reaction mixture is stirred at atmospheric temperature for 43 hours, then TEA (0.042 mL, 0.300 mmol) and T3P (50% wt in EtOAc) (0.089 mL, 0.300 mmol) are added and further stirred at atmospheric temperature for 94 hours. did. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure and purified via silica gel chromatography to produce the desired product 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl)-. Ethyl 3- (2-(2-(((4-ethylcyclohexyl) methyl) amino) -2-oxoethyl) -3-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) ethyl propanoate (136.7 mg) , 0.245 mmol, yield 82%). LC-MS m / z 559.3 (M + H) + , 1.08 min (holding time).

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール５−イル）−３−｛１−［（４−エチルシクロヘキシル）メチル］−２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝プロパン酸

アセトニトリル（２ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（２−（２−（（（４−エチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル(130 mg, 0.233 mmol)の溶液に、トリエチルシラン (0.186 mL, 1.163 mmol)およびＴＦＡ (0.054 mL, 0.698 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２時間１００℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール (3 mL)中に溶解させ、次いでＮａＯＨ（３．０Ｎ） (0.620 mL, 1.861 mmol)を添加し、混合物を２０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、逆相ＨＰＬＣによって精製して所望生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（１−（（４−エチルシクロヘキシル）メチル）−２−オキソ−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）プロパン酸 (64.5 mg, 0.125 mmol, 収率53.9 %)を得た。LC-MS m/z 515.4 (M+H)+, 0.99 min (保持時間). 3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole 5-yl) -3- {1-[(4-ethylcyclohexyl) methyl] -2-oxo-1H, 2H, 3H, 3aH , 4H, 8bH-indeno [1,2-b] pyrrole-7-yl} propanoic acid

In acetonitrile (2 mL), 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (2-(((4-ethylcyclohexyl)) ) Methyl) Amino) -2-oxoethyl) -3-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) In a solution of ethyl propanoate (130 mg, 0.233 mmol), triethylsilane (0.186 mL, 1.163) mmol) and TFA (0.054 mL, 0.698 mmol) were added. The resulting reaction mixture was microwaved at 100 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, dissolved in methanol (3 mL), then NaOH (3.0 N) (0.620 mL, 1.861 mmol) was added and the mixture was microwave heated at 80 ° C. for 20 minutes. .. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure and purified by reverse phase HPLC to produce the desired product 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3. -(1-((4-Ethylcyclohexyl) methyl) -2-oxo-1,2,3,3a, 4,8b-hexahydroindeno [1,2-b] pyrrole 7-yl) propanoic acid (64.5) mg, 0.125 mmol, yield 53.9%) was obtained. LC-MS m / z 515.4 (M + H) + , 0.99 min (holding time).

例３
３−［（３ａＲ，８ｂＳ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸

ヘプト−２−エン−６−イン酸（Ｅ）−エチル

ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、２−（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（３．０３ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム (1.056 g, 26.4 mmol)を少量ずつ添加した。混合物を２３℃で５分間撹拌し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、粗ペント−４−イナール（約１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、この混合物を２３℃で３０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を添加し、この溶液をＤＣＭで抽出した。次に、粗生成物をシリカカートリッジ（１２ｇ）で、２０分で０から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへ移行する勾配を用いて３０ｍＬ／分で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。生成物含有画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去し、１．３２ｇ（７２％）の標題化合物を得た。 LC-MS m/z 153.0 (M+H)+, 0.82 (保持時間). Example 3
3-[(3aR, 8bS) -1- (cyclohexylmethyl) -2-oxo-1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH-indeno [1,2-b] pyrrole-7-yl] -5-( 1-Ethyl-1H-1,2,3-triazole-4-yl) pentanoic acid

Hept-2-ene-6-ic acid (E) -ethyl

Sodium hydride (1.056 g, 26.4 mmol) was added in small portions to a solution of ethyl 2- (diethoxyphosphoryl) acetate (3.03 mL, 14.4 mmol) in DCM (15 mL). The mixture was stirred at 23 ° C. for 5 minutes, crude pent-4-inal (about 1 mL, 12 mmol) was added slowly in DCM (10 mL) and the mixture was stirred at 23 ° C. for 30 minutes. NH 4 Cl (saturated aqueous solution) was added and the solution was extracted with DCM. The crude product was then purified on a silica cartridge (12 g) using flash chromatography eluting at 30 mL / min with a gradient of transition from 0 to 60% EtOAc / Hexanes in 20 minutes. The product-containing fractions were combined and the solvent was removed under reduced pressure to give 1.32 g (72%) of the title compound. LC-MS m / z 153.0 (M + H) + , 0.82 (holding time).

５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペント−２−エン酸（Ｅ）−エチル

水（５ｍＬ）中、ヘプト−２−エン−６−イン酸（Ｅ）−エチル（0.2 g, 1.31 mmol）の溶液に、ＮａＮ３（0.085 g, 1.31 mmol）、ＣｕＩ（0.25 mg, 1.31 umol）およびヨードエタン（0.090 mL, 1.31 mmol）を添加し、混合物を７０℃で１４時間撹拌した。この混合物を濃縮し、シリカゲル（１２ｇ）で、２０分で０から３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへ移行する勾配を用いて３０ｍＬ／分で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、標題化合物(100 mg, 34%)を得た。 LC-MS m/z 224.1 (M+H)+, 0.65 min (保持時間). 5- (1-Ethyl-1H-1,2,3-triazole-4-yl) pent-2-enoic acid (E) -ethyl

NaN 3 (0.085 g, 1.31 mmol), CuI (0.25 mg, 1.31 umol) in a solution of hept-2-ene-6-ic acid (E) -ethyl (0.2 g, 1.31 mmol) in water (5 mL). And iodoethane (0.090 mL, 1.31 mmol) were added and the mixture was stirred at 70 ° C. for 14 hours. The mixture was concentrated and purified on silica gel (12 g) using flash chromatography eluting at 30 mL / min with a gradient of transition from 0 to 30% MeOH / DCM in 20 minutes and the title compound (100 mg, 100 mg,). 34%) was obtained. LC-MS m / z 224.1 (M + H) + , 0.65 min (holding time).

５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルフェニル）ペンタン酸エチル

１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中、５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペント−２−エン酸（Ｅ）−エチル (0.1 g, 0.45 mmol)の溶液に、(3-(ヒドロキシメチル)-4-メチルフェニル)ボロン酸 (0.11 g, 0.67 mmol)、ＴＥＡ（0.094 mL, 0.67 mmol）および［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２ (11 mg, 0.022 mmol) を添加した。この反応物をマイクロ波にて１４０℃（高吸収）で４時間加熱した。この混合物を濃縮し、シリカゲル（１２ｇ）で、２０分で０から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへ移行する勾配を用いて３０ｍＬ／分で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、６４ｍｇ（４１％）の標題化合物および回収５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペント−２−エン酸（Ｅ）−エチル50 mgを得た。LC-MS m/z 346.2 (M+H)+, 0.81 min (保持時間). 5- (1-Ethyl-1H-1,2,3-triazole-4-yl) -3- (3- (hydroxymethyl) -4-methylphenyl) ethyl pentanate

In 1,4-dioxane (1 mL) and water (0.5 mL), 5- (1-ethyl-1H-1,2,3-triazole-4-yl) pent-2-enoic acid (E) -ethyl ( In a solution of 0.1 g, 0.45 mmol), (3- (hydroxymethyl) -4-methylphenyl) boronic acid (0.11 g, 0.67 mmol), TEA (0.094 mL, 0.67 mmol) and [RhCl (cod)] 2 ( 11 mg, 0.022 mmol) was added. The reaction was heated by microwave at 140 ° C. (high absorption) for 4 hours. The mixture was concentrated and purified on silica gel (12 g) using flash chromatography eluting at 30 mL / min with a gradient of transition from 0 to 10% MeOH / DCM in 20 minutes to 64 mg (41%). The title compound and recovered 5- (1-ethyl-1H-1,2,3-triazole-4-yl) pent-2-enoic acid (E) -ethyl 50 mg were obtained. LC-MS m / z 346.2 (M + H) + , 0.81 min (holding time).

３−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸エチル

１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）中、５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペント−２−エン酸（Ｅ）−エチル (0.3 g, 1.344 mmol)の溶液に ２−（１−オキソ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸ベンジル(0.819 g, 2.015 mmol)、ＴＥＡ(0.562 mL, 4.03 mmol)および［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２ (0.033 g, 0.067 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１７時間90 ℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ (3×30 mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して所望生成物３−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸エチル(403.9 mg, 0.802 mmol, 収率59.7 %)を得た。LC-MS m/z 504.1 (M+H)+, 1.05 min (保持時間). 3- (2- (2- (benzyloxy) -2-oxoethyl) -3-oxo-2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -5- (1-ethyl-1H-1,2, 3-Triazole-4-yl) ethylpentanoate

5- (1-Ethyl-1H-1,2,3-Triazole-4-yl) pent-2-enoic acid (E) -ethyl (0.3 g) in 1,4-dioxane (12 mL) and water (4 mL) 2- (1-oxo-6- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2,3-dihydro-1H-inden in a solution of 1.344 mmol) -2-yl) benzyl acetate (0.819 g, 2.015 mmol), TEA (0.562 mL, 4.03 mmol) and [Rh (cod) Cl] 2 (0.033 g, 0.067 mmol) were added. The resulting reaction mixture was stirred for 17 hours at 90 ° C. The reaction mixture was extracted with EtOAc (3 x 30 mL). The combined organic layers are dried over DDL 4 , filtered, concentrated under reduced pressure and purified via silica gel chromatography to produce the desired product 3- (2- (2- (benzyloxy) -2-oxoethyl)-. 3-Oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -5- (1-ethyl-1H-1,2,3-triazole-4-yl) ethyl pentanate (403.9 mg, 0.802 mmol, Yield 59.7%) was obtained. LC-MS m / z 504.1 (M + H) + , 1.05 min (holding time).

３−（２−（２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸エチル

メタノール（１５ｍＬ）中、３−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸エチル(0.20 g, 0.397 mmol)の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ(0.085 g, 0.079 mmol)を添加した。得られた懸濁液を６６時間大気温度にてＨ２雰因気下で撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液に１０％Ｐｄ／Ｃ (0.085 g, 0.079 mmol)を添加し、懸濁液を９０分間Ｈ２雰因気下で大気温度にて撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した(2×5 mL)。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。この中間体をＤＣＭ（６ｍＬ）中に溶解させ、その後シクロヘキシルメタンアミン (0.103 mL, 0.794 mmol)、ＴＥＡ(0.111 mL, 0.794 mmol)、次いでＴ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.236 mL, 0.794 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１９時間大気温度で撹拌した。反応混合物にさらにシクロヘキシルメタンアミン (0.052 mL, 0.397 mmol)、ＴＥＡ (0.055 mL, 0.397 mmol)およびＴ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.236 mL, 0.397 mmol)を添加した。得られた反応混合物をさらに５時間大気温度で撹拌した。反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して所望生成物３−（２−（２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸エチル(119.8 mg, 0.236 mmol, 収率59.3 %)を得た。LC-MS m/z 509.3 (M+H)+, 0.99 min (保持時間). 3- (2- (2-(((Cyclohexylmethyl) amino) -2-oxoethyl) -3-oxo-2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -5- (1-ethyl-1H-1) , 2,3-Triazole-4-yl) Ethyl pentanate

3- (2- (2- (benzyloxy) -2-oxoethyl) -3-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -5- (1-ethyl-) in methanol (15 mL) To a solution of 1H-1,2,3-triazole-4-yl) ethyl pentanate (0.20 g, 0.397 mmol) was added 10% Pd / C (0.085 g, 0.079 mmol). The resulting suspension was stirred at atmospheric temperature for 66 hours under H 2 atmosphere. The reaction mixture was filtered. 10% Pd / C (0.085 g, 0.079 mmol) was added to the filtrate and the suspension was stirred for 90 minutes at atmospheric temperature under H 2 atmosphere. The reaction mixture was filtered and the filtered cake was washed with MeOH (2 x 5 mL). The combined filtrate was concentrated under reduced pressure. This intermediate is dissolved in DCM (6 mL) followed by cyclohexylmethaneamine (0.103 mL, 0.794 mmol), TEA (0.111 mL, 0.794 mmol), then T3P (50% wt in EtOAc) (0.236 mL, 0.794 mmol). Was added. The resulting reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for 19 hours. Cyclohexylmethaneamine (0.052 mL, 0.397 mmol), TEA (0.055 mL, 0.397 mmol) and T3P (50% wt in EtOAc) (0.236 mL, 0.397 mmol) were further added to the reaction mixture. The resulting reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for an additional 5 hours. The reaction mixture is purified via silica gel chromatography to produce the desired product 3-(2-(2-((cyclohexylmethyl) amino) -2-oxoethyl) -3-oxo-2,3-dihydro-1H-inden. -5-Il) -5- (1-Ethyl-1H-1,2,3-triazole-4-yl) ethyl pentanate (119.8 mg, 0.236 mmol, yield 59.3%) was obtained. LC-MS m / z 509.3 (M + H) + , 0.99 min (holding time).

３−［（３ａＲ，８ｂＳ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸

アセトニトリル (2.0 mL)およびＴＨＦ (1.0 mL)中、３−（２−（２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸エチル(119 mg, 0.234 mmol)の溶液に、トリエチルシラン (0.187 mL, 1.170 mmol)およびＴＦＡ (0.054 mL, 0.702 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１時間１２０℃にてマイクロ波で加熱し、再び２時間１２０℃にてマイクロ波で加熱し、再び１時間１３０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール (3 mL)中に溶解させ、ＮａＯＨ（３．０Ｎ） (0.624 mL, 1.872 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分間８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物を真空下で減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して所望生成物３−（１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸 (57.5 mg, 0.124 mmol, 収率52.9 %)を得た。LC-MS m/z 465.2 (M+H)+, 0.86 min (保持時間). 3-[(3aR, 8bS) -1- (cyclohexylmethyl) -2-oxo-1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH-indeno [1,2-b] pyrrole-7-yl] -5-( 1-Ethyl-1H-1,2,3-triazole-4-yl) pentanoic acid

In acetonitrile (2.0 mL) and THF (1.0 mL), 3- (2-(2-((cyclohexylmethyl) amino) -2-oxoethyl) -3-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5- In a solution of ethyl) -5- (1-ethyl-1H-1,2,3-triazole-4-yl) ethyl pentanate (119 mg, 0.234 mmol), triethylsilane (0.187 mL, 1.170 mmol) and TFA ( 0.054 mL, 0.702 mmol) was added. The resulting reaction mixture was heated with microwaves at 120 ° C. for 1 hour, again with microwaves at 120 ° C. for 2 hours and again with microwaves at 130 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, dissolved in methanol (3 mL) and NaOH (3.0 N) (0.624 mL, 1.872 mmol) was added. The resulting reaction mixture was microwaved at 80 ° C. for 20 minutes. The reaction mixture is concentrated under vacuum under reduced pressure and purified by reverse phase HPLC to produce the desired product 3- (1- (cyclohexylmethyl) -2-oxo-1,2,3,3a, 4,8b-hexahydro. Indeno [1,2-b] pyrrole 7-yl) -5- (1-ethyl-1H-1,2,3-triazole-4-yl) pentanoic acid (57.5 mg, 0.124 mmol, yield 52.9%) Got LC-MS m / z 465.2 (M + H) + , 0.86 min (holding time).

例４
３−［１−（デカヒドロナフタレン−２−イルメチル）−２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール５−イル）プロパン酸

デカヒドロナフタレン−２−カルボニトリル

ＴＨＦ(50 mL)中、２−デカロン(2.332 mL, 15 mmol)とp-トルエンスルホニルメチルイソシアニド (3.51 g, 18.00 mmol)の溶液にＫＯｔＢｕ (3.37 g, 30.0 mmol)を0℃でゆっくり添加した。得られた反応混合物を１時間０℃で、次いで２時間大気温度で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、その後水（１５０ｍＬ）を添加し、次いでヘキサン(3×100 mL)で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して所望生成物 デカヒドロナフタレン−２−カルボニトリル(1.9881 g, 12.18 mmol, 収率81 %)を得た。LC-MS m/z 164.3 (M+H)+, 1.05 min (保持時間). Example 4
3- [1- (decahydronaphthalen-2-ylmethyl) -2-oxo-1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH-indeno [1,2-b] pyrrole-7-yl] -3- (1) , 4-Dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole 5-yl) propanoic acid

Decahydronaphthalene-2-carbonitrile

KOtBu (3.37 g, 30.0 mmol) was slowly added to a solution of 2-decalon (2.332 mL, 15 mmol) and p-toluenesulfonylmethylisocyanide (3.51 g, 18.00 mmol) in THF (50 mL) at 0 ° C. The resulting reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and then at atmospheric temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, then water (150 mL) was added and then extracted with hexane (3 x 100 mL). The combined organic layers are dried on director 4 and filtered, concentrated under reduced pressure and purified via silica gel chromatography to produce the desired product decahydronaphthalene-2-carbonitrile (1.9881 g, 12.18 mmol, yield 81). %) Was obtained. LC-MS m / z 164.3 (M + H) + , 1.05 min (holding time).

(デカヒドロナフタレン-2-イル)メタンアミン

ＴＨＦ（４０ｍＬ）中、ＬＡＨ (0.690 g, 18.19 mmol)の懸濁液に、ＴＨＦ (5 mL)中、デカヒドロナフタレン−２−カルボニトリル(1.98 g, 12.13 mmol) を大気温度でゆっくりと添加した。得られた反応混合物を１時間大気温度にて撹拌した。反応混合物をゆっくりとＮａ２ＳＯ４ (sat. aq.)で急冷し、濾過し、減圧下で濃縮して所望生成物（デカヒドロナフタレン−２−イル）メタンアミン (1.9205 g, 11.48 mmol, 収率95 %)を得た。LC-MS m/z 168.1 (M+H)+, 0.69 min (保持時間). (Decahydronaphthalen-2-yl) Methanamine

Decahydronaphthalene-2-carbonitrile (1.98 g, 12.13 mmol) in THF (5 mL) was slowly added to a suspension of LAH (0.690 g, 18.19 mmol) in THF (40 mL) at atmospheric temperature. .. The resulting reaction mixture was stirred for 1 hour at atmospheric temperature. The reaction mixture is slowly quenched with Na 2 SO 4 (sat. Aq.), Filtered and concentrated under reduced pressure to produce the desired product (decahydronaphthalen-2-yl) methaneamine (1.9205 g, 11.48 mmol, yield). 95%) was obtained. LC-MS m / z 168.1 (M + H) + , 0.69 min (holding time).

３−（２−（２−（（（デカヒドロナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル

メタノール（１５ｍＬ）中、３−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル(298 mg, 0.3 mmol)の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ (63.9 mg, 0.060 mmol)を添加した。得られた懸濁液を、３０分間大気温度にてH2 雰因気下で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ (2×5 mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させた。この中間体をＤＣＭ (6 mL)中で溶解させ、その後（デカヒドロナフタレン−２−イル）メタンアミン (100 mg, 0.600 mmol)、ＴＥＡ (0.084 mL, 0.600 mmol)、次いでＴ３Ｐ(ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.357 mL, 0.600 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２時間大気温度で撹拌し、その後さらにＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.179 mL, 0.300 mmol)およびＴＥＡ (0.042 mL, 0.300 mmol)を添加した。得られた反応混合物をさらに３０分間大気温度で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して所望生成物３−（２−（２−（（（デカヒドロナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル(156.4 mg, 0.267 mmol, 収率89 %)を得た。LC-MS m/z 585.4 (M+H)+, 1.26 min (保持時間). 3- (2-(2-(((Decahydronaphthalen-2-yl) methyl) amino) -2-oxoethyl) -3-oxo-2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) Ethyl propanoate

3- (2- (2- (benzyloxy) -2-oxoethyl) -3-oxo-2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -3- (1,4-) in methanol (15 mL) 10% Pd / C (63.9 mg, 0.060 mmol) was added to a solution of ethyl propanate (298 mg, 0.3 mmol) of dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl). .. The resulting suspension was stirred at atmospheric temperature for 30 minutes under H 2 atmosphere. The reaction mixture was filtered and the filtered cake was washed with MeOH (2 x 5 mL). The combined filtrate was evaporated under vacuum. This intermediate is dissolved in DCM (6 mL) followed by (decahydronaphthalen-2-yl) methaneamine (100 mg, 0.600 mmol), TEA (0.084 mL, 0.600 mmol), then T3P (50% wt in EtOAc). ) (0.357 mL, 0.600 mmol) was added. The resulting reaction mixture was stirred for 2 hours at atmospheric temperature, after which T3P (50% wt in EtOAc) (0.179 mL, 0.300 mmol) and TEA (0.042 mL, 0.300 mmol) were added. The resulting reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for an additional 30 minutes. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure and purified via silica gel chromatography to produce the desired product 3-(2-(2-(((decahydronaphthalen-2-yl) methyl) amino) -2-oxoethyl)- 3-oxo-2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) ethyl propanoate (156.4 mg, 0.267 mmol, yield 89%) was obtained. LC-MS m / z 585.4 (M + H) + , 1.26 min (holding time).

３−［１−（デカヒドロナフタレン−２−イルメチル）−２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール５−イル）プロパン酸

アセトニトリル（３ｍＬ）中、３−（２−（２−（（（デカヒドロナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル(150 mg, 0.257 mmol)の溶液に、トリエチルシラン (0.205 mL, 1.283 mmol)およびＴＦＡ (0.059 mL, 0.770 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１時間１２０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール (3 mL)中に溶解させ、次いでＮａＯＨ（３．０Ｎ） (0.684 mL, 2.052 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して所望生成物 ３−（１−（（デカヒドロナフタレン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸 (85.2 mg, 0.158 mmol, 収率61.4 %)を得た。LC-MS m/z 541.4 (M+H)+, 1.04 min (保持時間). 3- [1- (decahydronaphthalen-2-ylmethyl) -2-oxo-1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH-indeno [1,2-b] pyrrole-7-yl] -3- (1) , 4-Dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole 5-yl) propanoic acid

3-(2-(2-(((Decahydronaphthalen-2-yl) methyl) amino) -2-oxoethyl) -3-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5 in acetonitrile (3 mL) -Il) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) in a solution of ethyl propanoate (150 mg, 0.257 mmol) with triethylsilane (0.205) mL, 1.283 mmol) and TFA (0.059 mL, 0.770 mmol) were added. The resulting reaction mixture was microwaved at 120 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, dissolved in methanol (3 mL) and then NaOH (3.0 N) (0.684 mL, 2.052 mmol) was added. The resulting reaction mixture was microwaved at 80 ° C. for 20 minutes. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure and purified by reverse phase HPLC to produce the desired product 3-(1-((decahydronaphthalen-2-yl) methyl) -2-oxo-1,2,3,3a, 4). , 8b-Hexahydroindeno [1,2-b] pyrrole 7-yl) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoic acid (85.2 mg, 0.158 mmol, yield 61.4%) was obtained. LC-MS m / z 541.4 (M + H) + , 1.04 min (holding time).

例５
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール５−イル）−３−｛２−オキソ−１−［（４−プロピルシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝プロパン酸

４−プロピルシクロヘキサンカルボニトリル

ＴＨＦ（50 mL)中、４−プロピルシクロヘキサノン(2.319 mL, 15 mmol)とｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド (3.51 g, 18.00 mmol)の溶液に、ＫＯｔＢｕ (3.37 g, 30.0 mmol)を０℃でゆっくりと添加した。得られた反応混合物を１時間０℃にて、次いで２時間大気温度で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水(100 mL)で希釈し、ヘキサンで抽出した(3×80 mL)。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して所望生成物4-プロピルシクロヘキサンカルボニトリル(1.2419 g, 8.21 mmol, 収率54.7 %)を得た。 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.84 - 0.94 (m, 4 H), 1.13 - 1.39 (m, 6 H), 1.49 - 1.56 (m, 1 H), 1.57 - 1.61 (m, 1 H), 1.67 - 1.87 (m, 2 H), 1.93 - 2.15 (m, 2 H), 2.29 - 2.94 (m, 1 H). Example 5
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole 5-yl) -3- {2-oxo-1-[(4-propylcyclohexyl) methyl] -1H, 2H, 3H, 3aH , 4H, 8bH-indeno [1,2-b] pyrrole-7-yl} propanoic acid

4-propylcyclohexanecarbonitrile

Slowly add KOtBu (3.37 g, 30.0 mmol) to a solution of 4-propylcyclohexanone (2.319 mL, 15 mmol) and p-toluenesulfonylmethylisocyanide (3.51 g, 18.00 mmol) in THF (50 mL) at 0 ° C. Added. The resulting reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and then at atmospheric temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with water (100 mL) and extracted with hexane (3 x 80 mL). The combined organic layers were dried over MgSO 4, filtered and the desired product was purified via silica gel chromatography and concentrated under reduced pressure to 4-propyl-cyclohexanecarbonitrile (1.2419 g, 8.21 mmol, 54.7 % yield) Got 1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.84 --0.94 (m, 4 H), 1.13 --1.39 (m, 6 H), 1.49 --1.56 (m, 1 H), 1.57 --1.61 (m, 1) H), 1.67 ―― 1.87 (m, 2 H), 1.93 ―― 2.15 (m, 2 H), 2.29 ―― 2.94 (m, 1 H).

（４−プロピルシクロヘキシル）メタンアミン

ＴＨＦ（20 mL)中、ＬＡＨ (0.452 g, 11.90 mmol)の懸濁液に、ＴＨＦ（5 mL)中、4-プロピルシクロヘキサンカルボニトリル(1.2 g, 7.93 mmol)を大気温度でゆっくりと添加した。 得られた反応混合物を１時間大気温度で撹拌した。反応混合物をゆっくりとＮａ２ＳＯ４ (sat. aq.)で急冷し、濾過し、減圧下で濃縮して所望生成物（４−プロピルシクロヘキシル）メタンアミン (1.1512 g, 7.41 mmol, 収率93 %)を得た。LC-MS m/z 156.0 (M+H)+, 0.69 min (保持時間). (4-Propylcyclohexyl) methaneamine

To a suspension of LAH (0.452 g, 11.90 mmol) in THF (20 mL) was added 4-propylcyclohexanecarbonitrile (1.2 g, 7.93 mmol) in THF (5 mL) slowly at atmospheric temperature. The resulting reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for 1 hour. The reaction mixture is slowly quenched with Na 2 SO 4 (sat. Aq.), Filtered and concentrated under reduced pressure to produce the desired product (4-propylcyclohexyl) methaneamine (1.1512 g, 7.41 mmol, 93% yield). Got LC-MS m / z 156.0 (M + H) + , 0.69 min (holding time).

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−オキソ−２−（２−オキソ−２−（（（４−プロピルシクロヘキシル）メチル）アミノ）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル

メタノール（１５ｍＬ）中、３−（２−（２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル(298 mg, 0.3 mmol)の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ (63.9 mg, 0.060 mmol)を添加した。得られた懸濁液を３０分間大気温度にてＨ２雰因気下で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ(2×5 mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させた。この中間体をＤＣＭ (6 mL)中に溶解させ、その後これに(4-プロピルシクロヘキシル)メタンアミン (93 mg, 0.600 mmol)、ＴＥＡ (0.084 mL, 0.600 mmol)次いでＴ３Ｐ(ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.357 mL, 0.600 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２時間大気温度で撹拌し、その後さらにＴ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.179 mL, 0.300 mmol)およびTEA (0.042 mL, 0.300 mmol)を添加した。得られた反応混合物をさらに68時間大気温度にて撹拌した。反応混合物にさらに（４−プロピルシクロヘキシル）メタンアミン (46.6 mg, 0.300 mmol)、Ｔ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.179 mL, 0.300 mmol)およびＴＥＡ (0.042 mL, 0.300 mmol)を添加した。得られた反応混合物を６時間大気温度で撹拌し、その後さらにＴ３Ｐ(ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.179 mL, 0.300 mmol)およびＴＥＡ(0.042 mL, 0.300 mmol)を添加した。得られた反応混合物をさらに１９時間大気温度で撹拌した。反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し、所望生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−オキソ−２−（２−オキソ−２−（（（４−プロピルシクロヘキシル）メチル）アミノ）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル(146.2 mg, 0.255 mmol, 収率85 %)を得た。LC-MS m/z 573.4 (M+H)+, 1.25 min (保持時間). 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3-oxo-2-(2-oxo-2-(((4-4-4-)) Propylcyclohexyl) methyl) amino) ethyl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) ethyl propanoate

3- (2- (2- (benzyloxy) -2-oxoethyl) -3-oxo-2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -3- (1,4-) in methanol (15 mL) 10% Pd / C (63.9 mg, 0.060 mmol) was added to a solution of ethyl dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoate (298 mg, 0.3 mmol). .. The resulting suspension for 30 minutes at ambient temperature was stirred under H 2 Kiriin air. The reaction mixture was filtered and the filtered cake was washed with MeOH (2 x 5 mL). The combined filtrate was evaporated under vacuum. This intermediate is dissolved in DCM (6 mL), followed by (4-propylcyclohexyl) methaneamine (93 mg, 0.600 mmol), TEA (0.084 mL, 0.600 mmol) and then T3P (50% wt in EtOAc) ( 0.357 mL, 0.600 mmol) was added. The resulting reaction mixture was stirred for 2 hours at atmospheric temperature, after which T3P (50% wt in EtOAc) (0.179 mL, 0.300 mmol) and TEA (0.042 mL, 0.300 mmol) were added. The resulting reaction mixture was further stirred at atmospheric temperature for 68 hours. Further (4-propylcyclohexyl) methaneamine (46.6 mg, 0.300 mmol), T3P (50% wt in EtOAc) (0.179 mL, 0.300 mmol) and TEA (0.042 mL, 0.300 mmol) were added to the reaction mixture. The resulting reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for 6 hours, after which T3P (50% wt in EtOAc) (0.179 mL, 0.300 mmol) and TEA (0.042 mL, 0.300 mmol) were added. The resulting reaction mixture was stirred for an additional 19 hours at atmospheric temperature. The reaction mixture was purified via silica gel chromatography to produce the desired product 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3- (3-). Ethyl oxo-2- (2-oxo-2-(((4-propylcyclohexyl) methyl) amino) ethyl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) ethyl propanoate (146.2 mg, 0.255 mmol, Yield 85%) was obtained. LC-MS m / z 573.4 (M + H) + , 1.25 min (holding time).

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（２−オキソ−１−（（４−プロピルシクロヘキシル）メチル）−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）プロパン酸

アセトニトリル（３ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−オキソ−２−（２−オキソ−２−（（（４−プロピルシクロヘキシル）メチル）アミノ）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル(145 mg, 0.253 mmol)の溶液に、トリエチルシラン (0.202 mL, 1.266 mmol)およびＴＦＡ (0.059 mL, 0.760 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１時間１２０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール (3 mL)中で溶解させ、そこにＮａＯＨ（３．０ Ｎ）（0.675 mL, 2.025 mmol）を添加した。得られた反応混合物を２０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して所望生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（２−オキソ−１−（（４−プロピルシクロヘキシル）メチル）−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）プロパン酸 (83.2 mg, 0.157 mmol, 62.2 % 収率)を得た。LC-MS m/z 529.3 (M+H)+, 1.06 min (保持時間). 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (2-oxo-1-((4-propylcyclohexyl) methyl) -1, 2,3,3a, 4,8b-hexahydroindeno [1,2-b] pyrrole 7-yl) propanoic acid

3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3-oxo-2- (2-oxo-2)) in acetonitrile (3 mL) -(((4-propylcyclohexyl) methyl) amino) ethyl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) In a solution of ethyl propanoate (145 mg, 0.253 mmol), triethylsilane (0.202 mL, 1.266 mmol) and TFA (0.059 mL, 0.760 mmol) were added. The resulting reaction mixture was microwaved at 120 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and dissolved in methanol (3 mL), to which NaOH (3.0 N) (0.675 mL, 2.025 mmol) was added. The resulting reaction mixture was microwaved at 80 ° C. for 20 minutes. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure and purified by reverse phase HPLC to produce the desired product 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3-. (2-oxo-1-((4-propylcyclohexyl) methyl) -1,2,3,3a, 4,8b-hexahydroindeno [1,2-b] pyrrole 7-yl) propanoic acid (83.2 mg) , 0.157 mmol, 62.2% yield) was obtained. LC-MS m / z 529.3 (M + H) + , 1.06 min (holding time).

例６
３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール５−イル）プロパン酸

２−（６−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸メチル

ＴＨＦ（300 mL)中、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン(15 g, 71.1 mmol)の溶液に、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ (85 mL, 85 mmol)を滴状添加した。次いで、反応混合物を０℃まで温め、再び−７８℃に冷却した。２−ブロモ酢酸メチル(7.38 mL, 78 mmol)を−７８℃で滴状添加した。反応混合物を大気温度に温めた。水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して２−（６−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸メチル(8.1g, 28.6 mmol, 収率40.3 %)を得た。LC-MS m/z 285.0 (M+H)+, 1.68 min (保持時間). Example 6
3- {1-[(tert-butoxy) carbonyl] -1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH-indeno [1,2-b] pyrrole-7-yl} -3- (1,4-dimethyl-) 1H-1,2,3-benzotriazole 5-yl) propanoic acid

2- (6-Bromo-1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) methyl acetate

LiHMDS (85 mL, 85 mmol) in the form of a solution of 6-bromo-2,3-dihydro-1H-indene-1-one (15 g, 71.1 mmol) in THF (300 mL) at −78 ° C. Added. The reaction mixture was then warmed to 0 ° C. and cooled again to −78 ° C. Methyl 2-bromoacetate (7.38 mL, 78 mmol) was added dropwise at −78 ° C. The reaction mixture was warmed to atmospheric temperature. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried in sulfonyl 4 , concentrated to give a crude product, which was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 10: 1) and 2- (6 Methyl acetate (8.1 g, 28.6 mmol, yield 40.3%) of −bromo-1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) was obtained. LC-MS m / z 285.0 (M + H) + , 1.68 min (holding time).

２−（６−ブロモ−１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸（Ｚ）−メチル

メタノール（１００ｍＬ）中、２−（６−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸メチル(8.1 g, 28.6 mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(2.98 g, 42.9 mmol)および酢酸ナトリウム (3.52 g, 42.9 mmol)を添加した。反応混合物を６時間６５℃で撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４ で乾燥させ、濃縮して２−（６−ブロモ−１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸（Ｚ）−メチル(7.6g, 25.5 mmol, 収率89 %)を得た。LC-MS m/z 300.0 (M+H)+, 1.59 min (保持時間). 2- (6-Bromo-1- (hydroxyimino) -2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) acetic acid (Z) -methyl

Hydroxylammonium hydrochloride (2.98 mmol) in a solution of methyl 2- (6-bromo-1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) acetate (8.1 g, 28.6 mmol) in methanol (100 mL). g, 42.9 mmol) and sodium acetate (3.52 g, 42.9 mmol) were added. The reaction mixture was stirred for 6 hours at 65 ° C. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over Na 2 SO 4 , concentrated and concentrated 2- (6-bromo-1- (hydroxyimino) -2,3-dihydro-1H-indene-2-yl) acetic acid. (Z) -Methyl (7.6 g, 25.5 mmol, yield 89%) was obtained. LC-MS m / z 300.0 (M + H) + , 1.59 min (holding time).

７−ブロモ−１，３ａ，４，８ｂ−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール２（３Ｈ）−オン

酢酸 (100 mL)中、２−（６−ブロモ−１−（ヒドロキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル酢酸（Ｚ）−メチル(7.6 g, 25.5 mmol)の溶液に、亜鉛(8.3 g, 127 mmol)を大気温度で添加した。反応混合物を１時間６０℃で撹拌し、この後大気温度に冷まし、濾過し、濃縮した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）を介して精製して７−ブロモ−１，３ａ，４，８ｂ−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール２（３Ｈ）−オン (3.5g, 13.88 mmol, 収率54.5 %)を得た。LC-MS m/z 253.9 (M+H)+, 1.09 min (保持時間). 7-Bromo-1,3a, 4,8b-Tetrahydroindeno [1,2-b] Pyrrole 2 (3H) -on

In a solution of 2- (6-bromo-1- (hydroxyimino) -2,3-dihydro-1H-inden-2-ylacetic acid (Z) -methyl (7.6 g, 25.5 mmol) in acetic acid (100 mL) , Zinc (8.3 g, 127 mmol) was added at atmospheric temperature. The reaction mixture was stirred for 1 hour at 60 ° C., then cooled to atmospheric temperature, filtered and concentrated. Water was added and the mixture was mixed with ethyl acetate. The extracted organic layer was washed with water and brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give a crude product, which was purified via silica gel chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 1: 2). Then, 7-bromo-1,3a, 4,8b-tetrahydroindeno [1,2-b] pyrrole 2 (3H) -one (3.5 g, 13.88 mmol, yield 54.5%) was obtained. m / z 253.9 (M + H) + , 1.09 min (holding time).

７−ブロモ−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール

ＴＨＦ（60 mL)中、７−ブロモ−１，３ａ，４，８ｂ−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール２（３Ｈ）−オン (3.5 g, 13.88 mmol)の溶液に、０℃でＢＨ３．ＤＭＳ(48.6 mL, 97 mmol)を添加した。反応混合物を１６時間還流下で撹拌し、次いで０℃に冷却した。反応混合物をゆっくりとＭｅＯＨ (2 mL) 、次いで３ＮのＨＣｌを添加することによって急冷した。反応混合物をさらに３時間還流下で撹拌し、次いで濃縮した。水を残渣に添加し、溶液のｐＨを４Ｎ ＮａＯＨで＞９に調節した。溶液をジエチルエーテルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して７−ブロモ−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール (3.05g, 12.81 mmol, 収率92 %)を得た。LC-MS m/z 238.0 (M+H)+, 1.12 min (保持時間). 7-Bromo-1,2,3,3a, 4,8b-Hexahydroindeno [1,2-b] pyrrole

In THF (60 mL) in a solution of 7-bromo-1,3a, 4,8b-tetrahydroindeno [1,2-b] pyrrole 2 (3H) -one (3.5 g, 13.88 mmol) at 0 ° C. BH 3 . DMS (48.6 mL, 97 mmol) was added. The reaction mixture was stirred under reflux for 16 hours and then cooled to 0 ° C. The reaction mixture was quenched by slowly adding MeOH (2 mL) followed by 3N HCl. The reaction mixture was stirred under reflux for an additional 3 hours and then concentrated. Water was added to the residue and the pH of the solution was adjusted to> 9 with 4N NaOH. The solution was extracted with diethyl ether. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated to concentrate 7-bromo-1,2,3,3a, 4,8b-hexahydroindeno [1,2-b] pyrrole (3.05 g, 12.81 mmol, yield). A rate of 92%) was obtained. LC-MS m / z 238.0 (M + H) + , 1.12 min (holding time).

７−ブロモ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール１（８ｂＨ）−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチル

ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、７−ブロモ−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール(3.05 g, 12.81 mmol) の溶液に、ＴＥＡ (3.57 mL, 25.6 mmol)およびＢｏｃ２Ｏ(4.46 mL, 19.21 m)を添加した。反応混合物を６時間大気温度で撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して７−ブロモ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール１（８ｂＨ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(2.5g, 7.39 mmol, 収率57.7 %)を得た。LC-MS m/z 260.0 (M+H)+, 2.04 min (保持時間). 7-Bromo-2,3,3a,4-tetrahydroindeno [1,2-b] pyrrole 1 (8bH) -carboxylic acid tert-butyl

TEA (3.57 mL, 3.57 mL, in a solution of 7-bromo-1,2,3,3a, 4,8b-hexahydroindeno [1,2-b] pyrrole (3.05 g, 12.81 mmol) in DCM (30 mL). 25.6 mmol) and Boc 2 O (4.46 mL, 19.21 m) were added. The reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for 6 hours. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over Na 2 SO 4 , concentrated and concentrated 7-bromo-2,3,3a,4-tetrahydroindeno [1,2-b] pyrrole 1 (8bH) -carboxylic acid. The acid tert-butyl (2.5 g, 7.39 mmol, yield 57.7%) was obtained. LC-MS m / z 260.0 (M + H) + , 2.04 min (holding time).

７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール１（８ｂＨ）−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチル

１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中、７−ブロモ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール１（８ｂＨ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(2.9 g, 8.57 mmol)の溶液に、酢酸カリウム (2.104 g, 21.43 mmol)、ビス（ピナコラート）ジボロン (2.83 g, 11.15 mmol)を添加し、反応混合物を、３０分間アルゴンで脱気し、この後ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物 (0.350 g, 0.429 mmol)を添加した。反応混合物を１６時間１００℃で撹拌し、大気温度に冷却し、セライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮した。粗製残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１５：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して粗生成物を得、これをヘキサンから結晶化して７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール１（８ｂＨ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(2.05g, 4.81 mmol, 収率56.1 %)を得た。LC-MS m/z 408.2 (M+H)+, 1.99 min (保持時間). 7- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2,3,3a,4-tetrahydroindeno [1,2-b] pyrrole 1 (8bH) -Tert-butyl carboxylate

Tert-butyl 7-bromo-2,3,3a,4-tetrahydroindeno [1,2-b] pyrrole 1 (8bH) -carboxylate (2.9 g, 8.57 mmol) in 1,4-dioxane (200 mL) Potassium acetate (2.104 g, 21.43 mmol) and bis (pinacholate) diboron (2.83 g, 11.15 mmol) were added to the solution, and the reaction mixture was degassed with argon for 30 minutes, after which PdCl 2 (dppf)-. A CH 2 Cl 2 adduct (0.350 g, 0.429 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 16 hours at 100 ° C., cooled to atmospheric temperature and filtered through Celite. The filtrate was concentrated under vacuum. The crude residue was purified via silica gel chromatography with EtOAc: Hexanes (15: 1) to give the crude product, which was crystallized from hexanes to 7- (4,5,5-tetramethyl). -1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2,3,3a, 4-tetrahydroindeno [1,2-b] tert-butyl carboxylate 1 (8bH) -carboxylate (2.05 g, 4.81 mmol, Yield 56.1%) was obtained. LC-MS m / z 408.2 (M + H) + , 1.99 min (holding time).

７−（１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−エトキシ−３−オキソプロピル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール１（８ｂＨ）−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチル

１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル (0.491 g, 2 mmol)の溶液に、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール１（８ｂＨ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(1.156 g, 3.00 mmol)、ＴＥＡ (1.115 mL, 8.00 mmol)および［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２ (0.049 g, 0.100 mmol)を添加した。得られた反応混合物を６５時間９０℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して所望生成物７−（１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−エトキシ−３−オキソプロピル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール１（８ｂＨ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(1.0056 g, 1.993 mmol, 収率100 %)を得た。LC-MS m/z 505.3 (M+H)+, 1.19 min (保持時間). 7- (1- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3-ethoxy-3-oxopropyl) -2,3,3a,4- Tetrahydroindeno [1,2-b] pyrrole 1 (8bH) -carboxylic acid tert-butyl

3- (1,4-Dix-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) acrylic acid (E) -ethyl in 1,4-dioxane (12 mL) and water (4 mL) In a solution of (0.491 g, 2 mmol), 7- (4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2,3,3a,4-tetrahydroindeno [ 1,2-b] pyrrole 1 (8bH) -carboxylate tert-butyl (1.156 g, 3.00 mmol), TEA (1.115 mL, 8.00 mmol) and [Rh (cod) Cl] 2 (0.049 g, 0.100 mmol) Added. The resulting reaction mixture was stirred for 65 hours at 90 ° C. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure and purified via silica gel chromatography to produce the desired product 7- (1- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-). Il) -3-ethoxy-3-oxopropyl) -2,3,3a, 4-tetrahydroindeno [1,2-b] pyrrole 1 (8bH) -carboxylate tert-butyl (1.0056 g, 1.993 mmol, yield) Rate 100%) was obtained. LC-MS m / z 505.3 (M + H) + , 1.19 min (holding time).

３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール５−イル）プロパン酸

メタノール（１ｍＬ）中、７−（１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−エトキシ−３−オキソプロピル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール１（８ｂＨ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(30 mg, 0.059 mmol)の溶液に、ＮａＯＨ (3.0 N) (0.099 mL, 0.297 mmol)を添加した。得られた反応混合物２０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をゆっくりとＨＣｌ（３ Ｎ）でｐＨ〜３に酸性化し、次いで減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して所望生成物３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸 (24.6 mg, 0.052 mmol, 収率87 %)を得た。LC-MS m/z 421.2 (M+H)+, 0.98 min (保持時間). 3- {1-[(tert-butoxy) carbonyl] -1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH-indeno [1,2-b] pyrrole-7-yl} -3- (1,4-dimethyl-) 1H-1,2,3-benzotriazole 5-yl) propanoic acid

7- (1- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3-ethoxy-3-oxopropyl) -2, in methanol (1 mL), In a solution of 3,3a,4-tetrahydroindeno [1,2-b] pyrrole 1 (8bH) -carboxylic acid tert-butyl (30 mg, 0.059 mmol), NaOH (3.0 N) (0.099 mL, 0.297 mmol) Was added. The resulting reaction mixture was heated by microwave at 80 ° C. for 20 minutes. The reaction mixture is slowly acidified to pH-3 with HCl (3N), then concentrated under reduced pressure and purified by reverse phase HPLC to produce the desired product 3- (1- (tert-butoxycarbonyl) -1,2. , 3,3a, 4,8b-Hexahydroindeno [1,2-b] pyrrole 7-yl) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole- 5-Il) propanoic acid (24.6 mg, 0.052 mmol, yield 87%) was obtained. LC-MS m / z 421.2 (M + H) + , 0.98 min (holding time).

例７
３−［１−（２−シクロヘキシルアセチル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール５−イル）プロパン酸

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）プロパン酸エチル、塩酸塩

１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）中、７−（１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−エトキシ−３−オキソプロピル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール１（８ｂＨ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(970 mg, 1.922 mmol)の溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ） (2.403 mL, 9.61 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１時間大気温度で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して所望生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）プロパン酸エチル、塩酸塩 (971.6 mg, 2.203 mmol, 収率115 %)を得た。LC-MS m/z 405.4 (M+H)+, 0.73 min (保持時間). Example 7
3- [1- (2-Cyclohexylacetyl) -1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH-indeno [1,2-b] pyrrole-7-yl] -3- (1,4-dimethyl-1H-) 1,2,3-benzotriazole 5-yl) propanoic acid

3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (1,2,3,3a, 4,8b-hexahydroindeno [1] , 2-b] Pyrrole 7-yl) Ethyl propanoate, hydrochloride

7- (1- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3-ethoxy-3-yl in 1,4-dioxane (2.5 mL) In a solution of oxopropyl) -2,3,3a,4-tetrahydroindeno [1,2-b] pyrrole 1 (8bH) -carboxylic acid tert-butyl (970 mg, 1.922 mmol), HCl (1,4- 4M in dioxane) (2.403 mL, 9.61 mmol) was added. The resulting reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for 1 hour. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure to produce the desired product 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (1,2,3). 3a, 4,8b-Hexahydroindeno [1,2-b] pyrrole 7-yl) ethyl propanoate and hydrochloride (971.6 mg, 2.203 mmol, yield 115%) were obtained. LC-MS m / z 405.4 (M + H) + , 0.73 min (holding time).

３−［１−（２−シクロヘキシルアセチル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール５−イル）プロパン酸

ＴＨＦ（２ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）プロパン酸エチル、塩酸塩(50 mg, 0.113 mmol)の溶液に、２−シクロヘキシル酢酸(17.74 mg, 0.125 mmol)、ＴＥＡ(0.047 mL, 0.340 mmol)次いでＴ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.101 mL, 0.170 mmol)を添加した。得られた反応混合物を７０分間大気温度で撹拌し、その後さらにＴ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.034 mL, 0.113 mmol)およびＴＥＡ(0.016 mL, 0.113 mmol)を添加した。得られた反応混合物をさらに３時間大気温度で撹拌した。反応混合物にさらにＴ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.034 mL, 0.113 mmol)およびＴＥＡ(0.032 mL, 0.227 mmol)を添加した。得られた反応混合物を５０分間大気温度で撹拌し、その後さらに2-シクロヘキシル酢酸 (17.74 mg, 0.125 mmol)を添加した。得られた反応混合物をさらに１８時間大気温度で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール (2.000 mL)中に溶解させ、次いでＮａＯＨ (3 N) (0.378 mL, 1.134 mmol)を添加した。得られた反応混合物を ２０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物にさらにＮａＯＨ (3 N) (0.378 mL, 1.134 mmol)を添加した。得られた反応混合物をさらに２０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物にさらにＮａＯＨ（3 N）(0.113 mL, 0.340 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分８０℃にてマイクロ波で加熱し、再び２０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をＨＣｌ（３Ｎ）でｐＨ３〜４に酸性化し、減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、所望生成物３−（１−（２−シクロヘキシルアセチル）−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸 (20.7 mg,
0.041 mmol, 収率36.5 %)を得た。LC-MS m/z 501.4 (M+H)+, 1.03 min (保持時間). 3- [1- (2-Cyclohexylacetyl) -1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH-indeno [1,2-b] pyrrole-7-yl] -3- (1,4-dimethyl-1H-) 1,2,3-benzotriazole 5-yl) propanoic acid

3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (1,2,3,3a, 4,8b-) in THF (2 mL) Hexahydroindeno [1,2-b] pyrrol 7-yl) in a solution of ethyl propanoate, hydrochloride (50 mg, 0.113 mmol), 2-cyclohexylacetic acid (17.74 mg, 0.125 mmol), TEA (0.047 mL, 0.340 mmol) Then T3P (50% wt in EtOAc) (0.101 mL, 0.170 mmol) was added. The resulting reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for 70 minutes, after which T3P (50% wt in EtOAc) (0.034 mL, 0.113 mmol) and TEA (0.016 mL, 0.113 mmol) were added. The resulting reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for an additional 3 hours. Further T3P (50% wt in EtOAc) (0.034 mL, 0.113 mmol) and TEA (0.032 mL, 0.227 mmol) were added to the reaction mixture. The resulting reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for 50 minutes, after which 2-cyclohexylacetic acid (17.74 mg, 0.125 mmol) was further added. The resulting reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for an additional 18 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and dissolved in methanol (2.000 mL), followed by the addition of NaOH (3 N) (0.378 mL, 1.134 mmol). The resulting reaction mixture was microwaved at 80 ° C. for 20 minutes. NaOH (3 N) (0.378 mL, 1.134 mmol) was further added to the reaction mixture. The resulting reaction mixture was further heated by microwave at 80 ° C. for 20 minutes. NaOH (3 N) (0.113 mL, 0.340 mmol) was further added to the reaction mixture. The resulting reaction mixture was heated with microwaves at 80 ° C. for 20 minutes and again with microwaves at 80 ° C. for 20 minutes. The reaction mixture is acidified to pH 3-4 with HCl (3N), concentrated under reduced pressure and purified by reverse phase HPLC to produce the desired product 3- (1- (2-cyclohexylacetyl) -1,2,3,3a). , 4,8b-Hexahydroindeno [1,2-b] pyrrole 7-yl) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) Propionic acid (20.7 mg,
0.041 mmol, yield 36.5%) was obtained. LC-MS m / z 501.4 (M + H) + , 1.03 min (holding time).

例８
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール５−イル）−３−［１−（２−フェニルプロパノイル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］プロパン酸

ＴＨＦ（２ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）プロパン酸エチル、塩酸塩(50 mg, 0.113 mmol)の溶液に、2-フェニルプロパン酸 (0.017 mL, 0.125 mmol)、TEA (0.047 mL, 0.340 mmol)次いでＴ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.101 mL, 0.170 mmol)を添加した。得られた反応混合物を５０分間大気温度で撹拌した。反応混合物にさらにＴ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.067 mL, 0.113 mmol)およびＴＥＡ (0.016 mL, 0.113 mmol)を添加した。得られた反応混合物をさらに３時間大気温度で撹拌した。反応混合物にさらにＴ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.067 mL, 0.113 mmol) およびTEA (0.032 mL, 0.227 mmol)を添加した。得られた反応混合物をさらに５０分間大気温度で撹拌した。反応混合物にさらに２−フェニルプロパン酸 (0.017 mL, 0.125 mmol)を添加した。得られた反応混合物をさらに１８時間大気温度で撹拌した。次いで反応混合物を３０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物にさらにＴ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.067 mL, 0.113 mmol)およびＴＥＡ (0.032 mL, 0.227 mmol)を添加した。得られた反応混合物をさらに７１時間大気温度で撹拌した。反応混合物を３０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール (2.000 mL)中に溶解させ、次いでＮａＯＨ (3 N) (0.756 mL, 2.268 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物にさらにＮａＯＨ (3 N) (0.378 mL, 1.134 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をＨＣｌ（３Ｎ）でｐＨ３〜４に酸性化し、次いで減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して所望生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール５−イル）−３−［１−（２−フェニルプロパノイル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］プロパン酸（異性体１）(8.4 mg, 0.017 mmol, 収率14.57 %)を得た。LC-MS m/z 509.3 (M+H)+, 0.96 min (保持時間). Example 8
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole 5-yl) -3- [1- (2-phenylpropanoid) -1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH-indeno [1,2-b] Pyrrole-7-yl] Propionic acid

3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (1,2,3,3a, 4,8b-) in THF (2 mL) Hexahydroindeno [1,2-b] pyrrol 7-yl) in a solution of ethyl propanoate, hydrochloride (50 mg, 0.113 mmol), 2-phenylpropanoic acid (0.017 mL, 0.125 mmol), TEA (0.047 mL) , 0.340 mmol) Then T3P (50% wt in EtOAc) (0.101 mL, 0.170 mmol) was added. The resulting reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for 50 minutes. Further T3P (50% wt in EtOAc) (0.067 mL, 0.113 mmol) and TEA (0.016 mL, 0.113 mmol) were added to the reaction mixture. The resulting reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for an additional 3 hours. Further T3P (50% wt in EtOAc) (0.067 mL, 0.113 mmol) and TEA (0.032 mL, 0.227 mmol) were added to the reaction mixture. The resulting reaction mixture was stirred for an additional 50 minutes at atmospheric temperature. 2-Phenylpropanoic acid (0.017 mL, 0.125 mmol) was further added to the reaction mixture. The resulting reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for an additional 18 hours. The reaction mixture was then microwave heated at 80 ° C. for 30 minutes. Further T3P (50% wt in EtOAc) (0.067 mL, 0.113 mmol) and TEA (0.032 mL, 0.227 mmol) were added to the reaction mixture. The resulting reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for an additional 71 hours. The reaction mixture was microwaved at 80 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and dissolved in methanol (2.000 mL), followed by the addition of NaOH (3 N) (0.756 mL, 2.268 mmol). The resulting reaction mixture was microwaved at 80 ° C. for 20 minutes. NaOH (3 N) (0.378 mL, 1.134 mmol) was further added to the reaction mixture. The resulting reaction mixture was microwaved at 80 ° C. for 20 minutes. The reaction mixture is acidified to pH 3-4 with HCl (3N), then concentrated under reduced pressure and purified by reverse phase HPLC to produce the desired product 3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzo). Triazole 5-yl) -3- [1- (2-phenylpropanoyl) -1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH-indeno [1,2-b] pyrrole-7-yl] propanoic acid (isomer) 1) (8.4 mg, 0.017 mmol, yield 14.57%) was obtained. LC-MS m / z 509.3 (M + H) + , 0.96 min (holding time).

例９
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール５−イル）−３−［１−（２−フェニルプロパノイル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］プロパン酸

ＴＨＦ（２ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）プロパン酸エチル、塩酸塩(50 mg, 0.113 mmol) の溶液に、2-フェニルプロパン酸 (0.017 mL, 0.125 mmol)、ＴＥＡ (0.047 mL, 0.340 mmol)次いでＴ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.101 mL, 0.170 mmol)を添加した。得られた反応混合物５０分間大気温度で撹拌した。反応混合物にさらにＴ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.067 mL, 0.113 mmol)およびＴＥＡ(0.016 mL, 0.113 mmol)を添加した。得られた反応混合物をさらに３時間大気温度で撹拌した。反応混合物にさらにＴ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.067 mL, 0.113 mmol) およびTEA (0.032 mL, 0.227 mmol)を添加した。得られた反応混合物をさらに５０分大気温度で撹拌した。反応混合物にさらに２−フェニルプロパン酸 (0.017 mL, 0.125 mmol)を添加した。得られた反応混合物をさらに１８時間大気温度で撹拌した。次いで反応混合物を３０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物にさらにＴ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.067 mL, 0.113 mmol)およびＴＥＡ (0.032 mL, 0.227 mmol)を添加した。得られた反応混合物をさらに７１時間大気温度で撹拌した。次いで、反応混合物 を３０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール(2.000 mL)中に溶解させ、次いでＮａＯＨ (3 N) (0.756 mL, 2.268 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物にさらにＮａＯＨ(3 N) (0.378 mL, 1.134 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をＨＣｌ（３Ｎ）でｐＨ３〜４へと酸性化し、減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して所望生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール５−イ
ル）−３−［１−（２−フェニルプロパノイル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］プロパン酸（異性体２） (15.1 mg, 0.030 mmol, 26.2 % 収率)を得た。LC-MS m/z 509.3 (M+H)+, 1.01 min (保持時間). Example 9
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole 5-yl) -3- [1- (2-phenylpropanoid) -1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH-indeno [1,2-b] Pyrrole-7-yl] Propionic acid

3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (1,2,3,3a, 4,8b-) in THF (2 mL) Hexahydroindeno [1,2-b] pyrrol 7-yl) in a solution of ethyl propanoate, hydrochloride (50 mg, 0.113 mmol), 2-phenylpropanoic acid (0.017 mL, 0.125 mmol), TEA (0.047 mL) , 0.340 mmol) Then T3P (50% wt in EtOAc) (0.101 mL, 0.170 mmol) was added. The resulting reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for 50 minutes. Further T3P (50% wt in EtOAc) (0.067 mL, 0.113 mmol) and TEA (0.016 mL, 0.113 mmol) were added to the reaction mixture. The resulting reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for an additional 3 hours. Further T3P (50% wt in EtOAc) (0.067 mL, 0.113 mmol) and TEA (0.032 mL, 0.227 mmol) were added to the reaction mixture. The resulting reaction mixture was stirred for an additional 50 minutes at atmospheric temperature. 2-Phenylpropanoic acid (0.017 mL, 0.125 mmol) was further added to the reaction mixture. The resulting reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for an additional 18 hours. The reaction mixture was then microwave heated at 80 ° C. for 30 minutes. Further T3P (50% wt in EtOAc) (0.067 mL, 0.113 mmol) and TEA (0.032 mL, 0.227 mmol) were added to the reaction mixture. The resulting reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for an additional 71 hours. The reaction mixture was then microwave heated at 80 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, dissolved in methanol (2.000 mL) and then NaOH (3 N) (0.756 mL, 2.268 mmol) was added. The resulting reaction mixture was microwaved at 80 ° C. for 20 minutes. NaOH (3 N) (0.378 mL, 1.134 mmol) was further added to the reaction mixture. The resulting reaction mixture was microwaved at 80 ° C. for 20 minutes. The reaction mixture is acidified to pH 3-4 with HCl (3N), concentrated under reduced pressure and purified by reverse phase HPLC to produce the desired product 3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzo). Triazole 5-yl) -3- [1- (2-phenylpropanoyl) -1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH-indeno [1,2-b] pyrrole-7-yl] propanoic acid (isomer) 2) (15.1 mg, 0.030 mmol, 26.2% yield) was obtained. LC-MS m / z 509.3 (M + H) + , 1.01 min (holding time).

