JP6751465B2 - クロモン誘導体の上皮間葉移行抑制活性を利用した線維症予防及び治療用医薬組成物としての新規用途 - Google Patents
クロモン誘導体の上皮間葉移行抑制活性を利用した線維症予防及び治療用医薬組成物としての新規用途 Download PDFInfo
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Description
薬組成物としての新規用途に係り、具体的には、クロモン誘導体が上皮間葉移行(Epithel
ial Mesenchymal Transition、EMT)を抑制することができることを新たに見出すこと
により、このような活性を利用して線維症の予防及び治療剤として使用する新規用途に関
する。
形成される疾患である。このような線維性結合組織は、正常な線維組織の形成とは対照的
である。器官または組織に線維性結合組織が過剰に形成されると、組織が硬くなり、体液
の流入が減少するなど、生体内で本来の機能を十分に行うことができなくなる。その原因
としては、傷害、炎症、火傷、放射線、化学療法、リンパ浮腫などが知られている。この
ような線維症に起因する問題は、線維性結合組織が形成される位置によって異なるが、主
に肝、分泌器官、肺などが損傷を受ける。線維症には、代表的に、特発性肺線維症(idiop
athic pulmonary fibrosis、IPF)、骨髄線維症(myelofibrosis)、肝線維症(liver fib
rosis)及び腎臓線維症(kidney fibrosis)がある。
なく、未だ証明された治療方法がない疾患である。肺の組織検査の結果、ハニカム形状や
不定な形状などが確認されるときに診断する。徐々に呼吸困難を誘発し、低酸素症または
心筋梗塞により死亡にまで至るなど、経過が良くない。今まで原因として解明されたもの
はないが、環境、ウイルス、遺伝、毒性化合物などの様々な因子により肺に炎症が誘発さ
れ、その炎症が治癒される過程で線維細胞が過剰に増殖して肺に線維化が生じるものと考
えられている。
赤血球及び白血球の数、これらの作用に変化が起こるようになる。特発性と続発性に区分
される。これらの中でも、特発性の骨髄線維症は、全身骨髄の深刻な線維増殖、肥大症状
を示し、末梢血中に有核赤血球や幼若顆粒球が現れる。その原因は確かではなく、骨髄の
中毒や炎症などがその原因として考えられている。続発性の骨髄線維症は、白血病、悪性
リンパ腫、癌の骨髄転移、化学薬品の中毒などの経過中に生じる。効果的な治療剤は未だ
開発されていない。
再生結節などの線維化組織に変わって肝の機能が低下する疾患である。慢性B型肝炎やC
型肝炎、飲み過ぎ、肝毒性物質などにより肝の炎症状態が持続する場合に主に発生する。
治療は、症状の進行を最大限遅らせることを目当てに行われており、その原因に応じて抗
ウイルス剤などが使われているが、原因が異なる場合、その効果は未知数である。
体硬化症と尿細管間質性線維症が特徴である。腎臓の線維化により腎臓の機能に副作用が
もたらされる。その原因には外傷、感染、手術、環境的な要因、化学物質、放射線被ばく
などがあり、疼痛、排尿関連問題、吐き気、嘔吐などの症状が生じることがある。薬物や
腎移植によって症状を管理するが、やはり効果的な治療剤の開発が求められる。
EMT)(以下、「EMT」という。)の主要調節因子であるTwistあるいはSna
ilが腎臓の線維化で重要な役割を担うという研究結果を提示しており、Lovisa等
も、EMTが腎臓線維症で重要な役割を果たすと提示している。EMTは、正常細胞が腫
瘍細胞に変わりながら中間段階である細胞骨格の変化により、細胞が移動しやすい間葉細
胞(mesenchymal cell)の形状に遺伝的に再プログラミング(genetic reprogramming)され
る現象をいう。したがって、EMT関与タンパク質の発現を抑制すると、腫瘍の転移及び
増殖を抑制することができると考え、様々な研究者が、腫瘍治療剤を開発するために、こ
のようなEMTに関する研究を行っている。このEMTの調節因子としては、Twist
、Snail、Slug、E−cadherin、vimentin、collagen
1 α1など、約数百個のものが知られている。
Twistの転写抑制因子であり、その発現を阻害すると、EMTが活性化されて悪性腫
瘍に転換されることを報告した。また、Sato等は、DEC2が、EMT調節因子であ
るSlugの発現を抑制し、これにより、TGF−βで誘導される悪性腫瘍化を抑制する
ことを報告した。この他にも、様々な研究者等が、DEC2などのEMT調節因子ががん
転移などに関連することを報告している。
についてのみ行われてきた。しかし、本発明者は、従来の一部の研究結果に基づいてEM
Tと線維症との連関性に着目し、EMTを調節することができれば線維症を予防及び治療
することもできるものと期待している。
クロメン−4−オン(4H-chromen-4-one))構造を持つ自然化合物には、代表的に、オイパ
チリン(eupatilin)、オウゴニン(wogonin)、ミリセチン(myricetin)などがあり、これら
