JP2015013857A - Coated formulation - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、高血圧治療薬として有用な、アンジオテンシンII拮抗剤とカルシウム拮抗剤と利尿剤とを含有する被覆された錠剤等の固形製剤、即ち被覆製剤に関する。 The present invention relates to a solid preparation such as a coated tablet containing an angiotensin II antagonist, a calcium antagonist and a diuretic, that is, a coated preparation useful as a therapeutic agent for hypertension.
（発明の背景）
アンジオテンシンＩＩ拮抗剤とカルシウム拮抗剤と利尿剤とを含有する固形剤としては、バルサルタンとアムロジピンとヒドロクロロチアジドと添加剤とを含む固形製剤が公開されている（特許文献１）。
アンジオテンシンＩＩ拮抗剤とカルシウム拮抗剤とを含有する固形製剤としては、以下が開示されている：
１） ２−エトキシ−１−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 （５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルまたはその塩とカルシウム拮抗剤とを含有する固形製剤（特許文献２）、
２） １−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラートまたはその塩とカルシウム拮抗剤と糖アルコールとを含有する固形製剤、ならびに、２−エトキシ−１−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩とカルシウム拮抗剤と糖アルコールとを含有する固形製剤（特許文献３）。
アンジオテンシンＩＩ拮抗剤と利尿剤とを含有する固形製剤としては、２−エトキシ−１−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸 （５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルまたはその塩とクロルタリドンとｐＨ調整剤とを含有する固形製剤が開示されている（特許文献４）。
本発明の製剤に含まれる活性成分である２−エトキシ−１−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩は、特許文献５に開示されている。
また、特許文献６には、２−エトキシ−１−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩と低粘度結合剤と低融点油脂状物質とを含有する固形製剤が開示されている。
さらに、特許文献７、８には２−エトキシ−１−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩とチアジド誘導体の利尿剤からなる医薬組成物が開示されている。
そして、特許文献９には、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤及びカルシウム拮抗剤からなる固形製剤が開示されている。
(Background of the Invention)
As a solid preparation containing an angiotensin II antagonist, a calcium antagonist, and a diuretic, a solid preparation containing valsartan, amlodipine, hydrochlorothiazide, and an additive has been disclosed (Patent Document 1).
As a solid preparation containing an angiotensin II antagonist and a calcium antagonist, the following is disclosed:
1) 2-Ethoxy-1-{[2 ′-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl} -1H-benz A solid preparation containing imidazole-7-carboxylic acid (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl or a salt thereof and a calcium antagonist (Patent Document 2),
2) 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl 2-ethoxy-1-[[2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl] benzimidazole-7-carboxylate or a salt thereof Solid preparation containing calcium antagonist and sugar alcohol, and 2-ethoxy-1-{[2 '-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl] ) Biphenyl-4-yl] methyl} -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof, a calcium preparation and a sugar alcohol (Patent Document 3).
As a solid preparation containing an angiotensin II antagonist and a diuretic, 2-ethoxy-1-{[2 ′-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazole-3- Yl) biphenyl-4-yl] methyl} -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl or a salt thereof, chlorthalidone and a pH adjuster Has disclosed a solid preparation (Patent Document 4).
2-Ethoxy-1-{[2 ′-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4 which is an active ingredient contained in the preparation of the present invention -Yl] methyl} -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof is disclosed in US Pat.
Patent Document 6 discloses 2-ethoxy-1-{[2 ′-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl]. A solid formulation containing methyl} -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof, a low viscosity binder and a low melting point oily substance is disclosed.
Further, Patent Documents 7 and 8 include 2-ethoxy-1-{[2 ′-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl. A pharmaceutical composition comprising a diuretic of methyl} -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof and a thiazide derivative is disclosed.
Patent Document 9 discloses a solid preparation comprising an angiotensin II receptor antagonist and a calcium antagonist.
２−エトキシ−１−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩（以下「化合物Ａまたはその塩」と略記する場合がある）と、カルシウム拮抗剤と、利尿剤を医薬活性成分として含む配合剤は、既存の高血圧治療薬を服用しても血圧コントロールが不十分な患者、特に、各活性成分を単独であるいは任意の２種を組み合わせて服用しても血圧コントロールが不十分な患者に対し治療効果が期待でき、臨床的な意義が大きい。
しかしながら、３種類の医薬活性成分を配合した薬剤を提供するためには、１つの薬剤の内部で３種の各活性成分が相互作用をしないように、かつ各活性成分が体内で治療効果を奏するように、賦形剤の種類や配合量などを調整する必要がある。一方で、ある医薬活性成分にとって好適な賦形剤は、他の医薬活性成分に対しては適さない場合もあるので、このような調整は容易ではない。
例えば、化合物Ａまたはその塩を含む製剤では、化合物Ａまたはその塩の製剤中での安定化のために、低融点油脂状物質であるポリエチレングリコールを配合することが知られている（特許文献６）。しかし、本発明者らは、カルシウム拮抗剤や利尿剤を、一定量を超えるポリエチレングリコールと直接混合すると、類縁物質の量が増加することを見出した。
従って、製剤中で医薬活性成分である化合物Ａまたはその塩とカルシウム拮抗剤と利尿剤の分解を最小限に抑え、保存条件下で各活性成分を安定化する製剤の開発が望まれている。
2-Ethoxy-1-{[2 '-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl} -1H-benzimidazole- A combination drug containing 7-carboxylic acid or a salt thereof (hereinafter sometimes abbreviated as “compound A or a salt thereof”), a calcium antagonist, and a diuretic as pharmaceutically active ingredients is obtained by taking an existing antihypertensive drug. However, patients with inadequate blood pressure control, especially for patients with inadequate blood pressure control even if each active ingredient is taken alone or in combination, can be expected to have clinical significance. large.
However, in order to provide a drug containing three types of pharmaceutically active ingredients, each active ingredient has a therapeutic effect in the body so that the three active ingredients do not interact within one drug. Thus, it is necessary to adjust the type and blending amount of the excipient. On the other hand, excipients suitable for certain pharmaceutically active ingredients may not be suitable for other pharmaceutically active ingredients, so such adjustments are not easy.
For example, in a preparation containing Compound A or a salt thereof, it is known to incorporate polyethylene glycol, which is a low melting point oily substance, for stabilization of Compound A or a salt thereof in the preparation (Patent Document 6). ). However, the present inventors have found that the amount of related substances increases when calcium antagonists and diuretics are directly mixed with more than a certain amount of polyethylene glycol.
Accordingly, it is desired to develop a preparation that stabilizes each active ingredient under storage conditions while minimizing the degradation of Compound A or a salt thereof, a calcium antagonist, and a diuretic that are pharmaceutically active ingredients in the preparation.
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、化合物Ａまたはその塩とカルシウム拮抗剤と利尿剤を含む核を有する被覆製剤を設計するに際し、化合物Ａまたはその塩とポリエチレングリコールを含む「第一の成分」、利尿剤を含む「第二の成分」、およびカルシウム拮抗剤を含む「第三の成分」を含む核を形成して、該核を被覆層で被覆すること、さらに好適には、被覆層中のポリエチレングリコールの量を一定の量以下に調整することや、酸化鉄を被覆層に配合することなどにより、被覆製剤の核中のカルシウム拮抗剤および利尿剤の光安定性と湿度に対する安定性が向上することを見出した。さらに本発明者らは、化合物Ａまたはその塩と、利尿剤と、カルシウム拮抗剤とが被覆製剤の核中に均一に混合される状態であっても、該核中のポリエチレングリコールの含有量を制御することによって、化合物Ａまたはその塩とカルシウム拮抗剤と利尿剤の分解を最小限に抑えることも見出した。本発明者らは、これらの知見に基づいてさらに研究を進めた結果、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the inventors of the present invention designed Compound A or a salt thereof and polyethylene glycol when designing a coated preparation having a nucleus containing Compound A or a salt thereof, a calcium antagonist and a diuretic. Forming a nucleus comprising a “first component” comprising a “second ingredient” comprising a diuretic and a “third ingredient” comprising a calcium antagonist, and coating the nucleus with a coating layer; Preferably, the photostability of calcium antagonists and diuretics in the core of the coating preparation is adjusted by adjusting the amount of polyethylene glycol in the coating layer to a certain level or less, or by adding iron oxide to the coating layer. And improved stability against humidity. Furthermore, the present inventors have determined the content of polyethylene glycol in the core even when Compound A or a salt thereof, a diuretic and a calcium antagonist are uniformly mixed in the core of the coated preparation. Control has also been found to minimize degradation of Compound A or its salts, calcium antagonists and diuretics. As a result of further research based on these findings, the present inventors have completed the present invention.
すなわち本発明は以下のとおりである。
１）２−エトキシ−１−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその塩（本明細書中「化合物Ａまたはその塩」と略記する場合がある）とポリエチレングリコールを含む、第一の成分、
利尿剤を含む、第二の成分および
カルシウム拮抗剤を含む、第三の成分
を含む核と、被覆層からなる被覆製剤；
２）被覆層が、酸化チタンを含む、前記１）記載の被覆製剤；
３）被覆層が、酸化鉄を含む、前記１）記載の被覆製剤；
４）被覆層が、タルクを含む、前記１）記載の被覆製剤；
４ａ）被覆層が、酸化チタン、酸化鉄およびタルクからなる群から選択される１種または２種以上を含む、前記１）記載の被覆製剤。
５）被覆層が、被覆層中０〜２０％のポリエチレングリコールを含む、前記１）記載の被覆製剤。
５ａ）被覆層が、被覆層中に実質的にポリエチレングリコールを含まない、前記１）記載の被覆製剤。
６）核が、第一の成分、第二の成分および第三の成分からなる単一の核である、前記１）記載の被覆製剤；
７）核が、第一の成分からなる第一の部分、および第二の成分と第三の成分からなる第二の部分を有する、前記１）記載の被覆製剤；
７ａ）核が、第一の成分と第二の成分からなる第一の部分、および第三の成分からなる第二の部分を有する、前記１）記載の被覆製剤；
７ｂ）核が、第一の成分と第三の成分からなる第一の部分、および第二の成分からなる第二の部分を有する、前記１）記載の被覆製剤；
８）被覆層が、酸化鉄、酸化チタンおよびタルクを含む、前記１）記載の被覆製剤；
９）利尿剤がヒドロクロロチアジドである、前記１）記載の被覆製剤；
１０）カルシウム拮抗剤がアムロジピンまたはその塩である、前記１）記載の被覆製剤；
１１）化合物Ａまたはその塩とポリエチレングリコールを含む、第一の成分、
利尿剤を含む、第二の成分および
カルシウム拮抗剤を含む、第三の成分
を含む核を、被覆層で被覆する工程を含む、被覆製剤の製造方法；
１２）第一の成分中のポリエチレングリコールの含量が、被覆製剤中０．１〜１％である、前記６）記載の被覆製剤；
１３）第一の成分中のポリエチレングリコールの含量が、被覆製剤中０．１〜０．６％である、前記１２）記載の被覆製剤；
に関する。
That is, the present invention is as follows.
1) 2-Ethoxy-1-{[2 ′-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl} -1H-benz A first component comprising imidazole-7-carboxylic acid or a salt thereof (sometimes abbreviated herein as “Compound A or a salt thereof”) and polyethylene glycol;
A coated preparation comprising a core comprising a third component, comprising a second component comprising a diuretic and a calcium antagonist; and a coating layer;
2) The coating preparation according to 1) above, wherein the coating layer contains titanium oxide;
3) The coating preparation according to 1) above, wherein the coating layer contains iron oxide;
4) The coating preparation according to 1) above, wherein the coating layer contains talc;
4a) The coating preparation according to 1) above, wherein the coating layer contains one or more selected from the group consisting of titanium oxide, iron oxide and talc.
5) The coating preparation according to 1) above, wherein the coating layer contains 0 to 20% polyethylene glycol in the coating layer.
5a) The coated preparation according to 1) above, wherein the coating layer contains substantially no polyethylene glycol in the coating layer.
6) The coated preparation according to 1) above, wherein the core is a single core composed of a first component, a second component, and a third component;
7) The coated preparation according to 1) above, wherein the core has a first part composed of a first component and a second part composed of a second component and a third component;
7a) The coated preparation according to 1) above, wherein the core has a first part composed of a first component and a second component, and a second part composed of a third component;
7b) The coated preparation according to 1), wherein the core has a first part composed of a first component and a third component, and a second part composed of a second component;
8) The coating preparation according to 1) above, wherein the coating layer contains iron oxide, titanium oxide, and talc;
9) The coated preparation according to 1) above, wherein the diuretic is hydrochlorothiazide;
10) The coated preparation according to 1) above, wherein the calcium antagonist is amlodipine or a salt thereof;
11) A first component comprising Compound A or a salt thereof and polyethylene glycol,
A method for producing a coated preparation, comprising a step of coating a core containing a third component, including a diuretic, a second component and a calcium antagonist;
12) The coated preparation according to 6) above, wherein the content of polyethylene glycol in the first component is 0.1 to 1% in the coated preparation;
13) The coated preparation according to 12) above, wherein the content of polyethylene glycol in the first component is 0.1 to 0.6% in the coated preparation;
About.
本発明の被覆製剤は、高血圧症の予防または治療薬として有用であり、各活性成分が光、湿度、温度などに対して安定であるなどの製剤特性に優れる。 The coated preparation of the present invention is useful as a prophylactic or therapeutic agent for hypertension, and is excellent in preparation characteristics such that each active ingredient is stable to light, humidity, temperature and the like.
（発明の詳細な説明）
本明細書中、特に述べない限り、「％」は重量パーセントを示す。
(Detailed description of the invention)
In the present specification, unless otherwise specified, “%” indicates weight percent.
本発明の被覆製剤は、第一の成分と第二の成分と第三の成分を含む核と、該核を取り囲む被覆層から構成される。 The coated preparation of the present invention comprises a core containing a first component, a second component, and a third component, and a coating layer surrounding the core.
本発明の被覆製剤において、核を構成する第一の成分は、２−エトキシ−１−｛［２’−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（一般名：アジルサルタン）またはその塩（化合物Ａまたはその塩）と、ポリエチレングリコールとを含む。 In the coated preparation of the present invention, the first component constituting the core is 2-ethoxy-1-{[2 ′-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazole-3 -Yl) biphenyl-4-yl] methyl} -1H-benzimidazole-7-carboxylic acid (generic name: azilsartan) or a salt thereof (compound A or a salt thereof) and polyethylene glycol.
化合物Ａまたはその塩は、自体公知の方法、例えば、欧州特許出願公開第0520423号明細書の実施例に記載の方法により製造することができる。化合物Ａまたはその塩は、高血圧の予防または治療に有用である。 Compound A or a salt thereof can be produced by a method known per se, for example, the method described in Examples of EP-A-0520423. Compound A or a salt thereof is useful for preventing or treating hypertension.
化合物Ａの塩としては、薬学的に許容される塩が挙げられ、そのような塩としては、例えば、化合物Ａの、無機塩基との塩、有機塩基との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
Examples of the salt of Compound A include a pharmaceutically acceptable salt. Examples of such a salt include a salt of Compound A with an inorganic base, a salt with an organic base, and the like.
Preferable examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; aluminum salt; ammonium salt and the like.
Preferable examples of the salt with an organic base include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine and the like.
また、化合物Ａは、エステル化されたプロドラッグとして用いてもよい。 Compound A may also be used as an esterified prodrug.
本発明の被覆製剤における、第一の成分中の化合物Ａまたはその塩の含量は、例えば、被覆製剤中０．０５〜７０％であればよく、好ましくは１〜５０％である。 In the coated preparation of the present invention, the content of Compound A or a salt thereof in the first component may be, for example, 0.05 to 70%, preferably 1 to 50% in the coated preparation.
第一の成分に用いられるポリエチレングリコールとしては、分子量１０００〜１００００のポリエチレングリコールが好ましく、分子量３０００〜１００００のポリエチレングリコール（例、ポリエチレングリコール６０００、マクロゴール６０００ともいう）が特に好ましい。第一の成分中のポリエチレングリコールの含量は、例えば、被覆製剤中０．１〜５％であればよく、好ましくは０．１〜２．５％である。 The polyethylene glycol used for the first component is preferably polyethylene glycol having a molecular weight of 1000 to 10,000, and particularly preferably polyethylene glycol having a molecular weight of 3000 to 10,000 (eg, also referred to as polyethylene glycol 6000 or macrogol 6000). The content of polyethylene glycol in the first component may be, for example, 0.1 to 5% in the coated preparation, and preferably 0.1 to 2.5%.
あるいは、別の好適な実施形態では、第一の成分中のポリエチレングリコールの含量は、被覆製剤中０．１〜１％、好ましくは０．１〜０．６％である。
この実施形態では、化合物Ａまたはその塩と、利尿剤および／またはカルシウム拮抗剤とが被覆製剤の核中で混合される状態（例えば、一群造粒で製造される単層錠や二群造粒で製造される単層錠あるいは上記7a）または7b)記載の積層錠）であっても、化合物Ａまたはその塩とカルシウム拮抗剤と利尿剤の分解を優位に抑えることができる。すなわち、光、湿度、温度などに対して各活性成分を安定に保つことができる。
Alternatively, in another preferred embodiment, the content of polyethylene glycol in the first component is 0.1-1%, preferably 0.1-0.6% in the coating formulation.
In this embodiment, compound A or a salt thereof and a diuretic and / or calcium antagonist are mixed in the core of the coated preparation (for example, a single-layer tablet or two-group granulation produced by one-group granulation) 1) or the laminated tablets described in 7a) or 7b) above, the degradation of Compound A or a salt thereof, a calcium antagonist and a diuretic can be suppressed significantly. That is, each active ingredient can be kept stable with respect to light, humidity, temperature, and the like.
さらに別の好適な実施形態では、化合物Ａまたはその塩を含む部分と、利尿剤とカルシウム拮抗剤を含む部分から構成される製剤（例えば、上記7）記載の積層錠）では、第一の成分中のポリエチレングリコールの含量は、被覆製剤中１〜２％である。 In still another preferred embodiment, in a preparation composed of a part containing Compound A or a salt thereof and a part containing a diuretic and a calcium antagonist (for example, a laminated tablet described in 7) above, the first component The polyethylene glycol content is 1-2% in the coating formulation.
第一の成分は、さらに製剤技術分野において慣用の添加剤を含有していてもよい。
該添加剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、安定化剤、酸味料、香料、流動化剤などが挙げられる。これら添加剤は、製剤技術分野において慣用の量が用いられる。また、これら添加剤は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
The first component may further contain an additive conventionally used in the technical field of pharmaceutical preparation.
Examples of the additive include an excipient, a disintegrant, a binder, a lubricant, a colorant, a pH adjuster, a surfactant, a stabilizer, a sour agent, a fragrance, and a fluidizing agent. These additives are used in amounts conventionally used in the technical field of pharmaceutical preparations. These additives may be used by mixing two or more kinds at an appropriate ratio.
賦形剤としては、特に限定されないが、例えば、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファ化デンプン、アルファ化デンプン、有孔デンプンなどのデンプン類；乳糖、果糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトールなどの糖または糖アルコール類；無水リン酸カルシウム、結晶セルロース（microcrystalline cellulose）、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなどから選ばれる１または２以上の成分が挙げられる。 Examples of excipients include, but are not limited to, starches such as corn starch, potato starch, wheat starch, rice starch, partially pregelatinized starch, pregelatinized starch, and porous starch; lactose, fructose, glucose, mannitol, Examples thereof include one or more components selected from sugars or sugar alcohols such as sorbitol; anhydrous calcium phosphate, microcrystalline cellulose, precipitated calcium carbonate, calcium silicate and the like.
崩壊剤としては、特に限定されないが、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチなどから選ばれる１または２以上の成分が挙げられる。 Although it does not specifically limit as a disintegrating agent, For example, 1 or 2 or more chosen from carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, carboxymethyl starch sodium, croscarmellose sodium, crospovidone, low substituted hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl starch, etc. Of the ingredients.
結合剤としては、特に限定されないが、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロースともいう）、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末などから選ばれる１または２以上の成分が挙げられる。 The binder is not particularly limited, and examples thereof include one or more components selected from hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose (also referred to as hypromellose), polyvinylpyrrolidone, gum arabic powder and the like.
滑沢剤としては、特に限定されないが、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウムなどから選ばれる１または２以上の成分が挙げられる。 The lubricant is not particularly limited, and examples thereof include one or more components selected from magnesium stearate, calcium stearate, talc, sucrose fatty acid ester, sodium stearyl fumarate and the like.
着色剤としては、特に限定されないが、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄などから選ばれる１または２以上の成分が挙げられる。 Although it does not specifically limit as a coloring agent, For example, 1 or 2 or more components chosen from edible pigment | dye, such as edible yellow No. 5, edible red No. 2, edible blue No. 2, edible lake pigment | dye, iron sesquioxide, etc. are mentioned. It is done.
ｐＨ調整剤としては、特に限定されないが、例えば、クエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、アミノ酸塩などから選ばれる１または２以上の成分が挙げられる。 Although it does not specifically limit as a pH adjuster, For example, 1 or 2 or more components chosen from a citrate, a phosphate, carbonate, tartrate, a fumarate, acetate, an amino acid salt, etc. are mentioned.
界面活性剤としては、特に限定されないが、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールなどから選ばれる１または２以上の成分が挙げられる。 The surfactant is not particularly limited, and examples thereof include one or more components selected from sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol, and the like.
安定化剤としては、特に限定されないが、例えば、トコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチン酸アミド、シクロデキストリン類などが挙げられる。
酸味料としては、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などから選ばれる１または２以上の成分が挙げられる。
The stabilizer is not particularly limited, and examples thereof include tocopherol, edetate tetrasodium, nicotinamide, and cyclodextrins.
Examples of the sour agent include one or more components selected from ascorbic acid, citric acid, tartaric acid, malic acid, and the like.
香料としては、特に限定されないが、例えば、メントール、ハッカ油、レモン油、バニリンなどから選ばれる１または２以上の成分が挙げられる。 Although it does not specifically limit as a fragrance | flavor, For example, the 1 or 2 or more component chosen from menthol, mint oil, lemon oil, vanillin etc. is mentioned.
流動化剤としては、特に限定されないが、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素などから選ばれる１または２以上の成分が挙げられる。ここで、軽質無水ケイ酸は、含水二酸化ケイ素（ＳｉＯ2・ｎＨ2Ｏ）（ｎは整数を示す）を主成分とするものであればよく、その具体例として、例えばサイリシア３２０（商品名、富士シリシア化学（株））、アエロジル２００（商品名、日本アエロジル（株））などが挙げられる。 The fluidizing agent is not particularly limited, and examples thereof include one or more components selected from light anhydrous silicic acid, hydrous silicon dioxide and the like. Here, the light anhydrous silicic acid only needs to contain hydrous silicon dioxide (SiO 2 .nH 2 O) (n represents an integer) as a main component. As a specific example thereof, for example, Silicia 320 (trade name, Fuji Silysia Chemical Co., Ltd.), Aerosil 200 (trade name, Nippon Aerosil Co., Ltd.), and the like.
本発明の被覆製剤における、第一の成分の含量は、被覆製剤中５〜９０％である。 The content of the first component in the coated preparation of the present invention is 5 to 90% in the coated preparation.
本発明の被覆製剤において、核を構成する第二の成分は、利尿剤を含む。
利尿剤としては、例えば、チアジド系利尿剤、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤などが挙げられる。チアジド系利尿剤の例としては、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジドなどが挙げられる。クロルベンゼンスルホンアミド系製剤の例としては、クロルタリドン、メフルシド、インダパミドなどが挙げられる。本発明の被覆製剤に用いられる利尿剤としては、好ましくは、チアジド系利尿剤であり、中でもヒドロクロロチアジドが好ましい。
本発明の被覆製剤における、第二の成分中の利尿剤の含量は、例えば、被覆製剤中０．１〜６０％であればよく、好ましくは１〜３０％である。
In the coated preparation of the present invention, the second component constituting the core contains a diuretic.
Examples of diuretics include thiazide diuretics and chlorobenzenesulfonamide preparations. Examples of thiazide diuretics include ethiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, ventilhydrochlorothiazide, penflutide, polythiazide, methycrothiazide and the like. Examples of chlorobenzenesulfonamide-based preparations include chlorthalidone, mefluside, indapamide and the like. The diuretic used in the coated preparation of the present invention is preferably a thiazide diuretic, with hydrochlorothiazide being particularly preferred.
The content of the diuretic in the second component in the coated preparation of the present invention may be, for example, 0.1 to 60%, preferably 1 to 30% in the coated preparation.
第二の成分は、さらに製剤技術分野において慣用の添加剤を含有していてもよい。該添加剤としては、例えば、第一の成分で例示した、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、安定化剤、酸味料、香料、流動化剤などが挙げられる。これら添加剤は、製剤技術分野において慣用の量が用いられる。また、これら添加剤は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 The second component may further contain an additive commonly used in the pharmaceutical technical field. Examples of the additive include excipients, disintegrants, binders, lubricants, colorants, pH adjusters, surfactants, stabilizers, acidulants, flavors exemplified in the first component. Examples thereof include a fluidizing agent. These additives are used in amounts conventionally used in the technical field of pharmaceutical preparations. These additives may be used by mixing two or more kinds at an appropriate ratio.
本発明の被覆製剤における、第二の成分の含量は、被覆製剤中５〜９０％である。 The content of the second component in the coated preparation of the present invention is 5 to 90% in the coated preparation.
本発明の被覆製剤において、核を構成する第三の成分は、カルシウム拮抗剤を含む。
カルシウム拮抗剤としては、例えば、アゼルニジピン、アムロジピン、アラニジピン、エホニジピン、シルニジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、バルニジピン、フェロジピン、ベニジピン、マニジピン等のジヒドロピリジン系化合物や、ジルチアゼム等のベンゾチアゼピン系化合物が挙げられる。上記薬剤の塩としては、薬学的に許容される塩、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性アミノ酸との塩、酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
本発明の被覆製剤に用いられるカルシウム拮抗剤としては、好ましくは、アムロジピンまたはその塩であり、中でもアムロジピンベシル酸塩が好ましい。
本発明の被覆製剤における、第三の成分中のカルシウム拮抗剤の含量は、例えば、被覆製剤中０．０５〜６０％であればよく、好ましくは０．５〜２０％である。
In the coated preparation of the present invention, the third component constituting the core contains a calcium antagonist.
Examples of calcium antagonists include azelnidipine, amlodipine, alanidipine, efonidipine, cilnidipine, nicardipine, nisoldipine, nitrendipine, nifedipine, nilvadipine, valnidipine, felodipine, benidipine, manidipine and other benzothiazepine compounds such as diltiazem. Is mentioned. Examples of the salt of the drug include pharmaceutically acceptable salts such as metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic amino acids, acidic amino acids. And a salt thereof.
The calcium antagonist used in the coated preparation of the present invention is preferably amlodipine or a salt thereof, and among them, amlodipine besylate is preferable.
The content of the calcium antagonist in the third component in the coated preparation of the present invention may be, for example, 0.05 to 60%, preferably 0.5 to 20% in the coated preparation.
第三の成分は、さらに製剤技術分野において慣用の添加剤を含有していてもよい。該添加剤としては、例えば、第一の成分で例示した、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、安定化剤、酸味料、香料、流動化剤などが挙げられる。これら添加剤は、製剤技術分野において慣用の量が用いられる。また、これら添加剤は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 The third component may further contain an additive conventionally used in the technical field of pharmaceutical preparation. Examples of the additive include excipients, disintegrants, binders, lubricants, colorants, pH adjusters, surfactants, stabilizers, acidulants, flavors exemplified in the first component. Examples thereof include a fluidizing agent. These additives are used in amounts conventionally used in the technical field of pharmaceutical preparations. These additives may be used by mixing two or more kinds at an appropriate ratio.
本発明の被覆製剤における、第三の成分の含量は、被覆製剤中５〜９０％である。 The content of the third component in the coated preparation of the present invention is 5 to 90% in the coated preparation.
本発明の被覆製剤の被覆層中に含まれる成分としては、コーティング基剤、ポリエチレングリコール、酸化チタン、酸化鉄、タルクなどが挙げられる。 Examples of the components contained in the coating layer of the coating preparation of the present invention include a coating base, polyethylene glycol, titanium oxide, iron oxide, talc and the like.
コーティング基剤としては、例えば、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。 Examples of the coating base include a water-soluble film coating base, an enteric film coating base, a sustained-release film coating base, and the like.
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）、ロームファルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。 Examples of the water-soluble film coating base include cellulose polymers such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and methylhydroxyethylcellulose; polyvinyl acetal diethylaminoacetate, aminoalkyl methacrylate copolymer E [Eudragit E (trade name) Synthetic polymers such as polyvinyl pyrrolidone; polysaccharides such as pullulan.
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。 Examples of the enteric film coating base include cellulose polymers such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose and cellulose acetate phthalate; methacrylic acid copolymer L [Eudragit L (trade name) , Rohm Pharma Co., Ltd.], acrylic acid polymers such as methacrylic acid copolymer LD [Eudragit L-30D55 (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.], methacrylic acid copolymer S [Eudragit S (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.] A natural product such as shellac.
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ社〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
上記コーティング基剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。本発明の被覆製剤における、コーティング基剤の含量は、被覆製剤中０．５〜２０％、好ましくは１．５〜１０％である。
Examples of the sustained-release film coating base include cellulose polymers such as ethyl cellulose; aminoalkyl methacrylate copolymer RS [Eudragit RS (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.], ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer Examples thereof include acrylic acid polymers such as suspension [Eudragit NE (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.].
Two or more kinds of the coating bases may be mixed and used at an appropriate ratio. The content of the coating base in the coating preparation of the present invention is 0.5 to 20%, preferably 1.5 to 10% in the coating preparation.
また、コーティングの際に、コーティング添加剤を用いてもよい。
本発明の被覆製剤に用いられるコーティング添加剤としては、着色剤；クエン酸トリエチル、ヒマシ油、ポリソルベート類などの可塑剤；クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などの有機酸；乳糖、Ｄ−マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、クロスポビドンなどが挙げられる。
上記コーティング添加剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。コーティング添加剤として、プレミックス添加剤（例えばＯｐａｄｒｙ（登録商標）（商品名）、カラコン社）を用いてもよい。
コーティング添加剤は、製剤技術分野において慣用の量が用いられる。
Moreover, you may use a coating additive in the case of coating.
As coating additives used in the coating preparation of the present invention, coloring agents; plasticizers such as triethyl citrate, castor oil, polysorbates; organic acids such as citric acid, tartaric acid, malic acid, ascorbic acid; lactose, D- Mannitol, low substituted hydroxypropyl cellulose, carmellose calcium, crospovidone and the like can be mentioned.
Two or more of these coating additives may be mixed at an appropriate ratio. As a coating additive, a premix additive (for example, Opadry (registered trademark) (trade name), Colorcon) may be used.
The coating additive is used in an amount conventionally used in the pharmaceutical technical field.
本発明の被覆製剤の被覆層に用いられるポリエチレングリコールとしては、前記第一の成分に含まれるポリエチレングリコールとして例示したものと同様のものが挙げられる。
本発明の被覆製剤の被覆層に用いられるポリエチレングリコールの含量は、被覆層中０〜２０％であり、好ましくは被覆層中０〜１０％である。
あるいは、別の好適な実施形態では、本発明の被覆製剤の被覆層は、ポリエチレングリコールを実質的に含まない。ここで、実質的に含まないとは、被覆層中に、ポリエチレングリコールが全く存在しないか、または、存在したとしても、利尿剤やカルシウム拮抗剤の性状（安定性、溶出性など）を有意に変化させることがない量を含むことを意味する。従って、「被覆層がポリエチレングリコールを実質的に含まない」とは、具体的には、以下の態様を含む：
１）本発明の被覆製剤の被覆層中に、ポリエチレングリコールが全く存在しない；
２）本発明の被覆製剤の被覆層中に、ポリエチレングリコールを含むが、該ポリエチレングリコールは、利尿剤やカルシウム拮抗剤の性状（安定性、溶出性など）を有意に変化させることがない量である。
Examples of the polyethylene glycol used in the coating layer of the coating preparation of the present invention include the same as those exemplified as the polyethylene glycol contained in the first component.
The content of polyethylene glycol used in the coating layer of the coating preparation of the present invention is 0 to 20% in the coating layer, preferably 0 to 10% in the coating layer.
Alternatively, in another preferred embodiment, the coating layer of the coating formulation of the present invention is substantially free of polyethylene glycol. Here, “substantially free” means that the properties (stability, dissolution property, etc.) of diuretics and calcium antagonists are significantly different even if polyethylene glycol is not present at all in the coating layer. It is meant to include an amount that does not change. Therefore, “the coating layer is substantially free of polyethylene glycol” specifically includes the following embodiments:
1) No polyethylene glycol is present in the coating layer of the coating formulation of the invention;
2) The coating layer of the coating preparation of the present invention contains polyethylene glycol, but the polyethylene glycol is an amount that does not significantly change the properties (stability, dissolution property, etc.) of the diuretic and calcium antagonist. is there.
本発明の被覆製剤において、酸化チタン（ＴｉＯ）は、光に対して優れた遮光性能を有する。本発明の被覆製剤に用いられる酸化チタンの粒子径は、通常、約０．０１〜約１．５μｍ、好ましくは約０．１〜約１．０μｍである。
本発明の被覆製剤の被覆層に用いられる酸化チタンの含量は、例えば、被覆層中０〜４０％であり、好ましくは被覆層中１〜３０％であり、より好ましくは被覆層中３〜２０％である。
In the coated preparation of the present invention, titanium oxide (TiO) has an excellent light shielding performance against light. The particle size of titanium oxide used in the coating preparation of the present invention is usually about 0.01 to about 1.5 μm, preferably about 0.1 to about 1.0 μm.
The content of titanium oxide used in the coating layer of the coating preparation of the present invention is, for example, 0 to 40% in the coating layer, preferably 1 to 30% in the coating layer, more preferably 3 to 20 in the coating layer. %.
本発明の被覆製剤において、酸化鉄は、光に対して優れた遮光性能を有する。
本発明の被覆層に用いられる酸化鉄としては、例えば、黒酸化鉄、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄などであり、これらを組み合わせて用いてもよい。
本発明の被覆製剤の被覆層に用いられる酸化鉄の含量は、例えば、被覆層中０〜２５％であり、好ましくは被覆層中０．１〜１５％である。
In the coated preparation of the present invention, iron oxide has an excellent light shielding performance against light.
Examples of the iron oxide used in the coating layer of the present invention include black iron oxide, yellow iron sesquioxide, and iron sesquioxide, and these may be used in combination.
The content of iron oxide used in the coating layer of the coating preparation of the present invention is, for example, 0 to 25% in the coating layer, and preferably 0.1 to 15% in the coating layer.
本発明の被覆製剤において、タルクは錠剤の製造工程において滑沢作用をもたらす。本発明の被覆製剤の被覆層に用いられるタルクは、精製タルクであってもよい。
本発明の被覆製剤の被覆層に用いられるタルクの含量は、例えば、被覆層中０〜４０％であり、好ましくは被覆層中０〜３０％である。
In the coated preparation of the present invention, talc provides a lubricating action in the tablet manufacturing process. The talc used in the coating layer of the coating preparation of the present invention may be purified talc.
The content of talc used in the coating layer of the coating preparation of the present invention is, for example, 0 to 40% in the coating layer, and preferably 0 to 30% in the coating layer.
好適な実施形態では、被覆層は、コーティング基剤、酸化鉄、酸化チタンおよびタルクを含む。
さらに好適な実施形態では、被覆層は、被覆製剤中、０．２〜１０％の酸化鉄、３〜２０％の酸化チタン、および０〜２０％のタルクを含む。
In a preferred embodiment, the coating layer comprises a coating base, iron oxide, titanium oxide and talc.
In a more preferred embodiment, the coating layer comprises 0.2-10% iron oxide, 3-20% titanium oxide, and 0-20% talc in the coating formulation.
本発明の被覆製剤における、被覆層の含量は、被覆製剤中１〜２０％、好ましくは３〜１０％である。 The content of the coating layer in the coated preparation of the present invention is 1 to 20%, preferably 3 to 10% in the coated preparation.
本発明において、被覆製剤としては錠剤、丸剤などが例示される。 In the present invention, examples of the coated preparation include tablets and pills.
本発明はまた、化合物Ａまたはその塩とポリエチレングリコールを含む第一の成分、利尿剤を含む第二の成分、およびカルシウム拮抗剤を含む第三の成分を有する核を、被覆層で被覆する工程を含む、被覆製剤の製造方法に関する。 The present invention also includes a step of coating a core having a first component containing Compound A or a salt thereof and polyethylene glycol, a second component containing a diuretic, and a third component containing a calcium antagonist with a coating layer. It is related with the manufacturing method of a coating formulation containing this.
ここで被覆製剤は、自体公知の方法（例えば、第１６改正日本薬局方の製剤総則に記載されている方法）により製造できる。例えば、核は第一の成分、第二の成分、および第三の成分を、それぞれ、必要に応じて前記した添加剤とともに均一に混合あるいは造粒した後、圧縮形成することにより製造することができる。
ここで、混合作業は、例えば、Ｖ型混合機、タンブラー混合機などの混合機を用いて行われる。
造粒作業は、例えば、高速攪拌造粒機、流動造粒乾燥機などの造粒機を用いて行われる。
圧縮成形は、例えば、単発錠剤機、ロータリー式打錠機などの機械を用いて、通常、５〜３５ｋＮ/ｃｍ2の圧力で打錠することにより行われる。
Here, the coated preparation can be produced by a method known per se (for example, a method described in the formulation general rules of the 16th revised Japanese Pharmacopoeia). For example, the core can be manufactured by uniformly mixing or granulating the first component, the second component, and the third component together with the above-described additives as necessary, and then compressing and forming the core. it can.
Here, the mixing operation is performed using, for example, a mixer such as a V-type mixer or a tumbler mixer.
The granulation operation is performed using a granulator such as a high-speed agitation granulator or a fluidized granulator / dryer.
The compression molding is usually performed by tableting with a pressure of 5 to 35 kN / cm 2 using a machine such as a single tablet machine or a rotary tableting machine.
上記圧縮形成して得られる核（「素錠」ともいう）を、コーティング基剤で被覆することにより、被覆製剤を製造することができる。
被覆製剤１００重量部に対する核の割合は、通常、７０〜９９重量部、好ましくは、９０〜９８重量部である。
A coated preparation can be produced by coating the core (also referred to as “uncoated tablet”) obtained by compression formation with a coating base.
The ratio of the nucleus to 100 parts by weight of the coated preparation is usually 70 to 99 parts by weight, preferably 90 to 98 parts by weight.
本発明の被覆製剤には、その表面に識別のためのマークや文字を印刷してもよい。
また、本発明の被覆製剤は、分割用の割線を付してあってもよい。
Marks or letters for identification may be printed on the surface of the coated preparation of the present invention.
In addition, the coated preparation of the present invention may have a dividing line for division.
本発明の被覆製剤は、
（i）第一の成分と第二の成分と第三の成分が混合されて造粒（一群造粒）されていてもよいし、
（ii）任意の２つの成分と残りの１つの成分とが別に造粒（二群造粒）されていてもよいし、
（iii）各々の成分が個別に造粒（個別造粒または三群造粒）されていてもよい。
The coated preparation of the present invention comprises
(I) The first component, the second component, and the third component may be mixed and granulated (group granulation),
(Ii) Any two components and the remaining one component may be granulated separately (two-group granulation),
(Iii) Each component may be individually granulated (individual granulation or three-group granulation).
一群造粒の好適な実施形態では、第一の成分中のポリエチレングリコールの含量は、０．１〜１％、好ましくは０．１〜０．６％であり、被覆製剤の被覆層に用いられるポリエチレングリコールの含量は、被覆層中０〜２０％、好ましくは０〜１０％であるか、あるいは実質的に含まない。 In a preferred embodiment of the group granulation, the content of polyethylene glycol in the first component is 0.1 to 1%, preferably 0.1 to 0.6%, and is used for the coating layer of the coating preparation. The content of polyethylene glycol is 0 to 20% in the coating layer, preferably 0 to 10%, or substantially free.
二群造粒の場合、第一の成分と第二の成分と第三の成分は、任意の組み合わせで２つの造粒群に分けられる。具体的には、２つの造粒群の各々における３種の成分の組み合わせとしては、以下が挙げられる：
（i）第一の成分を含む第一群と、第二の成分および第三の成分を含む第二の群、
（ii）第一の成分および第二の成分を含む第一群と、第三の成分を含む第二の群、
（iii）第一の成分と第三の成分を含む第一群と、第二の成分を含む第二の群。
二群造粒における２つの造粒群としては、好ましくは、第一の成分を含む第一群と第二の成分および第三の成分を含む第二群の組み合わせ、または第一の成分と第三の成分を含む第一群と第二の成分を含む第二群の組み合わせである。
In the case of two-group granulation, the first component, the second component, and the third component are divided into two granulation groups in any combination. Specifically, the combination of the three components in each of the two granulation groups includes the following:
(I) a first group comprising a first component; a second group comprising a second component and a third component;
(Ii) a first group comprising a first component and a second component; and a second group comprising a third component;
(Iii) A first group including a first component and a third component, and a second group including a second component.