例１０
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール５−イル）−３−［１−（２−メチルペンタノイル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］プロパン酸

ＴＨＦ（２ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）プロパン酸エチル、塩酸塩 (50 mg, 0.113 mmol)の溶液に、バレリアン酸２−メチル(0.016 mL, 0.125 mmol)、ＴＥＡ (0.047 mL, 0.340 mmol)次いでＴ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.101 mL, 0.170 mmol)を添加した。得られた反応混合物を７０分間大気温度で撹拌した。反応混合物にさらにＴ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.067 mL, 0.113 mmol)およびTEA (0.016 mL, 0.113 mmol)を添加した。得られた反応混合物を３時間大気温度で撹拌した。反応混合物にさらにＴ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.067 mL, 0.113 mmol)およびTEA (0.032 mL, 0.227 mmol)を添加した。得られた反応混合物を５０分間大気温度で撹拌した。反応混合物にさらにバレリアン酸２−メチル(0.016 mL, 0.125 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１８時間大気温度で撹拌した。次いで、反応混合物を３０分８０℃にてマイクロ波で加熱した (33-8)。反応混合物にさらにＴ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.067 mL, 0.113 mmol)、ＴＥＡ (0.032 mL, 0.227 mmol)を添加した。得られた反応混合物を７１時間大気温度で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、その後メタノール (2.000 mL)中に溶解させ、次いでＮａＯＨ (3 N) (0.756 mL, 2.268 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分８０℃にてマイクロ波で加熱し、その後さらにＮａＯＨ (3 N) (0.378 mL, 1.134 mmol)を添加し、次いで２０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をＨＣｌ（３Ｎ）でｐＨ３〜４へと酸性化し、減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して所望生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（１−（２−メチルペンタノイル）−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）プロパン酸 (16.6 mg, 0.035 mmol, 収率30.8 %)を得た。LC-MS m/z 475.3 (M+H)+, 0.96/0.98 min (保持時間). Example 10
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole 5-yl) -3- [1- (2-methylpentanoyl) -1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH-indeno [1,2-b] pyrrole-7-yl] propanoic acid

3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (1,2,3,3a, 4,8b-) in THF (2 mL) Hexahydroindeno [1,2-b] pyrrol 7-yl) in a solution of ethyl propanoate, hydrochloride (50 mg, 0.113 mmol), 2-methyl valerianate (0.016 mL, 0.125 mmol), TEA (0.047 mL) , 0.340 mmol) Then T3P (50% wt in EtOAc) (0.101 mL, 0.170 mmol) was added. The resulting reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for 70 minutes. Further T3P (50% wt in EtOAc) (0.067 mL, 0.113 mmol) and TEA (0.016 mL, 0.113 mmol) were added to the reaction mixture. The resulting reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for 3 hours. Further T3P (50% wt in EtOAc) (0.067 mL, 0.113 mmol) and TEA (0.032 mL, 0.227 mmol) were added to the reaction mixture. The resulting reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for 50 minutes. 2-Methyl valerian acid (0.016 mL, 0.125 mmol) was further added to the reaction mixture. The resulting reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for 18 hours. The reaction mixture was then microwave heated at 80 ° C. for 30 minutes (33-8). Further T3P (50% wt in EtOAc) (0.067 mL, 0.113 mmol) and TEA (0.032 mL, 0.227 mmol) were added to the reaction mixture. The resulting reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for 71 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and then dissolved in methanol (2.000 mL), followed by the addition of NaOH (3 N) (0.756 mL, 2.268 mmol). The resulting reaction mixture was microwaved at 80 ° C. for 20 minutes, followed by the addition of NaOH (3 N) (0.378 mL, 1.134 mmol) and then microwaved at 80 ° C. for 20 minutes. The reaction mixture is acidified to pH 3-4 with HCl (3N), concentrated under reduced pressure and purified by reverse phase HPLC to produce the desired product 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1, 2,3] Triazole-5-yl) -3- (1- (2-methylpentanoyl) -1,2,3,3a, 4,8b-hexahydroindeno [1,2-b] pyrrole 7- Il) Proanoic acid (16.6 mg, 0.035 mmol, yield 30.8%) was obtained. LC-MS m / z 475.3 (M + H) + , 0.96 / 0.98 min (holding time).

例１１
３−｛１−［２−（２−クロロフェニル）アセチル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール５−イル）プロパン酸

ＤＣＭ（２ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）プロパン酸エチル、塩酸塩(50 mg, 0.113 mmol)の溶液に、２−（２−クロロフェニル）酢酸(23.21 mg, 0.136 mmol)、ＴＥＡ(0.063 mL, 0.454 mmol)次いでＴ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.101 mL, 0.170 mmol)を添加した。得られた反応混合物を４０分間大気温度で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール (2.000 mL)中に溶解させ、その後ＮａＯＨ (3 N) (0.378 mL, 1.134 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をＨＣｌ（３ Ｎ）でｐＨ３〜４へと酸性化し、次いで減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して所望生成物３−（１−（２−（２−クロロフェニル）アセチル）−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸 (31.8 mg, 0.060 mmol, 収率53.0 %)を得た。LC-MS m/z 529.2 (M+H)+, 0.97 min (保持時間). Example 11
3- {1- [2- (2-chlorophenyl) Acetyl] -1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH-Indeno [1,2-b] Pyrrole-7-yl} -3- (1,4-) Dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole 5-yl) propanoic acid

3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (1,2,3,3a, 4,8b-) in DCM (2 mL) In a solution of ethyl hexahydroindeno [1,2-b] pyrrol 7-yl) propanoate, hydrochloride (50 mg, 0.113 mmol), 2- (2-chlorophenyl) acetic acid (23.21 mg, 0.136 mmol), TEA (0.063 mL, 0.454 mmol) T3P (50% wt in EtOAc) (0.101 mL, 0.170 mmol) was then added. The resulting reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for 40 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and dissolved in methanol (2.000 mL), after which NaOH (3 N) (0.378 mL, 1.134 mmol) was added. The resulting reaction mixture was microwaved at 80 ° C. for 20 minutes. The reaction mixture is acidified to pH 3-4 with HCl (3N), then concentrated under reduced pressure and purified by reverse phase HPLC to produce the desired product 3- (1- (2- (2-chlorophenyl) acetyl)-. 1,2,3,3a, 4,8b-hexahydroindeno [1,2-b] pyrrole 7-yl) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3 ] Triazole-5-yl) propanoic acid (31.8 mg, 0.060 mmol, yield 53.0%) was obtained. LC-MS m / z 529.2 (M + H) + , 0.97 min (holding time).

例１２
３−｛１−［２−（２−シアノフェニル）アセチル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール５−イル）プロパン酸

ＤＣＭ (2 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）プロパン酸エチル、塩酸塩 (50 mg, 0.113 mmol)の溶液に、２−（２−シアノフェニル）酢酸 (21.93 mg, 0.136 mmol)、ＴＥＡ (0.063 mL, 0.454 mmol) 次いでＴ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.101 mL, 0.170 mmol)を添加した。得られた反応混合物を３０分間大気温度で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール (2.000 mL)中に溶解させ、その後ＮａＯＨ (3 N) (0.378 mL, 1.134 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分１００℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をＨＣｌ（３Ｎ）でｐＨ３〜４へと酸性化し、次いで減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して所望生成物３−（１−（２−（２−シアノフェニル）アセチル）−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸 (32.4 mg, 0.062 mmol, 収率55.0 %)を得た。LC-MS m/z 520.3 (M+H)+, 0.90 min (保持時間). Example 12
3- {1- [2- (2-Cyanophenyl) Acetyl] -1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH-Indeno [1,2-b] Pyrrole-7-yl} -3- (1,4) -Dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole 5-yl) propanoic acid

In DCM (2 mL), 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (1,2,3,3a, 4,8b) -Hexahydroindeno [1,2-b] pyrrole 7-yl) in a solution of ethyl propanoate, hydrochloride (50 mg, 0.113 mmol), 2- (2-cyanophenyl) acetate (21.93 mg, 0.136 mmol) , TEA (0.063 mL, 0.454 mmol) followed by T3P (50% wt in EtOAc) (0.101 mL, 0.170 mmol). The resulting reaction mixture was stirred for 30 minutes at atmospheric temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and dissolved in methanol (2.000 mL), after which NaOH (3 N) (0.378 mL, 1.134 mmol) was added. The resulting reaction mixture was microwaved at 100 ° C. for 20 minutes. The reaction mixture is acidified to pH 3-4 with HCl (3N), then concentrated under reduced pressure and purified by reverse phase HPLC to produce the desired product 3- (1- (2- (2-cyanophenyl) acetyl)-). 1,2,3,3a, 4,8b-hexahydroindeno [1,2-b] pyrrole 7-yl) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3 ] Triazole-5-yl) propanoic acid (32.4 mg, 0.062 mmol, yield 55.0%) was obtained. LC-MS m / z 520.3 (M + H) + , 0.90 min (holding time).

例１３
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール５−イル）−３−［１−（３，３−ジメチルブタノイル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］プロパン酸

ＤＣＭ (2 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）プロパン酸エチル、塩酸塩(50 mg, 0.113 mmol)の溶液に、3,3-ジメチルブタン酸 (0.017 mL, 0.136 mmol)、TEA (0.063 mL, 0.454 mmol)次いでＴ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (0.101 mL, 0.170 mmol)を添加した。得られた反応混合物を３０分間大気温度で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール (2.000 mL)中に溶解させ、その後ＮａＯＨ (3 N) (0.378 mL, 1.134 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をＨＣｌ（３Ｎ）でｐＨ３〜４へと酸性化し、次いで減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して所望生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（１−（３，３−ジメチルブタノイル）−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）プロパン酸 (26.0 mg, 0.055 mmol, 収率48.3 %)を得た。LC-MS m/z 475.2 (M+H)+, 0.94 min (保持時間). Example 13
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole 5-yl) -3- [1- (3,3-dimethylbutanoyl) -1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH -Indeno [1,2-b] pyrrole-7-yl] propanoic acid

3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (1,2,3,3a, 4,8b) in DCM (2 mL) -Hexahydroindeno [1,2-b] pyrrol 7-yl) in a solution of ethyl propanoate, hydrochloride (50 mg, 0.113 mmol), 3,3-dimethylbutanoic acid (0.017 mL, 0.136 mmol), TEA (0.063 mL, 0.454 mmol) T3P (50% wt in EtOAc) (0.101 mL, 0.170 mmol) was then added. The resulting reaction mixture was stirred for 30 minutes at atmospheric temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and dissolved in methanol (2.000 mL), after which NaOH (3 N) (0.378 mL, 1.134 mmol) was added. The resulting reaction mixture was microwaved at 80 ° C. for 20 minutes. The reaction mixture is acidified to pH 3-4 with HCl (3N), then concentrated under reduced pressure and purified by reverse phase HPLC to produce the desired product 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1]. , 2,3] Triazole-5-yl) -3- (1- (3,3-dimethylbutanoyl) -1,2,3,3a, 4,8b-hexahydroindeno [1,2-b] Pyrrole 7-yl) propanoic acid (26.0 mg, 0.055 mmol, yield 48.3%) was obtained. LC-MS m / z 475.2 (M + H) + , 0.94 min (holding time).

例１４
３−｛１−［ブチル（メチル）カルバモイル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール５−イル）プロパン酸

ＤＣＭ (2 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）プロパン酸エチル、塩酸塩(50 mg, 0.113 mmol)の溶液に、ＣＤＩ (22.06 mg, 0.136 mmol)、ＴＥＡ (0.032 mL, 0.227 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１時間大気温度で撹拌し、その後Ｎ−メチルブタン−１−アミン(0.020 mL, 0.170 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１００分間大気温度で撹拌し、次いで３０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物にさらにＮ−メチルブタン−１−アミン(0.027 mL, 0.227 mmol)を添加し、次いで ３０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、1,4-ジオキサン (0.5 mL)中に溶解させ、次いでさらにＮ−メチルブタン−１−アミン(0.5 mL, 4.22 mmol)を添加した。得られた反応混合物を３０分８０℃にてマイクロ波で加熱し、再び３０分１００℃にてマイクロ波で加熱し、再び６０分１２０℃にてマイクロ波で加熱し、再び６０分１３０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール (2.000 mL)中に溶解させ、その後ＮａＯＨ (3 N) (0.227 mL, 0.680 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分８０℃にてマイクロ波で加熱し、その後さらにＮａＯＨ (3 N) (0.227 mL, 0.680 mmol)を添加し、次いで２０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をＨＣｌ（３Ｎ）でｐＨ３〜４へと酸性化し、次いで減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して所望生成物３−（１−（ブチル（メチル）カルバモイル）−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸 (23.3 mg, 0.048 mmol, 収率42.0 %)を得た。LC-MS m/z 490.4 (M+H)+, 0.97 min (保持時間). Example 14
3- {1- [Butyl (methyl) carbamoyl] -1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH-indeno [1,2-b] pyrrole-7-yl} -3- (1,4-dimethyl-1H) -1,2,3-benzotriazole 5-yl) propanoic acid

In DCM (2 mL), 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (1,2,3,3a, 4,8b) -CDI (22.06 mg, 0.136 mmol), TEA (0.032 mL, 0.227 mmol) in a solution of ethyl propanoate (50 mg, 0.113 mmol) with hexahydroindeno [1,2-b] pyrrole 7-yl) ) Was added. The resulting reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for 1 hour, after which N-methylbutane-1-amine (0.020 mL, 0.170 mmol) was added. The resulting reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for 100 minutes and then microwave heated at 80 ° C. for 30 minutes. Further, N-methylbutane-1-amine (0.027 mL, 0.227 mmol) was added to the reaction mixture, and then the mixture was heated by microwave at 80 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and dissolved in 1,4-dioxane (0.5 mL), followed by the addition of N-methylbutane-1-amine (0.5 mL, 4.22 mmol). The resulting reaction mixture was heated with microwaves at 80 ° C. for 30 minutes, again heated with microwaves at 100 ° C. for 30 minutes, heated again with microwaves at 120 ° C. for 60 minutes, and again at 130 ° C. for 60 minutes. And heated with microwaves. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and dissolved in methanol (2.000 mL), after which NaOH (3 N) (0.227 mL, 0.680 mmol) was added. The resulting reaction mixture was microwaved at 80 ° C. for 20 minutes, followed by the addition of NaOH (3 N) (0.227 mL, 0.680 mmol) and then microwaved at 80 ° C. for 20 minutes. The reaction mixture is acidified to pH 3-4 with HCl (3N), then concentrated under reduced pressure and purified by reverse phase HPLC to produce the desired product 3- (1- (butyl (methyl) carbamoyl) -1,2, 3,3a, 4,8b-Hexahydroindeno [1,2-b] pyrrole 7-yl) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5 -Il) Proanoic acid (23.3 mg, 0.048 mmol, yield 42.0%) was obtained. LC-MS m / z 490.4 (M + H) + , 0.97 min (holding time).

例１５
３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール５−イル）プロパン酸

２−メトキシ−６−ニトロアニリン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (35 mL)中に溶解させた２−アミノ−３−ニトロフェノール(2.55 g, 16.55 mmol)の溶液に、炭酸カリウム (2.52 g, 18.20 mmol)を添加した。混合物を５分間撹拌し、その後ヨードメタン (1.138 mL, 18.20 mmol)を添加し、反応物を２時間大気温度で撹拌した。水（75 mL)を添加して反応物を急冷し、沈殿生成物を濾過によって回収し、水で洗浄して標題化合物２−メトキシ−６−ニトロアニリン (2.26 g, 81 %)を得た。LC-MS m/z 168.9 (M+H)+, 0.74 min (保持時間) Example 15
3- {1-[(tert-butoxy) carbonyl] -1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH-indeno [1,2-b] pyrrole-7-yl} -3- (7-methoxy-1- Methyl-1H-1,2,3-benzotriazole 5-yl) propanoic acid

2-Methoxy-6-nitroaniline

Potassium carbonate (2.52 g, 18.20 mmol) was added to a solution of 2-amino-3-nitrophenol (2.55 g, 16.55 mmol) dissolved in N, N-dimethylformamide (35 mL). The mixture was stirred for 5 minutes, then iodomethane (1.138 mL, 18.20 mmol) was added and the reaction was stirred for 2 hours at atmospheric temperature. Water (75 mL) was added to quench the reaction and the precipitate product was collected by filtration and washed with water to give the title compound 2-methoxy-6-nitroaniline (2.26 g, 81%). LC-MS m / z 168.9 (M + H) + , 0.74 min (holding time)

４−ブロモ−２−メトキシ−６−ニトロアニリン

酢酸 (50 mL)中に溶解させた、２−メトキシ−６−ニトロアニリン (2.26 g, 13.44 mmol)の溶液に、酢酸ナトリウム (1.654 g, 20.16 mmol)および臭素(0.762 mL, 14.78 mmol)を添加し、混合物を３０分間大気温度で撹拌した。水 (75 mL)を添加して反応物を急冷し、沈殿生成物を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空で乾燥させて２．７８ｇの４−ブロモ−２−メトキシ−６−ニトロアニリン (84 %)を得た。LC-MS m/z 246.9/248.9 (M+H)+, 0.93 min (保持時間). 4-Bromo-2-methoxy-6-nitroaniline

Sodium acetate (1.654 g, 20.16 mmol) and bromine (0.762 mL, 14.78 mmol) were added to a solution of 2-methoxy-6-nitroaniline (2.26 g, 13.44 mmol) dissolved in acetic acid (50 mL). The mixture was then stirred at atmospheric temperature for 30 minutes. Water (75 mL) is added to quench the reaction, the precipitate product is collected by filtration, washed with water and dried in vacuo to 2.78 g 4-bromo-2-methoxy-6-nitroaniline. Obtained (84%). LC-MS m / z 246.9 / 248.9 (M + H) + , 0.93 min (holding time).

４−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−メチル−６−ニトロアニリン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (50 mL)中に溶解させた４−ブロモ−２−メトキシ−６−ニトロアニリン (2.76 g, 11.17 mmol)の溶液に水素化ナトリウム (300 mg, 12.50 mmol) を０℃でゆっくりと添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル(0.768 mL, 12.29 mmol)を添加した。水（６０ｍＬ）を添加して反応物を急冷し、沈殿生成物を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空で乾燥させて標題化合物４−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−メチル−６−ニトロアニリン (2.82 g, 97 %)を得た。LC-MS m/z 260.9/263 (M+H)+, 1.03 min (保持時間). 4-Bromo-2-methoxy-N-methyl-6-nitroaniline

Sodium hydride (300 mg, 12.50 mmol) in a solution of 4-bromo-2-methoxy-6-nitroaniline (2.76 g, 11.17 mmol) dissolved in N, N-dimethylformamide (50 mL) at 0 ° C. Was added slowly and the reaction mixture was stirred for 30 minutes. Methyl iodide (0.768 mL, 12.29 mmol) was then added. Water (60 mL) is added to quench the reaction, the precipitate product is collected by filtration, washed with water and dried in vacuo with the title compound 4-bromo-2-methoxy-N-methyl-6-nitro. Aniline (2.82 g, 97%) was obtained. LC-MS m / z 260.9 / 263 (M + H) + , 1.03 min (holding time).

５−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール

氷酢酸 (100 ml, 1747 mmol)中に溶解させた４−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−メチル−６−ニトロアニリン (2.82 g, 10.80 mmol) の溶液に、亜鉛(4.94 g, 76 mmol)を添加し、 反応混合物を２時間３０分大気温度で撹拌した。亜鉛 (150 mg, 2.294 mmol)を混合物に添加し、溶液を橙色が消失するまで撹拌した (約30分)。混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、次いで濾液を濃縮した。粗生成物を硫酸 (10 %) (50 mL, 10.80 mmol)中に溶解させ、亜硝酸ナトリウム (0.745 g, 10.80 mmol)を０℃で少しずつ添加し、混合物を１時間４５分０℃で撹拌した。水（100 mL)を塩化して反応物を急冷し、沈殿生成物を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空で乾燥させて標題化合物５−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール(1.28 g, 49 %)を得た。LC-MS m/z 241.9/243.9 (M+H)+, 0.83 min (保持時間). 5-Bromo-7-methoxy-1-methyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole

Zinc (4.94 g, 76 mmol) in a solution of 4-bromo-2-methoxy-N-methyl-6-nitroaniline (2.82 g, 10.80 mmol) dissolved in glacial acetic acid (100 ml, 1747 mmol). The mixture was added and the reaction mixture was stirred for 2 hours and 30 minutes at atmospheric temperature. Zinc (150 mg, 2.294 mmol) was added to the mixture and the solution was stirred until the orange color disappeared (about 30 minutes). The mixture was filtered and the solid was washed with ethyl acetate and then the filtrate was concentrated. The crude product is dissolved in sulfuric acid (10%) (50 mL, 10.80 mmol), sodium nitrite (0.745 g, 10.80 mmol) is added in small portions at 0 ° C. and the mixture is stirred for 1 hour 45 minutes at 0 ° C. did. Chloride water (100 mL) to quench the reaction, collect the precipitate product by filtration, wash with water and dry in vacuo with the title compound 5-bromo-7-methoxy-1-methyl-1H- Benzo [d] [1,2,3] triazole (1.28 g, 49%) was obtained. LC-MS m / z 241.9 / 243.9 (M + H) + , 0.83 min (holding time).

３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル

ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解させた５−ブロモ−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール (974 mg, 4.02 mmol)の溶液に、ＤＩＰＥＡ(2.108 mL, 12.07 mmol)、アクリル酸エチル (4.29 mL, 40.2 mmol)、ジアセトキシパラジウム (271 mg, 1.207 mmol)およびトリ−ｏ−トリルホスフィン (980 mg, 3.22 mmol)を添加し、反応混合物を２時間１５０℃にてマイクロ波に入れた。水 (50 mL)を添加して反応物を急冷した。酢酸エチルを添加して層を分離させた。次いで水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル(820 mg, 78 %)を得た。LC-MS m/z 262 (M+H)+, 0.90 min (保持時間). 3- (7-Methoxy-1-methyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) acrylic acid (E) -ethyl

DIPEA (2.108 mL) in a solution of 5-bromo-7-methoxy-1-methyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole (974 mg, 4.02 mmol) dissolved in DMF (15 mL). , 12.07 mmol), ethyl acrylate (4.29 mL, 40.2 mmol), diacetoxypalladium (271 mg, 1.207 mmol) and tri-o-tolylphosphine (980 mg, 3.22 mmol), and the reaction mixture was added for 2 hours 150. Placed in microwaves at ° C. Water (50 mL) was added to quench the reaction. Ethyl acetate was added to separate the layers. The aqueous layer was then extracted twice with ethyl acetate and the combined organic layers were dried on sulfonyl 4 and concentrated and purified by silica gel chromatography 3- (7-methoxy-1-methyl-1H-benzo [d]. [1,2,3] Triazole-5-yl) Acrylic acid (E) -ethyl (820 mg, 78%) was obtained. LC-MS m / z 262 (M + H) + , 0.90 min (holding time).

３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸

１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）中、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール１（８ｂＨ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(66.4 mg, 0.172 mmol)の溶液に、 ３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル(30 mg, 0.115 mmol)、ＴＥＡ(0.048 mL, 0.344 mmol)および［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２(2.83 mg, 5.74 μmol)を添加した。得られた反応混合物を１００分間９０℃で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール (2.000 mL)中に溶解させ、その後ＮａＯＨ (3 N) (0.306 mL, 0.919 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をＨＣｌ（３Ｎ）でｐＨ３〜４へと酸性化し、次いで減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して所望生成物３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸 (35.8 mg, 0.073 mmol, 収率63.3 %)を得た。LC-MS m/z 493.3 (M+H)+, 1.00 min (保持時間). 3- (1- (tert-butoxycarbonyl) -1,2,3,3a, 4,8b-hexahydroindeno [1,2-b] pyrrole 7-yl) -3- (7-methoxy-1- Methyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoic acid

In 1,4-dioxane (2 mL) and water (0.7 mL), 7- (4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2,3,3a, In a solution of 4-tetrahydroindeno [1,2-b] pyrrole 1 (8bH) -carboxylic acid tert-butyl (66.4 mg, 0.172 mmol), 3- (7-methoxy-1-methyl-1H-benzo [d] ] [1,2,3] Triazole-5-yl) Acrylic acid (E) -ethyl (30 mg, 0.115 mmol), TEA (0.048 mL, 0.344 mmol) and [RhCl (cod)] 2 (2.83 mg, 5.74) μmol) was added. The resulting reaction mixture was heated at 90 ° C. for 100 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and dissolved in methanol (2.000 mL), after which NaOH (3 N) (0.306 mL, 0.919 mmol) was added. The resulting reaction mixture was microwaved at 80 ° C. for 20 minutes. The reaction mixture is acidified to pH 3-4 with HCl (3N), then concentrated under reduced pressure and purified by reverse phase HPLC to produce the desired product 3- (1- (tert-butoxycarbonyl) -1,2,3. , 3a, 4,8b-hexahydroindeno [1,2-b] pyrrole 7-yl) -3- (7-methoxy-1-methyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole- 5-Il) propanoic acid (35.8 mg, 0.073 mmol, yield 63.3%) was obtained. LC-MS m / z 493.3 (M + H) + , 1.00 min (holding time).

例１６
３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸

１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）中、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール１（８ｂＨ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(66.9 mg, 0.174 mmol)の溶液に、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル (30 mg, 0.116 mmol)、ＴＥＡ(0.048 mL, 0.347 mmol)および［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２ (2.85 mg, 5.78 μmol)を添加した。得られた反応混合物を１００分間９０℃で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール (2.000 mL)中に溶解させ、その後ＮａＯＨ (3 N) (0.309 mL, 0.926 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をＨＣｌ（３Ｎ）でｐＨ３〜４へと酸性化し、次いで減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して所望生成物３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸(25.3 mg, 0.052 mmol, 収率44.6 %)を得た。LC-MS m/z 435.3 (M+H)+, 1.02 min (保持時間). Example 16
3- (1- (tert-butoxycarbonyl) -1,2,3,3a, 4,8b-hexahydroindeno [1,2-b] pyrrole 7-yl) -3- (1-ethyl-4-) Methyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoic acid

7- (4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2,3,3a in 1,4-dioxane (2 mL) and water (0.7 mL), In a solution of tert-butyl 4-tetrahydroindeno [1,2-b] pyrrole 1 (8bH) -carboxylic acid (66.9 mg, 0.174 mmol), 3- (1-ethyl-4-methyl-1H-benzo [d] ] [1,2,3] Triazole-5-yl) Acrylic acid (E) -ethyl (30 mg, 0.116 mmol), TEA (0.048 mL, 0.347 mmol) and [RhCl (cod)] 2 (2.85 mg, 5.78) μmol) was added. The resulting reaction mixture was heated at 90 ° C. for 100 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and dissolved in methanol (2.000 mL), after which NaOH (3 N) (0.309 mL, 0.926 mmol) was added. The resulting reaction mixture was microwaved at 80 ° C. for 20 minutes. The reaction mixture is acidified to pH 3-4 with HCl (3N), then concentrated under reduced pressure and purified by reverse phase HPLC to produce the desired product 3- (1- (tert-butoxycarbonyl) -1,2,3. , 3a, 4,8b-Hexahydroindeno [1,2-b] pyrrole 7-yl) -3- (1-ethyl-4-methyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole- 5-Il) propanoic acid (25.3 mg, 0.052 mmol, yield 44.6%) was obtained. LC-MS m / z 435.3 (M + H) + , 1.02 min (holding time).

例１７
３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸

１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）中、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール１（８ｂＨ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(78 mg, 0.202 mmol)の溶液に、５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペント−２−エン酸（Ｅ）−エチル(30 mg, 0.134 mmol)、ＴＥＡ (0.056 mL, 0.403 mmol)および［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２ (3.31 mg, 6.72 μmol)を添加した。得られた反応混合物を１００分間９０℃で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール (2.000 mL)中に溶解させ、その後ＮａＯＨ (3 N) (0.358 mL, 1.075 mmol)を添加した。得られた反応混合物 を２０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物 をＨＣｌ（３Ｎ）でｐＨ３〜４へと酸性化し、次いで減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して所望生成物３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸 (32.4 mg, 0.071 mmol, 収率53.0 %)を得た。LC-MS m/z 455.2 (M+H)+, 0.94 min (保持時間). Example 17
3- (1- (tert-butoxycarbonyl) -1,2,3,3a, 4,8b-hexahydroindeno [1,2-b] pyrrole 7-yl) -5- (1-ethyl-1H-) 1,2,3-triazole-4-yl) pentanoic acid

In 1,4-dioxane (2 mL) and water (0.7 mL), 7- (4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2,3,3a, 4-Tetrahydroindeno [1,2-b] Pyrrole 1 (8bH) -carboxylic acid tert-butyl (78 mg, 0.202 mmol) in a solution of 5- (1-ethyl-1H-1,2,3-triazole) -4-yl) Pent-2-enoic acid (E) -ethyl (30 mg, 0.134 mmol), TEA (0.056 mL, 0.403 mmol) and [RhCl (cod)] 2 (3.31 mg, 6.72 μmol) were added. .. The resulting reaction mixture was heated at 90 ° C. for 100 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and dissolved in methanol (2.000 mL), after which NaOH (3 N) (0.358 mL, 1.075 mmol) was added. The resulting reaction mixture was microwaved at 80 ° C. for 20 minutes. The reaction mixture is acidified to pH 3-4 with HCl (3N), then concentrated under reduced pressure and purified by reverse phase HPLC to produce the desired product 3- (1- (tert-butoxycarbonyl) -1,2,3. , 3a, 4,8b-hexahydroindeno [1,2-b] pyrrole 7-yl) -5- (1-ethyl-1H-1,2,3-triazole-4-yl) pentanoic acid (32.4 mg) , 0.071 mmol, yield 53.0%). LC-MS m / z 455.2 (M + H) + , 0.94 min (holding time).

例１８
３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸

１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）中、7-(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2-イル)-2,3,3a,4-テトラヒドロインデノ[1,2-ｂ］ピロール1(8bH)- カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(66.4 mg, 0.172 mmol)の溶液に、３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−メチル(30 mg, 0.115 mmol)、ＴＥＡ (0.048 mL, 0.344 mmol) および［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２(2.83 mg, 5.74 μmol)を添加した。得られた反応混合物を６６時間90℃で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール (2.000 mL)中に溶解させ、その後ＮａＯＨ (3 N) (0.306 mL, 0.919 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をＨＣｌ（３Ｎ）でｐＨ３〜４へと酸性化し、次いで減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して所望生成物３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，３ａ，４，８ｂ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｂ］ピロール７−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸 (35.9 mg, 0.071 mmol, 収率61.7 %)を得た。LC-MS m/z 507.2 (M+H)+, 1.01 min (保持時間). Example 18
3- (1- (tert-butoxycarbonyl) -1,2,3,3a, 4,8b-hexahydroindeno [1,2-b] pyrrole 7-yl) -3- (7-methoxy-1, 4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoic acid

In 1,4-dioxane (2 mL) and water (0.7 mL), 7- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2,3,3a, 4-Tetrahydroindeno [1,2-b] Pyrrole 1 (8bH) -carboxylate tert-butyl (66.4 mg, 0.172 mmol) in a solution of 3- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzo [D] [1,2,3] triazole-5-yl) Acrylic acid (E) -methyl (30 mg, 0.115 mmol), TEA (0.048 mL, 0.344 mmol) and [RhCl (cod)] 2 (2.83 mg) , 5.74 μmol) was added. The resulting reaction mixture was heated at 90 ° C. for 66 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and dissolved in methanol (2.000 mL), after which NaOH (3 N) (0.306 mL, 0.919 mmol) was added. The resulting reaction mixture was microwaved at 80 ° C. for 20 minutes. The reaction mixture is acidified to pH 3-4 with HCl (3N), then concentrated under reduced pressure and purified by reverse phase HPLC to produce the desired product 3- (1- (tert-butoxycarbonyl) -1,2,3. , 3a, 4,8b-hexahydroindeno [1,2-b] pyrrole 7-yl) -3- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] Triazole-5-yl) propanoic acid (35.9 mg, 0.071 mmol, yield 61.7%) was obtained. LC-MS m / z 507.2 (M + H) + , 1.01 min (holding time).

例１９
３−（１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インドール−８−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸

２−（７−ブロモ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸エチル

ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ） (11.00 mL, 11.00 mmol)を、ＴＨＦ（10 mL)中、７−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン (2.251 g, 10 mmol)の溶液に、−７８℃でゆっくりと（１０分間にわたり）添加した。得られた反応混合物を０℃に温め、この３０分間温度で撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。この反応混合物にＴＨＦ（2 mL)中、２−ブロモ酢酸エチル (1.391 mL, 11.00 mmol)を−７８℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を１時間−７８℃で撹拌し、次いで大気温度に温め、１８時間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で急冷し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ (3×30 mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン (30 mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して標題化合物 (1.6881 g, 2.170 mmol, 収率21.70 %)を無色油状物として得た。LC-MS m/z 310.9 (M+H)+, 1.09 min (保持時間). Example 19
3- (1- (cyclohexylmethyl) -2-oxo-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-1H-benzo [g] indole-8-yl) -3- (1,4-dimethyl- 1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoic acid

2- (7-Bromo-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-yl) ethyl acetate

LiHMDS (1.0 M in THF) (11.00 mL, 11.00 mmol) in THF (10 mL) in solution of 7-bromo-3,4-dihydronaphthalene-1 (2H) -one (2.251 g, 10 mmol) Was added slowly (over 10 minutes) at −78 ° C. The resulting reaction mixture was warmed to 0 ° C., stirred at this 30 minute temperature and then cooled to −78 ° C. Ethyl 2-bromoacetate (1.391 mL, 11.00 mmol) was slowly added to the reaction mixture in THF (2 mL) at −78 ° C. The resulting mixture was stirred for 1 hour at −78 ° C., then warmed to atmospheric temperature and stirred for 18 hours. The reaction mixture was quenched with saturated NH 4 Cl solution 10 mL, and diluted with H 2 O (10mL). The mixture was extracted with EtOAc (3 x 30 mL). The combined organic layers were washed with brine (30 mL), dried over sulfonyl 4 , filtered, concentrated under reduced pressure and purified via silica gel chromatography to give the title compound (1.6881 g, 2.170 mmol, yield 21.70). %) Was obtained as a colorless oil. LC-MS m / z 310.9 (M + H) + , 1.09 min (holding time).

２−（７−ブロモ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸

メタノール（５ｍＬ）中、２−（７−ブロモ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸エチル(1.6881 g, 5.42 mmol)の溶液に、１０ｍＬの２Ｍ ＮａＯＨ (20.0 mmol)を添加した。得られた溶液を、３０分間８０℃にてマイクロ波照射を介して加熱した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ〜５へと酸性化し、ＥｔＯＡｃ (3×40 mL)で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮して標題化合物２−（７−ブロモ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸 (1.4661 g, 3.26 mmol, 収率60.1 %)を固体として得た。LC-MS m/z 282.9 (M+H)+, 0.86 min (保持時間). 2- (7-Bromo-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-yl) acetic acid

10 mL of 2M NaOH (1.6881 g, 5.42 mmol) in a solution of 2- (7-bromo-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-yl) ethyl acetate in methanol (5 mL). 20.0 mmol) was added. The resulting solution was heated at 80 ° C. for 30 minutes via microwave irradiation. The reaction mixture was acidified to pH-5 with HCl (1N) and extracted with EtOAc (3 x 40 mL). The combined organic phases were concentrated under reduced pressure to give the title compound 2- (7-bromo-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-yl) acetic acid (1.4661 g, 3.26 mmol, yield 60.1). %) Was obtained as a solid. LC-MS m / z 282.9 (M + H) + , 0.86 min (holding time).

２−（７−ブロモ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アセトアミド

ＤＣＭ（３ｍＬ）中、２−（７−ブロモ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸 (0.400 g, 1.413 mmol)の溶液に、ＴＥＡ (0.788 ml, 5.65 mmol)、Ｔ３Ｐ (ＥｔＯＡｃ中50% wt) (1.682 ml, 2.826 mmol)およびシクロヘキシルメタンアミン (0.552 ml, 4.245 mmol)を添加した。得られた混合物を３時間大気温度で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して標題化合物 (0.2483 g, 0.446 mmol, 収率31.6 %)を固体として得た。LC-MS m/z 378.1 (M+H)+, 1.14 min (保持時間). 2- (7-Bromo-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-yl) -N- (cyclohexylmethyl) acetamide

TEA (0.788 ml, 5.65 in a solution of 2- (7-bromo-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl) acetic acid (0.400 g, 1.413 mmol) in DCM (3 mL) mmol), T3P (50% wt in EtOAc) (1.682 ml, 2.826 mmol) and cyclohexylmethaneamine (0.552 ml, 4.245 mmol) were added. The resulting mixture was stirred at atmospheric temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified via silica gel chromatography to give the title compound (0.2483 g, 0.446 mmol, yield 31.6%) as a solid. LC-MS m / z 378.1 (M + H) + , 1.14 min (holding time).

８−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インドール−２（９ｂＨ）−オン

アセトニトリル（８ｍＬ）中、２−（７−ブロモ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アセトアミド (0.2483 g, 0.656 mmol)の溶液に、トリエチルシラン (0.524 ml, 3.28 mmol)およびＴＦＡ (0.152 ml, 1.969 mmol)を添加した。得られた溶液を２時間１００℃にてマイクロ波照射を介して加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して標題化合物 (0.1449 g, 0.400 mmol, 収率60.9 %)を無色油状物として得た。LC-MS m/z 362.0 (M+H)+, 1.24 min (保持時間). 8-Bromo-1- (cyclohexylmethyl) -3,3a, 4,5-tetrahydro-1H-benzo [g] indole-2 (9bH) -one

In a solution of 2- (7-bromo-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-yl) -N- (cyclohexylmethyl) acetamide (0.2483 g, 0.656 mmol) in acetonitrile (8 mL) , Triethylsilane (0.524 ml, 3.28 mmol) and TFA (0.152 ml, 1.969 mmol) were added. The resulting solution was heated at 100 ° C. for 2 hours via microwave irradiation. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified via silica gel chromatography to give the title compound (0.1449 g, 0.400 mmol, 60.9% yield) as a colorless oil. LC-MS m / z 362.0 (M + H) + , 1.24 min (holding time).

１−（シクロヘキシルメチル）−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インドール−２（９ｂＨ）−オン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中、８−ブロモ−１−（シクロヘキシルメチル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インドール−２（９ｂＨ）−オン (0.1449 g, 0.400 mmol)の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン (0.152 g, 0.600 mmol)、ＫＯＡｃ(0.079 g, 0.800 mmol)およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ） (0.015 g, 0.020 mmol)を添加した。得られた溶液を１時間１００℃にてマイクロ波照射を介して加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー を介して精製して標題化合物 (0.1287 g, 0.314 mmol, 収率79 %)を油状物として得た。LC-MS m/z 410.3 (M+H)+, 1.32 min (保持時間). 1- (cyclohexylmethyl) -8- (4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3,3a,4,5-tetrahydro-1H-benzo [g] Indole-2 (9bH) -on

8-Bromo-1- (cyclohexylmethyl) -3,3a, 4,5-tetrahydro-1H-benzo [g] indole-2 (9bH) -one (0.1449 g, in N, N-dimethylformamide (2 mL)) To a solution of 0.400 mmol) was added bis (pinacholate) diboron (0.152 g, 0.600 mmol), KOAc (0.079 g, 0.800 mmol) and PdCl 2 (dppf) (0.015 g, 0.020 mmol). The resulting solution was heated at 100 ° C. for 1 hour via microwave irradiation. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified via silica gel chromatography to give the title compound (0.1287 g, 0.314 mmol, 79% yield) as an oil. LC-MS m / z 410.3 (M + H) + , 1.32 min (holding time).

３−（１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インドール−８−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸

１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル (0.049 g, 0.2 mmol)の溶液に、１−（シクロヘキシルメチル）−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インドール−２（９ｂＨ）−オン (0.1287 g, 0.314 mmol)、ＴＥＡ (0.084 ml, 0.600 mmol)および［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２(4.93 mg, 10.00 μmol)を添加した。得られた溶液を５時間９０℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して中間体３−（１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インドール−８−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチルを得た。この中間体をメタノール（２ｍＬ）中に再溶解させた。得られた溶液に２Ｍ ＮａＯＨ (0.5 mL, 1.000 mmol)を添加した。３０分間８０℃にてマイクロ波照射を介して加熱した後、反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ〜５へと酸性化し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して標題化合物 (20 mg, 0.040 mmol, 収率19.97 %) を白色固体として得た。LC-MS m/z 501.3 (M+H)+, 0.90 min (保持時間). 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ = 0.53 - 0.74 (m, 2 H), 0.89 - 1.33 (m, 6 H), 1.44 - 1.60 (m, 3 H), 1.73 (br. s., 2 H), 2.19 - 2.96 (m, 10 H), 3.05 - 3.23 (m, 3 H), 4.27 (d, J = 2.76 Hz, 3 H), 4.58 (t, J = 7.78 Hz, 1 H), 4.95 - 5.07 (m, 1 H), 6.94 - 7.06 (m, 1 H), 7.12 (dd, J = 13.30, 7.78 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J = 19.07, 7.78 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.33 - 7.45 (m, 1 H). 3- (1- (cyclohexylmethyl) -2-oxo-2,3,3a, 4,5,9b-hexahydro-1H-benzo [g] indole-8-yl) -3- (1,4-dimethyl- 1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoic acid

In 1,4-dioxane (1.5 mL) and water (0.5 mL), 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) acrylic acid ( E) In a solution of -ethyl (0.049 g, 0.2 mmol), 1- (cyclohexylmethyl) -8- (4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3 , 3a, 4,5-tetrahydro-1H-benzo [g] indol-2 (9bH) -one (0.1287 g, 0.314 mmol), TEA (0.084 ml, 0.600 mmol) and [Rh (cod) Cl] 2 (4.93) mg, 10.00 μmol) was added. The resulting solution was stirred for 5 hours at 90 ° C. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure and purified via silica gel chromatography to intermediate 3- (1- (cyclohexylmethyl) -2-oxo-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1H- Ethyl benzo [g] indol-8-yl) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoate was obtained. This intermediate was redissolved in methanol (2 mL). 2M NaOH (0.5 mL, 1.000 mmol) was added to the resulting solution. After heating at 80 ° C. for 30 minutes via microwave irradiation, the reaction mixture is acidified to pH-5 with HCl (1N), concentrated under reduced pressure and purified by preparative HPLC (20 mg). , 0.040 mmol, yield 19.97%) was obtained as a white solid. LC-MS m / z 501.3 (M + H) + , 0.90 min (holding time). 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ = 0.53 --0.74 (m, 2 H), 0.89 --1.33 (m, 6 H), 1.44 --- 1.60 (m, 3 H), 1.73 (br. S., 2 H), 2.19 --2.96 (m, 10 H), 3.05 --3.23 (m, 3 H), 4.27 (d, J) = 2.76 Hz, 3 H), 4.58 (t, J = 7.78 Hz, 1 H), 4.95 --5.07 (m, 1 H), 6.94 --7.06 (m, 1 H), 7.12 (dd, J = 13.30, 7.78 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J = 19.07, 7.78 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.33 --7.75 (m, 1 H).

例２０
３−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸

６−ブロモ−１，１−ジメトキシ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール

メタノール (25 mL)中、6-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(1.055 g, 5 mmol)およびKOH (3.09 g, 55.0 mmol)の溶液を０℃で１０分間撹拌し、その後(ジアセトキシヨード)ベンゼン(1.933 g, 6.00 mmol)を添加した。得られた溶液を１時間0 ℃および２時間大気温度で撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して標題化合物 (0.7734 g, 2.61 mmol, 収率52.1 %)を濃赤色ガム状物として得た。LC-MS m/z 273.0 (M+H)+, 0.84 min (保持時間). Example 20
3- (3- (Cyclohexylmethyl) -2-oxo-3,3a, 8,8a-tetrahydro-2H-indeno [1,2-d] oxazole-5-yl) -3- (1,4-dimethyl-) 1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoic acid

6-Bromo-1,1-dimethoxy2,3-dihydro-1H-inden-2-ol

A solution of 6-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-one (1.055 g, 5 mmol) and KOH (3.09 g, 55.0 mmol) in methanol (25 mL) was stirred at 0 ° C. for 10 minutes. After that, (diacetoxyiodo) benzene (1.933 g, 6.00 mmol) was added. The resulting solution was stirred at 0 ° C. for 1 hour and atmospheric temperature for 2 hours. The reaction mixture was then concentrated under reduced pressure and purified via silica gel chromatography to give the title compound (0.7734 g, 2.61 mmol, 52.1% yield) as a dark red gum. LC-MS m / z 273.0 (M + H) + , 0.84 min (holding time).

６−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル（シクロヘキシルメチル）カルバメート

トルエン（１２ｍＬ）中、６−ブロモ−１，１−ジメトキシ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール(0.3385 g, 1.239 mmol)とＤＭＡＰ(0.227 g, 1.859 mmol)の溶液に、(イソシアナートメチル)シクロヘキサン (0.443 mL, 3.10 mmol)を滴状添加した。得られた溶液を５時間１００℃にてマイクロ波照射を介して加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗製中間体６−ブロモ−１，１−ジメトキシ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル（シクロヘキシルメチル）カルバメートを得た。粗製中間体を１０ｍＬのＨＣｌの１０％溶液に再溶解させた。得られた混合物を３時間大気温度で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して標題化合物 (0.5234 g, 1.429 mmol, 収率115 %)を白色固体として得た。LC-MS m/z 366.0 (M+H)+, 1.17 min (保持時間). 6-Bromo-1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl (cyclohexylmethyl) carbamate

In a solution of 6-bromo-1,1-dimethoxy2,3-dihydro-1H-indene-2-ol (0.3385 g, 1.239 mmol) and DMAP (0.227 g, 1.859 mmol) in toluene (12 mL) (isocyanate). Natemethyl) cyclohexane (0.443 mL, 3.10 mmol) was added in droplet form. The resulting solution was heated at 100 ° C. for 5 hours via microwave irradiation. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude intermediate 6-bromo-1,1-dimethoxy2,3-dihydro-1H-indene-2-yl (cyclohexylmethyl) carbamate. The crude intermediate was redissolved in 10 mL of a 10% solution of HCl. The resulting mixture was stirred at atmospheric temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified via silica gel chromatography to give the title compound (0.5234 g, 1.429 mmol, 115% yield) as a white solid. LC-MS m / z 366.0 (M + H) + , 1.17 min (holding time).

５−ブロモ−３−（シクロヘキシルメチル）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン

アセトニトリル (12 mL) 中、６−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル（シクロヘキシルメチル）カルバメート(0.5234 g, 1.429 mmol)の溶液に、トリエチルシラン (2.283 ml, 14.29 mmol)およびＴＦＡ (0.330 ml, 4.29 mmol)を添加した。得られた溶液を４時間１２０℃にてマイクロ波照射を介して加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して標題化合物 (0.3618 g, 1.033 mmol, 収率72.3 %) を無色油状物として得た。LC-MS m/z 349.9 (M+H)+, 1.16 min (保持時間). 5-Bromo-3- (cyclohexylmethyl) -3,3a, 8,8a-tetrahydro-2H-indeno [1,2-d] oxazole-2-one

In a solution of 6-bromo-1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl (cyclohexylmethyl) carbamate (0.5234 g, 1.429 mmol) in acetonitrile (12 mL), triethylsilane (2.283 ml, 14.29 mmol) and TFA (0.330 ml, 4.29 mmol) were added. The resulting solution was heated at 120 ° C. for 4 hours via microwave irradiation. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified via silica gel chromatography to give the title compound (0.3618 g, 1.033 mmol, yield 72.3%) as a colorless oil. LC-MS m / z 349.9 (M + H) + , 1.16 min (holding time).

３−（シクロヘキシルメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中、５−ブロモ−３−（シクロヘキシルメチル）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン (0.3618 g, 1.033 mmol)の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン (0.393 g, 1.549 mmol)、ＫＯＡｃ(0.203 g, 2.066 mmol)およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（0.038 g, 0.052 mmol）を添加した。得られた溶液を１時間１００℃にてマイクロ波照射を介して加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、リカゲルクロマトグラフィーを介して精製して標題化合物 (0.298 g, 0.750 mmol, 収率72.6 %) を無色油状物として得た。 LC-MS m/z 398.2 (M+H)+, 1.30 min (保持時間). 3- (Cyclohexylmethyl) -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3,3a, 8,8a-tetrahydro-2H-indeno [1, 2-d] Oxazole-2-one

In N, N-dimethylformamide (5 mL), 5-bromo-3- (cyclohexylmethyl) -3,3a, 8,8a-tetrahydro-2H-indeno [1,2-d] oxazole-2-one (0.3618 g) , 1.033 mmol) was added with bis (pinacholate) diboron (0.393 g, 1.549 mmol), KOAc (0.203 g, 2.066 mmol) and PdCl 2 (dppf) (0.038 g, 0.052 mmol). The resulting solution was heated at 100 ° C. for 1 hour via microwave irradiation. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified via Ricagel chromatography to give the title compound (0.298 g, 0.750 mmol, 72.6% yield) as a colorless oil. LC-MS m / z 398.2 (M + H) + , 1.30 min (holding time).

３−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸

１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル (0.120 g, 0.489 mmol)の溶液に、３−（シクロヘキシルメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン (0.298 g, 0.750 mmol)、ＴＥＡ (0.205 ml, 1.468 mmol)および［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２(0.012 g, 0.024 mmol)を添加した。得られた溶液を３時間90 ℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製して中間体３−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−３，３ａ，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］オキサゾール−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチルを得た。この中間体をメタノール (4 mL)中に溶解させ、その後１．０ｍＬのＮａＯＨの２Ｍ溶液 (2.00 mmol)を添加した。３０分間８０℃にてマイクロ波照射を介して加熱した後、反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ〜５へと酸性化し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して標題化合物 (58.1 mg, 0.119 mmol, 24.31 % 収率) を固体として得た。 LC-MS m/z 489.2 (M+H)+, 0.90 min (保持時間). 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ = 0.90 (q, J = 11.80 Hz, 2 H), 1.09 - 1.27 (m, 3 H), 1.48 (d, J = 12.55 Hz, 1 H), 1.61 - 1.76 (m, 5 H), 2.76 - 2.87 (m, 4 H), 3.03 - 3.29 (m, 4 H), 3.34 - 3.46 (m, 1 H), 4.23 - 4.30 (m, 3 H), 4.96 - 5.07 (m, 2 H), 5.29 (td, J = 7.47, 2.64 Hz, 1 H), 7.03 - 7.15 (m, 1 H), 7.18 - 7.28 (m, 2 H), 7.29 - 7.42 (m, 2 H). 3- (3- (Cyclohexylmethyl) -2-oxo-3,3a, 8,8a-tetrahydro-2H-indeno [1,2-d] oxazole-5-yl) -3- (1,4-dimethyl-) 1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoic acid

3- (1,4-Dix-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) acrylic acid (E) -ethyl in 1,4-dioxane (3 mL) and water (1 mL) In a solution of (0.120 g, 0.489 mmol), 3- (cyclohexylmethyl) -5- (4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3,3a, 8 , 8a-tetrahydro-2H-indeno [1,2-d] oxazole-2-one (0.298 g, 0.750 mmol), TEA (0.205 ml, 1.468 mmol) and [Rh (cod) Cl] 2 (0.012 g, 0.024) mmol) was added. The resulting solution was stirred for 3 hours at 90 ° C. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure and purified via silica gel chromatography to purify the intermediate 3- (3- (cyclohexylmethyl) -2-oxo-3,3a, 8,8a-tetrahydro-2H-indeno [1, Ethyl 2-d] oxazole-5-yl) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoate was obtained. The intermediate was dissolved in methanol (4 mL) and then 1.0 mL of 2M solution of NaOH (2.00 mmol) was added. After heating at 80 ° C. for 30 minutes via microwave irradiation, the reaction mixture is acidified to pH-5 with HCl (1N), concentrated under reduced pressure and purified by preparative HPLC to give the title compound (58.1 mg). , 0.119 mmol, 24.31% yield) was obtained as a solid. LC-MS m / z 489.2 (M + H) + , 0.90 min (holding time). 1 1 H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ = 0.90 (q, J = 11.80 Hz, 2 H), 1.09 --1.27 (m, 3 H), 1.48 (d, J = 12.55 Hz, 1 H), 1.61 --1.76 (m, 5 H), 2.76 --2.87 (m, 4 H), 3.03 --3.29 (m, 4 H), 3.34 --3.46 (m, 1 H), 4.23 --4.30 (m, 3 H), 4.96 --5.07 (m, 2 H), 5.29 (td, J = 7.47, 2.64 Hz, 1 H), 7.03 --7.15 (m) , 1 H), 7.18 --7.28 (m, 2 H), 7.29 --7.42 (m, 2 H).

例２１
３−（３−（７−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

１，６−ジブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン

ＤＣＭ (30 mL)中、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール (3 g, 14.08 mmol)の溶液にＰＢｒ３(1.726 mL, 18.30 mmol)を0 ℃で添加した。反応物を３０分間大気温度で撹拌した。次いで反応混合物を0 ℃に冷却して、飽和ＮａＨＣＯ３で急冷し、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて標題化合物 (3 g, 収率77 %)を得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm = 7.55 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.48 (dd, J=2.4, 6.6 Hz, 1H), 3.12 (td, J=7.8, 16.0 Hz, 1H), 2.83 (ddd, J=2.7, 7.7, 16.1 Hz, 1H), 2.67 - 2.45 (m, 2H). Example 21
3- (3- (7-Chloro-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene- 5-yl) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoic acid, formate

1,6-dibromo-2,3-dihydro-1H-indene

PBr 3 (1.726 mL, 18.30 mmol) was added to a solution of 6-bromo-2,3-dihydro-1H-indene-1-ol (3 g, 14.08 mmol) in DCM (30 mL) at 0 ° C. The reaction was stirred at atmospheric temperature for 30 minutes. The reaction mixture was then cooled to 0 ° C., quenched with saturated NaHCO 3 and extracted with DCM (2x). The combined organics were washed with brine solution and the organic layer was dried over anhydrous Na 2 SO 4 and filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure to give the title compound (3 g, 77% yield). 1 H NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ ppm = 7.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 2.4, 6.6 Hz, 1H), 3.12 (td, J = 7.8, 16.0 Hz, 1H), 2.83 (ddd, J = 2.7, 7.7, 16.1 Hz, 1H), 2.67 --2.45 (m, 2H).

１−（（２−ブロモ−５−クロロベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール

メタノール (20 mL)中、２−ブロモ−５−クロロベンズアルデヒド (1 g, 4.56 mmol)の溶液に、1-アミノ-2-メチルプロパン-２−オール (0.406 g, 4.56 mmol)および1 N ＮａＯＨ (0.5 mL, 0.500 mmol)を窒素雰因気下で添加した。ＮａＢＨ４ (0.345 g, 9.11 mmol)を０℃で１０分間にわたり分割して添加し、７２時間大気温度で撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、その後フラッシュクロマトグラフィーで精製して１−（（２−ブロモ−５−クロロベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール (1 g, 3.39 mmol, 収率74.4 %)を得た。LC-MS m/z 291.9 (M+H)+, 1.62 min (保持時間). 1-((2-Bromo-5-chlorobenzyl) amino) -2-methylpropan-2-ol

1-Amino-2-methylpropan-2-ol (0.406 g, 4.56 mmol) and 1 N NaOH (1 g, 4.56 mmol) in a solution of 2-bromo-5-chlorobenzaldehyde (1 g, 4.56 mmol) in methanol (20 mL). 0.5 mL, 0.500 mmol) was added in a nitrogen atmosphere. NaBH 4 (0.345 g, 9.11 mmol) was added in portions at 0 ° C. over 10 minutes and stirred at atmospheric temperature for 72 hours. The reaction mixture is evaporated under reduced pressure and then purified by flash chromatography to collect 1-((2-bromo-5-chlorobenzyl) amino) -2-methylpropan-2-ol (1 g, 3.39 mmol, yield). The rate was 74.4%). LC-MS m / z 291.9 (M + H) + , 1.62 min (holding time).

７−クロロ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン

イソプロパノール（８ｍＬ）中、１−（（２−ブロモ−５−クロロベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール (500 mg, 1.709 mmol)の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３ (472 mg, 3.42 mmol)およびヨウ化銅（Ｉ） (32.5 mg, 0.171 mmol)を添加し、反応混合物を１時間マイクロ波反応器内で130 ℃にて撹拌した。反応混合物を水で急冷し、２回ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望生成物７−クロロ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン(450 mg, 1.213 mmol, 収率71.0 %)を得た。LC-MS m/z 212.0 (M+H)+, 3.49 min (保持時間). 7-Chloro-2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine

Cs 2 CO 3 (472 mg, 3.42) in a solution of 1-((2-bromo-5-chlorobenzyl) amino) -2-methylpropan-2-ol (500 mg, 1.709 mmol) in isopropanol (8 mL). (mmol) and copper (I) iodide (32.5 mg, 0.171 mmol) were added and the reaction mixture was stirred in a microwave reactor for 1 hour at 130 ° C. The reaction mixture was quenched with water, extracted twice with EtOAc and washed with brine. The organic layer was dried over anhydrous Na 2 SO 4 and filtered. The filtrate is concentrated and purified by flash chromatography to produce the desired product 7-chloro-2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine (450 mg, 1.213 mmol). , Yield 71.0%) was obtained. LC-MS m / z 212.0 (M + H) + , 3.49 min (holding time).

下表２中の化合物を、７−クロロ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピンの調製について記載したものと類似の方法によって調製した。当業者であれば、これら類似の例に通常反応条件における変更が含まれ得ることを理解されよう。 The compounds in the table below 2, were prepared by a similar method to that described for 7-chloro-2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine Preparation .. Those skilled in the art will appreciate that these similar examples may include changes in normal reaction conditions.

Figure 0006786527
Figure 0006786527
Figure 0006786527
Figure 0006786527

４−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−７−クロロ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン

１，６−ジブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン(500 mg, 1.812 mmol)と７−クロロ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (384 mg, 1.812 mmol)の溶液に、ＤＩＰＥＡ (0.633 mL, 3.62 mmol)を大気温度で添加した。反応混合物を１時間９０℃にてマイクロ波反応器内で撹拌した。反応混合物を0 ℃に冷却し、冷水で急冷し、ＥｔＯＡｃ (2×)で抽出した。合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗製残渣をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４：９６）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物 (500 mg, 収率67.8 %)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm = 7.39 (s, 1H), 7.34 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 6.94 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.48 (br t, J=7.9 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.81 - 2.67 (m, 3H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.04 (qd, J=8.8, 12.9 Hz, 1H), 1.24 (d, J=5.7 Hz, 6H). 4- (6-bromo-2,3-dihydro-1H-indene-1-yl) -7-chloro-2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] Oxazepine

1,6-dibromo-2,3-dihydro-1H-indene (500 mg, 1.812 mmol) and 7-chloro-2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4 ] DIPEA (0.633 mL, 3.62 mmol) was added to a solution of oxazepine (384 mg, 1.812 mmol) at atmospheric temperature. The reaction mixture was stirred at 90 ° C. for 1 hour in a microwave reactor. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., quenched with cold water and extracted with EtOAc (2x). The combined organics were washed with brine solution and the organic layer was dried over anhydrous Na 2 SO 4 and filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure and the crude residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc: Hexanes (4:96) to give the title compound (500 mg, 67.8% yield). 1 1 H NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ ppm = 7.39 (s, 1H), 7.34 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 --7.07 (m, 2H), 6.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.48 (br t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.94 --2.86 (m, 1H), 2.81 --2.67 (m, 3H), 2.22 --2.12 (m, 1H), 2.04 (qd, J = 8.8, 12.9 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 5.7 Hz, 6H).

