JP6784669B2 - 炎症性腸疾患及びセリアック病から過敏性腸症候群を識別するための方法及びシステム - Google Patents
炎症性腸疾患及びセリアック病から過敏性腸症候群を識別するための方法及びシステム Download PDFInfo
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- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
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-
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- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
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-
- G—PHYSICS
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Description
本出願は、その全体が参照によって本明細書に組み入れられる、2014年10月9日に出願され、現在係属中の米国仮特許出願番号62/061,877及び2014年12月1日に出願され、現在係属中の米国仮特許出願番号62/085,825に対する米国特許法119条(e)のもとでの優先権の主張を含む。
本発明は過敏性腸症候群、その診断及び治療に関する。
本明細書での出版物はすべて、個々の出版物または特許出願のそれぞれが具体的に且つ個々に参照によって組み入れられるように指示されたかのような同じ程度に参照によって組み入れられる。以下の記載は本発明を理解することにおいて有用であってもよい情報を含む。それは、本明細書で提供される情報のいずれかが従来技術であるまたは現在請求されている発明に関連すると認めることではなく、または具体的にもしくは暗に参照される任意の出版物が従来技術であると認めることではない。
炎症性腸疾患(IBD)、セリアック病、またはその双方からの過敏性腸症候群(IBS)の識別方法であって、
IBD、セリアック病、またはその双方からIBSを識別する診断を所望している対象から生体試料を得る段階と;
前記生体試料にて抗ビンキュリン抗体及び抗CdtB抗体のレベルを検出する段階と;
抗ビンキュリン抗体の前記レベルが抗ビンキュリン抗体の確立された対照レベルよりも高ければ、抗CdtB抗体の前記レベルが抗CdtB抗体の前記確立された対照レベルよりも高ければ、もしくは抗ビンキュリン抗体及び抗CdtB抗体の双方のレベルが抗ビンキュリン抗体及び抗CdtB抗体の前記確立された対照レベルよりも高ければ、IBSの診断を下す段階、または
抗ビンキュリン抗体の前記レベルが抗ビンキュリン抗体の前記確立された対照レベルよりも高くなければ、且つ抗CdtB抗体の前記レベルが抗CdtB抗体の前記確立された対照レベルよりも高くなければ、IBD、IBDの疑い、セリアック病もしくはセリアック病の疑いの診断を下す段階と
を含む、前記識別方法。
[本発明1002]
前記生体試料が、全血、血清、または血漿である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記生体試料にて検出する段階が、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)を使用することを含む、本発明1001の方法。
[本発明1004]
前記生体試料にて検出する段階が、免疫組織化学法、フローサイトメトリー、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(FISH)、放射性免疫アッセイ、または親和性精製を使用することを含む、本発明1001の方法。
[本発明1005]
前記抗ビンキュリン抗体が、ビンキュリンまたは配列番号7のエピトープに特異的に結合することができる、本発明1001の方法。
[本発明1006]
前記抗CdtB抗体が、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)のCdtBまたは配列番号5のエピトープに特異的に結合することができる、本発明1001の方法。
[本発明1007]
抗ビンキュリン抗体の前記レベルが抗ビンキュリン抗体の前記確立された対照レベルよりも高ければ、IBSの診断が行われる、本発明1001の方法。
[本発明1008]
抗CdtB抗体の前記レベルが抗CdtB抗体の前記確立された対照レベルよりも高ければ、IBSの診断が行われる、本発明1001の方法。
[本発明1009]
