JP6752582B2 - 光音響イメージング用造影剤 - Google Patents
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Description
本実施形態に係る光学イメージング用造影剤は、ポリエチレングリコールに少なくとも1つの特定の有機色素が共有結合してなる化合物を複数有する。なお、本実施形態に係る光学イメージング用造影剤は、上記化合物以外に分散媒、薬理上許容できる添加物(例えば血管拡張剤)、アルブミン、塩等を有していてもよい。また、本実施形態におけるポリエチレングリコールにさらに、後述する捕捉分子が結合していてもよい。
本実施形態における有機色素は、下記式(1)で表わされる化合物又はその医薬上許容しうる塩である。
上記式(1)において、R9乃至R12は、各々独立に同一でも異なっていてもよく、水素原子、炭素数1以上3以下のアルキル基のいずれかを表す。好ましくは、R9乃至R12がメチル基の場合である。
上記式(1)において、R13及びR14は同一でも異なっていてもよく、置換基を有していてもよい炭素数1以上5以下のアルキル基を表す。この置換基はカルボキシル基、スルホン酸基及びホスホン酸基のいずれかである。好ましくは、置換基を有するプロピル基であり、好ましい置換基はカルボキシル基である。
上記式(1)においてn1及びn2は同一でも異なってもよく、0又は1を表すが、n1及びn2が1であることが好ましい。
上記式(1)において、L1乃至L7はメチン基であり、該メチン基はそれぞれアルキル基で置換されてもよく、該アルキル基と共に4員環乃至6員環を形成していてもよい。
上記式(1)において、R100は、フェニル基、ピリジル基、ベンジル基、又は置換基を有していてもよい炭素数1以上5以下のアルキル基を表す。この置換基はアリール基、アリールアルキル基、スルホアルキル基、アルキルチオ基、スルホアルキルチオ基、複素環基、アシルアミノ基、アリールアミノ基、N−アリール−N−アルキルアミノ基、アリールチオ基、アリールオキシ基、ハロゲン原子、及びアシルアミノアリールオキシ基のいずれかである。好ましくは、R100がメチル基、エチル基、フェニル基、ピリジル基、ベンジル基のいずれかである。上記式(1)で表わされる構造はメチン鎖に、嵩高い置換基を有するため、アルブミンとの親和性が高い。また、R1乃至R8のうち複数がスルホン酸基である場合、水溶液中での分散性が高い。
本実施形態におけるポリエチレングリコール(PEG)を有する化合物は、直鎖状のみならず、分岐状であっても良い。以下、ポリエチレングリコールをPEGと略すことがある。
また、上記色素と結合可能なアミノ基を複数有していても良い。なぜなら、複数の色素を結合させることにより、単位PEG当たりの色素の結合数を増加させることができるためである。
また、上記式(8)において分子量が5000以上40000以下であることが好ましく、10000以上であることが好ましく、20000以上であることが特に好ましい。
4つの繰り返し単位の重合度sは互いに独立に、1乃至2500の整数である。
また、分子量は1000乃至40000であることが好ましい。
本実施形態における複合体は、PEGに少なくとも1つの有機色素が共有結合してなる。上記式(2)乃至(6)で表わされる有機色素とPEGとが結合してなる複合体(化合物ということもできる)は以下のように表わすこともできる。
また、上記Aが下記式(11)で表わされることが好ましい。
本実施形態における分散媒として例えば、生理食塩水、注射用蒸留水、リン酸緩衝生理食塩水(phosphate buffered saline、PBS)、ブドウ糖水溶液が挙げられる。また本実施形態に係る光学イメージング用造影剤は、上記の分散媒に予め分散させておいてもよいし、キットにしておき、生体内に投与する前に分散媒に分散させて使用してもよい。
本実施形態における捕捉分子とは、腫瘍などの標的部位に特異的に結合する物質、標的部位の周辺に存在する物質に特異的に結合する物質などであり、生体分子や医薬品等の化学物質などから任意に選択することができる。具体的には、タンパク質、抗体、抗体フラグメント、酵素、生物活性ペプチド、グリコペプチド、ペプチド、糖鎖、脂質、分子認識化合物などが挙げられる。これらの物質は単独で用いることもできるし、あるいは複数を組み合わせて用いることもできる。捕捉分子が化学結合された複合体を用いることで、標的部位の特異的な検出、標的物質の動態、局在、薬効、代謝等の追跡を行うことができる。