の中でも、オイパチリンは、ニシヨモギ(ヨモギ、Artemisia asiatica)に含まれる成分
として知られており、従来から主に抗がん効果についての研究が行われてきた。本発明者
は、EMTと線維症との連関性、及びDEC2とEMTとの連関性に着目し、オイパチリ
ンが、骨髄細胞から分化されたマクロファージのDEC2 mRNAを上方調節するとい
う観察から、オイパチリンを含むクロモン誘導体の線維症治療剤としての可能性を研究す
るようになった。その結果、このようなクロモン誘導体がEMTを抑制することができる
ことを、細胞モデル及び動物モデルを用いて新たに明らかにし、これにより、EMTの活
性化による器官または組織の線維化をこれらの化合物が効果的に抑制することができるこ
とを見出し、本発明を完成するに至った。
途を提供することにある。
にある。本発明の別の目的は、線維症を効果的に予防及び治療する方法を提供することに
ある。
製薬学的に許容される塩から選択された化合物を有効成分として含有する、生体の器官ま
たは組織の線維化による疾患の予防及び治療用医薬組成物を提供する。
トキシ基であり、R2はメチル基、エチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フ
ェニル基またはベンジル基であり、R3は水素、エチル基、アセチル基、アセトキシ基、
カルボキシル基、ベンゾイルオキシ基または3,4,5−トリヒドロキシベンゾイルオキ
シ基であり、R4乃至R6はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシル基、メチル基、メトキ
シ基、アセトキシ基、カルボキシル基またはベンゾイルオキシ基である。)
本発明の医薬組成物は、生体の器官または組織の線維化による疾患の中でも、特発性肺
線維症(idiopathic pulmonary fibrosis)、骨髄線維症(myelofibrosis)、肝線維症(liver
fibrosis)及び腎臓線維症(kidney fibrosis)よりなる群から選択された疾患の予防及び
治療に特に効果的であり得る。
記R2はメチル基であり、前記R3は水素であり、前記R5はヒドロキシル基またはメト
キシ基であり、前記R4及びR6はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシル基またはメトキ
シ基であることが好ましい。
ニル)−5,7−ジヒドロキシ−6−メトキシ−クロモン(オイパチリン、化学式2)、
2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−5,7−ジヒドロキシ−6−メトキシ−クロモ
ン(化学式3)、5,7−ジヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル
)−6−メトキシ−クロモン(化学式4)、5,7−ジヒドロキシ−2−(4−ヒドロキ
シフェニル)−6−メトキシ−クロモン(化学式5)、5−ヒドロキシ−2−(4−ヒド
ロキシフェニル)−6,7−ジメトキシ−クロモン(化学式6)、及び2−(3,4−ジ
ヒドロキシフェニル)−5−ヒドロキシ−6,7−ジメトキシ−クロモン(化学式7)の
中から選択されたいずれかであり得る。
り、EMTの活性化を効果的に抑制することができ、これにより、EMTの活性化により
誘導される器官または組織の線維化を効果的に抑制することができる。特に、既に線維化
してしまった細胞を本来の正常な形態に戻すことができるため、線維症を予防または初期
対応することに止まらず、線維症が進行している中期または末期の症状も治療することが
できる。
するためのものに過ぎず、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものと解釈されて
ならない。
クロモン誘導体
本実施例では、2−(3,4−ジメトキシフェニル)−5,7−ジヒドロキシ−6−メ
トキシ−クロモン(化学式2)(オイパチリン)、2−(3,4−ジヒドロキシフェニル
)−5,7−ジヒドロキシ−6−メトキシ−クロモン(化学式3)(以下、「ONGI3
00」という。)、5,7−ジヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−メト
キシ−クロモン(化学式5)(以下、「ONGE200」という。)、5−ヒドロキシ−
2−(4−ヒドロキシフェニル)−6,7−ジメトキシ−クロモン(化学式6)(以下、
「ONGC200」という。)、及び2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−5−ヒド
ロキシ−6,7−ジメトキシ−クロモン(化学式7)(以下、「ONGH200」という
。)を含んで、オウゴニンなど、化学式8乃至14のクロモン誘導体を使用した。
DEC2は、EMTの調節因子であるTwist及びSlugの転写抑制因子として知ら
れている。本発明者は、DEC2の発現が増加すると、Twist及びSlugなどのE