７−クロロ−２，２−ジメチル−４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、４−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−７−クロロ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (500 mg, 1.229 mmol)の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン (375 mg, 1.475 mmol)および酢酸カリウム (241 mg, 2.459 mmol)を添加した。反応混合物を１０分間アルゴンで脱気し、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物 (50.2 mg, 0.061 mmol)を添加して反応混合物を１６時間９０℃まで加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、冷水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗製残渣をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５：９５）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物 (350 mg, 収率62.7 %)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.15 (br dd, J=7.2, 19.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.50 (br t, J=7.7 Hz, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 2H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.88 - 2.71 (m, 2H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.35 - 1.27 (m, 12H), 1.24 (d, J=11.0 Hz, 6H). 7-Chloro-2,2-dimethyl-4- (6- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2,3-dihydro-1H-indene- 1-yl) -2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine

In 1,4-dioxane (10 mL), 4- (6-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) -7-chloro-2,2-dimethyl-2,3,4,5- To a solution of tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine (500 mg, 1.229 mmol) was added bis (pinacholate) diboron (375 mg, 1.475 mmol) and potassium acetate (241 mg, 2.459 mmol). The reaction mixture was degassed with argon for 10 minutes, then PdCl 2 (dppf) -CH 2 Cl 2 adduct (50.2 mg, 0.061 mmol) was added and the reaction mixture was heated to 90 ° C. for 16 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., quenched with cold water and extracted with EtOAc (2x). The combined organics were washed with brine solution and the organic layer was dried over anhydrous Na 2 SO 4 and filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure and the crude residue was purified by flash chromatography eluting with EtOAc: Hexanes (5:95) to give the title compound (350 mg, 62.7% yield). 1 H NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (br dd, J = 7.2, 19.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.50 (br t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.65 --3.54 ( m, 2H), 3.00 --2.91 (m, 1H), 2.88 --2.71 (m, 2H), 2.21 --2.12 (m, 1H), 2.06 --1.96 (m, 2H), 1.35 --1.27 (m, 12H), 1.24 (d, J = 11.0 Hz, 6H).

３−（３−（７−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル

封管中の、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合物中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル (200 mg, 0.815 mmol) の溶液に、ＴＥＡ (0.334 mL, 2.446 mmol)を添加した、反応物を２０分間窒素で脱気し、続けてクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体 (40.2 mg, 0.082 mmol)を添加した。反応混合物を４時間90 ℃で撹拌した。反応混合物を冷水で急冷し、ＥｔＯＡｃ (2×)で抽出した。合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて標題化合物 (250 mg, 収率53.5 %)を得た。LC-MS m/z 573 (M+H)+, 4.52 min (保持時間). 3- (3- (7-Chloro-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene- 5-Il) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) ethyl propanoate

3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) in a mixture of 1,4-dioxane (4 mL) and water (4 mL) in a sealed tube. TEA (0.334 mL, 2.446 mmol) was added to a solution of acrylic acid (E) -ethyl (200 mg, 0.815 mmol), the reaction was degassed with nitrogen for 20 minutes, followed by chloro (1,5-cyclo). Octadien) rhodium (I) dimers (40.2 mg, 0.082 mmol) were added. The reaction mixture was stirred for 4 hours at 90 ° C. The reaction mixture was quenched with cold water and extracted with EtOAc (2x). The combined organics were washed with brine solution and the organic layer was dried over anhydrous Na 2 SO 4 and filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure to give the title compound (250 mg, yield 53.5%). LC-MS m / z 573 (M + H) + , 4.52 min (holding time).

３−（３−（７−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

エタノール（１０ｍＬ）中、３−（３−（７−クロロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル(250 mg, 0.436 mmol)の溶液に、１０％ ＮａＯＨ(10 mL, 0.436 mmol)を０℃で添加した。反応物を１６時間大気温度で撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、２Ｎ ＨＣｌで中性化し、ＤＣＭ (2×)で抽出した。合わせた有機物（organcis）をブライン溶液で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させて分取ＨＰＬＣによって精製して標題化合物 (23 mg, 収率9.56 %)を得た。LC-MS m/z 545 (M+H)+, 3.27 min (保持時間). 3- (3- (7-Chloro-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene- 5-yl) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoic acid, formate

3- (3- (7-Chloro-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3- in ethanol (10 mL) Dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) ethyl propanoate (250 mg, 0.436 mmol) To the solution was added 10% NaOH (10 mL, 0.436 mmol) at 0 ° C. The reaction was stirred at atmospheric temperature for 16 hours. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure, neutralized with 2N HCl and extracted with DCM (2x). The combined organics were washed with brine solution and the organic layer was dried over anhydrous Na 2 SO 4 and filtered. The filtrate was evaporated and purified by preparative HPLC to give the title compound (23 mg, yield 9.56%). LC-MS m / z 545 (M + H) + , 3.27 min (holding time).

例２２
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２，７−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸

１−（（２−ブロモ−５−メチルベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール

メタノール（５ｍＬ）中、２−ブロモ−５−メチルベンズアルデヒド (2 g, 10.05 mmol)の溶液に１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール (0.896 g, 10.05 mmol)およびＮａＯＨ (1.005 mL, 1.005mmol)を添加した。得られた反応混合物を１時間雰因気下で撹拌し、次いで、ＮａＢＨ４ (0.266 g, 7.03 mmol)をゆっくりと添加し、反応物を７２時間大気温度で撹拌した。反応物を真空下で蒸発させ、水(30 mL)で希釈し、ＤＣＭで抽出した (2×20 mL)。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて所望生成物１−（（２−ブロモ−５−メチルベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール (2.4 g, 5.84 mmol, 収率58.2 %)を得た。LC-MS m/z 272.2 (M+H)+, 1.28 min (保持時間). Example 22
3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3- (2,2,7-trimethyl-2,3-dihydrobenzo [d]] f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) propanoic acid

1-((2-Bromo-5-methylbenzyl) amino) -2-methylpropan-2-ol

1-Amino-2-methylpropan-2-ol (0.896 g, 10.05 mmol) and NaOH (1.005 mL, 1.005) in a solution of 2-bromo-5-methylbenzaldehyde (2 g, 10.05 mmol) in methanol (5 mL). mmol) was added. The resulting reaction mixture was stirred in an atmosphere for 1 hour, then NaBH 4 (0.266 g, 7.03 mmol) was added slowly and the reaction was stirred at atmospheric temperature for 72 hours. The reaction was evaporated under vacuum, diluted with water (30 mL) and extracted with DCM (2 x 20 mL). The combined organic layers are washed with brine (20 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated under vacuum to produce the desired product 1-((2-bromo-5-methylbenzyl) amino) -2. -Methylpropan-2-ol (2.4 g, 5.84 mmol, yield 58.2%) was obtained. LC-MS m / z 272.2 (M + H) + , 1.28 min (holding time).

２，２，７−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン

イソプロパノール（１０ｍＬ）中、１−（（２−ブロモ−５−メチルベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール (1.2 g, 4.41mmol)の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(2.011 g, 6.17 mmol)およびヨウ化銅（Ｉ） (0.084 g, 0.441 mmol)を添加し、反応混合物を１時間マイクロ波反応器内で１３０℃にて撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをイソプロパノール (10 mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で濃縮し、その後フラッシュクロマトグラフィーで精製して所望生成物２，２，７−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (500 mg, 1.354 mmol, 収率30.7 %)を得た。LC-MS m/z 192.1 (M+H)+, 3.39 min (保持時間). 2,2,7-trimethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine

Cs 2 CO 3 (2.011 g, 6.17) in a solution of 1-((2-bromo-5-methylbenzyl) amino) -2-methylpropan-2-ol (1.2 g, 4.41 mmol) in isopropanol (10 mL). (mmol) and copper (I) iodide (0.084 g, 0.441 mmol) were added and the reaction mixture was stirred in a microwave reactor for 1 hour at 130 ° C. The reaction mixture was filtered and the filtered cake was washed with isopropanol (10 mL). The combined filtrates are concentrated under vacuum and then purified by flash chromatography to produce the desired product 2,2,7-trimethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine (500). mg, 1.354 mmol, yield 30.7%) was obtained. LC-MS m / z 192.1 (M + H) + , 3.39 min (holding time).

４−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，２，７−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン

アセトニトリル（２０ｍＬ）中、２，２，７−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (832 mg, 4.35 mmol)の溶液に、１，６−ジブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン(600 mg, 2.174 mmol)を添加し、続けてＤＩＰＥＡ (1.139 mL, 6.52 mmol)を添加した。反応混合物を１時間マイクロ波反応器内で１２０℃にて撹拌した。反応物を氷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した(2×20 mL)。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製残渣をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：９）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶出した画分を真空下で濃縮して標題生成物 (600 mg, 収率68.8 %)を得た。LC-MS m/z 386 (M+H)+, 2.41 min (保持時間). 4- (6-bromo-2,3-dihydro-1H-indene-1-yl) -2,2,7-trimethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine

In a solution of 2,2,7-trimethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine (832 mg, 4.35 mmol) in acetonitrile (20 mL), 1,6-dibromo- 2,3-Dihydro-1H-indene (600 mg, 2.174 mmol) was added, followed by DIPEA (1.139 mL, 6.52 mmol). The reaction mixture was stirred in a microwave reactor for 1 hour at 120 ° C. The reaction was diluted with ice water and extracted with EtOAc (2 x 20 mL). The combined organic layers were washed with brine solution (30 mL), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and the solvent evaporated under vacuum. The crude residue was purified by flash column chromatography eluting with EtOAc: Hexanes (1: 9). The eluted fraction was concentrated under vacuum to give the title product (600 mg, yield 68.8%). LC-MS m / z 386 (M + H) + , 2.41 min (holding time).

２，２，７−トリメチル−４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン

１，４−ジオキサン(10 mL)中、４−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，２，７−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン(600 mg, 1.553 mmol)の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン (473 mg, 1.864 mmol)および酢酸カリウム (305 mg, 3.11 mmol)を添加した。反応混合物を１０分間アルゴンで脱気し、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物 (127 mg, 0.155 mmol)を添加し、反応混合物を３時間90 ℃まで加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ (100mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗製残渣を得た。粗製残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中10% 酢酸エチルで溶出した。溶出した画分を減圧下で濃縮して標題化合物 (500 mg, 収率62.9 %)を得た。LC-MS m/z 434 (M+H)+, 2.33 min (保持時間). 2,2,7-trimethyl-4- (6- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-1- Il) -2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine

4- (6-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) -2,2,7-trimethyl-2,3,4,5-tetrahydro in 1,4-dioxane (10 mL) To a solution of benzo [f] [1,4] oxazepine (600 mg, 1.553 mmol) was added bis (pinacholate) diboron (473 mg, 1.864 mmol) and potassium acetate (305 mg, 3.11 mmol). The reaction mixture was degassed with argon for 10 minutes, then PdCl 2 (dppf) -CH 2 Cl 2 adduct (127 mg, 0.155 mmol) was added and the reaction mixture was heated to 90 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was filtered through Celite and washed with EtOAc (100 mL). The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a crude residue. The crude residue was purified by column chromatography and eluted with 10% ethyl acetate in hexane. The eluted fraction was concentrated under reduced pressure to give the title compound (500 mg, yield 62.9%). LC-MS m / z 434 (M + H) + , 2.33 min (holding time).

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２，７−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル

１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル(250 mg, 1.019 mmol)と２，２，７−トリメチル−４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (574 mg, 1.325 mmol)の溶液に、ＴＥＡ (0.426 mL, 3.06 mmol)およびクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体(50.3 mg, 0.102 mmol)を添加した。 反応混合物を１０分間アルゴンで脱気し、次いで２時間１００℃で撹拌した。反応混合物を大気温度に冷まし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し（２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗製残渣を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５：５）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物 (200 mg, 収率29.3 %)を得た。LC-MS m/z 553 (M+H)+, 2.09 min (保持時間). 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3- (2,2,7-trimethyl-2,3-dihydrobenzo [d]] f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) ethyl propanoate

3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) acrylic acid (E) in 1,4-dioxane (5 mL) and water (5.00 mL) -Ethyl (250 mg, 1.019 mmol) and 2,2,7-trimethyl-4- (6- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2, TEA (0.426 mL, 3.06 mmol) in a solution of 3-dihydro-1H-inden-1-yl) -2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine (574 mg, 1.325 mmol). ) And chloro (1,5-cyclooctadiene) rhodium (I) dimers (50.3 mg, 0.102 mmol) were added. The reaction mixture was degassed with argon for 10 minutes and then stirred for 2 hours at 100 ° C. The reaction mixture was cooled to atmospheric temperature, diluted with water and extracted with EtOAc (2 x 20 mL). The combined organic layers were washed with brine solution (20 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated under vacuum. The crude residue was purified by flash column chromatography using EtOAc: Hexane (5: 5) as eluent to give the title compound (200 mg, yield 29.3%). LC-MS m / z 553 (M + H) + , 2.09 min (holding time).

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２，７−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸

エタノール（１０ｍＬ）中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２，７−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル (200 mg, 0.362 mmol)の溶液に、水(10 mL, 10.00 mmol)中、１Ｍ ＮａＯＨを０℃で添加した。反応物を大気温度で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで中性化し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾液を減圧下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣを用いて精製して標題化合物 (120 mg, 収率61.0 %)を得た。LC-MS m/z 5253 (M+H)+, 1.81 min (保持時間). 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3- (2,2,7-trimethyl-2,3-dihydrobenzo [d]] f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) propanoic acid

3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3- (2,2,7-trimethyl-2) in ethanol (10 mL) , 3-Dihydrobenzo [f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) In a solution of ethyl propanoate (200 mg, 0.362 mmol) , 1M NaOH was added in water (10 mL, 10.00 mmol) at 0 ° C. The reaction was stirred at atmospheric temperature for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, neutralized with 1N HCl, extracted with DCM and dried over Na 2 SO 4 . The filtrate was evaporated under reduced pressure and purified using reverse phase HPLC to give the title compound (120 mg, 61.0% yield). LC-MS m / z 5253 (M + H) + , 1.81 min (holding time).

例２３
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸

４−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン

アセトニトリル (10 mL)中、１，６−ジブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（500 mg, 1.812 mmol）、７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (376 mg, 1.812 mmol)の溶液に、ＤＩＰＥＡ (0.633 mL, 3.62 mmol)を大気温度で添加した。反応混合物を１時間９０℃にてマイクロ波反応器内で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、冷水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した(2×)。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗製残渣を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４：９６）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物 (400 mg, 収率54.9 %)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm = 7.42 (s, 1H), 7.33 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=3.1, 8.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J=3.1 Hz, 1H), 4.48 (br t, J=8.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.82 - 2.70 (m, 3H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.24 (d, J=18.2 Hz, 6H). Example 23
3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3- (7-methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydro) Benzodiazepine [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) propanoic acid

4- (6-bromo-2,3-dihydro-1H-indene-1-yl) -7-methoxy-2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] Oxazepine

1,6-Dibromo-2,3-dihydro-1H-inden (500 mg, 1.812 mmol), 7-methoxy-2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo in acetonitrile (10 mL) [F] [1,4] DIPEA (0.633 mL, 3.62 mmol) was added to a solution of oxazepine (376 mg, 1.812 mmol) at atmospheric temperature. The reaction mixture was stirred at 90 ° C. for 1 hour in a microwave reactor. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., quenched with cold water and extracted with EtOAc (2x). The combined organic layers were washed with brine solution and the organic layers were dried over anhydrous Na 2 SO 4 and filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure and the crude residue was purified by flash chromatography using EtOAc: Hexanes (4:96) as eluent to give the title compound (400 mg, 54.9% yield). 1 H NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ ppm = 7.42 (s, 1H), 7.33 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 3.1, 8.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.48 (br t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H) ), 3.56 (s, 2H), 2.95 --2.85 (m, 1H), 2.82 --2.70 (m, 3H), 2.23 --2.13 (m, 1H), 2.11 --2.02 (m, 1H), 1.24 (d, J) = 18.2 Hz, 6H).

７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン

１，４−ジオキサン（10 mL）中、４−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (400 mg, 0.994 mmol)の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン (303 mg, 1.193 mmol) および酢酸カリウム (195 mg, 1.988 mmol)を添加した。反応混合物を１０分間アルゴンで脱気し、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物(40.6 mg, 0.050 mmol)を添加し、反応混合物を４時間９０℃まで加熱した。反応混合物を０℃に冷却、冷水で急冷し、ＥｔＯＡｃ (2×)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗製残渣を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５：９５）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物 (300 mg, 収率67.1 %)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm = 7.76 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.15 (br dd, J=7.2, 19.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=3.0, 8.7 Hz, 1H), 6.52 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.51 (br t, J=7.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.69 - 3.58 (m, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.82 (td, J=8.4, 16.4 Hz, 1H), 2.69 (q, J=12.6 Hz, 2H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.32 - 1.26 (m, 12H), 1.22 (d, J=6.4 Hz, 6H). 7-Methoxy-2,2-dimethyl-4- (6- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2,3-dihydro-1H-indene- 1-yl) -2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine

4- (6-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) -7-methoxy-2,2-dimethyl-2,3,4,5 in 1,4-dioxane (10 mL) -To a solution of tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine (400 mg, 0.994 mmol) was added bis (pinacholate) diboron (303 mg, 1.193 mmol) and potassium acetate (195 mg, 1.988 mmol). The reaction mixture was degassed with argon for 10 minutes, then PdCl 2 (dppf) -CH 2 Cl 2 adduct (40.6 mg, 0.050 mmol) was added and the reaction mixture was heated to 90 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., quenched with cold water and extracted with EtOAc (2x). The combined organic layers were washed with brine solution and the organic layers were dried over anhydrous Na 2 SO 4 and filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure and the crude residue was purified by flash column chromatography using EtOAc: Hexanes (5:95) as eluent to give the title compound (300 mg, 67.1% yield). 1 H NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ ppm = 7.76 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (br dd, J = 7.2, 19.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 3.0, 8.7 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.51 (br t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.74 (s) , 3H), 3.69 --3.58 (m, 2H), 3.00 --2.90 (m, 1H), 2.82 (td, J = 8.4, 16.4 Hz, 1H), 2.69 (q, J = 12.6 Hz, 2H), 2.22- 2.12 (m, 1H), 2.09 --2.00 (m, 1H), 1.32 --1.26 (m, 12H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 6H).

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル

１，４−ジオキサン(4 mL)と水(4 mL)の混合物中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル (200 mg, 0.815 mmol)の溶液に、ＴＥＡ (0.334 mL, 2.446 mmol)を添加した。溶液を２０分間窒素で脱気し、続けてクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体 (40.2 mg, 0.082 mmol)を添加した。反応混合物を４時間９０℃で撹拌した。次いで、反応混合物を冷水で急冷し、ＥｔＯＡｃ (2×)で抽出した。合わせた有機物 をブライン溶液で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて粗標題化合物を得、これをさらなる精製なく次の工程に持ち越した(300 mg, 収率64.7 %)。LC-MS m/z 569 (M+H)+, 4.42 min (保持時間). 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3- (7-methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydro) Ethyl benzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) ethyl propanoate

In a mixture of 1,4-dioxane (4 mL) and water (4 mL), 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) acrylic acid ( TEA (0.334 mL, 2.446 mmol) was added to a solution of E) -ethyl (200 mg, 0.815 mmol). The solution was degassed with nitrogen for 20 minutes, followed by the addition of chloro (1,5-cyclooctadiene) rhodium (I) dimer (40.2 mg, 0.082 mmol). The reaction mixture was stirred for 4 hours at 90 ° C. The reaction mixture was then quenched with cold water and extracted with EtOAc (2x). The combined organics were washed with brine solution and the organic layer was dried over anhydrous Na 2 SO 4 and filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure to give the crude title compound, which was carried over to the next step without further purification (300 mg, 64.7% yield). LC-MS m / z 569 (M + H) + , 4.42 min (holding time).

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸

エタノール (10 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル (300 mg, 0.528 mmol)の溶液に、１０％ＮａＯＨ (10 mL, 0.528 mmol)を０℃で添加した。反応物を１６時間大気温度で撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、２Ｎ ＨＣｌで中性化し、ＤＣＭで抽出した（２×）。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって精製して標題化合物 (57 mg, 収率19.94 %)を得た。 LC-MS m/z 541 (M+H)+, 1.78 min (保持時間). 3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3- (7-methoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydro) Benzodiazepine [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) propanoic acid

3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3- (7-methoxy-2,2-) in ethanol (10 mL) Dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) Ethyl propanoate (300 mg, 0.528 mmol) To the solution of was added 10% NaOH (10 mL, 0.528 mmol) at 0 ° C. The reaction was stirred at atmospheric temperature for 16 hours. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure, neutralized with 2N HCl and extracted with DCM (2x). The combined organic layers were washed with brine solution and the organic layers were dried over anhydrous Na 2 SO 4 and filtered. The filtrate was evaporated and purified by preparative HPLC to give the title compound (57 mg, yield 19.94%). LC-MS m / z 541 (M + H) + , 1.78 min (holding time).

例２４
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２，８−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

４−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，２，８−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン

アセトニトリル（１０ｍＬ）中、２，２，８−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (200 mg, 1.046 mmol)と１，６−ジブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン(289 mg, 1.046 mmol)の溶液に、ＤＩＰＥＡ (0.365 mL, 2.091 mmol)を大気温度で添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、溶出剤として（５：９５）ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を濃縮して標題化合物 (220 mg, 収率54.5 %)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm = 7.41 (s, 1H), 7.32 (dd, J=1.3, 8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.86 - 6.72 (m, 3H), 4.48 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.21 - 2.04 (m, 2H), 1.25 (d, J=10.7 Hz, 6H). Example 24
3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3- (2,2,8-trimethyl-2,3-dihydrobenzo [d]] f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) propanoic acid, formate

4- (6-bromo-2,3-dihydro-1H-indene-1-yl) -2,2,8-trimethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine

2,2,8-trimethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine (200 mg, 1.046 mmol) and 1,6-dibromo-2,3 in acetonitrile (10 mL) DIPEA (0.365 mL, 2.091 mmol) was added to a solution of -dihydro-1H-inden (289 mg, 1.046 mmol) at atmospheric temperature. The reaction mixture was stirred at 70 ° C. for 16 hours. The reaction mixture was then concentrated under reduced pressure, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine solution, dried over Na 2 SO 4 and filtered. The filtrate was concentrated and purified by column chromatography using (5:95) EtOAc: Hexanes as eluent. The solvent was concentrated to give the title compound (220 mg, yield 54.5%). 1 H NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ ppm = 7.41 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 1.3, 8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.86 --6.72 (m) , 3H), 4.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.93 --2.83 (m, 1H), 2.79 --2.77 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.21- 2.04 (m, 2H), 1.25 (d, J = 10.7 Hz, 6H).

２，２，８−トリメチル−４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン

封管中の、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、４−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，２，８−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (300 mg, 0.777 mmol)の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン (256 mg, 1.010 mmol)および酢酸カリウム (191 mg, 1.941 mmol)を添加した。反応物を２０分間アルゴンで脱気し、続けてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ） (28.4 mg, 0.039 mmol)を添加した。反応混合物を２時間９０℃で撹拌した。粗製残渣を、溶出剤としてヘキサン中、２０％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶出した画分を減圧下で濃縮して標題化合物 (250 mg, 収率69.2 %)を得た。LC-MS m/z 434 (M+H)+, 4.97 min (保持時間). 2,2,8-trimethyl-4- (6- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-1- Il) -2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine

4- (6-Bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) -2,2,8-trimethyl-2,3,4 in 1,4-dioxane (10 mL) in a sealed tube , 5-Tetrahydrobenzo [f] [1,4] Oxazepine (300 mg, 0.777 mmol) was added with bis (pinacholate) diboron (256 mg, 1.010 mmol) and potassium acetate (191 mg, 1.941 mmol). .. The reaction was degassed with argon for 20 minutes, followed by the addition of PdCl 2 (dppf) (28.4 mg, 0.039 mmol). The reaction mixture was stirred for 2 hours at 90 ° C. The crude residue was purified by column chromatography using 20% ethyl acetate in hexane as an eluent. The eluted fraction was concentrated under reduced pressure to give the title compound (250 mg, yield 69.2%). LC-MS m / z 434 (M + H) + , 4.97 min (holding time).

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２，８−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル

封管中の、１，４−ジオキサン(10 mL)および水(10.00 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル (50 mg, 0.204 mmol)の溶液に、２，２，８−トリメチル−４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (115 mg, 0.265 mmol)を添加した。反応物を２０分間アルゴンで脱気し、続けてクロロ(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I) 二量体 (10.05 mg, 0.020 mmol)を添加した。反応混合物を１６時間９５℃で撹拌した。次いで反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗製残渣を、溶出剤としてヘキサン中、２０％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶出した画分を減圧下で濃縮して標題化合物 (120 mg, 収率56.2 %)を得た。LC-MS m/z 553 (M+H)+, 2.12 min (保持時間). 3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3- (2,2,8-trimethyl-2,3-dihydrobenzo [d]] f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) ethyl propanoate

3- (1,4-Dix-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) in 1,4-dioxane (10 mL) and water (10.00 mL) in a sealed tube. 2,2,8-trimethyl-4- (6- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane) in a solution of acrylic acid (E) -ethyl (50 mg, 0.204 mmol) -2-yl) -2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) -2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine (115 mg, 0.265 mmol) was added. .. The reaction was degassed with argon for 20 minutes, followed by the addition of chloro (1,5-cyclooctadiene) rhodium (I) dimer (10.05 mg, 0.020 mmol). The reaction mixture was stirred for 16 hours at 95 ° C. The reaction mixture was then filtered through Celite and washed with ethyl acetate. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the crude residue was purified by column chromatography using 20% ethyl acetate in hexane as an eluent. The eluted fraction was concentrated under reduced pressure to give the title compound (120 mg, yield 56.2%). LC-MS m / z 553 (M + H) + , 2.12 min (holding time).

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２，８−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

エタノール (10 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２，８−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル (120 mg, 0.217 mmol)の溶液に、1M ＮａＯＨ (10 mL, 10.00 mmol)を０℃で添加した。反応物を大気温度で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで中性化し、（１：１）ＭｅＯＨ：ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾液を減圧下で蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって精製して標題化合物 (56 mg, 収率48 %)を得た。LC-MS m/z 525 (M+H)+, 1.85 min (保持時間). 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3- (2,2,8-trimethyl-2,3-dihydrobenzo [d]] f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) propanoic acid, formate

3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3- (2,2,8-trimethyl-) in ethanol (10 mL) Solution of 2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) ethyl propanoate (120 mg, 0.217 mmol) 1M NaOH (10 mL, 10.00 mmol) was added at 0 ° C. The reaction was stirred at atmospheric temperature for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, neutralized with 1N HCl and extracted with (1: 1) MeOH: DCM. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 . The filtrate was evaporated under reduced pressure and purified by preparative HPLC to give the title compound (56 mg, 48% yield). LC-MS m / z 525 (M + H) + , 1.85 min (holding time).

例２５
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（８−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸

４−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン

アセトニトリル (10 mL)中、８−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (150 mg, 0.768 mmol)と１，６−ジブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン(212 mg, 0.768 mmol)の溶液に、ＤＩＰＥＡ (0.268 mL, 1.537 mmol)を大気温度で添加した。反応混合物を７０℃で４時間添加した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン 溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、溶出剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５：９５）を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶出した画分を濃縮して標題化合物 (200 mg, 収率66.7 %)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm = 7.40 (s, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.09 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 2H), 6.65 (dd, J=2.9, 8.6 Hz, 1H), 4.48 (t, J=7.9 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.30 - 1.27 (m, 2H), 1.24 (dd, J=2.2, 9.9 Hz, H). Example 25
3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3- (8-fluoro-2,2-dimethyl-2,3-dihydro) Benzodiazepine [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) propanoic acid

4- (6-bromo-2,3-dihydro-1H-indene-1-yl) -8-fluoro-2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] Oxazepine

8-Fluoro-2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine (150 mg, 0.768 mmol) and 1,6-dibromo- in acetonitrile (10 mL) DIPEA (0.268 mL, 1.537 mmol) was added to a solution of 2,3-dihydro-1H-inden (212 mg, 0.768 mmol) at atmospheric temperature. The reaction mixture was added at 70 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine solution, dried over Na 2 SO 4 and filtered. The filtrate was evaporated under vacuum and purified by column chromatography using EtOAc: Hexane (5:95) as eluent. The eluted fraction was concentrated to give the title compound (200 mg, yield 66.7%). 1 1 H NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ ppm = 7.40 (s, 1H), 7.35 --7.31 (m, 1H), 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.87 --6.80 (m, 2H), 6.65 (dd, J = 2.9, 8.6 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.93 --2.85 (m, 1H), 2.81 --2.71 (m, 3H), 2.22 --2.13 (m, 1H), 2.10 --2.01 (m, 1H), 1.30 --1.27 (m, 2H), 1.24 (dd, J = 2.2, 9.9 Hz, H).

８−フルオロ−２，２−ジメチル−４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン

封管中の、１，４−ジオキサン(10 mL)中、４−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−８−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (200 mg, 0.512 mmol)の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン (169 mg, 0.666 mmol)および酢酸カリウム (126 mg, 1.281 mmol)を添加した。反応物を２０分間アルゴンで脱気し、続けてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）(18.75 mg, 0.026 mmol)を添加した。反応混合物を４時間９０℃で撹拌した。反応混合物をセライトに通し、酢酸エチルで洗浄した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、溶出剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５：９５）を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶出した画分を蒸発させて標題化合物 (215 mg, 収率87 %)を得た。LC-MS m/z 438 (M+H)+, 4.80 min (保持時間). 8-Fluoro-2,2-dimethyl-4- (6- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2,3-dihydro-1H-indene- 1-yl) -2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine

4- (6-Bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) -8-fluoro-2,2-dimethyl-2, in 1,4-dioxane (10 mL) in a sealed tube, In a solution of 3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine (200 mg, 0.512 mmol), bis (pinacholate) diboron (169 mg, 0.666 mmol) and potassium acetate (126 mg, 1.281 mmol) Was added. The reaction was degassed with argon for 20 minutes, followed by the addition of PdCl 2 (dppf) (18.75 mg, 0.026 mmol). The reaction mixture was stirred for 4 hours at 90 ° C. The reaction mixture was passed through Celite and washed with ethyl acetate. The reaction was diluted with water and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography using EtOAc: Hexane (5:95) as eluent. The eluted fraction was evaporated to give the title compound (215 mg, 87% yield). LC-MS m / z 438 (M + H) + , 4.80 min (holding time).

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（８−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル

封管中の、１，４−ジオキサン(10 mL)および水(10.00 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル (50 mg, 0.204 mmol) の溶液に、８−フルオロ−２，２−ジメチル−４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (116 mg, 0.265 mmol)を添加した。反応物を２０分間アルゴンで脱気し、続けてクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体 (10.05 mg, 0.020 mmol)を添加した。反応混合物を１６時間９５℃で撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗製残渣を、溶出剤としてヘキサン中、２０％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製した。 溶出した画分を減圧下で濃縮して標題化合物 (150 mg, 収率42.7 %)を得た。LC-MS m/z 557 (M+H)+, 4.97 min (保持時間). 3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3- (8-fluoro-2,2-dimethyl-2,3-dihydro) Ethyl benzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) ethyl propanoate

3- (1,4-Dix-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) in 1,4-dioxane (10 mL) and water (10.00 mL) in a sealed tube. 8-Fluoro-2,2-dimethyl-4- (6- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2) in a solution of acrylic acid (E) -ethyl (50 mg, 0.204 mmol) -Dioxabolorane-2-yl) -2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) -2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine (116 mg, 0.265 mmol) Added. The reaction was degassed with argon for 20 minutes, followed by the addition of chloro (1,5-cyclooctadiene) rhodium (I) dimer (10.05 mg, 0.020 mmol). The reaction mixture was stirred for 16 hours at 95 ° C. The reaction mixture was filtered through Celite and washed with ethyl acetate. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the crude residue was purified by column chromatography using 20% ethyl acetate in hexane as an eluent. The eluted fraction was concentrated under reduced pressure to give the title compound (150 mg, yield 42.7%). LC-MS m / z 557 (M + H) + , 4.97 min (holding time).

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（８−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸

エタノール (10 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（８−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル (150 mg, 0.269 mmol)の溶液に、水(10.78 mg, 0.269 mmol)中ＮａＯＨを０℃で添加した。反応混合物を大気温度で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、１Ｎ ＨＣｌで急冷し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して標題化合物 (60 mg, 収率41.6 %)を得た。LC-MS m/z 529 (M+H)+, 3.19 min (保持時間). 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3- (8-fluoro-2,2-dimethyl-2,3-dihydro) Benzodiazepine [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) propanoic acid

3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3- (8-fluoro-2,2-) in ethanol (10 mL) Dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) ethyl propanoate (150 mg, 0.269 mmol) NaOH in water (10.78 mg, 0.269 mmol) was added to the solution of. The reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for 16 hours. The reaction mixture was then concentrated under reduced pressure, quenched with 1N HCl and extracted with MeOH: DCM (1: 9). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and filtered. The filtrate was evaporated under vacuum and the residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (60 mg, 41.6% yield). LC-MS m / z 529 (M + H) + , 3.19 min (holding time).

例２６
３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸

４−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン

アセトニトリル (15 mL)中、１，６−ジブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン(800 mg, 2.90 mmol)と２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (617 mg, 3.48 mmol)の溶液に、ＤＩＰＥＡ (0.506 mL, 2.90 mmol)を添加し、反応混合物を１時間９０℃にてマイクロ波内で撹拌した。反応混合物を氷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗製残渣を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン (2:8)を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を真空下で濃縮して標題化合物 (600 mg, 収率54.8 %)を得た。LC-MS m/z 374 (M+H)+, 2.50 min (保持時間). Example 26
3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (4-Fluoro-2-methylphenyl) -2,2-dimethylpropanoic acid

4- (6-bromo-2,3-dihydro-1H-indene-1-yl) -2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine

1,6-dibromo-2,3-dihydro-1H-inden (800 mg, 2.90 mmol) and 2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [in acetonitrile (15 mL) 1,4] DIPEA (0.506 mL, 2.90 mmol) was added to a solution of oxazepine (617 mg, 3.48 mmol), and the reaction mixture was stirred at 90 ° C. for 1 hour in a microwave. The reaction mixture was diluted with ice water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine solution, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , and filtered. The solvent was evaporated under vacuum and the crude residue was purified by flash chromatography using EtOAc: Hexanes (2: 8) as eluent. The solvent was concentrated under vacuum to give the title compound (600 mg, yield 54.8%). LC-MS m / z 374 (M + H) + , 2.50 min (holding time).

（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）（４−フルオロ−２−メチルフェニル）メタノール

−７８℃で、ＴＨＦ（25 mL)中、４−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (600 mg, 1.612 mmol)の溶液に、ヘキサン (1.309 mL, 2.095 mmol)中、１．６Ｍ ＢｕＬｉを添加した。反応混合物を３０分間−７８℃で撹拌した。次いで、４−フルオロ−２−メチルベンズアルデヒド (245 mg, 1.773 mmol)をＴＨＦ中に添加し、反応混合物を１時間大気温度で撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷し、氷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗製残渣を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：８）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を真空下で濃縮して標題化合物 (300 mg, 収率31.1 %)を得た。LC-MS m/z 432 (M+H)+, 4.34 min (保持時間). (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) (4 -Fluoro-2-methylphenyl) methanol

4- (6-Bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) -2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo in THF (25 mL) at −78 ° C. [F] [1,4] To a solution of oxazepine (600 mg, 1.612 mmol) was added 1.6 M BuLi in hexane (1.309 mL, 2.095 mmol). The reaction mixture was stirred for 30 minutes at −78 ° C. 4-Fluoro-2-methylbenzaldehyde (245 mg, 1.773 mmol) was then added to THF and the reaction mixture was stirred for 1 hour at atmospheric temperature. The reaction mixture was quenched with saturated NH 4 Cl, diluted with ice water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine solution, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and evaporated under vacuum. The crude residue was purified by flash chromatography using EtOAc: Hexanes (2: 8) as eluent. The solvent was concentrated under vacuum to give the title compound (300 mg, yield 31.1%). LC-MS m / z 432 (M + H) + , 4.34 min (holding time).

３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ｄｉメチルプロパン酸メチル

ＤＣＭ (10 mL)中、（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）（４−フルオロ−２−メチルフェニル）メタノール (180 mg, 0.417 mmol)の溶液に、（（１−メトキシ−２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）オキシ）トリメチルシラン(218 mg, 1.251 mmol)を添加し、続けてＴｉＣｌ４ (6 mL, 6.00 mmol)を添加し、３０分間０℃で撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残渣を溶出剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：８）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を真空下で濃縮して標題化合物 (150 mg, 収率67.1 %)を得た。LC-MS m/z 516 (M+H)+, 4.83 min (保持時間). 3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (4-Fluoro-2-methylphenyl) -2,2-dimethylmethylpropanoate

In DCM (10 mL), (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden In a solution of -5-yl) (4-fluoro-2-methylphenyl) methanol (180 mg, 0.417 mmol), ((1-methoxy-2-methylprop-1-ene-1-yl) oxy) trimethylsilane ( 218 mg, 1.251 mmol) was added, followed by TiCl 4 (6 mL, 6.00 mmol), and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was diluted with saturated NaHCO 3 and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine solution, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The crude residue was purified by flash chromatography with EtOAc: Hexanes (2: 8) as eluent. The solvent was concentrated under vacuum to give the title compound (150 mg, 67.1% yield). LC-MS m / z 516 (M + H) + , 4.83 min (holding time).

３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸

ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ) (3 mL)中、３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル(150 mg, 0.291 mmol) の溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ (3 mL, 0.291 mmol)およびメタノール (3 mL)を添加し、反応混合物を１８時間１００℃で加熱した。反応が完了した後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を氷水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３へと酸性化した。得られた固体を濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して標題化合物 (52 mg, 収率35.1 %)を得た。LC-MS m/z 502 (M+H)+, 3.68 min (保持時間). 3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (4-Fluoro-2-methylphenyl) -2,2-dimethylpropanoic acid

In dimethyl sulfoxide (DMSO) (3 mL), 3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3 -Dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (4-fluoro-2-methylphenyl) -2,2-methyl propanate (150 mg, 0.291 mmol) in a solution of 2N NaOH (3 mL, 0.291 mmol) and methanol (3 mL) were added and the reaction mixture was heated at 100 ° C. for 18 hours. After the reaction was complete, the solvent was evaporated under vacuum and the residue was diluted with ice water and acidified to pH 3 with 1N HCl. The obtained solid was filtered and purified by preparative HPLC to give the title compound (52 mg, yield 35.1%). LC-MS m / z 502 (M + H) + , 3.68 min (holding time).

例２７
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、２ギ酸塩

３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルバルデヒド

ＴＨＦ（70 mL)中、６−ブロモ−１−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン(3.33 g, 9.99 mmol)の溶液に、−７８℃でブチルリチウム (4.80 mL, 11.99 mmol)を添加した。混合物をＮ２雰因気下で３０分間−７８℃にて撹拌し、次いでＤＭＦ (3.87 mL, 50.0 mmol)を反応物へゆっくりと添加した。得られた反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望生成物３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルバルデヒド (2.3 g, 8.15 mmol, 収率82 %)を得た。 LC-MS m/z 305.2 (M+H)+, 2.07 min (保持時間). Example 27
3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f]] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2-dimethylpropanoic acid, dilatee

3-((4-Methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-indene-5-carbaldehyde

In a solution of 6-bromo-1-((4-methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-indene (3.33 g, 9.99 mmol) in THF (70 mL), butyllithium (-78 ° C.) 4.80 mL, 11.99 mmol) was added. The mixture was stirred in an N 2 atmosphere for 30 minutes at −78 ° C., then DMF (3.87 mL, 50.0 mmol) was added slowly to the reaction. The resulting reaction mixture was stirred for 2 hours at -78 ° C., then quenched with saturated NH 4 Cl solution. The mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The combined organic layers are washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, evaporated and purified by flash chromatography to produce the desired product 3-((4-methoxybenzyl) oxy) -2,3. -Dihydro-1H-inden-5-carbaldehyde (2.3 g, 8.15 mmol, yield 82%) was obtained. LC-MS m / z 305.2 (M + H) + , 2.07 min (holding time).

（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メタノール

ＴＨＦ（60 mL)中、５−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール (2.26g, 10.00 mmol)の溶液に、Ｎ２ 雰因気下で−７８℃にてｔｅｒｔ−ブチルリチウム (9.23 mL, 12.00 mmol)を添加した。反応混合物をN2 雰因気下で１時間−７８℃にて撹拌し、その後ＴＨＦ２０ｍｌ中、３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルバルデヒド (2.82 g, 10.00 mmol)を反応物へゆっくりと添加した。得られた反応混合物を２時間−７８℃で撹拌し、次いで大気温度までゆっくりと温め、８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望生成物（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メタノール (3.2 g, 7.45 mmol, 収率74.5 %)を得た。LC-MS m/z 514.2 (M+H)+, 2.24 min (保持時間). (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) (3-((4-Methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-inden-5 -Il) Methanol

In THF (60 mL), 5- bromo-1,4-dimethyl--1H- benzo [d] [1,2,3] triazole (2.26g, 10.00 mmol) to a solution of, N 2 Kiriin under gas - Tert-Butyllithium (9.23 mL, 12.00 mmol) was added at 78 ° C. The reaction mixture is stirred in an N 2 atmosphere for 1 hour at −78 ° C. and then in 20 ml of THF, 3-((4-methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-indene-5-carbaldehyde. (2.82 g, 10.00 mmol) was added slowly to the reaction. The resulting reaction mixture was stirred for 2 hours at −78 ° C., then slowly warmed to atmospheric temperature and stirred for 8 hours. The reaction mixture was quenched with saturated NH 4 Cl solution and extracted 3 times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine and dried over anhydrous Na 2 SO 4 . After filtration and concentration, the residue is purified by flash chromatography to produce the desired product (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) (3-((4-4-yl). Methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) methanol (3.2 g, 7.45 mmol, yield 74.5%) was obtained. LC-MS m / z 514.2 (M + H) + , 2.24 min (holding time).

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル

乾燥アセトニトリル (40 mL)中、（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メタノール (1 g, 2.328 mmol)の溶液に、ＤＢＵ (7.02 μL, 0.047 mmol)および２，２，２−トリクロロアセトニトリル (0.403 g, 2.79 mmol)をＮ２保護下でゆっくりと添加した。得られた混合物を３０分間大気温度で撹拌し、その後、（（１−メトキシ−２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）オキシ）トリメチルシラン(1.015 g, 5.82 mmol)、次いでトリフルオロ−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド (0.033 g, 0.116 mmol)を添加した。反応混合物を２時間大気温度で撹拌し、次いで３回ＥｔＯＡｃ(10 ml)で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、濾過し、蒸発させて所望生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (1.1 g, 2.14 mmol, 収率92 %)を得た。LC-MS m/z 514.2 (M+H)+, 2.24 min (保持時間). 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3-(3-((4-methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro- Methyl 1H-indene-5-yl) -2,2-dimethylpropanoate

In dry acetonitrile (40 mL), (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) (3-((4-methoxybenzyl) oxy) -2,3 -Dihydro-1H-inden-5-yl) In a solution of methanol (1 g, 2.328 mmol), add DBU (7.02 μL, 0.047 mmol) and 2,2,2-trichloroacetonitrile (0.403 g, 2.79 mmol) N 2 Added slowly under protection. The resulting mixture was stirred for 30 minutes at atmospheric temperature, followed by ((1-methoxy-2-methylprop-1-ene-1-yl) oxy) trimethylsilane (1.015 g, 5.82 mmol), then trifluoro-N. -((Trifluoromethyl) sulfonyl) methanesulfonamide (0.033 g, 0.116 mmol) was added. The reaction mixture is stirred for 2 hours at atmospheric temperature, then extracted 3 times with EtOAc (10 ml), the organic layer washed with brine, filtered and evaporated to the desired product 3- (1,4-dimethyl-1H). -Benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3-(3-((4-methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -2 , 2-Dimethylpropanoate methyl (1.1 g, 2.14 mmol, yield 92%) was obtained. LC-MS m / z 514.2 (M + H) + , 2.24 min (holding time).

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル

クロロホルム(64 mL)および水(4 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (5.9 g, 11.49 mmol) の溶液に、ＤＤＱ(2.61 g, 11.49 mmol)を０℃で添加した。得られた混合物を２時間0℃で撹拌し、その後ＥｔＯＡｃ (120 mL)およびＮａＨＣＯ３ (70 mL, sat. aq.)を添加した。有機層を分離し、水層を３回酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＳＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製して所望生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (2.7 g, 6.70 mmol, 収率97.7 %)を得た。LC-MS m/z 394.2 (M+H)+, 1.86 min (保持時間). 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -Methyl 2,2-dimethylpropanoate

In chloroform (64 mL) and water (4 mL), 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3-(3-((4) -Methyl methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -2,2-methyl propanate (5.9 g, 11.49 mmol) with DDQ (2.61 g, 11.49 mmol). It was added at 0 ° C. The resulting mixture was stirred for 2 hours at 0 ° C., after which EtOAc (120 mL) and NaHCO 3 (70 mL, sat. Aq.) Were added. The organic layer was separated, the aqueous layer was extracted 3 times with ethyl acetate, and the combined organic layers were washed with saturated aqueous NaHSO 3 solution and brine. The solution is dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, evaporated and purified by flash chromatography to produce the desired product 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole. −5-Il) -3- (3-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -2,2-methylpropanate (2.7 g, 6.70 mmol, yield 97.7%) It was. LC-MS m / z 394.2 (M + H) + , 1.86 min (holding time).

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、２ギ酸塩

ＤＣＭ (1.0 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (79 mg, 0.2 mmol)の溶液に、SOCl2 (0.029 mL, 0.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１５分間大気温度で撹拌し、真空下で蒸発させ、アセトニトリル (3 mL)中に溶解させた。この溶液に、２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩 (85 mg, 0.400 mmol)、ヨウ化ナトリウム(14.99 mg, 0.100 mmol)およびＫ２ＣＯ３ (83 mg, 0.600 mmol)を添加した。得られた反応混合物を６８時間４０℃で加熱した。反応混合物を濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ (2 mL)で洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、メタノール (3 mL)中に溶解させ、その後ＮａＯＨ (3 N) (0.533 mL, 1.600 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１時間１３０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をＨＣｌ（３Ｎ）でｐＨ４〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、２ギ酸塩 (21.6 mg, 0.034 mmol, 収率17.12 %)を得た。LC-MS m/z 539.5 (M+H)+, 0.80 min (保持時間). 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f]] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2-dimethylpropanoic acid, dilatee

3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3-hydroxy-2,3-dihydro-1H) in DCM (1.0 mL) SOCl 2 (0.029 mL, 0.400 mmol) was added to a solution of methyl -inden-5-yl) -2,2-dimethylpropanoate (79 mg, 0.2 mmol). The resulting reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for 15 minutes, evaporated under vacuum and dissolved in acetonitrile (3 mL). In this solution, 2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine, hydrochloride (85 mg, 0.400 mmol), sodium iodide (14.99 mg, 0.100 mmol) And K 2 CO 3 (83 mg, 0.600 mmol) were added. The resulting reaction mixture was heated at 40 ° C. for 68 hours. The reaction mixture was filtered. The filtered cake was washed with MeCN (2 mL). The combined filtrate was evaporated and dissolved in methanol (3 mL), after which NaOH (3 N) (0.533 mL, 1.600 mmol) was added. The resulting reaction mixture was microwaved at 130 ° C. for 1 hour. The reaction mixture is acidified to pH 4-5 with HCl (3N), evaporated under vacuum and purified by reverse phase HPLC to produce product 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2]. , 3] Triazole-5-yl) -3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3- Dihydro-1H-inden-5-yl) -2,2-dimethylpropanoic acid and formate (21.6 mg, 0.034 mmol, yield 17.12%) were obtained. LC-MS m / z 539.5 (M + H) + , 0.80 min (holding time).

例２８
３−（３−（７−シアノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

７−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチル

大気温度で、ＤＣＭ (5 mL)中、７−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (700 mg, 2.73 mmol)の溶液に、ＴＥＡ (0.381 mL, 2.73 mmol)を添加した。 二炭酸Ｔｅｒｔ−ブチル (596 mg, 2.73 mmol)を０℃で添加した。反応混合物を１時間大気温度で撹拌した。それを水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標題化合物 (900 mg, 2.444 mmol, 収率89 %)を液体として得た。LC-MS m/z 300.13 (M+H)+, 4.23 min (保持時間) Example 28
3- (3- (7-Cyano-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene- 5-yl) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoic acid, formate

7-Bromo-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -carboxylic acid tert-butyl

In a solution of 7-bromo-2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine (700 mg, 2.73 mmol) in DCM (5 mL) at atmospheric temperature. , TEA (0.381 mL, 2.73 mmol) was added. Tert-butyl dicarbonate (596 mg, 2.73 mmol) was added at 0 ° C. The reaction mixture was stirred for 1 hour at atmospheric temperature. It was diluted with water, extracted with ethyl acetate, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The crude residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound (900 mg, 2.444 mmol, 89% yield) as a liquid. LC-MS m / z 300.13 (M + H) + , 4.23 min (holding time)

２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボニトリル

大気温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (5 mL)中、７−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル (300 mg, 0.842 mmol)の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２ (99 mg, 0.842 mmol)を添加した。反応混合物を２０分間脱気し、続けてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(97 mg, 0.084 mmol)を添加した。反応混合物を９５℃にて１時間マイクロ波反応器内で加熱した。 反応混合物を濃縮してシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標題化合物 (90 mg, 0.101 mmol, 収率12.02 %)を液体として得た。LC-MS m/z 203.21 (M+H)+, 1.22 min (保持時間). 2,2-Dimethyl-2,3,4,5-Tetrahydrobenzo [f] [1,4] Oxazepine-7-Carbonitrile

At atmospheric temperature, in N, N-dimethylformamide (5 mL), 7-bromo-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -carboxylic acid tert Zn (CN) 2 (99 mg, 0.842 mmol) was added to a solution of −butyl (300 mg, 0.842 mmol). The reaction mixture was degassed for 20 minutes, followed by the addition of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (97 mg, 0.084 mmol). The reaction mixture was heated at 95 ° C. for 1 hour in a microwave reactor. The reaction mixture was concentrated and purified by silica gel chromatography to give the title compound (90 mg, 0.101 mmol, yield 12.02%) as a liquid. LC-MS m / z 203.21 (M + H) + , 1.22 min (holding time).

表３中の化合物を、２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボニトリルの調製について記載したものと類似の方法によって調製した。当業者であれば、これら類似の例に通常反応条件における変更が含まれ得ることを理解されよう。 The compounds in Table 3 were prepared by a method similar to that described for the preparation of 2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-7-carbonitrile. .. Those skilled in the art will appreciate that these similar examples may include changes in normal reaction conditions.

Figure 0006786527
Figure 0006786527

３−（３−（７−シアノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

メタノール (3 mL)中、２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボニトリル、塩酸塩 (95 mg, 0.400 mmol)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３ (55.3 mg, 0.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を３０分間大気温度で撹拌し、真空下で蒸発させた。得られた残渣にアセトニトリル (3 mL)を添加し、１０分間大気温度で撹拌し、その後濾過してアセトニトリル溶液Ａを得た。
ＤＣＭ (1.000 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル (76 mg, 0.2 mmol)の溶液に、ＳＯＣｌ２ (0.029 mL, 0.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分間大気温度で撹拌し、次いで真空下で蒸発させ、その後上記アセトニトリル 溶液Ａ、ヨウ化ナトリウム (14.99 mg, 0.100 mmol)およびＫ２ＣＯ３ (55.3 mg, 0.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２２時間40℃で加熱した。反応混合物を濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ（2 mL）で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させ、メタノール（3 mL）中に溶解させた。ＮａＯＨ (3 N) (0.533 mL, 1.600 mmol)。得られた反応混合物を２０分間８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をＨＣｌ（３Ｎ）でｐＨ４〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣで精製して生成物３−（３−（７−シアノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩 (36.3 mg, 0.064 mmol, 収率32.0 %)を得た。LC-MS m/z 536.4 (M+H)+, 0.80 min (保持時間). 3- (3- (7-Cyano-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene- 5-yl) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoic acid, formate

In a solution of 2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-7-carbonitrile in methanol (3 mL), hydrochloride (95 mg, 0.400 mmol) , K 2 CO 3 (55.3 mg, 0.400 mmol) was added. The resulting reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for 30 minutes and evaporated under vacuum. Acetonitrile (3 mL) was added to the obtained residue, and the mixture was stirred at atmospheric temperature for 10 minutes and then filtered to obtain acetonitrile solution A.
In DCM (1.000 mL), 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3-hydroxy-2,3-dihydro-1H) SOCl 2 (0.029 mL, 0.400 mmol) was added to a solution of ethyl propanoate (76 mg, 0.2 mmol). The resulting reaction mixture is stirred at atmospheric temperature for 20 minutes and then evaporated under vacuum, followed by the above acetonitrile solution A, sodium iodide (14.99 mg, 0.100 mmol) and K 2 CO 3 (55.3 mg, 0.400 mmol). Added. The resulting reaction mixture was heated at 40 ° C. for 22 hours. The reaction mixture was filtered. The filtered cake was washed with MeCN (2 mL). The combined filtrate was evaporated under vacuum and dissolved in methanol (3 mL). NaOH (3 N) (0.533 mL, 1.600 mmol). The resulting reaction mixture was microwaved at 80 ° C. for 20 minutes. The reaction mixture is acidified to pH 4-5 with HCl (3N), evaporated under vacuum and purified by reverse phase HPLC to produce product 3- (3- (7-cyano-2,2-dimethyl-2,3). -Dihydrobenzo [f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] ] [1,2,3] Triazole-5-yl) propanoic acid and formate (36.3 mg, 0.064 mmol, yield 32.0%) were obtained. LC-MS m / z 536.4 (M + H) + , 0.80 min (holding time).

例２９
３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

５−ブロモ−７−ヨード−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール

過ヨウ素酸ナトリウム(0.378 g, 1.769 mmol)を、５〜１０℃に冷却したＡｃ２Ｏ (2.98 mL, 31.5 mmol)で、撹拌した酢酸 (2 mL)の混合物中に懸濁した。濃縮したＨ２ＳＯ４(1.792 mL, 33.6 mmol)を非常にゆっくりと滴状添加した。５−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール (1 g, 4.42 mmol) を添加し、大気温度で１６時間撹拌を継続した。反応混合物を、予め溶解させたＮａ２ＳＯ３を含有している氷水中に注ぎ入れた。１５分後、回収した沈殿物をＥｔＯＡｃおよびＮａ２ＳＯ３溶液で後処理した。次いで、粗生成物をシリカカートリッジ(40 g)で、３５分で１００％ヘキサンから８０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンへ移行する勾配を用いて４０ｍＬ／分で溶出するCombiflash Companionを用いて精製して標題化合物 (286 mg, 18.34 %)を得た。LC-MS m/z 351.9, 353.9 (M+H)+, 1.03 (保持時間). Example 29
3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (7-Methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoic acid, formate

5-Bromo-7-iodo-1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole

Sodium periodate (0.378 g, 1.769 mmol) was suspended in a mixture of stirred acetic acid (2 mL) with Ac 2 O (2.98 mL, 31.5 mmol) cooled to 5-10 ° C. Concentrated H 2 SO 4 (1.792 mL, 33.6 mmol) was added very slowly in droplets. 5-Bromo-1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole (1 g, 4.42 mmol) was added, and stirring was continued at atmospheric temperature for 16 hours. The reaction mixture was poured into ice water containing pre-dissolved Na 2 SO 3 . After 15 minutes, the recovered precipitate was post-treated with a solution of EtOAc and Na 2 SO 3 . The crude product is then purified in a silica cartridge (40 g) using the Combiflash Companion, which elutes at 40 mL / min with a gradient of transition from 100% hexane to 80% EtOAc: hexane in 35 minutes to the title compound ( 286 mg, 18.34%) was obtained. LC-MS m / z 351.9, 353.9 (M + H) + , 1.03 (holding time).

５−ブロモ−７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール

大気温度で、メタノール (5 mL)中、５−ブロモ−７−ヨード−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール (286 mg, 0.813 mmol) の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ） (77 mg, 0.406 mmol)およびＣｓ２ＣＯ３ (530 mg, 1.625 mmol)を添加した。反応混合物を４０分間１１０ｏＣで撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。次いで粗生成物をシリカカートリッジ(12 g)で、３５分で１００％ヘキサンから８０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンへ移行する勾配を用いて２０ｍＬ／分で溶出するCombiflash Companionを用いて精製して標題化合物 (68 mg, 32.7%)を得た。LC-MS m/z 256.1, 258.0 (M+H)+, 0.91 (保持時間). 5-Bromo-7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole

At atmospheric temperature, in a solution of 5-bromo-7-iodo-1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole (286 mg, 0.813 mmol) in methanol (5 mL), Copper (I) iodide (77 mg, 0.406 mmol) and Cs 2 CO 3 (530 mg, 1.625 mmol) were added. The reaction mixture was stirred for 40 minutes at 110 o C. The solvent was evaporated under reduced pressure. The crude product is then purified in a silica cartridge (12 g) with a Combiflash Companion eluting at 20 mL / min with a gradient of transition from 100% hexane to 80% EtOAc: hexane in 35 minutes with the title compound (68). mg, 32.7%) was obtained. LC-MS m / z 256.1, 258.0 (M + H) + , 0.91 (holding time).

３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (1 mL)中、５−ブロモ−７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール (88 mg, 0.344 mmol)の溶液に、アクリル酸エチル (206 mg, 2.062 mmol)、ＤＩＰＥＡ (0.240 mL, 1.374 mmol)および酢酸パラジウム(II) (11.57 mg, 0.052 mmol)を添加した。反応混合物を１時間１１０℃にてマイクロ波内で加熱した。水を添加して反応物を急冷した。酢酸エチルを添加し、層を分離した。水層を酢酸エチルで一回抽出し、合わせた有機層を一回ブラインで洗浄した。有機層を濃縮した。次いで粗生成物を シリカカートリッジ(40 g)で、３５分で１００％ヘキサンから８０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンへ移行する勾配を用いて４０ｍＬ／分で溶出するCombiflash Companionを用いて精製して標題化合物 (90 mg, 95%)を得た。LC-MS m/z 276.1 (M+H)+, 0.93 (保持時間). 3- (7-Methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) acrylic acid (E) -ethyl

In a solution of 5-bromo-7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole (88 mg, 0.344 mmol) in N, N-dimethylformamide (1 mL) , Ethyl acrylate (206 mg, 2.062 mmol), DIPEA (0.240 mL, 1.374 mmol) and palladium (II) acetate (11.57 mg, 0.052 mmol) were added. The reaction mixture was heated in the microwave at 110 ° C. for 1 hour. Water was added to quench the reaction. Ethyl acetate was added and the layers were separated. The aqueous layer was extracted once with ethyl acetate and the combined organic layers were washed once with brine. The organic layer was concentrated. The crude product is then purified in a silica cartridge (40 g) using the Combiflash Companion, which elutes at 40 mL / min with a gradient of transition from 100% hexane to 80% EtOAc: hexane in 35 minutes to the title compound (90). mg, 95%) was obtained. LC-MS m / z 276.1 (M + H) + , 0.93 (holding time).