本実施形態における複合体の調製方法は、上記式(1)で示す色素と、上記式(8)〜(10)で示すPEGを用意する工程と、前記色素と前記PEG誘導体とを反応させる工程とを有する。反応工程として例えば、カルボキシル基とアミノ基の反応としては縮合剤を用いる方法、塩を形成し脱水反応により縮合を行う方法、脱水剤を用いる方法、カルボキシル基を酸クロライドに変換し、アミノ基と反応させる方法のいずれも利用が可能である。上記縮合剤としては、カルボジイミド系縮合剤、リン酸系縮合剤などが利用可能である。上記カルボジイミド系縮合剤の例としては、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、水溶性カルボジイミド(WSC)を挙げることができる。
本実施形態における光学イメージング方法は、被検体に光を照射して蛍光を測定する蛍光イメージングと、被検体に光を照射して音響波(超音波ということもできる)を測定する光音響イメージングとがある。各々の手法における造影剤をそれぞれ、蛍光イメージング用造影剤、光音響イメージング用造影剤と呼ぶことができる。
生体内に投与された本実施形態に係る光音響イメージング(PAI)用造影剤を、光音響イメージング装置を用いて検出する方法について説明する。本実施形態に係るPAI用造影剤を検出する方法は以下の(a)、(b)の工程を有する。但し、本実施形態に係る光音響イメージング方法は、以下に示す工程以外の工程を含んでいても良い。
(a)本実施形態に係るPAI用造影剤が投与された被検体に600nm乃至1300nmの波長領域の光を照射する工程
(b)前記被検体内に存在する前記造影剤から発生する音響波を検出する工程
なお、PAIは、光音響トモグラフィー(断層撮影法)を含む概念である。
本発明の実施例において色素修飾PEGの色素濃度は、用いた色素に特異的な吸収波長(765nm)における吸光度から算出した。具体的には、サンプルを0.9% sodium dodecyl sulfate(SDS)で希釈して吸光度を測定し、予め作成しておいたSDS中での色素の検量線から算出した。
(152C−PEG(複合体)の調製)
(実施例A1)
アミノ基を有するポリエチレングリコール(日油製:SUNBRIGHT ME−050EA、分子量:5000)を5mg/mLの濃度で炭酸緩衝液(pH9.6)に溶解してPEG溶液とした。一方、上記式(7)で示される化合物(152C色素)と、色素の3倍モル量のN−(3−Dimethylaminopropyl)−N’−ethylcarbodiimide hydrochloride(sigma−aldrich)と、色素の1.5倍モル量のN−hydroxysuccinimide(キシダ化学)(以下、NHSと略すことがある)をジメチルスルホキシド(Dimethyl sulfoxide、以下DMSOと略すことがある)中で混合して、室温で2時間置いて、152C色素を含む溶液を得た。次に、152C色素がPEGのアミノ基に対して、5倍モルになるように、この152C色素を含む溶液をPEG溶液に添加して室温で3時間反応させた。なお、上記N−(3−Dimethylaminopropyl)−N’−ethylcarbodiimide hydrochlorideはwater soluble carbodiimide(WSC)と呼ぶこともある。
得られた反応混合溶液の液媒体をゲルろ過(PD−10カラム、GEヘルスケアバイオサイエンス社製)によりリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に置換し、同時に未反応体等の不要物の除去を行った。さらに0.2μmフィルターを通し、152C色素とPEGが共有結合してなる複合体(152C−PEG)を有する光音響イメージング用造影剤(A−1)を調製した。
アミノ基を有するポリエチレングリコール(日油製:SUNBRIGHT ME−100EA、分子量:10000)を10mg/mLの濃度で炭酸緩衝液(pH9.6)に溶解してPEG溶液とした。それ以外は、実施例A1と同様の方法で、152C−PEGを有する光音響イメージング用造影剤(A−2)を調製した。
アミノ基を有するポリエチレングリコール(日油製:SUNBRIGHT ME−200EA、分子量:20000)を20mg/mLの濃度で炭酸緩衝液(pH9.6)に溶解してPEG溶液とした。それ以外は、実施例A1と同様の方法で、152C−PEGを有する光音響イメージング用造影剤(A−3)を調製した。
アミノ基を有するポリエチレングリコール(日油製:SUNBRIGHT ME−400EA、分子量:40000)を40mg/mLの濃度で炭酸緩衝液(pH9.6)に溶解してPEG溶液とした。それ以外は、実施例A1と同様の方法で、152C−PEGを有する光音響イメージング用造影剤(A−4)を調製した。
アミノ基を両末端に有するポリエチレングリコール(日油製:SUNBRIGHT DE−200PA、分子量:20000)を10mg/mLの濃度で炭酸緩衝液(pH9.6)に溶解してPEG溶液とした。それ以外は、実施例A1と同様の方法で、152C−PEGを有する光音響イメージング用造影剤(A−5)を調製した。