MT調節因子の転写が抑制され、これによりEMTが抑制されるので、組織の線維化が抑
制されるものと判断した。
とき、クロモン誘導体としてはオイパチリンを使用した。
y stimulating factor)及びRANK(receptor activator of NFκB)リガンド(RANK
L)を処理して活性化させ、ここにオイパチリンを50μMの濃度で処理して4日間培養
した後、DEC2の発現様相を確認した。
増加させるDEC2誘導剤(inducer)として作用することを確認することができた。
前記実施例1から、オイパチリンがDEC2の発現を増加させることを確認したので、
オイパチリンが線維化を抑制することの可能性を確認することができた。これを基に、実
際の動物モデルを用いて、オイパチリンが実際に組織線維化を抑制することができるか否
かを確認した。
韓国)を実験動物として用いた。実験動物は、各群当たり5匹ずつであって、下記表1の
ような群に分けた。
でポリスルホン(polysulfone)材質、369L×156W×132H(mm)(EU、U
SA、UK GL compliance)規格の飼育箱を使って飼育した。飼育箱当たり
の収容動物の数は検疫・馴化期間に2〜3匹、試験期間に2〜3匹とし、温度22±2℃
、相対湿度50.0±15.0%、換気回数10〜20回/時間、明暗周期(照明時間)
12時間/日(07:00〜19:00)、照度150〜300Luxの条件下で飼育し
た。
管内注入(intratracheal instillation、IT)方法によってブレオマイシン(bleomycin)
溶液を気管(trachea)を介して直接肺内に注入する方法を使用した。つまり、C57BL
/6Jマウスを70%N2O、30%O2ガス及び1.5%イソフルラン(isoflurane)で
吸入麻酔させた状態で、前頚部の皮膚を切開し、筋肉を整理して気管を露出させた後、眼
科用手術ハサミで気管を少し切開した。先端を丸くした19ゲージ(gauge)の注射針を装
着した1mLの注射器を使って、ブレオマイシンを溶かした蒸留水溶液50μLを、切開
された気管を介して直接肺内に一気に注入した。注入直後すぐに切開した前頚部の皮膚を
縫合し、麻酔から覚めるようにした後、一般飼育ケージに入れて飼育した。ブレオマイシ
ンの投与は、ビジュアルインスチロボット(visual instillobot)を使って行い、ブレオマ
イシン−HCl40μg/50μLを1回投与して12日間の肺線維化疾患誘導期間を設
定した。
リンの投与液量は1mL/kgとした。個体ごとの投与量は最近の体重測定を基準に算出
した。ブレオマイシン投与12日後、マイクロピペットを用いて1日1回(週5回)、1
週間強制鼻腔投与した。オイパチリン投与後2〜3日間の毒性症状及び死亡の有無を観察
したが、ブレオマイシンとオイパチリンを投与した後、何らの異常症状も観察されなかっ
た。
ローム染色(masson's trichrome staining)して顕微鏡で観察した結果、ブレオマイシン
の処理で肺線維化が誘導されたことと、オイパチリン20μg投与群及びオイパチリン4
0μg投与群でオイパチリンの投与により肺線維化が阻害されることを確認することがで
きた。特に、オイパチリン40μg投与群で肺線維化のより効果的な阻害を確認すること
ができた(図3参照)。
使用できるということを明確に裏付ける。
クロモン誘導体が肝線維化に及ぼす影響を確認するために、HSCを製作し、ここにT
GF−βを処理して肝線維化が誘導される過程でクロモン誘導体の効果を確認した。
C57BL/6マウスの肝組織を取り外した後、単細胞懸濁液(single cell suspensio
n)を作って継続的な培養を介して無限に増殖する細胞を得、RT−PCR(reverse trans
cription polymerase chain reaction)、IHC(immunohistochemistry)、FACS(fluo
rescence-activated cell sorting)実験によってHSC類の間葉幹細胞(mesenchymal ste
m cell、MSC)の細胞株であることを確認した。この細胞株をONGHEPA1と命名
し、韓国生命工学研究院の生物資源センター(KCTC)に寄託して受託番号(KCTC
13086BP)を付与された。
HSCは、肝線維症に密接な関連がある。HSCが筋線維芽細胞に転換され、EMT(Epi
thelial Mesenchymal Transition)に関与する様々なタンパク質を分泌することにより、
肝線維化が生じる。よって、HSC類の間葉幹細胞は、非常に優れた肝線維化モデルにな
ることができる。
atocytes)ではないことを確認した。因みに、HSCは肝細胞ではなく、よって、アルブ
ミンを発現しない。
nti−CK−18抗体を用いてIHCを行った結果、GATA4及びCK−18、すな
わち中胚葉(endo)/外胚葉(ectodermal)マーカーが発現することが分
かった。これはONGHEPA1細胞株が肝細胞ではないことを示す(図4参照)。