抗ビンキュリン抗体及び抗CdtB抗体の双方のレベルが抗ビンキュリン抗体及び抗CdtB抗体の前記確立された対照レベルよりも高ければ、IBSの診断が行われる、本発明1001の方法。
[本発明1010]
抗ビンキュリン抗体、抗CdtB抗体、またはその双方の前記確立された対照レベルが、光学密度の測定値である、本発明1001の方法。
[本発明1011]
過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、またはセリアック病のための治療の選択方法であって、
IBD、セリアック病、またはその双方からIBSを識別する診断を所望している対象から生体試料を得る段階と;
前記生体試料にて抗ビンキュリン抗体及び抗CdtB抗体のレベルを検出する段階と;
抗ビンキュリン抗体の前記レベルが抗ビンキュリン抗体の確立された対照レベルよりも高ければ、抗CdtB抗体の前記レベルが抗CdtB抗体の前記確立された対照レベルよりも高ければ、もしくは抗ビンキュリン抗体及び抗CdtB抗体の双方のレベルが抗ビンキュリン抗体及び抗CdtB抗体の前記確立された対照レベルよりも高ければ、IBSの診断を下す段階、または
抗ビンキュリン抗体の前記レベルが抗ビンキュリン抗体の前記確立された対照レベルよりも高くなければ、且つ抗CdtB抗体の前記レベルが抗CdtB抗体の前記確立された対照レベルよりも高くなければ、IBD、IBDの疑い、セリアック病もしくはセリアック病の疑いの診断を下す段階と;
IBSと診断されればIBSの治療を選択する段階、IBDと診断されればもしくは疑われればIBDの治療を選択する段階、またはセリアック病と診断されればもしくは疑われればセリアック病の治療を選択する段階と
を含む、前記選択方法。
[本発明1012]
前記生体試料が、全血、血清、または血漿である、本発明1011の方法。
[本発明1013]
前記生体試料にて検出する段階が、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)を使用することを含む、本発明1011の方法。
[本発明1014]
前記生体試料にて検出する段階が、免疫組織化学法、フローサイトメトリー、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(FISH)、放射性免疫アッセイ、または親和性精製を使用することを含む、本発明1011の方法。
[本発明1015]
前記抗ビンキュリン抗体が、ビンキュリンまたは配列番号7のエピトープに特異的に結合することができる、本発明1011の方法。
[本発明1016]
前記抗CdtB抗体が、カンピロバクター・ジェジュニのCdtBまたは配列番号5のエピトープに特異的に結合することができる、本発明1011の方法。
[本発明1017]
抗ビンキュリン抗体、抗CdtB抗体、またはその双方の前記確立された対照レベルが、光学密度の測定値である、本発明1011の方法。
[本発明1018]
抗ビンキュリン抗体の前記レベルが抗ビンキュリン抗体の前記確立された対照レベルよりも高ければ、IBSの診断が行われる本発明1011の方法。
[本発明1019]
抗CdtB抗体の前記レベルが抗CdtB抗体の前記確立された対照レベルよりも高ければ、IBSの診断が行われる、本発明1011の方法。
[本発明1020]
抗ビンキュリン抗体及び抗CdtB抗体の双方のレベルが抗ビンキュリン抗体及び抗CdtB抗体の前記確立された対照レベルよりも高ければ、IBSの診断が行われる、本発明1011の方法。
本発明の他の特徴及び利点は、例として本発明の実施形態の種々の特徴を説明している添付の図面と併せて以下の詳細な説明から明らかになるであろう。
本明細書にて引用されている参考文献はすべて完全に言及されるかのようにその全体が参照によって組み入れられる。特に定義されない限り、本明細書で使用される専門用語及び科学用語は本発明が属する当該技術の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。Singletonら,Dictionary of Microbiology and Molecular Biology,第3版,J.Wiley & Sons(New York,NY 2006);ならびにSambrook及びRussel,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,第4版,Cold Spring Harbor Laboratory Press(Cold Spring Harbor,NY,2012)は本出願で使用される用語の多数に対する一般的な指針を当業者に提供する。抗体の調製の仕方に関する参考文献については、D.Lane,Antibodies:A Laboratory Manual,第2版.