JP6754828B2 - ピリジン及びピリミジン誘導体 - Google Patents
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- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
Description
[式中、
R1’は、メチルであり;
R1は、メチル、エチル、CF3、CH2OH、シクロプロピル、若しくはシアノであるか、又は
R1’及びR1は、一緒に、1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−3−イル環を形成してもよく;
R2は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、又はシクロプロピルであり;
R3は、Cl、F、CF3、シアノ、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり;
R4は、水素、メチル、又はFであり;
Xは、N又はCHであり;
Yは、N又はCHであるが;
ただし、X及びYは、同時にCHではない]
で示される化合物に、或いは、その、薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩に、ラセミ混合物に、又はその対応するエナンチオマー及び/若しくは光学異性体及び/若しくは立体異性体に関する。
[式中、
R2は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、又はシクロプロピルであり;
R3は、Cl、F、CF3、シアノ、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり;
R4は、水素、メチル、又はFであり;
Xは、N又はCHであり;
Yは、N又はCHであるが;
ただし、X及びYは、同時にCHではない]
で示される新規化合物、或いは、その、薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/若しくは光学異性体及び/若しくは立体異性体、
例えば、以下:
N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−(4−メチルピリジン−3−イル)−ベンズアミド
N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−ピリジン−3−イルベンズアミド
N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−(4−プロパン−2−イルピリジン−3−イル)−ベンズアミド
N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−ピリミジン−5−イルベンズアミド
N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−(2−プロパン−2−イルピリジン−3−イル)−ベンズアミド
N−tert−ブチル−3−(4−フルオロフェニル)−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
N−tert−ブチル−3−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メチルピリジン−3−イル)−ベンズアミド
N−tert−ブチル−3−(4−フルオロフェニル)−5−(2−メチルピリジン−3−イル)−ベンズアミド
N−tert−ブチル−3−(4−メチルフェニル)−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
N−tert−ブチル−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
N−tert−ブチル−3−(4−シクロプロピルフェニル)−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
N−tert−ブチル−3−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−ベンズアミド
N−tert−ブチル−3−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
N−tert−ブチル−3−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
N−tert−ブチル−3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
N−tert−ブチル−3−(4−シアノフェニル)−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
N−tert−ブチル−3−(4−メトキシフェニル)−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−(4−シクロプロピル−ピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−(4−エチル−ピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−(4−メチル−ピリミジン−5−イル)−ベンズアミド、又は
N−tert−ブチル−3−(4−tert−ブチル−ピリミジン−5−イル)−5−(4−クロロフェニル)−ベンズアミド
の化合物である。
[式中、
R2は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、又はシクロプロピルであり;
R3は、Cl、F、CF3、シアノ、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり;
R4は、水素、メチル、又はFであり;
Xは、N又はCHであり;
Yは、N又はCHであるが;
ただし、X及びYは、同時にCHではない]
で示される新規化合物、或いは、その、薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/若しくは光学異性体及び/若しくは立体異性体、
例えば、以下:
N−(2−メチルブタン−2−イル)−3−(4−メチルフェニル)−5−ピリジン−3−イルベンズアミド
N−(2−メチルブタン−2−イル)−3−(4−メチルフェニル)−5−ピリミジン−5−イルベンズアミド
N−(2−メチルブタン−2−イル)−3−(4−メチルフェニル)−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
N−(2−メチルブタン−2−イル)−3−(4−メチルフェニル)−5−(4−メチルピリジン−3−イル)−ベンズアミド
N−(2−メチルブタン−2−イル)−3−(4−メチルフェニル)−5−(2−メチルピリジン−3−イル)−ベンズアミド
N−(2−メチルブタン−2−イル)−3−(4−メチルフェニル)−5−(4−プロパン−2−イルピリジン−3−イル)−ベンズアミド、又は
N−(2−メチルブタン−2−イル)−3−(4−メチルフェニル)−5−(2−プロパン−2−イルピリジン−3−イル)−ベンズアミド
の化合物である。
[式中、
R2は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、又はシクロプロピルであり;
R3は、Cl、F、CF3、シアノ、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり;
R4は、水素、メチル、又はFであり;
Xは、N又はCHであり;
Yは、N又はCHであるが;
ただし、X及びYは、同時にCHではない]
で示される新規化合物、或いは、その、薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/若しくは光学異性体及び/若しくは立体異性体、
例えば、以下:
3−(4−クロロフェニル)−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−N−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−ベンズアミド、又は
3−(4−クロロフェニル)−5−(2−メチルピリジン−3−イル)−N−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−ベンズアミド
の化合物である。
[式中、
R2は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、又はシクロプロピルであり;
R3は、Cl、F、CF3、シアノ、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり;
R4は、水素、メチル、又はFであり;
Xは、N又はCHであり;
Yは、N又はCHであるが;
ただし、X及びYは、同時にCHではない]
で示される新規化合物、或いは、その、薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/若しくは光学異性体及び/若しくは立体異性体、
例えば、以下:
3−(4−クロロフェニル)−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−5−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
3−(4−フルオロフェニル)−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−5−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ベンズアミド、又は
N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−3−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−ベンズアミド
の化合物である。
[式中、
R2は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、又はシクロプロピルであり;
R3は、Cl、F、CF3、シアノ、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり;
R4は、水素、メチル、又はFであり;
Xは、N又はCHであり;
Yは、N又はCHであるが;
ただし、X及びYは、同時にCHではない]
で示される新規化合物、或いは、その、薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/若しくは光学異性体及び/若しくは立体異性体、
例えば、以下:
3−(4−クロロフェニル)−N−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
3−(4−クロロフェニル)−N−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−5−(2−メチルピリジン−3−イル)−ベンズアミド
N−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド、又は
N−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メチルピリジン−3−イル)−ベンズアミド
の化合物である。
[式中、
R2は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、又はシクロプロピルであり;
R3は、Cl、F、CF3、シアノ、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり;
R4は、水素、メチル、又はFであり;
Xは、N又はCHであり;
Yは、N又はCHであるが;
ただし、X及びYは、同時にCHではない]
で示される化合物、或いは、その、薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/若しくは光学異性体及び/若しくは立体異性体、
例えば、以下:
N−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−5−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