、MSCマーカー抗体でFACSを行った。CD29、CD44、CD71及びCD10
6が細胞の表面に発現することが分かった。ONGHEPA1はMSCであることが確認
された(図5参照)。
肝線維化の最も重要な原因細胞はHSCである。HSCは、複数の細胞に分化され、そ
れらの一つが筋線維芽細胞(myofibroblast)である。また、HSCは、多量の細胞外基質
タンパク質(extracellular matrix protein、ECM)を細胞の間に分泌して細胞の動きを
鈍化させる。コラーゲンα1(Collagen α1)が最も多いECMタンパク質である。同時に
、線維芽細胞にαSMアクチニン(alpha smooth muscle actinin)が過発現して細胞骨格
を硬化させる。
を誘導するために、TGF−β(transforming growth factor beta)を処理し、6時間、
12時間、24時間、48時間が経過した時点で細胞の形態を観察した結果、24時間が
経過した時点でかなりの線維化が進行し、48時間が経過した時点ではさらに線維化が進
行したことを確認した(図6のAを参照)。
上記の3−2からONGHEPA1細胞の線維化特性を確認し、これを基にオイパチリ
ンの効果を分析するための実験を行った。
液上に50μMの濃度でオイパチリンを添加した。その結果、TGF−βを処理した線維
化実験群(実施例3−2の結果、図6のAを参照)とは異なり、24時間後にHSCが筋
線維芽細胞(myofibroblast)に分化する現象及び線維化現象が観察されなかった(図6の
B参照)。このような結果は、オイパチリンが肝線維化の最も大きな原因であるMSC由
来のHSCが筋線維芽細胞に分化することを効果的に遮断することができることを示す。
チリンをまずONGHEPA1細胞に処理した後、洗浄してオイパチリンを除去し、TG
F−βを処理して線維化を誘導したときの様相を調べた。その結果、図7に示すように、
事前にオイパチリンを処理したとしても、線維化が進行している状態にオイバチリンが存
在しなければ、線維化の進行を抑制することができないことが分かった。これはオイパチ
リン線維化の進行過程に直接関与して線維化の進行を抑制することを示す。
洗浄してTGF−βを除去し、オイパチリンを処理したときの様相を調べた。その結果、
図8に示すように、事前にTGF−βを処理して線維化を誘導したにも拘らず、オイパチ
リンの処理により対照群と同様の正常な細胞状態を維持することが分かった。これは、既
に線維化してしまったとしても、オイパチリンが細胞を本来の正常な状態に戻すことがで
きる可能性を示す。
をより明確に確認するために、TGF−βをONGHEPA1細胞に24時間処理して完
全に線維化するようにした後、オイパチリンを処理したときの様相を調べた。その結果、
図9のようにTGF−βの処理により完全に線維化してしまった状態でも、オイパチリン
は細胞を正常な状態に戻すことができることが分かった。これは線維化がかなり進行した
状態の線維症もオイパチリンが効果的に治療することができることを示す。
また、前述したようなオイパチリンの効果がオイパチリンのEMTに対する影響によるも
のであるかを確認するために、各実験群で24時間培養した細胞を対象に、ECMである
Col1(type1 Collagen)、Vim(Vimentin)及びTwistの発現様相を実時間RT−
PCRによって確認した結果、図10に示すように、TGF−βの処理により線維化が誘
導されてEMT調節因子の発現が増加する一方で、オイパチリンの処理によりそれらの発
現が抑制されることが分かった。
前述したような結果は、オイパチリンが線維化疾患、特に肝線維症の効果的な治療剤とし
て使用できるということを明確に裏付ける。
実施例3−3と同様の方法でオイパチリン以外の様々なクロモン誘導体の線維化に対す
る効果を調べた。ONGHEPA1細胞を培養しながらTGF−βを処理して線維化を誘
導するが、培養液上に50μMの濃度でクロモン誘導体を添加した。
びONGH200のクロモン誘導体も線維化の進行を抑制するのに優れた効果があること
が分かった。一方、図11及び図12に示すように、オウゴニン(Wogonin)を始めとして
、ONGA100、ONGB200及びONGE300は線維化進行抑制効果がないか非
常に低く、ONGD200、ONGH300及びONGD400は細胞に壊死を起こすな
どの毒性を示した。
前述したような線維症治療効果に対するメカニズムを調べるために、DMSOを処理し
たONGHEPA1細胞(対照群)、TGF−βの処理により線維化が誘導されたONG
HEPA1細胞、及びTGF−βとオイパチリンを一緒に処理したONGHEPA1細胞
のグローバル遺伝子発現様相を調べた。
NAを分離してライブラリを製作した後、Illumina High−seqシーケン
サで30Gigaの全トランスクリプトーム(transcriptome)約10,000個の発現し
たmRNAを分析した。
2)対照群ONGHEPA1細胞株に特異的に発現する遺伝子の数:628個