３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル

１，４−ジオキサン(12 mL) and water (4 mL)中、3-(7-メトキシ-1,4−ジメチル−1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)アクリル酸(E)-メチル(0.653 g, 2.50 mmol)の溶液に、6-(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン−１−オール (0.976 g, 3.75 mmol)、ＴＥＡ (1.045 mL, 7.50 mmol)および［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２ (0.062 g, 0.125 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２時間90℃で撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して生成物３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル (0.2238 g, 0.566 mmol, 収率22.64 %)を得た。LC-MS m/z 396.1 (M+H)+, 0.92 min (保持時間). 3- (3-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole- 5-Il) Methyl propanoate

3- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) acrylic in 1,4-dioxane (12 mL) and water (4 mL) In a solution of acid (E) -methyl (0.653 g, 2.50 mmol), 6- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2,3-dihydro- 1H-inden-1-ol (0.976 g, 3.75 mmol), TEA (1.045 mL, 7.50 mmol) and [Rh (cod) Cl] 2 (0.062 g, 0.125 mmol) were added. The resulting reaction mixture was stirred for 2 hours at 90 ° C. The reaction mixture is evaporated under vacuum and purified by flash chromatography to produce product 3- (3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (7-methoxy-1,4). -Methyl dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoate (0.2238 g, 0.566 mmol, yield 22.64%) was obtained. LC-MS m / z 396.1 (M + H) + , 0.92 min (holding time).

３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル

ＤＣＭ (2 mL)中、３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル (0.158 g, 0.4 mmol)の溶液に、ＳＯＣｌ２(0.058 mL, 0.800 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２時間大気温度で撹拌した。反応物を真空下で蒸発させて生成物３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル (0.1959 g, 0.473 mmol, 収率118 %)を得た。LC-MS m/z 410.1 (M-Cl+MeOH)+, 1.07 min (保持時間). 3- (3-Chloro-2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -3- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole- 5-Il) Methyl propanoate

3- (3-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1] in DCM (2 mL) , 2, 3] SOCl 2 (0.058 mL, 0.800 mmol) was added to a solution of methyl triazole-5-yl) propanoate (0.158 g, 0.4 mmol). The resulting reaction mixture was stirred for 2 hours at atmospheric temperature. The reaction product is evaporated under vacuum to produce product 3- (3-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzo [ d] [1,2,3] Triazole-5-yl) Methyl propanoate (0.1959 g, 0.473 mmol, yield 118%) was obtained. LC-MS m / z 410.1 (M-Cl + MeOH) + , 1.07 min (holding time).

３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

アセトニトリル (2 mL)中、２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩 (73.6 mg, 0.344 mmol)とＫ２ＣＯ３ (127 mg, 0.918 mmol)の溶液に、ヨウ化ナトリウム (17.20 mg, 0.115 mmol)および３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル (95 mg, 0.230 mmol)を添加した。得られた溶液を１６時間５０℃で加熱した。反応混合物を濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ (2 mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させ、その後メタノール (2.000 mL)で希釈し、次いでＮａＯＨ (2 N) (0.552 mL, 0.230 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１５分間８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩 (51.8 mg, 0.096 mmol, 収率41.7 %)を得た。LC-MS m/z 541.4 (M+H)+, 0.79 min (保持時間). 3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (7-Methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoic acid, formate

2,2-Dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine, hydrochloride (73.6 mg, 0.344 mmol) and K 2 CO 3 (127 mg) in acetonitrile (2 mL) , 0.918 mmol) in a solution of sodium iodide (17.20 mg, 0.115 mmol) and 3- (3-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (7-methoxy-1, Methyl 4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoate (95 mg, 0.230 mmol) was added. The resulting solution was heated at 50 ° C. for 16 hours. The reaction mixture was filtered. The filtered cake was washed with MeCN (2 mL). The combined filtrate was evaporated under vacuum, then diluted with methanol (2.000 mL) and then NaOH (2 N) (0.552 mL, 0.230 mmol) was added. The resulting reaction mixture was microwaved at 80 ° C. for 15 minutes. The reaction mixture is acidified to pH-5 with HCl (1N), evaporated under vacuum and purified by reverse phase HPLC to produce product 3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo) [ f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzo [d] ] [1,2,3] Triazole-5-yl) propanoic acid and formate (51.8 mg, 0.096 mmol, yield 41.7%) were obtained. LC-MS m / z 541.4 (M + H) + , 0.79 min (holding time).

例３０
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ギ酸塩

３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート

ＤＣＭ (3 mL)中、3-(1,4−ジメチル−1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2,2-ジメチルプロパン酸メチル (550 mg, 1.398 mmol)の溶液に、SOCl2 (0.306 mL, 4.19 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２時間大気温度で撹拌した。反応物を真空下で蒸発させて生成物３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (598.6 mg, 1.453 mmol, 収率104 %)を得た。LC-MS m/z 408.1 (M-Cl+MeOH)+, 1.11 min (保持時間). Example 30
3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3-(3-((R) -2-ethyl-2,3-dihydrobenzo [d] f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2-dimethylpropanoic acid, formate

3- (3-Chloro-2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -2,2-Dimethylpropanoate

In DCM (3 mL), 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3-hydroxy-2,3-dihydro-1H) SOCl 2 (0.306 mL, 4.19 mmol) was added to a solution of methyl -inden-5-yl) -2,2-dimethylpropanoate (550 mg, 1.398 mmol). The resulting reaction mixture was stirred for 2 hours at atmospheric temperature. The reaction is evaporated under vacuum to produce product 3- (3-chloro-2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1]. , 2,3] Triazole-5-yl) -2,2-Methyl dimethylpropanoate (598.6 mg, 1.453 mmol, yield 104%) was obtained. LC-MS m / z 408.1 (M-Cl + MeOH) + , 1.11 min (holding time).

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート

アセトニトリル (2 mL)中、（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩 (125 mg, 0.583 mmol)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３(215 mg, 1.554 mmol)を添加した。得られた溶液を２０分間大気温度で撹拌し、続けてヨウ化ナトリウム (18.19 mg, 0.121 mmol)およびアセトニトリル (2 mL)中、３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (160 mg, 0.388 mmol)の溶液を添加した。得られた溶液を１９時間５０℃で加熱した。反応混合物を濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ (3 mL)で洗浄した。 3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3-(3-((R) -2-ethyl-2,3-dihydrobenzo [d] f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2-dimethylpropanoate

K 2 in a solution of (R) -2-ethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine, hydrochloride (125 mg, 0.583 mmol) in acetonitrile (2 mL). CO 3 (215 mg, 1.554 mmol) was added. The resulting solution was stirred for 20 minutes at atmospheric temperature, followed by 3- (3-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-) in sodium iodide (18.19 mg, 0.121 mmol) and acetonitrile (2 mL). 5-Il) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -2,2-methyl propanate (160 mg, 0.388 mmol) The solution was added. The resulting solution was heated at 50 ° C. for 19 hours. The reaction mixture was filtered. The filtered cake was washed with MeCN (3 mL).

アセトニトリル (2.5 mL)中、（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩(78 mg, 0.364 mmol) の別の反応物にＫ２ＣＯ３ (134 mg, 0.971 mmol)を添加した。得られた溶液 を２０分間大気温度で撹拌し、ヨウ化ナトリウム (18.19 mg, 0.121 mmol)および３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル(100 mg, 0.243 mmol)を添加した。得られた溶液を１６時間50℃で加熱し、その後濾過した。 In acetonitrile (2.5 mL) to another reaction of (R) -2-ethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine, hydrochloride (78 mg, 0.364 mmol) K 2 CO 3 (134 mg, 0.971 mmol) was added. The resulting solution was stirred for 20 minutes at atmospheric temperature with sodium iodide (18.19 mg, 0.121 mmol) and 3- (3-chloro-2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -3- (1). , 4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -2,2-methyl propanate (100 mg, 0.243 mmol) was added. The resulting solution was heated at 50 ° C. for 16 hours and then filtered.

合わせた濾液を真空下で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (202.5 mg, 0.366 mmol, 収率39 %)を得た。LC-MS m/z 553.3 (M+H)+, 0.96 min (保持時間). The combined filtrate was evaporated under vacuum. The residue was purified via flash chromatography to produce product 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3-(3-(((, R) -2-Ethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -2,2- Methyl dimethylpropanoate (202.5 mg, 0.366 mmol, yield 39%) was obtained. LC-MS m / z 553.3 (M + H) + , 0.96 min (holding time).

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸

メタノール (5 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (202.5 mg, 0.366 mmol)の溶液に、ＮａＯＨ (2 N) (73.3 mg, 1.832 mmol)を添加した。得られた溶液を５時間１２０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をＨＣｌ(1 N)でｐＨ〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、 逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸(34 mg, 0.063 mmol, 収率17.23 %)を得た。LC-MS m/z 539.5 (M+H)+, 0.85 min (保持時間). 3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3-(3-((R) -2-ethyl-2,3-dihydrobenzo [d] f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2-dimethylpropanoic acid

3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3-(3-((R) -2-ethyl-) in methanol (5 mL) 2,3-Dihydrobenzo [f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -Methyl 2,2-dimethylpropanoate (202.5 mg) , 0.366 mmol) was added with NaOH (2 N) (73.3 mg, 1.832 mmol). The resulting solution was microwaved at 120 ° C. for 5 hours. The reaction mixture is acidified to pH-5 with HCl (1 N), evaporated under vacuum and purified by reverse phase HPLC to produce product 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1, 2,3] Triazole-5-yl) -3-(3-((R) -2-ethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2 , 3-Dihydro-1H-inden-5-yl) -2,2-dimethylpropanoic acid (34 mg, 0.063 mmol, yield 17.23%) was obtained. LC-MS m / z 539.5 (M + H) + , 0.85 min (holding time).

例３１
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２，７−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ギ酸塩
Example 31
3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3-(3-((R) -2,7-dimethyl-2,3-dihydro) Benzodiazepine [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2-dimethylpropanoic acid, formate

（Ｒ）−２，７−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン

メタノール (25 mL)中、（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オール (0.394 mL, 5.00 mmol)の溶液に２−ブロモ−５−メチルベンズアルデヒド (995 mg, 5 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１５分間大気温度で撹拌し、その後ＮａＢＨ４ (76 mg, 2.000 mmol)をゆっくりと添加した。得られた反応混合物を６７時間大気温度で撹拌し、真空下で蒸発させ、ＤＣＭ(20 mL)中に再溶解させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、イソプロパノール(20 mL)中に溶解させた。ヨウ化銅（Ｉ）(95 mg, 0.500 mmol)およびＫ２ＣＯ３(1382 mg, 10.00 mmol)を添加した。得られた反応混合物を６０分間１３０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物を真空下で蒸発させ、ＤＣＭ (20 mL)中に再溶解させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて生成物（Ｒ）−２，７−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (727.0 mg, 4.10 mmol, 収率82 %)を得た。LC-MS m/z 178.0 (M+H)+, 0.50 min (保持時間). (R) -2,7-Dimethyl-2,3,4,5-Tetrahydrobenzo [f] [1,4] Oxazepine

2-Bromo-5-methylbenzaldehyde (995 mg, 5 mmol) was added to a solution of (R) -1-aminopropan-2-ol (0.394 mL, 5.00 mmol) in methanol (25 mL). The resulting reaction mixture was stirred for 15 minutes at atmospheric temperature, after which NaBH 4 (76 mg, 2.000 mmol) was added slowly. The resulting reaction mixture is stirred at atmospheric temperature for 67 hours, evaporated under vacuum, redissolved in DCM (20 mL), dried over sulfonyl 4 , filtered, evaporated under vacuum and isopropanol (20 mL). ) Was dissolved in. Iodide (I) (95 mg, 0.500 mmol) and K 2 CO 3 (1382 mg, 10.00 mmol) was added. The resulting reaction mixture was microwaved at 130 ° C. for 60 minutes. The reaction mixture is evaporated under vacuum, redissolved in DCM (20 mL), dried in plate 4 and filtered and evaporated under vacuum to produce product (R) -2,7-dimethyl-2,3. , 4,5-Tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine (727.0 mg, 4.10 mmol, yield 82%) was obtained. LC-MS m / z 178.0 (M + H) + , 0.50 min (holding time).

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２，７−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ギ酸塩

ＤＣＭ (1.000 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル(79 mg, 0.2 mmol)の溶液に、ＳＯＣｌ２(0.029 mL, 0.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１５分間大気温度で撹拌し、真空下で蒸発させ、アセトニトリル (2 mL)中に溶解させ、次いで（Ｒ）−２，７−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (70.9 mg, 0.400 mmol)、ヨウ化ナトリウム(14.99 mg, 0.100 mmol)およびＫ２ＣＯ３(55.3 mg, 0.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を９２時間４０℃にて加熱した。反応混合物を濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ(2 mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させ、メタノール (2 mL)中に溶解させた。ＮａＯＨ (3 N) (0.533 mL, 1.600 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２時間１２０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をＨＣｌ(3 N)でｐＨ４〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２，７−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ギ酸塩 (36.8 mg, 0.065 mmol, 収率32.5 %)を得た。LC-MS m/z 539.5 (M+H)+, 0.82 min (保持時間). 3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3-(3-((R) -2,7-dimethyl-2,3-dihydro) Benzodiazepine [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2-dimethylpropanoic acid, formate

In DCM (1.000 mL), 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3-hydroxy-2,3-dihydro-1H) SOCL 2 (0.029 mL, 0.400 mmol) was added to a solution of methyl (79 mg, 0.2 mmol) -inden-5-yl) -2,2-dimethylpropanoate. The resulting reaction mixture is stirred for 15 minutes at atmospheric temperature, evaporated under vacuum and dissolved in acetonitrile (2 mL), then (R) -2,7-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro. benzo [f] [1,4] oxazepine (70.9 mg, 0.400 mmol), sodium iodide (14.99 mg, 0.100 mmol) and K 2 CO 3 (55.3 mg, 0.400 mmol) was added. The resulting reaction mixture was heated at 40 ° C. for 92 hours. The reaction mixture was filtered. The filtered cake was washed with MeCN (2 mL). The combined filtrate was evaporated under vacuum and dissolved in methanol (2 mL). NaOH (3 N) (0.533 mL, 1.600 mmol) was added. The resulting reaction mixture was microwaved at 120 ° C. for 2 hours. The reaction mixture is acidified to pH 4-5 with HCl (3 N), evaporated under vacuum and purified by reverse phase HPLC to produce product 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1, 2,3] Triazole-5-yl) -3- (3-((R) -2,7-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-Dihydro-1H-inden-5-yl) -2,2-dimethylpropanoic acid and formate (36.8 mg, 0.065 mmol, yield 32.5%) were obtained. LC-MS m / z 539.5 (M + H) + , 0.82 min (holding time).

例３２
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸メチル

アセトニトリル (2.5 mL)中、（Ｒ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩 (72.7 mg, 0.364 mmol)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３ (134 mg, 0.971 mmol)を添加した。得られた溶液を２０分間大気温度で撹拌し、その後ヨウ化ナトリウム (18.19 mg, 0.121 mmol)および３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (100 mg, 0.243 mmol)を添加した。得られた溶液を１６時間５０℃で加熱した。反応混合物を濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ(2 mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して生成物 ３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸メチル (98.4 mg, 0.183 mmol, 収率75 %)を得た。LC-MS m/z 539.2 (M+H)+, 0.93 min (保持時間). Example 32
3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -2,2-dimethyl-3-(3-((R) -2-methyl-2) , 3-Dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) propanoic acid, formate

3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -2,2-dimethyl-3-(3-((R) -2-methyl-2) , 3-Dihydrobenzo [f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) Methyl propanoate

In a solution of (R) -2-methyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine, hydrochloride (72.7 mg, 0.364 mmol) in acetonitrile (2.5 mL), K 2 CO 3 (134 mg, 0.971 mmol) was added. The resulting solution was stirred for 20 minutes at atmospheric temperature, followed by sodium iodide (18.19 mg, 0.121 mmol) and 3- (3-chloro-2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -3- ( Methyl 1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -2,2-dimethylpropanate (100 mg, 0.243 mmol) was added. The resulting solution was heated at 50 ° C. for 16 hours. The reaction mixture was filtered. The filtered cake was washed with MeCN (2 mL). The combined filtrates are evaporated under vacuum and the residue is purified via flash chromatography to produce product 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5- Il) -2,2-dimethyl-3- (3-((R) -2-methyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3 -Methyl propanoate (98.4 mg, 0.183 mmol, yield 75%) was obtained (-dihydro-1H-inden-5-yl). LC-MS m / z 539.2 (M + H) + , 0.93 min (holding time).

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸

メタノール (3 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸メチル (98 mg, 0.182 mmol)の溶液に、ＮａＯＨ (2 N) (36.4 mg, 0.910 mmol)を添加した。得られた溶液を７時間１２０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をＨＣｌ(1 N)でｐＨ〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸 (46.2 mg, 0.088 mmol, 収率48.4 %）を得た。LC-MS m/z 525.6 (M+H)+, 0.78 min (保持時間). 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -2,2-dimethyl-3-(3-((R) -2-methyl-2) , 3-Dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) propanoic acid

In methanol (3 mL), 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -2,2-dimethyl-3-(3-((R) ) -2-Methyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) Methyl propanoate (98 mg) , 0.182 mmol) was added with NaOH (2 N) (36.4 mg, 0.910 mmol). The resulting solution was microwaved at 120 ° C. for 7 hours. The reaction mixture is acidified to pH-5 with HCl (1 N), evaporated under vacuum and purified by reverse phase HPLC to produce product 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1, 2,3] Triazole-5-yl) -2,2-dimethyl-3-(3-((R) -2-methyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) ) -Il) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) propanoic acid (46.2 mg, 0.088 mmol, yield 48.4%) was obtained. LC-MS m / z 525.6 (M + H) + , 0.78 min (holding time).

例３３
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩

メタノール (3 mL)中、2,2−ジメチル−2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,4-f][1,4]オキサゼピン、塩酸塩 (86 mg, 0.400 mmol)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３ (83 mg, 0.600 mmol)を添加した。得られた反応混合物を５０分間大気温度で撹拌し、真空下で蒸発させ、続けてアセトニトリル(3 mL)を添加し、濾過してアセトニトリル溶液Ａを得た。 Example 33
3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido] [3,4 -F] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2-dimethylpropanoic acid, trifluoroacetate

In a solution of 2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydropyrido [3,4-f] [1,4] oxazepine, hydrochloride (86 mg, 0.400 mmol) in methanol (3 mL) , K 2 CO 3 (83 mg, 0.600 mmol) was added. The resulting reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for 50 minutes, evaporated under vacuum, followed by addition of acetonitrile (3 mL) and filtration to give acetonitrile solution A.

ＤＣＭ (1.0 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル(79 mg, 0.2 mmol)の溶液に、ＳＯＣｌ２ (0.029 mL, 0.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２５分間大気温度で撹拌し、真空下で蒸発させ、続けて上記アセトニトリル溶液Ａ、ヨウ化ナトリウム(14.99 mg, 0.100 mmol)およびＫ２ＣＯ３ (83 mg, 0.600 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０時間40℃で加熱した。反応混合物を濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ(2 mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させ、次いでメタノール (3 mL)中に溶解させ、続けてＮａＯＨ (3 N) (0.533 mL, 1.600 mmol)を添加した。得られた反応混合物を、１時間１３０℃にてマイクロ波で加熱し、次いでＨＣｌ(3 N)でｐＨ４〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して所望生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩 (56.9 mg, 0.105 mmol, 収率52.7 %)を得た。LC-MS m/z 540.4 (M+H)+, 0.85 min (保持時間). 3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3-hydroxy-2,3-dihydro-1H) in DCM (1.0 mL) SOCL 2 (0.029 mL, 0.400 mmol) was added to a solution of methyl (79 mg, 0.2 mmol) -inden-5-yl) -2,2-dimethylpropanoate. The resulting reaction mixture was stirred for 25 minutes at atmospheric temperature and evaporated under vacuum, followed by the above acetonitrile solution A, sodium iodide (14.99 mg, 0.100 mmol) and K 2 CO 3 (83 mg, 0.600 mmol). Added. The resulting reaction mixture was heated at 40 ° C. for 20 hours. The reaction mixture was filtered. The filtered cake was washed with MeCN (2 mL). The combined filtrate was evaporated under vacuum and then dissolved in methanol (3 mL) followed by the addition of NaOH (3 N) (0.533 mL, 1.600 mmol). The resulting reaction mixture is microwave heated at 130 ° C. for 1 hour, then acidified to pH 4-5 with HCl (3 N), evaporated under vacuum and purified by reverse phase HPLC to produce the desired product. 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido] [3,4 -F] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -2,2-dimethylpropanoic acid, trifluoroacetic acid (56.9 mg, 0.105) mmol, yield 52.7%) was obtained. LC-MS m / z 540.4 (M + H) + , 0.85 min (holding time).

例３４
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ギ酸塩

ＤＣＭ (1.0 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (79 mg, 0.2 mmol)の溶液に、ＳＯＣｌ２(0.029 mL, 0.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分間大気温度で撹拌し、真空下で蒸発させ、その後アセトニトリル (3 mL)中に溶解させ、その後2,2−ジメチル−2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン (71.3 mg, 0.400 mmol)、ヨウ化ナトリウム (14.99 mg, 0.100 mmol)およびＫ２ＣＯ３ (55.3 mg, 0.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０時間４０℃で加熱し、その後濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ(2 mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させ、その後メタノール (3 mL)中に再溶解させ、ＮａＯＨ (3 N) (0.533 mL, 1.600 mmol)を添加し、次いで６０分間１４０℃にてマイクロ波で加熱し、ＨＣｌ(3 N)でｐＨ４〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ギ酸塩 (9.4 mg, 0.017 mmol, 収率8.42 %)を得た。LC-MS m/z 540.2 (M+H)+, 0.80 min (保持時間). Example 34
3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido] [3,2 -F] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -2,2-dimethylpropanoic acid, formate

3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3-hydroxy-2,3-dihydro-1H) in DCM (1.0 mL) SOCL 2 (0.029 mL, 0.400 mmol) was added to a solution of methyl (79 mg, 0.2 mmol) -inden-5-yl) -2,2-dimethylpropanoate. The resulting reaction mixture is stirred for 20 minutes at atmospheric temperature, evaporated under vacuum and then dissolved in acetonitrile (3 mL), followed by 2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydropyrido [. 3,2-f] [1,4] oxazepine (71.3 mg, 0.400 mmol), sodium iodide (14.99 mg, 0.100 mmol) and K 2 CO 3 (55.3 mg, 0.400 mmol) was added. The resulting reaction mixture was heated at 40 ° C. for 20 hours and then filtered. The filtered cake was washed with MeCN (2 mL). The combined filtrates are evaporated under vacuum, then redissolved in methanol (3 mL), NaOH (3 N) (0.533 mL, 1.600 mmol) is added, and then heated at 140 ° C. for 60 minutes with microwaves. , Acidified to pH 4-5 with HCl (3 N), evaporated under vacuum and purified by reverse phase HPLC to produce product 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2, 3] Triazole-5-yl) -3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2, 3-Dihydro-1H-inden-5-yl) -2,2-dimethylpropanoic acid and formate (9.4 mg, 0.017 mmol, yield 8.42%) were obtained. LC-MS m / z 540.2 (M + H) + , 0.80 min (holding time).

例３５
３−（３−（８−シアノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

メタノール (2 mL)中、2,2−ジメチル−2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-8-カルボニトリル, 塩酸塩 (0.063 g, 0.264 mmol)の溶液に、K2CO3 (0.036 g, 0.264 mmol)を添加した。得られた反応混合物を３０分間大気温度で撹拌し、真空下で蒸発させ、続けてアセトニトリル (2 mL)を添加し、１０分間大気温度で撹拌し、その後濾過してアセトニトリル溶液Ａを得た。 Example 35
3- (3- (8-Cyano-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene- 5-yl) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoic acid, formate

In a solution of 2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-8-carbonitrile, hydrochloride (0.063 g, 0.264 mmol) in methanol (2 mL) , K 2 CO 3 (0.036 g, 0.264 mmol) was added. The resulting reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for 30 minutes, evaporated under vacuum, followed by addition of acetonitrile (2 mL), stirred at atmospheric temperature for 10 minutes and then filtered to give acetonitrile solution A.

ＤＣＭ (1.0 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル (0.050 g, 0.132 mmol)の溶液に、ＳＯＣｌ２ (0.019 mL, 0.264 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１５分間大気温度で撹拌し、蒸発させ、続けて上記アセトニトリル溶液Ａ、ヨウ化ナトリウム(9.88 mg, 0.066 mmol)およびＫ２ＣＯ３ (0.036 g, 0.264 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１９時間４０℃にて加熱して、その後濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ(2 mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させ、その後メタノール(2 mL)中に再溶解させ、続けてＮａＯＨ (3 N) (0.351 mL, 1.054 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分間８０℃にてマイクロ波で加熱し、その後ＨＣｌ(3 N)でｐＨ４〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、 逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（３−（８−シアノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩 (8.5 mg, 0.015 mmol, 収率11.55 %)を得た。LC-MS m/z 536.1 (M+H)+, 0.82 min (保持時間). 3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3-hydroxy-2,3-dihydro-1H) in DCM (1.0 mL) SOCl 2 (0.019 mL, 0.264 mmol) was added to a solution of ethyl propanoate (0.050 g, 0.132 mmol). The resulting reaction mixture was stirred for 15 minutes at atmospheric temperature and evaporated, followed by addition of the acetonitrile solution A, sodium iodide (9.88 mg, 0.066 mmol) and K 2 CO 3 (0.036 g, 0.264 mmol). The resulting reaction mixture was heated at 40 ° C. for 19 hours and then filtered. The filtered cake was washed with MeCN (2 mL). The combined filtrate was evaporated under vacuum and then redissolved in methanol (2 mL), followed by the addition of NaOH (3 N) (0.351 mL, 1.054 mmol). The resulting reaction mixture is microwave heated at 80 ° C. for 20 minutes, then acidified to pH 4-5 with HCl (3 N), evaporated under vacuum and purified by reverse phase HPLC to produce product 3-. (3- (8-Cyano-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5- Il) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoic acid, formate (8.5 mg, 0.015 mmol, yield 11.55%) It was. LC-MS m / z 536.1 (M + H) + , 0.82 min (holding time).

例３６
３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル

アセトニトリル (2 mL)中、２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩 (73.9 mg, 0.344 mmol)とＫ２ＣＯ３ (127 mg, 0.918 mmol)の溶液に、ヨウ化ナトリウム (17.20 mg, 0.115 mmol)および３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル (95 mg, 0.230 mmol)を添加した。得られた溶液を１６時間５０℃にて マイクロ波で加熱した。反応混合物を真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製して所望生成物３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル (41.9 mg, 0.075 mmol, 収率32.9 %)を得た。LC-MS m/z 556.2 (M+H)+, 0.96 min (保持時間). Example 36
3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido [3,4-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5 -Il) -3- (7-Methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoic acid, formate

3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido [3,4-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5 -Il) -3- (7-Methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) methyl propanoate

2,2-Dimethyl-2,3,4,5-tetrahydropyrido [3,4-f] [1,4] oxazepine, hydrochloride (73.9 mg, 0.344 mmol) and K 2 in acetonitrile (2 mL) Sodium iodide (17.20 mg, 0.115 mmol) and 3- (3-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (7) in a solution of CO 3 (127 mg, 0.918 mmol). Methyl propanoate (95 mg, 0.230 mmol) of -methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) was added. The resulting solution was microwaved at 50 ° C. for 16 hours. The reaction mixture is evaporated under vacuum and purified by flash chromatography to produce the desired product 3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido [3,4-f] [1,4] oxazepine- 4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole Methyl propanate (41.9 mg, 0.075 mmol, yield 32.9%) was obtained. LC-MS m / z 556.2 (M + H) + , 0.96 min (holding time).

３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

メタノール (2 mL)中、３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル (41.9 mg, 0.075 mmol)の溶液に、ＮａＯＨ (2 N) (15.08 mg, 0.377 mmol)を添加した。得られた溶液を１５分間８０℃にてマイクロ波で加熱し、その後ＨＣｌ(1 N)でｐＨ〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物 ３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩 (32.9 mg, 0.061 mmol, 収率81 %)を得た。LC-MS m/z 542.5 (M+H)+, 0.82 min (保持時間). 3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido [3,4-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5 -Il) -3- (7-Methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoic acid, formate

3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido [3,4-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3- in methanol (2 mL) Dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) methyl propanoate (41.9 mg, NaOH (2 N) (15.08 mg, 0.377 mmol) was added to the solution of 0.075 mmol). The resulting solution was heated with microwaves at 80 ° C. for 15 minutes, then acidified to pH-5 with HCl (1 N), evaporated under vacuum and purified by reverse phase HPLC to produce product 3- ( 3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido [3,4-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoic acid, formate (32.9 mg, 0.061 mmol, yield 81%) Got LC-MS m / z 542.5 (M + H) + , 0.82 min (holding time).

例３７
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ギ酸塩

メタノール (3 mL)中、（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩 (86 mg, 0.400 mmol)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３ (55.3 mg, 0.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を３０分間大気温度で撹拌し、真空下で蒸発させ、続けてアセトニトリル (3 mL)を添加し、２０分間大気温度で撹拌し、その後濾過してアセトニトリル溶液Ａを得た。 Example 37
3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3-(3-((R) -2-ethyl-2,3-dihydropyrido [3) , 4-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2-dimethylpropanoic acid, formate

In methanol (3 mL), (R) -2-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyrido [3,4-f] [1,4] oxazepine, hydrochloride (86 mg, 0.400 mmol) K 2 CO 3 (55.3 mg, 0.400 mmol) was added to the solution. The resulting reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for 30 minutes, evaporated under vacuum, followed by addition of acetonitrile (3 mL), stirred at atmospheric temperature for 20 minutes and then filtered to give acetonitrile solution A.

ＤＣＭ (1.000 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル(79 mg, 0.2 mmol)の溶液に、ＳＯＣｌ２ (0.029 mL, 0.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１０分間大気温度で撹拌し、真空下で蒸発させ、続けて上記アセトニトリル溶液Ａ、ヨウ化ナトリウム(14.99 mg, 0.100 mmol)およびＫ２ＣＯ３(55.3 mg, 0.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０時間40℃で加熱し、その後濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮで洗浄した(2 mL)。合わせた濾液を真空下で蒸発させ、その後メタノール中に再溶解させ(3 mL)、続けてＮａＯＨ (3 N) (0.533 mL, 1.600 mmol)を添加した。 In DCM (1.000 mL), 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3-hydroxy-2,3-dihydro-1H) SOCL 2 (0.029 mL, 0.400 mmol) was added to a solution of methyl (79 mg, 0.2 mmol) -inden-5-yl) -2,2-dimethylpropanoate. The resulting reaction mixture was stirred for 10 minutes at atmospheric temperature and evaporated under vacuum, followed by the above acetonitrile solution A, sodium iodide (14.99 mg, 0.100 mmol) and K 2 CO 3 (55.3 mg, 0.400 mmol). Added. The resulting reaction mixture was heated at 40 ° C. for 20 hours and then filtered. The filtered cake was washed with MeCN (2 mL). The combined filtrate was evaporated under vacuum and then redissolved in methanol (3 mL) followed by the addition of NaOH (3 N) (0.533 mL, 1.600 mmol).

得られた反応混合物を６０分間１４０℃にてマイクロ波で加熱し、次いでＨＣｌ(3 N)でｐＨ４〜５へと酸性化し、 真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ギ酸塩 (53.8 mg, 0.095 mmol, 収率47.4 %)を得た。LC-MS m/z 540.5 (M+H)+, 0.69, 0.73 min (保持時間). The resulting reaction mixture was microwave heated at 140 ° C. for 60 minutes, then acidified to pH 4-5 with HCl (3 N), evaporated under vacuum and purified by reverse phase HPLC to produce product 3-. (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3-(3-((R) -2-ethyl-2,3-dihydropyrido [3,4] -F] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -2,2-dimethylpropanoic acid, formate (53.8 mg, 0.095 mmol, Yield 47.4%) was obtained. LC-MS m / z 540.5 (M + H) + , 0.69, 0.73 min (holding time).

例３８
３−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ギ酸塩

３−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル

アセトニトリル (2.5 mL)中、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (54.3 mg, 0.364 mmol)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３ (101 mg, 0.728 mmol)を添加した。得られた溶液を２０分間大気温度で撹拌し 、その後ヨウ化ナトリウム (18.19 mg, 0.121 mmol)および３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (100 mg, 0.243 mmol)を添加した。得られた溶液を１６時間５０℃にて加熱し、その後濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ(2 mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して生成物３−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (71 mg, 0.135 mmol, 収率55.7 %)を得た。LC-MS m/z 525.1 (M+H)+, 0.90, 0.91 min (保持時間). Example 38
3- (3- (2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -3- (1, 4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -2,2-dimethylpropanoic acid, formate

3- (3- (2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -3- (1, Methyl 4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -2,2-dimethylpropanoate

In acetonitrile (2.5 mL), 2,3,4,5- tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine (54.3 mg, 0.364 mmol) in a solution of, K 2 CO 3 (101 mg , 0.728 mmol) added did. The resulting solution was stirred for 20 minutes at atmospheric temperature, followed by sodium iodide (18.19 mg, 0.121 mmol) and 3- (3-chloro-2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -3- ( Methyl 1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -2,2-dimethylpropanate (100 mg, 0.243 mmol) was added. The resulting solution was heated at 50 ° C. for 16 hours and then filtered. The filtered cake was washed with MeCN (2 mL). The combined filtrates are evaporated under vacuum and purified via flash chromatography to produce product 3- (3- (2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl). -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -2,2-dimethyl Methyl propanate (71 mg, 0.135 mmol, yield 55.7%) was obtained. LC-MS m / z 525.1 (M + H) + , 0.90, 0.91 min (holding time).

３−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸

メタノール (2 mL)中、３−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (71 mg, 0.135 mmol)の溶液に、ＮａＯＨ (2 N) (27.1 mg, 0.677 mmol)を添加した。得られた溶液を６時間１２０℃にてマイクロ波で加熱し、その後ＨＣｌ(1 N)でｐＨ〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸 (56.4 mg, 0.110 mmol, 82 % 収率)を得た。LC-MS m/z 511.5 (M+H)+, 0.74 min (保持時間). 3- (3- (2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -3- (1, 4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -2,2-dimethylpropanoic acid

3- (3- (2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl in methanol (2 mL) ) -3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -2,2-methyl propanate (71 mg, 0.135 mmol) in a solution. NaOH (2 N) (27.1 mg, 0.677 mmol) was added. The resulting solution was heated with microwaves at 120 ° C. for 6 hours, then acidified to pH-5 with HCl (1 N), evaporated under vacuum and purified by reverse phase HPLC to produce product 3- ( 3- (2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (1,4-dimethyl) -1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -2,2-dimethylpropanoic acid (56.4 mg, 0.110 mmol, 82% yield) was obtained. LC-MS m / z 511.5 (M + H) + , 0.74 min (holding time).

例３９
３−（３−（（Ｒ）−２，７−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

ＤＣＭ (0.60 mL)中、３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル (0.050 g, 0.122 mmol)の溶液に、ＳＯＣｌ２ (0.018 mL, 0.244 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１０分間大気温度で撹拌し、真空下で蒸発させ、アセトニトリル (1.5 mL)中に溶解させ、続けて (R)-2,7−ジメチル−2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン (0.043 g, 0.244 mmol)、ヨウ化ナトリウム (9.15 mg, 0.061 mmol)およびＫ２ＣＯ３ (0.034 g, 0.244 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１８時間40℃で加熱し、その後濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ(2 mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させ、次いでメタノール(1.5 mL)中に再溶解させ、続けてＮａＯＨ (3 N) (0.204 mL, 0.611 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０時間８０℃にてマイクロ波で加熱し 、その後ＨＣｌ(3 N)でｐＨ４〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（３−（（Ｒ）−２，７−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩 (41.2 mg, 0.072 mmol, 58.9 % 収率)を得た。LC-MS m/z 541.4 (M+H)+, 0.84 min (保持時間). Example 39
3-(3-((R) -2,7-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene- 5-Il) -3- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoic acid, formate

In DCM (0.60 mL), 3- (3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1] , 2,3] SOCl 2 (0.018 mL, 0.244 mmol) was added to a solution of ethyl triazole-5-yl) propanoate (0.050 g, 0.122 mmol). The resulting reaction mixture was stirred for 10 minutes at atmospheric temperature, evaporated under vacuum and dissolved in acetonitrile (1.5 mL), followed by (R) -2,7-dimethyl-2,3,4,5-. Tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine (0.043 g, 0.244 mmol), sodium iodide (9.15 mg, 0.061 mmol) and K 2 CO 3 (0.034 g, 0.244 mmol) were added. The resulting reaction mixture was heated at 40 ° C. for 18 hours and then filtered. The filtered cake was washed with MeCN (2 mL). The combined filtrate was evaporated under vacuum and then redissolved in methanol (1.5 mL), followed by the addition of NaOH (3 N) (0.204 mL, 0.611 mmol). The resulting reaction mixture is microwave heated at 80 ° C. for 20 hours, then acidified to pH 4-5 with HCl (3 N), evaporated under vacuum and purified by reverse phase HPLC to produce product 3-. (3-((R) -2,7-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5- Il) -3- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoic acid, formate (41.2 mg, 0.072 mmol, 58.9% yield) Rate) was obtained. LC-MS m / z 541.4 (M + H) + , 0.84 min (holding time).

例４０
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

ＤＣＭ (0.5 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル (100 mg, 0.264 mmol)の溶液に、塩化チオニル (0.038 mL, 0.527 mmol)を添加した。得られた反応混合物を５５分間大気温度で撹拌し、真空下で蒸発させ、次いでアセトニトリル (2.5 mL)中に溶解させ、続けて２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩 (113 mg, 0.527 mmol)、Ｋ２ＣＯ３ (109 mg, 0.791 mmol)、ヨウ化ナトリウム (7.90 mg, 0.053 mmol)を添加した。得られた反応混合物を６９時間４０℃で撹拌し、その後濾過し、真空下で蒸発させ、続けてＮａＯＨ (3 N) (0.439 mL, 1.318 mmol)を添加した。得られた反応混合物 を２０分間８０℃にてマイクロ波で加熱し、次いでＨＣｌ(3 N)でｐＨ〜６へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸 (76.1 mg, 0.149 mmol, 収率56.6 %)を得た。LC-MS m/z 511.5 (M+H)+, 0.70 min (保持時間). Example 40
3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f]] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) propanoic acid, formate

3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3-hydroxy-2,3-dihydro-1H) in DCM (0.5 mL) Thionyl chloride (0.038 mL, 0.527 mmol) was added to a solution of ethyl propanoate (100 mg, 0.264 mmol). The resulting reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for 55 minutes, evaporated under vacuum and then dissolved in acetonitrile (2.5 mL), followed by 2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo [ f] [1,4] oxazepine hydrochloride (113 mg, 0.527 mmol), K 2 CO 3 (109 mg, 0.791 mmol), was added sodium iodide (7.90 mg, 0.053 mmol). The resulting reaction mixture was stirred for 69 hours at 40 ° C., then filtered and evaporated under vacuum, followed by the addition of NaOH (3 N) (0.439 mL, 1.318 mmol). The resulting reaction mixture was microwave heated at 80 ° C. for 20 minutes, then acidified to pH-6 with HCl (3 N), evaporated under vacuum and purified by reverse phase HPLC to produce product 3-. (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1] , 4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) propanoic acid (76.1 mg, 0.149 mmol, yield 56.6%) was obtained. LC-MS m / z 511.5 (M + H) + , 0.70 min (holding time).

例４１
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (16 mL)中、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン (1.688 g, 8 mmol)の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン (3.05 g, 12.00 mmol)、ＫＯＡｃ (1.570 g,16.00 mmol)およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ） (0.293 g, 0.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１時間１００℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ(20 mL)およびＥｔＯＡｃ (40 mL)で希釈し、撹拌し、濾過した。有機層を分離させ、水層 をＥｔＯＡｃで抽出した(2×30 mL)。合わせた有機層をブライン(40 mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製して所望生成物６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン (1.9623 g, 7.60 mmol, 収率95 %)を得た。LC-MS m/z 259.1 (M+H)+, 1.03 min (保持時間). Example 41
3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f]] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) propanoic acid, formate

6- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-1-one

Bis (pinacholate) diboron (3.05 g, 12.00) in a solution of 6-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-one (1.688 g, 8 mmol) in N, N-dimethylformamide (16 mL). mmol), KOAc (1.570 g, 16.00 mmol) and PdCl 2 (dppf) (0.293 g, 0.400 mmol) were added. The resulting reaction mixture was microwaved at 100 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was diluted with H 2 O (20 mL) and EtOAc (40 mL), stirred, and filtered. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (2 x 30 mL). The combined organic layers are washed with brine (40 mL), dried over sulfonyl 4 , filtered, evaporated under vacuum and purified by flash chromatography to produce the desired product 6- (4,4,5,5-). Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2,3-dihydro-1H-inden-1-one (1.9623 g, 7.60 mmol, yield 95%) was obtained. LC-MS m / z 259.1 (M + H) + , 1.03 min (holding time).

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル

１，４−ジオキサン(13 mL)および水(4 ml)中、3-(1,4−ジメチル−1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)アクリル酸(E)-エチル(0.564 g, 2.3 mmol)の溶液に、6-(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(0.891 g, 3.45 mmol)、ＴＥＡ (1.282 mL, 9.20 mmol)および［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２ (0.057 g, 0.115 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１時間９０℃で撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製して所望生成物 3-(1,4−ジメチル−1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)-3-(3−オキソ−2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)プロパン酸エチル (0.6070 g, 1.608 mmol, 収率69.9 %)を得た。LC-MS m/z 378.3 (M+H)+, 0.87 min (保持時間). 3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3-oxo-2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) Ethyl propanoate

3- (1,4-Dix-1-H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) acrylic acid (E) in 1,4-dioxane (13 mL) and water (4 ml) -In a solution of ethyl (0.564 g, 2.3 mmol), 6- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2,3-dihydro-1H-inden- 1-one (0.891 g, 3.45 mmol), TEA (1.282 mL, 9.20 mmol) and [Rh (cod) Cl] 2 (0.057 g, 0.115 mmol) were added. The resulting reaction mixture was stirred for 1 hour at 90 ° C. The reaction mixture is evaporated under vacuum and purified by flash chromatography to produce the desired product 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- Ethyl propanoate (0.6070 g, 1.608 mmol, yield 69.9%) was obtained (3-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl). LC-MS m / z 378.3 (M + H) + , 0.87 min (holding time).

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル (0.800 g, 2.120 mmol)をキラルＳＦＣによって精製して鏡像異性の純粋な生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル (0.3393 g, 0.899 mmol, 収率42.4 %)を得た。LC-MS m/z 378.3 (M+H)+, 0.88 min (保持時間). 3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3-oxo-2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) Ethyl propanoate

3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) Ethyl propanoate (0.800 g, 2.120 mmol) purified by chiral SFC to produce a pure product of enantiomers 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5- Ethyl) -3- (3-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) propanoate (0.3393 g, 0.899 mmol, yield 42.4%) was obtained. LC-MS m / z 378.3 (M + H) + , 0.88 min (holding time).

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル

メタノール (5 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル (339 mg, 0.898 mmol)の溶液に、ＮａＢＨ４ (34.0 mg, 0.898 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１４０分間大気温度で撹拌し、その後さらにＮａＢＨ４ (34.0 mg, 0.898 mmol)を添加した。得られた反応混合物を９０分間大気温度で撹拌し、その後さらにＮａＢＨ４ (68.0 mg, 1.796 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１時間大気温度で撹拌し、真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル (0.3120 g, 0.822 mmol, 収率92 %)を得た。LC-MS m/z 380.2 (M+H)+, 0.87 min (保持時間). 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) Ethyl propanoate

3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3-oxo-2,3-dihydro-1H) in methanol (5 mL) NaBH 4 (34.0 mg, 0.898 mmol) was added to a solution of ethyl propanoate (339 mg, 0.898 mmol). The resulting reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for 140 minutes, after which NaBH 4 (34.0 mg, 0.898 mmol) was further added. The resulting reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for 90 minutes, after which NaBH 4 (68.0 mg, 1.796 mmol) was further added. The resulting reaction mixture is stirred for 1 hour at atmospheric temperature, evaporated under vacuum and purified via flash chromatography to produce product 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2]. , 3] Triazole-5-yl) -3- (3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) ethyl propanoate (0.3120 g, 0.822 mmol, yield 92%) was obtained. LC-MS m / z 380.2 (M + H) + , 0.87 min (holding time).

３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル

ＤＣＭ (2 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル (120 mg, 0.316 mmol)の溶液に、ＳＯＣｌ２ (0.069 mL, 0.949 mmol)を添加した。得られた反応混合物 を５時間大気温度で撹拌し、真空下で蒸発させて生成物３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル (125.8 mg, 0.316 mmol, 収率100 %)を得た。LC-MS m/z 394.2 (M-Cl+MeOH)+, 1.01 min (保持時間). 3- (3-Chloro-2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) Ethyl propanoate

3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3-hydroxy-2,3-dihydro-1H) in DCM (2 mL) SOCl 2 (0.069 mL, 0.949 mmol) was added to a solution of ethyl propanoate (120 mg, 0.316 mmol). The resulting reaction mixture is stirred at atmospheric temperature for 5 hours and evaporated under vacuum to produce product 3- (3-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (1,4). -Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) ethyl propanoate (125.8 mg, 0.316 mmol, yield 100%) was obtained. LC-MS m / z 394.2 (M-Cl + MeOH) + , 1.01 min (holding time).

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル

アセトニトリル (3 mL)中、２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩 (101 mg, 0.474 mmol)とＫ２ＣＯ３ (175 mg, 1.265 mmol)の溶液に、ヨウ化ナトリウム (23.70 mg, 0.158 mmol)および３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル (125.8 mg, 0.316 mmol)を添加した。得られた溶液を１６時間６０℃にてマイクロ波で加熱し、真空下で蒸発させ、次いでフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル (118.4 mg, 0.220 mmol, 収率69.5 %)を得た。LC-MS m/z 539.2 (M+H)+, 0.94 min (保持時間). 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f]] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) Ethyl propanoate

2,2-Dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine, hydrochloride (101 mg, 0.474 mmol) and K 2 CO 3 (175 mg) in acetonitrile (3 mL). , 1.265 mmol) in a solution of sodium iodide (23.70 mg, 0.158 mmol) and 3- (3-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (1,4-dimethyl-). Ethyl 1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoate (125.8 mg, 0.316 mmol) was added. The resulting solution was heated in microwaves at 60 ° C. for 16 hours, evaporated under vacuum and then purified via flash chromatography to produce product 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d]. [1,2,3] Triazole-5-yl) -3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl)- Ethyl propanoate (118.4 mg, 0.220 mmol, yield 69.5%) was obtained (2,3-dihydro-1H-inden-5-yl). LC-MS m / z 539.2 (M + H) + , 0.94 min (holding time).

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

メタノール (3 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル (118.4 mg, 0.220 mmol)の溶液に、ＮａＯＨ (2 N) (44.0 mg, 1.099 mmol)を添加した。得られた溶液を１５分間８０℃にてマイクロ波で加熱し、その後ＨＣｌ(1 N)でｐＨ〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ、次いでキラルSFCによって精製して生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩 (20 mg, 0.039 mmol, 収率17.82 %)を得た。LC-MS m/z 511.6 (M+H)+, 0.70 min (保持時間). 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f]] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) propanoic acid, formate

3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3- (2,2-dimethyl-2,,) in methanol (3 mL) In a solution of 3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) ethyl propanoate (118.4 mg, 0.220 mmol) NaOH (2 N) (44.0 mg, 1.099 mmol) was added. The resulting solution was heated at 80 ° C. for 15 minutes with microwaves, then acidified to pH-5 with HCl (1 N), evaporated under vacuum, purified by reverse phase HPLC and then by chiral SFC to produce. Thing 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] ] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) Proanoic acid and formate (20 mg, 0.039 mmol, yield 17.82%) were obtained. .. LC-MS m / z 511.6 (M + H) + , 0.70 min (holding time).

例４２
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

（Ｒ）−１−（（（２−クロロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）プロパン−２−オール

メタノール (10 mL)中、２−クロロニコチンアルデヒド (0.708 g, 5 mmol)の溶液に、 （Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オール (0.488 g, 6.50 mmol)を添加した。反応混合物を１時間大気温度で撹拌し、その後ＮａＢＨ４ (0.378 g, 10.00 mmol)をゆっくりと添加し、次いでさらに１時間大気温度で撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３(sat. aq.) (0.5 mL)で急冷し、次いで真空下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ (50 mL)で希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて生成物（Ｒ）−１−（（（２−クロロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）プロパン−２−オール (1.3176 g, 6.57 mmol, 収率131 %)を得た。LC-MS m/z 200.9 (M+H)+, 0.24 min (保持時間). Example 42
3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -2,2-dimethyl-3-(3-((R) -2-methyl-2) , 3-Dihydropyrido [3,2-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) propanoic acid, formate

(R) -1-(((2-chloropyridin-3-yl) methyl) amino) propane-2-ol

To a solution of 2-chloronicotinaldehyde (0.708 g, 5 mmol) in methanol (10 mL) was added (R) -1-aminopropan-2-ol (0.488 g, 6.50 mmol). The reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for 1 hour, then NaBH 4 (0.378 g, 10.00 mmol) was added slowly and then stirred at atmospheric temperature for an additional hour. The reaction mixture was quenched with NaHCO 3 (sat. Aq.) (0.5 mL) and then evaporated under vacuum. The residue is diluted with DCM (50 mL), dried with sulfonyl 4 , filtered and evaporated under vacuum to produce product (R) -1-(((2-chloropyridin-3-yl) methyl) amino). Propane-2-ol (1.3176 g, 6.57 mmol, yield 131%) was obtained. LC-MS m / z 200.9 (M + H) + , 0.24 min (holding time).

（Ｒ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (60 mL)中、（Ｒ）−１−（（（２−クロロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）プロパン−２−オール (1.2176 g, 6.07 mmol)の溶液に、ＫＯｔＢｕ (2.043 g, 18.20 mmol)を添加した。得られた溶液を４時間80℃で加熱し、次いで高真空下で蒸発させ、その後ＤＣＭ (50 mL)で希釈し、濾過した。溶液を真空下で蒸発させて生成物（Ｒ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン (0.7899 g, 4.81 mmol, 収率79 %)を得た。LC-MS m/z 165.0 (M+H)+, 0.16 min (保持時間). (R) -2-Methyl-2,3,4,5-Tetrahydropyrido [3,2-f] [1,4] Oxazepine

In a solution of (R) -1-(((2-chloropyridin-3-yl) methyl) amino) propan-2-ol (1.2176 g, 6.07 mmol) in N, N-dimethylformamide (60 mL), KOtBu (2.043 g, 18.20 mmol) was added. The resulting solution was heated at 80 ° C. for 4 hours, then evaporated under high vacuum, then diluted with DCM (50 mL) and filtered. Evaporate the solution under vacuum to produce (R) -2-methyl-2,3,4,5-tetrahydropyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine (0.7899 g, 4.81 mmol, yield) A rate of 79%) was obtained. LC-MS m / z 165.0 (M + H) + , 0.16 min (holding time).

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸メチル

アセトニトリル (2.5 mL)中、（Ｒ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン (80 mg, 0.486 mmol)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３ (101 mg, 0.728 mmol)を添加した。得られた溶液を２０分間大気温度で撹拌し、その後ヨウ化ナトリウム(18.19 mg, 0.121 mmol)および３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (100 mg, 0.243 mmol)を添加した。得られた溶液を２３時間５０℃にて加熱し、次いで濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ (2 mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製し、生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸メチル (73.8 mg, 0.137 mmol, 収率56.3 %)を得た。LC-MS m/z 540.2 (M+H)+, 0.87 min (保持時間). 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -2,2-dimethyl-3-(3-((R) -2-methyl-2) , 3-Dihydropyrido [3,2-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) Methyl propanoate

In a solution of (R) -2-methyl-2,3,4,5-tetrahydropyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine (80 mg, 0.486 mmol) in acetonitrile (2.5 mL). K 2 CO 3 (101 mg, 0.728 mmol) was added. The resulting solution was stirred for 20 minutes at atmospheric temperature, followed by sodium iodide (18.19 mg, 0.121 mmol) and 3- (3-chloro-2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -3- ( Methyl 1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -2,2-dimethylpropanate (100 mg, 0.243 mmol) was added. The resulting solution was heated at 50 ° C. for 23 hours and then filtered. The filtered cake was washed with MeCN (2 mL). The combined filtrates are evaporated under vacuum and purified via flash chromatography to produce product 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl)-. 2,2-Dimethyl-3- (3-((R) -2-methyl-2,3-dihydropyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3 -Methyl propanoate (73.8 mg, 0.137 mmol, yield 56.3%) was obtained (-dihydro-1H-inden-5-yl). LC-MS m / z 540.2 (M + H) + , 0.87 min (holding time).

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

メタノール (2.5 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸メチル (73 mg, 0.135 mmol)の溶液に、ＮａＯＨ (2 N) (27.1 mg, 0.676 mmol)を添加した。得られた溶液を７時間１２０℃にてマイクロ波で加熱し、その後ＨＣｌ(1 N)でｐＨ〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩 (51.6 mg, 0.098 mmol, 収率72.6 %)を得た。LC-MS m/z 526.6 (M+H)+, 0.68 min (保持時間). 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -2,2-dimethyl-3-(3-((R) -2-methyl-2) , 3-Dihydropyrido [3,2-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) propanoic acid, formate

In methanol (2.5 mL), 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -2,2-dimethyl-3-(3-((R) ) -2-Methyl-2,3-dihydropyrido [3,2-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) Methyl propanoate NaOH (2 N) (27.1 mg, 0.676 mmol) was added to the solution (73 mg, 0.135 mmol). The resulting solution was heated with microwaves at 120 ° C. for 7 hours, then acidified to pH-5 with HCl (1 N), evaporated under vacuum and purified by reverse phase HPLC to produce product 3- ( 1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -2,2-dimethyl-3-(3-((R) -2-methyl-2,3-) Dihydropyrido [3,2-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) propanoic acid, formate (51.6 mg, 0.098 mmol, yield) The rate was 72.6%). LC-MS m / z 526.6 (M + H) + , 0.68 min (holding time).

例４３
３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル

１，４−ジオキサン(12 mL)および水(4 mL)中、3-(7-メトキシ-1−メチル−1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)アクリル酸(E)-エチル (653 mg, 2.50 mmol)の溶液に、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール (976 mg, 3.75 mmol)、ＴＥＡ (1.045 mL, 7.50 mmol)および［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２ (61.6 mg, 0.125 mmol)を添加した。得られた反応混合物を３時間９０℃で撹拌し、真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して生成物３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル (334.1 mg, 0.845 mmol, 収率33.8 %)を得た。LC-MS m/z 396.1 (M+H)+, 0.90 min (保持時間). Example 43
3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (7-Methoxy-1-methyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoic acid, formate

3- (3-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (7-methoxy-1-methyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5- Il) ethyl propanoate

In 1,4-dioxane (12 mL) and water (4 mL), 3- (7-methoxy-1-methyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) acrylic acid ( E) -In a solution of ethyl (653 mg, 2.50 mmol), 6- (4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2,3-dihydro-1H- Inden-1-ol (976 mg, 3.75 mmol), TEA (1.045 mL, 7.50 mmol) and [Rh (cod) Cl] 2 (61.6 mg, 0.125 mmol) were added. The resulting reaction mixture is stirred for 3 hours at 90 ° C., evaporated under vacuum and purified via flash chromatography to produce product 3- (3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-5-). Ill) -3- (7-methoxy-1-methyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) ethyl propanoate (334.1 mg, 0.845 mmol, yield 33.8%) was obtained. It was. LC-MS m / z 396.1 (M + H) + , 0.90 min (holding time).

３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル

ＤＣＭ (3 mL)中、３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル (280 mg, 0.708 mmol)溶液に、ＳＯＣｌ２ (0.103 mL, 1.416 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２時間大気温度で撹拌し、真空下で蒸発させて生成物３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル (0.3455 g, 0.835 mmol, 収率118 %)を得た。LC-MS m/z 396.0 (M-Cl+H2O)+, 0.95 min (保持時間). 3- (3-Chloro-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (7-methoxy-1-methyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5- Il) ethyl propanoate

3- (3-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (7-methoxy-1-methyl-1H-benzo [d] [1,2] in DCM (3 mL) , 3] SOCl 2 (0.103 mL, 1.416 mmol) was added to a solution of ethyl triazole-5-yl) propanoate (280 mg, 0.708 mmol). The resulting reaction mixture is stirred at atmospheric temperature for 2 hours and evaporated under vacuum to produce product 3- (3-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (7-methoxy). Ethyl -1-methyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoate (0.3455 g, 0.835 mmol, yield 118%) was obtained. LC-MS m / z 396.0 (M-Cl + H 2 O) + , 0.95 min (holding time).

３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル

アセトニトリル (2 mL)中、2,2−ジメチル−2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン、塩酸塩 (69.7 mg, 0.326 mmol)とＫ２ＣＯ３ (90 mg, 0.652 mmol)の溶液に、ヨウ化ナトリウム(16.30 mg, 0.109 mmol)および３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル (90 mg, 0.217 mmol)を添加した。得られた溶液を１５時間５０℃にてマイクロ波で加熱し、真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して生成物３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル (58.1 mg, 0.105 mmol, 収率48.2 %)を得た。LC-MS m/z 555.2 (M+H)+, 0.95 min (保持時間). 3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (7-Methoxy-1-methyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) ethyl propanoate

2,2-Dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine, hydrochloride (69.7 mg, 0.326 mmol) and K 2 CO 3 (90 mg) in acetonitrile (2 mL) , 0.652 mmol) in a solution of sodium iodide (16.30 mg, 0.109 mmol) and 3- (3-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (7-methoxy-1- Ethyl methyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanate (90 mg, 0.217 mmol) was added. The resulting solution is microwaved at 50 ° C. for 15 hours, evaporated under vacuum and purified via flash chromatography to produce product 3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-). Dihydrobenzo [f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (7-methoxy-1-methyl-1H-benzo [ d] [1,2,3] Triazole-5-yl) Ethyl propanoate (58.1 mg, 0.105 mmol, yield 48.2%) was obtained. LC-MS m / z 555.2 (M + H) + , 0.95 min (holding time).

３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

メタノール (2 mL)中、３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル (58.1 mg, 0.105 mmol)の溶液に、ＮａＯＨ (2 N) (20.95 mg, 0.524 mmol)を添加した。得られた溶液を１５分間８０℃にてマイクロ波で加熱し、次いでＨＣｌ(1 N)でｐＨ〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩 (20.86 mg, 0.037 mmol, 収率35.0 %)を得た。LC-MS m/z 527.2 (M+H)+, 0.82 min (保持時間). 3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (7-Methoxy-1-methyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoic acid, formate

3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H in methanol (2 mL) -Inden-5-yl) -3- (7-Methoxy-1-methyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) ethyl propanoate (58.1 mg, 0.105 mmol) solution To, NaOH (2 N) (20.95 mg, 0.524 mmol) was added. The resulting solution was heated with microwaves at 80 ° C. for 15 minutes, then acidified to pH-5 with HCl (1 N), evaporated under vacuum and purified by reverse phase HPLC to produce product 3- ( 3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (7-methoxy-1-methyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoic acid and formate (20.86 mg, 0.037 mmol, yield 35.0%) were obtained. LC-MS m / z 527.2 (M + H) + , 0.82 min (holding time).