N−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−5−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
N−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−5−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
N−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−ベンズアミド、又は
3−(4−クロロフェニル)−N−(2−シアノプロパン−2−イル)−5−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
の化合物である。
[式中、
R2は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、又はシクロプロピルであり;
R3は、Cl、F、CF3、シアノ、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり;
R4は、水素、メチル、又はFであり;
Xは、N又はCHであり;
Yは、N又はCHであるが;
ただし、X及びYは、同時にCHではない]
で示される化合物、或いは、その、薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/若しくは光学異性体及び/若しくは立体異性体、
例えば、以下:
(RS)−3−(4−クロロフェニル)−N−(3−メチル−1,1−ジオキソチオラン−3−イル)−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド、又は
(RS)−3−(4−クロロフェニル)−N−(3−メチル−1,1−ジオキソチオラン−3−イル)−5−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンズアミド
の化合物である。
a)式II
で示される化合物を、式III
で示される化合物と反応させて、式I
で示される化合物にする(式中、置換基は、上に記載されるとおりである)か、若しくは
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換するか、又は
b)式IV
で示される化合物を、式V
で示される化合物と反応させて、式I
で示される化合物にする(式中、置換基は、上に記載されている)か、若しくは
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換するか、或いは
c)式XVII
で示される化合物を、式VII
で示される化合物と反応させて、式I
で示される化合物にする(式中、置換基は、上に記載されている)か、若しくは
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換するか、又は
d)式XVIII
で示される化合物を、式XVI
で示される化合物と反応させて、式I
で示される化合物にする(式中、置換基は、上に記載されている)か、若しくは
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する
ことを含む。
FLIPR膜電位(FMP)アッセイ
ヒトEAAT3を安定的に発現するHEK−293細胞を、ポリ−D−リジンで処理した底部が透明な96ウェル黒色マイクロタイタープレート中、成長培地(DMEMグルタミン酸フリー(Invitrogen 11960-044)、1% Pen Strep(10mL/L GIBCO BRL ナンバー15140-023)、10%非透析熱非働化FCS、5mg/L ピューロマイシン)中に55000細胞/ウェルで播種した。24時間後、成長培地を除去し、そして、100μL/ウェルのKrebs緩衝液(140mM NaCl、4.7mM KCl、2.5mM CaCl2、1.2mM MgCl2、11mM HEPES、10mM D−グルコース、pH=7.4)を添加した。次いで、100μL/ウェル FMPアッセイ色素(FLIPR膜電位アッセイ試薬、Molecular Devices)を添加することによって細胞に負荷をかけた。次いで、96ウェルプレートを37℃で1時間インキュベートした。細胞の脱分極によって、より多くの色素の細胞への流入が生じ、そこでは、細胞内のタンパク質及び脂質に結合し、そして、蛍光シグナルの増加を生じさせる。最大応答の80%を与える濃度でL−グルタマートをアゴニストとして用いることによって、ヒトEAAT3でのアンタゴニスト能を決定した。アゴニストであるL−グルタマートを適用する15分前にアンタゴニストを適用した。アッセイを室温で実施し、そして、蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR、Molecular Devices)及びフィルター#2を用いることによって測定を行った。蛍光−ベーサル(すなわち、L−グルタマートを添加しない蛍光)におけるピーク増加として応答を測定した。Cheng−Prusoff式:Kb=IC50/[l+(A/EC50)](式中、IC50は、50%阻害を生じさせるアンタゴニストの濃度であり、Aは、(EC80において)IC50が決定されるアゴニストの濃度であり、そして、EC50は、50%阻害を生じさせるアゴニストの濃度である)を用いてKbを決定した。
以下の組成の錠剤を、通常の手段により製造する:
1.成分1、2、3及び4を混合し、そして、精製水と共に造粒する。
2.50℃で顆粒を乾燥する。
3.顆粒を好適な粉砕装置に通す。
4.成分5を添加し、そして、3分間混合し;好適なプレス機(press)で圧縮する。
1.成分1、2及び3を好適なミキサーで30分間混合する。
2.成分4及び5を添加し、そして、3分間混合する。
3.好適なカプセルに充填する。
式Iで示される化合物を、ポリエチレングリコール400及び注射用水(一部)の混合物中に溶解する。酢酸によってpHを5.0まで調整する。残量の水を添加することによって、容量を1.0mLに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を用いてバイアルに充填し、そして、滅菌する。
中間体
市販の3−ヨード−5−ニトロ安息香酸(2g、6.83mmol)のTHF(49.1ml)中の撹拌溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.21g、2.98ml、17.1mmol)、2−メチルプロパン−2−アミン(611mg、878μl、8.19mmol)及びO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU)(3.51g、10.9mmol)を室温で添加した 反応混合物を室温で4時間撹拌し、エバポレートし、そして、残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー[ヘプタン/酢酸エチル(0〜50%)]で精製して、N−tert−ブチル−3−ヨード−5−ニトロベンズアミド(2.31g、97%)を、オフホワイトの固体として得た(MS(ISP)m/z=349.0[(M+H)+]、融点166℃)。
N−tert−ブチル−3−ヨード−5−ニトロベンズアミド(2.3g、6.61mmol)及び(4−クロロフェニル)ボロン酸(1.34g、8.59mmol)の1,2−ジメトキシエタン(44ml)及び2M Na2CO3(11ml、22mmol)中混合物を、超音波浴中でアルゴンを用いて5分間パージし、トリフェニルホスフィン(347mg、1.32mmol)及び酢酸パラジウム(II)(148mg、661μmol)を添加し、そして、反応混合物を還流条件下で3時間撹拌した。反応混合物を水(50ml)中に注ぎ、そして、酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(40ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして、エバポレートして、粗生成物(3.09g)を褐色の固体として得、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー[ヘプタン/酢酸エチル(0〜50%)]で精製して、N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−ニトロベンズアミド(2.38g、92%)を褐色の固体として得た(MS(ISP)m/z=333.1[(M+H)+]、融点186℃)。
N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−ニトロベンズアミド(2.38g、6.58mmol)のMeOH(49.8ml)中の撹拌溶液に、塩化スズ(II)二水和物(5.94g、26.3mmol)を室温で添加し、そして、反応混合物を還流条件下で2時間撹拌し、エバポレートし、水(50ml)及び2N NaOH(50ml)を添加し、そして、混合物を酢酸エチル(2×75ml)で抽出した。合わせた有機層を水(50ml)及びブライン(50ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして、エバポレートした。粗生成物(褐色の固体、2.08g)をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー[ジクロロメタン/MeOH(1〜5%)]で精製して、3−アミノ−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−ベンズアミド(1.90g、95%)を淡褐色の固体として得た(MS(ISP)m/z=303.1[(M+H)+]、融点231℃)。
3−アミノ−N−tert−ブチル−5−(4−クロロフェニル)−ベンズアミド(1.899g、6.27mmol)、亜硝酸イソアミル(4.59g、5.27ml、37.6mmol)及びジヨードメタン(10.2g、3.07ml、37.6mmol)の混合物を室温で1時間、その後65℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、トルエン(30ml)を添加し、そして、混合物をエバポレートして乾固し、これを3回繰り返した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー[ヘプタン/酢酸エチル(0〜40%)]で精製して、標題化合物(1.41g、55%)を淡黄色の泡状物として得た(MS(ISP)m/z=414.0[(M+H)+])。
3−(4−クロロフェニル)−5−ニトロ安息香酸(淡黄色の固体(3.29g、99%)、MS(ISN)m/z=276.1[(M−H)−]、融点206℃)を、中間体1、工程Bの一般的な方法により、市販の3−ヨード−5−ニトロ安息香酸(3.66g、11.9mmol)及び市販の(4−クロロフェニル)−ボロン酸(2.04g、13.1mmol)から調製した。
(RS)−3−(4−クロロフェニル)−N−(3−メチル−1,1−ジオキソチオラン−3−イル)−5−ニトロベンズアミド(淡黄色の泡状物(1.41g、91%)、MS(ISP)m/z=409.1[(M+H)+])を、中間体1、工程Aの一般的な方法により、3−(4−クロロフェニル)−5−ニトロ安息香酸(1.05g、3.78mmol)及び市販の(RS)−3−アミノ−3−メチルテトラヒドロチオフェン 1,1−ジオキシド(677mg、4.54mmol)から調製した。
(RS)−3−アミノ−5−(4−クロロフェニル)−N−(3−メチル−1,1−ジオキソチオラン−3−イル)−ベンズアミド(白色の固体(1.19g、91%)、MS(ISP)m/z=379.1[(M+H)+]、融点197℃)を、中間体1、工程Cの一般的な方法により、(RS)−3−(4−クロロフェニル)−N−(3−メチル−1,1−ジオキソチオラン−3−イル)−5−ニトロベンズアミド(1.41g、3.45mmol)から調製した。
標題化合物(オフホワイトの泡状物(1.175g、77%)、MS(ISP)m/z=490.1[(M+H)+])を、中間体1、工程Dの一般的な方法により、(RS)−3−アミノ−5−(4−クロロフェニル)−N−(3−メチル−1,1−ジオキソチオラン−3−イル)−ベンズアミド(1.18g、3.11mmol)から調製した。
