JP6755254B2 - [9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]メタノール、ならびにそれに関する化合物、組成物、および方法 - Google Patents
[9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]メタノール、ならびにそれに関する化合物、組成物、および方法 Download PDFInfo
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Description
技術分野
本開示は、概して、[9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]メタノール、ならびにそれに関する化合物、組成物、および方法に関する。
ドーパミン作動系の調節不全は、運動過剰障害(hyperkinetic movement disorder)ならびに統合失調症および双極性疾患などの状態を含む、いくつかの中枢神経系(CNS)障害に不可欠である。輸送体タンパク質である小胞モノアミン輸送体−2(VMAT2)は、シナプス前ドーパミンの放出において重要な役割を果たし、細胞質から、貯蔵および放出のためのシナプス小胞へのモノアミンの取り込みを調節する。
を有する、化合物[9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]メタノール(R1=H)およびその関連類似体またはプロドラッグ、ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩または溶媒和物が提供される。
本明細書で具体的に定義されていない用語には、本開示および文脈に照らして当業者に理解され得る意味が与えられるものとする。しかし本明細書で使用される場合、そうでないことが明記されない限り、用語は、示された意味を有する。
R1は、
a)水素、
b)−P(=O)(OR3)2、
c)−C(=O)アルキル(式中、アルキルがR10および/またはR20で必要に応じて置換されている)、
d)−C(=O)ヘテロシクリル(式中、ヘテロシクリルがR10および/またはR20で必要に応じて置換されている)、
e)−C(=O)カルボシクリル(式中、カルボシクリルがR10および/またはR20で必要に応じて置換されている)、
f)−C(=O)N(R3)アルキル(式中、アルキルがR10および/またはR20で必要に応じて置換されている)、
g)−C(=O)N(R3)カルボシクリル(式中、カルボシクリルがR10および/またはR20で必要に応じて置換されている)、
h)−C(=O)Oアルキル(式中、アルキルがR10および/またはR20で必要に応じて置換されている)、または
i)R10および/またはR20で必要に応じて置換されているアルキル
であり、
各R3は、独立して、水素またはアルキルであり、
各R10は、独立して、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、トリメチルシラニル、−OR30、−SR30、−OC(O)−R30、−N(R30)2、−C(O)R30、−C(O)OR30、−C(O)N(R30)2、−N(R30)C(O)OR31、−N(R30)C(O)R31、−N(R30)C(=NR31)N(R32)2、−N(R30)S(O)tR31(式中、tは1〜2である)、−S(O)tOR30(式中、tは1〜2である)、−S(O)pR30(式中、pは0〜2である)、もしくは−S(O)tN(R30)2(式中、tは1〜2である)、−OP(=O)(OR30)2であるか、または単一の原子が2つのR10基を有する場合、そのような2つのR10基は一緒になってオキソを形成してもよく、
各R20は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル(heterocyclalkyl)、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルであるか、または単一の原子が2つのR20基を有する場合、そのような2つのR20基は一緒になってシクロアルキルを形成してもよく、ここで、前記アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基はそれぞれ、R10および/またはR22で必要に応じて置換されており、
各R22は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、ここで、前記アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基はそれぞれ、R10で必要に応じて置換されており、
各R30、R31、およびR32は、独立して、水素またはアルキルである]
を有する化合物[9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]メタノール(R1=H)、ならびにその類似体またはプロドラッグ、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
に示される立体化学を有する、化合物[(2R,3S,11bR)−9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]メタノール(R1=H)、ならびにその類似体もしくはプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
一実施形態では、構造(I)および(II)のR1は水素であり、化合物は構造(III)または(IV)を有する。
プラットフォーム:Agilent 1260シリーズUPLC:オートサンプラー、UV検出器(220nMおよび254nM)、カラムサーモスタット、MS検出器(エレクトロスプレー)を装備;
