JP6731427B2 - 新規の呼吸制御調節化合物、およびこれを製造し、かつ使用する方法 - Google Patents
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Description
本出願は、米国特許法第119条(e)の下で、2015年6月30日出願の米国仮特許出願第62/186,468号明細書、および2016年4月27日出願の米国仮特許出願第62/328,277号明細書の優先権を主張する。これらの出願は全て、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
Y1およびY2からなる群から選択される置換基の一方は、
アミノ)−プロパン−2−オール(113);(R)−1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(115);1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ブタン−2−オール(117);3−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ブタン−2−オール(119);(1R,2S)−1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−インダン−2−オール(123);(1S,2S)−1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−インダン−2−オール(125);(1S,2R)−1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−インダン−2−オール(127);(1R,2R)−1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−インダン−2−オール(129);(1R,2S)−2−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサノール(131);(1S,2S)−2−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサノール(133);(1S,2R)−2−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサノール(135);(1R,2R)−2−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサノール(137);(1S,2S)−2−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロペンタノール(139);(1R,2R)−2−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロペンタノール(141);(S)−1−[6−(シクロプロピルメチル−アミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール(142);(S)−1−(6−アリルアミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(143);(R)−1−[6−(シクロプロピルメチル−アミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール(144);(R)−1−(6−アリルアミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(145);1−[6−(シクロプロピルメチル−アミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−ブタン−2−オール(146);1−(6−エチルアミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ブタン−2−オール(147);2−メチル−1−(4,6,8−トリス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(149);2−(6−アリルアミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−エタノール(154);(S)−1−[(6−アリルアミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イル)−プロピル−アミノ]−プロパン−2−オール(155);(S)−1−[(6−アリルアミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−プロパン−2−オール(156);(R)−1−[6−(2−メチル−アリルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール(158);(S)−1−[6−(2−メチル−アリルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール(159);2−(4,8−ビス−エチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−エタノール(162);1−(4,8−ビス−エチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−2−オール(163);(S)−1−(4,6,8−トリス−エチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(165);(S)−1−(4,8−ビス−エチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(166);(R)−1−(4,6,8−トリス−エチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(168);(R)−1−(4,8−ビス−エチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(169);(R)−1−[4,8−ビス−エチルアミノ−6−(2−メチル−アリルアミノ)−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール(174);(S)−1−[4,8−ビス−エチルアミノ−6−(2−メチル−アリルアミノ)−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール(175);それらの塩、溶媒和物、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体、または互変異性体;およびそれらのあらゆる組合せ。
(i)結晶性の塩酸塩(31a)(XRPDスペクトルは図3Aの通りであり;XRPDピークは図3Bの通りであり;かつ/またはDSCスペクトルは図3Cの通りである);
(ii)結晶性のビス塩酸塩(31b)(XRPDスペクトルは図4Aの通りであり;XRPDピークは図4Bの通りであり;かつ/またはDSCスペクトルは図4Cの通りである);
(iii)結晶性のマロン酸水素塩(31c)(XRPDスペクトルは図5Aの通りであり;XRPDピークは図5Bの通りであり;かつ/またはDSCスペクトルは図5Cの通りである);