The two granulation groups in the two-group granulation are preferably a combination of the first group including the first component and the second group including the second component and the third component, or the first component and the second component. A combination of a first group containing three components and a second group containing second components.
上記二群造粒された成分や個別造粒された成分は、混合されて単一の核を形成してもよいし、二層以上の積層構造を有する核を形成してもよい。
本発明の被覆製剤が積層構造を有する核を形成する好適な例としては、以下が挙げられる：
（i）核が、第一の成分を含む第一の部分（層）、および第二の成分と第三の成分を含む第二の部分（層）を有する、
（ii）核が、第一の成分と第二の成分を含む第一の部分（層）、および第三の成分を含む第二の部分（層）を有する、
（iii）核が、第一の成分と第三の成分を含む第一の部分（層）、および第二の成分を含む第二の部分（層）を有する。
この実施形態ではさらに、第一の部分（層）と第二の部分（層）の間に、不活性な中間部分（層）を有していてもよい。このような中間部分（層）としては、上記したコーティング基剤やコーティング添加剤などが挙げられる。
The two-group granulated components and the individually granulated components may be mixed to form a single nucleus or a nucleus having a laminated structure of two or more layers.
Suitable examples of the core preparation of the present invention forming a nucleus having a laminated structure include the following:
(I) the nucleus has a first part (layer) comprising a first component and a second part (layer) comprising a second component and a third component;
(Ii) the core has a first portion (layer) comprising a first component and a second component, and a second portion (layer) comprising a third component;
(Iii) The nucleus has a first part (layer) containing a first component and a third component, and a second part (layer) containing a second component.
In this embodiment, an inactive intermediate portion (layer) may be further provided between the first portion (layer) and the second portion (layer). Examples of such an intermediate portion (layer) include the coating bases and coating additives described above.
二群造粒で単一の核を形成する好適な実施形態では、第一の成分中のポリエチレングリコールの含量は、被覆製剤中０．１〜１％、好ましくは０．１〜０．６％であり、被覆製剤の被覆層に用いられるポリエチレングリコールの含量は、被覆層中０〜２０％、好ましくは０〜１０％であるか、あるいは実質的に含まない。 In a preferred embodiment in which a single core is formed by two-group granulation, the content of polyethylene glycol in the first component is 0.1-1%, preferably 0.1-0.6% in the coating formulation. The content of polyethylene glycol used in the coating layer of the coating preparation is 0 to 20%, preferably 0 to 10%, or substantially free from the coating layer.
二群造粒で積層構造を有する核を形成する好適な実施形態では、第一の成分中のポリエチレングリコールの含量は、被覆製剤中１〜２％であり、被覆製剤の被覆層に用いられるポリエチレングリコールの含量は、被覆層中０〜２０％、好ましくは０〜１０％であるか、あるいは実質的に含まない。 In a preferred embodiment of forming a nucleus having a laminated structure by two-group granulation, the content of polyethylene glycol in the first component is 1 to 2% in the coating preparation, and the polyethylene used for the coating layer of the coating preparation The content of glycol is 0 to 20% in the coating layer, preferably 0 to 10%, or substantially free.
本発明の被覆製剤は、哺乳動物（例えば、ヒト、イヌ、ウサギ、ラット、マウス、ネコ、ブタ、ウマ、サルなど）に対して、安全かつ安定して経口的に投与することができる。
本発明の化合物Ａまたはその塩、利尿剤、およびカルシウム拮抗剤は、それぞれ、高血圧症の予防・治療薬として有用である。
The coated preparation of the present invention can be safely and stably administered orally to mammals (for example, humans, dogs, rabbits, rats, mice, cats, pigs, horses, monkeys, etc.).
The compound A or a salt thereof, a diuretic, and a calcium antagonist of the present invention are each useful as a prophylactic / therapeutic agent for hypertension.
本発明の被覆製剤の製造方法は、長期保存下でも活性成分の安定性が失われない被覆製剤を提供することができ、前記疾患の予防・治療に有用な製剤の実用化を実現するものである。 The method for producing a coated preparation of the present invention can provide a coated preparation that does not lose the stability of the active ingredient even under long-term storage, and realizes the practical use of a preparation useful for the prevention and treatment of the above-mentioned diseases. is there.
本発明の被覆製剤の投与量は、製剤に含まれる化合物Ａまたはその塩、利尿剤、およびカルシウム拮抗剤の各々の有効量であればよい。より具体的には、患者に対する化合物Ａまたはその塩、利尿剤、およびカルシウム拮抗剤の投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、***速度などを考慮し、また患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じて決められるが、例えば、利尿剤がヒドロクロロチアジド、カルシウム拮抗剤がアムロジピンベシル酸塩の場合、各々の１日の投与量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、化合物Ａ（フリー体として）が１〜１００ｍｇ、好ましくは１０〜５０ｍｇ、ヒドロクロロチアジドが１〜１００ｍｇ、好ましくは５〜５０ｍｇ、アムロジピンベシル酸塩（フリー体として）が１〜５０ｍｇ、好ましくは２．５〜１０ｍｇである。 The dosage of the coated preparation of the present invention may be any effective amount of Compound A or a salt thereof, diuretic, and calcium antagonist contained in the preparation. More specifically, the dose of Compound A or a salt thereof, a diuretic, and a calcium antagonist to a patient is considered in consideration of age, weight, general health, sex, diet, administration time, excretion rate, etc. For example, when the diuretic is hydrochlorothiazide and the calcium antagonist is amlodipine besylate, the daily dose of each is an adult (body weight 60 kg). ) 1-100 mg, preferably 10-50 mg of compound A (as free form) per person, 1-100 mg, preferably 5-50 mg of hydrochlorothiazide, 1-50 mg of amlodipine besylate (as free form), preferably Is 2.5 to 10 mg.
本発明の被覆製剤の前記哺乳動物への１日当たりの投与回数は、１日１ないし３回、好ましくは１日１ないし２回、さらに好ましくは１日１回である。 The frequency of administration of the coated preparation of the present invention to the mammal per day is 1 to 3 times per day, preferably 1 to 2 times per day, more preferably once per day.
本発明の被覆製剤の好適な実施形態では、
１錠あたり、化合物Ａ（フリー体として）を２０ｍｇ、ヒドロクロロチアジドを６．２５ｍｇ、アムロジピンベシル酸塩（フリー体として）を２．５ｍｇ含有する被覆錠剤；
１錠あたり、化合物Ａ（フリー体として）を２０ｍｇ、ヒドロクロロチアジドを６．２５ｍｇ、アムロジピンベシル酸塩（フリー体として）を５ｍｇ含有する被覆錠剤；
１錠あたり、化合物Ａ（フリー体として）を２０ｍｇ、ヒドロクロロチアジドを１２．５ｍｇ、アムロジピンベシル酸塩（フリー体として）を２．５ｍｇ含有する被覆錠剤；
１錠あたり、化合物Ａ（フリー体として）を２０ｍｇ、ヒドロクロロチアジドを１２．５ｍｇ、アムロジピンベシル酸塩（フリー体として）を５ｍｇ含有する被覆錠剤；
１錠あたり、化合物Ａ（フリー体として）を４０ｍｇ、ヒドロクロロチアジドを６．２５ｍｇ、アムロジピンベシル酸塩（フリー体として）を２．５ｍｇ含有する被覆錠剤；
１錠あたり、化合物Ａ（フリー体として）を４０ｍｇ、ヒドロクロロチアジドを６．２５ｍｇ、アムロジピンベシル酸塩（フリー体として）を５ｍｇ含有する被覆錠剤；
１錠あたり、化合物Ａ（フリー体として）を４０ｍｇ、ヒドロクロロチアジドを１２．５ｍｇ、アムロジピンベシル酸塩（フリー体として）を２．５ｍｇ含有する被覆錠剤；
１錠あたり、化合物Ａ（フリー体として）を４０ｍｇ、ヒドロクロロチアジドを１２．５ｍｇ、アムロジピンベシル酸塩（フリー体として）を５ｍｇ含有する被覆錠剤；
が挙げられる。
In a preferred embodiment of the coating formulation of the present invention,
Coated tablets containing 20 mg of compound A (as a free form), 6.25 mg of hydrochlorothiazide, and 2.5 mg of amlodipine besylate (as a free form) per tablet;
Coated tablets containing 20 mg of compound A (as a free form), 6.25 mg of hydrochlorothiazide, and 5 mg of amlodipine besylate (as a free form) per tablet;
Coated tablets containing 20 mg of compound A (as a free form), 12.5 mg of hydrochlorothiazide, and 2.5 mg of amlodipine besylate (as a free form) per tablet;
Coated tablets containing 20 mg of compound A (as a free form), 12.5 mg of hydrochlorothiazide, and 5 mg of amlodipine besylate (as a free form) per tablet;
Coated tablets containing 40 mg of Compound A (as a free form), 6.25 mg of hydrochlorothiazide, and 2.5 mg of amlodipine besylate (as a free form) per tablet;
Coated tablets containing 40 mg of Compound A (as a free form), 6.25 mg of hydrochlorothiazide, and 5 mg of amlodipine besylate (as a free form) per tablet;
Coated tablets containing 40 mg of Compound A (as a free form), 12.5 mg of hydrochlorothiazide, and 2.5 mg of amlodipine besylate (as a free form) per tablet;
Coated tablets containing 40 mg of Compound A (as a free form), 12.5 mg of hydrochlorothiazide, and 5 mg of amlodipine besylate (as a free form) per tablet;
Is mentioned.
以下に実施例、参考例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらにより本発明が限定されるものではない。
以下の実施例、参考例および試験例で用いられる各種製剤添加剤は、第１６改正日本薬局方適合品を用いた。
The present invention will be described in more detail with reference to Examples, Reference Examples and Test Examples below, but the present invention is not limited thereto.
As the various formulation additives used in the following Examples, Reference Examples and Test Examples, 16th revised Japanese Pharmacopoeia compatible products were used.
［実施例Ａ１］
製剤１３５ｍｇあたりの組成（ｍｇ／錠）
化合物Ａ ２０
アムロジピンベシル酸塩 ６．９３
ヒドロクロロチアジド １２．５
Ｄ−マンニトール ４７．６５
結晶セルロース ２２．７２
ヒドロキシプロピルセルロース ５．２
マクロゴール６０００ ０．７
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １３
ステアリン酸マグネシウム １．３
ヒプロメロース２９１０ ３．８５
酸化チタン ０．４２
タルク ０．６
三二酸化鉄 ０．０３９
黄色三二酸化鉄 ０．０３９
黒酸化鉄 ０．０５２
[Example A1]
Composition per mg of formulation (mg / tablet)
Compound A 20
Amlodipine besylate 6.93
Hydrochlorothiazide 12.5
D-mannitol 47.65
Crystalline cellulose 22.72
Hydroxypropylcellulose 5.2
Macrogol 6000 0.7
Low-substituted hydroxypropylcellulose 13
Magnesium stearate 1.3
Hypromellose 2910 3.85
Titanium oxide 0.42
Talc 0.6
Iron sesquioxide 0.039
Yellow ferric oxide 0.039
Black iron oxide 0.052
（１）精製水（２３９２．０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（２０８．０ｇ）とマクロゴール６０００（２８．０２０ｇ）を溶解して、結合液Ｉを調製した。流動層造粒乾
燥機(ＦＤ−５Ｓ、株式会社 パウレック)中で、化合物Ａ（８０２．４ｇ）、アムロジピンベシル酸塩（２７７．３ｇ）、ヒドロクロロチアジド（４９９．５ｇ）、Ｄ−マンニトール（１９０４．０ｇ)及び結晶セルロース（３８８．８ｇ）を均一に混合した後、結合液Ｉを噴霧しながら造粒し、次いで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部を、パワーミル粉砕機(Ｐ−３、株式会社 昭和化学機械工作所)を用い、１．５ｍｍΦのパンチングスクリーンで解砕して、整粒末を得た。
（２）得られた整粒末（３４９２．０ｇ）に結晶セルロース（４４２．０ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（４４２．０ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（４４．２２４ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１５型、株式会社 昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末を得た。
（３）上記で得た混合末をロータリー式打錠機（ＡＱＵＡ０８２４２Ｌ２Ｊ１、株式会社 菊水製作所）で直径７．０ｍｍの杵を用いて打錠（打錠圧：５ｋＮ、１錠あたりの重量：１３０ｍｇ）し、素錠を得た。
（４）精製水（２４１２．０ｇ）にヒプロメロース２９１０（２７７．２ｇ）を溶解し、タルク（４３．２２８ｇ）を分散させた分散液に、精製水（６６９．６ｇ）に酸化チタン（３０．２３９ｇ）、三二酸化鉄（２．８１３ｇ）、黄色三二酸化鉄（２．８１７ｇ）及び黒酸化鉄（３．７４５ｇ）を分散した分散液を加え、さらに、精製水（１５８．４ｇ）を加えてコーティング液を調製した。上記素錠に、フィルムコーティング機（ＤＲＣ−５００、株式会社パウレック）中で前記したコーティング液を噴霧し、１錠あたりの増加重量が５ｍｇとなるまでコーティングした。１錠当たり化合物Ａを２０ｍｇ、アムロジピンベシル酸塩（フリー体として）を５ｍｇ、ヒドロクロロチアジドを１２．５ｍｇ含有する上記組成のフィルムコーティング錠を３２３０．７ｇ得た。
(1) Hydroxypropyl cellulose (208.0 g) and macrogol 6000 (28.020 g) were dissolved in purified water (2392.0 g) to prepare a binding solution I. Compound A (802.4 g), amlodipine besylate (277.3 g), hydrochlorothiazide (499.5 g), D-mannitol (1904.0 g) in a fluidized bed granulator / dryer (FD-5S, Pauleck Co., Ltd.) ) And crystalline cellulose (388.8 g) were uniformly mixed, granulated while spraying the binding liquid I, and then dried to obtain a granulated powder. Part of the obtained granulated powder was pulverized with a 1.5 mmφ punching screen using a power mill grinder (P-3, Showa Chemical Machinery Co., Ltd.) to obtain a sized powder.
(2) Crystalline cellulose (442.0 g), low-substituted hydroxypropylcellulose (442.0 g) and magnesium stearate (44.224 g) are added to the obtained sized powder (3492.0 g), and a tumbler mixer ( TM-15 type, Showa Chemical Machinery Co., Ltd.) to obtain a mixed powder.
(3) The mixed powder obtained above is compressed with a rotary tableting machine (AQUA08242L2J1, Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) using a 7.0 mm diameter punch (tablet pressure: 5 kN, weight per tablet: 130 mg) And obtained an uncoated tablet.
(4) Hypromellose 2910 (277.2 g) was dissolved in purified water (2412.0 g) and talc (43.228 g) was dispersed in a dispersion, and purified water (669.6 g) was mixed with titanium oxide (30.239 g). ), Iron sesquioxide (2.813 g), yellow iron sesquioxide (2.817 g) and black iron oxide (3.745 g) are added, and purified water (158.4 g) is added to the coating. A liquid was prepared. The above uncoated tablets were sprayed with the coating solution described above in a film coating machine (DRC-500, Powrec Co., Ltd.), and coated until the increased weight per tablet was 5 mg. 3230.7 g of a film-coated tablet having the above composition containing 20 mg of Compound A, 5 mg of amlodipine besylate (as a free form) and 12.5 mg of hydrochlorothiazide per tablet was obtained.
［実施例Ｂ２］
製剤１８７ｍｇあたりの組成（ｍｇ／錠）
化合物Ａ ２０
アムロジピンベシル酸塩 ６．９３
ヒドロクロロチアジド １２．５
Ｄ−マンニトール ８１．９５
結晶セルロース ２８．７２
ヒドロキシプロピルセルロース ９．２
マクロゴール６０００ ０．７
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １８．２
ステアリン酸マグネシウム １．８
ヒプロメロース２９１０ ５．３９
酸化チタン ０．５８８
タルク ０．８４
三二酸化鉄 ０．０５４６
黄色三二酸化鉄 ０．０５４６
黒酸化鉄 ０．０７２８
[Example B2]
Composition per 187 mg of formulation (mg / tablet)
Compound A 20
Amlodipine besylate 6.93
Hydrochlorothiazide 12.5
D-mannitol 81.95
Crystalline cellulose 28.72
Hydroxypropylcellulose 9.2
Macrogol 6000 0.7
Low-substituted hydroxypropylcellulose 18.2
Magnesium stearate 1.8
Hypromellose 2910 5.39
Titanium oxide 0.588
Talc 0.84
Iron trioxide 0.0546
Yellow ferric oxide 0.0546
Black iron oxide 0.0728
（１）精製水（２６９１．０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（２３４．０ｇ）とマクロゴール６０００（３１．５０９ｇ）を溶解して、結合液Ｉを調製した。流動層造粒乾燥機(ＦＤ−５Ｓ、株式会社 パウレック)中で、化合物Ａ（９０２．７ｇ）、アムロジピンベシル酸塩（３１２．０ｇ）、Ｄ−マンニトール（２１３２．０ｇ)及び結晶セルロース（４３７．４ｇ）を均一に混合した後、結合液Ｉを噴霧しながら造粒し、次いで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部を、パワーミル粉砕機(Ｐ−３、株式会社 昭和化学機械工作所)を用い、１．５ｍｍΦのパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Ｉを得た。
（２）精製水（４０７６．０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（２６０．０ｇ）を溶解して、結合液ＩＩを調製した。流動層造粒乾燥機(ＦＤ−５Ｓ、株式会社パウレック)中で、ヒドロクロロチアジド（８１１．７ｇ）、Ｄ−マンニトール（２２４３．０ｇ)及び結晶セルロース（５８５．０ｇ）を均一に混合した後、結合液ＩＩを噴霧しながら造粒し、次いで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部を、パワーミル粉砕機(Ｐ−３、株式会社 昭和化学機械工作所)を用い、１．０ｍｍΦのパンチングスクリーンで解砕して、整粒末ＩＩを得た。
（３）得られた整粒末Ｉ（２２５０．０ｇ）、整粒末ＩＩ（１５００．０ｇ）に結晶セルロース（２５０．０ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（４５５．０ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（４５．０２２ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１５型、株式会社 昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末を得た。
（４）上記で得た混合末をロータリー式打錠機（ＡＱＵＡ０８２４２Ｌ２Ｊ１、株式会社 菊水製作所）で直径７．５ｍｍの杵を用いて打錠（打錠圧：６ｋＮ、１錠あたりの重量：１８０ｍｇ）し、素錠を得た。
（５）精製水（２４１２．０ｇ）にヒプロメロース２９１０（２７７．２ｇ）を溶解し、タルク（４３．２２８ｇ）を分散させた分散液に、精製水（６６９．６ｇ）に酸化チタン（３０．２３９ｇ）、三二酸化鉄（２．８１３ｇ）、黄色三二酸化鉄（２．８１７ｇ）及び黒酸化鉄（３．７４５ｇ）を分散した分散液を加え、さらに、精製水（１５８．４ｇ）を加えてコーティング液を調製した。上記素錠に、フィルムコーティング機（ＤＲＣ−５００、株式会社パウレック）中で前記したコーティング液を噴霧し、１錠あたりの増加重量が７ｍｇとなるまでコーティングした。１錠当たり化合物Ａを２０ｍｇ、アムロジピンベシル酸塩（フリー体として）を５ｍｇ、ヒドロクロロチアジドを１２．５ｍｇ含有する上記組成のフィルムコーティング錠を３１６８．７ｇ得た。（コーティング液は実施例Ａ１と共通）
(1) Hydroxypropyl cellulose (234.0 g) and macrogol 6000 (31.509 g) were dissolved in purified water (2691.0 g) to prepare a binding solution I. Compound A (902.7 g), amlodipine besylate (312.0 g), D-mannitol (2132.0 g), and crystalline cellulose (437. g) in a fluidized bed granulator / dryer (FD-5S, Pauleck Co., Ltd.). 4 g) was mixed uniformly, granulated while spraying the binding liquid I, and then dried to obtain a granulated powder. Part of the obtained granulated powder was pulverized with a punching screen having a diameter of 1.5 mm using a power mill grinder (P-3, Showa Chemical Machinery Co., Ltd.) to obtain a sized powder I.