例４４
３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

１−（（（２−クロロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール

メタノール (20 mL)中、２−クロロニコチンアルデヒド (1.132 g, 8 mmol)の溶液に、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール (0.927 g, 10.40 mmol)を添加した。反応混合物を１時間大気温度で撹拌し 、次いでＮａＢＨ４ (0.605 g, 16.00 mmol)を反応溶液に２回に分けて添加し、得られた溶液をさらに１時間大気温度で撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３ (sat.) (0.7 ml)で急冷し、次いで真空下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ中に溶解させ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて所望生成物１−（（（２−クロロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール (1.8329 g, 8.54 mmol, 107 % 収率)を得た。LC-MS m/z 214.9 (M+H)+, 0.30 min (保持時間). Example 44
3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5 -Il) -3- (7-Methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoic acid, formate

1-(((2-chloropyridin-3-yl) methyl) amino) -2-methylpropan-2-ol

1-Amino-2-methylpropan-2-ol (0.927 g, 10.40 mmol) was added to a solution of 2-chloronicotinaldehyde (1.132 g, 8 mmol) in methanol (20 mL). The reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for 1 hour, then NaBH 4 (0.605 g, 16.00 mmol) was added to the reaction solution in two portions and the resulting solution was stirred at atmospheric temperature for an additional hour. The reaction mixture was quenched with NaHCO 3 (sat.) (0.7 ml) and then evaporated under vacuum. The residue is dissolved in DCM, dried with sulfonyl 4 , filtered and evaporated under vacuum to produce the desired product 1-(((2-chloropyridin-3-yl) methyl) amino) -2-methylpropane- 2-ol (1.8329 g, 8.54 mmol, 107% yield) was obtained. LC-MS m / z 214.9 (M + H) + , 0.30 min (holding time).

２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (75 mL)中、１−（（（２−クロロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール (1.6575 g, 7.72 mmol)の溶液に、ＮａＨ(0.371 g, 15.44 mmol)を添加した。得られた溶液 を１時間８０℃にて加熱し、濃縮し、次いでＤＣＭ (50 ml)で希釈し、濾過した。溶液を真空下で蒸発させて所望生成物２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン (1.3823 g, 7.76 mmol, 収率100 %)を得た。LC-MS m/z 179.0 (M+H)+, 0.21 min (保持時間). 2,2-Dimethyl-2,3,4,5-Tetrahydropyrido [3,2-f] [1,4] Oxazepine

In a solution of 1-(((2-chloropyridin-3-yl) methyl) amino) -2-methylpropan-2-ol (1.6575 g, 7.72 mmol) in N, N-dimethylformamide (75 mL), NaH (0.371 g, 15.44 mmol) was added. The resulting solution was heated at 80 ° C. for 1 hour, concentrated, then diluted with DCM (50 ml) and filtered. Evaporate the solution under vacuum to produce the desired product 2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydropyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine (1.3823 g, 7.76 mmol, yield) 100%) was obtained. LC-MS m / z 179.0 (M + H) + , 0.21 min (holding time).

３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル

アセトニトリル (2.5 mL)中、２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン (134 mg, 0.750 mmol)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３ (69.1 mg, 0.500 mmol)、ヨウ化ナトリウム(18.74 mg, 0.125 mmol)および３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル (103 mg, 0.25 mmol)を添加した。得られた溶液を３時間６０℃にてマイクロ波で加熱し、次いで真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して 生成物３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル (43.1 mg, 0.078 mmol, 収率31.0 %)を得た。LC-MS m/z 556.2 (M+H)+, 0.82 min (保持時間). 3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5 -Il) -3- (7-Methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) methyl propanoate

K 2 in a solution of 2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydropyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine (134 mg, 0.750 mmol) in acetonitrile (2.5 mL). CO 3 (69.1 mg, 0.500 mmol), sodium iodide (18.74 mg, 0.125 mmol) and 3- (3-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (7-methoxy-) Methyl 1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoate (103 mg, 0.25 mmol) was added. The resulting solution was microwave heated at 60 ° C. for 3 hours, then evaporated under vacuum and purified via flash chromatography to produce product 3- (3- (2,2-dimethyl-2,3). -Dihydropyrido [3,2-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (7-methoxy-1,4-yl) Methyl dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoate (43.1 mg, 0.078 mmol, yield 31.0%) was obtained. LC-MS m / z 556.2 (M + H) + , 0.82 min (holding time).

３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

メタノール (1.5 mL)中、３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル (43 mg, 0.077 mmol)の溶液に、ＮａＯＨ (2 N) (15.48 mg, 0.387 mmol)を添加した。得られた溶液を１５分間８０℃にてマイクロ波で加熱し、その後ＨＣｌ(1 N)でｐＨ〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩 (14.1 mg, 0.026 mmol, 収率33.6 %)を得た。LC-MS m/z 542.3 (M+H)+, 0.75 min (保持時間). 3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5 -Il) -3- (7-Methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoic acid, formate

3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3- in methanol (1.5 mL) Dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) methyl propanoate (43 mg, NaOH (2 N) (15.48 mg, 0.387 mmol) was added to the solution of 0.077 mmol). The resulting solution was heated with microwaves at 80 ° C. for 15 minutes, then acidified to pH-5 with HCl (1 N), evaporated under vacuum and purified by reverse phase HPLC to produce product 3- ( 3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoic acid, formate (14.1 mg, 0.026 mmol, yield 33.6%) Got LC-MS m / z 542.3 (M + H) + , 0.75 min (holding time).

例４５
３−（３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

３−（３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル

アセトニトリル (2.5 mL)中、（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩 (85 mg, 0.399 mmol)の溶液に、K2CO3 (147 mg, 1.063 mmol)を添加した。得られた溶液を２０分間大気温度で撹拌し、続けてヨウ化ナトリウム(19.92 mg, 0.133 mmol)および３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル (110 mg, 0.266 mmol)を添加した。得られた溶液を１９時間５０℃で加熱し、その後濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ (2 mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して生成物３−（３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル (104.7 mg, 0.189 mmol, 収率71.0 %)を得た。LC-MS m/z 555.2 (M+H)+, 0.97 min (保持時間). Example 45
3-(3-((R) -2-Ethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5- Il) -3- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoic acid, formate

3-(3-((R) -2-Ethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5- Methyl propanoate (yl) -3- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl)

K 2 in a solution of (R) -2-ethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine, hydrochloride (85 mg, 0.399 mmol) in acetonitrile (2.5 mL). CO 3 (147 mg, 1.063 mmol) was added. The resulting solution was stirred for 20 minutes at atmospheric temperature, followed by sodium iodide (19.92 mg, 0.133 mmol) and 3- (3-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3-. Methyl propanoate (110 mg, 0.266 mmol) (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) was added. The resulting solution was heated at 50 ° C. for 19 hours and then filtered. The filtered cake was washed with MeCN (2 mL). The combined filtrates are evaporated under vacuum and the residue is purified via flash chromatography to produce product 3-(3-((R) -2-ethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1, 4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2 , 3] Methyl triazole-5-yl) propanoate (104.7 mg, 0.189 mmol, yield 71.0%) was obtained. LC-MS m / z 555.2 (M + H) + , 0.97 min (holding time).

３−（３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

メタノール (3 mL)中、３−（３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル (104 mg, 0.187 mmol)の溶液に、ＮａＯＨ (2 N) (37.5 mg, 0.937 mmol)を添加した。得られた溶液を１５分間８０℃にてマイクロ波で加熱し、その後ＨＣｌ(1 N)でｐＨ〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩 (36.8 mg, 0.068 mmol, 収率36.3 %)を得た。LC-MS m/z 541.4 (M+H)+, 0.80 min (保持時間). 3-(3-((R) -2-Ethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5- Il) -3- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoic acid, formate

3- (3-((R) -2-Ethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro in methanol (3 mL) -1H-inden-5-yl) -3- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) methyl propanoate (104 mg, 0.187) NaOH (2 N) (37.5 mg, 0.937 mmol) was added to the solution of mmol). The resulting solution was heated with microwaves at 80 ° C. for 15 minutes, then acidified to pH-5 with HCl (1 N), evaporated under vacuum and purified by reverse phase HPLC to produce product 3- ( 3-((R) -2-ethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)- 3- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoic acid, formate (36.8 mg, 0.068 mmol, yield 36.3%) Obtained. LC-MS m / z 541.4 (M + H) + , 0.80 min (holding time).

例４６
３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル

アセトニトリル (2.0 mL)中、２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩 (124 mg, 0.580 mmol)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３ (214 mg, 1.546 mmol)を添加した。得られた溶液を２０分間大気温度で撹拌し、その後ヨウ化ナトリウム(29.0 mg, 0.193 mmol)およびアセトニトリル (2.0 mL)中、３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル (160 mg, 0.387 mmol)の溶液を添加した。得られた溶液を１４時間５０℃にてマイクロ波で加熱し、次いで濾過した。 濾過ケーキをＭｅＣＮ (2 mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して所望生成物３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル (17.6 mg, 0.032 mmol, 収率8.19 %) を得た。LC-MS m/z 556.2 (M+H)+, 1.02 min (保持時間). Example 46
3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido [3,4-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5 -Il) -3- (7-Methoxy-1-methyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoic acid, formate

3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido [3,4-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5 -Il) -3- (7-Methoxy-1-methyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) ethyl propanoate

In a solution of 2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydropyrido [3,4-f] [1,4] oxazepine, hydrochloride (124 mg, 0.580 mmol) in acetonitrile (2.0 mL) , K 2 CO 3 (214 mg, 1.546 mmol) was added. The resulting solution was stirred for 20 minutes at atmospheric temperature and then in 3- (3-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-5) in sodium iodide (29.0 mg, 0.193 mmol) and acetonitrile (2.0 mL). A solution of ethyl) -3- (7-methoxy-1-methyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoate (160 mg, 0.387 mmol) was added. The resulting solution was microwaved at 50 ° C. for 14 hours and then filtered. The filtered cake was washed with MeCN (2 mL). The combined filtrates are evaporated under vacuum and the residue is purified via flash chromatography to produce the desired product 3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido [3,4-f]] [ 1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (7-methoxy-1-methyl-1H-benzo [d] [1,2] , 3] Triazole-5-yl) ethyl propanoate (17.6 mg, 0.032 mmol, yield 8.19%) was obtained. LC-MS m / z 556.2 (M + H) + , 1.02 min (holding time).

３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

メタノール (1 mL)中、３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル (25.6 mg, 0.046 mmol)の溶液に、ＮａＯＨ (2 N) (9.21 mg, 0.230 mmol)を添加した。得られた溶液を１５分間８０℃にてマイクロ波で加熱し、その後ＨＣｌ(1 N)でｐＨ〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩 (8.4 mg, 0.016 mmol, 収率34.6 %)を得た。LC-MS m/z 528.2 (M+H)+, 0.84 min (保持時間). 3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido [3,4-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5 -Il) -3- (7-Methoxy-1-methyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoic acid, formate

3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido [3,4-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3- in methanol (1 mL) Dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (7-methoxy-1-methyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) ethyl propanoate (25.6 mg, 0.046 mmol) ), NaOH (2 N) (9.21 mg, 0.230 mmol) was added. The resulting solution was heated with microwaves at 80 ° C. for 15 minutes, then acidified to pH-5 with HCl (1 N), evaporated under vacuum and purified by reverse phase HPLC to produce product 3- ( 3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido [3,4-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) Obtained -3- (7-methoxy-1-methyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoic acid and formate (8.4 mg, 0.016 mmol, yield 34.6%). It was. LC-MS m / z 528.2 (M + H) + , 0.84 min (holding time).

例４７
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２，７−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

ＤＣＭ (1.000 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル (76 mg, 0.2 mmol)の溶液に、SOCl2 (0.029 mL, 0.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１５分間大気温度で撹拌し、真空下で蒸発させ、アセトニトリル (2 mL)中に溶解させ、その後 （Ｒ）−２，７−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (70.9 mg, 0.400 mmol)、ヨウ化ナトリウム(14.99 mg, 0.100 mmol)およびＫ２ＣＯ３ (55.3 mg, 0.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を９２時間４０℃で加熱し、次いで濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ (2 mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させ、メタノール (2 mL)中に溶解させ、その後ＮａＯＨ (3 N) (0.333 mL, 1.000 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分間８０℃にてマイクロ波で加熱し、その後ＨＣｌ(3 N)でｐＨ４〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して所望生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２，７−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩 (60.4 mg, 0.113 mmol, 収率56.4 %)を得た。LC-MS m/z 511.5 (M+H)+, 0.75 min (保持時間). Example 47
3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3-(3-((R) -2,7-dimethyl-2,3-dihydro) Benzodiazepine [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) propanoic acid, formate

In DCM (1.000 mL), 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3-hydroxy-2,3-dihydro-1H) SOCl 2 (0.029 mL, 0.400 mmol) was added to a solution of ethyl propanoate (76 mg, 0.2 mmol). The resulting reaction mixture is stirred for 15 minutes at atmospheric temperature, evaporated under vacuum and dissolved in acetonitrile (2 mL), followed by (R) -2,7-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro. benzo [f] [1,4] oxazepine (70.9 mg, 0.400 mmol), sodium iodide (14.99 mg, 0.100 mmol) and K 2 CO 3 (55.3 mg, 0.400 mmol) was added. The resulting reaction mixture was heated at 40 ° C. for 92 hours and then filtered. The filtered cake was washed with MeCN (2 mL). The combined filtrate was evaporated under vacuum and dissolved in methanol (2 mL), after which NaOH (3 N) (0.333 mL, 1.000 mmol) was added. The resulting reaction mixture is microwave heated at 80 ° C. for 20 minutes, then acidified to pH 4-5 with HCl (3 N), evaporated under vacuum and purified by reverse phase HPLC to produce the desired product 3. -(1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3-(3-((R) -2,7-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [F] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) propanoic acid, formate (60.4 mg, 0.113 mmol, yield 56.4%) Obtained. LC-MS m / z 511.5 (M + H) + , 0.75 min (holding time).

例４８
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル

アセトニトリル (3 mL)中、２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン (67.1 mg, 0.376 mmol)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３ (96 mg, 0.691 mmol)、ヨウ化ナトリウム(25.9 mg, 0.173 mmol)および３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル (137.5 mg, 0.346 mmol)を添加した。得られた溶液を５時間６０℃にてマイクロ波で加熱し、次いで真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して所望生成物 ３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル (17 mg, 0.032 mmol, 収率9.12 %)を得た。LC-MS m/z 540.2 (M+H)+, 0.89 min (保持時間). Example 48
3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido] [3,4 -F] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) propanoic acid, formate

3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido] [3,4 -F] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) Ethyl propanoate

In a solution of 2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydropyrido [3,4-f] [1,4] oxazepine (67.1 mg, 0.376 mmol) in acetonitrile (3 mL), K 2 CO 3 (96 mg, 0.691 mmol), sodium iodide (25.9 mg, 0.173 mmol) and 3- (3-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (1,4-yl) Ethyl dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoate (137.5 mg, 0.346 mmol) was added. The resulting solution is microwave heated at 60 ° C. for 5 hours, then evaporated under vacuum and purified via flash chromatography to produce the desired product 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d]. ] [1,2,3] Triazole-5-yl) -3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido [3,4-f] [1,4] oxazepine-4 (5H)) -Il) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) ethyl propanoate (17 mg, 0.032 mmol, yield 9.12%) was obtained. LC-MS m / z 540.2 (M + H) + , 0.89 min (holding time).

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

メタノール (1 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル (17 mg, 0.032 mmol)の溶液に、ＮａＯＨ (2 N) (6.30 mg, 0.158 mmol)を添加した。得られた溶液を１５分間８０℃にてマイクロ波で加熱し、次いでＨＣｌ(1 N)でｐＨ〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩 (10.5 mg, 0.021 mmol, 収率65.2 %)を得た。LC-MS m/z 512.2 (M+H)+, 0.78 min (保持時間). 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido] [3,4 -F] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) propanoic acid, formate

3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3- (2,2-dimethyl-2,,) in methanol (1 mL) 3-Dihydropyrido [3,4-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) of ethyl propanoate (17 mg, 0.032 mmol) NaOH (2 N) (6.30 mg, 0.158 mmol) was added to the solution. The resulting solution was heated with microwaves at 80 ° C. for 15 minutes, then acidified to pH-5 with HCl (1 N), evaporated under vacuum and purified by reverse phase HPLC to produce product 3- ( 1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido [3,4-f]] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) propanoic acid and formate (10.5 mg, 0.021 mmol, yield 65.2%) were obtained. LC-MS m / z 512.2 (M + H) + , 0.78 min (holding time).

例４９
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−（（Ｓ）−２−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

（Ｓ）−１−（（（２−クロロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）プロパン−２−オール

メタノール (10 mL)中、２−クロロニコチンアルデヒド (0.708 g, 5 mmol)の溶液に、（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オール (0.488 g, 6.50 mmol)を添加した。反応混合物を１時間大気温度で撹拌し、その後ＮａＢＨ４ (0.378 g, 10.00 mmol)をゆっくりと添加し、得られた溶液をさらに１時間大気温度で撹拌し、次いでＮａＨＣＯ3 (sat.)で急冷し、ＤＣＭ (20 mL)で希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し真空下で蒸発させて生成物（Ｓ）−１−（（（２−クロロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）プロパン−２−オール (1.0291 g, 5.13 mmol, 収率103 %)を得た。LC-MS m/z 200.9 (M+H)+, 0.19 min (保持時間). Example 49
3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -2,2-dimethyl-3-(3-((S) -2-methyl-2) , 3-Dihydropyrido [3,2-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) propanoic acid, formate

(S) -1-(((2-chloropyridin-3-yl) methyl) amino) propane-2-ol

To a solution of 2-chloronicotinaldehyde (0.708 g, 5 mmol) in methanol (10 mL) was added (S) -1-aminopropan-2-ol (0.488 g, 6.50 mmol). The reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for 1 hour, then NaBH 4 (0.378 g, 10.00 mmol) was added slowly, the resulting solution was stirred at atmospheric temperature for an additional hour, then quenched with NaHCO 3 (sat.). The product (S) -1-(((2-chloropyridin-3-yl) methyl) amino) propane is then diluted with DCM (20 mL), dried over sulfonyl 4 , filtered and evaporated under vacuum. -2-ol (1.0291 g, 5.13 mmol, yield 103%) was obtained. LC-MS m / z 200.9 (M + H) + , 0.19 min (holding time).

（Ｓ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (50 mL)中、 （Ｓ）−１−（（（２−クロロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）プロパン−２−オール (1.026 g, 5.11 mmol)の溶液に、ＫＯｔＢｕ (1.721 g, 15.34 mmol)を添加した。得られた溶液を４時間８０℃で撹拌し、高真空下で蒸発させ、次いでＤＣＭ(50 mL)で希釈し、濾過し、真空下で蒸発させて生成物（Ｓ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン (0.8617 g, 5.25 mmol, 収率103 %)を得た。LC-MS m/z 164.9 (M+H)+, 0.10 min (保持時間). (S) -2-Methyl-2,3,4,5-Tetrahydropyrido [3,2-f] [1,4] Oxazepine

In a solution of (S) -1-(((2-chloropyridin-3-yl) methyl) amino) propan-2-ol (1.026 g, 5.11 mmol) in N, N-dimethylformamide (50 mL), KOtBu (1.721 g, 15.34 mmol) was added. The resulting solution is stirred for 4 hours at 80 ° C. and evaporated under high vacuum, then diluted with DCM (50 mL), filtered and evaporated under vacuum to produce product (S) -2-methyl-2. , 3,4,5-Tetrahydropyrido [3,2-f] [1,4] Oxazepine (0.8617 g, 5.25 mmol, yield 103%) was obtained. LC-MS m / z 164.9 (M + H) + , 0.10 min (holding time).

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−（（Ｓ）−２−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸メチル

アセトニトリル (2.5 mL)中、（Ｓ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン (80 mg, 0.486 mmol)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３ (101 mg, 0.728 mmol)を添加した。得られた溶液を２０分間大気温度で撹拌し、続けてヨウ化ナトリウム(18.19 mg, 0.121 mmol)および３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (100 mg, 0.243 mmol)を添加した。得られた溶液を２１時間５０℃で加熱し、その後濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ (2 mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させ、次いでフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して所望生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−（（Ｓ）−２−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸メチル (78.9 mg, 0.146 mmol, 収率60.2 %)を得た。LC-MS m/z 540.2 (M+H)+, 0.85 min (保持時間). 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -2,2-dimethyl-3-(3-((S) -2-methyl-2) , 3-Dihydropyrido [3,2-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) Methyl propanoate

In a solution of (S) -2-methyl-2,3,4,5-tetrahydropyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine (80 mg, 0.486 mmol) in acetonitrile (2.5 mL). K 2 CO 3 (101 mg, 0.728 mmol) was added. The resulting solution was stirred for 20 minutes at atmospheric temperature, followed by sodium iodide (18.19 mg, 0.121 mmol) and 3- (3-chloro-2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -3-. Methyl 2,2-dimethylpropanate (100 mg, 0.243 mmol) was added (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl). The resulting solution was heated at 50 ° C. for 21 hours and then filtered. The filtered cake was washed with MeCN (2 mL). The combined filtrates are evaporated under vacuum and then purified via flash chromatography to produce the desired product 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl). ) -2,2-Dimethyl-3- (3-((S) -2-methyl-2,3-dihydropyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2 , 3-Dihydro-1H-inden-5-yl) methyl propanoate (78.9 mg, 0.146 mmol, yield 60.2%) was obtained. LC-MS m / z 540.2 (M + H) + , 0.85 min (holding time).

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−（（Ｓ）−２−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

メタノール (2.5 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−（（Ｓ）−２−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸メチル (78 mg, 0.145 mmol)の溶液に、ＮａＯＨ (2 N) (28.9 mg, 0.723 mmol)を添加した。得られた溶液を７時間１２０℃にてマイクロ波で加熱し、次いでＨＣｌ(1 N)でｐＨ〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−（（Ｓ）−２−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩 (54 mg, 0.103 mmol, 収率71.1 %)を得た。LC-MS m/z 526.5 (M+H)+, 0.69 min (保持時間). 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -2,2-dimethyl-3-(3-((S) -2-methyl-2) , 3-Dihydropyrido [3,2-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) propanoic acid, formate

In methanol (2.5 mL), 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -2,2-dimethyl-3-(3-((S) ) -2-Methyl-2,3-dihydropyrido [3,2-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) Methyl propanoate NaOH (2 N) (28.9 mg, 0.723 mmol) was added to the solution (78 mg, 0.145 mmol). The resulting solution was heated with microwaves at 120 ° C. for 7 hours, then acidified to pH-5 with HCl (1 N), evaporated under vacuum and purified by reverse phase HPLC to produce product 3- ( 1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -2,2-dimethyl-3-(3-((S) -2-methyl-2,3-) Dihydropyrido [3,2-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) propanoic acid, formate (54 mg, 0.103 mmol, yield) The rate 71.1%) was obtained. LC-MS m / z 526.5 (M + H) + , 0.69 min (holding time).

例５０
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

ＤＣＭ (0.50 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル (0.050 g, 0.132 mmol)の溶液に、ＳＯＣｌ２(0.019 mL, 0.264 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１５分間大気温度で撹拌し、真空下で蒸発させ、アセトニトリル (1.5 mL)中に溶解させ、続けて（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩 (0.042 g, 0.198 mmol)、ヨウ化ナトリウム(9.88 mg, 0.066 mmol)およびＫ２ＣＯ３ (0.055 g, 0.395 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１７時間４０℃にて加熱し、次いで濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ (2 mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させ、メタノール (1.5 mL)中に溶解させ、続けてＮａＯＨ (3 N) (0.220 mL, 0.659 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分間８０℃にてマイクロ波で加熱し、その後ＨＣｌ(3 N)でｐＨ４〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩 (22.7 mg, 0.042 mmol, 収率32.0 %) (78.7 mg, 0.158 mmol, 収率67.5 %)を得た。LC-MS m/z 511.5 (M+H)+, 0.75 min (保持時間). Example 50
3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3-(3-((R) -2-ethyl-2,3-dihydrobenzo [d] f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) propanoic acid, formate

3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3-hydroxy-2,3-dihydro-1H) in DCM (0.50 mL) SOCl 2 (0.019 mL, 0.264 mmol) was added to a solution of ethyl propanoate (0.050 g, 0.132 mmol). The resulting reaction mixture was stirred for 15 minutes at atmospheric temperature, evaporated under vacuum and dissolved in acetonitrile (1.5 mL), followed by (R) -2-ethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo. [F] [1,4] Oxazepine, hydrochloride (0.042 g, 0.198 mmol), sodium iodide (9.88 mg, 0.066 mmol) and K 2 CO 3 (0.055 g, 0.395 mmol) were added. The resulting reaction mixture was heated at 40 ° C. for 17 hours and then filtered. The filtered cake was washed with MeCN (2 mL). The combined filtrate was evaporated under vacuum and dissolved in methanol (1.5 mL), followed by the addition of NaOH (3 N) (0.220 mL, 0.659 mmol). The resulting reaction mixture was heated in microwaves at 80 ° C. for 20 minutes, then acidified to pH 4-5 with HCl (3 N), evaporated under vacuum and purified by reverse phase HPLC to produce product 3-. (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3-((R) -2-ethyl-2,3-dihydrobenzo [f]] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) propanoic acid, formate (22.7 mg, 0.042 mmol, yield 32.0%) (78.7 mg, 0.158 mmol, yield 67.5%) was obtained. LC-MS m / z 511.5 (M + H) + , 0.75 min (holding time).

例５１
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルフェニル）プロパン酸

ＤＣＭ (1.000 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル (76 mg, 0.2 mmol)の溶液に、ＳＯＣｌ２ (0.029 mL, 0.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分間大気温度で撹拌し、真空下で蒸発させ、その後アセトニトリル (3 mL)中に再溶解させ、続けて２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン (71.3 mg, 0.400 mmol)、ヨウ化ナトリウム(14.99 mg, 0.100 mmol)およびＫ２ＣＯ３ (55.3 mg, 0.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２１時間４０℃にて加熱し、その後濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ (2 mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させ、メタノール (3 mL) 中に溶解させ、その後ＮａＯＨ (3 N) (0.533 mL, 1.600 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分間８０℃にてマイクロ波で加熱し、その後ＨＣｌ(3 N)でｐＨ４〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して所望生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸 (40.5 mg, 0.079 mmol, 収率39.6 %)を得た。LC-MS m/z 512.1 (M+H)+, 0.72 min (保持時間). Example 51
3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3-(3-((2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido [3,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido]] 2-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) methyl) -4-methylphenyl) propanoic acid

In DCM (1.000 mL), 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3-hydroxy-2,3-dihydro-1H) SOCl 2 (0.029 mL, 0.400 mmol) was added to a solution of ethyl propanoate (76 mg, 0.2 mmol). The resulting reaction mixture is stirred at atmospheric temperature for 20 minutes, evaporated under vacuum and then redissolved in acetonitrile (3 mL), followed by 2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydropyri. de [3,2-f] [1,4] oxazepine (71.3 mg, 0.400 mmol), sodium iodide (14.99 mg, 0.100 mmol) and K 2 CO 3 (55.3 mg, 0.400 mmol) was added. The resulting reaction mixture was heated at 40 ° C. for 21 hours and then filtered. The filtered cake was washed with MeCN (2 mL). The combined filtrate was evaporated under vacuum and dissolved in methanol (3 mL), after which NaOH (3 N) (0.533 mL, 1.600 mmol) was added. The resulting reaction mixture is microwave heated at 80 ° C. for 20 minutes, then acidified to pH 4-5 with HCl (3 N), evaporated under vacuum and purified by reverse phase HPLC to produce the desired product 3. -(1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido [3,2-) f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) propanoic acid (40.5 mg, 0.079 mmol, yield 39.6%) was obtained. LC-MS m / z 512.1 (M + H) + , 0.72 min (holding time).

例５２
３−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

３−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル

アセトニトリル (2.5 mL)中、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン(59.5 mg, 0.399 mmol)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３ (110 mg, 0.797 mmol)を添加した。得られた溶液を２０分間大気温度で撹拌し、その後ヨウ化ナトリウム(19.92 mg, 0.133 mmol)および３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル (110 mg, 0.266 mmol)を添加した。得られた溶液を１９時間５０℃にて加熱した。反応混合物を濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ (2 mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して生成物３−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル (50.8 mg, 0.096 mmol, 収率36.3 %)を得た。LC-MS m/z 527.3 (M+H)+, 0.82 min (保持時間). Example 52
3- (3- (2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -3- (7-) Methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoic acid, formate

3- (3- (2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -3- (7-) Methyl methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoate

K 2 CO 3 (110 mg, 0.797 mmol) was added to a solution of 2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine (59.5 mg, 0.399 mmol) in acetonitrile (2.5 mL). did. The resulting solution was stirred for 20 minutes at atmospheric temperature, followed by sodium iodide (19.92 mg, 0.133 mmol) and 3- (3-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- ( Methyl 7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoate (110 mg, 0.266 mmol) was added. The resulting solution was heated at 50 ° C. for 19 hours. The reaction mixture was filtered. The filtered cake was washed with MeCN (2 mL). The combined filtrates are evaporated under vacuum and the residue is purified via flash chromatography to produce product 3- (3- (2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H)). -Il) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) ) Methyl propanoate (50.8 mg, 0.096 mmol, yield 36.3%) was obtained. LC-MS m / z 527.3 (M + H) + , 0.82 min (holding time).

３−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

メタノール (2 mL)中、３−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸メチル (50.8 mg, 0.096 mmol)の溶液に、ＮａＯＨ (2 N) (19.29 mg, 0.482 mmol)を添加した。得られた溶液を１５分間８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をＨＣｌ(1 N)でｐＨ〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して所望生成物 ３−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩 (39.8 mg, 0.078 mmol, 収率80 %)を得た。LC-MS m/z 513.6 (M+H)+, 0.71 min (保持時間). 3- (3- (2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -3- (7-) Methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoic acid, formate

3- (3- (2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl in methanol (2 mL) ) -3- (7-Methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) in a solution of methyl propanoate (50.8 mg, 0.096 mmol) with NaOH ( 2 N) (19.29 mg, 0.482 mmol) was added. The resulting solution was microwaved at 80 ° C. for 15 minutes. The reaction mixture is acidified to pH-5 with HCl (1 N), evaporated under vacuum and purified by reverse phase HPLC to produce the desired product 3- (3- (2,3-dihydrobenzo [f] [1]. , 4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1, 2,3] Triazole-5-yl) propanoic acid and formate (39.8 mg, 0.078 mmol, yield 80%) were obtained. LC-MS m / z 513.6 (M + H) + , 0.71 min (holding time).

例５３
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸

６−ブロモ−１−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン

ＤＣＭ (3.5 mL)中、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール (1.50 g, 7.04 mmol)の溶液に、塩化チオニル (1.028 mL, 14.08 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１時間大気温度で撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させて生成物６−ブロモ−１−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン(1.6225 g, 7.01 mmol, 収率100 %)を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.33 - 2.44 (m, 1 H) 2.63 (dq, J=14.24, 7.22 Hz, 1 H) 2.86 (ddd, J=16.00, 7.97, 4.14 Hz, 1 H) 3.13 (dt, J=15.81, 7.65 Hz, 1 H) 5.37 (dd, J=6.53, 3.51 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.57 (s, 1 H). Example 53
3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3-(3-((R) -2-methyl-2,3-dihydrobenzo [d] f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) propanoic acid

6-Bromo-1-chloro-2,3-dihydro-1H-indene

Thionyl chloride (1.028 mL, 14.08 mmol) was added to a solution of 6-bromo-2,3-dihydro-1H-indene-1-ol (1.50 g, 7.04 mmol) in DCM (3.5 mL). The resulting reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for 1 hour. The reaction mixture was evaporated under vacuum to give the product 6-bromo-1-chloro-2,3-dihydro-1H-indene (1.6225 g, 7.01 mmol, 100% yield). 1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.33 --2.44 (m, 1 H) 2.63 (dq, J = 14.24, 7.22 Hz, 1 H) 2.86 (ddd, J = 16.00, 7.97, 4.14 Hz, 1 H) 3.13 (dt, J = 15.81, 7.65 Hz, 1 H) 5.37 (dd, J = 6.53, 3.51 Hz, 1 H) 7.14 (d, J = 8.03 Hz, 1 H) 7.39 (d, J = 8.03 Hz) , 1 H) 7.57 (s, 1 H).

（（２Ｒ）−４−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン

アセトニトリル (8 mL)中、６−ブロモ−１−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン (185 mg, 0.8 mmol)の溶液に、（Ｒ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (261 mg, 1.600 mmol)、Ｋ２ＣＯ３ (221 mg, 1.600 mmol)およびヨウ化ナトリウム(23.98 mg, 0.160 mmol)を添加した。得られた反応混合物を６８時間６０℃で加熱した。反応混合物を真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して生成物（２Ｒ）−４−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (191.5 mg, 0.535 mmol, 収率66.8 %)を得た。LC-MS m/z 358.1 (M+H)+, 0.77 min (保持時間). ((2R) -4- (6-bromo-2,3-dihydro-1H-indene-1-yl) -2-methyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine

In a solution of 6-bromo-1-chloro-2,3-dihydro-1H-inden (185 mg, 0.8 mmol) in acetonitrile (8 mL), (R) -2-methyl-2,3,4,5 - tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine (261 mg, 1.600 mmol), K 2 CO 3 (221 mg, 1.600 mmol) and sodium iodide (23.98 mg, 0.160 mmol) was added. The resulting reaction mixture was heated at 60 ° C. for 68 hours. The reaction mixture is evaporated under vacuum and purified via flash chromatography to produce product (2R) -4- (6-bromo-2,3-dihydro-1H-indene-1-yl) -2-methyl- 2,3,4,5-Tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine (191.5 mg, 0.535 mmol, yield 66.8%) was obtained. LC-MS m / z 358.1 (M + H) + , 0.77 min (holding time).

（２Ｒ）−２−メチル−４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (3 mL)中、（２Ｒ）−４−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (190 mg, 0.530 mmol)の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン (202 mg, 0.795 mmol)、ＫＯＡｃ (104 mg, 1.061 mmol)およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）(19.40 mg, 0.027 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１時間１００℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物を真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して生成物（２Ｒ）−２−メチル−４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (164.1 mg, 0.405 mmol, 収率76 %)を得た。LC-MS m/z 406.2 (M+H)+, 0.94 min (保持時間). (2R) -2-Methyl-4- (6- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-1- Il) -2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine

In N, N-dimethylformamide (3 mL), (2R) -4- (6-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) -2-methyl-2,3,4,5- In a solution of tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine (190 mg, 0.530 mmol), bis (pinacholate) diboron (202 mg, 0.795 mmol), KOAc (104 mg, 1.061 mmol) and PdCl 2 (dppf) ( 19.40 mg, 0.027 mmol) was added. The resulting reaction mixture was microwaved at 100 ° C. for 1 hour. The reaction mixture is evaporated under vacuum and purified via flash chromatography to produce product (2R) -2-methyl-4- (6- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2). -Dioxaborolan-2-yl) -2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) -2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine (164.1 mg, 0.405 mmol, yield) A rate of 76%) was obtained. LC-MS m / z 406.2 (M + H) + , 0.94 min (holding time).

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸

１，４−ジオキサン(2 mL)および水(0.7 mL)中、（２Ｒ）−２−メチル−４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (165 mg, 0.408 mmol)の溶液に、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル (50 mg, 0.204 mmol)、ＴＥＡ (0.085 mL, 0.612 mmol)および［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２ (5.03 mg, 10.19 μmol)を添加した。得られた反応混合物を９０分間９０℃で加熱した。反応混合物を真空下で蒸発させ、その後メタノール中に再溶解させ (2 mL)、続けてＮａＯＨ (3 N) (0.340 mL, 1.019 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分間８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をHCl (3 N)でｐＨ３〜４へと酸性化し、 真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸 (11.0 mg, 0.022 mmol, 収率10.87 %)を得た。LC-MS m/z 497.2 (M+H)+, 0.74 min (保持時間). 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3-(3-((R) -2-methyl-2,3-dihydrobenzo [d] f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) propanoic acid

In 1,4-dioxane (2 mL) and water (0.7 mL), (2R) -2-methyl-4- (6- (4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-) In a solution of 2-yl) -2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) -2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine (165 mg, 0.408 mmol), 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) acrylic acid (E) -ethyl (50 mg, 0.204 mmol), TEA (0.085 mL, 0.612 mmol) ) And [RhCl (cod)] 2 (5.03 mg, 10.19 μmol) were added. The resulting reaction mixture was heated at 90 ° C. for 90 minutes. The reaction mixture was evaporated under vacuum and then redissolved in methanol (2 mL) followed by the addition of NaOH (3 N) (0.340 mL, 1.019 mmol). The resulting reaction mixture was microwaved at 80 ° C. for 20 minutes. The reaction mixture is acidified to pH 3-4 with HCl (3 N), evaporated under vacuum and purified by reverse phase HPLC to produce product 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1, 2,3] Triazole-5-yl) -3-(3-((R) -2-methyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2 , 3-Dihydro-1H-inden-5-yl) propanoic acid (11.0 mg, 0.022 mmol, yield 10.87%) was obtained. LC-MS m / z 497.2 (M + H) + , 0.74 min (holding time).

例５４
３−（３−（２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ギ酸塩、ギ酸塩

２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン

メタノール (5 mL)中、２−クロロニコチンアルデヒド (425 mg, 3 mmol)の溶液に、２−アミノエタノール (476 mg, 3.90 mmol)を添加した。反応混合物を１時間大気温度で撹拌し、次いでNaBH4 (227 mg, 6.00 mmol)を添加した。得られた溶液をさらに１時間大気温度で撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３ (sat.) (0.5 mL)で急冷し、蒸発させた。残渣をＤＣＭ (20 mL)で希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で蒸発させ、その後Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (30.00 mL)で希釈し、その後ＫＯｔＢｕ (673 mg, 6.00 mmol)を添加した。得られた溶液を４時間８０℃にて加熱し、その後さらにＫＯｔＢｕ (337 mg, 3.00 mmol)を添加し、次いでさらに３時間８０℃で加熱した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (5.00 mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ (30 mL)で希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて生成物２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン(679 mg, 4.52 mmol, 収率151 %)を得た。LC-MS m/z 150.8 (M+H)+, 0.11 min (保持時間). Example 54
3- (3- (2,3-dihydropyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -2,2-dimethylpropanoic acid, formate, formate

2,3,4,5-Tetrahydropyrido [3,2-f] [1,4] Oxazepine

2-Aminoethanol (476 mg, 3.90 mmol) was added to a solution of 2-chloronicotine aldehyde (425 mg, 3 mmol) in methanol (5 mL). The reaction mixture was stirred for 1 hour at atmospheric temperature and then NaBH 4 (227 mg, 6.00 mmol) was added. The resulting solution was stirred at atmospheric temperature for an additional hour. The reaction mixture was quenched with NaHCO 3 (sat.) (0.5 mL) and evaporated. The residue is diluted with DCM (20 mL), dried over sulfonyl 4 , filtered, then evaporated under vacuum, then diluted with N, N-dimethylformamide (30.00 mL), then KOtBu (673 mg, 6.00 mmol). ) Was added. The resulting solution was heated at 80 ° C. for 4 hours, after which KOtBu (337 mg, 3.00 mmol) was further added and then further heated at 80 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was filtered and the filtered cake was washed with N, N-dimethylformamide (5.00 mL). The combined filtrate was evaporated under vacuum. The residue is diluted with DCM (30 mL), dried over sulfonyl 4 and evaporated to produce 2,3,4,5-tetrahydropyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine (679 mg, 4.52 mmol, yield 151%) was obtained. LC-MS m / z 150.8 (M + H) + , 0.11 min (holding time).

２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸Ｔｅｒｔ−ブチル

ＴＨＦ（5.0 mL)中、二炭酸ジ-tert-ブチル (2.099 mL, 9.04 mmol)の溶液に、ＴＨＦ（5.0 mL)中、2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン (679 mg, 4.52 mmol)の溶液をアルゴン雰因気下で添加した。得られた溶液を２１時間大気温度で撹拌した。次いで反応物を真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して生成物２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル (390.8 mg, 1.561 mmol, 収率34.5 %)を得た。LC-MS m/z 250.9 (M+H)+, 0.69 min (保持時間). 2,3-Dihydropyrido [3,2-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -carboxylic acid tert-butyl

In a solution of di-tert-butyl dicarbonate (2.099 mL, 9.04 mmol) in THF (5.0 mL), 2,3,4,5-tetrahydropyrido [3,2-f] in THF (5.0 mL) A solution of [1,4] oxazepine (679 mg, 4.52 mmol) was added in an argon atmosphere. The resulting solution was stirred at atmospheric temperature for 21 hours. The reaction is then evaporated under vacuum and purified via flash chromatography to produce the product 2,3-dihydropyrido [3,2-f] [1,4] tert-butyl oxazepine-4 (5H) -carboxylate. (390.8 mg, 1.561 mmol, yield 34.5%) was obtained. LC-MS m / z 250.9 (M + H) + , 0.69 min (holding time).

２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩

１，４−ジオキサン(3 mL)中、２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル (390 mg, 1.558 mmol)の溶液に、ＨＣｌ (１，４−ジオキサン中４Ｍ) (1.169 mL, 4.67 mmol)を添加した。得られた溶液を２時間大気温度で撹拌し、その後さらにＨＣｌ(１，４−ジオキサン中４Ｍ) (2.73 mL, 10.91 mmol)を添加した。得られた溶液をさらに２０時間大気温度で撹拌した。反応溶液を真空下で蒸発させて生成物２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩 (290.4 mg, 1.556 mmol, 収率100 %)を得た。LC-MS m/z 150.8 (M+H)+, 0.13 min (保持時間). 2,3,4,5-Tetrahydropyrido [3,2-f] [1,4] Oxazepine, hydrochloride

In a solution of 2,3-dihydropyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -carboxylic acid tert-butyl (390 mg, 1.558 mmol) in 1,4-dioxane (3 mL). , HCl (4M in 1,4-dioxane) (1.169 mL, 4.67 mmol) was added. The resulting solution was stirred at atmospheric temperature for 2 hours, after which additional HCl (4M in 1,4-dioxane) (2.73 mL, 10.91 mmol) was added. The resulting solution was stirred at atmospheric temperature for an additional 20 hours. Evaporate the reaction solution under vacuum to produce 2,3,4,5-tetrahydropyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine, hydrochloride (290.4 mg, 1.556 mmol, 100% yield) Got LC-MS m / z 150.8 (M + H) + , 0.13 min (holding time).

３−（３−（２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル

アセトニトリル (2.5 mL)中、２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩 (68.0 mg, 0.364 mmol)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３ (134 mg, 0.971 mmol)を添加した。得られた溶液を２０分間大気温度で撹拌し、その後ヨウ化ナトリウム(18.19 mg, 0.121 mmol)および３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (100 mg, 0.243 mmol)を添加した。得られた溶液を１６時間５０℃で加熱した。反応混合物を濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ (2 mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して生成物３−（３−（２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (64.2 mg, 0.122 mmol, 収率50.3 %)を得た。LC-MS m/z 526.2 (M+H)+, 0.79 min (保持時間). 3- (3- (3- (2,3-dihydropyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -Methyl 2,2-dimethylpropanoate

In a solution of 2,3,4,5-tetrahydropyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine, hydrochloride (68.0 mg, 0.364 mmol) in acetonitrile (2.5 mL), K 2 CO 3 ( 134 mg, 0.971 mmol) was added. The resulting solution was stirred for 20 minutes at atmospheric temperature, followed by sodium iodide (18.19 mg, 0.121 mmol) and 3- (3-chloro-2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -3- ( Methyl 1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -2,2-dimethylpropanate (100 mg, 0.243 mmol) was added. The resulting solution was heated at 50 ° C. for 16 hours. The reaction mixture was filtered. The filtered cake was washed with MeCN (2 mL). The combined filtrates are evaporated under vacuum and the residue is purified via flash chromatography to produce product 3- (3- (2,3-dihydropyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine-4). (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) Mole-2,2-dimethylpropanate (64.2 mg, 0.122 mmol, yield 50.3%) was obtained. LC-MS m / z 526.2 (M + H) + , 0.79 min (holding time).

３−（３−（２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ギ酸塩

メタノール (2.5 mL)中、３−（３−（２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (64 mg, 0.122 mmol)の溶液に、ＮａＯＨ (2 N) (24.35 mg, 0.609 mmol)を添加した。得られた溶液を７時間１２０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をＨＣｌ(1 N)でｐＨ〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣで精製して生成物３−（３−（２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、ギ酸塩 (24.5 mg, 0.048 mmol, 収率39.3 %)を得た。LC-MS m/z 512.6 (M+H)+, 0.66 min (保持時間). 3- (3- (2,3-dihydropyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -2,2-dimethylpropanoic acid, formate

3- (3- (2,3-dihydropyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden- in methanol (2.5 mL) 5-Il) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -2,2-methyl propanate (64 mg, 0.122 mmol) NaOH (2 N) (24.35 mg, 0.609 mmol) was added to the solution. The resulting solution was microwaved at 120 ° C. for 7 hours. The reaction mixture is acidified to pH-5 with HCl (1 N), evaporated under vacuum and purified by reverse phase HPLC to produce product 3- (3- (2,3-dihydropyrido [3,2-f]]. [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2, 3] Triazole-5-yl) -2,2-dimethylpropanoic acid and formate (24.5 mg, 0.048 mmol, yield 39.3%) were obtained. LC-MS m / z 512.6 (M + H) + , 0.66 min (holding time).

例５５
３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル

アセトニトリル (3mL)中、２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩 (93 mg, 0.435 mmol)とＫ２ＣＯ３ (120 mg, 0.870 mmol)の溶液に、ヨウ化ナトリウム(21.73 mg, 0.145 mmol)および３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル (120 mg, 0.290 mmol)を添加した。得られた溶液を１９時間５０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物を真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して生成物３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル (62.6 mg, 0.113 mmol, 収率38.9 %)を得た。LC-MS m/z 556.3 (M+H)+, 0.84 min (保持時間). Example 55
3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5 -Il) -3- (7-Methoxy-1-methyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoic acid, formate

3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5 -Il) -3- (7-Methoxy-1-methyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) ethyl propanoate

2,2-Dimethyl-2,3,4,5-tetrahydropyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine, hydrochloride (93 mg, 0.435 mmol) and K 2 CO in acetonitrile (3 mL) Sodium iodide (21.73 mg, 0.145 mmol) and 3- (3-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (7-) in a solution of 3 (120 mg, 0.870 mmol). Ethyl methoxy-1-methyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoate (120 mg, 0.290 mmol) was added. The resulting solution was microwaved at 50 ° C. for 19 hours. The reaction mixture is evaporated under vacuum and purified via flash chromatography to produce product 3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine. -4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (7-methoxy-1-methyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole- Ethyl 5-yl) propanoate (62.6 mg, 0.113 mmol, yield 38.9%) was obtained. LC-MS m / z 556.3 (M + H) + , 0.84 min (holding time).


3-(3-(2,2−ジメチル−2,3-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-3-(7-メトキシ-1−メチル−1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イル)プロパン酸、ギ酸塩

メタノール (2 mL)中、３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル (62.6 mg, 0.113 mmol)の溶液に、ＮａＯＨ (2N) (22.53 mg, 0.563 mmol)を添加した。得られた溶液を１５分間８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をＨＣｌ(1 N)でｐＨ〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩 (38 mg, 0.072 mmol, 収率63.9 %)を得た。LC-MS m/z 528.3 (M+H)+, 0.68 min (保持時間).
3- (3- (2,2-Dimethyl-2,3-dihydropyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5 -Il) -3- (7-Methoxy-1-methyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoic acid, formate

3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3- in methanol (2 mL) Dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (7-methoxy-1-methyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) ethyl propanoate (62.6 mg, 0.113 mmol) ) Was added with NaOH (2N) (22.53 mg, 0.563 mmol). The resulting solution was microwaved at 80 ° C. for 15 minutes. The reaction mixture is acidified to pH-5 with HCl (1 N), evaporated under vacuum and purified by reverse phase HPLC to produce product 3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido) [ 3,2-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (7-methoxy-1-methyl-1H-benzo [D] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoic acid and formate (38 mg, 0.072 mmol, yield 63.9%) were obtained. LC-MS m / z 528.3 (M + H) + , 0.68 min (holding time).

例５６
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｓ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

アセトニトリル (1 mL)中、３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル (40 mg, 0.101 mmol)の溶液に、（Ｓ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (32.8 mg, 0.201 mmol)、Ｋ２ＣＯ３ (27.8 mg, 0.201 mmol)およびヨウ化ナトリウム(3.01 mg, 0.020 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２３時間４０℃で撹拌した。反応混合物を濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮで洗浄した (1 mL)。合わせた濾液を真空下で蒸発させ、メタノール(1.5 mL)中に溶解させ、続けてＮａＯＨ (3 N) (0.168 mL, 0.503 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分間８０℃にてマイクロ波で加熱し、次いでＨＣｌ (3 N)でｐＨ〜６へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｓ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩 (26.5 mg, 0.049 mmol, 収率48.6 %) (40.5 mg, 0.079 mmol, 収率39.6 %)を得た。LC-MS m/z 497.2 (M+H)+, 0.73 min (保持時間). Example 56
3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3-(3-((S) -2-methyl-2,3-dihydrobenzo [d] f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) propanoic acid, formate

3- (3-Chloro-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] in acetonitrile (1 mL) ] Triazole-5-yl) In a solution of ethyl propanoate (40 mg, 0.101 mmol), (S) -2-methyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine (32.8) mg, 0.201 mmol), K 2 CO 3 (27.8 mg, 0.201 mmol) and sodium iodide (3.01 mg, 0.020 mmol) were added. The resulting reaction mixture was stirred for 23 hours at 40 ° C. The reaction mixture was filtered. The filtered cake was washed with MeCN (1 mL). The combined filtrate was evaporated under vacuum and dissolved in methanol (1.5 mL), followed by the addition of NaOH (3 N) (0.168 mL, 0.503 mmol). The resulting reaction mixture was heated with microwaves at 80 ° C. for 20 minutes, then acidified to pH-6 with HCl (3 N), evaporated under vacuum and purified by reverse phase HPLC to produce product 3-. (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3-((S) -2-methyl-2,3-dihydrobenzo [f]] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) propanoic acid, formate (26.5 mg, 0.049 mmol, yield 48.6%) (40.5 mg, 0.079 mmol, yield 39.6%) was obtained. LC-MS m / z 497.2 (M + H) + , 0.73 min (holding time).

例５７
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

メタノール (3 mL)中、（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩 (86 mg, 0.400 mmol)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３ (55.3 mg, 0.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を３０分間大気温度で撹拌し、真空下で蒸発させた。得られた残渣にアセトニトリル (3 mL)を添加し、１０分間大気温度で撹拌し、その後アセトニトリル溶液Ａとして後で使用するために濾過した。 Example 57
3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3-(3-((R) -2-ethyl-2,3-dihydropyrido [3) , 4-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) propanoic acid, formate

In methanol (3 mL), (R) -2-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyrido [3,4-f] [1,4] oxazepine, hydrochloride (86 mg, 0.400 mmol) K 2 CO 3 (55.3 mg, 0.400 mmol) was added to the solution. The resulting reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for 30 minutes and evaporated under vacuum. Acetonitrile (3 mL) was added to the resulting residue, stirred for 10 minutes at atmospheric temperature and then filtered for later use as acetonitrile solution A.

ＤＣＭ (1.000 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル (76 mg, 0.2 mmol)の溶液に、ＳＯＣｌ２ (0.029 mL, 0.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分間大気温度で撹拌し、真空下で蒸発させ、アセトニトリル (3 mL)中に溶解させた。この溶液に前のアセトニトリル溶液Ａ、 ヨウ化ナトリウム(14.99 mg, 0.100 mmol)およびＫ２ＣＯ３ (55.3 mg, 0.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２２時間４０℃で加熱し、その後濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ (2 mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させ、その後メタノール (3 mL)中に溶解させ、続けてＮａＯＨ (3 N) (0.533 mL, 1.600 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分間８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をＨＣｌ(3 N)でｐＨ４〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩 (33.2 mg, 0.061 mmol, 収率30.5 %)を得た。LC-MS m/z 512.6 (M+H)+, 0.69 min (保持時間). In DCM (1.000 mL), 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3-hydroxy-2,3-dihydro-1H) SOCl 2 (0.029 mL, 0.400 mmol) was added to a solution of ethyl propanoate (76 mg, 0.2 mmol). The resulting reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for 20 minutes, evaporated under vacuum and dissolved in acetonitrile (3 mL). The solution prior to the acetonitrile solution A, sodium iodide (14.99 mg, 0.100 mmol) and K 2 CO 3 (55.3 mg, 0.400 mmol) was added. The resulting reaction mixture was heated at 40 ° C. for 22 hours and then filtered. The filtered cake was washed with MeCN (2 mL). The combined filtrate was evaporated under vacuum and then dissolved in methanol (3 mL) followed by the addition of NaOH (3 N) (0.533 mL, 1.600 mmol). The resulting reaction mixture was microwaved at 80 ° C. for 20 minutes. The reaction mixture is acidified to pH 4-5 with HCl (3 N), evaporated under vacuum and purified by reverse phase HPLC to produce product 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1, 2,3] Triazole-5-yl) -3-(3-((R) -2-ethyl-2,3-dihydropyrido [3,4-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl ) -2,3-Dihydro-1H-inden-5-yl) propanoic acid and formate (33.2 mg, 0.061 mmol, yield 30.5%) were obtained. LC-MS m / z 512.6 (M + H) + , 0.69 min (holding time).

例５８
３−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

アセトニトリル (1 mL)中、３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル (40 mg, 0.101 mmol)の溶液に、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (30.0 mg, 0.201 mmol)、Ｋ２ＣＯ３ (27.8 mg, 0.201 mmol)およびヨウ化ナトリウム(7.53 mg, 0.050 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２１時間４０℃で撹拌した。反応混合物を濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ(1 mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させ、メタノール(1.5 mL)中に溶解させ、続けてＮａＯＨ (3 N) (0.168 mL, 0.503 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分間８０℃にてマイクロ波で加熱し、その後ＨＣｌ (3 N)でｐＨ〜６へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩 (15.0 mg, 0.029 mmol, 収率28.7 %)を得た。LC-MS m/z 483.4 (M+H)+, 0.66 min (保持時間). Example 58
3- (3- (2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -3- (1, 4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoic acid, formate

3- (3-Chloro-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] in acetonitrile (1 mL) ] In a solution of ethyl triazole-5-yl) propanoate (40 mg, 0.101 mmol), 2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine (30.0 mg, 0.201 mmol), K 2 CO 3 (27.8 mg, 0.201 mmol) and sodium iodide (7.53 mg, 0.050 mmol) were added. The resulting reaction mixture was stirred for 21 hours at 40 ° C. The reaction mixture was filtered. The filtered cake was washed with MeCN (1 mL). The combined filtrate was evaporated under vacuum and dissolved in methanol (1.5 mL), followed by the addition of NaOH (3 N) (0.168 mL, 0.503 mmol). The resulting reaction mixture is microwave heated at 80 ° C. for 20 minutes, then acidified to pH-6 with HCl (3 N), evaporated under vacuum and purified by reverse phase HPLC to produce product 3-. (3- (2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (1,4-) Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoic acid and formate (15.0 mg, 0.029 mmol, yield 28.7%) were obtained. LC-MS m / z 483.4 (M + H) + , 0.66 min (holding time).

例５９
３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

４−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン

アセトニトリル (40 mL)中、２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン (0.927 g, 5.20 mmol)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３ (1.382 g, 10.00 mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.300 g, 2.000 mmol)および６−ブロモ−１−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン (0.926 g, 4.00 mmol)を添加した。得られた溶液を２１時間６０℃で加熱し、真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して所望生成物 ４−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン (1.159 g, 3.10 mmol, 収率78 %)を得た。LC-MS m/z 373.1 (M+H)+, 0.87 min (保持時間). Example 59
3- (4-Cyano-2-methylphenyl) -3-(3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl ) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) propanoic acid, formate

4- (6-bromo-2,3-dihydro-1H-indene-1-yl) -2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydropyrido [3,2-f] [1,4 ] Oxazepine

K 2 in a solution of 2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydropyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine (0.927 g, 5.20 mmol) in acetonitrile (40 mL). CO 3 (1.382 g, 10.00 mmol), sodium iodide (0.300 g, 2.000 mmol) and 6-bromo-1-chloro-2,3-dihydro-1H-indene (0.926 g, 4.00 mmol) were added. The resulting solution is heated at 60 ° C. for 21 hours, evaporated under vacuum and purified via flash chromatography to produce the desired product 4- (6-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1- Ill) -2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydropyrido [3,2-f] [1,4] Oxazepine (1.159 g, 3.10 mmol, yield 78%) was obtained. LC-MS m / z 373.1 (M + H) + , 0.87 min (holding time).

２，２−ジメチル−４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (10 mL)中、４−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン(1.158 g, 3.10 mmol)の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン (1.182 g, 4.65 mmol)、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ） (0.113 g, 0.155 mmol)およびＫＯＡｃ (0.609 g, 6.20 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１時間１００℃にてマイクロ波で加熱し、真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して生成物２，２−ジメチル−４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン (1.527 g, 3.63 mmol, 収率117 %)を得た。LC-MS m/z 421.2 (M+H)+, 0.87 min (保持時間). 2,2-Dimethyl-4- (6- (4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-1-yl) -2,3,4,5-Tetrahydropyrido [3,2-f] [1,4] Oxazepine

In N, N-dimethylformamide (10 mL), 4- (6-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) -2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydropyri In a solution of de [3,2-f] [1,4] oxazepine (1.158 g, 3.10 mmol), bis (pinacholate) diboron (1.182 g, 4.65 mmol), PdCl 2 (dppf) (0.113 g, 0.155 mmol) And KOAc (0.609 g, 6.20 mmol) were added. The resulting reaction mixture was heated in microwaves at 100 ° C. for 1 hour, evaporated under vacuum and purified via flash chromatography to produce product 2,2-dimethyl-4- (6- (4,4). , 5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) -2,3,4,5-Tetrahydropyrido [3, 2-f] [1,4] Oxazepine (1.527 g, 3.63 mmol, yield 117%) was obtained. LC-MS m / z 421.2 (M + H) + , 0.87 min (holding time).

３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）アクリル酸（Ｅ）−メチル

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (20 mL)中、４−ブロモ−３−メチルベンゾニトリル (0.784 g, 4 mmol)の溶液に、アクリル酸メチル (1.812 mL, 20.00 mmol)、ＤＩＰＥＡ (1.747 mL, 10.00 mmol)、 酢酸パラジウム(II) (0.090 g, 0.400 mmol)およびトリ−ｏ−トリルホスフィン(0.243 g, 0.800 mmol)を添加した。次いで、反応混合物を１時間N2 雰因気下で１５０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物を真空下で蒸発させて残余アクリル酸メチルを除去し、次いでＨ２Ｏ(20 mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した(3×40 mL)。合わせた有機層をブライン (50 ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望生成物３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）アクリル酸（Ｅ）−メチル (0.8815 g, 4.38 mmol, 110 % 収率)を得た。1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.47 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 6.43 (d, J=15.81 Hz, 1 H) 7.47 - 7.55 (m, 2 H) 7.61 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=15.81 Hz, 1 H). 3- (4-Cyano-2-methylphenyl) acrylic acid (E) -methyl

Methyl acrylate (1.812 mL, 20.00 mmol), DIPEA (1.747 mL, 10.00 mmol) in a solution of 4-bromo-3-methylbenzonitrile (0.784 g, 4 mmol) in N, N-dimethylformamide (20 mL). ), Palladium acetate (II) (0.090 g, 0.400 mmol) and tri-o-tolylphosphine (0.243 g, 0.800 mmol) were added. The reaction mixture was then microwave heated at 150 ° C. for 1 hour in an N 2 atmosphere. The reaction mixture was evaporated under vacuum to remove residual methyl acrylate and then diluted with H 2 O (20 mL), and extracted with EtOAc (3 × 40 mL). The combined organic layers are washed with brine (50 ml), dried with sulfonyl 4 , filtered, evaporated under vacuum and purified by flash chromatography to produce the desired product 3- (4-cyano-2-methylphenyl). ) Acrylic acid (E) -methyl (0.8815 g, 4.38 mmol, 110% yield) was obtained. 1 H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.47 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 6.43 (d, J = 15.81 Hz, 1 H) 7.47 --7.55 (m, 2 H) 7.61 (d, J = 8.53 Hz, 1 H) 7.92 (d, J = 15.81 Hz, 1 H).