カラム:Waters XBridge BEH C18 XP、2.5ミクロン、3×50mm;
移動相:A=水、0.025% TFA;B=アセトニトリル、0.025% TFA;
流速:1.5mL/分;
グラジエント:1.5分間かけて10% B/90% Aから90% B/10% A、次いで0.3分間維持、0.5分間最初の条件に戻る;合計実行時間2.5分間;
省略の目的で、以下の実施例において、一部の窒素原子および/または酸素原子は、「−NH2」の代わりに一価の「−N」、および「−OH」の代わり「−O」、および「−NH−」の代わりに二価の「−N−」など、その付随する水素原子を伴わずに表記されている。当業者は、そのような省略された表記の意味を容易に認知および理解する。
(実施例1)
[(2R,3S,11bR)−9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]メタノールHCl塩の合成
3Lの三つ口丸底フラスコに、DMSO(1.1L)およびTOSMIC(104g、532.5mmol、1.3当量)を充填した。この混合物に、KO−t−Bu(119.5g、1.065mol)を、周囲温度(22℃)で1度に充填した。発熱を観測し、混合物の温度を39℃に増大させた。次に、テトラベナジン(130g、410mmol)のDMSO(500mL)懸濁液を、反応混合物に、25分間かけてゆっくり添加した(わずかな発熱が観測された)。この混合物にEtOH(10.5mL)を添加し、混合物を周囲温度で3時間撹拌した。混合物のLC−MS分析によって、約4:1の比の1aと出発材料との存在が明らかになった。混合物を冷水(9L)に注ぎ入れた。次に、混合物をEtAOc(4L)で抽出した。水層をEtOAc(2L)で抽出した。合わせた有機物をブライン(2L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をアセトン(200ml)に溶解させ、シリカカラムにロードした(シリカゲル2Kg、ヘキサンでパッキング)。カラムを、最初にヘキサン(2.5L)で、その後ヘキサン中5〜20%のアセトンで溶出した。1aおよび他の不純物を含有する画分を合わせ、濃縮して、オレンジ色の油(72g)を得、それをアセトン(100ml)に溶解させ、シリカカラムにロードした(シリカゲル1Kg、ヘキサンでパッキング)。カラムを、最初にヘキサン(1L)で、その後ヘキサン(2L)中5%のアセトン、ヘキサン(2L)中10%のアセトン、ヘキサン(2L)中15%のアセトン、およびヘキサン(2L)中20%のアセトンで溶出した。>90%純度を含有する画分を合わせ、濃縮して、(3S,11bR)−9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−カルボニトリル1aをオレンジ色の固体として得た(61g、m/z329.2[MH+])。1aおよび出発材料の混合物を含有する画分を収集し、濃縮して、材料48gを得、先に示されているように、それをDMSO(50ml)に溶解させ、DMSO(250ml)中TOSMIC(25g)およびKO−t−Bu(28.7g)の混合物に添加した。残留物をアセトン(10ml)に溶解させ、シリカカラムにロードした(シリカゲル600g、ヘキサンでパッキング)。カラムを、最初にヘキサン(800ml)で、その後ヘキサン中5〜20%のアセトンで溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、オレンジ色の固体1aを得た(33g)。
1ガロンの圧力反応器に、1a(94g、286mmol)のメタノール(940ml)懸濁液および水(940ml)中のNaOH(343g、8.6mol)を充填した。この混合物を120℃(内部温度)で67時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、丸底フラスコに移した。混合物を、ロータリーエバポレーター内で約1Lに濃縮した。次に、混合物を冷却しながら、6NのHCl水溶液を使用してpH7に調整した。混合物をDCM(2×3Lおよび1×2L)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、暗色の残留物(88g)を得た。暗色の残留物をアセトニトリル(500ml)に溶かし、30分間撹拌した。混合物を濾過し、固体をアセトニトリル(50ml)で洗浄した。固体を真空下で2時間乾燥させて、薄褐色の固体を得た(42g、49%)。この固体を濾液と合わせ、濃縮して残留物を得た。残留物をDCM(150ml)に溶解させ、DCMでパッキングしたシリカカラムにロードした。カラムを、DCM中0〜25%のメタノールで溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、(3S,11bR)−9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−カルボン酸1bを生み出された淡褐色の固体として得た(71g、収率71%、純度92%、m/z348.2[MH+])。