3)TGF−β処理時に特異的に発現する遺伝子の数:169個
4)TGF−βとオイパチリン処理時に特異的に発現する遺伝子の数:150個
5)TGF−β処理群及びTGF−β+オイパチリン処理群に共通して発現する遺伝子
の数:657個
6)対照群及びTGF−β処理群に共通して発現する遺伝子の数:171個
7)対照群及びTGF−β+オイパチリン処理群に共通して発現する遺伝子の数:18
8個
これにより、ONGHEPA1細胞株にTGF−βを処理すると、826(=169+
657)個の遺伝子の発現が誘導されてEMTプログラムが活性化され、これにオイパチ
リンを処理すると、338(=150+188)個の遺伝子の発現がさらに誘導されてE
MTプログラムを本来の状態に逆転させる分化転換(trans-differentiation)が発生する
ことが分かった。
子誘導倍率(induction fold)及びp値(p-value)を比較して図14のようなボルケーノプ
ロット(volcano plot)で示した。
lar program)であって、現在までに数百個の遺伝子が関与することが知られている。Co
llagen α1、Vimentin、asmactinin、Twist、Snai
l1、Snail2(=Slug)、N−Cadherinなどが代表的なEMTマーカ
ーである。前記実施例においてオイパチリンがTGF−βによるCollagen α1
、Vimentin及びTwist遺伝子の発現を抑制することが分かった。また、RN
A−Seq結果をみると、976個の遺伝子がTGF−βまたはオイパチリン処理によっ
て新たに発現することが分かった。すべての処理から共通して発見される9033個の遺
伝子の発現も微視的に発現増減があって、これらのすべては直、間接的にEMTに影響を
及ぼすものと判断される。よって、TGF−β+オイパチリン処理によって統計的にp<
0.05以下に発現が調節されるこれらの10,000個の遺伝子を全て選択し、選択し
た遺伝子それぞれに対して遺伝子がコードするタンパク質のすべての機能を統合したビッ
グデータ(big data)ベースの遺伝子インタラクトーム(interactome)を偏りなく(unbiased
manner)分析して、これらの間のネットワークを調べてみた(図15参照)。
ノード(node)を媒介として1つのネットワークフレームワークを構成し、8つのハブがほ
とんどEMTに関連する遺伝子から構成されていることが分かった。細胞骨格プロテオー
ムハブ(I)とコラーゼンプロテオームハブ(II)は、integrin α1(Itg
a1)ノードによってネットワークが形成され、EMTの重要因子として知られているC
yclin B1を含むcell cycleプロテオームハブ−1(III)はプロテイン
キナーゼCアルファ(proteinkinase C alpha)(PKCA)ノードに接続され、前記3つ
のプロテオームハブと共にintegrin beta 3(Itbg3)ノードによって
強固なネットワークを構築していることが分かった。他の2番目のcell cycle
ハブ−2(IV)は、転写因子Lymphoid Enhancer Binding Fa
ctor 1(Lef1)ノードがCyclin D1(Ccdn1)によって接続され、
Adenylate Cyclase 9(Adcy9)シグナル伝達ハブが、EMTに重
要なキモカインCXCL16を媒介としてEMT因子C−Fos、CCL2、Junbと
ネットワークで接続されていることが分かった。ここで、Adcy9シグナル伝達ハブは
、オイパチリンによって影響を受ける新しいEMTレギュレータであると思われる。がん
細胞のEMTに大きな影響を与えることが知られているCD44ハブ(V)は、細胞移動
(cell migration)及び浸潤(invasion)に関与するsecreted phosphopr
otein 1(Spp1/オステオポンチン(Osteopontin))ノードに接続されているこ
とが分かった。Spp1(オステオポンチン(Osteopontin))も重要なEMT因子として
知られている。Spp1ノードは、ECMプロテアーゼ(protease)であるMmp3とネッ
トワークで接続されていた。ECMマトリックスの重要タンパク質であり且つEMTの主
要因子であるフィブリン(Fibrillin)とエラスチン(Elastin)を含むハブ(VI)は、cen
tralノードであるintegrin b3(Itgb3)に接続されていることが分
かった。EMT原因サイトカインtransforming growth factor
b2プロテオームハブ(VII)は、serpine1及びFigf(=VegfD)を含
み、kinase insert domain receptor(Kdr)ノードとネ
ットワークを構築していることが分かった。EMTの重要受容体として知られているse
maphorinとコレステロール受容体(Vldr)ハブ(VIII)には、plexin
D、semaphoring 3E、neurophilin及びNGFを含んでおり、