(iv)結晶性のマレイン酸水素塩形態Mal−A(31d−1)(XRPDスペクトルは図6Aの通りであり;XRPDピークは図6Bの通りであり;かつ/またはDSCスペクトルは図6Cの通りである);
(v)結晶性のマレイン酸水素塩形態Mal−B(31d−2)(XRPDスペクトルは図7Aの通りであり;XRPDピークは図7Bの通りであり;かつ/またはDSCスペクトルは図7Cの通りである);
(vi)結晶性のフマル酸水素塩(31e)(XRPDスペクトルは図8Aの通りであり;XRPDピークは図8Bの通りであり;かつ/またはDSCスペクトルは図8Cの通りである);
(vii)結晶性のL(+)酒石酸水素塩(31f)(XRPDスペクトルは図9Aの通りであり;XRPDピークは図9Bの通りであり;DSCスペクトルは図9Cの通りである);
(viii)結晶性のD,L−マンデル酸塩(31g)(XRPDスペクトルは図10Aの通りであり;XRPDピークは図10Bの通りであり;かつ/またはDSCスペクトルは図10Cの通りである);
(ix)結晶性のトシル酸塩形態Tos−A(31h−1)(XRPDスペクトルは図11Aの通りであり;XRPDピークは図11Bの通りであり;かつ/またはDSCスペクトルは図11Cの通りである);
(x)結晶性のトシル酸塩形態Tos−B(31h−2)(XRPDスペクトルは図12Aの通りであり;XRPDピークは図12Bの通りであり;かつ/またはDSCスペクトルは図12Cの通りである);
(xi)結晶性のメシル酸塩(31i)(XRPDスペクトルは図13Aの通りであり;XRPDピークは図13Bの通りであり;かつ/またはDSCスペクトルは図13Cの通りである);
(xii)結晶性のサッカリン酸塩(31j)(XRPDスペクトルは図14Aの通りであり;XRPDピークは図14Bの通りであり;かつ/またはDSCスペクトルは図14Cの通りである);
およびそれらのあらゆる混合物。
本明細書中で用いられる以下の用語はそれぞれ、これと関連する意味を本節において有する。
ABG:動脈血ガス;AcOH:酢酸;ASV:順応性サーボ換気;AUC:曲線下面積;BOP:(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート;BiPAP:二相性気道陽圧;nBuOH:n−ブタノール;C:炭素原子または元素炭素;13C NMR:炭素−13核磁気共鳴;CHCl3:クロロホルム;CDCl3:クロロホルム−d;CH2Cl2:ジクロロメタンまたは二塩化メチレン;CPAP:持続的気道陽圧;CSA:中枢性睡眠時無呼吸;DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン;DCM:ジクロロメタンまたは二塩化メチレン;DIA:横隔膜(筋);DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン;DMAc:N,N−ジメチルアセトアミド;DMSO:ジメチルスルホキシド;DMSO−d6:ジメチルスルホキシド−d6;DSC:示差走査熱量測定;EPAP:呼気時気道陽圧;EtOAc:酢酸エチル;EtOH:エタノール;Et2O:(ジ)エチルエーテル;f:(呼吸の)頻度;F(%):生体利用率(パーセント);FID:フレームイオン化検出器;GG:オトガイ舌筋;H:水素原子または元素水素;1H NMR:プロトンまたは水素−1核磁気共鳴;HCl:塩酸または塩酸塩;HDPE:高密度ポリエチレン;hERG:ヒト遅延整流性カリウムイオンチャンネル遺伝子(human Ether−a−go−go Related Gene)(Kv11.1イオンチャネル);H2SO4:硫酸;HLM:ヒト肝マイクロソーム;HPLC:高圧液体クロマトグラフィ;ICU:集中治療室;IPA:イソプロパノール(または2−プロパノール);IPAP:吸気時気道陽圧;kPa:キロパスカル;LCMS:液体クロマトグラフィ−質量分析;LOQ:定量限界;m:多重項;MAP:平均動脈圧;mbar:ミリバール(0.001バール);MBP:平均血圧;MTBE:メチルtert−ブチルエーテル;MeCNまたはCH3CN:アセトニトリル;MEK:メチルエチルケトン;MeOHまたはCH3OH:メタノール;min:分;mL(またはml):ミリリットル;MP:融点;mpk:mg/kg;MV:分時換気量(VEと同義);ms:ミリ秒;MS:質量分析;N:窒素原子または元素窒素;NaCl:塩化ナトリウム;NaHCO3:重炭酸ナトリウム;NaOH:水酸化ナトリウム;Na2SO4:硫酸ナトリウム;NAVA:神経調節補助換気;NIPPV:非侵襲性陽圧換気;NMR:核磁気共鳴;O:酸素原子または元素酸素;OA:閉塞性無呼吸;PA:プロパルギルアミン;PAV:比例補助換気;PEまたはpetエーテル:石油エーテル;PEG:ポリエチレングリコール;PET:陽電子放射断層撮影;ppm:100万分の1;q:四重項;RLM:ラット肝マイクロソーム;RR:呼吸数;rt:室(周囲)温(度);s:一重項;SpO2:動脈酸素飽和;std:標準;t:三重項;THF:テトラヒドロフラン;TV:一回換気量;UPLC:超高速液体クロマトグラフィ;VE:分時(呼気)量(MVと同義);XRPD:X線粉末回折(スペクトル);δ(デルタ):デルタ(ppm);μL(μl):マイクロリットル。
本発明は、式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体、もしくは互変異性体を含み:
Y1およびY2からなる群から選択される置換基の一方は、−N(R1)−L−C(R9)(R10)OH、
R1、R5、およびR7は、独立して、水素および場合によっては置換されているC1〜C3アルキルからなる群から選択され;
R2は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロアリール基は、独立して、場合によっては置換されており;
R6およびR8は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロアリール基は、独立して、場合によっては置換されており;
R9およびR10は、独立して、Hおよび場合によっては置換されているC1〜C3−アルキルからなる群から選択され;またはR9およびR10は、これらが結合する炭素原子と組み合わされて、場合によっては置換されているC3〜C6シクロアルキル基を形成しており;
R11の各例は、独立して、Hおよび場合によっては置換されているC1〜C3−アルキルからなる群から選択され;環b内の−C(R11)2−C(R11)2−基は、場合によっては、環bと縮合している、場合によっては置換されている1,2−フェニレン基によって置換されており;
Lの各存在は、独立して、場合によっては置換されているC1〜C3アルキレンであり;
mおよびnは、独立して、1、2、3、および4からなる群から、2≦m+n≦4であるように選択され;
pおよびqは、独立して、0、1、2、3、および4からなる群から、2≦p+q≦4であるように選択され;
但し、当該アルキル基は、ヒドロキシ基で置換されていないことを条件とする。
Y1およびY2からなる群から選択される置換基の一方は、−L−C(R9)(R10)OHであり、他方の置換基は、−N(R1)R2であり;
R1、R5、およびR7は、独立して、水素および場合によっては置換されているC1〜C3アルキルからなる群から選択され;
R2は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロアリール基は、独立して、場合によっては置換されており;
R6およびR8は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロアリール基は、独立して、場合によっては置換されており;