(2) Hydroxypropyl cellulose (260.0 g) was dissolved in purified water (4076.0 g) to prepare binding solution II. Hydrochlorthiazide (811.7 g), D-mannitol (2243.0 g), and crystalline cellulose (585.0 g) were uniformly mixed in a fluidized bed granulator / dryer (FD-5S, POWREC Co., Ltd.), and then a binding solution. Granulation was carried out while spraying II, followed by drying to obtain a granulated powder. Part of the obtained granulated powder was pulverized with a 1.0 mmφ punching screen using a power mill crusher (P-3, Showa Chemical Machinery Co., Ltd.) to obtain sized powder II.
(3) Crystalline cellulose (250.0 g), low-substituted hydroxypropylcellulose (455.0 g), and magnesium stearate (size control powder I (2250.0 g), particle size control II (1500.0 g)) 45.022 g) was added and mixed with a tumbler mixer (TM-15 type, Showa Chemical Machinery Co., Ltd.) to obtain a mixed powder.
(4) The mixed powder obtained above is compressed with a rotary tableting machine (AQUA08242L2J1, Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) using a punch with a diameter of 7.5 mm (tablet pressure: 6 kN, weight per tablet: 180 mg) And obtained an uncoated tablet.
(5) Hypromellose 2910 (277.2 g) was dissolved in purified water (2412.0 g), and talc (43.228 g) was dispersed in a dispersion, purified water (669.6 g) and titanium oxide (30.239 g). ), Iron sesquioxide (2.813 g), yellow iron sesquioxide (2.817 g) and black iron oxide (3.745 g) are added, and purified water (158.4 g) is added to the coating. A liquid was prepared. The above uncoated tablets were sprayed with the above-described coating solution in a film coating machine (DRC-500, Powrec Co., Ltd.) and coated until the increased weight per tablet was 7 mg. 3168.7 g of a film-coated tablet having the above composition containing 20 mg of Compound A, 5 mg of amlodipine besylate (as a free form) and 12.5 mg of hydrochlorothiazide per tablet was obtained. (Coating solution is common to Example A1)
［実施例Ｃ３］
製剤２３９ｍｇあたりの組成（ｍｇ／錠）
化合物Ａ ２０．０
アムロジピンベシル酸塩 ６．９３
ヒドロクロロチアジド １２．５
乳糖水和物 ４９．３
トウモロコシデンプン １３．０
Ｄ−マンニトール ５６．４４
結晶セルロース ４１．３３
ヒドロキシプロピルセルロース ７．１
マクロゴール６０００ ４．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １３．０
カルメロースカルシウム ５．０
ステアリン酸マグネシウム １．４
ヒプロメロース２９１０ ７．０２
酸化チタン ０．７５
タルク １．００
三二酸化鉄 ０．０６９
黄色三二酸化鉄 ０．０６９
黒酸化鉄 ０．０９２
[Example C3]
Composition per 239 mg of formulation (mg / tablet)
Compound A 20.0
Amlodipine besylate 6.93
Hydrochlorothiazide 12.5
Lactose hydrate 49.3
Corn starch 13.0
D-mannitol 56.44
Crystalline cellulose 41.33
Hydroxypropylcellulose 7.1
Macrogol 6000 4.0
Low substituted hydroxypropylcellulose 13.0
Carmellose calcium 5.0
Magnesium stearate 1.4
Hypromellose 2910 7.02
Titanium oxide 0.75
Talc 1.00
Iron trioxide 0.069
Yellow ferric oxide 0.069
Black iron oxide 0.092
（１）精製水（１４７６．０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（１６４．０ｇ）とマクロゴール６０００（１６４．０ｇ）を溶解して、結合液Ｉを調製した。流動層造粒乾燥機(ＦＤ−５Ｓ、株式会社 パウレック)中で、化合物Ａ（８２２．５ｇ）、乳糖水和物（２０１９．０ｇ）、トウモロコシデンプン（５３３．０ｇ)及び結晶セルロース（５３３．０ｇ）を均一に混合した後、結合液Ｉを噴霧しながら造粒し、次いで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部を、パワーミル粉砕機(Ｐ−３、株式会社 昭和化学機械工作所)を用い、１．５ｍｍΦのパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Ｉを得た。
（２）得られた整粒末Ｉ（３３０６．０ｇ）に結晶セルロース（４１６．０ｇ）、低置換
度ヒドロキシプロピルセルロース（４１６．０ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（２２．４１８ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１５型、株式会社 昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末Ｉを得た。
（３）精製水（１２２８．０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（１３６．４ｇ）を溶解して、結合液ＩＩを調製した。流動層造粒乾燥機(ＦＤ−５Ｓ、株式会社 パウレック)中で、アムロジピンベシル酸塩（３０５．０ｇ）、ヒドロクロロチアジド（５４９．５ｇ）、Ｄ−マンニトール（２４８４．０ｇ)及び結晶セルロース（６７４．５ｇ）を均一に混合した後、結合液ＩＩを噴霧しながら造粒し、次いで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部を、パワーミル粉砕機(Ｐ−３、株式会社 昭和化学機械工作所)を用い、１．５ｍｍΦのパンチングスクリーンで解砕して、整粒末ＩＩを得た。
（４）得られた整粒末ＩＩ（３０１８．０ｇ）にカルメロースカルシウム（１６０．０ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（２２．４０５ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１５型、株式会社 昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末ＩＩを得た。
（５）上記で得た混合末をロータリー式打錠機（ＡＱＵＡ０８２４２Ｌ２Ｊ１、株式会社 菊水製作所）で直径８．０ｍｍの杵を用いて打錠（打錠圧：７ｋＮ、１錠あたりの重量：２３０ｍｇ（混合末Ｉ：１３０ｍｇ、混合末ＩＩ：１００ｍｇ））し、素錠を得た。
（６）精製水（１７４２．０ｇ）にヒプロメロース２９１０（１９６．６ｇ）を溶解し、タルク（２８．００３ｇ）を分散させた分散液に、精製水（４２５．６ｇ）に酸化チタン（２１．００４ｇ）、三二酸化鉄（１．９３６ｇ）、黄色三二酸化鉄（１．９３４ｇ）及び黒酸化鉄（２．５８３ｇ）を分散した分散液を加え、さらに、精製水（１００．８ｇ）を加えてコーティング液を調製した。上記素錠に、フィルムコーティング機（ＤＲＣ−５００、株式会社パウレック）中で前記したコーティング液を噴霧し、１錠あたりの増加重量が９ｍｇとなるまでコーティングした。１錠当たり化合物Ａを２０ｍｇ、アムロジピンベシル酸塩（フリー体として）を５ｍｇ、ヒドロクロロチアジドを１２．５ｍｇ含有する上記組成のフィルムコーティング錠を３３１８．６ｇ得た。
(1) Hydroxypropyl cellulose (164.0 g) and macrogol 6000 (164.0 g) were dissolved in purified water (1476.0 g) to prepare a binding solution I. Compound A (822.5 g), lactose hydrate (2019.0 g), corn starch (533.0 g) and crystalline cellulose (533.0 g) in a fluidized bed granulator / dryer (FD-5S, Powrec Co., Ltd.) ) Were uniformly mixed, and then granulated while spraying the binding liquid I, and then dried to obtain a granulated powder. Part of the obtained granulated powder was pulverized with a punching screen having a diameter of 1.5 mm using a power mill grinder (P-3, Showa Chemical Machinery Co., Ltd.) to obtain a sized powder I.
(2) Crystalline cellulose (416.0 g), low-substituted hydroxypropyl cellulose (416.0 g) and magnesium stearate (22.418 g) are added to the obtained sized powder I (3306.0 g), and a tumbler mixer By mixing with (TM-15 type, Showa Chemical Machinery Co., Ltd.), mixed powder I was obtained.
(3) Hydroxypropyl cellulose (136.4 g) was dissolved in purified water (1228.0 g) to prepare a binding solution II. In a fluidized bed granulator / dryer (FD-5S, Pauleck Co., Ltd.), amlodipine besylate (305.0 g), hydrochlorothiazide (549.5 g), D-mannitol (2484.0 g) and crystalline cellulose (674.5 g) ) Was uniformly mixed, and then granulated while spraying the binding liquid II, and then dried to obtain a granulated powder. Part of the obtained granulated powder was pulverized with a 1.5 mmφ punching screen using a power mill grinder (P-3, Showa Chemical Machinery Co., Ltd.) to obtain sized powder II.
(4) Carmellose calcium (160.0 g) and magnesium stearate (22.405 g) are added to the obtained sized powder II (3018.0 g), and a tumbler mixer (TM-15, Showa Chemical Machinery Co., Ltd.) is added. Mixed powder II was obtained by mixing at a workshop.
(5) The mixed powder obtained above is compressed with a rotary tableting machine (AQUA08242L2J1, Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) using a punch with a diameter of 8.0 mm (tablet pressure: 7 kN, weight per tablet: 230 mg ( Mixed powder I: 130 mg, mixed powder II: 100 mg)) to obtain uncoated tablets.
(6) Hypromellose 2910 (196.6 g) was dissolved in purified water (1742.0 g), and talc (28.003 g) was dispersed in a dispersion, purified water (425.6 g) and titanium oxide (21.004 g). ), Iron sesquioxide (1.936 g), yellow iron sesquioxide (1.934 g) and black iron oxide (2.583 g) are added to the dispersion, and purified water (100.8 g) is added to the coating. A liquid was prepared. The above-mentioned uncoated tablets were sprayed with the above-described coating solution in a film coating machine (DRC-500, Powrec Co., Ltd.), and coated until the increased weight per tablet was 9 mg. 3318.6 g of a film-coated tablet having the above composition containing 20 mg of Compound A, 5 mg of amlodipine besylate (as a free form) and 12.5 mg of hydrochlorothiazide per tablet was obtained.
［実施例Ａ４］
製剤１３５ｍｇあたりの組成（ｍｇ／錠）
化合物Ａ ２０
アムロジピンベシル酸塩 ６．９３
ヒドロクロロチアジド １２．５
Ｄ−マンニトール ４７．６５
結晶セルロース ２２．７２
ヒドロキシプロピルセルロース ５．２
マクロゴール６０００ ０．７
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １３
ステアリン酸マグネシウム １．３
ヒプロメロース２９１０ ３．９６７
酸化チタン ０．４２
タルク ０．６０
三二酸化鉄 ０．０１０
黒酸化鉄 ０．００３
[Example A4]
Composition per mg of formulation (mg / tablet)
Compound A 20
Amlodipine besylate 6.93
Hydrochlorothiazide 12.5
D-mannitol 47.65
Crystalline cellulose 22.72
Hydroxypropylcellulose 5.2
Macrogol 6000 0.7
Low-substituted hydroxypropylcellulose 13
Magnesium stearate 1.3
Hypromellose 2910 3.967
Titanium oxide 0.42
Talc 0.60
Iron sesquioxide 0.010
Black iron oxide 0.003
精製水（５３０．０ｇ）にヒプロメロース２９１０（７９．３４ｇ）を溶解し、タルク（１２．００ｇ）を分散させた分散液に、精製水（３２６．２ｇ）に酸化チタン（８．４０ｇ）、三二酸化鉄（０．２０１０ｇ）及び黒酸化鉄（０．０６００ｇ）を分散した分散液を加え、さらに、精製水（５３．９ｇ）を加えてコーティング液を調製した。参考例Ａ７の素錠に、フィルムコーティング機（ＤＲＣ−２００、株式会社パウレック）中で前記したコーティング液を噴霧し、１錠あたりの増加重量が５ｍｇとなるまでコーティングした。１錠当たり化合物Ａを２０ｍｇ、アムロジピンベシル酸塩（フリー体として）を５ｍｇ、ヒドロクロロチアジドを１２．５ｍｇ含有する上記組成のフィルムコーティング錠を１８６．１ｇ得た。 In a dispersion in which hypromellose 2910 (79.34 g) was dissolved in purified water (530.0 g) and talc (12.00 g) was dispersed, purified water (326.2 g) and titanium oxide (8.40 g), three A dispersion in which iron dioxide (0.2010 g) and black iron oxide (0.0600 g) were dispersed was added, and purified water (53.9 g) was further added to prepare a coating solution. The uncoated tablets of Reference Example A7 were sprayed with the coating solution described above in a film coating machine (DRC-200, Powrec Co., Ltd.), and coated until the increased weight per tablet was 5 mg. 186.1 g of a film-coated tablet having the above composition containing 20 mg of Compound A, 5 mg of amlodipine besylate (as a free form) and 12.5 mg of hydrochlorothiazide per tablet was obtained.
[実施例Ａ５]
製剤１３５ｍｇあたりの組成（ｍｇ／錠）
化合物Ａ ２０
アムロジピンベシル酸塩 ６．９３
ヒドロクロロチアジド １２．５
Ｄ−マンニトール ４７．６５
結晶セルロース ２２．７２
ヒドロキシプロピルセルロース ５．２
マクロゴール６０００ １．５３
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １３
ステアリン酸マグネシウム １．３
ヒプロメロース２９１０ ３．６２
酸化チタン ０．４２
三二酸化鉄 ０．０３９
黄色三二酸化鉄 ０．０３９
黒酸化鉄 ０．０５２
[Example A5]
Composition per mg of formulation (mg / tablet)
Compound A 20
Amlodipine besylate 6.93
Hydrochlorothiazide 12.5
D-mannitol 47.65
Crystalline cellulose 22.72
Hydroxypropylcellulose 5.2
Macrogol 6000 1.53
Low-substituted hydroxypropylcellulose 13
Magnesium stearate 1.3
Hypromellose 2910 3.62
Titanium oxide 0.42
Iron sesquioxide 0.039
Yellow ferric oxide 0.039
Black iron oxide 0.052
精製水（５３０．０ｇ）にヒプロメロース２９１０（７２．４０ｇ）とマクロゴール６０００（１６．６０ｇ）を溶解させた水溶液に、精製水（３２６．０ｇ）に酸化チタン（８．４０２９ｇ）、三二酸化鉄（０．７７８０ｇ）、黄色三二酸化鉄（０．７７９２ｇ）及び黒酸化鉄（１．０４０６ｇ）を分散した分散液を加え、さらに、精製水（４４．００ｇ）を加えてコーティング液を調製した。参考例Ａ７の素錠に、フィルムコーティング機（ＤＲＣ−２００、株式会社パウレック）中で前記したコーティング液を噴霧し、１錠あたりの増加重量が５ｍｇとなるまでコーティングした。１錠当たり化合物Ａを２０ｍｇ、アムロジピンベシル酸塩（フリー体として）を５ｍｇ、ヒドロクロロチアジドを１２．５ｍｇ含有する上記組成のフィルムコーティング錠を２５８．３ｇ得た。 In an aqueous solution in which hypromellose 2910 (72.40 g) and macrogol 6000 (16.60 g) are dissolved in purified water (530.0 g), titanium oxide (8.4029 g) and iron sesquioxide are dissolved in purified water (326.0 g). (0.7780 g), yellow ferric oxide (0.7792 g) and black iron oxide (1.0406 g) in a dispersion were added, and purified water (44.00 g) was further added to prepare a coating solution. The uncoated tablets of Reference Example A7 were sprayed with the coating solution described above in a film coating machine (DRC-200, Powrec Co., Ltd.), and coated until the increased weight per tablet was 5 mg. 258.3 g of a film-coated tablet having the above composition containing 20 mg of Compound A, 5 mg of amlodipine besylate (as a free form) and 12.5 mg of hydrochlorothiazide per tablet was obtained.
［実施例Ａ６］
製剤１３５ｍｇあたりの組成（ｍｇ／錠）
化合物Ａ ２０
アムロジピンベシル酸塩 ６．９３
ヒドロクロロチアジド １２．５
Ｄ−マンニトール ４７．６５
結晶セルロース ２２．７２
ヒドロキシプロピルセルロース ５．２
マクロゴール６０００ １．１９３
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １３
ステアリン酸マグネシウム １．３
ヒプロメロース２９１０ ３．８４６
酸化チタン ０．５０５
三二酸化鉄 ０．０４６９
黄色三二酸化鉄 ０．０４６９
黒酸化鉄 ０．０６２５
[Example A6]
Composition per mg of formulation (mg / tablet)
Compound A 20
Amlodipine besylate 6.93
Hydrochlorothiazide 12.5
D-mannitol 47.65
Crystalline cellulose 22.72
Hydroxypropylcellulose 5.2
Macrogol 6000 1.193
Low-substituted hydroxypropylcellulose 13
Magnesium stearate 1.3
Hypromellose 2910 3.846
Titanium oxide 0.505
Iron sesquioxide 0.0469
Yellow ferric oxide 0.0469
Black iron oxide 0.0625
精製水（５３０．０ｇ）にヒプロメロース２９１０（６４．０５ｇ）とマクロゴール６０００（８．２０１０ｇ）を溶解させた水溶液に、精製水（３２６．０ｇ）に酸化チタン（８．４０１６ｇ）、三二酸化鉄（０．７８０８ｇ）、黄色三二酸化鉄（０．７８０６ｇ）及び黒酸化鉄（１．０３９６ｇ）を分散した分散液を加え、さらに、精製水（４４．００ｇ）を加えてコーティング液を調製した。参考例Ａ７の素錠に、フィルムコーティング機（ＤＲＣ−２００、株式会社パウレック）中で前記したコーティング液を噴霧し、１錠あたりの増加重量が５ｍｇとなるまでコーティングした。１錠当たり化合物Ａを２０ｍｇ、アムロジピンベシル酸塩（フリー体として）を５ｍｇ、ヒドロクロロチアジドを１２．５ｍｇ含有する上記組成のフィルムコーティング錠を２５９．３ｇ得た。 In an aqueous solution in which hypromellose 2910 (64.05 g) and macrogol 6000 (8.210 g) are dissolved in purified water (530.0 g), titanium oxide (8.4016 g) and ferric sesquioxide are dissolved in purified water (326.0 g). (0.7808 g), yellow ferric oxide (0.7806 g) and black iron oxide (1.0396 g) in a dispersion were added, and purified water (44.00 g) was further added to prepare a coating solution. The uncoated tablets of Reference Example A7 were sprayed with the coating solution described above in a film coating machine (DRC-200, Powrec Co., Ltd.), and coated until the increased weight per tablet was 5 mg. 259.3 g of a film-coated tablet having the above composition containing 20 mg of Compound A, 5 mg of amlodipine besylate (as a free form) and 12.5 mg of hydrochlorothiazide per tablet was obtained.
[実施例Ａ７]
製剤１３５ｍｇあたりの組成（ｍｇ／錠）
化合物Ａ ２０
アムロジピンベシル酸塩 ６．９３
ヒドロクロロチアジド １２．５
Ｄ−マンニトール ４７．６５
結晶セルロース ２２．７２
ヒドロキシプロピルセルロース ５．２
マクロゴール６０００ １．５３
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １３
ステアリン酸マグネシウム １．３
ヒプロメロース２９１０ ３．７５
三二酸化鉄 ０．１２６
黄色三二酸化鉄 ０．１２６
黒酸化鉄 ０．１６８
[Example A7]
Composition per mg of formulation (mg / tablet)
Compound A 20
Amlodipine besylate 6.93
Hydrochlorothiazide 12.5
D-mannitol 47.65
Crystalline cellulose 22.72
Hydroxypropylcellulose 5.2
Macrogol 6000 1.53
Low-substituted hydroxypropylcellulose 13
Magnesium stearate 1.3
Hypromellose 2910 3.75
Iron sesquioxide 0.126
Yellow ferric oxide 0.126
Black iron oxide 0.168
精製水（５３６．０ｇ）にヒプロメロース２９１０（７５．００ｇ）とマクロゴール６０００（１６．６０ｇ）を溶解させた水溶液に、精製水（３２６．０ｇ）に三二酸化鉄（２．５２０９ｇ）、黄色三二酸化鉄（２．５２００ｇ）及び黒酸化鉄（３．３６１０ｇ）を分散した分散液を加え、コーティング液を調製した。参考例Ａ７の素錠に、フィルムコーティング機（ＤＲＣ−２００、株式会社パウレック）中で前記したコーティング液を噴霧し、１錠あたりの増加重量が５ｍｇとなるまでコーティングした。１錠当たり化合物Ａを２０ｍｇ、アムロジピンベシル酸塩（フリー体として）を５ｍｇ、ヒドロクロロチアジドを１２．５ｍｇ含有する上記組成のフィルムコーティング錠を２５８．９ｇ得た。 In an aqueous solution in which hypromellose 2910 (75.00 g) and macrogol 6000 (16.60 g) are dissolved in purified water (536.0 g), ferric oxide (2.5209 g), yellow three A dispersion in which iron dioxide (2.5200 g) and black iron oxide (3.3610 g) were dispersed was added to prepare a coating solution. The uncoated tablets of Reference Example A7 were sprayed with the coating solution described above in a film coating machine (DRC-200, Powrec Co., Ltd.), and coated until the increased weight per tablet was 5 mg. 258.9 g of a film-coated tablet having the above composition containing 20 mg of Compound A, 5 mg of amlodipine besylate (as a free form) and 12.5 mg of hydrochlorothiazide per tablet was obtained.