3Lの丸底フラスコに、1b(73.5g、211.5mmol)およびTHF(1.48L)を充填した。この混合物を撹拌し、10℃(内部温度)に冷却した。この混合物に、20℃未満の温度を維持しながら、THF(423ml、423mmol)中1MのLAHを20分間かけてゆっくり添加した。冷却浴を取り除き、混合物を室温に温めた。混合物を55℃に加熱し、30分間撹拌した。混合物を室温に、次に10℃に冷却した。EtOAc(30ml)をゆっくり添加して、未反応のLAHをクエンチした後、エタノール(30ml)を添加した。次に、水(150ml)をこの混合物に添加した。次に、混合物を濃縮して、有機溶媒の大部分を除去した。次に、混合物を、水(700ml)およびDCM(1L)で希釈した。懸濁液を、セライトパッドを介して濾過した。濾過したケーキを、DCM(2×500ml)で洗浄した。合わせた濾液を分液漏斗に取り込み、層を分離した。水層をDCM(1L)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、暗色の残留物を得た。残留物を、シリカカラムにより、溶出液としてDCM中0〜10%のメタノールを使用してクロマトグラフ処理した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、発泡性のオレンジ色の残留物を得た。この残留物に、ヘキサン(100ml)を添加し、減圧下で45℃において2時間濃縮して、[(2R,3S,11bR)−9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]メタノール1−1を淡褐色の固体として得た(51g、72%、220nmによるHPLC純度95%、m/z334.2[MH+])。この材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって、溶出液としてDCMまたは酢酸エチル中0〜10%のメタノールを使用してさらに精製することができる。
2Lの丸底フラスコに、1−1(43g、129mmol)およびジエチルエーテル(860mL)を充填した。この混合物を撹拌し、15℃(内部温度)に冷却した。この混合物に、ジエチルエーテル(97ml、193mmol)中2MのHClを15分間かけてゆっくり添加した。白色の沈殿物が形成された。冷却浴を取り除き、混合物を室温に温めた。次に、混合物を45分間撹拌した。混合物を濾過し、濾過した固体を、ジエチルエーテル(100ml)、MTBE(100ml)、次にヘキサン(100ml)で洗浄した。次に、固体を、真空オーブン中で40℃において18時間乾燥させた。[(2R,3S,11bR)−9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]メタノールHCl塩、1−1 HClをオフホワイトの固体として単離した(44.7g、収率94%、m/z334.2[MH+])。
[(2R,3S,11bR)−9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]メチル3−カルバモイルプロパノエート
5−{[(2R,3S,11bR)−9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]メトキシ}−3,3−ジメチル−5−オキソペンタン酸
[(2R,3S,11bR)−9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]メチルピペリジン−4−カルボキシレートの合成
3−[({[(2R,3S,11bR)−9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]メトキシ}カルボニル)アミノ]プロパン酸
[(2R,3S,11bR)−9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]メタノールHCl塩(300mg、0.81mmol)および4−ニトロフェニルクロロホルメート(246mg、1.22mmol)をDCMに溶解させ、0℃に冷却した。次いでエチルビス(プロパン−2−イル)アミン(0.54mL、3.25mmol)を添加し、室温に温め、一晩撹拌した。次いで粗反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0%〜100%のEtOAc)により精製して、[(2R,3S,11bR)−9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]メチル4−ニトロフェニルカーボネート5a(360mg、0.722mmol)を淡黄色の泡状物として、収率89%で得た(m/z499.2[MH+])。
[(2R,3S,11bR)−9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]メチル4−ニトロフェニルカーボネート(12mg、0.025mmol)、3−アミノプロパン酸(3.0mg、0.030mmol)、およびエチルビス(プロパン−2−イル)アミン(0.017mL、0.10mmol)をDMF(0.5mL)に溶解させ、一晩50℃に加熱した。次いで粗反応物をMeOH(0.5mL)で希釈し、HPLCにより精製して、3−[({[(2R,3S,11bR)−9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]メトキシ}カルボニル)アミノ]プロパン酸5−1を得た(m/z449.1[MH+])。
[(2R,3S,11bR)−9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]メチルピペラジン−1−カルボキシレート
[(2R,3S,11bR)−9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]メチル4−ニトロフェニルカーボネート5a(12mg、0.025mmol)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(6.0mg、0.030mmol)、およびエチルビス(プロパン−2−イル)アミン(0.017mL、0.10mmol)をDCM(0.5mL)に溶解させ、一晩撹拌した。次に、TFA(0.050mL)を添加し、4時間撹拌した。次いで粗反応物をMeOH(0.5mL)で希釈し、HPLCにより精製して、[(2R,3S,11bR)−9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]メチルピペラジン−1−カルボキシレート6−1を得た(m/z446.2[MH+])。