R9およびR10は、独立して、水素および場合によっては置換されているC1〜C3−アルキルからなる群から選択され;またはR9およびR10は、これらが結合する炭素原子と組み合わされて、場合によっては置換されているC3〜C6シクロアルキル基を形成しており;
Lは、場合によっては置換されているC1〜C3アルキレンであり;
但し、当該アルキル基は、ヒドロキシ基で置換されていないことを条件とする。
Y1およびY2からなる群から選択される置換基の一方は、
R1、R5、およびR7は、独立して、Hおよび場合によっては置換されているC1〜C3アルキルからなる群から選択され;
R2は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロアリール基は、独立して、場合によっては置換されており;Lは、場合によっては置換されているC1〜C3アルキレンであり;
R6およびR8は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロアリール基は、独立して、場合によっては置換されており;
R11の各例は、独立して、水素および場合によっては置換されているC1〜C3−アルキルからなる群から選択され;
Lは、場合によっては置換されているC1〜C3アルキレンであり;
mおよびnは、独立して、1、2、3、および4からなる群から、2≦m+n≦4であるように選択され;
但し、当該アルキル基は、ヒドロキシ基で置換されていないことを条件とする。
Y1およびY2からなる群から選択される置換基の一方は、
R1、R5、およびR7は、独立して、水素および場合によっては置換されているC1〜C3アルキルからなる群から選択され;
R2は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロアリール基は、独立して、場合によっては置換されており;
R6およびR8は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロアリール基は、独立して、場合によっては置換されており;
R9およびR10は、独立して、Hおよび場合によっては置換されているC1〜C3−アルキルからなる群から選択され;またはR9およびR10は、これらが結合する炭素原子と組み合わされて、場合によっては置換されているC3〜C6シクロアルキル基を形成しており;
R11の各例は、独立して、Hおよび場合によっては置換されているC1〜C3−アルキルからなる群から選択され;環b内の−C(R11)2−C(R11)2−基は、場合によっては、環bと縮合している、場合によっては置換されている1,2−フェニレン基によって置換されており;
Lの各存在は、独立して、場合によっては置換されているC1〜C3アルキレンであり;
pおよびqは、独立して、0、1、2、3、および4からなる群から、2≦p+q≦4であるように選択され;
但し、当該アルキル基は、ヒドロキシ基で置換されていないことを条件とする。
2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール(4);2−[(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−エタノール(6);3−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−1−オール(8);1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オール(10);(S)−1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オール(12);(R)−1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オール(14);2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−1−オール(16);(S)−2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−1−オール(18);(R)−2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−1−オール(20);3−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール(22);1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ブタン−2−オール(24);3−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ブタン−2−オール(26);2−(2,6−ビス−エチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール(27);2−[8−プロピルアミノ−2,6−ビス−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エタノール(28);1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−2−オール(31);1−(2,6−ビス−エチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−2−オール(32);1−[2,6−ビス−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール(33);2−メチル−1−[8−プロピルアミノ−2,6−ビス−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール(34);1−[8−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール(36);1−{2,6−ビス−メチルアミノ−8−[(ピリミジン−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−プロパン−2−オール(38);1−[8−((R)−sec−ブチルアミノ)−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール(40);1−[8−((S)−sec−ブチルアミノ)−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール(42);1−(8−ベンジルアミノ−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−2−オール(44);1−[8−(シクロプロピルメチル−アミノ)−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール(46);1−[8−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−2,6−ビス−エチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール(47);2−メチル−1−(2,6,8−トリス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オール(48);2−メチル−1−(2,6,8−トリス−エチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オール(49);2−(2,6,8−トリス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール(52);2−[8−(シクロプロピルメチル−アミノ)−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エタノール(54);2−[8−(2−メトキシ−エチルアミノ)−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エタノール(56);2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロパ−2−イニルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール(58);2−[8−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ]−エタノール(60);2−[2,6−ビス−メチルアミノ−8−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エタノール(62);2−(8−ベンジルアミノ−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール(64);3−(8−エチルアミノ−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−1−オール(67);1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−3−オール(71);1−[(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−メチル]−シクロブタノール(72);1−[(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−プロパン−2−オール(73);3−[(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−メチル]−ペンタン−3−オール(74);1−[(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール(76);(1R,2S)−1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−インダン−2−オール(77);(1S,2S)−1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−インダン−2−オール(78);(1S,2R)−1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−インダン−2−オール(79);(1R,2R)−1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−インダン−2−オール(80);(2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−インダン−1−オール(81);(1R,2S)−2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキサノール(82);(1S,2S)−2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキサノール(83);(1S,2R)−2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキサノール(84);(1R,2R)−2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキサノール(85);(1S,2S)−2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロペンタノール(86);(1R,2R)−2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロペンタノール(87);2−[6−(シクロプロピルメチル−アミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−エタノール(90);2−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−エタノール(91);2−(6−ジメチルアミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−エタノール(92);1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−2−オール(94);1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(95);1−[(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール(96);1−[(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−プロパン−2−オール(97);1−[6−((R)−sec−ブチルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール(99);(R)−1−[6−((R)−sec−ブチルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール(100);(S)−1−[6−((R)−sec−ブチルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール(101);1−[6−((S)−sec−ブチルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール(103);(R)−1−[6−((S)−sec−ブチルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール(104);(S)−1−[6−((S)−sec−ブチルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール(105);1−[6−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール(107);1−{4,8−ビス−メチルアミノ−6−[(ピリミジン−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ}−2−メチル−プロパン−2−オール(109);3−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール(111);(S)−1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(113);(R)−1−(4,8−ビス−メチル
アミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(115);1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ブタン−2−オール(117);3−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ブタン−2−オール(119);(1R,2S)−1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−インダン−2−オール(123);(1S,2S)−1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−インダン−2−オール(125);(1S,2R)−1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−インダン−2−オール(127);(1R,2R)−1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−インダン−2−オール(129);(1R,2S)−2−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサノール(131);(1S,2S)−2−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサノール(133);(1S,2R)−2−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサノール(135);(1R,2R)−2−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサノール(137);(1S,2S)−2−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロペンタノール(139);(1R,2R)−2−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロペンタノール(141);(S)−1−[6−(シクロプロピルメチル−アミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール(142);(S)−1−(6−アリルアミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(143);(R)−1−[6−(シクロプロピルメチル−アミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール(144);(R)−1−(6−アリルアミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(145);1−[6−(シクロプロピルメチル−アミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−ブタン−2−オール(146);1−(6−エチルアミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ブタン−2−オール(147);2−メチル−1−(4,6,8−トリス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(149);2−(6−アリルアミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−エタノール(154);(S)−1−[(6−アリルアミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イル)−プロピル−アミノ]−プロパン−2−オール(155);(S)−1−[(6−アリルアミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−プロパン−2−オール(156);(R)−1−[6−(2−メチル−アリルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール(158);(S)−1−[6−(2−メチル−アリルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール(159);2−(4,8−ビス−エチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−エタノール(162);1−(4,8−ビス−エチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−2−オール(163);(S)−1−(4,6,8−トリス−エチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(165);(S)−1−(4,8−ビス−エチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(166);(R)−1−(4,6,8−トリス−エチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(168);(R)−1−(4,8−ビス−エチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(169);(R)−1−[4,8−ビス−エチルアミノ−6−(2−メチル−アリルアミノ)−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール(174);(S)−1−[4,8−ビス−エチルアミノ−6−(2−メチル−アリルアミノ)−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール(175);それらの塩、溶媒和物、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体、または互変異性体;およびそれらのあらゆる組合せ。
本明細書中に記載される化合物、および様々な置換基を有する他の関連する化合物は、本明細書中に記載され、そして、例えば、Fieser & Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,Vol.1−17(John Wiley and Sons,1991);Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,Vol.1−5 and Supplementals(Elsevier Science Publishers,1989);Organic Reactions,Vol.1−40(John Wiley and Sons,1991),Larock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989),March,Advanced Organic Chemistry 4th Ed.,(Wiley 1992);Carey & Sundberg,Advanced Organic Chemistry,4th Ed.,Vols.A and B(Plenum 2000,2001)、およびGreen & Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed.,(Wiley 1999)(これらの文献は全て、その開示について、参照によって組み込まれる)に記載される技術および材料を用いて、合成される。本明細書中に記載される化合物を調製する一般的な方法は、本明細書中で規定される式中に見出される種々の部分を導入するのに適切な試薬および条件を用いることによって、改変される。