［実施例Ａ８］
製剤１３５ｍｇあたりの組成（ｍｇ／錠）
化合物Ａ ２０
アムロジピンベシル酸塩 ６．９３
ヒドロクロロチアジド １２．５
Ｄ−マンニトール ４７．６５
結晶セルロース ２２．７２
ヒドロキシプロピルセルロース ５．２
マクロゴール６０００ １．５３
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １３
ステアリン酸マグネシウム １．３
ヒプロメロース２９１０ ４．０４
三二酸化鉄 ０．０３９
黄色三二酸化鉄 ０．０３９
黒酸化鉄 ０．０５２
[Example A8]
Composition per mg of formulation (mg / tablet)
Compound A 20
Amlodipine besylate 6.93
Hydrochlorothiazide 12.5
D-mannitol 47.65
Crystalline cellulose 22.72
Hydroxypropylcellulose 5.2
Macrogol 6000 1.53
Low-substituted hydroxypropylcellulose 13
Magnesium stearate 1.3
Hypromellose 2910 4.04
Iron sesquioxide 0.039
Yellow ferric oxide 0.039
Black iron oxide 0.052
精製水（５３０．０ｇ）にヒプロメロース２９１０（８０．８０ｇ）とマクロゴール６０００（１６．６０ｇ）を溶解させた水溶液に、精製水（３２６．０ｇ）に三二酸化鉄（０．７７９８ｇ）、黄色三二酸化鉄（０．７７９５ｇ）及び黒酸化鉄（１．０３９６ｇ）を分散した分散液を加え、さらに、精製水（５０．５ｇ）を加えてコーティング液を調製した。参考例Ａ７の素錠に、フィルムコーティング機（ＤＲＣ−２００、株式会社パウレック）中で前記したコーティング液を噴霧し、１錠あたりの増加重量が５ｍｇとなるまでコーティングした。１錠当たり化合物Ａを２０ｍｇ、アムロジピンベシル酸塩（フリー体として）を５ｍｇ、ヒドロクロロチアジドを１２．５ｍｇ含有する上記組成のフィルムコーティング錠を２０６．５ｇ得た。 In an aqueous solution in which hypromellose 2910 (80.80 g) and macrogol 6000 (16.60 g) are dissolved in purified water (530.0 g), ferric sesquioxide (0.7798 g), yellow three A dispersion in which iron dioxide (0.7795 g) and black iron oxide (1.0396 g) were dispersed was added, and purified water (50.5 g) was further added to prepare a coating solution. The uncoated tablets of Reference Example A7 were sprayed with the coating solution described above in a film coating machine (DRC-200, Powrec Co., Ltd.), and coated until the increased weight per tablet was 5 mg. 206.5 g of a film-coated tablet having the above composition containing 20 mg of compound A, 5 mg of amlodipine besylate (as a free form) and 12.5 mg of hydrochlorothiazide per tablet was obtained.
［実施例Ａ９］
製剤１３５ｍｇあたりの組成（ｍｇ／錠）
化合物Ａ ２０
アムロジピンベシル酸塩 ６．９３
ヒドロクロロチアジド １２．５
Ｄ−マンニトール ４７．６５
結晶セルロース ２２．７２
ヒドロキシプロピルセルロース ５．２
マクロゴール６０００ ０．７８３
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １３
ステアリン酸マグネシウム １．３
ヒプロメロース２９１０ ４．３６７
酸化チタン ０．４２
三二酸化鉄 ０．０３９
黄色三二酸化鉄 ０．０３９
黒酸化鉄 ０．０５２
[Example A9]
Composition per mg of formulation (mg / tablet)
Compound A 20
Amlodipine besylate 6.93
Hydrochlorothiazide 12.5
D-mannitol 47.65
Crystalline cellulose 22.72
Hydroxypropylcellulose 5.2
Macrogol 6000 0.783
Low-substituted hydroxypropylcellulose 13
Magnesium stearate 1.3
Hypromellose 2910 4.367
Titanium oxide 0.42
Iron sesquioxide 0.039
Yellow ferric oxide 0.039
Black iron oxide 0.052
精製水（５３０．２ｇ）にヒプロメロース２９１０（８７．３３ｇ）とマクロゴール６０００（１．７０ｇ）を溶解させた水溶液に、精製水（３２６．３ｇ）に酸化チタン（８．４０ｇ）、三二酸化鉄（０．７８０８ｇ）、黄色三二酸化鉄（０．７７９７ｇ）及び黒酸化鉄（１．０３９９ｇ）を分散した分散液を加え、さらに、精製水（５３．１ｇ）を加えてコーティング液を調製した。参考例Ａ７の素錠に、フィルムコーティング機（ＤＲＣ−２００、株式会社パウレック）中で前記したコーティング液を噴霧し、１錠あたりの増加重量が５ｍｇとなるまでコーティングした。１錠当たり化合物Ａを２０ｍｇ、アムロジピンベシル酸塩（フリー体として）を５ｍｇ、ヒドロクロロチアジドを１２．５ｍｇ含有する上記組成のフィルムコーティング錠を１８７．０ｇ得た。 In an aqueous solution in which hypromellose 2910 (87.33 g) and macrogol 6000 (1.70 g) are dissolved in purified water (530.2 g), titanium oxide (8.40 g) and iron sesquioxide are dissolved in purified water (326.3 g). (0.7808 g), yellow ferric oxide (0.7797 g) and black iron oxide (1.0399 g) in a dispersion were added, and purified water (53.1 g) was further added to prepare a coating solution. The uncoated tablets of Reference Example A7 were sprayed with the coating solution described above in a film coating machine (DRC-200, Powrec Co., Ltd.), and coated until the increased weight per tablet was 5 mg. 187.0 g of a film-coated tablet having the above composition containing 20 mg of Compound A, 5 mg of amlodipine besylate (as a free form) and 12.5 mg of hydrochlorothiazide per tablet was obtained.
［実施例Ａ１０］
製剤１３５ｍｇあたりの組成（ｍｇ／錠）
化合物Ａ ２０
アムロジピンベシル酸塩 ６．９３
ヒドロクロロチアジド １２．５
Ｄ−マンニトール ４７．６５
結晶セルロース ２２．７２
ヒドロキシプロピルセルロース ５．２
マクロゴール６０００ １．５３
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １３
ステアリン酸マグネシウム １．３
ヒプロメロース２９１０ ４．１５７
三二酸化鉄 ０．００３９
黄色三二酸化鉄 ０．００３９
黒酸化鉄 ０．００５２
[Example A10]
Composition per mg of formulation (mg / tablet)
Compound A 20
Amlodipine besylate 6.93
Hydrochlorothiazide 12.5
D-mannitol 47.65
Crystalline cellulose 22.72
Hydroxypropylcellulose 5.2
Macrogol 6000 1.53
Low-substituted hydroxypropylcellulose 13
Magnesium stearate 1.3
Hypromellose 2910 4.157
Ferric sesquioxide 0.0039
Yellow ferric oxide 0.0039
Black iron oxide 0.0052
精製水（５３６．０ｇ）にヒプロメロース２９１０（８３．１４ｇ）とマクロゴール６０００（１６．６０ｇ）を溶解させた水溶液に、精製水（３２２．７ｇ）に三二酸化鉄（０．０７７９ｇ）、黄色三二酸化鉄（０．０７７３ｇ）及び黒酸化鉄（０．１０４５ｇ）を分散した分散液を加え、さらに、精製水（４４．０ｇ）を加えてコーティング液を調製した。参考例Ａ７の素錠に、フィルムコーティング機（ＤＲＣ−２００、株式会社パウレック）中で前記したコーティング液を噴霧し、１錠あたりの増加重量が５ｍｇとなるまでコーティングした。１錠当たり化合物Ａを２０ｍｇ、アムロジピンベシル酸塩（フリー体として）を５ｍｇ、ヒドロクロロチアジドを１２．５ｍｇ含有する上記組成のフィルムコーティング錠を１８７．１ｇ得た。 In an aqueous solution in which hypromellose 2910 (83.14 g) and macrogol 6000 (16.60 g) were dissolved in purified water (536.0 g), ferric sesquioxide (0.0779 g), yellow three A dispersion in which iron dioxide (0.0773 g) and black iron oxide (0.1045 g) were dispersed was added, and purified water (44.0 g) was further added to prepare a coating solution. The uncoated tablets of Reference Example A7 were sprayed with the coating solution described above in a film coating machine (DRC-200, Powrec Co., Ltd.), and coated until the increased weight per tablet was 5 mg. 187.1 g of a film-coated tablet having the above composition containing 20 mg of Compound A, 5 mg of amlodipine besylate (as a free form) and 12.5 mg of hydrochlorothiazide per tablet was obtained.
[参考例Ａ１]
製剤１３５ｍｇあたりの組成（ｍｇ／錠）
化合物Ａ ２０
アムロジピンベシル酸塩 ６．９３
ヒドロクロロチアジド １２．５
Ｄ−マンニトール ４７．６５
結晶セルロース ２２．７２
ヒドロキシプロピルセルロース ５．２
マクロゴール６０００ １．５３
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １３
ステアリン酸マグネシウム １．３
ヒプロメロース２９１０ ３．７５
酸化チタン ０．４２
[Reference Example A1]
Composition per mg of formulation (mg / tablet)
Compound A 20
Amlodipine besylate 6.93
Hydrochlorothiazide 12.5
D-mannitol 47.65
Crystalline cellulose 22.72
Hydroxypropylcellulose 5.2
Macrogol 6000 1.53
Low-substituted hydroxypropylcellulose 13
Magnesium stearate 1.3
Hypromellose 2910 3.75
Titanium oxide 0.42
（１）精製水（２３９２．０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（２０８．０ｇ）とマクロゴール６０００（２８．０００ｇ）を溶解して、結合液Ｉを調製した。流動層造粒乾
燥機(ＦＤ−５Ｓ、株式会社 パウレック)中で、化合物Ａ（８００．０ｇ）、アムロジピンベシル酸塩（２７７．０ｇ）、ヒドロクロロチアジド（４９８．５ｇ）、Ｄ−マンニトール（１９０８．０ｇ)及び結晶セルロース（３８８．８ｇ）を均一に混合した後、結合液Ｉを噴霧しながら造粒し、次いで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部を
、パワーミル粉砕機(Ｐ−３、株式会社 昭和化学機械工作所)を用い、１．５ｍｍΦのパンチングスクリーンで解砕して、整粒末を得た。
（２）得られた整粒末（３４９２．０ｇ）に結晶セルロース（４４２．０ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（４４２．０ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（４４．２０２ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１５型、株式会社 昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末を得た。
（３）上記で得た混合末をロータリー式打錠機（ＡＱＵＡ０８２４２Ｌ２Ｊ１、株式会社 菊水製作所）で直径７．０ｍｍの杵を用いて打錠（打錠圧：７ｋＮ、１錠あたりの重量：１３０ｍｇ）し、素錠を得た。
（４）精製水（１６５６．０ｇ）にヒプロメロース２９１０（１８０．０ｇ）とマクロゴール６０００（３９．８４２ｇ）を溶解させた水溶液に、精製水（４７５．２ｇ）に酸化チタン（２０．１６３ｇ）を分散した分散液を加え、さらに、精製水（７６．８ｇ）を加えてコーティング液を調製した。上記素錠に、フィルムコーティング機（ＤＲＣ−５００、株式会社パウレック）中で前記したコーティング液を噴霧し、１錠あたりの増加重量が５ｍｇとなるまでコーティングした。１錠当たり化合物Ａを２０ｍｇ、アムロジピンベシル酸塩（フリー体として）を５ｍｇ、ヒドロクロロチアジドを１２．５ｍｇ含有する上記組成のフィルムコーティング錠を３２１８．５ｇ得た。
(1) Hydroxypropyl cellulose (208.0 g) and macrogol 6000 (28.000 g) were dissolved in purified water (2392.0 g) to prepare a binding solution I. Compound A (800.0 g), amlodipine besylate (277.0 g), hydrochlorothiazide (498.5 g), D-mannitol (1908.0 g) in a fluidized bed granulator / dryer (FD-5S, Pauleck Co., Ltd.) ) And crystalline cellulose (388.8 g) were uniformly mixed, granulated while spraying the binding liquid I, and then dried to obtain a granulated powder. Part of the obtained granulated powder was pulverized with a 1.5 mmφ punching screen using a power mill grinder (P-3, Showa Chemical Machinery Co., Ltd.) to obtain a sized powder.
(2) Crystalline cellulose (442.0 g), low-substituted hydroxypropyl cellulose (442.0 g) and magnesium stearate (44.202 g) are added to the obtained sized powder (3492.0 g), and a tumbler mixer ( TM-15 type, Showa Chemical Machinery Co., Ltd.) to obtain a mixed powder.
(3) The mixed powder obtained above is compressed with a rotary tableting machine (AQUA08242L2J1, Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) using a 7.0 mm diameter punch (tablet pressure: 7 kN, weight per tablet: 130 mg) And obtained an uncoated tablet.
(4) In an aqueous solution in which hypromellose 2910 (180.0 g) and macrogol 6000 (39.842 g) are dissolved in purified water (1656.0 g), titanium oxide (20.163 g) is added to purified water (475.2 g). The dispersed dispersion was added, and purified water (76.8 g) was further added to prepare a coating solution. The above uncoated tablets were sprayed with the coating solution described above in a film coating machine (DRC-500, Powrec Co., Ltd.), and coated until the increased weight per tablet was 5 mg. 3218.5 g of a film-coated tablet having the above composition containing 20 mg of Compound A, 5 mg of amlodipine besylate (as a free form) and 12.5 mg of hydrochlorothiazide per tablet was obtained.
[参考例Ｂ２]
製剤１８７ｍｇあたりの組成（ｍｇ／錠）
化合物Ａ ２０
アムロジピンベシル酸塩 ６．９３
ヒドロクロロチアジド １２．５
Ｄ−マンニトール ８１．９５
結晶セルロース ２８．７２
ヒドロキシプロピルセルロース ９．２
マクロゴール６０００ １．８７
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １８．２
ステアリン酸マグネシウム １．８
ヒプロメロース２９１０ ５．２５
酸化チタン ０．５８
[Reference Example B2]
Composition per 187 mg of formulation (mg / tablet)
Compound A 20
Amlodipine besylate 6.93
Hydrochlorothiazide 12.5
D-mannitol 81.95
Crystalline cellulose 28.72
Hydroxypropylcellulose 9.2
Macrogol 6000 1.87
Low-substituted hydroxypropylcellulose 18.2
Magnesium stearate 1.8
Hypromellose 2910 5.25
Titanium oxide 0.58
（１）精製水（２６９１．０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（２３４．０ｇ）とマクロゴール６０００（３１．５００ｇ）を溶解して、結合液Ｉを調製した。流動層造粒乾
燥機(ＦＤ−５Ｓ、株式会社 パウレック)中で、化合物Ａ（９００．０ｇ）、アムロジピンベシル酸塩（３１１．７ｇ）、Ｄ−マンニトール（２１３５．０ｇ)及び結晶セルロース（４３７．４ｇ）を均一に混合した後、結合液Ｉを噴霧しながら造粒し、次いで乾燥
して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部を、パワーミル粉砕機(Ｐ−３、株式会社 昭和化学機械工作所)を用い、１．５ｍｍΦのパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Ｉを得た。
（２）精製水（４０７６．０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（２６０．０ｇ）を溶解して、結合液ＩＩを調製した。流動層造粒乾燥機(ＦＤ−５Ｓ、株式会社 パウレック)
中で、ヒドロクロロチアジド（８１０．１ｇ）、Ｄ−マンニトール（２２４５．０ｇ)及び結晶セルロース（５８５．０ｇ）を均一に混合した後、結合液ＩＩを噴霧しながら造粒し、次いで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部を、パワーミル粉砕機(Ｐ−３、株式会社 昭和化学機械工作所)を用い、１．５ｍｍΦのパンチングスクリーンで解砕して、整粒末ＩＩを得た。
（３）得られた整粒末Ｉ（２２５０．０ｇ）、整粒末ＩＩ（１５００．０ｇ）に結晶セルロース（２５０．０ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（４５５．０ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（４５．０００ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１５型、株式会社 昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末を得た。
（４）上記で得た混合末をロータリー式打錠機（ＡＱＵＡ０８２４２Ｌ２Ｊ１、株式会社 菊水製作所）で直径７．５ｍｍの杵を用いて打錠（打錠圧：５ｋＮ、１錠あたりの重量：１８０ｍｇ）し、素錠を得た。
（５）精製水（１６５２．０ｇ）にヒプロメロース２９１０（１７８．５ｇ）とマクロゴール６０００（３９．７８０ｇ）を溶解させた水溶液に、精製水（４１１．４ｇ）に酸化チタン（１９．７２３ｇ）を分散した分散液を加え、さらに、精製水（７８．２ｇ）を加えてコーティング液を調製した。上記素錠に、フィルムコーティング機（ＤＲＣ−５００、株式会社パウレック）中で前記したコーティング液を噴霧し、１錠あたりの増加重量が７ｍｇとなるまでコーティングした。１錠当たり化合物Ａを２０ｍｇ、アムロジピンベシル酸塩（フリー体として）を５ｍｇ、ヒドロクロロチアジドを１２．５ｍｇ含有する上記組成のフィルムコーティング錠を３１６８．３ｇ得た。
(1) Hydroxypropyl cellulose (234.0 g) and macrogol 6000 (31.500 g) were dissolved in purified water (2691.0 g) to prepare a binding solution I. Compound A (900.0 g), amlodipine besylate (311.7 g), D-mannitol (2135.0 g) and crystalline cellulose (437. g) in a fluidized bed granulator / dryer (FD-5S, Pauleck Co., Ltd.). 4 g) was mixed uniformly, granulated while spraying the binding liquid I, and then dried to obtain a granulated powder. Part of the obtained granulated powder was pulverized with a punching screen having a diameter of 1.5 mm using a power mill grinder (P-3, Showa Chemical Machinery Co., Ltd.) to obtain a sized powder I.
(2) Hydroxypropyl cellulose (260.0 g) was dissolved in purified water (4076.0 g) to prepare binding solution II. Fluidized bed granulator / dryer (FD-5S, Pauleck Co., Ltd.)
In the mixture, hydrochlorothiazide (810.1 g), D-mannitol (2245.0 g) and crystalline cellulose (585.0 g) were mixed uniformly, and then granulated while spraying the binding liquid II, and then dried to prepare a mixture. Grain powder was obtained. Part of the obtained granulated powder was pulverized with a 1.5 mmφ punching screen using a power mill grinder (P-3, Showa Chemical Machinery Co., Ltd.) to obtain sized powder II.
(3) Crystalline cellulose (250.0 g), low-substituted hydroxypropylcellulose (455.0 g), and magnesium stearate (size control powder I (2250.0 g), particle size control II (1500.0 g)) 45.000 g) was added and mixed with a tumbler mixer (TM-15 type, Showa Chemical Machinery Co., Ltd.) to obtain a mixed powder.
(4) The mixed powder obtained above is compressed with a rotary tableting machine (AQUA08242L2J1, Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) using a 7.5 mm diameter punch (tablet pressure: 5 kN, weight per tablet: 180 mg) And obtained an uncoated tablet.
(5) Titanium oxide (19.723 g) was added to purified water (411.4 g) in an aqueous solution in which hypromellose 2910 (178.5 g) and macrogol 6000 (39.780 g) were dissolved in purified water (1652.0 g). The dispersed dispersion was added, and purified water (78.2 g) was further added to prepare a coating solution. The above uncoated tablets were sprayed with the above-described coating solution in a film coating machine (DRC-500, Powrec Co., Ltd.) and coated until the increased weight per tablet was 7 mg. 3168.3 g of a film-coated tablet having the above composition containing 20 mg of compound A, 5 mg of amlodipine besylate (as a free form) and 12.5 mg of hydrochlorothiazide per tablet was obtained.