3−(4−クロロフェニル)−N−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−5−ニトロベンズアミド(淡黄色の固体(1.25g、92%)、MS(ISP)m/z=359.1[(M+H)+]、融点172℃)を、中間体1、工程Aの一般的な方法により、3−(4−クロロフェニル)−5−ニトロ安息香酸(中間体2、工程A)(1.05g、3.78mmol)及び市販の2−シクロプロピルプロパン−2−アミン(0.45g、4.54mmol)から調製した。
3−アミノ−5−(4−クロロフェニル)−N−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−ベンズアミド(淡黄色の固体(0.98g、85%)、MS(ISP)m/z=329.1[(M+H)+]、融点199℃)を、中間体1、工程Cの一般的な方法により、3−(4−クロロフェニル)−N−(2−シクロプロピル−プロパン−2−イル)−5−ニトロベンズアミド(1.25g、3.48mmol)から調製した。
標題化合物(淡褐色の固体(1.0g、77%)、MS(ISP)m/z=440.1[(M+H)+]、融点152℃)を、中間体1、工程Dの一般的な方法により、3−アミノ−5−(4−クロロフェニル)−N−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−ベンズアミド(0.97g、2.95mmol)から調製した。
3−(4−クロロフェニル)−5−ニトロ−N−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−ベンズアミド(オフホワイトの固体(0.63g、43%)、MS(ISP)m/z=387.1[(M+H)+]、融点180℃)を、中間体1、工程Aの一般的な方法により、3−(4−クロロフェニル)−5−ニトロ安息香酸(中間体2、工程A)(1.05g、3.78mmol)及び市販の1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−アミン(577mg、4.54mmol)から調製した。
3−アミノ−5−(4−クロロフェニル)−N−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−ベンズアミド(淡黄色の固体(0.57g、98%)、MS(ISP)m/z=357.1[(M+H)+]、融点150℃)を、中間体1、工程Cの一般的な方法により、3−(4−クロロフェニル)−5−ニトロ−N−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−ベンズアミド(0.63g、1.63mmol)から調製した。
標題化合物(淡黄色の固体(0.53g、71%)、MS(ISP)m/z=468.1[(M+H)+]、融点163℃)を、中間体1、工程Dの一般的な方法により、3−アミノ−5−(4−クロロフェニル)−N−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−ベンズアミド(0.56g、1.58mmol)から調製した。
3−(4−フルオロフェニル)−5−ニトロ安息香酸(淡褐色の固体(4.33g、97%)、MS(ISN)m/z=260.1[(M−H)−]、融点182℃)を、中間体1、工程Bの一般的な方法により、市販の3−ヨード−5−ニトロ安息香酸(5.0g、17.1mmol)及び市販の(4−フルオロフェニル)−ボロン酸(2.63g、18.8mmol)から調製した。
N−tert−ブチル−3−(4−フルオロフェニル)−5−ニトロベンズアミド(黄色の固体(1.03g、93%)、MS(ISP)m/z=317.1[(M+H)+]、融点180℃)を、中間体1、工程Aの一般的な方法により、3−(4−フルオロフェニル)−5−ニトロ安息香酸(914mg、3.50mmol)及び市販の2−メチルプロパン−2−アミン(307mg、441μl、4.20mmol)から調製した。
3−アミノ−N−tert−ブチル−5−(4−フルオロフェニル)−ベンズアミド(淡黄色の固体(0.93g、99%)、MS(ISP)m/z=287.2[(M+H)+]、融点215℃)を、中間体1、工程Cの一般的な方法により、N−tert−ブチル−3−(4−フルオロフェニル)−5−ニトロベンズアミド(1.03g、3.26mmol)から調製した。
標題化合物(オフホワイト(0.83g、64%)、MS(ISP)m/z=398.1[(M+H)+]、融点146℃)を、中間体1、工程Dの一般的な方法により、3−アミノ−N−tert−ブチル−5−(4−フルオロフェニル)−ベンズアミド(0.93g、3.25mmol)から調製した。
標題化合物(淡黄色の固体(1.69g、93%)、MS(ISP)m/z=408.2[(M+H)+]、融点132℃)を、中間体1、工程Aの一般的な方法により、3−(4−メチルフェニル)−5−ヨード安息香酸[CAS No. 1161830-65-4](1.50g、4.44mmol)及び2−メチルブタン−2−アミン(465mg、623μl、5.33mmol)から調製した。
N−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−5−ニトロベンズアミド(淡褐色の固体(1.05g、88%)、MS(ISP)m/z=343.1[(M+H)+]、融点159℃)を、中間体1、工程Aの一般的な方法により、3−(4−フルオロフェニル)−5−ニトロ安息香酸(中間体5、工程A)(914mg、3.50mmol)及び市販の2−シクロプロピル−プロパン−2−アミン塩酸塩(0.57g、4.20mmol)から調製した。
3−アミノ−N−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−5−(4−フルオロフェニル)−ベンズアミド(橙色の半固体(0.95g、99%)、MS(ISP)m/z=313.2[(M+H)+])を、中間体1、工程Cの一般的な方法により、N−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−5−ニトロベンズアミド(1.05g、3.07mmol)から調製した。
標題化合物(淡橙色の固体(0.84g、66%)、MS(ISP)m/z=424.1[(M+H)+]、融点144℃)を、中間体1、工程Dの一般的な方法により、3−アミノ−N−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−5−(4−フルオロフェニル)−ベンズアミド(0.94g、3.02mmol)から調製した。
N−tert−ブチル−3−ニトロ−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド(淡黄色の泡状物(820mg、96%)、MS(ISP)m/z=343.2[(M+H)+]、融点80℃)を、中間体1、工程Bの一般的な方法により、N−tert−ブチル−3−ヨード−5−ニトロベンズアミド(中間体1、工程A)(870mg、2.5mmol)及び市販の(4−イソプロピル−ピリミジン−5−イル)−ボロン酸(539mg、3.25mmol)から調製した。
3−アミノ−N−tert−ブチル−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド(淡黄色の泡状物(0.69g、93%)、MS(ISP)m/z=313.2[(M+H)+]、融点82℃)を、中間体1、工程Cの一般的な方法により、N−tert−ブチル−3−ニトロ−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド(0.81g、2.37mmol)から調製した。
標題化合物(オフホワイトの泡状物(0.70g、76%)、MS(ISP)m/z=424.1[(M+H)+]、融点72℃)を、中間体1、工程Dの一般的な方法により、3−アミノ−N−tert−ブチル−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド(0.68g、2.18mmol)から調製した。
N−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−ヨード−5−ニトロベンズアミド(淡黄色の泡状物(0.92g、73%)、MS(ISP)m/z=360.0[(M+H)+]、融点62℃)を、中間体1、工程Aの一般的な方法により、市販の3−ヨード−5−ニトロ安息香酸(1.03g、3.50mmol)及び市販の2−アミノ−2−メチル−プロパンニトリル(0.35g、4.20mmol)から調製した。
N−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−ニトロ−5−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ベンズアミド(淡黄色の泡状物(720mg、80%)、MS(ISP)m/z=354.2[(M+H)+]、融点60℃)を、中間体1、工程Bの一般的な方法により、N−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−ヨード−5−ニトロベンズアミド(920mg、2.56mmol)及び市販の(4−イソプロピル−ピリミジン−5−イル)−ボロン酸(553mg、3.33mmol)から調製した。
3−アミノ−N−(2−シアノプロパン−2−イル)−5−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ベンズアミド(オフホワイトの固体(0.55g、84%)、MS(ISP)m/z=324.2[(M+H)+]、融点197℃)を、中間体1、工程Cの一般的な方法により、N−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−ニトロ−5−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ベンズアミド(0.72g、2.04mmol)から調製した。
標題化合物(白色の泡状物(0.38g、51%)、MS(ISP)m/z=435.2[(M+H)+]、融点96℃)を、中間体1、工程Dの一般的な方法により、3−アミノ−N−(2−シアノプロパン−2−イル)−5−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ベンズアミド(0.55g、1.71mmol)から調製した。
市販の3−ヨード−5−ニトロ安息香酸(3.60g、12.3mmol)及びPd(Ph3P)4(454mg、393μmol)のトルエン(68ml)及びエタノール(11.3ml)中の撹拌溶液に、市販の4−クロロ−フェニルボロン酸(2.11g、13.5mmol)、及びCs2CO3(4.40g、13.5mmol)の水(4.56ml)中溶液を室温で添加した。反応混合物を還流条件下で18時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。混合物に2N NaOH(50ml)を添加し、そして、反応混合物を室温で30分間撹拌した。幾らかの沈殿した物質を濾過によって回収した。有機層を分離し、そして、水層(沈殿した物質と共に)にpH<4に達するまで濃塩酸(18ml)を添加した。混合物を酢酸エチル(2×75ml)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして、エバポレートして、粗3−(4−クロロフェニル)−5−ニトロ安息香酸(3.26g、11.7mmol)を褐色の固体として得(MS(ISN)m/z=276.1[(M−H)−])、続いて、これをメタノール(29ml)中に溶解した。撹拌溶液に、塩化チオニル(1.54g、0.94ml、12.9mmol)を0℃で滴下して加えた。反応混合物を室温まで温めるにまかせ、その後、還流条件下で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗3−(4−クロロフェニル)−5−ニトロ安息香酸メチル(3.26g、11.2mmol)を褐色の固体(MS(ISP)m/z=292.1[(M+H)+])として得、続いて、これをメタノール(29ml)中に溶解した。撹拌溶液に塩化スズ(II)(8.48g、44.7mmol)を室温で添加し、反応混合物を還流条件下で3時間撹拌し、エバポレートし、残留物を水(150ml)中に溶解し、そして、Na2CO3の添加によりpH=9まで塩基性化した。混合物をジクロロメタン(3×75ml)で抽出し、合わせた有機層を水(150ml)、ブライン(150ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして、エバポレートした。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー[ヘプタン/酢酸エチル(20〜50%)]で精製して、3−アミノ−5−(4−クロロフェニル)−安息香酸メチル(2.29g、71%)を黄色の固体として得た(MS(ISP)m/z=262.1[(M+H)+]、融点120℃)。