本明細書中に記載される化合物は、酸および/または塩基と塩を形成してよく、そのような塩は本発明に含まれる。特定の実施形態において、塩は、医薬的に許容可能な塩である。用語「塩」は、本発明の方法の範囲内で有用である、遊離酸および/または遊離塩基の付加塩を含む。用語「医薬的に許容可能な塩」は、医薬用途において有用性を与える範囲内で毒性プロフィールを有する塩を指す。医薬的に許容可能でない塩は、それにも拘らず、高い結晶度等の特性を有し得るものであり、当該特性は、本発明の実施における有用性、例えば、本発明の方法の範囲内で有用な化合物の合成、精製、または製剤化のプロセスにおける有用性を有する。
(i)結晶性の塩酸塩(31a)(XRPDスペクトルは図3Aの通りであり、XRPDピークは図3Bの通りであり、かつ/またはDSC(示差走査熱量測定)スペクトルは図3Cの通りである);
(ii)結晶性のビス塩酸塩(31b)(XRPDスペクトルは図4Aの通りであり、XRPDピークは図4Bの通りであり、かつ/またはDSCスペクトルは図4Cの通りである);
(iii)結晶性のマロン酸水素塩(31c)(XRPDスペクトルは図5Aの通りであり、XRPDピークは図5Bの通りであり、かつ/またはDSCスペクトルは図5Cの通りである);
(iv)結晶性のマレイン酸水素塩形態Mal−A(31d−1)(XRPDスペクトルは図6Aの通りであり、XRPDピークは図6Bの通りであり、かつ/またはDSCスペクトルは図6Cの通りである);
(v)結晶性のマレイン酸水素塩形態Mal−B(31d−2)(XRPDスペクトルは図7Aの通りであり、XRPDピークは図7Bの通りであり、かつ/またはDSCスペクトルは図7Cの通りである);
(vi)結晶性のフマル酸水素塩(31e)(XRPDスペクトルは図8Aの通りであり、XRPDピークは図8Bの通りであり、かつ/またはDSCスペクトルは図8Cの通りである);
(vii)結晶性のL(+)−酒石酸水素塩(31f)(XRPDスペクトルは図9Aの通りであり、XRPDピークは図9Bの通りであり、かつ/またはDSCスペクトルは図9Cの通りである);
(viii)結晶性のD,L−マンデル酸塩(31g)(XRPDスペクトルは図10Aの通りであり、XRPDピークは図10Bの通りであり、かつ/またはDSCスペクトルは図10Cの通りである);
(ix)結晶性のトシル酸塩形態Tos−A(31h−1)(XRPDスペクトルは図11Aの通りであり、XRPDピークは図11Bの通りであり、かつ/またはDSCスペクトルは図11Cの通りである);
(x)結晶性のトシル酸塩形態Tos−B(31h−2)(XRPDスペクトルは図12Aの通りであり、XRPDピークは図12Bの通りであり、かつ/またはDSCスペクトルは図12Cの通りである);
(xi)結晶性のメシル酸塩(31i)(XRPDスペクトルは図13Aの通りであり、XRPDピークは図13Bの通りであり、かつ/またはDSCスペクトルは図13Cの通りである);
(xii)結晶性のサッカリン酸塩(31j)(XRPDスペクトルは図14Aの通りであり、XRPDピークは図14Bの通りであり、かつ/またはDSCスペクトルは図14Cの通りである);
およびそれらのあらゆる混合物。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、呼吸制御障害を予防し、かつ/または処置するのに有用な少なくとも1つの更なる化合物と同時的に用いられる場合に、本発明の方法に有用である。特定の実施形態において、本発明の化合物は、呼吸制御障害を予防し、かつ/または処置するのに有用な少なくとも1つの更なる化合物と組み合わされて、本発明の方法に有用である。
一態様において、本発明は、呼吸制御障害または呼吸制御疾患を予防し、または処置することを必要とする対象において、これを実行する方法を含む。当該方法は、対象に、本発明の少なくとも1つの化合物、またはその塩、溶媒和物、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体、もしくは互変異性体の有効な量を投与することを含み、これは、場合によっては、少なくとも医薬的に許容可能なキャリアをさらに含む医薬製剤の一部である。
本発明はまた、本発明の方法を実施するための、本発明の少なくとも1つの化合物、またはその塩、溶媒和物、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体、もしくは互変異性体の医薬組成物の使用を包含する。そのような医薬組成物は、本発明の少なくとも1つの化合物、またはその塩、溶媒和物、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体、もしくは互変異性体から、対象への投与に適した形態でなってもよいし、医薬組成物は、本発明の少なくとも1つの化合物、またはその塩、溶媒和物、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体、もしくは互変異性体、および1つもしくは複数の医薬的に許容可能なキャリア、1つもしくは複数の更なる成分、またはこれらのいくつかの組合せを含んでもよい。本発明の少なくとも1つの化合物は、医薬組成物中に、当該技術において周知のように、生理的に許容可能な塩の形態で、例えば、生理的に許容可能なカチオンまたはアニオンと組み合わされて、存在してよい。
投与レジメンは、有効量を構成するものに影響を及ぼし得る。治療製剤は、呼吸障害事象の開始前に患者に投与されてもよいし、開始後に患者に投与されてもよい。さらに、いくつかに分割された投薬量、および少しずつずらされた投薬量が、毎日、または順番に投与されてもよいし、用量が、連続的に注入されてもよいし、ボーラス注射であってもよい。さらに、治療製剤の投薬量は、治療的状況または予防的状況の緊急性によって示されるのと比例して増大してもよいし、減少してもよい。
本発明のあらゆる組成物の投与経路として、吸入、経口、経鼻、直腸、非経口、舌下、経皮、経粘膜(例えば、舌下、舌、(経)口腔内、(経)尿道、膣(例えば、経腟的、そして膣周囲)、経鼻(内)、および(経)直腸)、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、髄腔内、硬膜外、胸膜内、腹膜内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、および局所投与が挙げられる。
一実施形態において、本発明の化合物は、経口投与用の医薬組成物を調製するように製剤化されてよい。更なる実施形態において、経口投与用の組成物は、摂取された場合に、化合物の曝露の位置、程度、および速度が調節されるように、薬物放出の改変を促進するよう設計されてよい。薬物の曝露のための標的ゾーンに影響を及ぼす要因は、薬物のpHまたは酵素的安定性、他の薬物(例えば、特定の抗生物質)との反応性、塩または遊離塩基としての溶解度、イオン化挙動、ならびに特定の環境における薬力学的挙動および薬物動態学的挙動であり得る。一部の薬物は、十二指腸または他の腸内位置において、よりよく吸収される。
本明細書中で用いられる、医薬組成物の「非経口投与」として、あらゆる経路が挙げられ、対象の組織を物理的に裂くことによって特徴付けられる投与、および組織中の裂け目を通す医薬組成物の投与がある。ゆえに、非経口投与として、以下に限定されないが、組成物の注射、外科的切開による組成物の付与、組織侵入非外科的創傷を通す組成物の付与等による、医薬組成物の投与が挙げられる。特に、非経口投与として、以下に限定されないが、皮下注射、静脈内注射、腹膜内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および腎臓透析注入技術が挙げられることが意図される。