(Cold Spring Harbor Press,Cold Spring Harbor NY,2013);Kohler及びMilstein,(1976),Eur.J.Immunol.6:511;Queenら.米国特許第5,585,089号;ならびにRiechmannら,Nature,332:323(1988);米国特許第4,946,778号;Bird,Science,242:423−42(1988);Hustonら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,85:5879−5883(1988);Wardら,Nature,334:544−54(1989);Tomlinson,I.及びHolliger,P.(2000),Methods Enzymol,326,461−479;Holliger,P.(2005),Nat.Biotechnol.Sep;23(9):1126−36)を参照のこと。
本発明の種々の実施形態はIBD及びセリアック病からIBSを識別する方法、アッセイ、及びシステムを提供する。
本発明の種々の実施形態は、IBSとIBDを識別する方法、アッセイ、及びシステムを提供する。
種々の実施形態は、対象にてIBSを診断するまたは特定する方法、アッセイ、及びシステムを提供する。
種々の実施形態はそれを必要とする対象のためにIBSの治療法を選択する方法を提供する。
特定の実施形態では、光学密度(OD)を用いて抗ビンキュリン抗体及び/または抗CDT抗体のレベルを測定する。たとえば、光学密度は種々の実施形態において確立された対照レベルとして役立つ。特定の実施形態では、抗ビンキュリン抗体のOD(ODV)が1.62、1.86、または2.23より高い場合、対象はIBSを有すると判定される。種々の実施形態では、抗ビンキュリン抗体のOD(ODV)が1.00、1.25、1.50、1.75、2.00、2.25、2.50、2.75より高い場合、対象はIBSを有すると判定される。特定の実施形態では、これらのOD数は、1:32の生体試料の希釈及び1.2ug/mlの抗原濃度に基づく。
種々の実施形態では、これらの方法またはシステムで検出される抗ビンキュリン抗体はビンキュリンに特異的に結合する抗体である。
種々の実施形態では、抗CdtB抗体はCDTのCdtBサブユニットに特異的に結合する抗体である。CdtBのアミノ酸配列の例は、カンピロバクター・ジェジュニの細胞致死性膨張性毒素Bであり、それはアミノ酸配列(配列番号5)を有する。CdtBのアミノ酸配列の別の例は、カンピロバクター・コリの細胞致死性膨張性毒素Bであり、それはアミノ酸配列(配列番号1)及び核酸配列(配列番号2)を有する。
を有する。
を有する。
に対して少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の相同性を有する18の残基を含むポリペプチドに特異的に結合する抗体である。
の5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16または17の隣接する残基(たとえば、配列番号3の5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16または17の隣接する残基)との少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の相同性を有する5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16または17残基のペプチドに特異的に結合する抗体である。別の実施形態では、精製抗体は、配列番号3の5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16または17の隣接する残基(たとえば、配列番号3の5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16または17の隣接する残基)との少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の相同性を有する5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16または17の残基を含むポリペプチドに特異的に結合する。配列番号3の隣接する残基には配列番号3の任意のアミノ酸で開始するもの及び任意のアミノ酸で終了するものが含まれる。
を有する核酸配列によってコードされるペプチドに特異的に結合する抗体である。別の実施形態では、抗CdtB抗体は、配列番号6によってコードされるペプチドを含むポリペプチドに特異的に結合する抗体である。