[(2R,3S,11bR)−9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]メチルジエチルホスフェート
[(2R,3S,11bR)−9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]メタノールHCl塩(100mg、0.27mmol)およびジエチルクロロホスホネート(140mg、0.81mmol)をDCM(2mL)に溶解させ、次いでエチルビス(プロパン−2−イル)アミン(0.18mL、1.1mmol)を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。粗反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、飽和NH4Cl(5mL)で、次いで飽和NaHCO3(5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー(DCM中0%〜5%のMeOH)により精製して、[(2R,3S,11bR)−9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]メチルジエチルホスフェート7−1(69.0mg、0.15mmol)を収率56%で得た。次に、エーテル(0.16mL、0.16mmol)中の1N HClを使用して、HCl塩を作成した(m/z470.8[MH+])。
[(2R,3S,11bR)−9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]メチルプロパン−2−イルカーボネート
[(2R,3S,11bR)−9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]メタノールHCl塩(150mg、0.41mmol)をピリジン(12mL)に溶解させ、−50℃に冷却した。次に、プロパン−2−イルクロロホルメート(1M)(8.1mL、8.1mmol)を滴下添加した。反応物を0℃で3時間撹拌した。粗反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和NH4Cl(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー(DCM中0%〜5%のMeOH)により精製して、[(2R,3S,11bR)−9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]メチルプロパン−2−イルカーボネート(100mg、0.24mmol)を収率59%で得た(m/z420.3[MH+])。
[(2R,3S,11bR)−9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]メタノールHCl塩(15mg、0.041mmol)を無水DMF(0.5mL)に溶解させ、NaH(32mg、0.82mmol)を添加し、80℃に加熱した。混合物を0℃に冷却し、MeI(0.003mL、0.041mmol)を添加し、1時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl(0.5mL)でクエンチし、EtOAc(10mL)で抽出し、粗反応混合物を濃縮し、MeOH(1mL)に再溶解させ、HPLCにより精製し(m/z348.1[MH+])、(2R,3S,11bR)−9,10−ジメトキシ−2−(メトキシメチル)−3−(2−メチルプロピル)−1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH−ピリド[2,1−a]イソキノリン9−1を得た。
ベンジル4−(2−{[(2R,3S,11bR)−9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]メトキシ}−2−オキソエチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
[(2R,3S,11bR)−9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]メタノールHCl塩(250mg、0.68mmol)をDCM(5mL)に溶解させ、2−{1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペリジン−4−イル}酢酸(244mg、0.88mmol)、DCC(181mg、0.88mmol)、DMAP(83mg、0.68mmol)、およびTEA(0.38mL、2.7mmol)を添加し、反応物を一晩撹拌した。粗反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、飽和NH4Cl(7mL)から抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー(DCM中0%〜5%のMeOH)により精製して、ベンジル4−(2−{[(2R,3S,11bR)−9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]メトキシ}−2−オキソエチル)ピペリジン−1−カルボキシレート10a(270mg、0.46mmol)を収率67%で得た。
ベンジル4−(2−{[(2R,3S,11bR)−9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]メトキシ}−2−オキソエチル)ピペリジン−1−カルボキシレート10a(220mg、0.37mmol)をDCM(10mL)に溶解させ、60℃に加熱した。次に、Et3SiH(0.29mL、1.86mmol)、続いてInBr3(394mg、1.11mmol)を添加し、反応物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、DMF(5mL)に再溶解させ、濾過し、HPLCにより精製して、4−(2−{[(2R,3S,11bR)−9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]メトキシ}エチル)ピペリジン10−1を得た(m/z445.5[MH+])。