semaphorin受容体ハブは、Kdrノードとネットワークを形成していることが
分かった。Vldr受容体ハブは、nerve growth factor(Ngf)を
介してinsulin receptor substrate 2I(rs2)に接続さ
れてシグナル伝達軸が形成されていることが分かった。EMTの主要転写因子であるSn
ail2(=Slug)−Ecadherin(=Cadh1)ノードは、cell c
ycleプロテオームハブ(II)とネットワークを構築し、Ecadherinは、重要
なEMT因子であるMmp3、caviolin(Cav)、Tenascin C(T
nc)及びPKCaに接続されていることが分かった。PKCaは、integrin
b4によって細胞骨格及びコラーゲンプロテオームハブとネットワークを構築していた。
Tenascin Cはintegrin b3に直接接続されていた。
Troponin I1 & Troponin I2、Tropomyosin 2、Tr
ansgelin、α2 smooth muscle actin、Myosin hea
vy chain 9 & 11、Leiomodin 1、γ2 smooth muscl
e acitin、Laminin subunit α4
<ハブII.コラーゲンプロテオームハブ>
Collagen 4 α5 & α6、Collagen 5 α1 & α3、Collag
en 6 α3、Collagen 8 α1 & α5、Collagen 11 α1、Co
llagen 12 α1、Collagen 15 α1
<ハブIII.cell cycleプロテオームハブ−1>
Cyclin B1、Gadd45a、Cyclin F、ASPM、NIMA−rela
ted kinase(Nek2)、Optineurin
<ハブIV.Cell Cycleプロテオームハブ−2>
Cyclin D1、Cdk14、C−Fos、Junb、CCL2、CCL7
<ハブV.CD44関連プロテオームハブ>
Cd44、Hypoxia Up−Regulated 1(Hyou1)、Ncam、C
alreticulin、Immunity−Related GTPase M(Irg
m1)、Parp4、Parp9、Pdia4 & Pdia6
<ハブVI.Fibrillinプロテオームハブ>
Efemp2(EGF Containing Fibulin−Like Extrac
ellular Matrix Protein 2)、Fibrillin 5(Fbn5
)、Fibrillin 2(Fbn2)、Elastin(Eln)、Fibrill
in 1(Fbn1)
<ハブVII.Transforming Growth Factor Beta 2プロ
テオームハブ>
RAR Related Orphan Receptor A(Rora)、Neuro
nal PAS Domain Protein 2(Npas2)、Serpine 1、
Transforming Growth Factor Beta 2(Tgfb2)、V
ascular Endothelial Growth Factor D(Figf)
<ハブVIII.Semaphorin & Vldr受容体プロテオームハブ>
Plexin D1、Semaphorin 3E、Semaphorin 3A、Ne
uropilin 1、Very Low Density Lipoprotein Re
ceptor、Nerve Growth Factor(Ngf)
<TGF−β−Eupatilin Interactomeの主要ネットワークノー
ド>
Integrin α1、Integrin β3、Integrin β4、Prot
ein kinase α、Lef1、Slug、Cadherin 1(=E−Cadh
erin)、Adenylate cyclase 9、Spp1(=Osteopoin
tin)、Fibrilin 1、Dedicator of cytokinesis 1
(Dock1)、Syk2、Notch4など
前述したような結果は、オイパチリンがTGF−β処理で誘導されるEMTプログラム
を逆転させ、このときのメカニズムは、8つのEMTプロテオームハブ、すなわち細胞骨
格プロテオームハブ(I)、コラーゲンプロテオームハブ(II)、Cell cycleプ
ロテオームハブ−1(III)、Cell cycleプロテオームハブ−2(IV)、CD4
4関連プロテオームハブ(V)、Fibrillinプロテオームハブ(VI)、TGF−
β2プロテオームハブ(VII)、並びにSemaphorin及びVldr受容体プロテ
オームハブ(VIII)の生成と消滅からなり、integrin α1、intergri
n β3、protein kinase Cα、Snali2、Kdr、Ecadher
in、adenylate cyclase 9が重要なノードとしてネットワーク接続さ
れることを示す。
前記実施例4でのグローバル遺伝子発現様相の調査結果に基づいて、ONGHEPA1
細胞においてTGF−β処理によって発現が誘導され、ここにオイパチリンを処理した場