3−アミノ−5−(4−クロロフェニル)−安息香酸メチル(2.45g、9.36mmol)、亜硝酸イソアミル(6.85g、7.86ml、56.2mmol)、ヨウ化銅(I)(1.78g、9.36mmol)及びジヨードメタン(15.2g、4.58ml、56.2mmol)のTHF(24.1ml)中懸濁液を室温で1時間、その後、還流条件下で3時間撹拌するにまかせた。反応混合物にトルエン(30ml)を室温で添加し、混合物をエバポレートし、そして、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー[ヘプタン/酢酸エチル(0〜50%)]で精製して、5−(4−クロロフェニル)−3−ヨード−安息香酸メチル(3.17g、91%)を淡黄色の固体として得た(MS(ISP)m/z=372.1[(M+H)+]、融点90.5℃)。
5−(4−クロロフェニル)−3−ヨード−ベンゾアート(3.17g、8.51mmol)をDMSO(25.5ml)中に室温で溶解し、そして、酢酸カリウム(2.51g、25.5mmol)を添加し、続いて、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.59g、10.2mmol)を添加した。反応混合物を超音波浴中で窒素を用いて5分間パージし、PdCl2(DPPF)−CH2Cl2付加物(208mg、255μmol)を添加し、そして、反応混合物を80℃で2.5時間撹拌するにまかせ、室温まで冷却し、水(200ml)で希釈し、そして、ジエチルエーテル(2×120ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(70ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして、エバポレートした。粗生成物(4.34g)を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー[ヘプタン/酢酸エチル(0〜50%)]、続いて、ジクロロメタン/ジクロロメタン メタノール 9:1(0〜50%)]で精製して、3−(4−クロロフェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−安息香酸メチル(2.6g、82%)を白色の固体として得た(MS(ISP)m/z=373.1[(M+H)+]、融点135℃)。
3−(4−クロロフェニル)−5−(4−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−安息香酸メチル(淡黄色の油状物(0.1g、55%)、MS(ISP)m/z=365.2[(M+H)+])を、実施例1の一般的な方法により、3−(4−クロロフェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−安息香酸メチル(186mg、0.50mmol)及び市販の5−ブロモ−4−シクロプロピル−ピリミジン(129mg、0.65mmol)から調製した。
3−(4−クロロフェニル)−5−(4−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−安息香酸メチル(90mg、247μmol)、THF(0.41ml)、MeOH(410μl)、水(410μl)及び水酸化リチウム一水和物(13.5mg、321μmol)の混合物を室温で3時間撹拌するにまかせた。反応混合物を3分の1に濃縮し、2N HCl溶液(0.48ml)を添加し、沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、そして、乾燥して、標題化合物(70mg、81%)を淡黄色の固体として得た(MS(ISP)m/z=351.1[(M+H)+]、融点220.5℃)。
標題化合物(淡黄色の固体(130mg、77%)、MS(ISP)m/z=339.1[(M+H)+]、融点219.5℃)を、中間体10、工程D及びEの一般的な方法により、3−(4−クロロフェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−安息香酸メチル(中間体10、工程C)(186mg、0.50mmol)及び市販の5−ブロモ−4−エチル−ピリミジン(122mg、0.65mmol)から調製した。
標題化合物(白色の固体(110mg、53%)、MS(ISP)m/z=367.2[(M+H)+]、融点164.5℃)を、中間体10、工程D及びEの一般的な方法により、3−(4−クロロフェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−安息香酸メチル(中間体10、工程C)(209mg、0.56mmol)及び市販の5−ブロモ−4−(tert−ブチル)−ピリミジン(157mg、0.73mmol)から調製した。
N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−3−ヨード−5−ニトロベンズアミド(オフホワイトの固体(1.18g、93%)、MS(ISP)m/z=365.1[(M+H)+]、融点166℃)を、中間体1、工程Aの一般的な方法により、市販の3−ヨード−5−ニトロ安息香酸(1.03g、3.50mmol)及び市販の2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オール(0.37g、4.20mmol)から調製した。
N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−3−ニトロ−5−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ベンズアミド(黄色の半固体(1.07g、92%)、MS(ISP)m/z=359.3[(M+H)+])を、中間体1、工程Bの一般的な方法により、N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−3−ヨード−5−ニトロベンズアミド(1.18g、3.24mmol)及び市販の(4−イソプロピル−ピリミジン−5−イル)−ボロン酸(699mg、4.21mmol)から調製した。
3−アミノ−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)ベンズアミド(淡黄色の半固体(0.84g、86%)、MS(ISP)m/z=329.3[(M+H)+])を、中間体1、工程Cの一般的な方法により、N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−3−ニトロ−5−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ベンズアミド(1.07g、2.99mmol)から調製した。
標題化合物(オフホワイトの泡状物(0.43g、38%)、MS(ISP)m/z=440.2[(M+H)+]、融点61℃)を、中間体1、工程Dの一般的な方法により、3−アミノ−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)ベンズアミド(0.84g、2.56mmol)から調製した。
N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−ヨードベンズアミド(中間体1)(207mg、0.50mmol)のDMSO(1.5ml)中の撹拌溶液に、酢酸カリウム(147mg、1.50mmol)、それに続いて、ビス(ピナコラト)ジボロン(152mg、600μmol)を室温で添加した 反応混合物を超音波浴中で窒素を用いて5分間パージし、PdCl2(DPPF)−CH2Cl2付加物(12.2mg、15μmol)を添加し、そして、反応混合物を80℃で4.5時間撹拌するにまかせ、室温まで冷却し、水(50ml)で希釈し、そして、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(70ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして、エバポレートした。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー[ヘプタン/酢酸エチル(0〜50%)]で精製して、標題化合物(0.22g、94%)を黄色の固体として得た(MS(ISP)m/z=414.3[(M+H)+]、融点162℃)。
N−tert−ブチル−3−ニトロ−5−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−ベンズアミド(淡褐色の固体(0.52g、99%)、MS(ISP)m/z=367.2[(M+H)+]、融点187.5℃)を、中間体1、工程Bの一般的な方法により、N−tert−ブチル−3−ヨード−5−ニトロベンズアミド(中間体1、工程A)(0.50g、1.44mmol)及び市販の(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ボロン酸(355mg、1.87mmol)から調製した。
3−アミノ−N−tert−ブチル−5−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−ベンズアミド(淡黄色の固体(0.48g、99%)、MS(ISP)m/z=337.2[(M+H)+]、融点228.5℃)を、中間体1、工程Cの一般的な方法により、N−tert−ブチル−3−ニトロ−5−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−ベンズアミド(0.52g、1.42mmol)から調製した。
N−tert−ブチル−3−ヨード−5−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−ベンズアミド(淡黄色の固体(0.44g、72%)、MS(ISP)m/z=448.1[(M+H)+]、融点139℃)を、中間体1、工程Dの一般的な方法により、3−アミノ−N−tert−ブチル−5−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−ベンズアミド(0.46g、1.37mmol)から調製した。
標題化合物(オフホワイトの固体(194mg、87%)、MS(ISP)m/z=448.4[(M+H)+]、融点219℃)を、中間体14の一般的な方法により、N−tert−ブチル−3−ヨード−5−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−ベンズアミド(224mg、0.5mmol)から調製した。
N−tert−ブチル−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−ニトロベンズアミド(黄色の固体(0.47g、98%)、MS(ISP)m/z=335.2[(M+H)+]、融点138℃)を、中間体1、工程Bの一般的な方法により、N−tert−ブチル−3−ヨード−5−ニトロベンズアミド(中間体1、工程A)(0.50g、1.44mmol)及び市販の(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ボロン酸(295mg、1.87mmol)から調製した。
3−アミノ−N−tert−ブチル−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−ベンズアミド(黄色の固体(0.43g、99%)、MS(ISP)m/z=305.2[(M+H)+]、融点179℃)を、中間体1、工程Cの一般的な方法により、N−tert−ブチル−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−ニトロ−ベンズアミド(0.47g、1.43mmol)から調製した。
N−tert−ブチル−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−ヨードベンズアミド(淡黄色の泡状物(0.39g、69%)、MS(ISP)m/z=416.2[(M+H)+]、融点139℃)を、中間体1、工程Dの一般的な方法により、3−アミノ−N−tert−ブチル−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−ベンズアミド(0.43g、1.37mmol)から調製した。