[参考例Ｃ３]
製剤２３９ｍｇあたりの組成（ｍｇ／錠）
化合物Ａ ２０．０
アムロジピンベシル酸塩 ６．９３
ヒドロクロロチアジド １２．５
乳糖水和物 ４９．３
トウモロコシデンプン １３．０
Ｄ−マンニトール ５６．４４
結晶セルロース ４１．３３
ヒドロキシプロピルセルロース ７．１
マクロゴール６０００ ５．５０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １３．０
カルメロースカルシウム ５．０
ステアリン酸マグネシウム １．４
ヒプロメロース２９１０ ６．７５
酸化チタン ０．７５
[Reference Example C3]
Composition per 239 mg of formulation (mg / tablet)
Compound A 20.0
Amlodipine besylate 6.93
Hydrochlorothiazide 12.5
Lactose hydrate 49.3
Corn starch 13.0
D-mannitol 56.44
Crystalline cellulose 41.33
Hydroxypropylcellulose 7.1
Macrogol 6000 5.50
Low substituted hydroxypropylcellulose 13.0
Carmellose calcium 5.0
Magnesium stearate 1.4
Hypromellose 2910 6.75
Titanium oxide 0.75
（１）精製水（１４７６．０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（１６４．０ｇ）とマクロゴール６０００（１６４．０ｇ）を溶解して、結合液Ｉを調製した。流動層造粒乾燥機(ＦＤ−５Ｓ、株式会社 パウレック)中で、化合物Ａ（８２０．０ｇ）、乳糖水和物（２０２１．０ｇ）、トウモロコシデンプン（５３３．０ｇ)及び結晶セルロース（５３３．０ｇ）を均一に混合した後、結合液Ｉを噴霧しながら造粒し、次いで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部を、パワーミル粉砕機(Ｐ−３、株式会社 昭和化学機械工作所)を用い、１．５ｍｍΦのパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Ｉを得た。
（２）得られた整粒末Ｉ（３３０６．０ｇ）に結晶セルロース（４１６．０ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（４１６．０ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（２２．４０２ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１５型、株式会社 昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末Ｉを得た。
（３）精製水（１２２８．０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（１３６．４ｇ）を溶解して、結合液ＩＩを調製した。流動層造粒乾燥機(ＦＤ−５Ｓ、株式会社 パウレック)中で、アムロジピンベシル酸塩（３０４．７ｇ）、ヒドロクロロチアジド（５４８．４ｇ）、Ｄ−マンニトール（２４８５．０ｇ)及び結晶セルロース（６７４．５ｇ）を均一に混合した後、結合液ＩＩを噴霧しながら造粒し、次いで乾燥して、造粒末を得た。得られた造粒末の一部を、パワーミル粉砕機(Ｐ−３、株式会社 昭和化学機械工作所)を用い、１．５ｍｍΦのパンチングスクリーンで解砕して、整粒末ＩＩを得た。
（４）得られた整粒末ＩＩ（３０１８．０ｇ）にカルメロースカルシウム（１６０．０ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（２２．４００ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−１５型、株式会社 昭和化学機械工作所）で混合することにより、混合末ＩＩを得た。
（５）上記で得た混合末をロータリー式打錠機（ＡＱＵＡ０８２４２Ｌ２Ｊ１、株式会社 菊水製作所）で直径８．０ｍｍの杵を用いて打錠（打錠圧：６ｋＮ、１錠あたりの重量：２３０ｍｇ（混合末Ｉ：１３０ｍｇ、混合末ＩＩ：１００ｍｇ））し、素錠を得た。
（６）精製水（１７４２．０ｇ）にヒプロメロース２９１０（１８９．０ｇ）とマクロゴール６０００（４２．０００ｇ）を溶解させた水溶液に、精製水（４４５．２ｇ）に酸化チタン（２１．００４ｇ）を分散した分散液を加え、さらに、精製水（８１．２０６ｇ）を加えてコーティング液を調製した。上記素錠に、フィルムコーティング機（ＤＲＣ−５００、株式会社パウレック）中で前記したコーティング液を噴霧し、１錠あたりの増加重量が９ｍｇとなるまでコーティングした。１錠当たり化合物Ａを２０ｍｇ、アムロジピンベシル酸塩（フリー体として）を５ｍｇ、ヒドロクロロチアジドを１２．５ｍｇ含有する上記組成のフィルムコーティング錠を３３２８．６ｇ得た。
(1) Hydroxypropyl cellulose (164.0 g) and macrogol 6000 (164.0 g) were dissolved in purified water (1476.0 g) to prepare a binding solution I. Compound A (820.0 g), lactose hydrate (2021.0 g), corn starch (533.0 g) and crystalline cellulose (533.0 g) in a fluidized bed granulator / dryer (FD-5S, Powrec Co., Ltd.) ) Were uniformly mixed, and then granulated while spraying the binding liquid I, and then dried to obtain a granulated powder. Part of the obtained granulated powder was pulverized with a punching screen having a diameter of 1.5 mm using a power mill grinder (P-3, Showa Chemical Machinery Co., Ltd.) to obtain a sized powder I.
(2) Crystalline cellulose (416.0 g), low-substituted hydroxypropyl cellulose (416.0 g) and magnesium stearate (22.402 g) are added to the resulting sized powder I (3306.0 g), and a tumbler mixer By mixing with (TM-15 type, Showa Chemical Machinery Co., Ltd.), mixed powder I was obtained.
(3) Hydroxypropyl cellulose (136.4 g) was dissolved in purified water (1228.0 g) to prepare a binding solution II. In a fluidized bed granulator / dryer (FD-5S, Pauleck Co., Ltd.), amlodipine besylate (304.7 g), hydrochlorothiazide (548.4 g), D-mannitol (2485.0 g) and crystalline cellulose (674.5 g) ) Was uniformly mixed, and then granulated while spraying the binding liquid II, and then dried to obtain a granulated powder. Part of the obtained granulated powder was pulverized with a 1.5 mmφ punching screen using a power mill grinder (P-3, Showa Chemical Machinery Co., Ltd.) to obtain sized powder II.
(4) Carmellose calcium (160.0 g) and magnesium stearate (22.400 g) are added to the obtained sized powder II (3018.0 g), and a tumbler mixer (TM-15, Showa Chemical Machinery Co., Ltd.) is added. Mixed powder II was obtained by mixing at a workshop.
(5) The mixed powder obtained above is compressed with a rotary tableting machine (AQUA08242L2J1, Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) using a punch with a diameter of 8.0 mm (tablet pressure: 6 kN, weight per tablet: 230 mg ( Mixed powder I: 130 mg, mixed powder II: 100 mg)) to obtain uncoated tablets.
(6) In an aqueous solution in which hypromellose 2910 (189.0 g) and macrogol 6000 (42.000 g) are dissolved in purified water (1742.0 g), titanium oxide (21.004 g) is added to purified water (445.2 g). The dispersed dispersion was added, and purified water (81.206 g) was further added to prepare a coating solution. The above-mentioned uncoated tablets were sprayed with the above-described coating solution in a film coating machine (DRC-500, Powrec Co., Ltd.), and coated until the increased weight per tablet was 9 mg. 3328.6 g of film-coated tablets of the above composition containing 20 mg of compound A, 5 mg of amlodipine besylate (as a free form) and 12.5 mg of hydrochlorothiazide per tablet were obtained.
[参考例Ａ４ａ]
製剤１３５ｍｇあたりの組成（ｍｇ／錠）
化合物Ａ ２０
アムロジピンベシル酸塩 ６．９３
ヒドロクロロチアジド ６．２５
Ｄ−マンニトール ５３．８５
結晶セルロース ２２．７２
ヒドロキシプロピルセルロース ５．２
マクロゴール６０００ ４．０
クロスポビドン ９．７５
ステアリン酸マグネシウム １．３
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標） Ｗｈｉｔｅ ５．０
[Reference Example A4a]
Composition per mg of formulation (mg / tablet)
Compound A 20
Amlodipine besylate 6.93
Hydrochlorothiazide 6.25
D-mannitol 53.85
Crystalline cellulose 22.72
Hydroxypropylcellulose 5.2
Macrogol 6000 4.0
Crospovidone 9.75
Magnesium stearate 1.3
Opadry (registered trademark) White 5.0
（１）精製水（１１９６．０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（１０４．０ｇ）とマクロゴール６０００（８０．００ｇ）を溶解して、結合液Ｉを調製した。流動層造粒乾燥機(ＬＡＢ−１、株式会社 パウレック)中で、化合物Ａ（１００．０ｇ）、アムロジピンベシル酸塩（３４．７ｇ）、ヒドロクロロチアジド（３１．２５ｇ）、Ｄ−マンニトール（２６９．２５ｇ)及び結晶セルロース（４８．６０ｇ）を均一に混合した後、結合液Ｉを噴霧しながら造粒し、次いで乾燥して、造粒末を得た。
（２）得られた造粒末（４７６．８ｇ）に結晶セルロース（５８．５０ｇ）、クロスポビドン（４３．８８ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（５．８５２７ｇ）を加え、混合した。
（３）上記で得た混合末を打錠機（Ｃｏｒｒｅｃｔ１９Ｋ、株式会社 菊水製作所）で直径７．０ｍｍの杵を用いて打錠（打錠圧：７ｋＮ、１錠あたりの重量：１３０ｍｇ）し、素錠を得た。
（４）精製水（２８３．３ｇ）にＯｐａｄｒｙ（登録商標） Ｗｈｉｔｅ（５０．００ｇ；日本カラコン社製；ヒプロメロース２９１０ 75%、マクロゴール６０００ 16.67%、および酸化チタン 8.33%を含有））を分散させ、コーティング液を調製した。上記素錠に、フィルムコーティング機（ＨＩＣＯＡＴＥＲ、フロイント産業 株式会社）中で前記したコーティング液を噴霧し、１錠あたりの増加重量が５ｍｇとなるまでコーティングした。１錠当たり化合物Ａを２０ｍｇ、アムロジピンベシル酸塩（フリー体として）を５ｍｇ、ヒドロクロロチアジドを１２．５ｍｇ含有する上記組成のフィルムコーティング錠を２６９．３ｇ得た。
(1) Hydroxypropyl cellulose (104.0 g) and Macrogol 6000 (80.00 g) were dissolved in purified water (1196.0 g) to prepare a binding solution I. Compound A (100.0 g), amlodipine besylate (34.7 g), hydrochlorothiazide (31.25 g), D-mannitol (269.25 g) in a fluidized bed granulator / dryer (LAB-1, Paulek, Inc.) ) And crystalline cellulose (48.60 g) were uniformly mixed, granulated while spraying the binding liquid I, and then dried to obtain a granulated powder.
(2) Crystalline cellulose (58.50 g), crospovidone (43.88 g) and magnesium stearate (5.8527 g) were added to the obtained granulated powder (476.8 g) and mixed.
(3) The mixed powder obtained above was tableted using a punch with a diameter of 7.0 mm (tablet pressure: 7 kN, weight per tablet: 130 mg) with a tableting machine (Correct19K, Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) An uncoated tablet was obtained.
(4) Disperse Opadry (registered trademark) White (50.00 g; made by Nippon Colorcon Co., Ltd .; containing hypromellose 2910 75%, macrogol 6000 16.67%, and titanium oxide 8.33%) in purified water (283.3 g) A coating solution was prepared. The above-mentioned uncoated tablets were sprayed with the above-described coating solution in a film coating machine (HICOATER, Freund Sangyo Co., Ltd.) and coated until the weight increase per tablet was 5 mg. 269.3 g of a film-coated tablet having the above composition containing 20 mg of Compound A, 5 mg of amlodipine besylate (as a free form) and 12.5 mg of hydrochlorothiazide per tablet was obtained.
[参考例Ａ４ｂ]
製剤１３５ｍｇあたりの組成（ｍｇ／錠）
化合物Ａ ２０
アムロジピンベシル酸塩 ６．９３
ヒドロクロロチアジド ６．２５
Ｄ−マンニトール ５０．６
結晶セルロース ２２．７２
ヒドロキシプロピルセルロース ５．２
マクロゴール６０００ ４．０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １３
ステアリン酸マグネシウム １．３
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標） Ｗｈｉｔｅ ５．０
[Reference Example A4b]
Composition per mg of formulation (mg / tablet)
Compound A 20
Amlodipine besylate 6.93
Hydrochlorothiazide 6.25
D-mannitol 50.6
Crystalline cellulose 22.72
Hydroxypropylcellulose 5.2
Macrogol 6000 4.0
Low-substituted hydroxypropylcellulose 13
Magnesium stearate 1.3
Opadry (registered trademark) White 5.0
（１）精製水（１１９６．０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（１０４．０ｇ）とマクロゴール６０００（８０．００ｇ）を溶解して、結合液Ｉを調製した。流動層造粒乾燥機(ＬＡＢ−１、株式会社 パウレック)中で、化合物Ａ（１００．０ｇ）、アムロジピンベシル酸塩（３４．７ｇ）、ヒドロクロロチアジド（３１．２５ｇ）、Ｄ−マンニトール（２５３．０ｇ)及び結晶セルロース（４８．６０ｇ）を均一に混合した後、結合液Ｉを噴霧しながら造粒し、次いで乾燥して、造粒末を得た。
（２）得られた造粒末（４６２．２ｇ）に結晶セルロース（５８．５０ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（５８．５０ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（５．８５２５ｇ）を加え、混合した。
（３）上記で得た混合末を打錠機（Ｃｏｒｒｅｃｔ１９Ｋ、株式会社 菊水製作所）で直径７．０ｍｍの杵を用いて打錠（打錠圧：６ｋＮ、１錠あたりの重量：１３０ｍｇ）し、素錠を得た。
（４）精製水（２８３．３ｇ）にＯｐａｄｒｙ（登録商標） Ｗｈｉｔｅ（５０．００ｇ）を分散させ、コーティング液を調製した。上記素錠に、フィルムコーティング機（ＨＩＣＯＡＴＥＲ、フロイント産業 株式会社）中で前記したコーティング液を噴霧し、１錠あたりの増加重量が５ｍｇとなるまでコーティングした。１錠当たり化合物Ａを２０ｍｇ、アムロジピンベシル酸塩（フリー体として）を５ｍｇ、ヒドロクロロチアジドを１２．５ｍｇ含有する上記組成のフィルムコーティング錠を２６８．１ｇ得た。
(1) Hydroxypropyl cellulose (104.0 g) and Macrogol 6000 (80.00 g) were dissolved in purified water (1196.0 g) to prepare a binding solution I. Compound A (100.0 g), amlodipine besylate (34.7 g), hydrochlorothiazide (31.25 g), D-mannitol (253.0 g) in a fluidized bed granulator / dryer (LAB-1, Paulek, Inc.) ) And crystalline cellulose (48.60 g) were uniformly mixed, granulated while spraying the binding liquid I, and then dried to obtain a granulated powder.
(2) Crystalline cellulose (58.50 g), low-substituted hydroxypropyl cellulose (58.50 g) and magnesium stearate (5.8525 g) were added to the obtained granulated powder (462.2 g) and mixed.
(3) The mixed powder obtained above was tableted using a punch with a diameter of 7.0 mm (tablet pressure: 6 kN, weight per tablet: 130 mg) with a tableting machine (Correct19K, Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) An uncoated tablet was obtained.
(4) Opadry (registered trademark) White (50.00 g) was dispersed in purified water (283.3 g) to prepare a coating solution. The above-mentioned uncoated tablets were sprayed with the above-described coating solution in a film coating machine (HICOATER, Freund Sangyo Co., Ltd.) and coated until the weight increase per tablet was 5 mg. 268.1 g of a film-coated tablet having the above composition containing 20 mg of Compound A, 5 mg of amlodipine besylate (as a free form) and 12.5 mg of hydrochlorothiazide per tablet was obtained.
[参考例Ａ４ｃ]
製剤１３５ｍｇあたりの組成（ｍｇ／錠）
化合物Ａ ２０
アムロジピンベシル酸塩 ６．９３
ヒドロクロロチアジド ６．２５
Ｄ−マンニトール ５３．８５
結晶セルロース ２２．７２
ヒドロキシプロピルセルロース ５．２
マクロゴール６０００ ４．００
アクジゾル ９．７５
ステアリン酸マグネシウム １．３
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標） Ｗｈｉｔｅ ５
[Reference Example A4c]
Composition per mg of formulation (mg / tablet)
Compound A 20
Amlodipine besylate 6.93
Hydrochlorothiazide 6.25
D-mannitol 53.85
Crystalline cellulose 22.72
Hydroxypropylcellulose 5.2
Macrogol 6000 4.00
Akzizol 9.75
Magnesium stearate 1.3
Opadry (registered trademark) White 5
（１）精製水（１１９６．０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（１０４．０ｇ）とマクロゴール６０００（８０．００ｇ）を溶解して、結合液Ｉを調製した。流動層造粒乾燥機(ＬＡＢ−１、株式会社 パウレック)中で、化合物Ａ（１００．０ｇ）、アムロジピンベシル酸塩（３４．７ｇ）、ヒドロクロロチアジド（３１．２５ｇ）、Ｄ−マンニトール（２６９．３ｇ)及び結晶セルロース（４８．６０ｇ）を均一に混合した後、結合液Ｉを噴霧しながら造粒し、次いで乾燥して、造粒末を得た。
（２）得られた造粒末（４７６．８ｇ）に結晶セルロース（５８．５０ｇ）、アクジゾル（４３．８８ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（５．８５１４ｇ）を加え、混合した。
（３）上記で得た混合末を打錠機（Ｃｏｒｒｅｃｔ１９Ｋ、株式会社 菊水製作所）で直径７．０ｍｍの杵を用いて打錠（打錠圧：６ｋＮ、１錠あたりの重量：１３０ｍｇ）し、素錠を得た。
（４）精製水（２８３．３ｇ）にＯｐａｄｒｙ（登録商標） Ｗｈｉｔｅ（５０．００ｇ）を分散させ、コーティング液を調製した。上記素錠に、フィルムコーティング機（ＨＩＣＯＡＴＥＲ、フロイント産業 株式会社）中で前記したコーティング液を噴霧し、１錠あたりの増加重量が５ｍｇとなるまでコーティングした。１錠当たり化合物Ａを２０ｍｇ、アムロジピンベシル酸塩（フリー体として）を５ｍｇ、ヒドロクロロチアジドを１２．５ｍｇ含有する上記組成のフィルムコーティング錠を２７０．３ｇ得た。
(1) Hydroxypropyl cellulose (104.0 g) and Macrogol 6000 (80.00 g) were dissolved in purified water (1196.0 g) to prepare a binding solution I. Compound A (100.0 g), amlodipine besylate (34.7 g), hydrochlorothiazide (31.25 g), D-mannitol (269.3 g) in a fluidized bed granulator / dryer (LAB-1, Paulek, Inc.) ) And crystalline cellulose (48.60 g) were uniformly mixed, granulated while spraying the binding liquid I, and then dried to obtain a granulated powder.
(2) Crystalline cellulose (58.50 g), axizol (43.88 g) and magnesium stearate (5.8514 g) were added to the obtained granulated powder (476.8 g) and mixed.
(3) The mixed powder obtained above was tableted using a punch with a diameter of 7.0 mm (tablet pressure: 6 kN, weight per tablet: 130 mg) with a tableting machine (Correct19K, Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) An uncoated tablet was obtained.
(4) Opadry (registered trademark) White (50.00 g) was dispersed in purified water (283.3 g) to prepare a coating solution. The above-mentioned uncoated tablets were sprayed with the above-described coating solution in a film coating machine (HICOATER, Freund Sangyo Co., Ltd.) and coated until the weight increase per tablet was 5 mg. 270.3 g of a film-coated tablet having the above composition containing 20 mg of compound A, 5 mg of amlodipine besylate (as a free form) and 12.5 mg of hydrochlorothiazide per tablet was obtained.