３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸メチル

１，４−ジオキサン(1.5 mL)および水(0.5 mL)中、３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）アクリル酸（Ｅ）−メチル (0.101 g, 0.5 mmol)の溶液に、２，２−ジメチル−４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン (0.420 g, 1.000 mmol)、ＴＥＡ (0.209 mL, 1.500 mmol)および［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２ (0.012 g, 0.025 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１時間９０℃で撹拌し、真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製し、３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸メチル (0.1297 g, 0.262 mmol, 収率52.3 %)を得た。LC-MS m/z 496.3 (M+H)+, 0.92 min (保持時間). 3- (4-Cyano-2-methylphenyl) -3-(3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl ) -2,3-Dihydro-1H-Inden-5-yl) Methyl propanoate

In a solution of 3- (4-cyano-2-methylphenyl) acrylic acid (E) -methyl (0.101 g, 0.5 mmol) in 1,4-dioxane (1.5 mL) and water (0.5 mL), 2,2 -Dimethyl-4- (6- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) -2, 3,4,5-Tetrahydropyrido [3,2-f] [1,4] Oxazepine (0.420 g, 1.000 mmol), TEA (0.209 mL, 1.500 mmol) and [Rh (cod) Cl] 2 (0.012 g) , 0.025 mmol) was added. The resulting reaction mixture was stirred for 1 hour at 90 ° C., evaporated under vacuum and purified via flash chromatography to 3- (4-cyano-2-methylphenyl) -3- (3- (2,2). 2-Dimethyl-2,3-dihydropyrido [3,2-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) Methyl propanoate (0.1297) g, 0.262 mmol, yield 52.3%) was obtained. LC-MS m / z 496.3 (M + H) + , 0.92 min (holding time).

３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

メタノール (3 mL)中、３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸メチル (129.7 mg, 0.254 mmol)の溶液に、ＮａＯＨ (2 N) (50.9 mg, 1.272 mmol)を添加した。得られた溶液を１５分間８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をＨＣｌ(1 N)でｐＨ〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩 (51.5 mg, 0.107 mmol, 収率42.0 %)を得た。LC-MS m/z 482.2 (M+H)+, 0.76 min (保持時間). 3- (4-Cyano-2-methylphenyl) -3-(3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl ) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) propanoic acid, formate

3- (4-Cyano-2-methylphenyl) -3-(3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine in methanol (3 mL)) Add NaOH (2 N) (50.9 mg, 1.272 mmol) to a solution of methyl -4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) methyl propanoate (129.7 mg, 0.254 mmol). Added. The resulting solution was microwaved at 80 ° C. for 15 minutes. The reaction mixture is acidified to pH-5 with HCl (1 N), evaporated under vacuum and purified by reverse phase HPLC to produce product 3- (4-cyano-2-methylphenyl) -3- (3- (3-). (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) propanoic acid , Formate (51.5 mg, 0.107 mmol, yield 42.0%) was obtained. LC-MS m / z 482.2 (M + H) + , 0.76 min (holding time).

例６０
３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸、ギ酸塩

３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アクリル酸（Ｅ）−メチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (10 mL)中、１−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルベンゼン (0.756 g, 4 mmol)の溶液に、アクリル酸メチル (1.812 mL, 20.00 mmol)、ＤＩＰＥＡ (1.747 mL, 10.00 mmol)、酢酸パラジウム(II) (0.090 g, 0.400 mmol)およびトリ−ｏ−トリルホスフィン (0.243 g, 0.800 mmol)を添加した。反応混合物を６時間アルゴン 雰因気下で１３０℃にてマイクロ波で加熱した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ (20 ml)で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した (20 ml×3)。有機相を濃縮してフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望生成物３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アクリル酸（Ｅ）−メチル (0.5479 g, 2.82 mmol, 収率70.5 %)を得た。LC-MS m/z 195.0 (M+H)+, 1.01 min (保持時間). Example 60
3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5 -Il) -3- (4-fluoro-2-methylphenyl) propanoic acid, formate

1-Bromo-4-fluoro-2-methylbenzene (0.756 g, 4 mmol) in 3- (4-fluoro-2-methylphenyl) acrylic acid (E) -methyl N, N-dimethylformamide (10 mL) In the solution of methyl acrylate (1.812 mL, 20.00 mmol), DIPEA (1.747 mL, 10.00 mmol), palladium (II) acetate (0.090 g, 0.400 mmol) and tri-o-tolylphosphine (0.243 g, 0.800 mmol). Was added. The reaction mixture was microwave heated at 130 ° C. in an argon atmosphere for 6 hours. The reaction mixture was then diluted with EtOAc (20 ml), washed with H 2 O, and extracted with EtOAc (20 ml × 3). The organic phase was concentrated and purified by flash chromatography to give the desired product 3- (4-fluoro-2-methylphenyl) acrylic acid (E) -methyl (0.5479 g, 2.82 mmol, yield 70.5%). .. LC-MS m / z 195.0 (M + H) + , 1.01 min (holding time).

３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸メチル

１，４−ジオキサン(1.5 mL)および水(0.5 mL)中、３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アクリル酸（Ｅ）−メチル (104 mg, 0.5 mmol)の溶液に、２，２−ジメチル−４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン (420 mg, 1.000 mmol)、ＴＥＡ (0.209 mL, 1.500 mmol)および［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２ (12.33 mg, 0.025 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１時間９０℃で撹拌し、真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して生成物３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸メチル (52.3 mg, 0.104 mmol, 収率20.81 %)を得た。LC-MS m/z 489.4 (M+H)+, 1.00 min (保持時間). 3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5 -Il) -3- (4-fluoro-2-methylphenyl) Methyl propanoate

In a solution of 3- (4-fluoro-2-methylphenyl) acrylic acid (E) -methyl (104 mg, 0.5 mmol) in 1,4-dioxane (1.5 mL) and water (0.5 mL), 2,2 -Dimethyl-4- (6- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) -2, 3,4,5-Tetrahydropyrido [3,2-f] [1,4] Oxazepine (420 mg, 1.000 mmol), TEA (0.209 mL, 1.500 mmol) and [Rh (cod) Cl] 2 (12.33 mg) , 0.025 mmol) was added. The resulting reaction mixture is stirred for 1 hour at 90 ° C., evaporated under vacuum and purified via flash chromatography to produce product 3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido] [3). , 2-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (4-fluoro-2-methylphenyl) Methyl propanoate (52.3 mg, 0.104 mmol, yield 20.81%) was obtained. LC-MS m / z 489.4 (M + H) + , 1.00 min (holding time).

３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸、ギ酸塩

メタノール (1.5 mL)中、３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸メチル (52.3 mg, 0.104 mmol)の溶液に、ＮａＯＨ (2 N) (20.81 mg, 0.520 mmol)を添加した。得られた溶液を１５分間８０℃にてマイクロ波で加熱し、その後ＨＣｌ(1 N)でｐＨ〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸、ギ酸塩 (34.4 mg, 0.072 mmol, 収率69.7 %)を得た。LC-MS m/z 475.2 (M+H)+, 0.81 min (保持時間). 3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5 -Il) -3- (4-fluoro-2-methylphenyl) propanoic acid, formate

3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3- in methanol (1.5 mL) NaOH (2 N) (20.81 mg, 0.520 mmol) in a solution of methyl dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (4-fluoro-2-methylphenyl) methyl propanoate (52.3 mg, 0.104 mmol). Added. The resulting solution is microwave heated at 80 ° C. for 15 minutes, then acidified to pH-5 with HCl (1 N), evaporated under vacuum and purified by reverse phase HPLC to produce product 3- ( 3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) −3- (4-Fluoro-2-methylphenyl) propanoic acid and formate (34.4 mg, 0.072 mmol, yield 69.7%) were obtained. LC-MS m / z 475.2 (M + H) + , 0.81 min (holding time).

例６１
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

（Ｒ）−１−（（（２−クロロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）プロパン−２−オール

メタノール (10 mL)中、２−クロロニコチンアルデヒド (0.708 g, 5 mmol)の溶液に、（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オール (0.488 g, 6.50 mmol)を添加した。反応混合物を１時間大気温度で撹拌し、その後ＮａＢＨ４ (0.378 g, 10.00 mmol)を添加し、次いでさらに１時間大気温度で撹拌した。反応混合物にＮａＨＣＯ３ (sat.) (0.5 mL)を添加し、次いで真空下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ (50 mL)で希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて生成物（Ｒ）−１−（（（２−クロロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）プロパン−２−オール (1.3176 g, 6.57 mmol, 収率131 %)を得た。LC-MS m/z 200.9 (M+H)+, 0.18 min (保持時間). Example 61
3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3-(3-((R) -2-methyl-2,3-dihydropyrido [3) , 2-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) propanoic acid, formate

(R) -1-(((2-chloropyridin-3-yl) methyl) amino) propane-2-ol

To a solution of 2-chloronicotinaldehyde (0.708 g, 5 mmol) in methanol (10 mL) was added (R) -1-aminopropan-2-ol (0.488 g, 6.50 mmol). The reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for 1 hour, then NaBH 4 (0.378 g, 10.00 mmol) was added and then stirred at atmospheric temperature for an additional hour. NaHCO 3 (sat.) (0.5 mL) was added to the reaction mixture and then evaporated under vacuum. The residue is diluted with DCM (50 mL), dried with sulfonyl 4 , filtered and evaporated under vacuum to produce product (R) -1-(((2-chloropyridin-3-yl) methyl) amino). Propane-2-ol (1.3176 g, 6.57 mmol, yield 131%) was obtained. LC-MS m / z 200.9 (M + H) + , 0.18 min (holding time).

（Ｒ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (5 mL)中、（Ｒ）−１−（（（２−クロロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）プロパン−２−オール (100 mg, 0.5mmol)の溶液に、ＫＯｔＢｕ (168 mg, 1.500 mmol)を添加し、得られた溶液を２時間８０℃にてマイクロ波で加熱した。次いで反応混合物を真空下で蒸発させ、ＤＣＭ (20 mL)で希釈し、濾過し、次いで真空下で蒸発させて生成物（Ｒ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン (71.2 mg, 0.434 mmol, 収率87 %)を得た。LC-MS m/z 164.9 (M+H)+, 0.10 min (保持時間). (R) -2-Methyl-2,3,4,5-Tetrahydropyrido [3,2-f] [1,4] Oxazepine

In a solution of (R) -1-(((2-chloropyridin-3-yl) methyl) amino) propan-2-ol (100 mg, 0.5 mmol) in N, N-dimethylformamide (5 mL), KOtBu (168 mg, 1.500 mmol) was added and the resulting solution was microwave heated at 80 ° C. for 2 hours. The reaction mixture is then evaporated under vacuum, diluted with DCM (20 mL), filtered and then evaporated under vacuum to produce product (R) -2-methyl-2,3,4,5-tetrahydropyrido. [3,2-f] [1,4] Oxazepine (71.2 mg, 0.434 mmol, yield 87%) was obtained. LC-MS m / z 164.9 (M + H) + , 0.10 min (holding time).

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル

アセトニトリル (3 mL)中、（Ｒ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン (71.2 mg, 0.434 mmol)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３ (120 mg, 0.867 mmol)、ヨウ化ナトリウム(13.00 mg, 0.087 mmol)および３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）プロパン酸エチル (173 mg, 0.434 mmol)を添加した。得られた溶液を２時間６０℃にてマイクロ波で加熱し、真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル (57 mg, 0.108 mmol, 収率25.01 %)を得た。LC-MS m/z 526.1 (M+H)+, 0.77 min (保持時間). 3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3-(3-((R) -2-methyl-2,3-dihydropyrido [3) , 2-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) Ethyl propanoate

In a solution of (R) -2-methyl-2,3,4,5-tetrahydropyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine (71.2 mg, 0.434 mmol) in acetonitrile (3 mL), K 2 CO 3 (120 mg, 0.867 mmol), sodium iodide (13.00 mg, 0.087 mmol) and 3- (3-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (1, Ethyl 4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) propanoate (173 mg, 0.434 mmol) was added. The resulting solution was heated in microwaves at 60 ° C. for 2 hours, evaporated under vacuum and purified via flash chromatography to produce product 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [d] [ 1,2,3] Triazole-5-yl) -3-(3-((R) -2-methyl-2,3-dihydropyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine-4 (5H)) -Il) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) ethyl propanoate (57 mg, 0.108 mmol, yield 25.01%) was obtained. LC-MS m / z 526.1 (M + H) + , 0.77 min (holding time).

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩

メタノール (1.500 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸エチル (57 mg, 0.108 mmol)の溶液に、ＮａＯＨ (2 N) (21.69 mg, 0.542 mmol)を添加した。得られた溶液を１５分間８０℃にてマイクロ波で加熱し、その後ＨＣｌ(1 N)でｐＨ〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸、ギ酸塩 (41.6 mg, 0.084 mmol, 収率77 %)を得た。LC-MS m/z 498.2 (M+H)+, 0.65 min (保持時間). 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3-(3-((R) -2-methyl-2,3-dihydropyrido [3) , 2-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) propanoic acid, formate

3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3-(3-((R) -2-methyl-) in methanol (1.500 mL) 2,3-Dihydropyrido [3,2-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) Ethyl propanoate (57 mg, 0.108 mmol) ) Was added with NaOH (2 N) (21.69 mg, 0.542 mmol). The resulting solution was heated with microwaves at 80 ° C. for 15 minutes, then acidified to pH-5 with HCl (1 N), evaporated under vacuum and purified by reverse phase HPLC to produce product 3- ( 1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3-(3-((R) -2-methyl-2,3-dihydropyrido [3,2-) f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) Proanoic acid and formate (41.6 mg, 0.084 mmol, yield 77%) were obtained. It was. LC-MS m / z 498.2 (M + H) + , 0.65 min (holding time).

例６２
３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）プロパン酸、ギ酸塩

２−クロロ−５−フルオロピリジン１−オキシド

トリフルオロ酢酸 (150 mL)中、２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン(20 g, 152 mmol)にＨ２Ｏ２ (78 mL, 760 mmol)を７０℃にて窒素下でゆっくりと添加した。反応混合物を１６時間７０℃で撹拌し、濃縮した。水およびＤＣＭを残渣に添加した。それを２８％水酸化アンモニウム溶液でｐＨ７に調節し、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して標題化合物 ２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン１−オキシド(20.1 g, 136 mmol, 収率90 %)を得、これをさらなる精製なく次の工程に持ち越した。LC-MS m/z 147.6 (M+H)+, 0.78 min (保持時間). Example 62
3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5 -Il) -3- (3-Methyl-3H- [1,2,3] triazolo [4,5-c] pyridin-6-yl) propanoic acid, formate

2-Chloro-5-fluoropyridin 1-oxide

H 2 O 2 (78 mL, 760 mmol) was slowly added to 2-chloro-5-fluoro-pyridine (20 g, 152 mmol) in trifluoroacetic acid (150 mL) at 70 ° C. under nitrogen. The reaction mixture was stirred for 16 hours at 70 ° C. and concentrated. Water and DCM were added to the residue. It is adjusted to pH 7 with 28% ammonium hydroxide solution, extracted with DCM, dried with CM 4 and concentrated to concentrate the title compound 2-chloro-5-fluoro-pyridine 1-oxide (20.1 g, 136 mmol, yield). A rate of 90%) was obtained, which was carried over to the next step without further purification. LC-MS m / z 147.6 (M + H) + , 0.78 min (holding time).

２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロピリジン１−オキシド

Ｈ２ＳＯ４ (50 mL, 938 mmol)中、２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン１−オキシド (5 g, 33.9 mol)に、硝酸カリウム (13.71 g, 136 mol)を窒素下で大気温度にてゆっくりと添加した。反応混合物を１６時間１１０℃で撹拌した。次いで、これを50 mLの氷／水に注ぎ入れた。固体を濾過し、高真空で乾燥させて２−クロロ−５−フルオロ−３−メチル−４−ニトロピリジン１−オキシド (5.1 g, 21.99 mmol, 収率64.9 %)を黄色固体として得た。LC-MS m/z 203.9 (M+H)+, 1.29 min (保持時間). 2-Chloro-5-fluoro-4-nitropyridin 1-oxide

In H 2 SO 4 (50 mL, 938 mmol), 2-chloro-5-fluoro-pyridine1-oxide (5 g, 33.9 mol) and potassium nitrate (13.71 g, 136 mol) at atmospheric temperature under nitrogen Added slowly. The reaction mixture was stirred for 16 hours at 110 ° C. It was then poured into 50 mL of ice / water. The solid was filtered and dried under high vacuum to give 2-chloro-5-fluoro-3-methyl-4-nitropyridine 1-oxide (5.1 g, 21.99 mmol, 64.9% yield) as a yellow solid. LC-MS m / z 203.9 (M + H) + , 1.29 min (holding time).

２−クロロ−５−（メチルアミノ）−４−ニトロピリジン１−オキシド

２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロピリジン１−オキシド (5.3 g, 27.5 mmol)とメチルアミン (50 mL, 425 mmol)の混合物を３時間２０℃で撹拌した。溶媒を蒸発させた後、５０ｍＬの水を添加した。固体を濾過し、高真空で蒸発させ標題化合物２−クロロ−５−（メチルアミノ）−４−ニトロピリジン１−オキシド (5.1 g, 18.54 mmol, 収率67.3 %) を黄色固体として得た。LC-MS m/z 203.9 (M+H)+, 1.29 min (保持時間). 2-Chloro-5- (methylamino) -4-nitropyridine 1-oxide

A mixture of 2-chloro-5-fluoro-4-nitropyridine 1-oxide (5.3 g, 27.5 mmol) and methylamine (50 mL, 425 mmol) was stirred for 3 hours at 20 ° C. After evaporating the solvent, 50 mL of water was added. The solid was filtered and evaporated in high vacuum to give the title compound 2-chloro-5- (methylamino) -4-nitropyridine1-oxide (5.1 g, 18.54 mmol, 67.3% yield) as a yellow solid. LC-MS m / z 203.9 (M + H) + , 1.29 min (holding time).

６−クロロ−Ｎ３−メチルピリジン−３，４−ジアミン

エタノール (10 mL)中、２−クロロ−５−（メチルアミノ）−４−ニトロピリジン１−オキシド (160 mg, 0.786 mmol)に、ニッケル(46.1 mg, 0.786 mmol)を２０℃にて窒素下でゆっくりと添加した。これを１６時間大気温度にてParr 容器内で40 psiにて水素化した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して標題化合物 ６−クロロ−Ｎ３−メチルピリジン−３，４−ジアミン (120 mg, 0.647 mmol, 収率82 %)を暗色固体として得た。LC-MS m/z 158.0 (M+H)+, 0.68 min (保持時間). 6-Chloro-N3-Methylpyridine-3,4-Diamine

2-Chloro-5- (methylamino) -4-nitropyridine 1-oxide (160 mg, 0.786 mmol) in ethanol (10 mL) and nickel (46.1 mg, 0.786 mmol) at 20 ° C. under nitrogen. Added slowly. This was hydrogenated at 40 psi in a Parr vessel at atmospheric temperature for 16 hours. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated to give the title compound 6-chloro-N3-methylpyridine-3,4-diamine (120 mg, 0.647 mmol, 82% yield) as a dark solid. LC-MS m / z 158.0 (M + H) + , 0.68 min (holding time).

６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン

５０ｍＬの水中Ｈ２ＳＯ４ (3 mL, 56.3 mmol)の溶液中、６−クロロ−Ｎ３−メチルピリジン−３，４−ジアミン (3.2 g, 20.30 mmol)の溶液に、水(30 mL)中、亜硝酸ナトリウム(2.80 g, 40.6 mmol)を０℃にて窒素下でゆっくりと添加した。反応混合物を４時間０℃で撹拌し、その後Ｎａ２ＣＯ３ (aq.)でｐＨを８に調節した。固体を濾過して標題化合物６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン (3.2 g, 18.98 mmol, 93 % 収率)を得、これをさらなる精製なく次の工程に持ち越した。LC-MS m/z 169.0 (M+H)+, 1.33 min (保持時間). 6-Chloro-3-methyl-3H- [1,2,3] triazolo [4,5-c] pyridine

In a solution of H 2 SO 4 (3 mL, 56.3 mmol) in 50 mL water, in a solution of 6-chloro-N3-methylpyridine-3,4-diamine (3.2 g, 20.30 mmol) in water (30 mL), Sodium nitrite (2.80 g, 40.6 mmol) was added slowly at 0 ° C. under nitrogen. The reaction mixture was stirred for 4 hours at 0 ° C. and then adjusted to pH 8 with Na 2 CO 3 (aq.). The solid was filtered to give the title compound 6-chloro-3-methyl-3H- [1,2,3] triazolo [4,5-c] pyridine (3.2 g, 18.98 mmol, 93% yield). It was carried over to the next step without further purification. LC-MS m / z 169.0 (M + H) + , 1.33 min (holding time).

３−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (50 mL)中、６−クロロ−３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン (3.000 g, 17.80 mmol)、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル (9.90 mL, 89 mmol)、ＴＥＡ (12.40 mL, 89 mmol)、テトラキス (トリフェニルホスフィン)パラジウム（０） (1.453 g, 1.780 mmol)の混合物を１２時間１４０℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル=4:1)によって精製して標題化合物３−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル (710 mg, 2.97 mmol, 収率16.66 %)を得た。LC-MS m/z 233.0 (M+H)+, 1.51 min (保持時間). 3- (3-Methyl-3H- [1,2,3] triazolo [4,5-c] pyridin-6-yl) acrylic acid (E) -ethyl

6-Chloro-3-methyl-3H- [1,2,3] triazolo [4,5-c] pyridine (3.000 g, 17.80 mmol), 3- (4) in N, N-dimethylformamide (50 mL) , 4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) acrylic acid (E) -ethyl (9.90 mL, 89 mmol), TEA (12.40 mL, 89 mmol), tetrakis (triphenyl) A mixture of phosphine) palladium (0) (1.453 g, 1.780 mmol) was stirred for 12 hours at 140 ° C. The reaction mixture is filtered and the filtrate is purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) with the title compound 3- (3-methyl-3H- [1,2,3] triazolo [4,5-c). ] Pyridine-6-yl) Acrylic acid (E) -ethyl (710 mg, 2.97 mmol, yield 16.66%) was obtained. LC-MS m / z 233.0 (M + H) + , 1.51 min (holding time).

３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）プロパン酸エチル

１，４−ジオキサン(9 mL)および水(3 mL)中、３−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル (0.232 g, 1 mmol)の溶液に、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール (0.390 g, 1.500 mmol)、ＴＥＡ (0.418 mL, 3.00 mmol)および［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２ (0.025 g, 0.050 mmol)を添加した。得られた反応混合物を３時間９０℃で撹拌し、真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して生成物３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）プロパン酸エチル (0.1139 g, 0.311 mmol, 収率31.1 %)を得た。LC-MS m/z 367.0 (M+H)+, 0.79 min (保持時間). 3- (3-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (3-methyl-3H- [1,2,3] triazolo [4,5-c] pyridine-6- Il) ethyl propanoate

3- (3-Methyl-3H- [1,2,3] triazolo [4,5-c] pyridine-6-yl) acrylic acid in 1,4-dioxane (9 mL) and water (3 mL) E) In a solution of -ethyl (0.232 g, 1 mmol), 6- (4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2,3-dihydro-1H- Inden-1-ol (0.390 g, 1.500 mmol), TEA (0.418 mL, 3.00 mmol) and [Rh (cod) Cl] 2 (0.025 g, 0.050 mmol) were added. The resulting reaction mixture is stirred for 3 hours at 90 ° C., evaporated under vacuum and purified via flash chromatography to produce product 3- (3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-5-). Ill) -3- (3-Methyl-3H- [1,2,3] triazolo [4,5-c] pyridin-6-yl) ethyl propanoate (0.1139 g, 0.311 mmol, yield 31.1%) was obtained. It was. LC-MS m / z 367.0 (M + H) + , 0.79 min (holding time).

３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）プロパン酸エチル

ＤＣＭ (1.5 mL)中、３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）プロパン酸エチル (0.1139 g, 0.311 mmol)の溶液に、ＳＯＣｌ２ (0.045 mL, 0.622 mmol)を添加した。得られた反応混合物を３時間大気温度で撹拌し、真空下で蒸発させて生成物３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）プロパン酸エチル (0.1349 g, 0.351 mmol, 収率113 %)を得た。LC-MS m/z 381.1 (M-Cl+MeOH)+, 0.95 min (保持時間). 3- (3-Chloro-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (3-methyl-3H- [1,2,3] triazolo [4,5-c] pyridine-6- Il) ethyl propanoate

3- (3-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (3-methyl-3H- [1,2,3] triazolo [4,5] in DCM (1.5 mL) -C] SOCl 2 (0.045 mL, 0.622 mmol) was added to a solution of ethyl pyridine-6-yl) propanoate (0.1139 g, 0.311 mmol). The resulting reaction mixture is stirred at atmospheric temperature for 3 hours and evaporated under vacuum to produce product 3- (3-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (3-methyl). Ethyl -3H- [1,2,3] triazolo [4,5-c] pyridin-6-yl) propanoate (0.1349 g, 0.351 mmol, yield 113%) was obtained. LC-MS m / z 381.1 (M-Cl + MeOH) + , 0.95 min (holding time).

３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）プロパン酸エチル

アセトニトリル (3 mL)中、２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン (0.222 g, 1.247 mmol)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３ (0.086 g, 0.624 mmol)、ヨウ化ナトリウム(9.35 mg, 0.062 mmol)および３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）プロパン酸エチル (0.12 g, 0.312 mmol)を添加した。得られた溶液を２時間６０℃にてマイクロ波で加熱した。次いで、反応混合物を真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して生成物３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）プロパン酸エチル (0.1253 g, 0.238 mmol, 収率76 %)を得た。LC-MS m/z 527.3 (M+H)+, 0.77 min (保持時間). 3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5 -Il) -3- (3-Methyl-3H- [1,2,3] triazolo [4,5-c] pyridin-6-yl) ethyl propanoate

In a solution of 2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydropyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine (0.222 g, 1.247 mmol) in acetonitrile (3 mL), K 2 CO 3 (0.086 g, 0.624 mmol), sodium iodide (9.35 mg, 0.062 mmol) and 3- (3-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (3-methyl-) Ethyl propanoate (0.12 g, 0.312 mmol) of 3H- [1,2,3] triazolo [4,5-c] pyridine-6-yl) was added. The resulting solution was microwaved at 60 ° C. for 2 hours. The reaction mixture is then evaporated under vacuum and purified via flash chromatography to produce product 3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido [3,2-f] [1,4). ] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (3-methyl-3H- [1,2,3] triazolo [4,5-c] Ethyl pyridine-6-yl) propanoate (0.1253 g, 0.238 mmol, yield 76%) was obtained. LC-MS m / z 527.3 (M + H) + , 0.77 min (holding time).

３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）プロパン酸、ギ酸塩

メタノール (4 mL)中、３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）プロパン酸エチル (125.3 mg, 0.238 mmol)の溶液に、ＮａＯＨ (2 N) (47.6 mg, 1.190 mmol)を添加した。得られた溶液を１５分間８０℃にてマイクロ波で加熱した。反応混合物をＨＣｌ(1 N)でｐＨ〜５へと酸性化し、真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して生成物３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）プロパン酸、ギ酸塩 (52.9 mg, 0.102 mmol, 収率42.7 %)を得た。LC-MS m/z 499.5 (M+H)+, 0.57 min (保持時間). 3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5 -Il) -3- (3-Methyl-3H- [1,2,3] triazolo [4,5-c] pyridin-6-yl) propanoic acid, formate

3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3- in methanol (4 mL) Dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (3-methyl-3H- [1,2,3] triazolo [4,5-c] pyridin-6-yl) ethyl propanoate (125.3 mg, 0.238 mmol) ), NaOH (2 N) (47.6 mg, 1.190 mmol) was added. The resulting solution was microwaved at 80 ° C. for 15 minutes. The reaction mixture is acidified to pH-5 with HCl (1 N), evaporated under vacuum and purified by reverse phase HPLC to produce product 3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyridide] [ 3,2-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -3- (3-methyl-3H- [1,2,2, 3] Triazolo [4,5-c] pyridine-6-yl) propanoic acid and formate (52.9 mg, 0.102 mmol, yield 42.7%) were obtained. LC-MS m / z 499.5 (M + H) + , 0.57 min (holding time).

例６３
３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（４−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペンタン酸、トリフルオロ酢酸塩

３−（（Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−１−オール

鉱油(4.4 g)中、ＮａＨ−６０％分散物を含有している、アルゴンで流したフラスコにＴＨＦ（200 mL)を添加した。反応物を激しく撹拌し、０℃にてプロパンジオール(7.61 g, 100 mmol)をゆっくりと添加した。反応物を大気温度で４５分間撹拌し、その時間にわたって当初の灰色懸濁物が白色になった。次に、ＴＢＳＣｌ (16.58 g, 110 mmol)を、ガスの激しい放出によりあふれることを回避するために注意して数回でフラスコに添加した。次いで、反応物をさらに４５分間撹拌した。反応物を５０ｍＬの１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液でゆっくりと急冷し、２つの層を形成した。２つの層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮後、粗製標題化合物 (21 g, 収率110%)は十分な純度を有していた。 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.10 (s, 6 H) 0.87 - 0.97 (m, 9 H) 1.76 - 1.85 (m, 2 H) 3.79 - 3.94 (m, 4 H) Example 63
3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -5- (4-propyl-1H-1,2,3-triazole-1-yl) pentanoic acid, trifluoroacetate

3-((Tert-butyldimethylsilyl) oxy) propanol-1-ol

THF (200 mL) was added to an argon-flushed flask containing a NaH-60% dispersion in mineral oil (4.4 g). The reaction was vigorously stirred and propanediol (7.61 g, 100 mmol) was added slowly at 0 ° C. The reaction was stirred at atmospheric temperature for 45 minutes, during which time the original gray suspension turned white. TBSCl (16.58 g, 110 mmol) was then added to the flask several times with care to avoid overflowing due to vigorous gas release. The reaction was then stirred for an additional 45 minutes. The reaction was slowly quenched with 50 mL of 10% aqueous Na 2 CO 3 solution to form two layers. The two layers were separated and the aqueous layer was extracted with Et 2 O. The combined organics were washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . After concentration under reduced pressure, the crude title compound (21 g, 110% yield) had sufficient purity. 1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.10 (s, 6 H) 0.87 --0.97 (m, 9 H) 1.76 --1.85 (m, 2 H) 3.79 --3.94 (m, 4 H)

３−（（Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパナール

ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ) (10 mL)中、３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−１−オール (4.48 mL, 21.01 mmol)とＴＥＡ (29.1 mL, 210 mmol)の溶液を、２２℃でジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ) (10 mL)中ピリジン・三酸化硫黄(10.03 g, 63.0 mmol)の溶液で処理し、反応物を４時間アルゴン下で撹拌した。反応物を１Ｍ ＨＣｌ (1×100 mL)と合わせ、ＥｔＯＡｃで抽出した (2×100 mL)。合わせたＥｔＯＡｃを水(2×100 mL)、ブライン (100 mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製標題化合物 (4.13 g, 収率104 %)を金黄色油状物として回収し、これをさらなる精製なく使用した。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.06 (br. s., 6 H) 0.89 (s, 9 H) 2.54 - 2.59 (m, 2 H) 3.94 - 3.99 (m, 2 H) 9.73 - 9.81 (m, 1 H). 3-((Tert-butyldimethylsilyl) oxy) propanal

A solution of 3-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) propan-1-ol (4.48 mL, 21.01 mmol) and TEA (29.1 mL, 210 mmol) in dimethyl sulfoxide (DMSO) (10 mL) at 22 ° C. The reaction was treated with a solution of pyridine trioxide (10.03 g, 63.0 mmol) in dimethyl sulfoxide (DMSO) (10 mL) and the reaction was stirred under argon for 4 hours. The reaction was combined with 1 M HCl (1 x 100 mL) and extracted with EtOAc (2 x 100 mL). The combined EtOAc was washed with water (2 x 100 mL), brine (100 mL), dried over Na 2 SO 4 , and concentrated under reduced pressure. The crude title compound (4.13 g, 104% yield) was recovered as a gold-yellow oil and used without further purification. 1 1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.06 (br. S., 6 H) 0.89 (s, 9 H) 2.54 --2.59 (m, 2 H) 3.94 --3.99 (m, 2 H) 9.73- 9.81 (m, 1 H).

５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ペント−２−エン酸（Ｅ）−エチル

ＤＣＭ (10 mL)中、３−（（Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパナール (2.667 g, 14.16 mmol)を２−（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル(5.30 g, 15.21 mmol)と合わせ、混合物を２２時間還流させ、次いで２２℃に冷ました。反応物は２５分間還流させた後、金黄色から明赤色へと変わった。反応物をＤＣＭ (1×100 mL)で希釈し、水(2×50 mL)、ブライン (50 mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカカートリッジ（４０ｇ）で、０から２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンへ移行する勾配でのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して標題化合物 (1.197 g, 収率32.7 %)をやや黄色の液体として産出させた。LC-MS m/z 259.1 (M+H)+, 1.43 min (保持時間). 5-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) pent-2-enoic acid (E) -ethyl

In DCM (10 mL), 3-((Tert-butyldimethylsilyl) oxy) propanal (2.667 g, 14.16 mmol) was combined with 2- (triphenylphosphoraniliden) ethyl acetate (5.30 g, 15.21 mmol). The mixture was refluxed for 22 hours and then cooled to 22 ° C. The reaction changed from golden yellow to bright red after refluxing for 25 minutes. The reaction was diluted with DCM (1 x 100 mL), washed with water (2 x 50 mL) and brine (50 mL), dried over Na 2 SO 4 , and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified in a silica cartridge (40 g) using flash chromatography with a gradient of transition from 0 to 25% EtOAc: Hexanes to give the title compound (1.197 g, 32.7% yield) as a slightly yellow liquid. Produced. LC-MS m / z 259.1 (M + H) + , 1.43 min (holding time).

５−（（メチルスルホニル）オキシ）ペント−２−エン酸（Ｅ）−エチル

アルゴン下で、ＴＨＦ（15.00 mL)中、5-((tert-ブチルジメチルシリル）オキシ）ペント-2-エン酸(E)-エチル (1.391 g, 5.38 mmol)の溶液に、ＴＨＦ（5.87 mL, 5.87 mmol)中、1M TBAFを添加し、４５分間撹拌させた。溶媒を濃縮し、粗製残渣をＤＣＭ (15 mL)中に溶解させた。ＴＥＡ (0.970 mL, 7.00 mmol)を添加し、混合物を０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル (0.583 mL, 7.54 mmol)を添加し、反応混合物を４時間撹拌した。追加の0.5 mLの塩化メタンスルホニルを添加し、反応物を１７時間撹拌した。追加の2.5 mLの塩化メタンスルホニルおよび3mLのＴＥＡを添加し、反応物を１時間添加した。次いで反応物をＤＣＭ (60 mL)で希釈し、水(4×50 mL)、ブライン (25 mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して標題化合物 (2.168 g, 収率65 %)を産出させ、これをさらなる精製なく使用した。LC-MS m/z of 245.0 (M+Na)+, 0.71 min (保持時間). 5-((Methylsulfonyl) oxy) pent-2-enoic acid (E) -ethyl

In a solution of 5-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) pent-2-enoic acid (E) -ethyl (1.391 g, 5.38 mmol) in THF (15.00 mL) under argon, THF (5.87 mL, In 5.87 mmol), 1 M TBAF was added and stirred for 45 minutes. The solvent was concentrated and the crude residue was dissolved in DCM (15 mL). TEA (0.970 mL, 7.00 mmol) was added and the mixture was cooled to 0 ° C. Methanesulfonyl chloride (0.583 mL, 7.54 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for 4 hours. An additional 0.5 mL of methanesulfonyl chloride was added and the reaction was stirred for 17 hours. An additional 2.5 mL of methanesulfonyl chloride and 3 mL of TEA were added and the reaction was added for 1 hour. The reaction is then diluted with DCM (60 mL), washed with water (4 x 50 mL), brine (25 mL), dried over Na 2 SO 4 , concentrated under reduced pressure and the title compound (2.168 g, Yield 65%) was produced and used without further purification. LC-MS m / z of 245.0 (M + Na) + , 0.71 min (holding time).

５−（４−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペント−２−エン酸（Ｅ）−エチル

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (25 mL)中に粗製５−（（メチルスルホニル）オキシ）ペント−２−エン酸（Ｅ）−エチル (2.168 g, 9.75 mmol) を溶解させ、アジ化ナトリウム(0.761 g, 11.71 mmol)を添加し、反応混合物を２時間７０℃で撹拌した。反応混合物を大気温度に冷ました。水（25.00 mL)を反応混合物に添加し、混合物をアルゴン雰因気下に置いた。撹拌している反応混合物に、硫酸銅(1.401 g, 8.78 mmol)、ペンチン(1.346 mL, 13.66 mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(1.739 g, 8.78 mmol)を添加した。反応混合物を減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃを添加し、反応物を使い捨てフリットに通して濾過して塩を除去した。粗製混合物を、逆相分取ＨＰＬＣを用いて精製して標題化合物 (120 mg, 収率5.18 %)をやや黄色の液体として産出させた。LC-MS m/z 238.0 (M+H)+, 260.1 (M+Na)+, 0.78 (保持時間). 5- (4-propyl-1H-1,2,3-triazole-1-yl) pent-2-enoic acid (E) -ethyl

Crude 5-((methylsulfonyl) oxy) pent-2-enoic acid (E) -ethyl (2.168 g, 9.75 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (25 mL) and sodium azide (0.761 g) was dissolved. , 11.71 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for 2 hours at 70 ° C. The reaction mixture was cooled to atmospheric temperature. Water (25.00 mL) was added to the reaction mixture and the mixture was placed in an argon atmosphere. Copper sulphate (1.401 g, 8.78 mmol), pentyne (1.346 mL, 13.66 mmol) and sodium ascorbate (1.739 g, 8.78 mmol) were added to the stirring reaction mixture. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. EtOAc was added and the reaction was filtered through a disposable frit to remove salt. The crude mixture was purified using reverse phase preparative HPLC to produce the title compound (120 mg, 5.18% yield) as a slightly yellow liquid. LC-MS m / z 238.0 (M + H) + , 260.1 (M + Na) + , 0.78 (holding time).

２，２−ジメチル−４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン

１，４−ジオキサン(35 mL)中、４−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (3.5 g, 9.40 mmol)の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン (2.86 g, 11.28 mmol)および酢酸カリウム (1.845 g, 18.80 mmol)を添加した。反応混合物を１０分間アルゴンで脱気し、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２ (0.384 g, 0.470 mmol)を添加し、１６時間９０℃まで加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ (2×100ml)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーによって精製して２，２−ジメチル−４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (2.52 g, 5.98 mmol, 収率63.6 %)を得た。LC-MS m/z 420.3 (M+H)+, 4.80 min (保持時間). 2,2-Dimethyl-4- (6- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-1-yl) -2,3,4,5-Tetrahydrobenzo [f] [1,4] Oxazepine

In 1,4-dioxane (35 mL), 4- (6-bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) -2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo [ f] [1,4] To a solution of oxazepine (3.5 g, 9.40 mmol) was added bis (pinacholate) diboron (2.86 g, 11.28 mmol) and potassium acetate (1.845 g, 18.80 mmol). The reaction mixture was degassed with argon for 10 minutes, then PdCl 2 (dppf) -CH 2 Cl 2 (0.384 g, 0.470 mmol) was added and heated to 90 ° C. for 16 hours. The reaction mixture was filtered through Celite and washed with EtOAc (2 x 100 ml). The filtrate is concentrated under reduced pressure and then purified by flash chromatography to 2,2-dimethyl-4- (6- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl). ) -2,3-Dihydro-1H-Inden-1-yl) -2,3,4,5-Tetrahydrobenzo [f] [1,4] Oxazepine (2.52 g, 5.98 mmol, yield 63.6%) It was. LC-MS m / z 420.3 (M + H) + , 4.80 min (holding time).

３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（４−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペンタン酸エチル

１，４−ジオキサン(2 mL)および水(1.000 mL)中、５−（４−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペント−２−エン酸（Ｅ）−エチル (35 mg, 0.147 mmol)の溶液に、２，２−ジメチル−４−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (93 mg, 0.221 mmol)、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体 (3.86 mg, 7.83 μmol)およびＴＥＡ (0.020 mL, 0.147 mmol)を添加した。Ａｒ流を〜５分混合物に通し、次いで反応物を２．５時間９０℃にてＡｒ下で加熱した。混合物を１６時間にわたって２３℃にゆっくりと冷ました。残渣をＥｔＯＡｃ (5 mL)および水(5 mL)と合わせた。水層を再びＥｔＯＡｃ (10 mL)で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層を濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して標題化合物 (12 mg, 収率15.33 %)を暗橙色油状物として産出させた。LC-MS m/z 531.4 (M+H)+, 0.95 min (保持時間). 3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -5- (4-propyl-1H-1,2,3-triazole-1-yl) ethyl pentanate

5- (4-propyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl) pent-2-enoic acid (E) -ethyl (4-propyl-1H-1,2,3-triazole-1-yl) in 1,4-dioxane (2 mL) and water (1.000 mL) In a solution of 35 mg, 0.147 mmol) 2,2-dimethyl-4- (6- (4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2,3- Dihydro-1H-inden-1-yl) -2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine (93 mg, 0.221 mmol), chloro (1,5-cyclooctadiene) rhodium ( I) Dimeric (3.86 mg, 7.83 μmol) and TEA (0.020 mL, 0.147 mmol) were added. The Ar stream was passed through the mixture for ~ 5 minutes and then the reaction was heated under Ar at 90 ° C. for 2.5 hours. The mixture was slowly cooled to 23 ° C. for 16 hours. The residue was combined with EtOAc (5 mL) and water (5 mL). The aqueous layer was extracted again with EtOAc (10 mL) and the combined EtOAc layers were concentrated. The crude product was purified by reverse phase preparative HPLC to produce the title compound (12 mg, yield 15.33%) as a dark orange oil. LC-MS m / z 531.4 (M + H) + , 0.95 min (holding time).

３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（４−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペンタン酸、トリフルオロ酢酸塩

３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（４−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペンタン酸エチル(22 mg, 0.041 mmol)をＴＨＦ（1.4 mL)中に溶解させ、水(1.400 mL)中、水酸化リチウム(2.98 mg, 0.124 mmol)の溶液を添加した。メタノール (0.5 mL)を添加し、反応物を２３℃にて１６時間撹拌した。次いで、溶媒を濃縮し、粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して標題化合物 (31 mg, 収率121 %)を得た。LC-MS m/z 503.3 (M+H)+, 0.91 (保持時間). 3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -5- (4-propyl-1H-1,2,3-triazole-1-yl) pentanoic acid, trifluoroacetate

3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) Ethyl 5- (4-propyl-1H-1,2,3-triazole-1-yl) pentanate (22 mg, 0.041 mmol) was dissolved in THF (1.4 mL) and in water (1.400 mL), A solution of lithium hydroxide (2.98 mg, 0.124 mmol) was added. Methanol (0.5 mL) was added and the reaction was stirred at 23 ° C. for 16 hours. The solvent was then concentrated and the crude product was purified by reverse phase preparative HPLC to give the title compound (31 mg, 121% yield). LC-MS m / z 503.3 (M + H) + , 0.91 (holding time).

例６４
３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸、トリフルオロ酢酸塩

６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール

氷浴冷却(10 ℃)をしながら、ＮａＢＨ４ (1.344 g, 35.5 mmol)を、メタノール (100 mL)中、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン (5.0 g, 23.69 mmol)に１回で添加した。氷浴を除去し、反応物を３時間撹拌した。反応物を水(250 mL)に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した (250 mLおよび100 mL)。合わせた抽出物を水(100 mL)および飽和水溶液ＮａＣｌ (50 mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４ で乾燥させ、少量に濃縮し、沈殿物を濾別してオフホワイト色固体を得、これを数回に分けたヘキサンで大まかに洗浄して最初の産出物を得た。濾液を濃縮した。濾液中にはより多くの沈殿物が形成されていて、ヘキサンで希釈し、再濾過してよりオフホワイト色な固体を得た。２つの産出物を合わせて標題化合物 (4.15 g, 82 %)をオフホワイト色固体として得た。LC-MS m/z 194 (M-OH)+, 0.84 min (保持時間). Example 64
3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -5- (2-Ethyl-2H-tetrazole-5-yl) -2,2-dimethylpentanoic acid, trifluoroacetate

6-Bromo-2,3-dihydro-1H-indene-1-ol

NaBH4 (1.344 g, 35.5 mmol) in methanol (100 mL) in 6-bromo-2,3-dihydro-1H-indene-1-one (5.0 g, 23.69) while cooling in an ice bath (10 ° C). It was added once to mmol). The ice bath was removed and the reaction was stirred for 3 hours. The reaction was poured into water (250 mL) and extracted with EtOAc (250 mL and 100 mL). The combined extracts were washed with water (100 mL) and saturated aqueous NaCl (50 mL), dried over Na 2 SO 4 , concentrated to a small amount, and the precipitate was filtered off to give an off-white solid, numbered. Rough washing with hexane in batches gave the first product. The filtrate was concentrated. More precipitates were formed in the filtrate, diluted with hexane and refiltered to give a more off-white solid. The two products were combined to give the title compound (4.15 g, 82%) as an off-white solid. LC-MS m / z 194 (M-OH) + , 0.84 min (holding time).

６−ブロモ−１−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン

６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール (4.1g, 19.24 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (22 mL)中に溶解させ、溶液を、氷水浴(10℃)を介して冷却し、６０％水素化ナトリウム(1.539 g, 38.5 mmol)を１回で添加した。反応物は発泡し、自発的に１５℃に温まった。氷浴を除去し、混合物を１時間撹拌し、氷水浴で１０℃に冷却し、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン (3.93 mL, 28.9 mmol)を添加した。得られた混合物を２時間２３℃で撹拌した。過剰NaHを、水(5 mL)の滴状添加によって慎重に急冷し、これをＥｔＯＡｃ (200 mL)および水(75 mL)で希釈し、相を振盪して分離させ、水をさらなるＥｔＯＡｃ (75 mL)、次いで飽和水溶液ＮａＣｌ(25 mL)で抽出し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空濃縮させて黄色油状物を得た。混合物をヘキサン平衡シリカカートリッジ (120 g)上に丁寧に射出し、２５分でヘキサンから１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンへ移行する勾配を用いて８５ｍＬ／分で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して標題化合物 (5.85g, 91 %)を透明色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 2.09 - 2.20 (m, 1 H) 2.33 - 2.44 (m, 1 H) 2.71 - 2.82 (m, 1 H) 2.99 - 3.09 (m, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 4.56 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 4.62 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 4.98 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.38 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H). 6-Bromo-1-((4-Methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-indene

6-Bromo-2,3-dihydro-1H-indene-1-ol (4.1 g, 19.24 mmol) is dissolved in N, N-dimethylformamide (22 mL) and the solution is placed in an ice-water bath (10 ° C.). It was cooled through and 60% sodium hydride (1.539 g, 38.5 mmol) was added in a single dose. The reaction foamed and spontaneously warmed to 15 ° C. The ice bath was removed, the mixture was stirred for 1 hour, cooled to 10 ° C. in an ice water bath and 1- (chloromethyl) -4-methoxybenzene (3.93 mL, 28.9 mmol) was added. The resulting mixture was stirred for 2 hours at 23 ° C. The excess NaH was carefully quenched by the droplet addition of water (5 mL), diluted with EtOAc (200 mL) and water (75 mL), the phases were shaken to separate, and the water was added to additional EtOAc (75 mL). mL), then extracted with saturated aqueous NaCl (25 mL), dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo to give a yellow oil. The mixture is carefully injected onto a hexane equilibrium silica cartridge (120 g) and purified using flash chromatography eluting at 85 mL / min with a gradient of transition from hexane to 10% EtOAc: hexane in 25 minutes. Compound (5.85 g, 91%) was obtained as a clear color oil. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) d ppm 2.09 --2.20 (m, 1 H) 2.33 --2.44 (m, 1 H) 2.71 --2.82 (m, 1 H) 2.99 --3.09 (m, 1 H) 3.84 ( s, 3 H) 4.56 (d, J = 12.0 Hz, 1 H) 4.62 (d, J = 12.0 Hz, 1 H) 4.98 (t, J = 5.7 Hz, 1 H) 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H).

３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルバルデヒド

６−ブロモ−１−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン (5.85 g, 17.56 mmol)を無水ＴＨＦ（140 mL)中に溶解させ、ドライアイスアセトン浴で冷却した２Ｍ ｎ−ブチルリチウム (10.97 mL, 21.94 mmol)を添加し、反応物を０．５時間ドライアイスアセトンで冷却しながら撹拌した。ＤＭＦ (6.80 mL, 88 mmol)を添加し、反応物を２時間撹拌した。反応物を飽和水溶液ＮＨ４Ｃｌ (10 mL)次いでさらなる(50 mL)水およびＥｔＯＡｃ (100 mL)で希釈した。水層をさらなるＥｔＯＡｃ (50 mL)で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃを水(50 mL)および飽和水溶液NaCl (50 mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。粗生成物をシリカカートリッジ（１２０ｇ）で、３０分でヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンへ移行する勾配を用いて８５ｍＬ／分で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。溶出した所望画分をｔｌｃ（４：１ ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）に基づきプールし、濃縮して４．１ｇ（８３％）の標題化合物を明黄色油状物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.13 - 2.26 (m, 1 H) 2.36 - 2.49 (m, 1 H) 2.82 - 2.94 (m, 1 H) 3.10 - 3.24 (m, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 4.58 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 4.64 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 5.04 (dd, J=5.6 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 10.00 (s, 1 H). 3-((4-Methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-indene-5-carbaldehyde

6-Bromo-1-((4-methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-indene (5.85 g, 17.56 mmol) is dissolved in anhydrous THF (140 mL) and cooled in a dry ice acetone bath. 2M n-Butyllithium (10.97 mL, 21.94 mmol) was added, and the reaction was stirred while cooling with dry ice acetone for 0.5 hours. DMF (6.80 mL, 88 mmol) was added and the reaction was stirred for 2 hours. The reaction was diluted with saturated aqueous NH 4 Cl (10 mL) followed by additional (50 mL) water and EtOAc (100 mL). The aqueous layer was extracted with additional EtOAc (50 mL) and the combined EtOAc was washed with water (50 mL) and saturated aqueous NaCl (50 mL), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude product was purified on a silica cartridge (120 g) using flash chromatography eluting at 85 mL / min with a gradient of transition from hexane to 50% EtOAc: hexane in 30 minutes. The desired fractions eluted were pooled based on tlc (4: 1 heptane / EtOAc) and concentrated to give 4.1 g (83%) of the title compound as a bright yellow oil. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 2.13 --2.26 (m, 1 H) 2.36 --2.49 (m, 1 H) 2.82 --2.94 (m, 1 H) 3.10 --3.24 (m, 1 H) 3.82 ( s, 3 H) 4.58 (d, J = 12.0 Hz, 1 H) 4.64 (d, J = 12.0 Hz, 1 H) 5.04 (dd, J = 5.6 Hz, 1 H) 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 10.00 (s,, 1 H).

３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−メチル

２−（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル(5.34 g, 15.97 mmol)および３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルバルデヒド (4.1 g, 14.52 mmol)をＤＣＭ (105 mL)中に溶解させ、１６時間還流で加熱した。反応物を２３℃に冷まし、２日間撹拌した。粗生成物をイソルート上で事前吸収させ、シリカカートリッジ（１２０ｇ）で、２５分でヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンへ移行する勾配を用いて８５ｍＬ／分で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。所望画分をプールし、濃縮して４．９４ｇ（１０１％）の標題化合物を得た。LC-MS m/z 339 (M+H)+, 1.20 min (保持時間). 3-(3-((4-Methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) acrylic acid (E) -methyl

Methyl 2- (triphenylphosphoraniliden) acetate (5.34 g, 15.97 mmol) and 3-((4-methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-indene-5-carbaldehyde (4.1 g, 14.52) mmol) was dissolved in DCM (105 mL) and heated to reflux for 16 hours. The reaction was cooled to 23 ° C. and stirred for 2 days. The crude product was pre-absorbed on isolute and purified on a silica cartridge (120 g) using flash chromatography eluting at 85 mL / min with a gradient of transition from hexane to 30% EtOAc: hexane in 25 minutes. The desired fractions were pooled and concentrated to give 4.94 g (101%) of the title compound. LC-MS m / z 339 (M + H) + , 1.20 min (holding time).

３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン二酸ジメチル

３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−メチル (4.9 g, 14.48 mmol)、安息香酸テトラブチルアンモニウム (0.263 g, 0.724 mmol)とＴＨＦ（72 mL)の氷水で冷却した溶液に、（（１−メトキシ−２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）オキシ）トリメチルシラン (5.05 g, 29.0 mmol)を添加した。氷浴を除去し、溶液を３時間撹拌した。反応物を濃縮してイソルート上で事前吸収させ、粗生成物をシリカカートリッジ（１２０ｇ）で、３０分でヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃへ移行する勾配を用いて８５ｍＬ／分で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。所望画分をプールし、濃縮して６．４４ｇ（１００％）の標題化合物を得た。LC-MS m/z 463 (M+Na)+, 1.26 min (保持時間). 3- (3-((4-Methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2-dimethylpentane diate dimethyl

3- (3-((4-Methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) acrylate (E) -methyl (4.9 g, 14.48 mmol), tetrabutylammonium benzoate ( To a solution cooled with 0.263 g, 0.724 mmol) and THF (72 mL) in ice water, add ((1-methoxy-2-methylprop-1-ene-1-yl) oxy) trimethylsilane (5.05 g, 29.0 mmol). Added. The ice bath was removed and the solution was stirred for 3 hours. Using flash chromatography, the reaction is concentrated and pre-absorbed on isolute and the crude product is eluted in a silica cartridge (120 g) at 85 mL / min with a gradient of transition from hexane to 100% EtOAc in 30 minutes. Purified. The desired fractions were pooled and concentrated to give 6.44 g (100%) of the title compound. LC-MS m / z 463 (M + Na) + , 1.26 min (holding time).

５−ヒドロキシ−３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸メチル

ＴＨＦ（72.4 mL)、水(18.10 mL)およびメタノール (36.2 mL)中、３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン二酸ジメチル(5.2639 g, 11.95 mmol)の溶液に、ＬｉＯＨ (2.86 g, 119 mmol)を２３℃で添加した。１８時間撹拌した後、反応物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。水層をＤＣＭ (3×)で洗浄した。合わせた有機層を水および飽和水溶液ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物を２３℃でＴＨＦ（72.4 mL)およびホウ酸トリメチル (4.01 mL, 35.8 mmol)中に溶解させた。この溶液に、２Ｍ ＢＨ３・ＤＭＳ (29.9 mL, 59.7 mmol)を６０分間にわたって滴状添加した。さらに1時間撹拌した後メタノール (36.2 mL)を添加し、反応物をさらに１時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させた。有機層を飽和水溶液ＮａＨＣＯ３、水および飽和水溶液ＮａＣｌで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。次いで粗生成物をシリカカートリッジ（４０ｇ）で、２５分で１００％ヘキサンから８０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンへ移行する勾配を用いて４０ｍＬ／分で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して４．１２ｇ（８４％）の標題化合物を得た。LC-MS m/z 435 (M+Na)+, 1.17 min (保持時間). 5-Hydroxy-3- (3-((4-Methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2-Methylpentanate

3- (3-((4-methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -2 in THF (72.4 mL), water (18.10 mL) and methanol (36.2 mL) , 2-Dimethylpentanate LiOH (2.86 g, 119 mmol) was added to a solution of dimethyl (5.2639 g, 11.95 mmol) at 23 ° C. After stirring for 18 hours, the reaction was diluted with DCM and washed with 1N HCl. The aqueous layer was washed with DCM (3x). The combined organic layers were washed with water and saturated aqueous NaCl, dried over sulfonyl 4 and concentrated in vacuo. The crude product was dissolved in THF (72.4 mL) and trimethyl borate (4.01 mL, 35.8 mmol) at 23 ° C. To this solution was added 2MBH 3 / DMS (29.9 mL, 59.7 mmol) in droplets over 60 minutes. After stirring for another hour, methanol (36.2 mL) was added and the reaction was stirred for another hour. The solvent was evacuated and the residue was dissolved in EtOAc. The organic layer was washed with saturated aqueous NaHCO 3 , water and saturated aqueous NaCl. The organic layer was dried over DDL 4 and concentrated in vacuo. The crude product is then purified in a silica cartridge (40 g) using flash chromatography eluting at 40 mL / min with a gradient of transition from 100% hexane to 80% EtOAc: hexane in 25 minutes to 4.12 g (40 g). 84%) of the title compound was obtained. LC-MS m / z 435 (M + Na) + , 1.17 min (holding time).

5-ブロモ-3-(3-((4-メトキシベンジル）オキシ）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2,2-ジメチルペンタン酸メチル

ポリマー支持トリフェニルホスフィン (2.71 g, 5.20 mmol)および四臭化炭素(1.812 g, 5.47 mmol)を、ＤＣＭ (26.0 mL)中、５−ヒドロキシ−３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸メチル (2.1471 g, 5.20 mmol)の溶液に、氷浴冷却で連続的に添加した。１８時間後、反応物を使い捨てフリットに通して濾過し、揮発性物質を真空除去した。次いで、粗生成物をイソルート上で事前吸収させ、シリカカートリッジ(24 g)でフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して標題化合物 (1.5299 g, 3.22 mmol, 収率61.8 %)を得た。LC-MS m/z 497 (M+Na)+, 1.50 min (保持時間). Methyl 5-bromo-3- (3-((4-methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2-dimethylpentanoate

Polymer-supported triphenylphosphine (2.71 g, 5.20 mmol) and carbon tetrabromide (1.812 g, 5.47 mmol) in 5-hydroxy-3- (3-((4-methoxybenzyl)) oxy in DCM (26.0 mL). ) -2,3-Dihydro-1H-inden-5-yl) -2,2-To a solution of methylpentanthate (2.1471 g, 5.20 mmol) was continuously added by ice bath cooling. After 18 hours, the reactants were filtered through a disposable frit and the volatiles were evacuated. The crude product was then pre-absorbed on isolute and purified using flash chromatography on a silica cartridge (24 g) to give the title compound (1.5299 g, 3.22 mmol, yield 61.8%). LC-MS m / z 497 (M + Na) + , 1.50 min (holding time).