Vmat2阻害剤に誘発される自発運動活性の低減
1−1 HClのドーパミン枯渇に対する効果を自発運動活性(LMA)アッセイを使用して測定した。60分間の前処理時間に続き、Sprague−Dawley系雄性ラット(200〜250g)をフォトセル検出器に囲まれた透明ケージ(San Diego Instruments)に入れた。ラットの自発運動活性をフォトセルビームの中断によって検出し、活性を30分間でのビーム中断数と定義する。データを1元分散分析(ANOVA;SigmaStatバーション3.0.1、SPSS、Chicago、IL)によって分析した後、Student Newman Keuls事後試験により有意性を調べた。このアッセイの結果を図1に示す。
(実施例10)
条件回避応答(CAR)試験は、化合物の抗精神病活性を評価するための、有効な、信頼のおける前臨床モデルであることが示されている。CARパラダイムでは、ラットを、2つのチャンバのシャトルボックス内で、負の強化による条件刺激(聴覚)に応答するように訓練する。動物が、聴覚刺激の提示時に他方のチャンバに移動しない場合、ラットが位置する方のチャンバに穏やかなフットショックを適用する。ラットは、条件回避応答と呼ばれる聴覚シグナルの開始時に他方のチャンバに移動することによって、穏やかなフットショックを回避することを学ぶ。ショックを与えている間に他方のチャンバに渡ることを、逃避応答と呼ぶ。ラットが、フットショックを与えている際も他方のチャンバに移動しない場合、ラットは、逃避に失敗したとみなされる。数々の研究によって、定型および非定型抗精神病薬物が、CARを選択的に抑制することが示されており、したがってCARは、有望な抗精神病化合物をスクリーニングするための理想的なアッセイとなっている(例えば、Wadenbergら、Biobehav. Rev.(1999年)23巻:851〜62頁参照)。
化合物のVmat2の阻害活性を決定する方法
VMAT2を阻害する化合物の能力を決定する技法の例を、以下に提示する。手順は、過去に記載のものから採用する(例えば、Near、(1986年)、Mol. Pharmacol.30巻:252〜57頁;Tengら、J. Neurochem.71巻、258〜65頁、1998年参照)。ヒト血小板またはSprague−Dawley系ラットの前脳のホモジネートを、過去に記載の通りホモジナイゼーションによって調製し、次に遠心分離によって洗浄した(例えば、Hoareら、(2003年)Peptides 24巻:1881〜97頁参照)。低結合96ウェルプレート(Corning番号3605)において、総体積0.2mLで、12種類の濃度の化合物1−1およびR,R,R−DHTBZを、6nMの3H−ジヒドロテトラベネジン(American Radiolabeled Chemicals、Kd2.6nM)と、ラット前脳ホモジネート(1ウェル当たり膜タンパク質100μg)またはヒト血小板ホモジネート(1ウェル当たり膜タンパク質50μg)上、VMAT2結合バッファー(ダルベッコリン酸緩衝食塩水、1mMのEDTA、pH7.4)中で、競合させた。25℃で2時間インキュベートした後、結合した放射性リガンドを、GF/Bガラス繊維フィルター上で、Unifilter−96 Harvester(PerkinElmer)を使用して急速に濾過することによって収集した。フィルタープレートを、0.1%ポリエチレンイミンで10分間事前処理し、回収した後、フィルタープレートを、VMAT2結合バッファー800μlで洗浄した。結合した放射性リガンドを、シンチレーション計数によって、Topcount NXT(PerkinElmer)を使用して定量化した。競合結合研究の結果を、以下の表9および表10に提示する。
化合物の代謝経路を決定する方法
in vitroでの化合物1−1とR,R,R−DHTBZとの代謝の差を調べるために、両化合物をヒト肝細胞と共にインキュベートし、脱メチル化経路、酸化経路、およびグルクロン酸化経路のそれぞれを介して形成された代謝産物の量をLC−MS/MSにより決定した。すべての代謝産物に対する計器の反応はほぼ等しいものと仮定した。両化合物について、それぞれの経路による全体的なin vitro代謝の百分率(代謝された割合、fm)を、所与の経路を介して形成された代謝産物のLC/MSピーク面積をモニタリングしたすべての代謝産物のピーク面積の和で割ることによって計算した。この分析の結果は、R,R,R−DHTBZが主に脱メチル化によって代謝されることを示した。この脱メチル化は、CYP2D6によって触媒されると考えられる。対照的に、化合物1−1は、主にグルクロン酸化によって代謝された。図3は、ヒト肝細胞を使用して、化合物1−1およびR,R,R−DHTBZの全体的なin vitro代謝への代謝経路の寄与を例示している。
哺乳動物の肝臓ミクロソームにおける化合物の安定性を決定する方法