種々の実施形態では、方法、アッセイまたはシステムによって検出されるIBSは、便秘が優勢のIBS(C−IBS)、下痢が優勢のIBS(D−IBS)、交互のIBS(A−IBS)(さらに最近、混合型(M−IBS)と改名された)、または感染後過敏性腸症候群(PI−IBS)である。種々の実施形態では、IBSはD−IBSである。
生体試料の例には、体液、全血、血漿、糞便、腸液または腸吸引物、及び胃液または胃吸引物、血清、脳脊髄液(CSF)、尿、汗、唾液、涙液、肺分泌物、乳腺吸引物、前立腺液、***、子宮頸部剥離物、羊水、眼内液、粘液及び呼気水分が挙げられるが、これらに限定されない。方法の特定の実施形態では、生体試料は全血、血液血漿、血液血清、糞便、腸液または腸吸引物、または胃液または胃吸引物であってもよい。種々の実施形態では、生体試料は全血であってもよい。種々の実施形態では、生体試料は血清であってもよい。種々の実施形態では、生体試料は血漿であってもよい。
対象群
この血清マーカーの検証のために、下痢が優勢のIBS(D−IBS)における180施設の大規模無作為化比較治療試験からの対象が動員された(標的3)。D−IBSの対象をローマIII基準の存在に基づいて選択した。Cedars−Sinaiメディカルセンター及びBeth Israel Deaconessメディカルセンターから6人の健常対照を動員した。消化器疾患の既往と腸症状の既往及びそのアンケートの完了とについて健常対照すべてをスクリーニングした。腸症状の訴えの存在と、クローン病、潰瘍性大腸炎(UC)またはセリアック病に一致する結腸または小腸における慢性の炎症性変化の組織学的確認とに基づいて炎症性腸疾患(IBD)及びセリアック病の対象を動員した。
すべての対象について年齢及び性別を含む患者デモグラフィクスを得た。IBDの症例では、疾患の種類(UCまたはクローン病)。
すべての対象から血漿を採取した。これは紫色のフタの遠沈管にて静脈穿刺によって採取し、3500rpmで15分間遠心分離し、検査時まで−80℃で凍結保存した。標的3からのD−IBSの対象の症例では、試験における治療に先立って血漿を採取した。
完全な組換えカンピロバクターCdtBタンパク質(Creative Biomart,Shirley,NY)または完全長ビンキュリンタンパク質(Novoprotein,Short Hills,NJ)のいずれかを1.2μg/ml濃度での抗原として用いてELISAを行った。pH8.2でのホウ酸緩衝化生理食塩水(BBS)(Medicago,Uppsala,Sweden)にて高結合96穴プレート(Grenier Bio−One,Monroe,NC)に対して4℃で一晩抗原を固定化した。ウェルを交互に、抗原で被覆、またはBBSにて被覆なしのままにして、血漿の非特異的結合の測定を可能にした。室温にて約1時間、1×PBS中の約3%ウシ血清アルブミンによってウェルをブロックした。次いで、室温にて約1時間、CdtBについての1:512希釈の血漿、及びビンキュリンについての1:32希釈の血漿と共に、被覆した及び被覆なしのウェルをインキュベートした。CdtB及びビンキュリンに対する抗体を陽性対照として使用した。これにHRPを結合した二次抗体(Jackson ImmunoResearch,West Grove,PA)との約1時間のインキュベートが続いた。各工程には0.05%PBS−ツイーン20を用いた一連の洗浄が続いた。最終的に3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン(TMB)基質溶液(Pierce,Rockford,IL)を視覚化に用い、BioTek Synergy HTプレートリーダー(Winooski,VT)で直ちに読み取った。光学密度(OD)を370nmにて約90分間読み取り、それを用いて抗CdtBまたは抗ビンキュリンのレベルを比較した。生のOD値をデータ解析に使用した。
データは平均値±標準誤差(SE)及び正確な95%の信頼区間(CI)として表した。複数の群の比較は、Bertlettの検定によって分散の同等性を確認した後、一方向性の分散分析(ANOVA)を用いて行った。データ分布の正規性は、重複するKernel密度を伴ったヒストグラムと正規分布曲線を用いて評価した。値をそれぞれ平方根及び平方に変換したのち正規化された抗ビンキュリン及び抗CdtBの分布。2群間の正規分布した変数の比較にはスチューデントのt検定を使用した。カテゴリーデータの比較にはPearsonのカイ二乗検定を使用した。ノンパラメータ法を用いて受信者動作特性(ROC)曲線を構築した。DeLong法を用いて曲線下面積(AUC)についての信頼区間を計算した。抗ビンキュリン及び抗CdtBの各独立した値の0.01ODの精度に対する感度、特異性及び尤度比を算出し、評価して最適なカットオフを捕捉した。0.05未満のP値を有意であると見なした。解析はSTATAバージョン11.2(STATA Corp.,Texas,USA)を用いて実施した。