合に発現が退行する遺伝子、すなわち、TGF−β処理群とオイパチリン処理群との間に
発現差が現れる遺伝子のうち、TGF−β処理で発現が大きく増加してからオイパチリン
処理でほとんど発現しない程度に大きな変化を示す遺伝子を選別した。
その結果を下記表2及び表5の103個の遺伝子が選別された。
する因子として確認された。特に、Follistatin−like 1(Fstl1
)遺伝子の場合、これをノックアウトさせると、ブレオマイシンで肺線維化を誘導しても
、ほとんど肺線維化しないという研究結果(Dong et al., 2015)があった。
2015)、このようなEMTがDEC2によって調節できるという既存の研究結果(Suzuki
et al., 2014及びSato et al., 2012)を基に、EMTと線維症との連関性、及びDEC2
とEMTとの連関性に着目するようになった。DEC2を調節することができれば、EM
Tを調節することができ、結果的に線維症を予防及び治療することができると判断した。
られているので、DEC2の発現を増加させることができれば、EMT調節因子の発現が
抑制され、EMTが抑制され、結果として線維化が抑制されるだろう。
そこで、まず、本発明のクロモン誘導体のうちオイパチリンのDEC2発現調節可能性を
調べた結果、オイパチリンがDEC2のmRNA発現を大きく増加させることが確認され
、オイパチリンの線維症治療可能性を発見した(図2参照)。
イシン(bleomycin)を注入して肺線維化を誘導し、このとき、オイパチリンの効果を調べ
た結果、ブレオマイシンにより誘導された肺組織の線維化をオイパチリンが効果的に抑制
することが確認され、オイパチリンが実際に特発性肺線維症などの肺組織線維化を抑制す
ることができるという事実を発見することができた(図3参照)。
きるかを確認しようとした。これを確認するためのモデルとして、肝線維症と密接な関係
があることが知られているHSCに注目した。HSCは、正常な状態では休止状態で存在
しており、炎症などのストレスにより肝細胞が損傷すると、TGF−βまたはPDGFな
どの細胞成長因子によって活性化され、細胞外基質(extra cellular matrix、ECM)を
多量生産することにより組織を硬化させ、自分が筋線維芽細胞(myofibroblast、MFB)
に分化して組織の線維化を引き起こすことがある。したがって、このHSCの不死化細胞
(immortalized cell)を得、ここにTGF−βを処理すると、線維化を誘導することがで
きて線維化に対する有用なモデルになることができるものと期待した。結果的に不死化H
SCを得ることができ、TGF−βの処理によって、実際に筋線維芽細胞に100%分化
する細胞株を確立することができた(図4及び5を参照)。この細胞株をONGHEPA
1(KCTC13086BP)と命名した。
た結果、TGF−βの処理によって誘導された線維化をオイパチリンが効果的に抑制する
ことが確認され、オイパチリンが実際に肝線維症などの肝組織線維化を抑制することがで
きることを発見することができた(図6参照)。また、オイパチリンをONGHEPA1
細胞に前処理した後、洗浄してオイパチリンを除去し、TGF−βを処理して線維化を誘
導した場合には、何らの変化もないことが分かり、オイパチリンが正常HSCには何らの
影響も及ばないことも発見することができた(図7参照)。
ンが線維化の進行を抑制することを解明したが、既に線維化してしまった状態ではどんな
効果を示すかをさらに確認する必要があった。このため、ONGHEPA1細胞にTGF
−βを処理し、一定時間が経過するようにして線維化を進めた後にオイパチリンを処理し
たときの変化を調べた結果、既に線維化してしまったONGHEPA1細胞をオイパチリ
ンが本来の正常な形態に戻すことができることを発見することができた(図8及び9を参
照)。これはオイパチリンが線維症を予防または初期対応することに止まらず、線維症が
進んでいる中期または末期の症状も治療することができることを意味する。
を確認するために、EMTに関与する因子であるCol1(type 1 Collagen)、Vim(Vi
mentin)及びTwistの発現を調べた結果、オイパチリンがこれらの遺伝子の発現を抑
制することが確認され、予想のとおり、オパチリンがEMTを抑制することにより線維化
を抑制するということが確認された(図10参照)。
めに、正常細胞に比べて線維化が誘導されるとき、及びオイパチリンの処理で線維化が抑
制されるときの総mRNA分析によって、発現における有意な差を示す遺伝子を調べ、そ
れらの遺伝子間の相互作用体(インタラクトーム)を調べた。その結果、8つの遺伝子ネ
ットワークハブをなし、これらのハブがほとんどEMT関連遺伝子から構成されており、
これらのハブを接続するノード遺伝子がEMTの非常に重要な因子であることが確認され
、オイパチリンの線維症治療効果がEMTの調節によって得られることが明らかになった
(図13乃至15参照)。
また、総mRNA分析結果のうち、特に発現差の大きい遺伝子を分析した結果、103個