[参考例Ａ５ａ]
製剤１３５ｍｇあたりの組成（ｍｇ／錠）
化合物Ａ ２０
アムロジピンベシル酸塩 ６．９３
ヒドロクロロチアジド ６．２５
Ｄ−マンニトール ５６．５５
結晶セルロース ２２．７２
ヒドロキシプロピルセルロース ５．２
マクロゴール６０００ １．３
クロスポビドン ９．７５
ステアリン酸マグネシウム １．３
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標） Ｗｈｉｔｅ ５
[Reference Example A5a]
Composition per mg of formulation (mg / tablet)
Compound A 20
Amlodipine besylate 6.93
Hydrochlorothiazide 6.25
D-mannitol 56.55
Crystalline cellulose 22.72
Hydroxypropylcellulose 5.2
Macrogol 6000 1.3
Crospovidone 9.75
Magnesium stearate 1.3
Opadry (registered trademark) White 5
（１）精製水（１１９６．２ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（１０４．０ｇ）とマクロゴール６０００（２６．００ｇ）を溶解して、結合液Ｉを調製した。流動層造粒乾燥機(ＬＡＢ−１、株式会社 パウレック)中で、化合物Ａ（１００．０ｇ）、アムロジピンベシル酸塩（３４．７ｇ）、ヒドロクロロチアジド（３１．２５ｇ）、Ｄ−マンニトール（２８２．７５ｇ)及び結晶セルロース（４８．６０ｇ）を均一に混合した後、結合液Ｉを噴霧しながら造粒し、次いで乾燥して、造粒末を得た。
（２）得られた造粒末（４７６．８ｇ）に結晶セルロース（５８．５０ｇ）、クロスポビドン（４３．８８ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（５．８５４４ｇ）を加え、混合した。
（３）上記で得た混合末を打錠機（Ｃｏｒｒｅｃｔ１９Ｋ、株式会社 菊水製作所）で直径７．０ｍｍの杵を用いて打錠（打錠圧：７ｋＮ、１錠あたりの重量：１３０ｍｇ）し、素錠を得た。
（４）精製水（２８３．３ｇ）にＯｐａｄｒｙ（登録商標） Ｗｈｉｔｅ（５０．００ｇ）を分散させ、コーティング液を調製した。上記素錠に、フィルムコーティング機（ＤＲＣ−２００、株式会社パウレック）中で前記したコーティング液を噴霧し、１錠あたりの増加重量が５ｍｇとなるまでコーティングした。１錠当たり化合物Ａを２０ｍｇ、アムロジピンベシル酸塩（フリー体として）を５ｍｇ、ヒドロクロロチアジドを１２．５ｍｇ含有する上記組成のフィルムコーティング錠を２６８．１ｇ得た。
(1) Hydroxypropylcellulose (104.0 g) and macrogol 6000 (26.00 g) were dissolved in purified water (1196.2 g) to prepare a binding solution I. Compound A (100.0 g), amlodipine besylate (34.7 g), hydrochlorothiazide (31.25 g), D-mannitol (282.75 g) in a fluidized bed granulator / dryer (LAB-1, Paulek, Inc.) ) And crystalline cellulose (48.60 g) were uniformly mixed, granulated while spraying the binding liquid I, and then dried to obtain a granulated powder.
(2) Crystalline cellulose (58.50 g), crospovidone (43.88 g) and magnesium stearate (5.8544 g) were added to the obtained granulated powder (476.8 g) and mixed.
(3) The mixed powder obtained above was tableted using a punch with a diameter of 7.0 mm (tablet pressure: 7 kN, weight per tablet: 130 mg) with a tableting machine (Correct19K, Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) An uncoated tablet was obtained.
(4) Opadry (registered trademark) White (50.00 g) was dispersed in purified water (283.3 g) to prepare a coating solution. The above-mentioned uncoated tablets were sprayed with the above-described coating solution in a film coating machine (DRC-200, Powrec Co., Ltd.), and coated until the increased weight per tablet was 5 mg. 268.1 g of a film-coated tablet having the above composition containing 20 mg of Compound A, 5 mg of amlodipine besylate (as a free form) and 12.5 mg of hydrochlorothiazide per tablet was obtained.
[参考例Ａ５ｂ]
製剤１３５ｍｇあたりの組成（ｍｇ／錠）
化合物Ａ ２０
アムロジピンベシル酸塩 ６．９３
ヒドロクロロチアジド ６．２５
Ｄ−マンニトール ５３．３
結晶セルロース ２２．７２
ヒドロキシプロピルセルロース ５．２
マクロゴール６０００ １．３
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １３
ステアリン酸マグネシウム １．３
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標） Ｗｈｉｔｅ ５
[Reference Example A5b]
Composition per mg of formulation (mg / tablet)
Compound A 20
Amlodipine besylate 6.93
Hydrochlorothiazide 6.25
D-mannitol 53.3
Crystalline cellulose 22.72
Hydroxypropylcellulose 5.2
Macrogol 6000 1.3
Low-substituted hydroxypropylcellulose 13
Magnesium stearate 1.3
Opadry (registered trademark) White 5
（１）精製水（１１９６．２ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（１０４．０ｇ）とマクロゴール６０００（２６．００ｇ）を溶解して、結合液Ｉを調製した。流動層造粒乾燥機(ＬＡＢ−１、株式会社 パウレック)中で、化合物Ａ（１００．０ｇ）、アムロジピンベシル酸塩（３４．７ｇ）、ヒドロクロロチアジド（３１．２５ｇ）、Ｄ−マンニトール（２６６．５ｇ)及び結晶セルロース（４８．６０ｇ）を均一に混合した後、結合液Ｉを噴霧しながら造粒し、次いで乾燥して、造粒末を得た。
（２）得られた造粒末（４６２．２ｇ）に結晶セルロース（５８．５０ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（５８．５０ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（５．８５３２ｇ）を加え、混合した。
（３）上記で得た混合末を打錠機（Ｃｏｒｒｅｃｔ１９Ｋ、株式会社 菊水製作所）で直径７．０ｍｍの杵を用いて打錠（打錠圧：７ｋＮ、１錠あたりの重量：１３０ｍｇ）し、素錠を得た。
（４）精製水（２８３．３ｇ）にＯｐａｄｒｙ（登録商標） Ｗｈｉｔｅ（５０．００ｇ）を分散させ、コーティング液を調製した。上記素錠に、フィルムコーティング機（ＤＲＣ−２００、株式会社パウレック）中で前記したコーティング液を噴霧し、１錠あたりの増加重量が５ｍｇとなるまでコーティングした。１錠当たり化合物Ａを２０ｍｇ、アムロジピンベシル酸塩（フリー体として）を５ｍｇ、ヒドロクロロチアジドを１２．５ｍｇ含有する上記組成のフィルムコーティング錠を２７０．１ｇ得た。
(1) Hydroxypropylcellulose (104.0 g) and macrogol 6000 (26.00 g) were dissolved in purified water (1196.2 g) to prepare a binding solution I. Compound A (100.0 g), amlodipine besylate (34.7 g), hydrochlorothiazide (31.25 g), D-mannitol (266.5 g) in a fluidized bed granulator / dryer (LAB-1, Paulek, Inc.) ) And crystalline cellulose (48.60 g) were uniformly mixed, granulated while spraying the binding liquid I, and then dried to obtain a granulated powder.
(2) Crystalline cellulose (58.50 g), low-substituted hydroxypropyl cellulose (58.50 g) and magnesium stearate (5.8532 g) were added to the obtained granulated powder (462.2 g) and mixed.
(3) The mixed powder obtained above was tableted using a punch with a diameter of 7.0 mm (tablet pressure: 7 kN, weight per tablet: 130 mg) with a tableting machine (Correct19K, Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) An uncoated tablet was obtained.
(4) Opadry (registered trademark) White (50.00 g) was dispersed in purified water (283.3 g) to prepare a coating solution. The above-mentioned uncoated tablets were sprayed with the above-described coating solution in a film coating machine (DRC-200, Powrec Co., Ltd.), and coated until the increased weight per tablet was 5 mg. 270.1 g of a film-coated tablet having the above composition containing 20 mg of Compound A, 5 mg of amlodipine besylate (as a free form) and 12.5 mg of hydrochlorothiazide per tablet was obtained.
[参考例Ａ５ｃ]
製剤１３５ｍｇあたりの組成（ｍｇ／錠）
化合物Ａ ２０
アムロジピンベシル酸塩 ６．９３
ヒドロクロロチアジド ６．２５
Ｄ−マンニトール ５６．５５
結晶セルロース ２２．７２
ヒドロキシプロピルセルロース ５．２
マクロゴール６０００ １．３
アクジゾル ９．７５
ステアリン酸マグネシウム １．３
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標） Ｗｈｉｔｅ ５
[Reference Example A5c]
Composition per mg of formulation (mg / tablet)
Compound A 20
Amlodipine besylate 6.93
Hydrochlorothiazide 6.25
D-mannitol 56.55
Crystalline cellulose 22.72
Hydroxypropylcellulose 5.2
Macrogol 6000 1.3
Akzizol 9.75
Magnesium stearate 1.3
Opadry (registered trademark) White 5
（１）精製水（１１９６．２ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（１０４．０ｇ）とマクロゴール６０００（２６．００ｇ）を溶解して、結合液Ｉを調製した。流動層造粒乾燥機(ＬＡＢ−１、株式会社 パウレック)中で、化合物Ａ（１００．０ｇ）、アムロジピンベシル酸塩（３４．７ｇ）、ヒドロクロロチアジド（３１．２５ｇ）、Ｄ−マンニトール（２８２．７５ｇ)及び結晶セルロース（４８．６０ｇ）を均一に混合した後、結合液Ｉを噴霧しながら造粒し、次いで乾燥して、造粒末を得た。
（２）得られた造粒末（４７６．８ｇ）に結晶セルロース（５８．５０ｇ）、アクジゾル（４３．８８ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（５．８５０６ｇ）を加え、混合した。
（３）上記で得た混合末を打錠機（Ｃｏｒｒｅｃｔ１９Ｋ、株式会社 菊水製作所）で直径７．０ｍｍの杵を用いて打錠（打錠圧：７ｋＮ、１錠あたりの重量：１３０ｍｇ）し、素錠を得た。
（４）精製水（２８３．３ｇ）にＯｐａｄｒｙ（登録商標） Ｗｈｉｔｅ（５０．００ｇ）を分散させ、コーティング液を調製した。上記素錠に、フィルムコーティング機（ＤＲＣ−２００、株式会社パウレック）中で前記したコーティング液を噴霧し、１錠あたりの増加重量が５ｍｇとなるまでコーティングした。１錠当たり化合物Ａを２０ｍｇ、アムロジピンベシル酸塩（フリー体として）を５ｍｇ、ヒドロクロロチアジドを１２．５ｍｇ含有する上記組成のフィルムコーティング錠を２６９．２ｇ得た。
(1) Hydroxypropylcellulose (104.0 g) and macrogol 6000 (26.00 g) were dissolved in purified water (1196.2 g) to prepare a binding solution I. Compound A (100.0 g), amlodipine besylate (34.7 g), hydrochlorothiazide (31.25 g), D-mannitol (282.75 g) in a fluidized bed granulator / dryer (LAB-1, Paulek, Inc.) ) And crystalline cellulose (48.60 g) were uniformly mixed, granulated while spraying the binding liquid I, and then dried to obtain a granulated powder.
(2) Crystalline cellulose (58.50 g), axizol (43.88 g) and magnesium stearate (5.8506 g) were added to the obtained granulated powder (476.8 g) and mixed.
(3) The mixed powder obtained above was tableted using a punch with a diameter of 7.0 mm (tablet pressure: 7 kN, weight per tablet: 130 mg) with a tableting machine (Correct19K, Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) An uncoated tablet was obtained.
(4) Opadry (registered trademark) White (50.00 g) was dispersed in purified water (283.3 g) to prepare a coating solution. The above-mentioned uncoated tablets were sprayed with the above-described coating solution in a film coating machine (DRC-200, Powrec Co., Ltd.), and coated until the increased weight per tablet was 5 mg. 269.2 g of a film-coated tablet having the above composition containing 20 mg of Compound A, 5 mg of amlodipine besylate (as a free form) and 12.5 mg of hydrochlorothiazide per tablet was obtained.
[参考例Ａ６ａ]
製剤１３５ｍｇあたりの組成（ｍｇ／錠）
化合物Ａ ２０
アムロジピンベシル酸塩 ６．９３
ヒドロクロロチアジド ６．２５
Ｄ−マンニトール ５７．１５
結晶セルロース ２２．７２
ヒドロキシプロピルセルロース ５．２
マクロゴール６０００ ０．７
クロスポビドン ９．７５
ステアリン酸マグネシウム １．３
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標） Ｗｈｉｔｅ ５
[Reference Example A6a]
Composition per mg of formulation (mg / tablet)
Compound A 20
Amlodipine besylate 6.93
Hydrochlorothiazide 6.25
D-mannitol 57.15
Crystalline cellulose 22.72
Hydroxypropylcellulose 5.2
Macrogol 6000 0.7
Crospovidone 9.75
Magnesium stearate 1.3
Opadry (registered trademark) White 5
（１）精製水（１１９６．０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（１０４．０ｇ）とマクロゴール６０００（１４．００ｇ）を溶解して、結合液Ｉを調製した。流動層造粒乾燥機(ＬＡＢ−１、株式会社 パウレック)中で、化合物Ａ（１００．０ｇ）、アムロジピンベシル酸塩（３４．７ｇ）、ヒドロクロロチアジド（３１．２５ｇ）、Ｄ−マンニトール（２８５．８ｇ)及び結晶セルロース（４８．６０ｇ）を均一に混合した後、結合液Ｉを噴霧しながら造粒し、次いで乾燥して、造粒末を得た。
（２）得られた造粒末（４７６．８ｇ）に結晶セルロース（５８．５０ｇ）、クロスポビドン（４３．８８ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（５．８５０９ｇ）を加え、混合した。
（３）上記で得た混合末を打錠機（Ｃｏｒｒｅｃｔ１９Ｋ、株式会社 菊水製作所）で直径７．０ｍｍの杵を用いて打錠（打錠圧：７ｋＮ、１錠あたりの重量：１３０ｍｇ）し、素錠を得た。
（４）精製水（２８３．３ｇ）にＯｐａｄｒｙ（登録商標） Ｗｈｉｔｅ（５０．００ｇ）を分散させ、コーティング液を調製した。上記素錠に、フィルムコーティング機（ＤＲＣ−２００、株式会社パウレック）中で前記したコーティング液を噴霧し、１錠あたりの増加重量が５ｍｇとなるまでコーティングした。１錠当たり化合物Ａを２０ｍｇ、アムロジピンベシル酸塩（フリー体として）を５ｍｇ、ヒドロクロロチアジドを１２．５ｍｇ含有する上記組成のフィルムコーティング錠を２６９．７ｇ得た。
(1) Hydroxypropyl cellulose (104.0 g) and Macrogol 6000 (14.00 g) were dissolved in purified water (1196.0 g) to prepare a binding solution I. Compound A (100.0 g), amlodipine besylate (34.7 g), hydrochlorothiazide (31.25 g), D-mannitol (285.8 g) in a fluidized bed granulator / dryer (LAB-1, Paulek, Inc.) ) And crystalline cellulose (48.60 g) were uniformly mixed, granulated while spraying the binding liquid I, and then dried to obtain a granulated powder.
(2) Crystalline cellulose (58.50 g), crospovidone (43.88 g) and magnesium stearate (5.8509 g) were added to the obtained granulated powder (476.8 g) and mixed.
(3) The mixed powder obtained above was tableted using a punch with a diameter of 7.0 mm (tablet pressure: 7 kN, weight per tablet: 130 mg) with a tableting machine (Correct19K, Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) An uncoated tablet was obtained.
(4) Opadry (registered trademark) White (50.00 g) was dispersed in purified water (283.3 g) to prepare a coating solution. The above-mentioned uncoated tablets were sprayed with the above-described coating solution in a film coating machine (DRC-200, Powrec Co., Ltd.), and coated until the increased weight per tablet was 5 mg. 269.7 g of a film-coated tablet having the above composition containing 20 mg of Compound A, 5 mg of amlodipine besylate (as a free form) and 12.5 mg of hydrochlorothiazide per tablet was obtained.
[参考例Ａ６ｂ]
製剤１３５ｍｇあたりの組成（ｍｇ／錠）
化合物Ａ ２０
アムロジピンベシル酸塩 ６．９３
ヒドロクロロチアジド ６．２５
Ｄ−マンニトール ５３．９
結晶セルロース ２２．７２
ヒドロキシプロピルセルロース ５．２
マクロゴール６０００ ０．７
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １３
ステアリン酸マグネシウム １．３
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標） Ｗｈｉｔｅ ５
[Reference Example A6b]
Composition per mg of formulation (mg / tablet)
Compound A 20
Amlodipine besylate 6.93
Hydrochlorothiazide 6.25
D-mannitol 53.9
Crystalline cellulose 22.72
Hydroxypropylcellulose 5.2
Macrogol 6000 0.7
Low-substituted hydroxypropylcellulose 13
Magnesium stearate 1.3
Opadry (registered trademark) White 5
（１）精製水（１１９６．０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（１０４．０ｇ）とマクロゴール６０００（１４．００ｇ）を溶解して、結合液Ｉを調製した。流動層造粒乾燥機(ＬＡＢ−１、株式会社 パウレック)中で、化合物Ａ（１００．０ｇ）、アムロジピンベシル酸塩（３４．７ｇ）、ヒドロクロロチアジド（３１．２５ｇ）、Ｄ−マンニトール（２６９．５ｇ)及び結晶セルロース（４８．６０ｇ）を均一に混合した後、結合液Ｉを噴霧しながら造粒し、次いで乾燥して、造粒末を得た。
（２）得られた造粒末（４６２．２ｇ）に結晶セルロース（５８．５０ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（５８．５０ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（５．８５９０ｇ）を加え、混合した。
（３）上記で得た混合末を打錠機（Ｃｏｒｒｅｃｔ１９Ｋ、株式会社 菊水製作所）で直径７．０ｍｍの杵を用いて打錠（打錠圧：７ｋＮ、１錠あたりの重量：１３０ｍｇ）し、素錠を得た。
（４）精製水（２８３．３ｇ）にＯｐａｄｒｙ（登録商標） Ｗｈｉｔｅ（５０．００ｇ）を分散させ、コーティング液を調製した。上記素錠に、フィルムコーティング機（ＤＲＣ−２００、株式会社パウレック）中で前記したコーティング液を噴霧し、１錠あたりの増加重量が５ｍｇとなるまでコーティングした。１錠当たり化合物Ａを２０ｍｇ、アムロジピンベシル酸塩（フリー体として）を５ｍｇ、ヒドロクロロチアジドを１２．５ｍｇ含有する上記組成のフィルムコーティング錠を２７０．０ｇ得た。
(1) Hydroxypropyl cellulose (104.0 g) and Macrogol 6000 (14.00 g) were dissolved in purified water (1196.0 g) to prepare a binding solution I. Compound A (100.0 g), amlodipine besylate (34.7 g), hydrochlorothiazide (31.25 g), D-mannitol (269.5 g) in a fluidized bed granulator / dryer (LAB-1, Paulek, Inc.) ) And crystalline cellulose (48.60 g) were uniformly mixed, granulated while spraying the binding liquid I, and then dried to obtain a granulated powder.
(2) Crystalline cellulose (58.50 g), low-substituted hydroxypropylcellulose (58.50 g) and magnesium stearate (5.8590 g) were added to the obtained granulated powder (462.2 g) and mixed.
(3) The mixed powder obtained above was tableted using a punch with a diameter of 7.0 mm (tablet pressure: 7 kN, weight per tablet: 130 mg) with a tableting machine (Correct19K, Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) An uncoated tablet was obtained.
(4) Opadry (registered trademark) White (50.00 g) was dispersed in purified water (283.3 g) to prepare a coating solution. The above-mentioned uncoated tablets were sprayed with the above-described coating solution in a film coating machine (DRC-200, Powrec Co., Ltd.), and coated until the increased weight per tablet was 5 mg. 270.0 g of a film-coated tablet having the above composition containing 20 mg of Compound A, 5 mg of amlodipine besylate (as a free form) and 12.5 mg of hydrochlorothiazide per tablet was obtained.