医薬の局所投与にとっての障害は、表皮の角質層である。角質層は、タンパク質、コレステロール、スフィンゴ脂質、遊離脂肪酸、および他の種々の脂質で構成される、高度に抵抗性の層であり、角質化された生細胞を含む。角質層を通る化合物の浸透率(流動率)を制限する要因の1つが、皮膚表面上にロードまたは塗布され得る活性物質の量である。皮膚の単位面積あたりに塗布される活性物質の量が多くなるにつれ、皮膚表面と皮膚の下層との間の濃度勾配が大きくなり、そして今度は、皮膚を通る活性物質の拡散力が大きくなる。したがって、製剤が高濃度の活性物質を含有するほど、活性物質が皮膚を通って浸透する見込みが高く、そしてそれ以上に、他の条件が全て同じなら、濃度が低い製剤よりも速度が一定する。
本発明の医薬組成物は、口腔内投与に適した製剤で調製されてもよいし、パッケージされてもよいし、販売されてもよい。そのような製剤は、例えば、従来の方法を用いて製造される錠剤またはロゼンジの形態であってよく、そして、例えば、0.1〜20%(w/w)の活性成分を含有してよく、残部は、経口的に溶解性の、または分解可能な組成物を、そして場合によっては、本明細書中に記載される更なる成分の1つまたは複数を含む。あるいは、口腔内投与に適した製剤は、活性成分を含む粉末、またはエアロゾル化された、もしくは霧状にされた溶液もしくは懸濁液を含んでよい。そのような粉末にされ、エアロゾル化され、または分散された場合にエアロゾル化される製剤は、好ましくは、平均粒子サイズまたは平均小滴サイズが、約0.1〜約200ナノメートルの範囲にあり、そしてさらに、本明細書中に記載される更なる成分の1つまたは複数を含んでよい。本明細書中に記載される製剤の例は、包括的でなく、本発明は、これらの更なる改変、および、本明細書中に記載されていないが、当業者に知られている他の製剤を含むことが理解される。
本発明の医薬組成物は、直腸投与に適した製剤で調製されてもよいし、パッケージされてもよいし、販売されてもよい。そのような組成物は、例えば、坐薬、停留浣腸調製物、および直腸または結腸の洗浄用溶液の形態であってよい。
本発明の更なる剤型として、米国特許第6,340,475号明細書、米国特許第6,488,962号明細書、米国特許第6,451,808号明細書、米国特許第5,972,389号明細書、米国特許第5,582,837号明細書、および米国特許第5,007,790号明細書に記載される剤型が挙げられる。また、本発明の更なる剤型として、米国特許出願公開第20030147952号明細書、米国特許出願公開第20030104062号明細書、米国特許出願公開第20030104053号明細書、米国特許出願公開第20030044466号明細書、米国特許出願公開第20030039688号明細書、および米国特許出願公開第20020051820号明細書に記載される剤型が挙げられる。また、本発明の更なる剤型として、PCT出願国際公開第03/35041号パンフレット、国際公開第03/35040号パンフレット、国際公開第03/35029号パンフレット、国際公開第03/35177号パンフレット、国際公開第03/35039号パンフレット、国際公開第02/96404号パンフレット、国際公開第02/32416号パンフレット、国際公開第01/97783号パンフレット、国際公開第01/56544号パンフレット、国際公開第01/32217号パンフレット、国際公開第98/55107号パンフレット、国際公開第98/11879号パンフレット、国際公開第97/47285号パンフレット、国際公開第93/18755号パンフレット、および国際公開第90/11757号パンフレットに記載される剤型が挙げられる。
特定の実施形態において、組成物は、投与された場合に、化合物の曝露の位置、程度、および速度が調節されるように、薬物の放出制御を促進するよう設計される。経口投与される薬物の曝露のための標的ゾーンに影響を及ぼす要因は、薬物のpHおよび酵素的安定性、他の薬物(例えば、特定の抗生物質)との反応性、塩または遊離塩基としての溶解度、イオン化挙動、ならびに特定の環境における薬力学的挙動および薬物動態学的挙動であり得る。
本発明の一態様において、換気が正常でなく、かつ呼吸制御が正常でない患者を処置する方法は、本明細書中に記載される本発明の範囲内で有用な組成物を投与することと、追加的に、呼吸を補助する装置を用いて患者を処置することとを含む。そのような装置として、以下に限定されないが、換気装置、CPAP装置、およびBiPAP装置が挙げられる。
(a)持続的気道陽圧(CPAP):この種類の機械は主に、患者によって、自宅での睡眠時無呼吸の処置に用いられてきたが、現在は、補助換気の形態として、全集中治療室にわたって広範囲に用いられている。CPAP機械は、鼻枕、鼻マスク、またはフルフェイスのマスクにホースを介して圧縮空気流を送達することによって、上気道閉塞を停止させて、気道を開くようにスプリント固定(splinting)する(気圧下で開け続ける)ので、閉塞のない呼吸が可能となり、無呼吸および低呼吸が引き下げられ、かつ/または予防される。マスクが頭部に置かれる前に機械がオンにされると、空気の流がマスクを通り抜ける。マスクは、頭部に置かれた後に、顔面に対してシールされて、空気は流れるのを停止する。この点にて、所望の結果を達成するのは空気圧のみである。これは、睡眠時無呼吸に時折付随する極端に大きないびきを軽減し、または除外する更なる利点を有する。
(b)二相性気道陽圧(BIPAP):圧力が、患者の努力によってトリガーされて、吸気時気道陽圧(IPAP)と、より低い呼気時気道陽圧(EPAP)との間を行き来する。多くのそのような装置には、バックアップ割合がセットされており、これにより、たとえ患者が呼気を開始することができないとしても、IPAP圧が供給される。
(c)マウスピースまたはマスクを介した、間欠的陽圧換気(IPPV)。
特に明記しない限り、他の全出発材料は、市販の供給会社から得て、精製することなく用いた。最終産物は典型的に、特に明記しない限り、塩として単離される。
2,4,6,8−テトラクロロ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン(1)(3.00g、11.15mmol)のTHF(40mL)懸濁液−78℃に、THF(7mL)中プロピルアミン(880μL、10.71mmol)を、シリンジポンプを介して加え(約20分間)、続いてTHF(7mL)中DIPEA(2.12mL、12.27mmol)を加えた。反応混合液を、−78℃にてさらに30分間撹拌してから、室温に至らせた。水(200mL)を加えて、生じた懸濁液をEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン(250mL)で洗浄して、固体の無水MgSO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、PE/EtOAc(99:1)からPE/EtOAc(5:1)の勾配溶離を用いて精製して、プロピル−(2,6,8−トリクロロ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イル)−アミン(2)が得られた(2.91g、93%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):7.22(1H,br s)3.69−3.60(2H,m)1.78(2H,sextet,J=7.4 Hz)1.05(3H,t,J=7.4 Hz).ESI−MS(m/z):292,294,296,298[M+H]+.