1分子中に4個のアミノ基を有する4分岐型のポリエチレングリコール(日油製:SUNBRIGHT PTE−200PA、分子量:20000)を5mg/mLの濃度で炭酸緩衝液(pH9.6)に溶解してPEG溶液とした。それ以外は、実施例A1と同様の方法で、152C−PEGを有する光音響イメージング用造影剤(A−6)を調製した。
1分子中に4個のアミノ基を有する4分岐型のポリエチレングリコール(日油製:SUNBRIGHT PTE−400PA、分子量:40000)を10mg/mLの濃度で炭酸緩衝液(pH9.6)に溶解してPEG溶液とした。それ以外は、実施例A1と同様の方法で、152C−PEGを有する光音響イメージング用造影剤(A−7)を調製した。
上記式(7)で示される化合物(152C色素)をDMSOに溶解し、PBSで希釈後に0.2μmフィルターを通すことにより、152Cを有する光音響イメージング用造影剤(C−1)を調製した。
未反応色素の評価は以下のように行った。作製した152C−PEGを有する光音響イメージング用造影剤をSDSサンプルバッファーに希釈し、Tris―Glycineゲルにアプライし、SDS−PAGE(polyacrylamide gel electrophoresis)電気泳動を行い、その後、ODYSSEY(登録商標)CLx Infrared Imaging System(LI−COR社製)を用いて、未反応色素のバンドの蛍光強度を測定することにより、未反応色素の混入率を評価した。その結果、152C−PEGは未反応色素の混入率が3.7〜6.9%と少ないことを確認した。
上記実施例及び比較例で調製した光音響イメージング用造影剤の腫瘍集積性を確認するために、それらをcolon−26細胞株を移植した腫瘍移植マウスの尾静脈に投与した。投与量は色素量として13nmolとした。投与24時間後に、マウスの尾より採血を行い、マウスを安楽死させた後、colon−26腫瘍組織を摘出した。腫瘍組織をプラスチックチューブに移し、腫瘍組織の重量に対し1.25倍量の1% TritonX−100水溶液を添加し、プラスチックペッスルを用いてホモジネートした。次いで、ホモジネート溶液を遠心操作(16000×G、5分間、4℃)により上澄み液を回収し、上澄み液(2μL)にジメチルスルホキシド(DMSO)(18μL)を加えた。血液に関しては、採血した血液(2μL)に1% TritonX−100水溶液(9μL)とDMSO(9μL)を加えた。ODYSSEY(登録商標)CLx Infrared Imaging System(LI−COR社製)を用いて、48ウェルプレート上でのホモジネート溶液及び血液の蛍光強度を測定することで腫瘍組織中と血液中の本実施例、比較例に係る化合物の量を定量した。腫瘍組織の単位重量あたりの、投与量(色素13nmol)に対する腫瘍組織への色素移行率(% injected dose:%IDと略す)を、化合物の腫瘍集積率(%ID/g)として示した。本明細書では、このようにして求められた化合物の腫瘍組織中の集積量をT(%ID/g)、化合物の血中の色素の滞留率をB(%ID/g)とし、Tの値をBで割った値をT/B(腫瘍集積率/血中滞留率)という指標として定義した。
Claims (13)
- 下記式(1)で表わされる化合物又はその塩を含む光音響イメージング用造影剤。
- 前記ポリエチレングリコールが直鎖状、もしくは分岐状である請求項1に記載の光音響イメージング用造影剤。
- 前記ポリエチレングリコールの分子量が20000以上である請求項1又は2に記載の光音響イメージング用造影剤。
- 前記R100がメチル基、エチル基、フェニル基、ピリジル基、ベンジル基のいずれかである請求項1乃至3のいずれか一項に記載の光音響イメージング用造影剤。
- 前記R 13 及びR 14 の他方が、カルボキシル基を有していてもよい炭素数1以上5以下のアルキル基である請求項1乃至4のいずれか一項に記載の光音響イメージング用造影剤。
- 前記ポリエチレングリコールにタンパク質、抗体、抗体フラグメント、酵素、生物活性ペプチド、グリコペプチド、ペプチド、糖鎖、脂質、及び分子認識化合物からなる群より選択される少なくとも1種の分子が結合している請求項1乃至5のいずれか一項に記載の光音響イメージング用造影剤。
- 前記tは、100乃至1000である請求項9に記載の光音響イメージング用造影剤。
- 前記tは、450以上910以下である請求項9又は10に記載の光音響イメージング用造影剤。
- 前記塩は医薬上許容しうる塩である、請求項1乃至11のいずれか一項に記載の光音響イメージング用造影剤。
- 請求項1乃至12のいずれか一項に記載の化合物又はその塩と、分散媒とを有する光音響イメージング用造影剤。
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