数値変数は平均値±標準偏差によって要約した。データ分布の正規性は重複するKernel密度を伴ったヒストグラムと正規分布曲線を用いて評価した。抗ビンキュリンの分布は平方根変換によって正規化した。分散の均質性はBartlettの検定によって評価した。
患者のデモグラフィクス(セリアック病に関する解析を含まない)
合計で2767人の対象を動員した(表1A)。これには、2564人のD−IBSの対象と、43人の健常対象と、10人のセリアック病の対象と、150人のIBDの対象(n=78のクローン病、72人の潰瘍性大腸炎(UC))と、が含まれた。IBDのコホートと比べて健常志願者、IBS、及びセリアック病のコホートでは有意に女性が多かった(P=0.01)。IBSの対象は非IBSの対象よりも平均6.7歳年上だった(P<0.01)。他の群間では年齢に有意差はなかった。
合計で2681人の対象を動員した(表1B)。これには、2375人のD−IBSの対象と、43人の健常対象と、121人のセリアック病の対象と、142人のIBDの対象(n=73のクローン病、n=69の潰瘍性大腸炎)と、が含まれた。IBSの対象は非IBSの群よりも平均3.9歳年上だった(P<0.001)。IBSの対象及び非IBSの対象の性別分布に差異はなかったが、女性の比率は、IBD群に比べて健常対照群、IBS群及びセリアック病群で高かった(P<0.001)。
非IBS対象すべてにおいてよりもIBS対象において抗CdtBのレベルは有意に高かった(1.68±0.05(95%CI:1.58〜1.79)に比べて(2.54±0.01(95%CI:2.52〜2.57))(P<0.001)(図1A)。非IBS対象の間では抗CdtBのレベルに有意差はなかった(F検定、P=0.25)。
光学密度のレベルを用いて、D−IBS対象における抗CdtB抗体のレベル(2.53±0.69)は、健常対象(1.81±0.73)、クローン病(1.72±0.81)、潰瘍性大腸炎(1.54±0.68)、及びセリアック病(2.23±0.70)よりも有意に高かった(P<0.001)(図1B)。健常対象とIBD対象との間で抗CdtBのレベルに差異はなかったが(p=0.23)、セリアック病の対象は他の非IBS群すべてよりも高い抗CdtBのレベルを有した(p<0.001)。
受信者動作特性(ROC)を用いて非IBS、IBD、及び健常の個人からIBSの対象を識別することにおける抗ビンキュリン及び抗CdtBのレベルの有用性を評価した。図3A及び図4はそれぞれ、非IBSの対象すべてと及びIBDの対象とIBSの対象を比較した場合のこれら2つの検査についてのROC曲線を示す。抗CdtBの検査の方が抗ビンキュリンよりも良好に機能し、非IBS対象のすべてから、且つIBD群のみからIBSを同等に識別すると思われた。亜型解析では、IBDの型に基づく差異はないと思われた(データは示さず)。抗CdtB及び抗ビンキュリンの双方についてのROC曲線はD−IBSがこの検査に基づいて健常対象から識別できることを示している。
受信者動作特性(ROC)を用いてIBDの対象からD−IBSの対象を識別することにおける抗ビンキュリン及び抗CdtBのレベルの有用性を評価した。図3BはIBDの対象とD−IBSの対象を比較した場合のこれら2回の検査についてのROC曲線を示す。双方の検査はIBD群からD−IBSの対象を識別するのに有効であった一方で、D−IBS対IBDの診断についての曲線下面積(AUC)は抗CdtBの方が抗ビンキュリンよりも大きかった(それぞれ0.81及び0.62)。亜群解析では、IBDの型に基づく差異はないと思われた(データは示さず)。非IBS、セリアック病の対象及び健常対照と比べたD−IBSについてのROC曲線も識別力があった。
抗CdtB及び抗ビンキュリンのレベルを、女性のみ及び男性のみにおいても比較した。D−IBS群と対照群の対象間での性差にもかかわらず、双方の生体マーカーを使用して男性及び女性の双方にてD−IBSを上手く特定することができた。
Claims (20)
- 炎症性腸疾患(IBD)およびセリアック病の双方からの過敏性腸症候群(IBS)の識別を補助する方法であって、
IBDおよびセリアック病の双方からのIBSの識別を所望している対象由来の生体試料にて抗ビンキュリン抗体及び抗CdtB抗体のレベルを検出する段階と;