標題化合物(白色の固体(238mg、61%)、MS(ISP)m/z=416.3[(M+H)+]、融点192℃)を、中間体14の一般的な方法により、N−tert−ブチル−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−ヨードベンズアミド(0.39g、0.94mmol)から調製した。
標題化合物(オフホワイトの固体(339mg、91%)、MS(ISP)m/z=398.3[(M+H)+]、融点182℃)を、中間体14の一般的な方法により、N−tert−ブチル−3−(4−フルオロフェニル)−5−ヨードベンズアミド(中間体5)(0.37g、0.94mmol)から調製した。
N−(2−メチルブタン−2−イル)−3−(4−メチルフェニル)−5−ピリジン−3−イルベンズアミド
3−ヨード−N−(2−メチルブタン−2−イル)−5−(4−メチルフェニル)−ベンズアミド(中間体6)(102mg、0.25mmol)と市販のピリジン−3−イルボロン酸(39.9mg、325μmol)との1,2−ジメトキシエタン(1.67ml)及び2M Na2CO3溶液(416μl、832μmol)中混合物を、超音波浴中でアルゴンを用いて室温で5分間パージし、トリフェニル−ホスフィン(13.1mg、50.0μmol)及び酢酸パラジウム(II)(5.61mg、25.0μmol)を添加し、そして、反応混合物を密閉した管中、105℃で3時間撹拌するにまかせた。その後、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル(酢酸エチル)、そして、2回目はシリカゲル[ジクロロメタン/MeOH(0〜2%)])で精製することによって、標題化合物(76mg、85%)を淡褐色の泡状物(MS(ISP)m/z=359.3[(M+H)+])を得た。
N−(2−メチルブタン−2−イル)−3−(4−メチルフェニル)−5−ピリミジン−5−イルベンズアミド
標題化合物(白色の泡状物(80mg、89%)、MS(ISP)m/z=360.3[(M+H)+])を、実施例1の一般的な方法により、3−ヨード−N−(2−メチルブタン−2−イル)−5−(4−メチルフェニル)−ベンズアミド(中間体6)(102mg、0.25mmol)及び市販の5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−ピリミジン(67.0mg、325μmol)から調製した。
N−(2−メチルブタン−2−イル)−3−(4−メチルフェニル)−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
標題化合物(白色の泡状物(79mg、79%)、MS(ISP)m/z=402.2[(M+H)+])を、実施例1の一般的な方法により、3−ヨード−N−(2−メチルブタン−2−イル)−5−(4−メチルフェニル)−ベンズアミド(中間体6)(102mg、0.25mmol)及び市販の(4−イソプロピルピリミジン−5−イル)−ボロン酸(53.9mg、325μmol)から調製した。
N−(2−メチルブタン−2−イル)−3−(4−メチルフェニル)−5−(4−メチルピリジン−3−イル)−ベンズアミド
標題化合物(白色の泡状物(26mg、28%)、MS(ISP)m/z=373.3[(M+H)+])を、実施例1の一般的な方法により、3−ヨード−N−(2−メチルブタン−2−イル)−5−(4−メチルフェニル)−ベンズアミド(中間体6)(102mg、0.25mmol)及び市販の(4−メチルピリジン−3−イル)−ボロン酸(44.5mg、325μmol)から調製した。
N−(2−メチルブタン−2−イル)−3−(4−メチルフェニル)−5−(2−メチルピリジン−3−イル)−ベンズアミド
標題化合物(淡黄色の泡状物(67mg、72%)、MS(ISP)m/z=373.3[(M+H)+])を、実施例1の一般的な方法により、3−ヨード−N−(2−メチルブタン−2−イル)−5−(4−メチルフェニル)−ベンズアミド(中間体6)(102mg、0.25mmol)及び市販の(2−メチルピリジン−3−イル)−ボロン酸(44.5mg、325μmol)から調製した。
N−(2−メチルブタン−2−イル)−3−(4−メチルフェニル)−5−(4−プロパン−2−イルピリジン−3−イル)−ベンズアミド
標題化合物(淡褐色の泡状物(78mg、78%)、MS(ISP)m/z=401.3[(M+H)+]を、実施例1の一般的な方法により、3−ヨード−N−(2−メチルブタン−2−イル)−5−(4−メチルフェニル)−ベンズアミド(中間体6)(102mg、0.25mmol)及び市販の(4−イソプロピルピリジン−3−イル)−ボロン酸(53.6mg、325μmol)から調製した。
N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−(4−メチルピリジン−3−イル)−ベンズアミド
標題化合物(淡褐色の泡状物(10mg、11%)、MS(ISP)m/z=379.2[(M+H)+])を、実施例1の一般的な方法により、N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−ヨードベンズアミド(中間体1)(103mg、0.25mmol)及び市販の(4−メチルピリジン−3−イル)−ボロン酸(44.5mg、325μmol)から調製した。
N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−ピリジン−3−イルベンズアミド
標題化合物(白色の固体(55mg、60%)、MS(ISP)m/z=365.2[(M+H)+]、融点177℃)を、実施例1の一般的な方法により、N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−ヨードベンズアミド(中間体1)(103mg、0.25mmol)及び市販のピリジン−3−イルボロン酸(39.9mg、325μmol)から調製した。
N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−(4−プロパン−2−イルピリジン−3−イル)−ベンズアミド
標題化合物(白色の固体(66mg、65%)、MS(ISP)m/z=407.3[(M+H)+]、融点148℃)を、実施例1の一般的な方法により、N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−ヨードベンズアミド(中間体1)(103mg、0.25mmol)及び市販の(4−イソプロピルピリジン−3−イル)−ボロン酸(53.6mg、325μmol)から調製した。
N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−ピリミジン−5−イルベンズアミド
標題化合物(白色の固体(50mg、55%)、MS(ISP)m/z=366.2[(M+H)+]、融点195℃)を、実施例1の一般的な方法により、N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−ヨードベンズアミド(中間体1)(103mg、0.25mmol)及び市販のピリミジン−5−イルボロン酸(40.3mg、325μmol)から調製した。
N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
標題化合物(白色の固体(64mg、63%)、MS(ISP)m/z=408.3[(M+H)+]、融点182℃)を、実施例1の一般的な方法により、N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−ヨードベンズアミド(中間体1)(103mg、0.25mmol)及び市販の(4−イソプロピルピリミジン−5−イル)−ボロン酸(53.9mg、325μmol)から調製した。
(RS)−3−(4−クロロフェニル)−N−(3−メチル−1,1−ジオキソチオラン−3−イル)−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
標題化合物(淡黄色の泡状物(102mg、84%)、MS(ISP)m/z=484.3[(M+H)+])を、実施例1の一般的な方法により、(RS)−3−(4−クロロフェニル)−5−ヨード−N−(3−メチル−1,1−ジオキソチオラン−3−イル)−ベンズアミド(中間体2)(122mg、0.25mmol)及び市販の(4−イソプロピルピリミジン−5−イル)−ボロン酸(53.9mg、325μmol)から調製した。
(RS)−3−(4−クロロフェニル)−N−(3−メチル−1,1−ジオキソチオラン−3−イル)−5−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンズアミド
標題化合物(白色の泡状物(35mg、31%)、MS(ISP)m/z=455.3[(M+H)+])を、実施例1の一般的な方法により、(RS)−3−(4−クロロフェニル)−5−ヨード−N−(3−メチル−1,1−ジオキソチオラン−3−イル)−ベンズアミド(中間体2)(122mg、0.25mmol)及び市販の(2−メチルピリジン−3−イル)−ボロン酸(44.5mg、325μmol)から調製した。
N−(2−メチルブタン−2−イル)−3−(4−メチルフェニル)−5−(2−プロパン−2−イルピリジン−3−イル)−ベンズアミド
標題化合物(淡褐色の泡状物(84mg、84%)、MS(ISP)m/z=401.4[(M+H)+])を、実施例1の一般的な方法により、3−ヨード−N−(2−メチルブタン−2−イル)−5−(4−メチルフェニル)−ベンズアミド(中間体6)(102mg、0.25mmol)及び市販の(2−イソプロピルピリジン−3−イル)−ボロン酸(53.6mg、325μmol)から調製した。
N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−(2−プロパン−2−イルピリジン−3−イル)−ベンズアミド
標題化合物(淡黄色の泡状物(93mg、91%)、MS(ISP)m/z=407.3[(M+H)+])を、実施例1の一般的な方法により、N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−ヨードベンズアミド(中間体1)(103mg、0.25mmol)及び市販の(2−イソプロピルピリジン−3−イル)−ボロン酸(53.6mg、325μmol)から調製した。
3−(4−クロロフェニル)−N−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
標題化合物(淡褐色の泡状物(86mg、79%)、MS(ISP)m/z=434.3[(M+H)+]を、実施例1の一般的な方法により、3−(4−クロロフェニル)−N−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−5−ヨードベンズアミド(中間体3)(110mg、0.25mmol)及び市販の(4−イソプロピルピリミジン−5−イル)−ボロン酸(53.9mg、325μmol)から調製した。
3−(4−クロロフェニル)−N−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−5−(2−メチルピリジン−3−イル)−ベンズアミド
標題化合物(淡黄色の泡状物(55mg、54%)、MS(ISP)m/z=405.2[(M+H)+])を、実施例1の一般的な方法により、3−(4−シクロフェニル)−N−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−5−ヨードベンズアミド(中間体3)(110mg、0.25mmol)及び市販の(2−メチルピリジン−3−イル)−ボロン酸(44.5mg、325μmol)から調製した。
3−(4−クロロフェニル)−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−N−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−ベンズアミド
標題化合物(淡黄色の固体(92mg、80%)、MS(ISP)m/z=462.3[(M+H)+]、融点170℃)を、実施例1の一般的な方法により、3−(4−クロロフェニル)−5−ヨード−N−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−ベンズアミド(中間体4)(117mg、0.25mmol)及び市販の(4−イソプロピルピリミジン−5−イル)−ボロン酸(53.9mg、325μmol)から調製した。