５−シアノ−３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸メチル

ＮａＣＮ (0.173 g, 3.54 mmol)をエタノール (6.03 mL)/水(2.011 mL)中、５−ブロモ−３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸メチル(1.5299 g, 3.22 mmol)に添加した。反応物を３日間７５℃に温めた。次いで反応物を水および飽和水溶液ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。次いで粗生成物をシリカカートリッジ(４０ g)でフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して標題化合物(927.2 mg, 68.4 %)を得た。LC-MS m/z 444 (M+Na)+, 1.26 min (保持時間). Methyl 5-cyano-3-(3-((4-methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2-dimethylpentanoate

NaCN (0.173 g, 3.54 mmol) in ethanol (6.03 mL) / water (2.011 mL), 5-bromo-3- (3-((4-methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-inden It was added to methyl-5-yl) -2,2-dimethylpentanoate (1.5299 g, 3.22 mmol). The reaction was warmed to 75 ° C. for 3 days. The reaction was then diluted with water and saturated aqueous NaHCO 3 and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over sulfonyl 4 and concentrated in vacuo. The crude product was then purified using flash chromatography on a silica cartridge (40 g) to give the title compound (927.2 mg, 68.4%). LC-MS m / z 444 (M + Na) + , 1.26 min (holding time).

３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチル−５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ペンタン酸メチル

ＴＭＳ−Ｎ３ (1.168 mL, 8.80 mmol)およびＴＢＡＦ・３Ｈ２Ｏ (398 mg, 1.523 mmol)を、密封バイアル内での純５−シアノ−３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸メチル(917.2 mg, 2.176 mmol)に添加した。２３℃で４５分間撹拌した後、反応が発生しなかったため反応物を１３０℃に加熱した。４時間後、反応を２３℃に冷まし、反応混合物をＥｔＯＡｃ中に取り出し、水および飽和水溶液 NaClで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し (3×)、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して標題化合物 (1.18 g, 117 %)を得た。LC-MS m/z 487 (M+Na)+, 1.15 min (保持時間). Methyl 3- (3-((4-Methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2-dimethyl-5- (2H-tetrazol-5-yl) pentanate

TMS-N 3 (1.168 mL, 8.80 mmol) and TBAF-3H 2 O (398 mg, 1.523 mmol) in pure 5-cyano-3- (3-((4-methoxybenzyl) oxy) in a sealed vial. It was added to methyl -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -2,2-methylpentanoate (917.2 mg, 2.176 mmol). After stirring at 23 ° C. for 45 minutes, the reaction was heated to 130 ° C. because no reaction occurred. After 4 hours, the reaction was cooled to 23 ° C. and the reaction mixture was removed in EtOAc and washed with water and saturated aqueous NaCl. The aqueous layer was extracted with EtOAc (3x), the organic layer was dried over Then 4 and concentrated in vacuo to give the title compound (1.18 g, 117%). LC-MS m / z 487 (M + Na) + , 1.15 min (holding time).

５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸メチル

ヨードエタン (261 μL, 3.26 mmol)を、ＴＨＦ（11 mL)中、３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ペンタン酸メチル(1011 mg, 2.176 mmol)とＴＥＡ (531 μL, 3.81 mmol)の溶液に添加した。反応物を２１時間５０℃に加熱した。反応物を追加の水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した (3×)。有機層をＭｇＳＯ４ で乾燥させ、真空濃縮した。次いで、粗生成物をシリカカートリッジ（２４ｇ）で、２０分で１００％ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃへ移行する勾配を用いて３５ｍＬ／分で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して標題化合物 (480.9 mg, 44.9 %)を得た。LC-MS m/z 493 (M+H)+, 1.27 min (保持時間). 5- (2-Ethyl-2H-Tetrazole-5-yl) -3-(3-((4-Methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2- Methyl dimethylpentanoate

Iodoethane (261 μL, 3.26 mmol) in THF (11 mL), 3- (3-((4-methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -2,2 -Dimethyl-5- (1H-tetrazol-5-yl) was added to a solution of methyl pentanate (1011 mg, 2.176 mmol) and TEA (531 μL, 3.81 mmol). The reaction was heated to 50 ° C. for 21 hours. The reaction was quenched with additional water and extracted with EtOAc (3x). The organic layer was dried over sulfonyl 4 and concentrated in vacuo. The crude product is then purified in a silica cartridge (24 g) using flash chromatography eluting at 35 mL / min with a gradient of transition from 100% hexane to 100% EtOAc in 20 minutes with the title compound (480.9 mg). , 44.9%) was obtained. LC-MS m / z 493 (M + H) + , 1.27 min (holding time).

５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸メチル

ＤＣＭ (4.768 mL)および水(0.238 mL)中、５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸メチル(480.9 mg, 0.976 mmol)の溶液に、２３℃でＤＤＱ (244 mg, 1.074 mmol) を添加した。４０分後、反応物を飽和水溶液 NaHCO3を添加することで急冷し、ＤＣＭで３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。次いで、粗生成物をシリカカートリッジ（１２ｇ）で、２０分で１００％ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃへ移行する勾配を用いて２０ｍＬ／分で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して標題化合物 (224.9 mg, 61.9 %)を得た。LC-MS m/z 395 (M+Na)+, 1.00 min (保持時間). Methyl 5- (2-ethyl-2H-tetrazole-5-yl) -3- (3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2-dimethylpentanoate

5- (2-Ethyl-2H-tetrazol-5-yl) -3-(3-((4-methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-" in DCM (4.768 mL) and water (0.238 mL) DDQ (244 mg, 1.074 mmol) was added to a solution of methyl 1H-inden-5-yl) -2,2-dimethylpentanoate (480.9 mg, 0.976 mmol) at 23 ° C. After 40 minutes, the reaction was quenched by the addition of saturated aqueous solution LVDS 3 and extracted 3 times with DCM. The organic layer was dried over sulfonyl 4 and concentrated in vacuo. The crude product is then purified in a silica cartridge (12 g) using flash chromatography eluting at 20 mL / min with a gradient of transition from 100% hexane to 100% EtOAc in 20 minutes with the title compound (224.9 mg). , 61.9%) was obtained. LC-MS m / z 395 (M + Na) + , 1.00 min (holding time).

３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸、トリフルオロ酢酸塩

ＰＢｒ３ (0.057 mL, 0.601 mmol)を、−１０℃で、ＤＣＭ (1.203 mL)中、５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸メチル(112 mg, 0.301 mmol)の溶液に添加した。反応物を２０分間−１０℃で撹拌した。２０分後、ＴＬＣ分析は一切の出発材料を示さず、反応物を飽和水溶液ＮａＨＣＯ3で急冷した。水層をＤＣＭ (3×)で抽出し、有機層を合わせて飽和水溶液NaClで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して透明黄色油状物を得た。この粗製残渣をアセトニトリル (1.203 mL) 中に溶解させ、Biotageマイクロ波バイアルへ移した。２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩 (77 mg, 0.361 mmol)およびＤＩＰＥＡ (0.158 mL, 0.902 mmol)をこの溶液に添加し、９０℃にて１時間Biotageマイクロ波反応器内で加熱した（高吸収）。揮発性物質を真空除去し、混合物をメタノール (0.601 mL)中に溶解させ、Biotageマイクロ波バイアルへ移した。３Ｍ ＮａＯＨ (0.501 mL, 1.504 mmol)を添加し、反応物を高吸収で３時間１２０℃にてBiotageマイクロ波内で加熱した。１ｍＬのＤＭＳＯを添加し、揮発性物質を真空除去した。ＤＭＳＯ溶液を１Ｎ ＨＣｌで〜ｐＨ５へと酸性化した。水を真空除去し、混合物を清潔なバイアル内へと０．４５ミクロンシリンジフィルターに通して濾過した。生成物を、１５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から５５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ (０．１％ＴＦＡ)へ移行する直線勾配を用いて１８ｍＬ／分で溶出するGilson HPLC (Sunfire C18, 5 m 19×100 mm)で精製して標題化合物１８ｍｇ（１０％）を得た。LC-MS m/z 518 (M+H)+, 0.82 min (保持時間). 3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -5- (2-Ethyl-2H-tetrazole-5-yl) -2,2-dimethylpentanoic acid, trifluoroacetate

PBr 3 (0.057 mL, 0.601 mmol) in DCM (1.203 mL) at -10 ° C. 5- (2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl) -3- (3-hydroxy-2,3-yl) It was added to a solution of methyl dihydro-1H-inden-5-yl) -2,2-dimethylpentanoate (112 mg, 0.301 mmol). The reaction was stirred for 20 minutes at −10 ° C. After 20 minutes, TLC analysis showed no starting material and the reaction was quenched with saturated aqueous NaHCO 3 . The aqueous layer was extracted with DCM (3 ×), the organic layers were combined and washed with saturated aqueous NaCl. The organic layer was dried over sulfonyl 4 and concentrated in vacuo to give a clear yellow oil. The crude residue was dissolved in acetonitrile (1.203 mL) and transferred to a Biotage microwave vial. 2,2-Dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine, hydrochloride (77 mg, 0.361 mmol) and DIPEA (0.158 mL, 0.902 mmol) were added to this solution. , 90 ° C. for 1 hour in a Biotage microwave reactor (high absorption). The volatiles were evacuated and the mixture was dissolved in methanol (0.601 mL) and transferred to a Biotage microwave vial. 3M NaOH (0.501 mL, 1.504 mmol) was added and the reaction was heated in Biotage microwaves at 120 ° C. for 3 hours with high absorption. 1 mL DMSO was added and the volatiles were evacuated. The DMSO solution was acidified to ~ pH 5 with 1N HCl. The water was evacuated and the mixture was filtered through a 0.45 micron syringe filter into a clean vial. Elute the product at 18 mL / min using a linear gradient transitioning from 15% CH 3 CN / H 2 O (0.1% TFA) to 55% CH 3 CN / H 2 O (0.1% TFA). Purification by Gilson HPLC (Sunfire C18, 5 m 19 × 100 mm) gave the title compound 18 mg (10%). LC-MS m / z 518 (M + H) + , 0.82 min (holding time).

例６５
３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチル−５−（４−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペンタン酸，トリフルオロ酢酸塩

３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルバルデヒド

６−ブロモ−１−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン (3.4 g, 10.20 mmol)を無水ＴＨＦ（80 mL)中に溶解させ、ドライアイスアセトン浴内で−７８℃に冷却した。２Ｍ ｎ−ブチルリチウム (6.38 mL, 12.75 mmol)を添加し、反応物を０．５時間−７８℃で撹拌した。ＤＭＦ (3.95 mL, 51.0 mmol)を添加し、反応物を２時間−７８℃で撹拌した。反応物を飽和水溶液ＮＨ４Ｃｌ (10 mL) 、次いで追加の (50 mL)水およびＥｔＯＡｃ (100 mL)で希釈した。水層をさらなるＥｔＯＡｃ (50 mL)で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層を水 (50 mL)および飽和水溶液ＮａＣｌ (50 mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４ で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカカートリッジ（８０ｇ）で、３０分でヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンへ移行する勾配を用いて６５ｍＬ／分で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して標題化合物 (2.4 g, 83 %)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.13 - 2.26 (m, 1 H) 2.36 - 2.49 (m, 1 H) 2.82 - 2.94 (m, 1 H) 3.10 - 3.24 (m, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 4.58 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 4.64 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 5.04 (dd, J=5.6 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 10.00 (s, 1 H). Example 65
3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -2,2-Dimethyl-5- (4-propyl-1H-1,2,3-triazole-1-yl) pentanoic acid, trifluoroacetate

3-((4-Methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-indene-5-carbaldehyde

6-Bromo-1-((4-methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-indene (3.4 g, 10.20 mmol) was dissolved in anhydrous THF (80 mL) and placed in a dry ice acetone bath. It was cooled to −78 ° C. 2M n-Butyllithium (6.38 mL, 12.75 mmol) was added and the reaction was stirred for 0.5 hours at −78 ° C. DMF (3.95 mL, 51.0 mmol) was added and the reaction was stirred for 2 hours at −78 ° C. The reaction was diluted with saturated aqueous NH 4 Cl (10 mL) followed by additional (50 mL) water and EtOAc (100 mL). The aqueous layer was extracted with additional EtOAc (50 mL) and the combined EtOAc layers were washed with water (50 mL) and saturated aqueous NaCl (50 mL), dried over Na 2 SO 4 and concentrated over vacuum. The crude product is purified in a silica cartridge (80 g) using flash chromatography eluting at 65 mL / min with a gradient of transition from hexane to 50% EtOAc: hexane in 30 minutes and the title compound (2.4 g, 83). %) Was obtained. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 2.13 --2.26 (m, 1 H) 2.36 --2.49 (m, 1 H) 2.82 --2.94 (m, 1 H) 3.10 --3.24 (m, 1 H) 3.82 ( s, 3 H) 4.58 (d, J = 12.0 Hz, 1 H) 4.64 (d, J = 12.0 Hz, 1 H) 5.04 (dd, J = 5.6 Hz, 1 H) 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 10.00 (s,, 1 H).

3-(3-((4-メトキシベンジル）オキシ）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)アクリル酸(E)-アリル

２−（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸アリル (3.19 g, 8.84 mmol)および３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルバルデヒド (2.269 g, 8.04 mmol)をＤＣＭ (65 mL)中に溶解させ、加熱して２３時間還流させた。粗生成物をイソルート上で事前吸収させ、シリカカートリッジ（８０ｇ）で、２５分でヘキサンから２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンへ移行する勾配を用いて６５ｍＬ／分で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して標題化合物 (2.71 g, 93 %)を得た。LC-MS m/z 430 (M+H2O)+, 1.17 min (保持時間). 3-(3-((4-Methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) acrylic acid (E) -allyl

2- (Triphenylphosphoraniliden) allyl acetate (3.19 g, 8.84 mmol) and 3- ((4-methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-inden-5-carbaldehyde (2.269 g, 8.04) mmol) was dissolved in DCM (65 mL), heated and refluxed for 23 hours. The crude product is pre-absorbed on isolute and purified in a silica cartridge (80 g) using flash chromatography eluting at 65 mL / min with a gradient of transition from hexane to 25% EtOAc: hexane in 25 minutes. The title compound (2.71 g, 93%) was obtained. LC-MS m / z 430 (M + H 2 O) + , 1.17 min (holding time).

３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン二酸１−メチル５−アリル

ＴＨＦ（31.5 mL)中、3-(3-((4-メトキシベンジル）オキシ）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)アクリル酸(E)-アリル ( 2.8128 g, 7.72 mmol)と安息香酸テトラブチルアンモニウム (0.101 g, 0.278 mmol)の溶液に、（（１−メトキシ−２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）オキシ）トリメチルシラン (1.882 mL, 9.26 mmol)を０℃で添加した。４時間後、反応物を水で希釈し、水層を ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４ で乾燥させ、濃縮して標題化合物 (3.48 g, 97 %)を得た。LC-MS m/z 489 (M+Na)+, 1.37 min (保持時間). 3- (3-((4-Methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2-dimethylpentanediate 1-methyl5-allyl

3-(3-((4-Methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) acrylate (E) -allyl (2.8128 g, 7.72 mmol) in THF (31.5 mL) And ((1-methoxy-2-methylprop-1-ene-1-yl) oxy) trimethylsilane (1.882 mL, 9.26 mmol) in a solution of tetrabutylammonium benzoate (0.101 g, 0.278 mmol) at 0 ° C. Added. After 4 hours, the reaction was diluted with water and the aqueous layer was extracted with EtOAc, dried over Na 2 SO 4 and concentrated to give the title compound (3.48 g, 97%). LC-MS m / z 489 (M + Na) + , 1.37 min (holding time).

５−メトキシ−３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソペンタン酸

アルゴン下で、ＴＨＦ（386 mL)中、３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン二酸１−メチル５−アリル (3.60 g, 7.72 mmol)の溶液に、0.120 gのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０） (0.270 g, 0.234 mmol)を添加した。これにモルホリン (6.66 mL, 77 mmol)を滴状添加した。３日後、反応は完了せず、さらに150 mgのテトラキス (トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）を添加した。５日後、溶媒を真空除去した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、1N ＨＣｌで２回、水で１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して標題化合物 (3.49g, 106 %)を得た。LC-MS m/z 444 (M+H2O)+ 449 (M+Na)+, 1.15 min (保持時間). 5-Methoxy-3- (3-((4-Methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -4,4-dimethyl-5-oxopentanoic acid

3-(3-((4-methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -2,2-dimethylpentanediic acid 1 in THF (386 mL) under argon To a solution of -methyl 5-allyl (3.60 g, 7.72 mmol) was added 0.120 g tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.270 g, 0.234 mmol). Morpholine (6.66 mL, 77 mmol) was added dropwise to this. After 3 days, the reaction was not complete and an additional 150 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) was added. After 5 days, the solvent was removed in vacuo. The residue was dissolved in EtOAc and washed twice with 1N HCl and once with water. The organic layer was dried over sulfonyl 4 and concentrated in vacuo to give the title compound (3.49 g, 106%). LC-MS m / z 444 (M + H 2 O) + 449 (M + Na) + , 1.15 min (holding time).

５−ヒドロキシ−３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸メチル

ＴＨＦ（18.00 mL)中、５−メトキシ−３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４，４−ジメチル−５−オキソペンタン酸 (3.29 g, 7.72 mmol)の溶液に、ホウ酸トリメチル (2.58 mL, 23.16 mmol)を２３℃で添加した。この溶液にＢＨ３・ＤＭＳ (19.30 mL, 38.6 mmol)を６０分にわたって滴状添加した。１時間撹拌した後、メタノール (9.00 mL)を添加し反応物を１時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させた。有機層を飽和水溶液ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよび飽和水溶液ＮａＣｌで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。次いで、粗生成物をシリカカートリッジ（４０ｇ）で、２５分で１００％ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンへ移行する勾配を用いて４０ｍＬ／分で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して標題化合物 (1.61 g, 50.6 %)を得た。LC-MS m/z 430 (M+H2O)+, 1.17 min (保持時間). 5-Hydroxy-3- (3-((4-Methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2-Methylpentanate

5-Methoxy-3- (3-((4-methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -4,4-dimethyl-5-oxo in THF (18.00 mL) Trimethyl borate (2.58 mL, 23.16 mmol) was added to a solution of pentanoic acid (3.29 g, 7.72 mmol) at 23 ° C. BH 3. DMS (19.30 mL, 38.6 mmol) was added dropwise to this solution over 60 minutes. After stirring for 1 hour, methanol (9.00 mL) was added and the reaction was stirred for 1 hour. The solvent was evacuated and the residue was dissolved in EtOAc. The organic layer was washed with saturated aqueous NaHCO 3, H 2 O and saturated aqueous NaCl. The organic layer was dried over DDL 4 and concentrated in vacuo. The crude product is then purified in a silica cartridge (40 g) using flash chromatography eluting at 40 mL / min with a gradient of transition from 100% hexane to 50% EtOAc: hexane in 25 minutes for the title compound ( 1.61 g, 50.6%) was obtained. LC-MS m / z 430 (M + H 2 O) + , 1.17 min (holding time).

３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチル−５−（（メチルスルホニル）オキシ）ペンタン酸メチル

ＤＣＭ (10.100 mL)中、５−ヒドロキシ−３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸メチル(833.3 mg, 2.020 mmol)の溶液に、ＴＥＡ (0.366 mL, 2.63 mmol)および塩化メタンスルホニル (0.173 mL, 2.222 mmol)を０℃で炭化した。反応物をゆっくりと温め、６０分後反応物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよび飽和水溶液ＮａＣｌで洗浄した。合わせた水性層をＤＣＭで抽出した(3×)。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、イソルート上に充填した。次いで、粗生成物をシリカカートリッジ（１２ｇ）で、２２分で１００％ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンへ移行する勾配を用いて２０ｍＬ／分で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して標題化合物 (752.8 mg, 76 %)を得た。LC-MS m/z 513 (M+Na)+, 1.22 min (保持時間). Methyl 3- (3-((4-Methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2-dimethyl-5-((methylsulfonyl) oxy) pentanate

Methyl 5-hydroxy-3-(3-((4-methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -2,2-dimethylpentanoate in DCM (10.100 mL) TEA (0.366 mL, 2.63 mmol) and methanesulfonyl chloride (0.173 mL, 2.222 mmol) were carbonized at 0 ° C. in a solution of 833.3 mg, 2.020 mmol). The reaction was allowed to warm slowly to 60 minutes after the reaction was diluted with DCM, 1N HCl, and washed with H 2 O and saturated aqueous NaCl. The combined aqueous layer was extracted with DCM (3x). The organic layers were combined, dried over sulfonyl 4 and loaded onto isolute. The crude product is then purified in a silica cartridge (12 g) using flash chromatography eluting at 20 mL / min with a gradient of transition from 100% hexane to 50% EtOAc: hexane in 22 minutes for the title compound ( 752.8 mg, 76%) was obtained. LC-MS m / z 513 (M + Na) + , 1.22 min (holding time).

３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチル−５−（４−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペンタン酸メチル

ＤＭＦ (12.787 mL)中、３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチル−５−（（メチルスルホニル）オキシ）ペンタン酸メチル(752.8 mg, 1.534 mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(110 mg, 1.688 mmol)を添加し、反応物を６０℃で加熱した。２時間後、ＤＭＦを真空下で除去し、粗製残渣をＴＨＦ（12.79 mL)中に取出した。ペンチン(0.756 mL, 7.67 mmol)、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン(0.080 mL, 0.460 mmol)およびヨウ化銅（Ｉ） (58.4 mg, 0.307 mmol)を添加し、反応物を大気温度で撹拌した。１８時間後、THFを減圧下で除去した。粗生成物を、シリカカートリッジ（２４ｇ）で、２０分で１００％ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃへ移行する勾配を用いて３５ｍＬ／分で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して標題化合物 (259 mg, 33.4 %)を得た。LC-MS m/z 506 (M+H)+, 1.34 min (保持時間). 3- (3-((4-Methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2-dimethyl-5-(4-propyl-1H-1,2,3) -Triazole-1-yl) methylpentanoate

In DMF (12.787 mL), 3- (3-((4-methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -2,2-dimethyl-5-((methylsulfonyl)) Sodium azide (110 mg, 1.688 mmol) was added to a solution of methyl (oxy) pentanate (752.8 mg, 1.534 mmol) and the reaction was heated at 60 ° C. After 2 hours, the DMF was removed under vacuum and the crude residue was removed in THF (12.79 mL). Add pentyne (0.756 mL, 7.67 mmol), N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (0.080 mL, 0.460 mmol) and copper (I) iodiate (58.4 mg, 0.307 mmol) and bring the reaction to the atmosphere. Stirred at temperature. After 18 hours, THF was removed under reduced pressure. The crude product is purified in a silica cartridge (24 g) using flash chromatography eluting at 35 mL / min with a gradient of transition from 100% hexane to 100% EtOAc in 20 minutes and the title compound (259 mg, 33.4%) was obtained. LC-MS m / z 506 (M + H) + , 1.34 min (holding time).

３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチル−５−（４−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペンタン酸メチル

ＤＣＭ (2.567 mL)および水(0.128 mL)中、３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチル−５−（４−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペンタン酸メチル(259 mg, 0.512 mmol)の溶液に、ＤＤＱ (128 mg, 0.563 mmol)を２３℃で添加した。４５分後、反応物を飽和水溶液 NaHCO3の添加によって急冷し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で減少させた。次いで、粗生成物をシリカカートリッジ（４ｇ）で、２０分で１００％ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃへ移行する勾配を用いて１８ｍＬ／分で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して標題化合物 (89.5 mg, 45.3 %)を得た。LC-MS m/z 384 (M+H)+, 0.99 min (保持時間). 3- (3-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -2,2-dimethyl-5- (4-propyl-1H-1,2,3-triazole-1-yl) pentane Methyl acidate

3-(3-((4-Methylbenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -2,2-dimethyl-5 in DCM (2.567 mL) and water (0.128 mL) DDQ (128 mg, 0.563 mmol) was added to a solution of methyl (4-propyl-1H-1,2,3-triazole-1-yl) pentanate (259 mg, 0.512 mmol) at 23 ° C. After 45 minutes, the reaction was quenched by the addition of saturated aqueous solution LVDS 3 and extracted with DCM. The organic layer was dried over sulfonyl 4 and reduced in vacuo. The crude product is then purified in a silica cartridge (4 g) using flash chromatography eluting at 18 mL / min with a gradient of transition from 100% hexane to 100% EtOAc in 20 minutes with the title compound (89.5 mg). , 45.3%) was obtained. LC-MS m / z 384 (M + H) + , 0.99 min (holding time).

３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチル−５−（４−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペンタン酸，トリフルオロ酢酸塩

ＰＢｒ３ (0.066 ml, 0.698 mmol)を、ＤＣＭ (1.133 mL)中、３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチル−５−（４−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペンタン酸メチル(134.5 mg, 0.349 mmol)の溶液に−１０℃で添加した。反応物を２０分間−１０℃で撹拌した。２０分後、ＴＬＣ分析は一切の出発材料を示さず、反応物をＮａＨＣＯ３で急冷した。水層をＤＣＭ（３×）で抽出し、有機層を合わせ、ｓａｔ．ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４ で乾燥させ、濃縮して透明黄色油状物を得、これをアセトニトリル (1.133 mL)中に溶解させ、マイクロ波バイアルへと移した。２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩 (89 mg, 0.419 mmol) およびＤＩＰＥＡ (0.183 ml, 1.047 mmol)をこの溶液に添加し、高吸収で９０℃にて１時間マイクロ波内で加熱した。１時間後、ＬＣ−ＭＳはもはや出発材料および生成物形成を示さなかった（LC-MS m/z 545 (M+H)+, 1.01 min (保持時間))。溶媒を真空除去し、混合物をメタノール (1.133 mL)中に溶解させ、マイクロ波バイアルへ移した。３Ｍ ＮａＯＨ (0.581 mL, 1.744 mmol) を添加し、反応物を３時間１２０℃にてマイクロ波内で加熱した。１ｍＬのＤＭＳＯを添加し、揮発性物質を真空除去した。ＤＭＳＯ溶液を１Ｎ ＨＣｌで〜ｐＨ５へと酸性化した。水を真空除去し、混合物を清潔なバイアル内へ0.45ミクロンシリンジフィルターに通して濾過した。生成物を２０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ (０．１％ＴＦＡ)へ移行する直線勾配を用いて１８ｍＬ／分で溶出するGilson HPLC (Sunfire C18, 5 m 19×100 mm)で精製して標題化合物 (18 mg, 10 %)を得た。LC-MS m/z 531 (M+H)+, 0.81 min (保持時間). 3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -2,2-Dimethyl-5- (4-propyl-1H-1,2,3-triazole-1-yl) pentanoic acid, trifluoroacetate

PBr 3 (0.066 ml, 0.698 mmol) in DCM (1.133 mL) 3- (3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -2,2-dimethyl-5- (4) -Propyl-1H-1,2,3-triazole-1-yl) was added to a solution of methyl pentanate (134.5 mg, 0.349 mmol) at −10 ° C. The reaction was stirred for 20 minutes at −10 ° C. After 20 minutes, TLC analysis showed no starting material and the reaction was quenched with NaHCO 3 . The aqueous layer was extracted with DCM (3x), the organic layers were combined, and sat. Washed with NaCl. The organic layer was dried over sulfonyl 4 and concentrated to give a clear yellow oil, which was dissolved in acetonitrile (1.133 mL) and transferred to a microwave vial. 2,2-Dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine, hydrochloride (89 mg, 0.419 mmol) and DIPEA (0.183 ml, 1.047 mmol) were added to this solution. , High absorption, heated in microwaves at 90 ° C. for 1 hour. After 1 hour, LC-MS no longer showed starting material and product formation (LC-MS m / z 545 (M + H) + , 1.01 min (retention time)). The solvent was evacuated and the mixture was dissolved in methanol (1.133 mL) and transferred to a microwave vial. 3M NaOH (0.581 mL, 1.744 mmol) was added and the reaction was heated in the microwave at 120 ° C. for 3 hours. 1 mL DMSO was added and the volatiles were evacuated. The DMSO solution was acidified to ~ pH 5 with 1N HCl. The water was evacuated and the mixture was filtered through a 0.45 micron syringe filter into a clean vial. Elute the product at 18 mL / min using a linear gradient transitioning from 20% CH 3 CN / H 2 O (0.1% TFA) to 50% CH 3 CN / H 2 O (0.1% TFA). Purification by Gilson HPLC (Sunfire C18, 5 m 19 × 100 mm) gave the title compound (18 mg, 10%). LC-MS m / z 531 (M + H) + , 0.81 min (holding time).

例６６
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（８−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロパン酸

７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール

２５℃で、メタノール (20 mL)中、７−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン (2000 mg, 8.89 mmol)の溶液に、ＮａＢＨ４ (672 mg, 17.77 mmol) を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ溶液を添加して反応物を急冷し、酢酸エチル (3×50 mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン (50 mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して標題化合物 ７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール(1800 mg, 7.93 mmol, 収率89 %)を油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.58 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.3 - 7.26 (m, 1 H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz 1 H), 4.72 (s, 1 H), 2.74 (m, 2H), 2.04-1.87 (m, 5H). Example 66
3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3-(8-((R) -2-methyl-2,3-dihydrobenzo [d] f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-yl) propanoic acid

7-Bromo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-ol

NaBH 4 (672 mg, 17.77 mmol) was added to a solution of 7-bromo-3,4-dihydronaphthalene-1 (2H) -one (2000 mg, 8.89 mmol) in methanol (20 mL) at 25 ° C. did. The reaction mixture was stirred for 2 hours, 1N HCl solution was added to quench the reaction and extracted with ethyl acetate (3 x 50 mL). The combined organic layers were washed with brine (50 mL), dried over sulfonyl 4 , concentrated and concentrated with the title compound 7-bromo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-ol (1800 mg, 7.93 mmol,). Yield 89%) was obtained as an oil. 1 H NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ = 7.58 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.3 --7.26 (m, 1 H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz 1 H), 4.72 (s, 1 H), 2.74 (m, 2H), 2.04-1.87 (m, 5H).

７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール

１，４−ジオキサン(20 mL)中、７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール (1000 mg, 4.40 mmol)の溶液に４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン) (1342 mg, 5.28 mmol)、酢酸カリウム (648 mg, 6.61 mmol)およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物 (180 mg, 0.220 mmol)を窒素下でゆっくりと添加した。反応混合物を１６時間９０℃で撹拌した。水(50 mL)を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した(3×50 mL)。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、５０℃にて窒素流下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によって精製して標題化合物７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール (800 mg, 2.92 mmol, 収率66.3 %) を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.87 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz 1 H), 4.80 (t, 1 H), 2.83 - 2.73 (m, 2H), 1.95 - 1.76 (m, 4H), 1.34 (s, 12H). 7- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-ol

4,4,4', 4', 5 in a solution of 7-bromo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-ol (1000 mg, 4.40 mmol) in 1,4-dioxane (20 mL). , 5,5', 5'-octamethyl-2,2'-bi (1,3,2-dioxaborolane) (1342 mg, 5.28 mmol), potassium acetate (648 mg, 6.61 mmol) and PdCl 2 (dppf)- CH 2 Cl 2 adduct (180 mg, 0.220 mmol) was added slowly under nitrogen. The reaction mixture was stirred for 16 hours at 90 ° C. Water (50 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (3 x 50 mL). The combined organic layers were dried over sulfonyl 4 and concentrated under a stream of nitrogen at 50 ° C. The crude product was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) and the title compound 7- (4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-ol (800 mg, 2.92 mmol, yield 66.3%) was obtained as a solid. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ = 7.87 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz 1 H), 4.80 (t, 1 H), 2.83 --2.73 (m, 2H), 1.95 --1.76 (m, 4H), 1.34 (s, 12H).

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロパン酸エチル

１，４−ジオキサン(10 mL)および水(5 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル (300 mg, 1.223 mmol)の溶液に、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール (800 mg, 2.92 mmol)およびＴＥＡ (0.341 mL, 2.446 mmol)を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、続けてクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体 (30.2 mg, 0.061 mmol)を窒素保護下で添加した。反応混合物を１６時間９０℃で撹拌した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した(3×10mL)。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して標題化合物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロパン酸エチル (300 mg, 0.762 mmol, 収率62.3 %) を固体として得た。LCMS m/z 394.2 (M+H)+, 1.85 min (保持時間). 3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (8-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-yl) ) Ethyl propanoate

3- (1,4-Dix-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) acrylic acid (E) in 1,4-dioxane (10 mL) and water (5 mL) 7- (4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene in a solution of -ethyl (300 mg, 1.223 mmol) -1-ol (800 mg, 2.92 mmol) and TEA (0.341 mL, 2.446 mmol) were added. The reaction mixture was stirred for 10 minutes, followed by the addition of chloro (1,5-cyclooctadiene) rhodium (I) dimer (30.2 mg, 0.061 mmol) under nitrogen protection. The reaction mixture was stirred for 16 hours at 90 ° C. The reaction mixture was then extracted with EtOAc (3 x 10 mL). The combined organic layers were dried over sulfonyl 4 and concentrated. The crude product was purified by silica gel chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) and the title compound 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5- Ethyl) -3- (8-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-yl) propanoate (300 mg, 0.762 mmol, yield 62.3%) was obtained as a solid. LCMS m / z 394.2 (M + H) + , 1.85 min (holding time).

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（８−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロパン酸エチル

ジクロロメタン (ＤＣＭ) (10 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロパン酸エチル (250 mg, 0.635 mmol)、ＤＩＰＥＡ (0.222 mL, 1.271 mmol)の混合物を０℃で撹拌した。塩化メタンスルホニル (0.074 mL, 0.953 mmol)を添加し２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (ＤＭＦ) (2 mL)中に溶解させ、（Ｒ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン (311 mg, 1.906 mmol)を添加した。次いでこれを２時間９０℃で撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し(3×30mL)、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して標題化合物 ３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（８−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロパン酸エチル (300 mg, 0.557 mmol, 収率88 %)を油状物として得、これをさらなる精製なく次の工程に持ち越した。LC-MS m/z 539.2 (M+H)+, 1.70 min (保持時間) 3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3-(8-((R) -2-methyl-2,3-dihydrobenzo [d] f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-yl) ethyl propanoate

3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (8-hydroxy-5,6) in dichloromethane (DCM) (10 mL) A mixture of ethyl 7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) propanate (250 mg, 0.635 mmol) and DIPEA (0.222 mL, 1.271 mmol) was stirred at 0 ° C. Methanesulfonyl chloride (0.074 mL, 0.953 mmol) was added and stirred for 2 hours. The reaction mixture was concentrated. The residue was dissolved in N, N-dimethylformamide (DMF) (2 mL) and (R) -2-methyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine (311 mg). , 1.906 mmol) was added. This was then stirred for 2 hours at 90 ° C. The reaction mixture was poured into ice water, extracted with ethyl acetate (3 x 30 mL), dried over sulfonyl 4 and concentrated. The crude product was purified by silica gel chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) and the title compound 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5- Il) -3- (8-((R) -2-methyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -5,6,7,8-tetrahydro Ethyl naphthalen-2-yl) propanoate (300 mg, 0.557 mmol, 88% yield) was obtained as an oil, which was carried over to the next step without further purification. LC-MS m / z 539.2 (M + H) + , 1.70 min (holding time)

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（８−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロパン酸

ＭｅＯＨ (2 mol)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（８−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロパン酸エチル (200 mg, 0.371 mol)の溶液に、ＮａＯＨ (59.4 mg, 1.485 mmol)および水(2.0 mL)を添加した。反応混合物を２時間５０℃で撹拌した。混合物を濃縮し、水(5mL)中に溶解させた。次いで１Ｎ ＨＣｌ水溶液でpH 6へと中性化した。残渣を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（２０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して標題化合物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（８−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロパン酸 (100 mg, 0.186 mmol, 収率50.1 %)を固体として得た。 LCMS m/z 511.2 (M+H)+, 1.5 min (保持時間). 3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3-(8-((R) -2-methyl-2,3-dihydrobenzo [d] f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-yl) propanoic acid

In MeOH (2 mol), 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3-(8-((R) -2-methyl-) 2,3-Dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) ethyl propanoate (200 mg, 0.371 mol) NaOH (59.4 mg, 1.485 mmol) and water (2.0 mL) were added to the solution. The reaction mixture was stirred for 2 hours at 50 ° C. The mixture was concentrated and dissolved in water (5 mL). It was then neutralized to pH 6 with 1N HCl aqueous solution. The residue was concentrated to give the title compound was purified by reverse phase HPLC (20% MeCN / H 2 O) 3- (1,4- dimethyl--1H- benzo [d] [1,2,3] triazol-5-yl ) -3- (8-((R) -2-Methyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -5,6,7,8-tetrahydronaphthalene -2-Il) propanoic acid (100 mg, 0.186 mmol, yield 50.1%) was obtained as a solid. LCMS m / z 511.2 (M + H) + , 1.5 min (holding time).

例６７
ｒａｃ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒａｃ−（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩

ジクロロメタン (0.50 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (0.060 g, 0.152 mmol)の混合物にＳＯＣｌ２ (0.022 mL, 0.305 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１０分間大気温度で撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この残渣をアセトニトリル (1.5 mL)、テトラヒドロフラン(0.50 mL)中に溶解させ、その後２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩 (0.049 g, 0.229 mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.011 g, 0.076 mmol)およびＫ２ＣＯ３ (0.063 g, 0.457 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２４時間４０℃で加熱した。反応混合物を濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ (2 mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール(1.5 mL)中に溶解させ、その後ＮａＯＨ (3 N) (0.254 mL, 0.762 mmol)を添加した。得られた反応混合物を６０分間１３０℃にてマイクロ波で加熱し、その後ＨＣｌ (3 N) (0.254 mL, 0.762 mmol)で酸性化した。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して標題化合物 (9.3 mg, 0.014 mmol, 収率9.33 %) を固体として得た。LCMS m/z 540.5 (M+H)+, 0.84 min (保持時間). Example 67
rac- (R) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rac- (S) -3- (2,2) -Dimethyl-2,3-dihydropyrido [2,3-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2-dimethyl Propionic acid, trifluoroacetic acid salt

3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3-hydroxy-2,3-dihydro-1H) in dichloromethane (0.50 mL) SoCl 2 (0.022 mL, 0.305 mmol) was added to a mixture of methyl (0.060 g, 0.152 mmol) -inden-5-yl) -2,2-dimethylpropanate. The resulting reaction mixture was stirred for 10 minutes at atmospheric temperature and then concentrated under reduced pressure. This residue is dissolved in acetonitrile (1.5 mL), tetrahydrofuran (0.50 mL), followed by 2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine. , Hydrochloride (0.049 g, 0.229 mmol), sodium iodide (0.011 g, 0.076 mmol) and K 2 CO 3 (0.063 g, 0.457 mmol) were added. The resulting reaction mixture was heated at 40 ° C. for 24 hours. The reaction mixture was filtered. The filtered cake was washed with MeCN (2 mL). The combined filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in methanol (1.5 mL), after which NaOH (3 N) (0.254 mL, 0.762 mmol) was added. The resulting reaction mixture was microwave heated at 130 ° C. for 60 minutes and then acidified with HCl (3 N) (0.254 mL, 0.762 mmol). The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by reverse phase HPLC to give the title compound (9.3 mg, 0.014 mmol, yield 9.33%) as a solid. LCMS m / z 540.5 (M + H) + , 0.84 min (holding time).

表４中の化合物を、ｒａｃ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒａｃ−（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸の調製について記載したものと類似の方法によって調製した。当業者であれば、これら類似の例に通常反応条件における変更が含まれ得ることを理解されよう。 The compounds in Table 4 are rac- (R) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rac- (S)). -3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido [2,3-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl ) -2,2-Dimethylpropanoic acid was prepared by a method similar to that described. Those skilled in the art will appreciate that these similar examples may include changes in normal reaction conditions.

Figure 0006786527
Figure 0006786527
Figure 0006786527
Figure 0006786527

例６９
ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸

ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパノエート

メタノール (12 mL)中、（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩 (344 mg, 1.600 mmol)の混合物に、Ｋ２ＣＯ３ (332 mg, 2.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を６０分間大気温度で撹拌し、次いで濾過し、濃縮し、アセトニトリル (12 mL)中に取り、中間体溶液を得た。 Example 69
rel- (S) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rel- (R) -3-((R)) -2-Ethyl-2,3-dihydropyrido [3,4-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2 -Dimethylpropanoic acid

rel- (S) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rel- (R) -3-((R)) -2-Ethyl-2,3-dihydropyrido [3,4-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2 -Dimethylpropanoate

In methanol (12 mL), (R) -2-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyrido [3,4-f] [1,4] oxazepine, hydrochloride (344 mg, 1.600 mmol) K 2 CO 3 (332 mg, 2.400 mmol) was added to the mixture. The resulting reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for 60 minutes, then filtered, concentrated and taken in acetonitrile (12 mL) to give an intermediate solution.

ＤＣＭ (4.0 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (315 mg, 0.8 mmol)の混合物に、ＳＯＣｌ２ (0.117 mL, 1.600 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分間大気温度で撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、その後上記中間体溶液、ヨウ化ナトリウム(60.0 mg, 0.400 mmol)およびＫ２ＣＯ３ (332 mg, 2.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０時間４０℃で加熱し、次いで濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮで洗浄した (6 mL)。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製し、続けて逆相ＨＰＬＣ (ＴＦＡ 改質剤)を介して精製し、次いでキラルＳＦＣ (カラム: Chiralpak AD 20×250mm、５ｕ；共溶媒：２５％ＥｔＯＨ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００Ｂａｒ)でさらに精製して標題化合物 (42.3 mg, 0.076 mmol, 収率9.55 %)を得た。LCMS m/z 554.3 (M+H)+, 0.91 min (保持時間). 3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3-hydroxy-2,3-dihydro-1H) in DCM (4.0 mL) SOCl 2 (0.117 mL, 1.600 mmol) was added to a mixture of methyl (315 mg, 0.8 mmol) -inden-5-yl) -2,2-dimethylpropanoate. The resulting reaction mixture is stirred for 20 minutes at atmospheric temperature and then concentrated under reduced pressure, followed by the above intermediate solution, sodium iodide (60.0 mg, 0.400 mmol) and K 2 CO 3 (332 mg, 2.400 mmol). Added. The resulting reaction mixture was heated at 40 ° C. for 20 hours and then filtered. The filtered cake was washed with MeCN (6 mL). The combined filtrates are concentrated under reduced pressure, purified via flash chromatography, followed by purification via reverse phase HPLC (TFA modifier), then Chiralpak AD (column: Chiralpak AD 20 × 250 mm, 5u; Co-solvent: 25% EtOH; flow rate: 50 g / min; back pressure: 100 Bar) further purification to give the title compound (42.3 mg, 0.076 mmol, yield 9.55%). LCMS m / z 554.3 (M + H) + , 0.91 min (holding time).

ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸

メタノール (1.5 mL)中、ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (42.3 mg, 0.076 mmol)の混合物に、ＮａＯＨ (3.0 N) (0.127 mL, 0.382 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１時間１２０℃にてマイクロ波で４回加熱し、その後ＨＣｌ (3.0 N) (0.127 mL, 0.382 mmol)で酸性化した。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ(ギ酸改質剤)によって精製して標題化合物 (28.6 mg, 0.049 mmol, 収率63.9 %)を得た。LCMS m/z 540.5 (M+H)+, 0.82 min (保持時間). rel- (S) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rel- (R) -3-((R)) -2-Ethyl-2,3-dihydropyrido [3,4-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2 -Dimethylpropanoic acid

In methanol (1.5 mL), rel- (S) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rel- (R)) -3-((R) -2-ethyl-2,3-dihydropyrido [3,4-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5 NaOH (3.0 N) (0.127 mL, 0.382 mmol) was added to the mixture of methyl -2,2-dimethylpropanate (42.3 mg, 0.076 mmol). The resulting reaction mixture was heated 4 times with microwaves at 120 ° C. for 1 hour and then acidified with HCl (3.0 N) (0.127 mL, 0.382 mmol). The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by reverse phase HPLC (formic acid modifier) to give the title compound (28.6 mg, 0.049 mmol, yield 63.9%). LCMS m / z 540.5 (M + H) + , 0.82 min (holding time).

表５中の化合物を、ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸の調製について記載したものと類似の方法によって調製した。当業者であれば、これら類似の例に通常反応条件における変更が含まれ得ることを理解されよう。 The compounds in Table 5 are rel- (S) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rel- (R)). -3-((R) -2-ethyl-2,3-dihydropyrido [3,4-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5 -Il) -2,2-Dimethylpropanoic acid was prepared by a method similar to that described. Those skilled in the art will appreciate that these similar examples may include changes in normal reaction conditions.

Figure 0006786527
Figure 0006786527
Figure 0006786527
Figure 0006786527

例７０
ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸メチル

ジクロロメタン (50 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (650 mg, 1.652 mmol)の溶液にデス・マーチンペルヨージナン（Dess-Martin periodinane） (1401 mg, 3.30 mmol)および水一滴を添加した。反応混合物を８時間２５℃で撹拌し、その後混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物（The crude prodcut）をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝ １：１）によって精製して標題化合物３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸メチル (570 mg)を黄色油状物として得た。LC-MS m/z 392.2 (M+H)+, 1.65 (保持時間). Example 70
rel- (S) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rel- (R) -3- (2,2) -Dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2-dimethylpropanoic acid

3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -2,2-dimethyl-3- (3-oxo-2,3-dihydro-1H-) Inden-5-yl) Methyl propanoate

3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3-hydroxy-2,3-dihydro-1H) in dichloromethane (50 mL) -Add Dess-Martin periodinane (1401 mg, 3.30 mmol) and a drop of water to a solution of methyl-2,2-dimethylpropanoate (650 mg, 1.652 mmol). did. The reaction mixture was stirred for 8 hours at 25 ° C., then the mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The crude prodcut was purified by silica gel chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 1: 1) and the title compound 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] ] Triazole-5-yl) -2,2-dimethyl-3- (3-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) methyl propanoate (570 mg) was obtained as a yellow oil. LC-MS m / z 392.2 (M + H) + , 1.65 (holding time).

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸ｒｅｌ−（Ｒ）−メチル

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルプロパン酸メチル (0.57 g, 1.456 mmol)をキラルSFC (カラム: Chiralpak IA 20×250mm、５ｕ；共溶媒：２０％ＥｔＯＨ；流速：５０ｇ／分；背圧：１００Ｂａｒ）によって精製して標題化合物 (177.9 mg, 0.454 mmol, 収率31.2 %)を得た。LCMS m/z 392.2 (M+H)+, 0.99 min (保持時間). 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -2,2-dimethyl-3- (3-oxo-2,3-dihydro-1H-) Inden-5-yl) propanoate rel- (R) -methyl

3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -2,2-dimethyl-3- (3-oxo-2,3-dihydro-1H-) Mole inden-5-ylpropanate (0.57 g, 1.456 mmol) was purified by chiral SFC (column: Chiralpak IA 20 × 250 mm, 5u; cosolvent: 20% EtOH; flow velocity: 50 g / min; back pressure: 100 Bar). The title compound (177.9 mg, 0.454 mmol, yield 31.2%) was obtained. LCMS m / z 392.2 (M + H) + , 0.99 min (retention time).

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ｄｉメチルプロパン酸ｒｅｌ−（３Ｓ）−メチル

メタノール (3.5 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸ｒｅｌ−（Ｒ）−メチル (177 mg, 0.452 mmol)の溶液に、ＮａＢＨ４ (17.11 mg, 0.452 mmol)を添加した。反応物を３０分間大気温度で撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、ＤＣＭで抽出し (2×5 mL)、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物 (203.9 mg, 0.518 mmol, 収率115 %)を得た。LCMS m/z 394.2 (M+H)+, 0.96 min (保持時間). 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -2,2-dimethylpropanoate rel- (3S) -methyl

3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -2,2-dimethyl-3- (3-oxo-2) in methanol (3.5 mL) , 3-Dihydro-1H-inden-5-yl) Proanoate rel- (R) -methyl (177 mg, 0.452 mmol) was added with NaBH 4 (17.11 mg, 0.452 mmol). The reaction is stirred at atmospheric temperature for 30 minutes, then concentrated under reduced pressure, extracted with DCM (2 x 5 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered, concentrated under reduced pressure and the title compound (203.9). mg, 0.518 mmol, yield 115%) was obtained. LCMS m / z 394.2 (M + H) + , 0.96 min (holding time).

ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸

ジクロロメタン (1.0 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ｒｅｌ−（３Ｓ）−メチル (100 mg, 0.254 mmol)の混合物にＳＯＣｌ２ (0.037 mL, 0.508 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分間大気温度で撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この残渣をアセトニトリル (3.0 mL)およびテトラヒドロフラン (1.0 mL)中に溶解させ、その後２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩 (109 mg, 0.508 mmol)、ヨウ化ナトリウム(19.05 mg, 0.127 mmol)およびＫ２ＣＯ３ (140 mg, 1.017 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１７時間４０℃で加熱し、次いで濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ(3 mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、メタノール (3.0 mL)中に溶解させた。ＮａＯＨ (3 N) (0.678 mL, 2.033 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１時間１２０℃にてマイクロ波で２回加熱し、次いでＨＣｌ (3 N) (0.678 mL, 2.033 mmol)で酸性化し、減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して標題化合物 (28.7 mg, 0.053 mmol, 収率20.96 %)を得た。LC-MS m/z 539.4 (M+H)+, 0.86 min (保持時間). rel- (S) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rel- (R) -3- (2,2) -Dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2-dimethylpropanoic acid

3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3-hydroxy-2,3-dihydro-1H) in dichloromethane (1.0 mL) SoCl 2 (0.037 mL, 0.508 mmol) was added to the mixture of −inden-5-yl) -2,2-dimethylpropanoate rel- (3S) -methyl (100 mg, 0.254 mmol). The resulting reaction mixture was stirred for 20 minutes at atmospheric temperature and then concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in acetonitrile (3.0 mL) and tetrahydrofuran (1.0 mL), followed by 2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine, hydrochloride (109). mg, 0.508 mmol), sodium iodide (19.05 mg, 0.127 mmol) and K 2 CO 3 (140 mg, was added 1.017 mmol). The resulting reaction mixture was heated at 40 ° C. for 17 hours and then filtered. The filtered cake was washed with MeCN (3 mL). The combined filtrate was concentrated under reduced pressure and dissolved in methanol (3.0 mL). NaOH (3 N) (0.678 mL, 2.033 mmol) was added. The resulting reaction mixture was heated twice with microwaves at 120 ° C. for 1 hour, then acidified with HCl (3 N) (0.678 mL, 2.033 mmol), concentrated under reduced pressure and purified by reverse phase HPLC. The title compound (28.7 mg, 0.053 mmol, yield 20.96%) was obtained. LC-MS m / z 539.4 (M + H) + , 0.86 min (holding time).

表６中の化合物を、ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸の調製について記載したものと類似の方法によって調製した。当業者であれば、これら類似の例に通常反応条件における変更が含まれ得ることを理解されよう。 The compounds in Table 6 are rel- (S) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rel- (R)). -3-((R) -2-ethyl-2,3-dihydropyrido [3,4-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5 -Il) -2,2-Dimethylpropanoic acid was prepared by a method similar to that described. Those skilled in the art will appreciate that these similar examples may include changes in normal reaction conditions.

Figure 0006786527
Figure 0006786527
Figure 0006786527
Figure 0006786527

例７１
ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸ｒｅｌ−（Ｒ）−エチル

１，４−ジオキサン(13 mL)および水(4 ml)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル (564 mg, 2.3 mmol)の混合物に、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン (891 mg, 3.45 mmol)、トリエチルアミン (1.282 mL, 9.20 mmol)および［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２ (56.7 mg, 0.115 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１７時間９０℃で撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製し、次いでキラルSFC (カラム: Chiralpak AD、20×250、５ｕ；共溶媒：３０％試薬アルコール（９０％ＥｔＯＨ、５％ ＭｅＯＨ、５％ＩＰＡ）；合計流速：５０ｇ／分；背圧：１００ｂａｒ）でさらに精製して標題化合物 (168.0 mg, 0.445 mmol, 収率19.35 %)を得た。LCMS m/z 378.3 (M+H)+, 0.88 min (保持時間). Example 71
rel- (S) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rel- (S) -3-((R)) -2-Ethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) propanoic acid

3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3-oxo-2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) Rel- (R) -ethyl propanoate

3- (1,4-Dix-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) acrylic acid (E) in 1,4-dioxane (13 mL) and water (4 ml) In a mixture of -ethyl (564 mg, 2.3 mmol), 6- (4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2,3-dihydro-1H-inden- 1-one (891 mg, 3.45 mmol), triethylamine (1.282 mL, 9.20 mmol) and [Rh (cod) Cl] 2 (56.7 mg, 0.115 mmol) were added. The resulting reaction mixture was stirred for 17 hours at 90 ° C., then concentrated under reduced pressure and purified via flash chromatography, then Chiralpak AD (column: Chiralpak AD, 20 × 250, 5u; co-solvent: 30%). Further purification with a reagent alcohol (90% EtOH, 5% MeOH, 5% IPA); total flow velocity: 50 g / min; back pressure: 100 bar) to give the title compound (168.0 mg, 0.445 mmol, yield 19.35%). .. LCMS m / z 378.3 (M + H) + , 0.88 min (holding time).

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸ｒｅｌ−（３Ｒ）−エチル

メタノール (3.0 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸ｒｅｌ−（Ｒ）−エチル (168 mg, 0.445 mmol)の溶液に、ＮａＢＨ４ (16.84 mg, 0.445 mmol)を添加した。得られた反応物を２時間大気温度で撹拌し、その後さらにＮａＢＨ４ (8.42 mg, 0.223 mmol)を添加した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して標題化合物 (127.3 mg, 0.335 mmol, 収率75 %)を得た。LCMS m/z 380.3 (M+H)+, 0.90 min (保持時間). 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) Rel- (3R) -ethyl propanoate

3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3-oxo-2,3-dihydro-1H) in methanol (3.0 mL) NaBH 4 (16.84 mg, 0.445 mmol) was added to a solution of rel- (R) -ethyl propanoate (168 mg, 0.445 mmol). The resulting reaction was stirred at atmospheric temperature for 2 hours, after which NaBH 4 (8.42 mg, 0.223 mmol) was further added. After 1 hour, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified via flash chromatography to give the title compound (127.3 mg, 0.335 mmol, 75% yield). LCMS m / z 380.3 (M + H) + , 0.90 min (holding time).

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸ｒｅｌ−（Ｓ）−エチル

メタノール (5.0 mL)中、（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩 (141 mg, 0.659 mmol) の混合物に、Ｋ２ＣＯ３ (91 mg, 0.659 mmol)を添加した。得られた反応混合物を３０分間大気温度で撹拌し、次いで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル (5.0 mL)中に取り、中間体溶液を得た。 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rel- (S) -3-((R) -2-ethyl-2) , 3-Dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) propanoate rel- (S) -ethyl

K 2 in a mixture of (R) -2-ethyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo [f] [1,4] oxazepine and hydrochloride (141 mg, 0.659 mmol) in methanol (5.0 mL). CO 3 (91 mg, 0.659 mmol) was added. The resulting reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for 30 minutes, then filtered and the filtrate concentrated under reduced pressure. The resulting residue was taken in acetonitrile (5.0 mL) to give an intermediate solution.

ジクロロメタン (1.5 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸ｒｅｌ−（３Ｒ）−エチル(125 mg, 0.329 mmol)の混合物中に、ＳＯＣｌ２ (0.048 mL, 0.659 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１０分間大気温度で撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。上記中間体溶液、ヨウ化ナトリウム(24.69 mg, 0.165 mmol)、ナトリウムおよびＫ２ＣＯ３ (91 mg, 0.659 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１８時間４０℃で加熱し、次いで濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ (2 mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製し、次いでキラルHPLCによってさらに精製して標題化合物 (48.0 mg, 0.089 mmol, 収率27.0 %)を得た。LCMS m/z 539.5 (M+H)+, 0.93 min (保持時間). 3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3-hydroxy-2,3-dihydro-1H) in dichloromethane (1.5 mL) SOCl 2 (0.048 mL, 0.659 mmol) was added to the mixture of -inden-5-yl) propanoate rel- (3R) -ethyl (125 mg, 0.329 mmol). The resulting reaction mixture was stirred for 10 minutes at atmospheric temperature and then concentrated under reduced pressure. It said intermediate solution, sodium iodide (24.69 mg, 0.165 mmol), sodium and K 2 CO 3 (91 mg, 0.659 mmol) was added. The resulting reaction mixture was heated at 40 ° C. for 18 hours and then filtered. The filtered cake was washed with MeCN (2 mL). The combined filtrates were concentrated under reduced pressure, purified via flash chromatography and then further purified by chiral HPLC to give the title compound (48.0 mg, 0.089 mmol, yield 27.0%). LCMS m / z 539.5 (M + H) +, 0.93 min (holding time).

ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸

メタノール (2.0 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸ｒｅｌ−（Ｓ）−エチル (48 mg, 0.089 mmol)の溶液に、ＮａＯＨ (3.0 N) (0.149 mL, 0.446 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分間８０℃にてマイクロ波で加熱し 、その後ＨＣｌ (3.0 N) (0.149 mL, 0.446 mmol)で酸性化した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭで抽出した(3×2 mL)。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物 (42.7 mg, 0.084 mmol, 収率94 %)を得た。LCMS m/z 511.5 (M+H)+, 0.80 min (保持時間). rel- (S) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rel- (S) -3-((R)) -2-Ethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) propanoic acid

3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3-(rel- (S) -3-((R)) in methanol (2.0 mL) ) -2-Ethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) propanoate rel- (S) ) -To a solution of ethyl (48 mg, 0.089 mmol) was added NaOH (3.0 N) (0.149 mL, 0.446 mmol). The resulting reaction mixture was microwave heated at 80 ° C. for 20 minutes and then acidified with HCl (3.0 N) (0.149 mL, 0.446 mmol). The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and extracted with DCM (3 x 2 mL). The combined organic layers were dried over sulfonyl 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound (42.7 mg, 0.084 mmol, 94% yield). LCMS m / z 511.5 (M + H) + , 0.80 min (holding time).

表７中の化合物を、ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸の調製について記載したものと類似の方法によって調製した。当業者であれば、これら類似の例に通常反応条件における変更が含まれ得ることが理解されよう。 The compounds in Table 7 are rel- (S) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rel- (S). -3-((R) -2-ethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) It was prepared by a method similar to that described for the preparation of propanoic acid. Those skilled in the art will appreciate that these similar examples may include changes in normal reaction conditions.

Figure 0006786527
Figure 0006786527
Figure 0006786527
Figure 0006786527

例８５
ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸ｒｅｌ−（Ｓ）−メチル

メタノール (12 mL)中、（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩 (344 mg, 1.600 mmol)混合物に、Ｋ２ＣＯ３ (332 mg, 2.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を６０分間大気温度で撹拌し、濾過し、濾液を濃縮し、残渣をアセトニトリル (12 mL)中に取り、中間体溶液を得た。 Example 85
rel- (S) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rel- (S) -3-((R)) -2-Ethyl-2,3-dihydropyrido [3,4-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2 -Dimethylpropanoic acid

3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rel- (S) -3-((R) -2-ethyl-2) , 3-Dihydropyrido [3,4-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2-Dimethylpropanoic acid rel- (S) -Methyl

Mixture of (R) -2-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyrido [3,4-f] [1,4] oxazepine, hydrochloride (344 mg, 1.600 mmol) in methanol (12 mL) K 2 CO 3 (332 mg, 2.400 mmol) was added to the mixture. The resulting reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for 60 minutes, filtered, the filtrate concentrated and the residue was taken in acetonitrile (12 mL) to give an intermediate solution.