試験化合物(1μM)をヒト(0.5mg/mL総タンパク質)およびSDラット(0.1mg/mL総タンパク質)のプールされた両性混合肝臓ミクロソームと共に、50mMのpH7.4リン酸カリウムバッファー、3mMの塩化マグネシウム、1mMのEDTA、1mMのNADP、5mMのグルコース−6−ホスフェート、および1単位/mLのグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼを含有するNADPH生成系の存在下、37℃でインキュベートした。すべての濃度は、250uLの最終インキュベーション体積に対するものである。インキュベーションは、水浴中、37℃で0、5、10、20、40、および60分間実施し、0.1%のギ酸を含有する氷冷アセトニトリル300uLを急速に混合することにより終了させた。内部標準を添加し、タンパク質を沈殿させ、LC/MS分析前に遠心分離により除去した。一定分量の得られた上清画分を親化合物の枯渇についてLC/MSモニタリングにより分析した。XLfit Scientific Curve Fitting Software(IDBS Ltd.、Surrey、UK)を使用して、得られたピーク面積比対時間のデータを非線形回帰にフィッティングし、勾配から半減期を計算した。Obachら(J. Pharmcol. Exp. Ther.1997年;283巻:46〜58頁)により記載されている方法を使用して、薬物動態パラメータを予測した。簡潔には、固有クリアランスの値をin vitro半減期データから計算した後、動物(ヒトまたはラット)全体で予想されるクリアランスを表すようにスケーリングを行った。計算したさらなる値には、予測抽出比および予測最大バイオアベイラビリティが含まれる。
哺乳動物の腸S9における化合物の加水分解安定性を決定する方法
スケーリングを行った固有クリアランス20mL/分/kg未満(およそ50%超の予測バイオアベイラビリティ)として定義される、ヒト肝臓ミクロソームのスクリーニングアッセイで代謝安定性を示した化合物をin vitro腸S9アッセイ(SDラットおよびヒト)で加水分解安定性をさらに評価するために選択した。化合物(1μM)をプールされたSDラットおよびヒトの腸S9細胞内調製物(0.5mg/mL総タンパク質)と共に、プロテアーゼ阻害剤フェニルメチルスルホニルフルオリドを添加せずにインキュベートした。インキュベーションはリン酸カリウムバッファー(50mM)中で行った。すべての濃度は、125μLの最終インキュベーション体積に対するものである。インキュベーションは、水浴中、37℃で0、5、10、20、40、および60分間実施し、1%のギ酸を含有する氷冷アセトニトリル150μLを急速に混合することにより終了させた。内部標準を添加し、タンパク質を沈殿させ、LC/MS分析前に遠心分離により除去した。一定分量の得られた上清画分を試験化合物の枯渇および化合物1−1の形成について、LC/MSモニタリングにより分析した。結果を使用して、in vitroアッセイで加水分解して化合物1−1を形成するその可能性に基づいて、化合物を分類した。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
構造(I):
[式中、
R 1 は、
a)水素、
b)−P(=O)(OR 3 ) 2 、
c)−C(=O)アルキルであって、式中、アルキルがR 10 および/またはR 20 で必要に応じて置換されている、−C(=O)アルキル、
d)−C(=O)ヘテロシクリルであって、式中、ヘテロシクリルがR 10 および/またはR 20 で必要に応じて置換されている、−C(=O)ヘテロシクリル、
e)−C(=O)カルボシクリルであって、式中、カルボシクリルがR 10 および/またはR 20 で必要に応じて置換されている、−C(=O)カルボシクリル、
f)−C(=O)N(R 3 )アルキルであって、式中、アルキルがR 10 および/またはR 20 で必要に応じて置換されている、−C(=O)N(R 3 )アルキル、
g)−C(=O)N(R 3 )カルボシクリルであって、式中、カルボシクリルがR 10 および/またはR 20 で必要に応じて置換されている、−C(=O)N(R 3 )カルボシクリル、
h)−C(=O)Oアルキルであって、式中、アルキルがR 10 および/またはR 20 で必要に応じて置換されている、−C(=O)Oアルキル、または
i)R 10 および/またはR 20 で必要に応じて置換されているアルキル
であり、
各R 3 は、独立して、水素またはアルキルであり、
各R 10 は、独立して、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、トリメチルシラニル、−OR 30 、−SR 30 、−OC(O)−R 30 、−N(R 30 ) 2 、−C(O)R 30 、−C(O)OR 30 、−C(O)N(R 30 ) 2 、−N(R 30 )C(O)OR 31 、−N(R 30 )C(O)R 31 、−N(R 30 )C(=NR 31 )N(R 32 ) 2 、−N(R 30 )S(O) t R 31 (式中、tは1〜2である)、−S(O) t OR 30 (式中、tは1〜2である)、−S(O) p R 30 (式中、pは0〜2である)、もしくは−S(O) t N(R 30 ) 2 (式中、tは1〜2である)、−OP(=O)(OR 30 ) 2 であるか、または単一の原子が2つのR 10 基を有する場合、そのような2つのR 10 基は一緒になってオキソを形成してもよく、
各R 20 は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルであるか、または単一の原子が2つのR 20 基を有する場合、そのような2つのR 20 基は一緒になってシクロアルキルを形成してもよく、ここで、前記アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基はそれぞれ、R 10 および/またはR 22 で必要に応じて置換されており、
各R 22 は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、ここで、前記アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基はそれぞれ、R 10 で必要に応じて置換されており、
各R 30 、R 31 、およびR 32 は、独立して、水素またはアルキルである]