3−(4−クロロフェニル)−5−(2−メチルピリジン−3−イル)−N−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−ベンズアミド
標題化合物(白色の泡状物(72mg、67%)、MS(ISP)m/z=433.2[(M+H)+])を、実施例1の一般的な方法により、3−(4−クロロフェニル)−5−ヨード−N−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−ベンズアミド(中間体4)(117mg、0.25mmol)及び市販の(2−メチルピリジン−3−イル)−ボロン酸(44.5mg、325μmol)から調製した。
N−tert−ブチル−3−(4−フルオロフェニル)−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
標題化合物(淡黄色の泡状物(90mg、92%)、MS(ISP)m/z=392.3[(M+H)+]、融点79℃)を、実施例1の一般的な方法により、N−tert−ブチル−3−(4−フルオロフェニル)−5−ヨードベンズアミド(中間体5)(99.3mg、0.25mmol)及び市販の(4−イソプロピルピリミジン−5−イル)−ボロン酸(53.9mg、325μmol)から調製した。
N−tert−ブチル−3−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メチルピリジン−3−イル)−ベンズアミド
標題化合物(淡黄色の泡状物(30mg、33%)、MS(ISP)m/z=363.2[(M+H)+]、融点83℃)を、実施例1の一般的な方法により、N−tert−ブチル−3−(4−フルオロフェニル)−5−ヨードベンズアミド(中間体5)(99.3mg、0.25mmol)及び市販の(4−メチルピリジン−3−イル)−ボロン酸(44.5mg、325μmol)から調製した。
N−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
標題化合物(白色の泡状物(80mg、77%)、MS(ISP)m/z=418.2[(M+H)+]、融点74℃)を、実施例1の一般的な方法により、N−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−5−ヨードベンズアミド(中間体7)(106mg、0.25mmol)及び市販の(4−イソプロピルピリミジン−5−イル)−ボロン酸(53.9mg、325μmol)から調製した。
N−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メチルピリジン−3−イル)−ベンズアミド
標題化合物(白色の泡状物(35mg、36%)、MS(ISP)m/z=389.2[(M+H)+]、融点76℃)を、実施例1の一般的な方法により、N−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−5−ヨードベンズアミド(中間体7)(106mg、0.25mmol)及び市販の(4−メチルピリジン−3−イル)−ボロン酸(44.5mg、325μmol)から調製した。
N−tert−ブチル−3−(4−フルオロフェニル)−5−(2−メチルピリジン−3−イル)−ベンズアミド
標題化合物(白色の泡状物(63mg、70%)、MS(ISP)m/z=363.2[(M+H)+]、融点78℃)を、実施例1の一般的な方法により、N−tert−ブチル−3−(4−フルオロフェニル)−5−ヨードベンズアミド(中間体5)(99.3mg、0.25mmol)及び市販の2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(71.2mg、325μmol)から調製した。
N−tert−ブチル−3−(4−メチルフェニル)−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
標題化合物(淡黄色の泡状物(47mg、49%)、MS(ISP)m/z=388.2[(M+H)+]、融点91℃)を、実施例1の一般的な方法により、N−tert−ブチル−3−ヨード−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド(中間体8)(106mg、0.25mmol)及び市販のp−トリルボロン酸(44.2mg、325μmol)から調製した。
N−tert−ブチル−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
標題化合物(白色の泡状物(91mg、89%)、MS(ISP)m/z=410.2[(M+H)+]、融点80℃)を、実施例1の一般的な方法により、N−tert−ブチル−3−ヨード−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド(中間体8)(106mg、0.25mmol)及び市販の(3,4−ジフルオロフェニル)−ボロン酸(51.3mg、325μmol)から調製した。
N−tert−ブチル−3−(4−シクロプロピルフェニル)−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
標題化合物(白色の泡状物(76mg、74%)、MS(ISP)m/z=414.3[(M+H)+]、融点91.5℃)を、実施例1の一般的な方法により、N−tert−ブチル−3−ヨード−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド(中間体8)(106mg、0.25mmol)及び市販の(4−シクロプロピルフェニル)−ボロン酸(52.6mg、325μmol)から調製した。
N−tert−ブチル−3−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−ベンズアミド
標題化合物(淡黄色の固体(91mg、82%)、MS(ISP)m/z=442.3[(M+H)+])、融点168℃)を、実施例1の一般的な方法により、N−tert−ブチル−3−ヨード−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド(中間体8)(106mg、0.25mmol)及び市販の(4−トリフルオロメチルフェニル)−ボロン酸(61.7mg、325μmol)から調製した。
N−tert−ブチル−3−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
標題化合物(オフホワイトの泡状物(72mg、71%)、MS(ISP)m/z=406.3[(M+H)+]、融点83℃)を、実施例1の一般的な方法により、N−tert−ブチル−3−ヨード−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド(中間体8)(106mg、0.25mmol)及び市販の(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−ボロン酸(50.0mg、325μmol)から調製した。
N−tert−ブチル−3−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
標題化合物(オフホワイトの泡状物(94mg、93%)、MS(ISP)m/z=406.3[(M+H)+]、融点90℃)を、実施例1の一般的な方法により、N−tert−ブチル−3−ヨード−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド(中間体8)(106mg、0.25mmol)及び市販の(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−ボロン酸(50.0mg、325μmol)から調製した。
N−tert−ブチル−3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
標題化合物(白色の泡状物(88mg、83%)、MS(ISP)m/z=426.3[(M+H)+]、融点93℃)を、実施例1の一般的な方法により、N−tert−ブチル−3−ヨード−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド(中間体8)(106mg、0.25mmol)及び市販の(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−ボロン酸(56.7mg、325μmol)から調製した。
N−tert−ブチル−3−(4−シアノフェニル)−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
標題化合物(白色の泡状物(90mg、90%)、MS(ISP)m/z=399.3[(M+H)+]、融点98℃)を、実施例1の一般的な方法により、N−tert−ブチル−3−ヨード−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド(中間体8)(106mg、0.25mmol)及び市販の(4−シアノフェニル)−ボロン酸(47.8mg、325μmol)から調製した。
N−tert−ブチル−3−(4−メトキシフェニル)−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
標題化合物(オフホワイトの泡状物(81mg、80%)、MS(ISP)m/z=404.3[(M+H)+]、融点84℃)を、実施例1の一般的な方法により、N−tert−ブチル−3−ヨード−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド(中間体8)(106mg、0.25mmol)及び市販の(4−メトキシフェニル)−ボロン酸(49.4mg、325μmol)から調製した。
N−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−5−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
標題化合物(白色の泡状物(44mg、42%)、MS(ISP)m/z=417.3[(M+H)+]、融点102.5℃)を、実施例1の一般的な方法により、N−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−ヨード−5−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ベンズアミド(中間体9)(109mg、0.25mmol)及び市販の(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−ボロン酸(50.0mg、325μmol)から調製した。
N−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−5−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
標題化合物(白色の泡状物(44mg、42%)、MS(ISP)m/z=417.3[(M+H)+]、融点101℃)を、実施例1の一般的な方法により、N−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−ヨード−5−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ベンズアミド(中間体9)(109mg、0.25mmol)及び市販の(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−ボロン酸(50.0mg、325μmol)から調製した。
N−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−5−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
標題化合物(白色の泡状物(43mg、43%)、MS(ISP)m/z=403.3[(M+H)+]、融点97℃)を、実施例1の一般的な方法により、N−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−ヨード−5−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ベンズアミド(中間体9)(109mg、0.25mmol)及び市販の(4−フルオロフェニル)−ボロン酸(45.5mg、325μmol)から調製した。