ジクロロメタン (4.0 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (315 mg, 0.8 mmol)の混合物にＳＯＣｌ２ (0.117 mL, 1.600 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０分間大気温度で撹拌し、次いで濃縮した。上記中間体溶液、ヨウ化ナトリウム(60.0 mg, 0.400 mmol)およびＫ２ＣＯ３ (332 mg, 2.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を２０時間４０℃で加熱し、次いで濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ(6 mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製し、続けて逆相ＨＰＬＣ (ＴＦＡ 改質剤)で精製し、次いでキラルＳＦＣ (カラム: Chiralpak AD 20×250mm、５ｕ；共溶媒:２５％ ＥｔＯＨ；流速: 50 g/分；背圧：１００Ｂａｒ)でさらに精製して標題化合物 (49.1 mg, 0.089 mmol, 収率11.08 %)を得た。LC-MS: m/z 554.3 (M+H)+, 0.88 min (保持時間). 3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3-hydroxy-2,3-dihydro-1H) in dichloromethane (4.0 mL) SoCl 2 (0.117 mL, 1.600 mmol) was added to a mixture of methyl (315 mg, 0.8 mmol) -inden-5-yl) -2,2-dimethylpropanoate. The resulting reaction mixture was stirred for 20 minutes at atmospheric temperature and then concentrated. It said intermediate solution, sodium iodide (60.0 mg, 0.400 mmol) and K 2 CO 3 (332 mg, 2.400 mmol) was added. The resulting reaction mixture was heated at 40 ° C. for 20 hours and then filtered. The filtered cake was washed with MeCN (6 mL). The combined filtrates are concentrated, purified via flash chromatography, followed by purification by reverse phase HPLC (TFA modifier), then Chiralpak AD 20 × 250 mm, 5u; co-solvent: 25%. Further purification at EtOH; flow velocity: 50 g / min; back pressure: 100 Bar) gave the title compound (49.1 mg, 0.089 mmol, yield 11.08%). LC-MS: m / z 554.3 (M + H) + , 0.88 min (holding time).

ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸

メタノール (1.5 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (49 mg, 0.088 mmol)の溶液に、ＮａＯＨ (3.0 N) (0.147 mL, 0.442 mmol)を添加した。得られた反応混合物を１時間１２０℃で２回加熱し 、次いでＨＣｌ (3.0 N) (0.147 mL, 0.442 mmol)で酸性化し、濃縮し、逆相によって精製して標題化合物 (6.9 mg, 0.013 mmol, 収率14.45 %)を得た。LC-MS: m/z 540.5 (M+H)+, 0.76 min (保持時間). rel- (S) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rel- (S) -3-((R)) -2-Ethyl-2,3-dihydropyrido [3,4-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2 -Dimethylpropanoic acid

3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3-(3-((R) -2-ethyl-) in methanol (1.5 mL) 2,3-Dihydropyrido [3,4-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -Methyl 2,2-dimethylpropanoate NaOH (3.0 N) (0.147 mL, 0.442 mmol) was added to the solution (49 mg, 0.088 mmol). The resulting reaction mixture was heated twice at 120 ° C. for 1 hour, then acidified with HCl (3.0 N) (0.147 mL, 0.442 mmol), concentrated and purified by reverse phase with the title compound (6.9 mg, 0.013 mmol). , Yield 14.45%) was obtained. LC-MS: m / z 540.5 (M + H) + , 0.76 min (holding time).

例８６
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル

メタノール (12 mL)中、２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩 (0.344 g, 1.600 mmol) の混合物に、Ｋ２ＣＯ３ (0.332 g, 2.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を６０分間大気温度で撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をアセトニトリル (12 mL)に取り、中間体溶液を得た。 Example 86
3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido] [3,4 -F] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2-dimethylpropanoic acid

3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido] [3,4 -F] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -Methyl 2,2-dimethylpropanoate

In a mixture of 2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydropyrido [3,4-f] [1,4] oxazepine and hydrochloride (0.344 g, 1.600 mmol) in methanol (12 mL). , K 2 CO 3 (0.332 g, 2.400 mmol) was added. The resulting reaction mixture was stirred for 60 minutes at atmospheric temperature and filtered. The filtrate was concentrated and the residue was taken up in acetonitrile (12 mL) to give an intermediate solution.

ジクロロメタン (4.0 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (0.315 g, 0.8 mmol) の混合物に、ＳＯＣｌ２ (0.117 mL, 1.600 mmol)を添加した。得られた反応混合物を４０分間大気温度で撹拌し、その後上記中間体溶液、ヨウ化ナトリウム(0.060 g, 0.400 mmol)およびＫ２ＣＯ３(0.332 g, 2.400 mmol)を添加した。得られた反応混合物を６７時間４０℃で加熱した。反応混合物を濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ(6 mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ (ＴＦＡ 改質剤)で精製し、キラルSFC (カラム: Chiralpak AD 20×250mm、５ｕ；共溶媒:５％ＥｔＯＨ；流速: 50 g/分；背圧：１００Ｂａｒ)でさらに精製して標題化合物 (52.9 mg, 0.096 mmol, 収率11.94 %)を得た。LC-MS: m/z 554.4 (M+H)+, 0.96 min (保持時間). 3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3-hydroxy-2,3-dihydro-1H) in dichloromethane (4.0 mL) SOCl 2 (0.117 mL, 1.600 mmol) was added to a mixture of methyl (0.315 g, 0.8 mmol) -inden-5-yl) -2,2-dimethylpropanoate. The resulting reaction mixture was stirred at atmospheric temperature for 40 minutes, after which the above intermediate solution, sodium iodide (0.060 g, 0.400 mmol) and K 2 CO 3 (0.332 g, 2.400 mmol) were added. The resulting reaction mixture was heated at 40 ° C. for 67 hours. The reaction mixture was filtered. The filtered cake was washed with MeCN (6 mL). The combined filtrates are concentrated, purified by reverse phase HPLC (TFA modifier), and chiral SFC (column: Chiralpak AD 20 × 250 mm, 5u; cosolvent: 5% EtOH; flow velocity: 50 g / min; back pressure: Further purification with 100 Bar) gave the title compound (52.9 mg, 0.096 mmol, yield 11.94%). LC-MS: m / z 554.4 (M + H) + , 0.96 min (holding time).

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸

メタノール (1.2 mL)中、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル (52.9 mg, 0.096 mmol)の溶液に、ＮａＯＨ (3.0 N) (0.159 mL, 0.478 mmol)を添加し、反応物を、マイクロ波を介して１時間１３０℃で３回加熱した。反応混合物をＨＣｌ (3.0 N) (0.159 mL, 0.478 mmol)で酸性化し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ (ギ酸改質剤) で精製して標題化合物 (35.8 mg, 0.061 mmol, 収率64.0 %)を得た。LC-MS: m/z 540.5 (M+H)+, 0.97 min (保持時間). 3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido] [3,4 -F] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2-dimethylpropanoic acid

3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3- (2,2-dimethyl-2,,) in methanol (1.2 mL) 3-Dihydropyrido [3,4-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -2,2-Methyl dimethylpropanoate (52.9) NaOH (3.0 N) (0.159 mL, 0.478 mmol) was added to a solution of mg, 0.096 mmol) and the reaction was heated 3 times at 130 ° C. for 1 hour via microwaves. The reaction mixture is acidified with HCl (3.0 N) (0.159 mL, 0.478 mmol), concentrated and purified by reverse phase HPLC (formic acid modifier) to give the title compound (35.8 mg, 0.061 mmol, yield 64.0%). Obtained. LC-MS: m / z 540.5 (M + H) + , 0.97 min (holding time).

例８７
５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸

６−ブロモ−１−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
デン

６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール (8.6 g, 40.4 mmol)をＤＭＦ(50 mL)中に溶解させ、４℃に冷却し、６０％ 水素化ナトリウム(3.23 g, 81 mmol)を１回で添加した。１時間２３℃で撹拌し、次いで氷浴で〜１０℃まで再び冷却し１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン (9.48 g, 60.5 mmol)を添加した。１４時間23 ℃で撹拌した。反応物を水25 mLで急冷し、３分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ (200 mL) およびさらなる水 (25 mL)で希釈した。相を分離させ、aqを追加の2 X 75 mL ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃを水 (75 mL)、次いでsatd aq ＮａＣｌ (50 mL)で洗浄し、乾燥させ (Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、残渣琥珀油を、ＩＳＣＯシリカカートリッジ(120 g)で、３０分でヘキサンから１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンへ移行する勾配を用いて８５ｍＬ／分で溶出するCombiflash Companionを用いて精製した。所望画分をプールして６−ブロモ−１−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン (11.76 g, 35.3 mmol, 87 % 収率)を透明色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) d 7.46-7.61 (m, 1H), 7.23-7.44 (m, 3H), 7.06-7.18 (m, 1H), 6.81-7.00 (m, 2H), 4.89-5.08 (m, 1H),4.38-4.74 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.95-3.18 (m, 1H), 2.92-3.15 (m, 1H), 2.65-2.89 (m, 1H), 2.30-2.50 (m, 1H), 2.05-2.22 (m, 1H). Example 87
5- (1-ethyl-1H-1,2,3-triazole-4-yl) -3-(3-((R) -2-ethyl-2,3-dihydropyrido [3,4-f] [1] , 4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2-dimethylpentanoic acid

6-Bromo-1-((4-Methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-indene

6-Bromo-2,3-dihydro-1H-indene-1-ol (8.6 g, 40.4 mmol) was dissolved in DMF (50 mL), cooled to 4 ° C. and 60% sodium hydride (3.23 g, 81 mmol) was added in a single dose. The mixture was stirred at 23 ° C. for 1 hour, then cooled again in an ice bath to 10 ° C. and 1- (chloromethyl) -4-methoxybenzene (9.48 g, 60.5 mmol) was added. The mixture was stirred at 23 ° C. for 14 hours. The reaction was quenched with 25 mL of water, stirred for 3 minutes and then diluted with EtOAc (200 mL) and additional water (25 mL). The phases were separated and aq was extracted with an additional 2 x 75 mL EtOAc. The combined EtOAc was washed with water (75 mL), then satd aq NaCl (50 mL), dried (Na 2 SO 4 ), concentrated and the residual amber oil was placed in an ISCO silica cartridge (120 g) for 30 minutes. Purified with Combiflash Companion eluting at 85 mL / min with a gradient of transition from hexane to 10% EtOAc: hexane. Pool the desired fractions to 6-bromo-1-((4-methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-indene (11.76 g, 35.3 mmol, 87% yield) as a clear oil. Obtained. 1 1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) d 7.46-7.61 (m, 1H), 7.23-7.44 (m, 3H), 7.06-7.18 (m, 1H), 6.81-7.00 (m, 2H), 4.89- 5.08 (m, 1H), 4.38-4.74 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.95-3.18 (m, 1H), 2.92-3.15 (m, 1H), 2.65-2.89 (m, 1H), 2.30-2.50 (m, 1H), 2.05-2.22 (m, 1H).

1-(3-((4-メトキシベンジル）オキシ）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-5-(トリメチルシリル)ペント-4-イン-１−オール

６−ブロモ−１−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン (3.3005 g, 9.90 mmol) をＴＨＦ（66.0 ml)中に溶解させ、−７０℃に冷却した。１．６Ｍブチルリチウム (8.05 ml, 12.88 mmol)を滴状添加した。得られた混合物を、３０分間-65〜-75 ℃で撹拌し、次いでＴＨＦ（3 mL)中、5-(トリメチルシリル)ペント-4-イナール (2.978 g, 19.30 mmol)を添加し(T < -65 ℃)、混合物を２時間-75℃で撹拌した。反応物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。相を一緒に振盪し、aqをＥｔＯＡｃで再び抽出し、合わせたＥｔＯＡｃを水およびsatd aq NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、濾過した。濾液を濃縮して、ＩＳＣＯシリカカートリッジ(40 g)で、２０分でヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンへ移行する勾配を用いてISCO Combiflash Companionで精製した。所望画分をプールし、１−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（トリメチルシリル）ペント−４−ｙｎ−１−オール (3.6339 g, 8.89 mmol, 収率90 %)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) d 7.39-7.44 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.15-7.30 (m, 2H), 6.76-6.96 (m, 2H), 4.98-5.08 (m, 1H),4.76-4.90 (m, 1H), 4.53-4.68 (m, 2H), 3.81-3.88 (m, 3H), 3.02-3.19 (m, 1H), 2.75-2.90 (m, 1H), 2.26-2.47 (m, 3H), 2.08-2.19 (m, 4H), 0.19 (s, 9H). 1-(3-((4-Methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -5- (trimethylsilyl) pent-4-in-1-ol

6-Bromo-1-((4-methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-indene (3.3005 g, 9.90 mmol) was dissolved in THF (66.0 ml) and cooled to −70 ° C. 1.6M butyllithium (8.05 ml, 12.88 mmol) was added in drops. The resulting mixture is stirred for 30 minutes at -65 to -75 ° C., then 5- (trimethylsilyl) pent-4-inal (2.978 g, 19.30 mmol) is added in THF (3 mL) (T <-. 65 ° C.), the mixture was stirred for 2 hours at -75 ° C. The reaction was diluted with water and EtOAc. The phases were shaken together, aq was extracted again with EtOAc, the combined EtOAc was washed with water and satd aq NaCl, dried (DDL4) and filtered. The filtrate was concentrated and purified on an ISCO silica cartridge (40 g) with ISCO Combiflash Companion using a gradient of transition from hexane to 30% EtOAc: hexane in 20 minutes. The desired fraction was pooled and 1- (3-((4-methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -5- (trimethylsilyl) pent-4-yn-1- All (3.6339 g, 8.89 mmol, 90% yield) was obtained as a yellow oil. 1 1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) d 7.39-7.44 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.15-7.30 (m, 2H), 6.76-6.96 (m, 2H), 4.98- 5.08 (m, 1H), 4.76-4.90 (m, 1H), 4.53-4.68 (m, 2H), 3.81-3.88 (m, 3H), 3.02-3.19 (m, 1H), 2.75-2.90 (m, 1H) ), 2.26-2.47 (m, 3H), 2.08-2.19 (m, 4H), 0.19 (s, 9H).

（５−ブロモ−５−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ペント−１−イン−１−イル）トリメチルシラン

ＤＣＭ (44.5 ml)中、１−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（トリメチルシリル）ペント−４−ｙｎ−１−オール (3.6339 g, 8.89 mmol)の溶液に、ポリマー結合ＰＰｈ３ (2.39 mmol/g) (3.72 g, 8.89 mmol)および炭素テトラ臭化物 (3.54 g, 10.67 mmol)を連続的に添加した。３日間撹拌し、さらにＣＢｒ４ (2.95 g, 8.89 mmol)を添加した。さらに１時間後、反応物を濃縮し、濾過し、粗生成物をＩＳＣＯシリカカートリッジ(40 g)で、ヘキサンから１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンへの勾配を用いて３５ｍＬ／分で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。所望画分をプールし、濃縮して(5-ブロモ-5-(3-((4-メトキシベンジル）オキシ）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)ペント-1-イン-1-イル)トリメチルシラン (1.31 g, 2.78 mmol, 31.2 % 収率)を透明色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) d 7.17-7.50 (m, 5H), 6.85-7.00 (m, 2H), 5.10-5.21 (m, 1H), 4.92-5.04 (m, 1H), 4.51-4.70 (m, 2H), 3.72-3.92 (m, 3H), 3.01-3.17 (m, 1H), 2.72-2.90 (m, 1H), 2.22-2.60 (m, 5H), 2.06-2.21 (m, 1H). (5-Bromo-5-(3-((4-Methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) pent-1-in-1-yl) trimethylsilane

1- (3-((4-methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -5- (trimethylsilyl) pent-4-yn-1- in DCM (44.5 ml) Polymer-bound PPh 3 (2.39 mmol / g) (3.72 g, 8.89 mmol) and carbon tetrabromide (3.54 g, 10.67 mmol) were continuously added to a solution of oar (3.6339 g, 8.89 mmol). The mixture was stirred for 3 days, and CBr4 (2.95 g, 8.89 mmol) was further added. After an additional hour, the reaction is concentrated, filtered and the crude product is eluted with an ISCO silica cartridge (40 g) in flash chromatography at 35 mL / min using a gradient from hexane to 10% EtOAc: hexane. Purified using. The desired fractions are pooled and concentrated (5-bromo-5-(3-((4-methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) pent-1-in- 1-Il) Trimethylsilane (1.31 g, 2.78 mmol, 31.2% yield) was obtained as a clear color oil. 1 1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) d 7.17-7.50 (m, 5H), 6.85-7.00 (m, 2H), 5.10-5.21 (m, 1H), 4.92-5.04 (m, 1H), 4.51- 4.70 (m, 2H), 3.72-3.92 (m, 3H), 3.01-3.17 (m, 1H), 2.72-2.90 (m, 1H), 2.22-2.60 (m, 5H), 2.06-2.21 (m, 1H) ).

３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチル−７−（トリメチルシリル）ヘプト−６−イン酸ベンジル（Benzyl 3-(3-((4-methoxybenzyl)oxy)-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-2,2-dimethyl-7-(trimethylsilyl)hept-6-ynoate）

ＴＨＦ（23.75 ml)中、ジイソプロピルアミン(4.06 ml, 28.5 mmol)の−７０℃の溶液を、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム (8.91 ml, 14.25 mmol) で処理し、１５分間−７０℃で撹拌した。イソ酪酸ベンジル (4.22 ml, 23.75 mmol)を−７０℃溶液に滴状添加した。４５分間−７０℃で撹拌し、次いで５分間−４５Ｃに温め、−７０℃に冷却し戻した。ＴＨＦ（3 mL)中、（５−ブロモ−５−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ペント−１−イン−１−イル）トリメチルシラン (2.24 g, 4.75 mmol)をエノラートに滴状添加し、続けて乾燥１，３−ジメチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン(5.06 ml, 42.0 mmol)を添加した。−７８℃で１時間撹拌した後、反応物を−４５℃に温めた。−４５℃で２．５時間後、反応物にＮＨ４Ｃｌを添加して急冷し、水層をＥｔＯＡｃで３ｘ抽出した。粗製油状物を、シリカカートリッジ２４ｇで、２０分間０〜２０％ｈｅｘ／（３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）を用いて精製した。第二のシリカカートリッジ２４ｇで、２０分間０〜２０％ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃを用いて再度クロマトグラフィーを行い、精製された３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチル−７−（トリメチルシリル）ヘプト−６−イン酸ベンジル (1.2886 g, 2.265 mmol, 収率47.7 %)を透明色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) d 7.26-7.45 (m, 9H), 7.12-7.23 (m, 2H), 7.02-7.10 (m, 1H), 6.85-6.96 (m, 2H), 5.02-5.15 (m, 2H), 4.94-5.00 (m, 1H), 4.40-4.66 (m, 2H), 3.74-3.95 (m, 3H), 3.02-3.17 (m, 2H), 2.68-2.90 (m, 1H), 2.28-2.43 (m, 1H), 1.76-2.21 (m, 5H), 1.18-1.25 (m, 3H), 1.06-1.16 (m, 3H), 0.10-0.32 (m, 9H); を得た。LC-MS (ES+) [M+Na]+ = 591.3 (1.82 min) 3- (3-((4-methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2-dimethyl-7- (trimethylsilyl) benzyl hept-6-benzyl (Benzyl) 3- (3-((4-methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -2,2-dimethyl-7- (trimethylsilyl) hept-6-ynoate)

A solution of diisopropylamine (4.06 ml, 28.5 mmol) in −70 ° C. in THF (23.75 ml) was treated with 1.6 M n-butyllithium (8.91 ml, 14.25 mmol) and stirred for 15 minutes at −70 ° C. .. Benzyl isobutyrate (4.22 ml, 23.75 mmol) was added dropwise to the −70 ° C. solution. The mixture was stirred at −70 ° C. for 45 minutes, then warmed to −45 C for 5 minutes and cooled back to −70 ° C. In THF (3 mL), (5-bromo-5-(3-((4-methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) pent-1-in-1-yl) ) Trimethylsilane (2.24 g, 4.75 mmol) was added dropwise to enolate, followed by dry 1,3-dimethyltetrahydropyrimidine-2 (1H) -one (5.06 ml, 42.0 mmol). After stirring at −78 ° C. for 1 hour, the reaction was warmed to −45 ° C. After 2.5 hours at −45 ° C., NH 4 Cl was added to the reaction and the reaction was quenched, and the aqueous layer was extracted 3x with EtOAc. The crude oil was purified in 24 g of silica cartridge for 20 minutes using 0-20% hex / (3: 1 EtOAc: EtOH). Purified 3- (3-((4-methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-" again chromatographed with 0-20% hex / EtOAc for 20 minutes in 24 g of a second silica cartridge. Benzyl 1H-indene-5-yl) -2,2-dimethyl-7- (trimethylsilyl) hepto-6-phosphate (1.2886 g, 2.265 mmol, yield 47.7%) was obtained as a transparent oil. 1 1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) d 7.26-7.45 (m, 9H), 7.12-7.23 (m, 2H), 7.02-7.10 (m, 1H), 6.85-6.96 (m, 2H), 5.02- 5.15 (m, 2H), 4.94-5.00 (m, 1H), 4.40-4.66 (m, 2H), 3.74-3.95 (m, 3H), 3.02-3.17 (m, 2H), 2.68-2.90 (m, 1H) ), 2.28-2.43 (m, 1H), 1.76-2.21 (m, 5H), 1.18-1.25 (m, 3H), 1.06-1.16 (m, 3H), 0.10-0.32 (m, 9H); .. LC-MS (ES + ) [M + Na] + = 591.3 (1.82 min)

３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルヘプト−６−イン酸ベンジル（Benzyl 3-(3-((4-methoxybenzyl)oxy)-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-2,2-dimethylhept-6-ynoate）

Ｋ２ＣＯ３ (1.230 g, 8.90 mmol)を、メタノール (11.08 ml)中、３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチル−７−（トリメチルシリル）ヘプト−６−イン酸ベンジル (1.260 g, 2.215 mmol)の溶液に添加した。３時間後、反応物を水で希釈し、ＤＣＭで3×抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮させて３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルヘプト−６−イン酸ベンジル（3-(3-((4-methoxybenzyl)oxy)-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-2,2-dimethylhept-6-ynoate）(1.11 g, 2.235 mmol, 収率101 %) を無色油状物として得た。LC-MS (ES+) [M+Na]+ = 519.3 (1.61 min). 3-(3-((4-Methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2-dimethylhepto-6-benzyl phosphate (Benzyl 3- (3-((() 4-methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -2,2-dimethylhept-6-ynoate)

K 2 CO 3 (1.230 g, 8.90 mmol) in methanol (11.08 ml) in 3- (3-((4-methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)- It was added to a solution of benzyl 2,2-dimethyl-7- (trimethylsilyl) hepto-6-phosphate (1.260 g, 2.215 mmol). After 3 hours, the reaction was diluted with water and extracted 3x with DCM. The organic layer was dried over MgSO 4, and concentrated 3- (3 - ((4-methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro -1H- inden-5-yl) -2,2-Jimechiruheputo -6- Benzyl inate (3- (3-((4-methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -2,2-dimethylhept-6-ynoate) (1.11 g, 2.235 mmol, Yield 101%) was obtained as a colorless oil. LC-MS (ES + ) [M + Na] + = 519.3 (1.61 min).

５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル

アジ化ナトリウム(0.363 g, 5.59 mmol)、ヨードエタン (0.449 ml, 5.59 mmol)、ヨウ化銅（Ｉ） (0.064 g, 0.335 mmol)およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン(0.078 ml, 0.447 mmol)を、tert-ブタノール(5.6 ml)/水(5.6 ml)中、３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルヘプト−６−イン酸ベンジル (1.11 g, 2.235 mmol) の溶液に添加した。この混合物を１時間７０℃までマイクロ波を介して加熱した。反応物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水分をＥｔＯＡｃで３×抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗製油状物を２０分間で０〜９０％ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ溶出するＩＳＣＯ シリカゲルカートリッジ２４ｇで精製した。所望画分を回収して５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル (1.0147 g, 1.787 mmol, 収率80 %)を黄色油状物として得た。LC-MS (ES+) [M+H]+ = 568.4 (1.46 min). 5- (1-Ethyl-1H-1,2,3-triazole-4-yl) -3-(3-((4-Methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) ) -2,2-Benzyl dimethylpentanoate

Sodium azide (0.363 g, 5.59 mmol), iodoethane (0.449 ml, 5.59 mmol), copper (I) iodide (0.064 g, 0.335 mmol) and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (0.078 ml, 0.078 ml,) 0.447 mmol) in tert-butanol (5.6 ml) / water (5.6 ml), 3-(3-((4-methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)- It was added to a solution of benzyl 2,2-dimethylhept-6-ate (1.11 g, 2.235 mmol). The mixture was heated to 70 ° C. for 1 hour via microwaves. The reaction was diluted with water and EtOAc. Moisture was extracted 3x with EtOAc, the combined organic layers were dried on plate 4 and concentrated, and the crude oil was purified in 24 g of ISCO silica gel cartridge eluting 0-90% hex / EtOAc in 20 minutes. The desired fraction was collected and 5- (1-ethyl-1H-1,2,3-triazole-4-yl) -3-(3-((4-methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro- Benzyl 1H-indene-5-yl) -2,2-dimethylpentanoate (1.0147 g, 1.787 mmol, yield 80%) was obtained as a yellow oil. LC-MS (ES + ) [M + H] + = 568.4 (1.46 min).

５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル

硝酸セリウムアンモニウム(1.936 g, 3.53 mmol)を、アセトニトリル (7.94 mL)および水(0.883 ml)中、５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル (1.0023 g, 1.765 mmol)の溶液に添加した。１８時間後、混合物をＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３で希釈した。水層をＤＣＭで３×抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。粗製油状物をＩＳＣＯ シリカカラム２４ｇ、０−１００％ ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃで精製して５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル (150 mg, 0.335 mmol, 収率18.98 %)を得た。LC-MS (ES+) [M-OH]+ = 430.2 (1.04 min). 5- (1-ethyl-1H-1,2,3-triazole-4-yl) -3- (3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2-dimethylpentane Benzyl acid

Ammonium cerium nitrate (1.936 g, 3.53 mmol) in acetonitrile (7.94 mL) and water (0.883 ml), 5- (1-ethyl-1H-1,2,3-triazole-4-yl) -3-( It was added to a solution of 3-((4-methoxybenzyl) oxy) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -2,2-dimethylpentanoate benzyl (1.0023 g, 1.765 mmol). After 18 hours, the mixture was diluted with DCM and NaHCO 3 . The aqueous layer was extracted 3x with DCM. The combined organic layers were dried over sulfonyl 4 and concentrated. The crude oil was purified with ISCO silica column 24g, 0-100% hex / EtOAc to 5- (1-ethyl-1H-1,2,3-triazole-4-yl) -3- (3-hydroxy-2). , 3-Dihydro-1H-inden-5-yl) -2,2-benzyl dimethylpentanoate (150 mg, 0.335 mmol, yield 18.98%) was obtained. LC-MS (ES +) [M-OH] + = 430.2 (1.04 min).

５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸

Ｋ２ＣＯ３ (46.3 mg, 0.335 mmol)を、メタノール (1 mL)中、（Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン、塩酸塩 (39.8 mg, 0.223 mmol)の溶液に添加した。混合物を２０分間撹拌し、固体を濾別した。次いで、濾液を真空下で濃縮した。次いで、濃縮した遊離塩基をアセトニトリル (2.000 mL)中に溶解させ、溶液Ａを得た。ＳＯＣｌ２ (8.15 μl, 0.112 mmol)を、ＤＣＭ (1.000 mL)中、５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル (50 mg, 0.112 mmol)の溶液に添加した。20分後、溶液を真空下で濃縮して中間体３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジルを得た。アセトニトリル (2.000 mL)および遊離塩基 (R)-2-エチル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,4-f][1,4]オキサゼピン (39.8 mg, 0.223 mmol)溶液(溶液A)を、Ｋ２ＣＯ３ (46.3 mg, 0.335 mmol)およびヨウ化ナトリウム(8.37 mg, 0.056 mmol)とともに、３−（３−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸ベンジル中間体に添加した。混合物を40℃に温め、反応物を18時間撹拌し、反応物を水で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで３×抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮させた。粗製残渣を１０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させ、３Ｍ ＮａＯＨ (0.186 mL, 0.559 mmol)を添加し、反応物をマイクロ波内にて５時間１００℃まで加熱し、１ｍＬのＤＭＳＯを添加し、揮発性物質を減圧下で除去した。ＤＭＳＯ溶液を１Ｎ ＨＣｌで〜ｐＨ５まで酸性化した。水を減圧下で除去し、混合物を０．４５ミクロンシリンジフィルターに通して濾過し、中性条件を用いて逆相分取ＨＰＬＣで精製した。得られた精製生成物を溶媒改質剤としてギ酸を用いて逆相分取ＨＰＬＣによってさらに精製して５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸 (4 mg, 7.73 μmol, 収率6.92 %)を得た。LC-MS (ES+) [M+H]+ = 518.4 (0.78 min). 5- (1-ethyl-1H-1,2,3-triazole-4-yl) -3-(3-((R) -2-ethyl-2,3-dihydropyrido [3,4-f] [1] , 4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2-dimethylpentanoic acid

K 2 CO 3 (46.3 mg, 0.335 mmol) in methanol (1 mL), (R) -2-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyrido [3,4-f] [1,4 ] Oxazepine was added to a solution of hydrochloride (39.8 mg, 0.223 mmol). The mixture was stirred for 20 minutes and the solid was filtered off. The filtrate was then concentrated under vacuum. The concentrated free base was then dissolved in acetonitrile (2.000 mL) to give solution A. SOCl 2 (8.15 μl, 0.112 mmol) in DCM (1.000 mL), 5- (1-ethyl-1H-1,2,3-triazole-4-yl) -3- (3-hydroxy-2,3). -Dihydro-1H-inden-5-yl) -2,2-benzyl dimethylpentanoate (50 mg, 0.112 mmol) was added to the solution. After 20 minutes, the solution is concentrated under vacuum to intermediate 3- (3-chloro-2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -5- (1-ethyl-1H-1,2,3). -Triazole-4-yl) -2,2-benzyl dimethylpentanoate was obtained. A solution of acetonitrile (2.000 mL) and free base (R) -2-ethyl-2,3,4,5-tetrahydropyrido [3,4-f] [1,4] oxazepine (39.8 mg, 0.223 mmol) A), along with K 2 CO 3 (46.3 mg, 0.335 mmol) and sodium iodide (8.37 mg, 0.056 mmol), 3- (3-chloro-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)- It was added to the benzyl intermediate 5- (1-ethyl-1H-1,2,3-triazole-4-yl) -2,2-dimethylpentanoate. The mixture was warmed to 40 ° C., the reaction was stirred for 18 hours, the reaction was diluted with water and the aqueous layer was extracted 3x with EtOAc. The organic layer was dried over DDL 4 and concentrated. Dissolve the crude residue in 10 mL of MeOH, add 3M NaOH (0.186 mL, 0.559 mmol), heat the reaction in the microwave to 100 ° C. for 5 hours, add 1 mL DMSO, volatile material. Was removed under reduced pressure. The DMSO solution was acidified with 1N HCl to ~ pH 5. The water was removed under reduced pressure and the mixture was filtered through a 0.45 micron syringe filter and purified by reverse phase preparative HPLC using neutral conditions. The obtained purified product was further purified by reverse phase preparative HPLC using formic acid as a solvent modifier, and 5- (1-ethyl-1H-1,2,3-triazole-4-yl) -3-yl. (3-((R) -2-ethyl-2,3-dihydropyrido [3,4-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5 -Il) -2,2-dimethylpentanoic acid (4 mg, 7.73 μmol, yield 6.92%) was obtained. LC-MS (ES + ) [M + H] + = 518.4 (0.78 min).

Claims (8)

３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−｛１−［（４−エチルシクロヘキシル）メチル］−２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝プロパン酸；
３−［（３ａＲ，８ｂＳ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸；
３−［１−（デカヒドロナフタレン−２−イルメチル）−２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−｛２−オキソ−１−［（４−プロピルシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝プロパン酸；
３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−［１−（２−シクロヘキシルアセチル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［１−（２−フェニルプロパノイル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［１−（２−フェニルプロパノイル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［１−（２−メチルペンタノイル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル］プロパン酸；
３−｛１−［２−（２−クロロフェニル）アセチル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−｛１−［２−（２−シアノフェニル）アセチル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−｛１−［ブチル（メチル）カルバモイル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝−５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ペンタン酸；
３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，８ｂＨ−インデノ［１，２−ｂ］ピロール−７−イル｝−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，９ｂＨ−ベンゾ［ｇ］インドール−８−イル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−［３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，３ａＨ，８Ｈ，８ａＨ−インデノ［１，２−ｄ］［１，３］オキサゾール−５−イル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−［３−（７−クロロ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［３−（２，２，７−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［３−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［３−（２，２，８−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［３−（８−フルオロ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［３−（２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２，２−ジメチルプロパン酸；ギ酸；
３−［３−（７−シアノ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；ギ酸；
３−［３−（２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−｛３−［（２Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−｛３−［（２Ｒ）−２，７−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸；ギ酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−（３−｛２，２−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−（３−｛２，２−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−［３−（８−シアノ−２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；ギ酸；
３−（３−｛２，２−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−｛３−［（２Ｒ）−２−エチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸；ギ酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］プロパン酸；
３−｛３−［（２Ｒ）−２，７−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；ギ酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［３−（２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］プロパン酸；
（３Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［（３Ｒ）−３−（２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝プロパン酸；
３−［３−（２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（３−｛２，２−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−｛３−［（２Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝−３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（３−｛２，２−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−｛３−［（２Ｒ）−２，７−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝プロパン酸；ギ酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−（３−｛２，２−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−｛３−［（２Ｓ）−２−メチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−｛３−［（２Ｒ）−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝プロパン酸；ギ酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−（３−｛２，２−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸；
３−（７−メトキシ−１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−３−（３−｛２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸；
３−（３−｛２，２−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−｛３−［（２Ｓ）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝プロパン酸；ギ酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−｛３−［（２Ｒ）−２−エチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝プロパン酸；ギ酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］プロパン酸；ギ酸；
３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（３−｛２，２−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−｛３−［（２Ｒ）−２−メチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝プロパン酸；
３−（３−｛２，２−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−｛３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝プロパン酸；ギ酸；
３−［３−（２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−５−（４−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペンタン酸；トリフルオロ酢酸；
３−［３−（２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−５−（２−エチル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸；ギ酸；
３−［３−（２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−２，２−ジメチル−５−（４−プロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペンタン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（８−（（Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）プロパン酸；
ｒａｃ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒａｃ−（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩；
ｒａｃ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒａｃ−（Ｒ）−３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩；
ｒａｃ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒａｃ−（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸、トリフルオロ酢酸塩；
ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）プロパン酸；
ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（ｒｅｌ−（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−（３−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸；または
５−（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２−エチル−２，３−ジヒドロピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２，２−ジメチルペンタン酸
である化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3- {1-[(4-ethylcyclohexyl) methyl] -2-oxo-1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH-indeno [1,2-b] pyrrole-7-yl} propanoic acid;
3-[(3aR, 8bS) -1- (cyclohexylmethyl) -2-oxo-1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH-indeno [1,2-b] pyrrole-7-yl] -5-( 1-Ethyl-1H-1,2,3-triazole-4-yl) pentanoic acid;
3- [1- (decahydronaphthalen-2-ylmethyl) -2-oxo-1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH-indeno [1,2-b] pyrrole-7-yl] -3- (1) , 4-Dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) propanoic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3- {2-oxo-1-[(4-propylcyclohexyl) methyl] -1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH-indeno [1,2-b] pyrrole-7-yl} propanoic acid;
3- {1-[(tert-butoxy) carbonyl] -1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH-indeno [1,2-b] pyrrole-7-yl} -3- (1,4-dimethyl-) 1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) propanoic acid;
3- [1- (2-Cyclohexylacetyl) -1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH-indeno [1,2-b] pyrrole-7-yl] -3- (1,4-dimethyl-1H-) 1,2,3-benzotriazole-5-yl) propanoic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3- [1- (2-phenylpropanoid) -1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH- Indeno [1,2-b] pyrrole-7-yl] propanoid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3- [1- (2-phenylpropanoid) -1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH- Indeno [1,2-b] pyrrole-7-yl] propanoid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3- [1- (2-methylpentanoyl) -1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH- Indeno [1,2-b] pyrrole-7-yl] propanoic acid;
3- {1- [2- (2-chlorophenyl) Acetyl] -1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH-Indeno [1,2-b] Pyrrole-7-yl} -3- (1,4-) Dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) propanoic acid;
3- {1- [2- (2-Cyanophenyl) Acetyl] -1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH-Indeno [1,2-b] Pyrrole-7-yl} -3- (1,4) -Dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) propanoic acid ;
3- {1- [Butyl (methyl) carbamoyl] -1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH-Indeno [1,2-b] Pyrrole-7-yl} -3- (1,4-dimethyl-1H) -1,2,3-benzotriazole-5-yl) propanoic acid;
3- {1-[(tert-butoxy) carbonyl] -1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH-indeno [1,2-b] pyrrole-7-yl} -3- (7-methoxy-1- Methyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) propanoic acid;
3- {1-[(tert-butoxy) carbonyl] -1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH-indeno [1,2-b] pyrrole-7-yl} -3- (1-ethyl-4-) Methyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) propanoic acid;
3- {1-[(tert-butoxy) carbonyl] -1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH-indeno [1,2-b] pyrrole-7-yl} -5- (1-ethyl-1H-) 1,2,3-triazole-4-yl) pentanoic acid;
3- {1-[(tert-butoxy) carbonyl] -1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 8bH-indeno [1,2-b] pyrrole-7-yl} -3- (7-methoxy-1, 4-Dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) propanoic acid;
3- [1- (cyclohexylmethyl) -2-oxo-1H, 2H, 3H, 3aH, 4H, 5H, 9bH-benzo [g] indole-8-yl] -3- (1,4-dimethyl-1H-) 1,2,3-benzotriazole-5-yl) propanoic acid;
3- [3- (cyclohexylmethyl) -2-oxo-2H, 3H, 3aH, 8H, 8aH-indeno [1,2-d] [1,3] oxazole-5-yl] -3- (1,4) -Dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) propanoic acid;
3- [3- (7-Chloro-2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepine-4-yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl ] -3- (1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) propanoic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3- [3- (2,2,7-trimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1) , 4-Benzoxazepine-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl] propanoic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3- [3- (7-methoxy-2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro) -1,4-benzoxazepine-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl] propanoic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3- [3- (2,2,8-trimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1) , 4-Benzoxazepine-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl] propanoic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3- [3- (8-fluoro-2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro) -1,4-benzoxazepine-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl] propanoic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3- [3- (2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4) -Benzoxazepine-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl] -2,2-dimethylpropanoic acid; formic acid;
3- [3- (7-Cyano-2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepine-4-yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl ] -3- (1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) propanoic acid; formic acid;
3- [3- (2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepine-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl] -3- (7-Methoxy-1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) propanoic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3-{3-[(2R) -2-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 , 4-Benzoxazepine-4-yl] -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl} -2,2-dimethylpropanoic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3-{3-[(2R) -2,7-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro -1,4-benzoxazepine-4-yl] -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl} -2,2-dimethylpropanoic acid; formic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -2,2-dimethyl-3-{3-[(2R) -2-methyl-2,3,4 , 5-Tetrahydro-1,4-benzoxazepine-4-yl] -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl} propanoic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3- (3- {2,2-dimethyl-2H, 3H, 4H, 5H-pyrido [3,4] -F] [1,4] Oxazepine 4-yl} -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2-dimethylpropanoic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3- (3- {2,2-dimethyl-2H, 3H, 4H, 5H-pyrido [3,2] -F] [1,4] Oxazepine 4-yl} -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2-dimethylpropanoic acid;
3- [3- (8-Cyano-2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepine-4-yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl ] -3- (1,4-Dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) propanoic acid; formic acid;
3- (3- {2,2-dimethyl-2H, 3H, 4H, 5H-pyrido [3,4-f] [1,4] oxazepine-4-yl} -2,3-dihydro-1H-indene- 5-yl) -3- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) propanoic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3-{3-[(2R) -2-ethyl-2H, 3H, 4H, 5H-pyrido [3] , 4-f] [1,4] Oxazepine-4-yl] -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl} -2,2-dimethylpropanoic acid; formic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -2,2-dimethyl-3- [3- (2,3,4,5-tetrahydro-1,4) -Benzoxazepine-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl] propanoic acid;
3- {3-[(2R) -2,7-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepine-4-yl] -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl } -3- (7-Methoxy-1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) propanoic acid; formic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3- [3- (2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4) -Benzoxazepine-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl] propanoic acid;
(3S) -3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3-[(3R) -3- (2,2-dimethyl-2,3,4) , 5-Tetrahydro-1,4-benzoxazepine-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl] propanoic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -2,2-dimethyl-3- {3-[(2R) -2-methyl-2H, 3H, 4H , 5H-pyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine-4-yl] -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl} propanoic acid;
3- [3- (2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepine-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl] -3- (7-Methoxy-1-methyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) propanoic acid;
3- (3- {2,2-dimethyl-2H, 3H, 4H, 5H-pyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine-4-yl} -2,3-dihydro-1H-indene- 5-yl) -3- (7-methoxy-1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) propanoic acid;
3- {3-[(2R) -2-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepine-4-yl] -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl}- 3- (7-Methoxy-1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) propanoic acid;
3- (3- {2,2-dimethyl-2H, 3H, 4H, 5H-pyrido [3,4-f] [1,4] oxazepine-4-yl} -2,3-dihydro-1H-indene- 5-yl) -3- (7-methoxy-1-methyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) propanoic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3-{3-[(2R) -2,7-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro -1,4-benzoxazepine-4-yl] -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl} propanoic acid; formic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3- (3- {2,2-dimethyl-2H, 3H, 4H, 5H-pyrido [3,4] -F] [1,4] Oxazepine-4-yl} -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) propanoic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -2,2-dimethyl-3- {3-[(2S) -2-methyl-2H, 3H, 4H , 5H-pyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine-4-yl] -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl} propanoic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3-{3-[(2R) -2-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 , 4-Benzoxazepine-4-yl] -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl} propanoic acid; formic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3- (3- {2,2-dimethyl-2H, 3H, 4H, 5H-pyrido [3,2] -F] [1,4] Oxazepine-4-yl} -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) propanoic acid;
3- (7-Methoxy-1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3- [3- (2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepine) -4-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl] propanoic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3-{3-[(2R) -2-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 , 4-Benzoxazepine-4-yl] -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl} propanoic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -2,2-dimethyl-3- (3- {2H, 3H, 4H, 5H-pyrido [3,2] -F] [1,4] Oxazepine-4-yl} -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) propanoic acid;
3- (3- {2,2-dimethyl-2H, 3H, 4H, 5H-pyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine-4-yl} -2,3-dihydro-1H-indene- 5-yl) -3- (7-methoxy-1-methyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) propanoic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3-{3-[(2S) -2-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 , 4-Benzoxazepine-4-yl] -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl} propanoic acid; formic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3-{3-[(2R) -2-ethyl-2H, 3H, 4H, 5H-pyrido [3] , 4-f] [1,4] Oxazepine-4-yl] -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl} propanoic acid; formic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3- [3- (2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepine-4-yl) ) -2,3-Dihydro-1H-Inden-5-yl] Propionic acid; Formic acid;
3- (4-Cyano-2-methylphenyl) -3- (3- {2,2-dimethyl-2H, 3H, 4H, 5H-pyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine-4- Ill} -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) propanoic acid;
3- (1,4-dimethyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-yl) -3-{3-[(2R) -2-methyl-2H, 3H, 4H, 5H-pyrido [3] , 2-f] [1,4] Oxazepine-4-yl] -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl} propanoic acid;
3- (3- {2,2-dimethyl-2H, 3H, 4H, 5H-pyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine-4-yl} -2,3-dihydro-1H-indene- 5-Il) -3- {3-Methyl-3H- [1,2,3] triazolo [4,5-c] Pyridine-6-yl} propanoic acid; formic acid;
3- [3- (2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepine-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl] -5 (4-propyl-1H-1,2,3-triazole-1-yl) pentanic acid; trifluoroacetic acid;
3- [3- (2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepine-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl] -5 (2-Ethyl-2H-1,2,3,4-tetrazole-5-yl) -2,2-dimethylpentanoic acid; formic acid;
3- [3- (2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepine-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl] -2, 2-Dimethyl-5- (4-propyl-1H-1,2,3-triazole-1-yl) pentanic acid;
3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3-(8-((R) -2-methyl-2,3-dihydrobenzo [d] f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-yl) propanoic acid;
rac- (R) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rac- (S) -3- (2,2) -Dimethyl-2,3-dihydropyrido [2,3-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2-dimethyl Propionic acid, trifluoroacetate ;
r ac- (R) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rac- (R) -3- (2,) 2-Dimethyl-2,3-dihydropyrido [4,3-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2- Dimethylpropanoic acid, trifluoroacetate;
rac- (R) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rac- (S) -3- (2,2) -Dimethyl-2,3-dihydropyrido [4,3-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2-dimethyl Propionic acid, trifluoroacetate;
rel- (S) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rel- (R) -3-((R)) -2-Ethyl-2,3-dihydropyrido [3,4-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -2,2 -Dimethylpropanoic acid;
rel- (S) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rel- (S) -3-((R)) -2-Ethyl-2,3-dihydropyrido [3,4-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2 -Dimethylpropanoic acid;
rel- (R) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rel- (R) -3-((R)) -2-Ethyl-2,3-dihydropyrido [3,4-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -2,2 -Dimethylpropanoic acid;
rel- (R) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rel- (S) -3-((R)) -2-Ethyl-2,3-dihydropyrido [3,4-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -2,2 -Dimethylpropanoic acid;
rel- (S) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rel- (R) -3-((R)) -2-Ethyl-2,3-dihydropyrido [3,4-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -2,2 -Dimethylpropanoic acid;
rel- (R) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rel- (S) -3-((R)) -2-Ethyl-2,3-dihydropyrido [3,4-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -2,2 -Dimethylpropanoic acid;
rel- (S) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rel- (R) -3- (2,2) -Dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2-dimethylpropanoic acid;
rel- (S) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rel- (S) -3- (2,2) -Dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2-dimethylpropanoic acid;
rel- (R) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rel- (R) -3- (2,2) -Dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2-dimethylpropanoic acid;
rel- (R) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rel- (S) -3- (2,2) -Dimethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2-dimethylpropanoic acid;
rel- (S) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rel- (S) -3-((R)) -2-Ethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) propanoic acid;
rel- (S) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rel- (R) -3-((R)) -2-Ethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) propanoic acid;
rel- (R) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rel- (S) -3-((R)) -2-Ethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) propanoic acid;
rel- (R) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rel- (R) -3-((R)) -2-Ethyl-2,3-dihydrobenzo [f] [1,4] oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) propanoic acid;
rel- (S) -3- (1,4-dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (rel- (S) -3-((R)) -2-Ethyl-2,3-dihydropyrido [3,4-f] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl) -2,2 -Dimethylpropanoic acid;
3- (1,4-Dimethyl-1H-benzo [d] [1,2,3] triazole-5-yl) -3- (3- (2,2-dimethyl-2,3-dihydropyrido] [3,4 -F] [1,4] Oxazepine-4 (5H) -yl) -2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -2,2-dimethylpropanoic acid; or 5- (1-ethyl-1H) -1,2,3-triazole-4-yl) -3-(3-((R) -2-ethyl-2,3-dihydropyrido [3,4-f] [1,4] oxazepine-4 (5H) ) -Il) -2,3-dihydro-1H-Inden-5-yl) -2,2-Dimethylpentanoic acid A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient. ３−（３−｛２，２−ジメチル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸である化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 3- (3- {2,2-dimethyl-2H, 3H, 4H, 5H-pyrido [3,2-f] [1,4] oxazepine-4-yl} -2,3-dihydro-1H-indene- A compound that is 5-yl) -3- (4-fluoro-2-methylphenyl) propanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient. ３−［３−（２，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸である化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 3- [3- (2,2-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepine-4-yl) -2,3-dihydro-1H-indene-5-yl] -3- A compound which is (4-fluoro-2-methylphenyl) -2,2-dimethylpropanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 5 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient. パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、または多発性硬化症（ＭＳ）の治療のための、請求項２、４、および６のいずれか一項に記載の医薬組成物。 Claim 2, for the treatment of Parkinson's disease (PD), Alzheimer's disease (AD), Friedreich's ataxia (FA), amyotrophic lateral sclerosis (ALS), or multiple sclerosis (MS). The pharmaceutical composition according to any one of 4 and 6. パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＡ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、または多発性硬化症（ＭＳ）の治療のための薬剤の製造における、請求項１、３、および５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。 In the manufacture of drugs for the treatment of Parkinson's disease (PD), Alzheimer's disease (AD), Friedreich's ataxia (FA), amyotrophic lateral sclerosis (ALS), or multiple sclerosis (MS). Use of the compound according to any one of claims 1, 3 and 5 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
JP2017564883A 2015-06-15 2016-06-15 Nrf2 regulator Active JP6786527B2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562175505P 2015-06-15 2015-06-15
US62/175,505 2015-06-15
PCT/IB2016/053545 WO2016203401A1 (en) 2015-06-15 2016-06-15 Nrf2 regulators

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2018517730A JP2018517730A (en) 2018-07-05
JP2018517730A5 JP2018517730A5 (en) 2019-05-30
JP6786527B2 true JP6786527B2 (en) 2020-11-18

Family

ID=56178402

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017564883A Active JP6786527B2 (en) 2015-06-15 2016-06-15 Nrf2 regulator

Country Status (13)

Country Link
US (2) US10272095B2 (en)
EP (2) EP3766878B1 (en)
JP (1) JP6786527B2 (en)
KR (1) KR20180018684A (en)
CN (1) CN108137557B (en)
AU (1) AU2016280236B2 (en)
BR (1) BR112017027137A2 (en)
CA (1) CA2988374A1 (en)
ES (2) ES2910938T3 (en)
HK (1) HK1256199A1 (en)
MA (1) MA52032A (en)
RU (1) RU2018101080A (en)
WO (1) WO2016203401A1 (en)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2018101080A (en) 2015-06-15 2019-07-15 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед REGULATORS NRF2
SI3307739T1 (en) 2015-06-15 2021-03-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Nrf2 regulators
EP3371167A1 (en) * 2015-10-06 2018-09-12 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Arylcyclohexyl pyrazoles as nrf2 regulators
US10364256B2 (en) 2015-10-06 2019-07-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Biaryl pyrazoles as NRF2 regulators
CN108779108A (en) * 2016-12-06 2018-11-09 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 3- (2,3- dihydro -1H- indenes -5- bases) propanoic derivatives and their purposes as NRF2 conditioning agents
US11028099B2 (en) 2016-12-15 2021-06-08 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited NRF2 activators
JP2020097526A (en) * 2017-03-28 2020-06-25 武田薬品工業株式会社 Heterocyclic compound
WO2018211474A1 (en) 2017-05-19 2018-11-22 Trudell Medical International Positive expiratory pressure device
WO2019116231A1 (en) 2017-12-11 2019-06-20 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Nrf2 activator for the treatment of acute lung injury, acute respiratory distress syndrome and multiple organ dysfunction syndrome
USD903097S1 (en) 2018-05-18 2020-11-24 Trudell Medical International Mask
USD874064S1 (en) 2018-05-18 2020-01-28 Trudell Medical International Mask
JP2021524469A (en) * 2018-05-23 2021-09-13 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Indane as an NRF2 activator
USD893806S1 (en) 2018-11-09 2020-08-18 Trudell Medical Internationl Mask and shroud
AU2019391942B2 (en) 2018-12-05 2024-03-21 Scohia Pharma, Inc. Macrocyclic compound and use thereof
EP3924356A1 (en) * 2019-02-15 2021-12-22 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd Hydroxypyridoxazepines as nrf2 activators
US20220259223A1 (en) 2019-05-31 2022-08-18 Ube Industries, Ltd. Benzotriazole derivative
CN113519459B (en) * 2021-06-11 2022-03-25 中国科学院合肥物质科学研究院 Application of magnetic field generating device for regulating ROS level of hepatocyte in regulation of oxidative stress of hepatocyte of human/mouse
WO2023210741A1 (en) * 2022-04-28 2023-11-02 第一三共株式会社 Benzotriazole compound

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB348944A (en) * 1930-07-05 1931-05-21 Ig Farbenindustrie Ag Improvements in the concentration of aqueous formic acid
GB2064336B (en) 1979-12-06 1984-03-14 Glaxo Group Ltd Device for dispensing medicaments
DE3274065D1 (en) 1981-07-08 1986-12-11 Draco Ab POWDER INHALATOR
US4778054A (en) 1982-10-08 1988-10-18 Glaxo Group Limited Pack for administering medicaments to patients
US4627432A (en) 1982-10-08 1986-12-09 Glaxo Group Limited Devices for administering medicaments to patients
GB2169265B (en) 1982-10-08 1987-08-12 Glaxo Group Ltd Pack for medicament
SE8603252L (en) 1985-07-30 1987-01-31 Glaxo Group Ltd DEVICE FOR SUPPLYING MEDICINE TO PATIENTS
SK280968B6 (en) 1990-03-02 2000-10-09 Glaxo Group Limited Medicament pack for use in an inhalation device
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
US6536427B2 (en) 1990-03-02 2003-03-25 Glaxo Group Limited Inhalation device
IL99537A (en) 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
US5217994A (en) 1991-08-09 1993-06-08 Merck & Co., Inc. Method of inhibiting osteoclast-mediated bone resorption by administration of aminoalkyl-substituted phenyl derivatives
KR100236806B1 (en) 1991-12-10 2000-01-15 시오노 요시히코 Hydroxamic acid derivative based on aromatic sulfonamide
ES2186720T3 (en) 1994-05-27 2003-05-16 Merck & Co Inc COMPOSITIONS TO INHIBIT OSEA-CALLAST MEDIATED OSAB REABSORPTION.
GB9700226D0 (en) 1997-01-08 1997-02-26 Glaxo Group Ltd Inhalation device
TWI262185B (en) 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
TWI284639B (en) 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
WO2002059080A2 (en) 2001-01-25 2002-08-01 Guilford Pharmaceuticals Inc. Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
JPWO2002080899A1 (en) 2001-03-30 2005-01-06 エーザイ株式会社 Gastrointestinal disease treatment
TWI311133B (en) 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
TWI320039B (en) 2001-09-21 2010-02-01 Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
BRPI0212726B8 (en) 2001-09-21 2021-05-25 Bristol Myers Squibb Co compounds containing lactams, and derivatives thereof, pharmaceutical composition comprising them and their uses
US20040157919A1 (en) 2002-01-25 2004-08-12 Yong-Qian Wu Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
GB0201677D0 (en) 2002-01-25 2002-03-13 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
WO2004007464A1 (en) 2002-07-10 2004-01-22 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Imidazole derivative
CA2520804A1 (en) 2003-04-03 2004-10-28 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted pyrazoles as sodium channel blockers
WO2006044133A1 (en) 2004-09-24 2006-04-27 Axys Pharmaceuticals, Inc. Active ketone inhibitors of tryptase
EP1876179B1 (en) 2005-04-28 2015-03-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Thienopyrimidone compounds
GB0515584D0 (en) 2005-07-28 2005-09-07 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
AR058289A1 (en) 2005-12-12 2008-01-30 Glaxo Group Ltd COLLECTOR TO BE USED IN MEDICINAL DISPENSER
EP2037905B1 (en) 2006-06-23 2013-05-01 Radius Health, Inc. Treatment of vasomotor symptoms with selective estrogen receptor modulators
CA2698332C (en) 2007-09-06 2012-08-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazole derivatives as soluble guanylate cyclase activators
JP2011527345A (en) 2008-07-07 2011-10-27 ファスジェン， インコーポレイテッド NOVEL COMPOUND, PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THE COMPOUND, METHOD OF USING THE COMPOUND, AND METHOD FOR PREPARING THE COMPOUND
JP5301652B2 (en) 2008-07-25 2013-09-25 インフォコム株式会社 New oncogene NRF2
WO2010099054A2 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
WO2012068589A2 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
US20140256767A1 (en) * 2011-10-31 2014-09-11 The Broad Institute, Inc. Direct inhibitors of keap1-nrf2 interaction as antioxidant inflammation modulators
US9382188B2 (en) 2012-02-13 2016-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aromatic ring compound
WO2013155528A2 (en) 2012-04-13 2013-10-17 Fasgen, Inc. Methods for reducing brain inflammation, increasing insulin sensitivity, and reducing ceramide levels
WO2014145642A2 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 The Johns Hopkins University Nrf2 small molecule inhibitors for cancer therapy
MX370410B (en) * 2013-12-18 2019-12-11 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nrf2 regulators.
EP3116862B1 (en) 2014-03-10 2019-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
WO2015135091A1 (en) 2014-03-10 2015-09-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
SI3307739T1 (en) 2015-06-15 2021-03-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Nrf2 regulators
CA2988373A1 (en) 2015-06-15 2016-12-22 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Nrf2 regulators
RU2018101080A (en) 2015-06-15 2019-07-15 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед REGULATORS NRF2
EP3371167A1 (en) 2015-10-06 2018-09-12 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Arylcyclohexyl pyrazoles as nrf2 regulators
US10364256B2 (en) 2015-10-06 2019-07-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Biaryl pyrazoles as NRF2 regulators
CN108779108A (en) 2016-12-06 2018-11-09 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 3- (2,3- dihydro -1H- indenes -5- bases) propanoic derivatives and their purposes as NRF2 conditioning agents
WO2018109643A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Bisaryl heterocycles as nrf2 acti
ES2901617T3 (en) 2016-12-14 2022-03-23 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Bisarylamides as regulators of NRF2
ES2848699T3 (en) 2016-12-14 2021-08-11 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd 3-Oxo-1,4-diazepinyl compounds as activators of NRF2

Also Published As

Publication number Publication date
US10485806B2 (en) 2019-11-26
ES2834490T3 (en) 2021-06-17
US10272095B2 (en) 2019-04-30
CN108137557A (en) 2018-06-08
MA52032A (en) 2021-01-20
EP3766878B1 (en) 2022-03-16
US20180169110A1 (en) 2018-06-21
AU2016280236B2 (en) 2019-02-07
ES2910938T3 (en) 2022-05-17
KR20180018684A (en) 2018-02-21
RU2018101080A (en) 2019-07-15
HK1256199A1 (en) 2019-09-13
EP3307729A1 (en) 2018-04-18
CN108137557B (en) 2021-09-07
EP3307729B1 (en) 2020-09-02
RU2018101080A3 (en) 2019-07-17
WO2016203401A1 (en) 2016-12-22
JP2018517730A (en) 2018-07-05
CA2988374A1 (en) 2016-12-22
BR112017027137A2 (en) 2018-08-14
US20190224212A1 (en) 2019-07-25
EP3766878A1 (en) 2021-01-20
AU2016280236A1 (en) 2017-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6786527B2 (en) Nrf2 regulator
JP6789995B2 (en) NRF2 regulator
JP6630671B2 (en) Nrf2 regulator
JP6860507B2 (en) Benzodiazepine derivatives as modulators of TNF activity and their analogs
KR20180017038A (en) NRF2 modulator
WO2018104766A1 (en) 3-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)propanoic acid derivatives and their use as nrf2 regulators
KR20200083529A (en) Alkene spirocyclic compounds as farnesoid X receptor modulators
JP2020500918A (en) N-arylpyrazoles as NRF2 regulators
JP2021524469A (en) Indane as an NRF2 activator
JP2020500919A (en) Pyrrole 3-carboxylate as NRF2 regulator

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190419

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20190419

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20200214

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20200213

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20200514

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20200714

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200722

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20201002

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20201028

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6786527

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250