[参考例Ａ６ｃ]
製剤１３５ｍｇあたりの組成（ｍｇ／錠）
化合物Ａ ２０
アムロジピンベシル酸塩 ６．９３
ヒドロクロロチアジド ６．２５
Ｄ−マンニトール ５７．１５
結晶セルロース ２２．７２
ヒドロキシプロピルセルロース ５．２
マクロゴール６０００ ０．７
アクジゾル ９．７５
ステアリン酸マグネシウム １．３
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標） Ｗｈｉｔｅ ５
[Reference Example A6c]
Composition per mg of formulation (mg / tablet)
Compound A 20
Amlodipine besylate 6.93
Hydrochlorothiazide 6.25
D-mannitol 57.15
Crystalline cellulose 22.72
Hydroxypropylcellulose 5.2
Macrogol 6000 0.7
Akzizol 9.75
Magnesium stearate 1.3
Opadry (registered trademark) White 5
（１）精製水（１１９６．０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（１０４．０ｇ）とマクロゴール６０００（１４．００ｇ）を溶解して、結合液Ｉを調製した。流動層造粒乾燥機(ＬＡＢ−１、株式会社 パウレック)中で、化合物Ａ（１００．０ｇ）、アムロジピンベシル酸塩（３４．７ｇ）、ヒドロクロロチアジド（３１．２５ｇ）、Ｄ−マンニトール（２８５．８ｇ)及び結晶セルロース（４８．６０ｇ）を均一に混合した後、結合液Ｉを噴霧しながら造粒し、次いで乾燥して、造粒末を得た。
（２）得られた造粒末（４７６．８ｇ）に結晶セルロース（５８．５０ｇ）、アクジゾル（４３．８８ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（５．８５０５ｇ）を加え、混合した。
（３）上記で得た混合末を打錠機（Ｃｏｒｒｅｃｔ１９Ｋ、株式会社 菊水製作所）で直径７．０ｍｍの杵を用いて打錠（打錠圧：７ｋＮ、１錠あたりの重量：１３０ｍｇ）し、素錠を得た。
（４）精製水（２８３．３ｇ）にＯｐａｄｒｙ（登録商標） Ｗｈｉｔｅ（５０．００ｇ）を分散させ、コーティング液を調製した。上記素錠に、フィルムコーティング機（ＤＲＣ−２００、株式会社パウレック）中で前記したコーティング液を噴霧し、１錠あたりの増加重量が５ｍｇとなるまでコーティングした。１錠当たり化合物Ａを２０ｍｇ、アムロジピンベシル酸塩（フリー体として）を５ｍｇ、ヒドロクロロチアジドを１２．５ｍｇ含有する上記組成のフィルムコーティング錠を得た。
(1) Hydroxypropyl cellulose (104.0 g) and Macrogol 6000 (14.00 g) were dissolved in purified water (1196.0 g) to prepare a binding solution I. Compound A (100.0 g), amlodipine besylate (34.7 g), hydrochlorothiazide (31.25 g), D-mannitol (285.8 g) in a fluidized bed granulator / dryer (LAB-1, Paulek, Inc.) ) And crystalline cellulose (48.60 g) were uniformly mixed, granulated while spraying the binding liquid I, and then dried to obtain a granulated powder.
(2) Crystalline cellulose (58.50 g), axizol (43.88 g) and magnesium stearate (5.8505 g) were added to and mixed with the obtained granulated powder (476.8 g).
(3) The mixed powder obtained above was tableted using a punch with a diameter of 7.0 mm (tablet pressure: 7 kN, weight per tablet: 130 mg) with a tableting machine (Correct19K, Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) An uncoated tablet was obtained.
(4) Opadry (registered trademark) White (50.00 g) was dispersed in purified water (283.3 g) to prepare a coating solution. The above-mentioned uncoated tablets were sprayed with the above-described coating solution in a film coating machine (DRC-200, Powrec Co., Ltd.), and coated until the increased weight per tablet was 5 mg. A film-coated tablet having the above composition containing 20 mg of compound A, 5 mg of amlodipine besylate (as a free form) and 12.5 mg of hydrochlorothiazide per tablet was obtained.
[参考例Ａ７]
製剤１３０ｍｇあたりの組成（ｍｇ／錠）
化合物Ａ ２０
アムロジピンベシル酸塩 ６．９３
ヒドロクロロチアジド １２．５
Ｄ−マンニトール ４７．６５
結晶セルロース ２２．７２
ヒドロキシプロピルセルロース ５．２
マクロゴール６０００ ０．７
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １３
ステアリン酸マグネシウム １．３
[Reference Example A7]
Composition per mg of formulation (mg / tablet)
Compound A 20
Amlodipine besylate 6.93
Hydrochlorothiazide 12.5
D-mannitol 47.65
Crystalline cellulose 22.72
Hydroxypropylcellulose 5.2
Macrogol 6000 0.7
Low-substituted hydroxypropylcellulose 13
Magnesium stearate 1.3
（１）精製水（２９４１０．０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（２５５７．０ｇ）とマクロゴール６０００（３４４．３ｇ）を溶解して、結合液Ｉを調製した。流動層造粒乾燥機(ＦＤ−ＷＳＧ−３０、株式会社 パウレック)中で、化合物Ａ（３６９３．０ｇ）、アムロジピンベシル酸塩（１２８５．０ｇ）、ヒドロクロロチアジド（２３１１．０ｇ）、Ｄ−マンニトール（８８２１．０ｇ)及び結晶セルロース（１７９８．０ｇ）を均一に混合した後、結合液Ｉを噴霧しながら造粒し、次いで乾燥して、造粒末Ｉを得た。得られた造粒末Ｉの一部を、パワーミル粉砕機(Ｐ−３、株式会社 昭和化学機械工作所)を用い、１．５ｍｍΦのパンチングスクリーンで解砕して、整粒末Ｉを得た。
（２）流動層造粒乾燥機(ＦＤ−ＷＳＧ−３０、株式会社 パウレック)中で、化合物Ａ（３６９３．０ｇ）、アムロジピンベシル酸塩（１２８５．０ｇ）、ヒドロクロロチアジド（２３１１．０ｇ）、Ｄ−マンニトール（８８２１．０ｇ)及び結晶セルロース（１７９８．０ｇ）を均一に混合した後、結合液Ｉを噴霧しながら造粒し、次いで乾燥して、造粒末ＩＩを得た。得られた造粒末ＩＩの一部を、パワーミル粉砕機(Ｐ−３、株式会社 昭和化学機械工作所)を用い、１．５ｍｍΦのパンチングスクリーンで解砕して、整粒末ＩＩを得た。
（３）得られた整粒末Ｉ（１６４３０．０ｇ）と整粒末ＩＩ（１６４３０．０ｇ）に結晶セルロース（４１６０．０ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（４１６０．０ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（４１６．０ｇ）を加え、タンブラー混合機（ＴＭ−２０−０−０型、株式会社 末広化工機製作所）で混合することにより、混合末を得た。
（４）上記で得た混合末をロータリー式打錠機（ＡＱＵＡ０８２４２Ｌ２Ｊ１、株式会社 菊水製作所）で直径７．０ｍｍの杵を用いて打錠（打錠圧：５〜６ｋＮ、１錠あたりの重量：１３０ｍｇ）し、素錠を得た。
(1) Hydroxypropyl cellulose (2557.0 g) and macrogol 6000 (344.3 g) were dissolved in purified water (29410.0 g) to prepare a binding solution I. Compound A (3693.0 g), amlodipine besylate (1285.0 g), hydrochlorothiazide (2311.0 g), D-mannitol (8821) in a fluidized bed granulator / dryer (FD-WSG-30, Paulek, Inc.) 0.0 g) and crystalline cellulose (1798.0 g) were uniformly mixed, and granulated while spraying the binding liquid I, and then dried to obtain granulated powder I. Part of the obtained granulated powder I was pulverized with a punching screen of 1.5 mmΦ using a power mill crusher (P-3, Showa Chemical Machinery Co., Ltd.) to obtain a sized powder I. .
(2) Compound A (3693.0 g), amlodipine besylate (1285.0 g), hydrochlorothiazide (2311.0 g), D- in a fluidized bed granulator / dryer (FD-WSG-30, Pauleck Co., Ltd.) After uniformly mixing mannitol (8821.0 g) and crystalline cellulose (1798.0 g), the mixture was granulated while spraying the binding liquid I and then dried to obtain granulated powder II. Part of the obtained granulated powder II was pulverized with a punching screen of 1.5 mmΦ using a power mill grinder (P-3, Showa Chemical Machinery Co., Ltd.) to obtain a sized powder II. .
(3) Crystalline cellulose (4160.0 g), low-substituted hydroxypropyl cellulose (4160.0 g), and magnesium stearate (siculated powder I (16430.0 g) and sized powder II (16430.0 g)) 416.0 g) was added and mixed with a tumbler mixer (TM-20-0-0 type, Suehiro Koki Co., Ltd.) to obtain a mixed powder.
(4) The mixed powder obtained above is compressed with a rotary tableting machine (AQUA08242L2J1, Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) using a 7.0 mm diameter punch (tablet pressure: 5-6 kN, weight per tablet: 130 mg) to obtain an uncoated tablet.
[試験例１]アムロジピン、ヒドロクロロチアジドのポリエチレングリコール存在下での光安定性試験
実施例Ａ１、Ｂ２、およびＣ３と参考例Ａ１、Ｂ２、およびＣ３で得られた錠剤をシャーレに入れラップした密閉条件において、キセノンフェードメーター（ＳＸ７５、スガ試験機 株式会社）を用い、１０万Ｌｕｘを１２時間にわたり直接照射した。以下に示す試験方法により、光照射による類縁物質の増加量を確認することで、耐光性の確認を行った。
[Test Example 1] Photostability test of amlodipine and hydrochlorothiazide in the presence of polyethylene glycol In a sealed condition in which the tablets obtained in Examples A1, B2, and C3 and Reference Examples A1, B2, and C3 were put in a petri dish and wrapped. Using a xenon fade meter (SX75, Suga Test Instruments Co., Ltd.), 100,000 Lux was directly irradiated for 12 hours. The light resistance was confirmed by confirming the amount of increase in related substances due to light irradiation by the test method described below.
［高速液体クロマトグラフィー分析の条件］
（１）カラム：ＩｎｅｒｔＳｕｓｔａｉｎ Ｃ１８、ＨＰ−３μｍ、内径４．６ｍｍ×１５ｃｍ（ＧＬサイエンス社製）
（２）移動相：
移動相Ａ：０．０１ｍｏｌ／Ｌリン酸塩緩衝液（ｐＨ３．０）
移動相Ｂ：アセトニトリル
（３）溶出勾配プログラム：
０分から１分まで：８５／１５（移動相Ａ／移動相Ｂ）（一定）
１分から１５分まで：８５／１５（移動相Ａ／移動相Ｂ）から３０／７０（移動相Ａ／移動相Ｂ）へ
１５分から１８分まで：３０／７０（移動相Ａ／移動相Ｂ）から２０／８０（移動相Ａ／移動相Ｂ）へ
１８分から２３分まで：２０／８０（移動相Ａ／移動相Ｂ）（一定）
２３分から２５分まで：２０／８０（移動相Ａ／移動相Ｂ）から８５／１５（移動相Ａ／移動相Ｂ）へ
２５分から３０分まで：８５／１５（移動相Ａ／移動相Ｂ）（一定）
（４）流速：約１．０ｍｌ／ｍｉｎ
（５）検出器：フォトダイオードアレイ検出器（測定波長：２３０ｎｍ、スペクトル測定範囲２１０〜４００ｎｍ）
（６）サンプル温度：約５℃
（７）カラム温度：約４０℃
［化合物Ａ由来類縁物質］
化合物Ａ由来の類縁物質は、上記の条件の高速液体クロマトグラフィー分析において、化合物Ａの溶出時間を１．００とした場合の、相対溶出時間が、それぞれ、０．７８および１．２７である物質である。
［アムロジピンベシル酸塩由来類縁物質］
アムロジピンベシル酸塩由来の類縁物質は、上記の条件の高速液体クロマトグラフィー分析において、アムロジピンベシル酸の溶出時間を１．００とした場合の、相対溶出時間が、それぞれ、０．８１、０．９３、１．０９、１．０７、１．１６および１．６０である物質である。
［ヒドロクロロチアジド由来類縁物質］
ヒドロクロロチアジド由来の類縁物質は、上記の条件の高速液体クロマトグラフィー分析において、ヒドロクロロチアジドの溶出時間を１．００とした場合の、相対溶出時間が、それぞれ、０．８２、０．８９および１．７５である物質である。
[Conditions for high performance liquid chromatography analysis]
(1) Column: Inert Sustain C18, HP-3 μm, inner diameter 4.6 mm × 15 cm (manufactured by GL Sciences)
(2) Mobile phase:
Mobile phase A: 0.01 mol / L phosphate buffer (pH 3.0)
Mobile phase B: acetonitrile (3) elution gradient program:
From 0 minute to 1 minute: 85/15 (mobile phase A / mobile phase B) (constant)
From 1 minute to 15 minutes: From 85/15 (mobile phase A / mobile phase B) to 30/70 (mobile phase A / mobile phase B) From 15 minutes to 18 minutes: 30/70 (mobile phase A / mobile phase B) From 20 to 80 (mobile phase A / mobile phase B) From 18 minutes to 23 minutes: 20/80 (mobile phase A / mobile phase B) (constant)
From 23 minutes to 25 minutes: From 20/80 (mobile phase A / mobile phase B) to 85/15 (mobile phase A / mobile phase B) From 25 minutes to 30 minutes: 85/15 (mobile phase A / mobile phase B) (Constant)
(4) Flow rate: about 1.0 ml / min
(5) Detector: Photodiode array detector (measurement wavelength: 230 nm, spectrum measurement range 210 to 400 nm)
(6) Sample temperature: about 5 ° C
(7) Column temperature: about 40 ° C
[Compound A-related substances]
Similar substances derived from Compound A are substances whose relative elution times are 0.78 and 1.27, respectively, when the elution time of Compound A is 1.00 in the high performance liquid chromatography analysis under the above conditions. It is.
[Amlodipine besylate-derived related substances]
The related substances derived from amlodipine besylate have a relative elution time of 0.81 and 0.93, respectively, when the elution time of amlodipine besylate is 1.00 in the high performance liquid chromatography analysis under the above conditions. 1.09, 1.07, 1.16 and 1.60.
[Related substances derived from hydrochlorothiazide]
The related substances derived from hydrochlorothiazide were found to have a relative elution time of 0.82, 0.89 and 1.75, respectively, when the elution time of hydrochlorothiazide was 1.00 in the high performance liquid chromatography analysis under the above conditions. It is a substance.
表１に結果を示す。表中の値は、化合物Ａ、アムロジピンベシル酸塩、又はヒドロクロロチアジドの含量（化合物Ａ：２０ｍｇ／アムロジピンベシル酸塩：６．９３ｍｇ／ヒドロクロロチアジド：１２．５ｍｇ）を１００％とした場合における化合物Ａ、アムロジピンベシル酸塩、又はヒドロクロロチアジド由来の総類縁物質の割合（％）を示す。
表１に示したように、実施例Ａ１、Ｂ２、およびＣ３は、参考例Ａ１、Ｂ２、およびＣ３と比較して、アムロジピンベシル酸塩およびヒドロクロロチアジド由来の類縁物質の増加が有意に抑えられていた。
Table 1 shows the results. The values in the table are compound A, amlodipine when the content of compound A, amlodipine besylate or hydrochlorothiazide (compound A: 20 mg / amlodipine besylate: 6.93 mg / hydrochlorothiazide: 12.5 mg) is taken as 100%. It shows the percentage (%) of total related substances derived from besylate or hydrochlorothiazide.
As shown in Table 1, in Examples A1, B2, and C3, the increase in related substances derived from amlodipine besylate and hydrochlorothiazide was significantly suppressed as compared to Reference Examples A1, B2, and C3. .
[試験例２]
実施例Ａ１、Ｂ２、およびＣ３と参考例Ａ１、Ｂ２、およびＣ３で得られた錠剤を４４％ＲＨおよび６０％ＲＨに調湿し、４０℃７５％ＲＨにてガラス瓶密栓の条件下で３ヶ月保存した。化合物Ａ、アムロジピンベシル酸塩及びヒドロクロロチアジド由来の類縁物質量を試験例１に示した分析方法で測定することにより、保存安定性を評価した。
表２に結果を示す。表中の値は、化合物Ａ、アムロジピンベシル酸塩、又はヒドロクロロチアジドの含量（化合物Ａ：２０ｍｇ／アムロジピンベシル酸塩：６．９３ｍｇ／ヒドロクロロチアジド：１２．５ｍｇ）を１００％とした場合における化合物Ａ、アムロジピンベシル酸塩、又はヒドロクロロチアジド由来の総類縁物質の割合（％）を示す。
表２に示したように、実施例Ａ１、Ｂ２、およびＣ３は、参考例Ａ１、Ｂ２、およびＣ３と比較して、化合物Ａおよびアムロジピンベシル酸塩由来の類縁物質の増加が有意に抑えられていた。
[Test Example 2]
Tablets obtained in Examples A1, B2, and C3 and Reference Examples A1, B2, and C3 were conditioned to 44% RH and 60% RH, and 3 months under conditions of glass bottle caps at 40 ° C. and 75% RH saved. The storage stability was evaluated by measuring the amount of related substances derived from Compound A, amlodipine besylate and hydrochlorothiazide by the analytical method shown in Test Example 1.
Table 2 shows the results. The values in the table are compound A, amlodipine when the content of compound A, amlodipine besylate or hydrochlorothiazide (compound A: 20 mg / amlodipine besylate: 6.93 mg / hydrochlorothiazide: 12.5 mg) is taken as 100%. It shows the percentage (%) of total related substances derived from besylate or hydrochlorothiazide.
As shown in Table 2, in Examples A1, B2, and C3, the increase in related substances derived from Compound A and amlodipine besylate was significantly suppressed as compared to Reference Examples A1, B2, and C3. It was.
[試験例３]
実施例Ａ１、Ｂ２、およびＣ３と参考例Ａ１、Ｂ２、およびＣ３で得られた錠剤をシャーレに入れラップした密閉条件において、光安定性試験装置（LTL―２００A５―１５WCD、ナガノサイエンス株式会社）を用い、合計１２０万Ｌｕｘ・ｈを100日にわたり直接照射した。化合物Ａ、アムロジピンベシル酸塩及びヒドロクロロチアジド由来の類縁物質量を試験例１に示した分析方法で測定することにより、保存安定性を評価した。
表３に結果を示す。表中の値は、化合物Ａ、アムロジピンベシル酸塩、又はヒドロクロロチアジドの含量（化合物Ａ：２０ｍｇ／アムロジピンベシル酸塩：６．９３ｍｇ／ヒドロクロロチアジド：１２．５ｍｇ）を１００％とした場合における化合物Ａ、アムロジピンベシル酸塩、又はヒドロクロロチアジド由来の総類縁物質の割合（％）を示す。
表３に示したように、実施例Ａ１、Ｂ２、およびＣ３は、参考例Ａ１、Ｂ２、およびＣ３と比較して、化合物Ａ、アムロジピンベシル酸塩およびヒドロクロロチアジド由来の類縁物質の増加が有意に抑えられていた。
[Test Example 3]
In a sealed condition where the tablets obtained in Examples A1, B2, and C3 and Reference Examples A1, B2, and C3 were put in a petri dish and wrapped, a light stability tester (LTL-200A5-15WCD, Nagano Science Co., Ltd.) was used. A total of 1.2 million Lux · h was applied directly over 100 days. The storage stability was evaluated by measuring the amount of related substances derived from Compound A, amlodipine besylate and hydrochlorothiazide by the analytical method shown in Test Example 1.
Table 3 shows the results. The values in the table are compound A, amlodipine when the content of compound A, amlodipine besylate or hydrochlorothiazide (compound A: 20 mg / amlodipine besylate: 6.93 mg / hydrochlorothiazide: 12.5 mg) is taken as 100%. It shows the percentage (%) of total related substances derived from besylate or hydrochlorothiazide.
As shown in Table 3, Examples A1, B2, and C3 significantly reduced the increase in analogs derived from Compound A, amlodipine besylate and hydrochlorothiazide compared to Reference Examples A1, B2, and C3. It was done.
本発明の被覆製剤は、保存安定性に優れた高血圧症の予防または治療薬として有用である。 The coated preparation of the present invention is useful as a prophylactic or therapeutic agent for hypertension excellent in storage stability.
Claims (11)
利尿剤を含む、第二の成分、および
カルシウム拮抗剤を含む、第三の成分
を含む核と、被覆層からなる被覆製剤。 2-Ethoxy-1-{[2 '-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl} -1H-benzimidazole- A first component comprising 7-carboxylic acid or a salt thereof and polyethylene glycol;
A coated preparation comprising a core containing a second component containing a diuretic and a third component containing a calcium antagonist, and a coating layer.
利尿剤を含む、第二の成分および
カルシウム拮抗剤を含む、第三の成分
を含む核を、被覆層で被覆する工程を含む、被覆製剤の製造方法。 2-Ethoxy-1-{[2 '-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl} -1H-benzimidazole- A first component comprising 7-carboxylic acid or a salt thereof and polyethylene glycol;
The manufacturing method of a coating formulation including the process of coat | covering the core containing the 3rd component containing the 2nd component and calcium antagonist containing a diuretic agent with a coating layer.
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-
2014
- 2014-06-05 JP JP2014117109A patent/JP2015013857A/en active Pending
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