N−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−ベンズアミド
標題化合物(淡黄色の泡状物(45mg、40%)、MS(ISP)m/z=453.3[(M+H)+]、融点98℃)を、実施例1の一般的な方法により、N−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−ヨード−5−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ベンズアミド(中間体9)(109mg、0.25mmol)及び市販の(4−トリフルオロメチルフェニル)−ボロン酸(61.7mg、325μmol)から調製した。
3−(4−クロロフェニル)−N−(2−シアノプロパン−2−イル)−5−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
標題化合物(白色の泡状物(41mg、39%)、MS(ISP)m/z=419.3[(M+H)+]、融点97℃)を、実施例1の一般的な方法により、N−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−ヨード−5−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ベンズアミド(中間体9)(109mg、0.25mmol)及び市販の(4−クロロフェニル)−ボロン酸(50.8mg、325μmol)から調製した。
N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−(4−シクロプロピル−ピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
標題化合物(白色の泡状物(60mg、74%)、MS(ISP)m/z=406.3[(M+H)+]、融点96℃)を、中間体1、工程Aの一般的な方法により、3−(4−クロロフェニル)−5−(4−シクロプロピル−ピリミジン−5−イル)−安息香酸(中間体10)(70mg、0.20mmol)及び市販の2−メチルプロパン−2−アミン(17.9mg、0.24mmol)から調製した。
N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−(4−エチル−ピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
標題化合物(白色の泡状物(100mg、72%)、MS(ISP)m/z=394.3[(M+H)+]、融点75℃)を、中間体1、工程Aの一般的な方法により、3−(4−クロロフェニル)−5−(4−シクロプロピル−ピリミジン−5−イル)−安息香酸(中間体10)(120mg、0.35mmol)及び市販の2−メチルプロパン−2−アミン(31.7mg、0.43mmol)から調製した。
N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−(4−メチル−ピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
標題化合物(オフホワイトの泡状物(50mg、53%)、MS(ISP)m/z=380.3[(M+H)+]、融点192℃)を、実施例1の一般的な方法により、N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−ベンズアミド(中間体14)(103mg、0.25mmol)及び市販の5−ブロモ−4−メチル−ピリミジン(56.2mg、325μmol)から調製した。
N−tert−ブチル−3−(4−tert−ブチル−ピリミジン−5−イル)−5−(4−クロロフェニル)−ベンズアミド
標題化合物(白色の泡状物(70mg、56%)、MS(ISP)m/z=422.4[(M+H)+]、融点108℃)を、中間体1、工程Aの一般的な方法により、3−(4−tert−ブチル−ピリミジン−5−イル)−5−(4−クロロフェニル)−安息香酸(中間体12)(110mg、0.30mmol)及び市販の2−メチルプロパン−2−アミン(26.3mg、0.36mmol)から調製した。
3−(4−クロロフェニル)−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−5−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
標題化合物(白色の泡状物(70mg、66%)、MS(ISP)m/z=424.3[(M+H)+]、融点86℃)を、実施例1の一般的な方法により、N−(1−ヒドロキシ−2−メチル−プロパン−2−イル)−3−ヨード−5−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ベンズアミド(中間体13)(110mg、0.25mmol)及び市販の(4−クロロフェニル)−ボロン酸(50.8mg、325μmol)から調製した。
3−(4−フルオロフェニル)−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−5−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
標題化合物(白色の泡状物(95mg、93%)、MS(ISP)m/z=408.3[(M+H)+]、融点63℃)を、実施例1の一般的な方法により、N−(1−ヒドロキシ−2−メチル−プロパン−2−イル)−3−ヨード−5−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ベンズアミド(中間体13)(110mg、0.25mmol)及び市販の(4−フルオロフェニル)−ボロン酸(45.5mg、325μmol)から調製した。
N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−3−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−ベンズアミド
標題化合物(白色の泡状物(102mg、89%)、MS(ISP)m/z=458.4[(M+H)+]、融点80℃)を、実施例1の一般的な方法により、N−(1−ヒドロキシ−2−メチル−プロパン−2−イル)−3−ヨード−5−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ベンズアミド(中間体13)(110mg、0.25mmol)及び市販の(4−トリフルオロメチルフェニル)−ボロン酸(61.7mg、325μmol)から調製した。
標題化合物(オフホワイトの半固体(79mg、74%)、MS(ISP)m/z=428.4[(M+H)+])を、実施例1の一般的な方法により、N−tert−ブチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−ベンズアミド(中間体15)(112mg、0.25mmol)及び市販の5−ブロモ−4−エチル−ピリミジン(60.8mg、325μmol)から調製した。
標題化合物(オフホワイトの半固体(81mg、82%)、MS(ISP)m/z=396.3[(M+H)+])を、実施例1の一般的な方法により、N−tert−ブチル−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−ベンズアミド(中間体16)(104mg、0.25mmol)及び市販の5−ブロモ−4−エチル−ピリミジン(60.8mg、325μmol)から調製した。
標題化合物(白色の泡状物(43mg、41%)、MS(ISP)m/z=424.3[(M+H)+]、融点99℃)を、実施例1の一般的な方法により、N−tert−ブチル−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−ベンズアミド(中間体16)(104mg、0.25mmol)及び市販の5−ブロモ−4−(tert−ブチル)−ピリミジン(69.9mg、325μmol)から調製した。
標題化合物(オフホワイトの泡状物(49mg、43%)、MS(ISP)m/z=456.4[(M+H)+]、融点91℃)を、実施例1の一般的な方法により、N−tert−ブチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−ベンズアミド(中間体15)(112mg、0.25mmol)及び市販の5−ブロモ−4−(tert−ブチル)−ピリミジン(69.9mg、325μmol)から調製した。
標題化合物(淡黄色の半固体(71mg、75%)、MS(ISP)m/z=378.3[(M+H)+])を、実施例1の一般的な方法により、N−tert−ブチル−3−(4−フルオロフェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−ベンズアミド(中間体17)(99.3mg、0.25mmol)及び市販の5−ブロモ−4−エチル−ピリミジン(60.8mg、325μmol)から調製した。
標題化合物(白色の固体(70mg、69%)、MS(ISP)m/z=406.3[(M+H)+]、融点102℃)を、実施例1の一般的な方法により、N−tert−ブチル−3−(4−フルオロフェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−ベンズアミド(中間体17)(99.3mg、0.25mmol)及び市販の5−ブロモ−4−(tert−ブチル)−ピリミジン(69.9mg、325μmol)から調製した。
標題化合物(淡黄色の油状物(60mg、59%)、MS(ISP)m/z=405.3[(M+H)+])を、実施例1の一般的な方法により、N−tert−ブチル−3−(4−フルオロフェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−ベンズアミド(中間体17)(99.3mg、0.25mmol)及び市販の3−ブロモ−4−(tert−ブチル)−ピリジン[CAS-No. 90731-98-9](69.6mg、325μmol)から調製した。
Claims (22)
- 式I
[式中、
R1’は、メチルであり;
R1は、メチル、エチル、CF3、CH2OH、シクロプロピル、若しくはシアノであるか、又は
R1’及びR1は、一緒に、1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−3−イル環を形成してもよく;
R2は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、又はシクロプロピルであり;
R3は、Cl、F、CF3、シアノ、メチル、メトキシ、又はシクロプロピルであり;
R4は、水素、メチル、又はFであり;
Xは、N又はCHであり;
Yは、N又はCHであるが;
ただし、X及びYは、同時にCHではない]
で示される化合物、
或いは、その薬学的に許容し得る塩、酸付加塩、ラセミ混合物、その対応するエナンチオマー、光学異性体、又は立体異性体。 - 式IAで示される化合物が、以下
N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−(4−メチルピリジン−3−イル)−ベンズアミド
N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−ピリジン−3−イルベンズアミド
N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−(4−プロパン−2−イルピリジン−3−イル)−ベンズアミド
N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−ピリミジン−5−イルベンズアミド
N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−(2−プロパン−2−イルピリジン−3−イル)−ベンズアミド
N−tert−ブチル−3−(4−フルオロフェニル)−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
N−tert−ブチル−3−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メチルピリジン−3−イル)−ベンズアミド
N−tert−ブチル−3−(4−フルオロフェニル)−5−(2−メチルピリジン−3−イル)−ベンズアミド
N−tert−ブチル−3−(4−メチルフェニル)−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