の遺伝子の発現がTGF−β処理線維化誘導により大幅に増加し、オイパチリン処理で線
維化が抑制されながら、ほとんど発現されない程度に差異があることを発見することがで
きた。すなわち、これらの遺伝子はオイパチリンの標的遺伝子であるといえる。これらの
遺伝子はまた、ほとんどEMTに関与する因子であり、既存の研究結果から、線維化にお
ける重要な因子として知られているものであった(表2乃至表5参照)。
特にFollistatin−like 1(Fstl1)遺伝子の場合、この遺伝子の
発現を抑制させると、ブレオマイシンで肺線維化を誘導しても、ほとんど肺線維化しない
という研究結果(Dongetal., 2015)があったが、オイパチリンがこのようなFstl1の
発現をほぼゼロに近く抑制するという結果は、オイパチリンの肺線維化治療効果をより明
確に説明するものであり、上述したような仮説と共に、オパチリンが強力な線維症治療剤
になれることを裏付ける。
おいても発現する遺伝子であって、上述したような結果は、オイパチリンが肝線維化だけ
でなく、他の組織または細胞の線維化も治療することができることを示唆する。
がオイパチリンの特異的な構造によるものと予想した。よって、オイパチリンと類似の構
造を持つ化合物も類似の効果を示すだろうと判断した。また、ONGHEPA1細胞モデ
ルを用いて同様の方法でオイパチリン以外にクロモン誘導体の線維症治療効果を調べた。
その結果、化学式2、化学式3、化学式5及び化学式7のオイパチリンと類似の構造を持
つクロモン誘導体が優れた線維化抑制効果を示した。これに対し、オイパチリンと類似の
構造を持つクロモン誘導体であるものの、化学式8、化学式9(オウゴニン、wogon
in)、化学式10、化学式11のように、化学式1の構造で−O−R2の置換基がHで
ある構造の化合物は、いずれも線維化抑制効果がなかった。また、化学式12のように−
OR2の置換基が−OHである構造の化合物と、化学式13及び化学式14のようにR3
の置換基が−O−CH3(メトキシ)である構造の化合物は、細胞に壊死を起こすなどの
毒性を示した(図11及び図12を参照)。
とR3の置換基が非常に重要であることが分かった。これにより、化学式1の構造におい
て−O−R2の置換基がHまたは−OHではなく、R3の置換基が−O−CH3ではない
場合、線維化抑制効果を示すことができるものと判断される。
よって製造でき、化合物を合成または販売する会社から容易に入手することができる。
乃至90重量%で含有することができる。
与の際に腹腔内注射、直腸内注射、皮下注射、静脈注射、筋肉内注射、子宮内頚膜注射、
脳血管内注射または胸部内注射によって投与でき、一般な医薬品製剤の形で使用できる。
び生物学的反応調節剤を用いる方法と併用して使用することができる。
準に、体重1kg当たり約0.0001〜100mg、好ましくは0.001〜10mg
であり、1日1回乃至数回に分けて投与できるが、患者の体重、年齢、性別、健康状態、
食餌、投与時間、投与方法、***率及び疾患の重症度などによってその範囲が多様である
。
通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤また
は賦形剤を用いて調製することができる。非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶
液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤が含まれ得る。非水性溶剤、懸濁溶
剤としては、プロピレングリコール(Propylene glycol)、ポリエチレングリコール、オリ
ーブオイルなどの植物油、オレイン酸エチルなどの注射可能なエステルなどが使用できる
。坐剤の基剤としては、ウィテップゾール(witepsol)、マクロゴール、ツイン
(tween)61、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチンなどが使用できる。
す有効成分を1種以上含有することができる。
、IPF)、骨髄線維症(myelofibrosis)、肝線維症(liver fibrosis)及び腎臓線維症(kid
ney fibrosis)の予防及び治療に有用に使用できる。特に、既に線維化してしまった細胞
を本来の正常な形態に戻すことができるため、線維症を予防または初期対応することに止
まらず、線維症が進んでいる中期または末期の症状も効果的に治療することができる。
寄託機関名:韓国生命工学研究院
受託番号:KCTC 13086BP
受託日:2016年8月25日
Claims (1)
- 2−(3,4−ジメトキシフェニル)−5,7−ジヒドロキシ−6−メトキシ−クロモン及びその薬学的に許容される塩から選択された化合物を有効成分として含有する、肺線維症(pulmonary fibrosis)及び肝線維症(liver fibrosis)の予防及び治療用医薬組成物。
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