を有する化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
(項目2)
R 1 が水素であり、前記化合物が[(2R,3S,11bR)−9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH−ピリド−[2,1−a]イソキノリン−2−イル]メタノール、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
前記化合物は、[(2R,3S,11bR)−9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]メタノールHClである、項目2に記載の化合物。
(項目4)
R 1 が−P(=O)(OR 3 ) 2 である、項目1に記載の化合物。
(項目5)
R 1 が−C(=O)アルキルであり、式中、アルキルがR 10 および/またはR 20 で必要に応じて置換されている、項目1に記載の化合物。
(項目6)
前記化合物は、以下のうちの1つから選択される、項目5に記載の化合物。
R 1 が−C(=O)ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルがR 10 および/またはR 20 で必要に応じて置換されている、項目1に記載の化合物。
(項目8)
前記化合物は、以下のうちの1つから選択される、項目7に記載の化合物。
(項目9)
R 1 が−C(=O)カルボシクリルであり、式中、カルボシクリルがR 10 および/またはR 20 で必要に応じて置換されている、項目1に記載の化合物。
(項目10)
前記化合物は、以下のうちの1つから選択される、項目9に記載の化合物。
(項目11)
R 1 が−C(=O)N(R 3 )アルキルであり、式中、アルキルがR 10 および/またはR 20 で必要に応じて置換されている、項目1に記載の化合物。
(項目12)
前記化合物は、以下のうちの1つから選択される、項目11に記載の化合物。
(項目13)
R 1 が−C(=O)N(R 3 )炭素環であり、式中、炭素環がR 10 および/またはR 20 で必要に応じて置換されている、項目1に記載の化合物。
(項目14)
前記化合物は、以下のうちの1つから選択される、項目13に記載の化合物。
(項目15)
R 1 が−C(=O)Oアルキルであり、式中、アルキルがR 10 および/またはR 20 で必要に応じて置換されている、項目1に記載の化合物。
(項目16)
前記化合物は、
である、項目15に記載の化合物。
(項目17)
−R 1 がアルキルであり、式中、アルキルがR 10 および/またはR 20 で必要に応じて置換されている、項目1に記載の化合物。
(項目18)
である、項目17に記載の化合物。
(項目19)
以下の立体化学:
を有する、項目1から18のいずれか一項に記載の化合物。
(項目20)
項目1から18のいずれか一項に記載の化合物を薬学的に許容される添加剤および/または賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
(項目21)
運動亢進障害を処置する方法であって、前記処置を必要とする対象に、薬学的有効量の項目1から18のいずれか一項に記載の化合物、または項目20に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
(項目22)
前記運動亢進障害が、ハンチントン病、遅発性ジスキネジア、トゥーレット症候群、またはチックである、項目21に記載の方法。
Claims (24)
- 構造(I):
[式中、
R1は、
a)水素、
b)−P(=O)(OR3)2、
c)−C(=O)アルキルであって、式中、アルキルがR10および/またはR20で必要に応じて置換されている、−C(=O)アルキル、
d)−C(=O)ヘテロシクリルであって、式中、ヘテロシクリルがR10および/またはR20で必要に応じて置換されている、−C(=O)ヘテロシクリル、
e)−C(=O)カルボシクリルであって、式中、カルボシクリルがR10および/またはR20で必要に応じて置換されている、−C(=O)カルボシクリル、
f)−C(=O)N(R3)アルキルであって、式中、アルキルがR10および/またはR20で必要に応じて置換されている、−C(=O)N(R3)アルキル、
g)−C(=O)N(R3)カルボシクリルであって、式中、カルボシクリルがR10および/またはR20で必要に応じて置換されている、−C(=O)N(R3)カルボシクリル、
h)−C(=O)Oアルキルであって、式中、アルキルがR10および/またはR20で必要に応じて置換されている、−C(=O)Oアルキル、または
i)R10および/またはR20で必要に応じて置換されているアルキルであり、
各R3は、独立して、水素またはアルキルであり、
各R10は、独立して、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、トリメチルシラニル、−OR30、−SR30、−OC(O)−R30、−N(R30)2、−C(O)R30、−C(O)OR30、−C(O)N(R30)2、−N(R30)C(O)OR31、−N(R30)C(O)R31、−N(R30)C(=NR31)N(R32)2、−N(R30)S(O)tR31(式中、tは1〜2である)、−S(O)tOR30(式中、tは1〜2である)、−S(O)pR30(式中、pは0〜2である)、もしくは−S(O)tN(R30)2(式中、tは1〜2である)、−OP(=O)(OR30)2であるか、または単一の原子が2つのR10基を有する場合、そのような2つのR10基は一緒になってオキソを形成してもよく、
各R20は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルであるか、または単一の原子が2つのR20基を有する場合、そのような2つのR20基は一緒になってシクロアルキルを形成してもよく、ここで、前記アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基はそれぞれ、R10および/またはR22で必要に応じて置換されており、