N−tert−ブチル−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
N−tert−ブチル−3−(4−シクロプロピルフェニル)−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
N−tert−ブチル−3−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−ベンズアミド
N−tert−ブチル−3−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
N−tert−ブチル−3−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
N−tert−ブチル−3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
N−tert−ブチル−3−(4−シアノフェニル)−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
N−tert−ブチル−3−(4−メトキシフェニル)−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−(4−シクロプロピル−ピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−(4−エチル−ピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
N−tert−ブチル−3−(4−クロロフェニル)−5−(4−メチル−ピリミジン−5−イル)−ベンズアミド、又は
N−tert−ブチル−3−(4−tert−ブチル−ピリミジン−5−イル)−5−(4−クロロフェニル)−ベンズアミド
である、請求項2に記載の化合物、
或いは、その薬学的に許容し得る塩、酸付加塩、ラセミ混合物、その対応するエナンチオマー、光学異性体、又は立体異性体。 - 式IAで示される化合物が、以下
N−tert−ブチル−3−(4−エチルピリミジン−5−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド
N−tert−ブチル−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−(4−エチルピリミジン−5−イル)ベンズアミド
N−tert−ブチル−3−(4−tert−ブチルピリミジン−5−イル)−5−(3,4−ジフルオロフェニル)ベンズアミド
N−tert−ブチル−3−(4−tert−ブチルピリミジン−5−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド
N−tert−ブチル−3−(4−エチルピリミジン−5−イル)−5−(4−フルオロフェニル)ベンズアミド
N−tert−ブチル−3−(4−tert−ブチルピリミジン−5−イル)−5−(4−フルオロフェニル)ベンズアミド
N−tert−ブチル−3−(4−tert−ブチルピリジン−3−イル)−5−(4−フルオロフェニル)ベンズアミド
N−tert−ブチル−3−(4−tert−ブチルピリジン−3−イル)−5−(4−クロロフェニル)ベンズアミド
である、請求項2に記載の化合物、
或いは、その薬学的に許容し得る塩、酸付加塩、ラセミ混合物、その対応するエナンチオマー、光学異性体、又は立体異性体。 - 式IBで示される化合物が、以下
N−(2−メチルブタン−2−イル)−3−(4−メチルフェニル)−5−ピリジン−3−イルベンズアミド
N−(2−メチルブタン−2−イル)−3−(4−メチルフェニル)−5−ピリミジン−5−イルベンズアミド
N−(2−メチルブタン−2−イル)−3−(4−メチルフェニル)−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
N−(2−メチルブタン−2−イル)−3−(4−メチルフェニル)−5−(4−メチルピリジン−3−イル)−ベンズアミド
N−(2−メチルブタン−2−イル)−3−(4−メチルフェニル)−5−(2−メチルピリジン−3−イル)−ベンズアミド
N−(2−メチルブタン−2−イル)−3−(4−メチルフェニル)−5−(4−プロパン−2−イルピリジン−3−イル)−ベンズアミド、又は
N−(2−メチルブタン−2−イル)−3−(4−メチルフェニル)−5−(2−プロパン−2−イルピリジン−3−イル)−ベンズアミド
である、請求項5に記載の化合物、
或いは、その薬学的に許容し得る塩、酸付加塩、ラセミ混合物、その対応するエナンチオマー、光学異性体、又は立体異性体。 - 式ICで示される化合物が、以下
3−(4−クロロフェニル)−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−N−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−ベンズアミド、又は
3−(4−クロロフェニル)−5−(2−メチルピリジン−3−イル)−N−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)−ベンズアミド
である、請求項7に記載の化合物、
或いは、その薬学的に許容し得る塩、酸付加塩、ラセミ混合物、その対応するエナンチオマー、光学異性体、又は立体異性体。 - 式IDで示される化合物が、以下
3−(4−クロロフェニル)−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−5−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
3−(4−フルオロフェニル)−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−5−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ベンズアミド、又は
N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−3−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−ベンズアミド
である、請求項9に記載の化合物、
或いは、その薬学的に許容し得る塩、酸付加塩、ラセミ混合物、その対応するエナンチオマー、光学異性体、又は立体異性体。 - 式IEで示される化合物が、以下
3−(4−クロロフェニル)−N−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
3−(4−クロロフェニル)−N−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−5−(2−メチルピリジン−3−イル)−ベンズアミド
N−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド、又は
N−(2−シクロプロピルプロパン−2−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メチルピリジン−3−イル)−ベンズアミド
である、請求項11に記載の化合物、
或いは、その薬学的に許容し得る塩、酸付加塩、ラセミ混合物、その対応するエナンチオマー、光学異性体、又は立体異性体。 - 式IFで示される化合物が、以下
N−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−5−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
N−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−5−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
N−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−5−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
N−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−5−[4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−ベンズアミド、又は
3−(4−クロロフェニル)−N−(2−シアノプロパン−2−イル)−5−(4−プロパン−2−イル−ピリミジン−5−イル)−ベンズアミド
である、請求項13に記載の化合物、
或いは、その薬学的に許容し得る塩、酸付加塩、ラセミ混合物、その対応するエナンチオマー、光学異性体、又は立体異性体。 - 式IGで示される化合物が、以下
(RS)−3−(4−クロロフェニル)−N−(3−メチル−1,1−ジオキソチオラン−3−イル)−5−(4−プロパン−2−イルピリミジン−5−イル)−ベンズアミド、又は
(RS)−3−(4−クロロフェニル)−N−(3−メチル−1,1−ジオキソチオラン−3−イル)−5−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−ベンズアミド
である、請求項15に記載の化合物、
或いは、その薬学的に許容し得る塩、酸付加塩、ラセミ混合物、その対応するエナンチオマー、光学異性体、又は立体異性体。 - 請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物、或いは、その薬学的に許容し得る塩、酸付加塩、ラセミ混合物、その対応するエナンチオマー、光学異性体、又は立体異性体を製造するためのプロセスであって、
a)式II
で示される化合物を、式III
で示される化合物と反応させて、式I
で示される化合物を得ること
(これらの式中、各記号は、請求項1に定義されるとおりである)、
そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること、又は
b)式IV
で示される化合物を、式V
で示される化合物と反応させて、式I
で示される化合物を得ること
(これらの式中、各記号は、請求項1に定義されるとおりである)、
そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること、又は
c)式XVII
で示される化合物を、式VII
で示される化合物と反応させて、式I
で示される化合物を得ること
(これらの式中、各記号は、請求項1に定義されるとおりである)、
そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること、又は
d)式XVIII
で示される化合物を、式XVI
で示される化合物と反応させて、式I
で示される化合物を得ること
(これらの式中、各記号は、請求項1に定義されるとおりである)、
そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
を含む、プロセス。 - 治療活性物質として使用するための、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物、或いは、その薬学的に許容し得る塩、酸付加塩、ラセミ混合物、その対応するエナンチオマー、光学異性体、又は立体異性体。
- 統合失調症、双極性障害、強迫性障害若しくは自閉症スペクトラム障害の予防又は治療において使用するための、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物、或いは、その薬学的に許容し得る塩、酸付加塩、ラセミ混合物、その対応するエナンチオマー、光学異性体、又は立体異性体。
- 請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物、或いは、その薬学的に許容し得る塩、酸付加塩、ラセミ混合物、その対応するエナンチオマー、光学異性体、又は立体異性体を含む、医薬組成物。
- 統合失調症、双極性障害、強迫性障害若しくは自閉症スペクトラム障害を予防又は治療するための医薬を調製するための、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物、或いは、その薬学的に許容し得る塩、酸付加塩、ラセミ混合物、その対応するエナンチオマー、光学異性体、又は立体異性体の使用。
- 統合失調症、双極性障害、強迫性障害若しくは自閉症スペクトラム障害を予防又は治療するための、請求項20に記載の医薬組成物。
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