抗ビンキュリン抗体の前記レベルが抗ビンキュリン抗体の確立された対照レベルよりも高ければ、抗CdtB抗体の前記レベルが抗CdtB抗体の確立された対照レベルよりも高ければ、もしくは抗ビンキュリン抗体及び抗CdtB抗体の双方のレベルが抗ビンキュリン抗体及び抗CdtB抗体の前記確立された対照レベルよりも高ければ、IBSが示されかつIBDおよびセリアック病が示されない段階
を含む、前記識別を補助する方法。 - 前記生体試料が、全血、血清、または血漿である、請求項1に記載の方法。
- 前記生体試料にて検出する段階が、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)を使用することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記生体試料にて検出する段階が、免疫組織化学法、フローサイトメトリー、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(FISH)、放射性免疫アッセイ、または親和性精製を使用することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記抗ビンキュリン抗体が、ビンキュリンまたは配列番号7のエピトープに特異的に結合することができる、請求項1に記載の方法。
- 前記抗CdtB抗体が、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)のCdtBまたは配列番号5のエピトープに特異的に結合することができる、請求項1に記載の方法。
- 抗ビンキュリン抗体の前記レベルが抗ビンキュリン抗体の前記確立された対照レベルよりも高ければ、IBSが示される、請求項1に記載の方法。
- 抗CdtB抗体の前記レベルが抗CdtB抗体の前記確立された対照レベルよりも高ければ、IBSが示される、請求項1に記載の方法。
- 抗ビンキュリン抗体及び抗CdtB抗体の双方のレベルが抗ビンキュリン抗体及び抗CdtB抗体の前記確立された対照レベルよりも高ければ、IBSが示される、請求項1に記載の方法。
- 抗ビンキュリン抗体、抗CdtB抗体、またはその双方の前記確立された対照レベルが、光学密度の測定値である、請求項1に記載の方法。
- 過敏性腸症候群(IBS)のための治療の選択を補助する方法であって、
IBDおよびセリアック病の双方からのIBSの識別を所望している対象由来の生体試料にて抗ビンキュリン抗体及び抗CdtB抗体のレベルを検出する段階と;
抗ビンキュリン抗体の前記レベルが抗ビンキュリン抗体の確立された対照レベルよりも高ければ、抗CdtB抗体の前記レベルが抗CdtB抗体の確立された対照レベルよりも高ければ、もしくは抗ビンキュリン抗体及び抗CdtB抗体の双方のレベルが抗ビンキュリン抗体及び抗CdtB抗体の前記確立された対照レベルよりも高ければ、IBSが示されかつIBDおよびセリアック病が示されない段階と;
IBSが示されればIBSの治療を選択する段階と
を含む、前記選択を補助する方法。
- 前記生体試料が、全血、血清、または血漿である、請求項11に記載の方法。
- 前記生体試料にて検出する段階が、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)を使用することを含む、請求項11に記載の方法。
- 前記生体試料にて検出する段階が、免疫組織化学法、フローサイトメトリー、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(FISH)、放射性免疫アッセイ、または親和性精製を使用することを含む、請求項11に記載の方法。
- 前記抗ビンキュリン抗体が、ビンキュリンまたは配列番号7のエピトープに特異的に結合することができる、請求項11に記載の方法。
- 前記抗CdtB抗体が、カンピロバクター・ジェジュニのCdtBまたは配列番号5のエピトープに特異的に結合することができる、請求項11に記載の方法。
- 抗ビンキュリン抗体、抗CdtB抗体、またはその双方の前記確立された対照レベルが、光学密度の測定値である、請求項11に記載の方法。
- 抗ビンキュリン抗体の前記レベルが抗ビンキュリン抗体の前記確立された対照レベルよりも高ければ、IBSが示される請求項11に記載の方法。
- 抗CdtB抗体の前記レベルが抗CdtB抗体の前記確立された対照レベルよりも高ければ、IBSが示される、請求項11に記載の方法。
- 抗ビンキュリン抗体及び抗CdtB抗体の双方のレベルが抗ビンキュリン抗体及び抗CdtB抗体の前記確立された対照レベルよりも高ければ、IBSが示される、請求項11に記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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