各R22は、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、ここで、前記アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基はそれぞれ、R10で必要に応じて置換されており、
各R30、R31、およびR32は、独立して、水素またはアルキルである]
を有する化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 前記化合物が[(2R,3S,11bR)−9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH−ピリド−[2,1−a]イソキノリン−2−イル]メタノール、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物は、[(2R,3S,11bR)−9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]メタノールHClまたはその溶媒和物である、請求項2に記載の化合物。
- R1が−P(=O)(OR3)2である、請求項1に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R1が−C(=O)アルキルであり、式中、アルキルがR10および/またはR20で必要に応じて置換されている、請求項1に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R1が−C(=O)ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルがR10および/またはR20で必要に応じて置換されている、請求項1に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R1が−C(=O)カルボシクリルであり、式中、カルボシクリルがR10および/またはR20で必要に応じて置換されている、請求項1に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R1が−C(=O)N(R3)アルキルであり、式中、アルキルがR10および/またはR20で必要に応じて置換されている、請求項1に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R1が−C(=O)N(R3)炭素環であり、式中、炭素環がR10および/またはR20で必要に応じて置換されている、請求項1に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R1が−C(=O)Oアルキルであり、式中、アルキルがR10および/またはR20で必要に応じて置換されている、請求項1に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- −R1がアルキルであり、式中、アルキルがR10および/またはR20で必要に応じて置換されている、請求項1に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を薬学的に許容される添加剤および/または賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
- 運動亢進障害、統合失調症、および双極性疾患を処置するための医薬組成物であって、薬学的有効量の請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項20に記載の医薬組成物を含む医薬組成物。
- 前記運動亢進障害が、ハンチントン病、遅発性ジスキネジア、トゥーレット症候群、またはチックである、請求項21に記載の医薬組成物。
- 請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を製造する方法であって、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および薬学的に許容される添加剤を混合するステップを含む、方法。
- 請求項1に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の調製における、以下の構造:
を有する化合物の使用であって、前記請求項1に記載の化合物のR1 が、
a)−P(=O)(OR3)2、
b)−C(=O)アルキルであって、式中、アルキルがR10および/またはR20で必要に応じて置換されている、−C(=O)アルキル、
c)−C(=O)ヘテロシクリルであって、式中、ヘテロシクリルがR10および/またはR20で必要に応じて置換されている、−C(=O)ヘテロシクリル、
d)−C(=O)カルボシクリルであって、式中、カルボシクリルがR10および/またはR20で必要に応じて置換されている、−C(=O)カルボシクリル、
e)−C(=O)N(R3)アルキルであって、式中、アルキルがR10および/またはR20で必要に応じて置換されている、−C(=O)N(R3)アルキル、
f)−C(=O)N(R3)カルボシクリルであって、式中、カルボシクリルがR10および/またはR20で必要に応じて置換されている、−C(=O)N(R3)カルボシクリル、
g)−C(=O)Oアルキルであって、式中、アルキルがR10および/またはR20で必要に応じて置換されている、−C(=O)Oアルキル、または
h)R10および/またはR20で必要に応じて置換されているアルキル
である、使用。
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