(b)2−(2,6−ジクロロ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール(3)
2−アミノ−エタノール(2.90mL、47.85mmol)(10mLのジクロロメタン中)を、小分けにして、プロピル−(2,6,8−トリクロロ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イル)−アミン(2)(5.60g、19.14mmol)のジクロロメタン(180mL)溶液0℃に加えた。反応混合液を、室温にて1時間撹拌した。飽和NaHCO3(100mL)を加えて、生じた懸濁液をクロロホルム(3×100mL)で抽出した。濾過の後、合わせた有機抽出物を水で洗浄して、固体の無水MgSO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、PE/EtOAc(5:1)からPE/EtOAc(1:2)の勾配溶離を用いて精製して、2−(2,6−ジクロロ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール(3)が得られた(5.53g、91%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):7.30(1H,t,J=5.7Hz)6.91(1H,t,J=5.7Hz)3.96−3.88(2H,m)3.83−3.74(2H,m)3.61−3.51(2H,m)2.62(1H.T,J=4.9Hz)1.80−1.66(2H,m)1.02(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):317,319,321[M+H]+.
(c)2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール(4)
2−(2,6−ジクロロ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール(3)(5.53g、17.43mmol)およびメチルアミン(40%水溶液)(15.00mL)のn−ブタノール(50mL)混合液を、115℃にて72時間、閉じたバイアル内で加熱した。冷却後、飽和NaHCO3溶液(100mL)を加えて、生じた懸濁液をEtOAc(3×150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(300mL)で、その後ブライン(300mL)で洗浄して、固体の無水MgSO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、PE/EtOAc(5:1)からPE/EtOAc(1:3)の勾配溶離を用いて精製して、2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール(4)が得られた(3.39g、63%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):7.03−6.83(1H,m)6.61−6.41(1H,m)4.84−4.48(3H,m)3.89−3.83(2H,m)3.72−3.64(2H,m)3.51−3.41(2H,m)2.96(3H,d,J=4.9Hz)2.95(3H,d,J=4.9Hz)1.69(2H,sextet,J=7.4Hz)1.00(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):307[M+H]+.
(d)2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール塩酸塩(4a)
2M HCl/ジエチルエーテル溶液(4.64mL、9.27mmol)を、2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール(4)(2.84g、9.27mmol)のジエチルエーテル(50mL)およびメタノール(25mL)溶液に加えた。混合液を室温にて1時間撹拌して、生じた沈殿物を濾過して、ジエチルエーテル(20mL)で洗浄して、乾燥させて、2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール塩酸塩(4a)が得られた(3.13g、98%の収率)。300MHz 1H NMR(D2O,ppm):3.85(2H,t,J=5.4Hz)3.68(2H,t,J=5.4Hz)3.44(2H,t,J=7.3Hz)2.95(3H,s)2.94(3H,s)1.68(2H,sextet,J=7.4Hz)0.97(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):307[M+H]+;MP:201−203℃.
2−メチルアミノ−エタノール(740μL、3.00mmol)を、プロピル−(2,6,8−トリクロロ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イル)−アミン(2)(350mg、1.20mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液0℃に加えた。反応混合液を、室温にて2時間撹拌した。この後、飽和NaHCO3(30mL)を加えて、生じた懸濁液をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)で洗浄して、固体の無水MgSO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、PE/EtOAc(9:1)からPE/EtOAc(1:1)の勾配溶離を用いて精製して、2−[(2,6−ジクロロ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−エタノール(5)が得られた(230mg、58%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):7.08(1H,br s)4.39−4.13(2H,m)4.05−3.98(2H,m)3.85(1H,br s)3.59−3.50(2H,m)3.38(3H,s)1.72(2H,sextet,J=7.4Hz)1.02(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):331,333,335[M+H]+.
(b)2−[(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−エタノール(6)
2−[(2,6−ジクロロ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−エタノール(5)(210g mg、0.63mmol)およびメチルアミン(40%水溶液)(330μL、4.25mmol)のn−ブタノール(3mL)混合液を、100℃にて40時間、閉じたバイアル内で加熱した。冷却後、飽和NaHCO3溶液(20mL)を加えて、生じた懸濁液をEtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(30mL)で、その後ブライン(30mL)で洗浄して、固体の無水MgSO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、PE/EtOAc(9:1)からPE/EtOAc(1:4)の勾配溶離を用いて精製して、2−[(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−エタノール(6)が得られた(80mg、40%の収率)。400MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.86−6.73(1H,m)6.5−6.2(1H,m)4.72−4.51(2H,m)4.18(2H,t,J=4.9Hz)3.95(2H,t,J=4.9Hz)3.49−3.41(2H,m)3.27(3H,m)2.96(3H,d,J=5.1Hz)2.96(3H,d,J=5.1Hz)1.74−1.64(2H,m)1.00(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):321[M+H]+.
(c)2−[(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−エタノール塩酸塩(6a)
2M HCl/ジエチルエーテル溶液(115μL、0.23mmol)を、2−[(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−エタノール(6)(74mg、0.23mmol)のジエチルエーテル(5mL)溶液に加えた。混合液を室温にて30分間撹拌してから、沈殿物を濾過して、ジエチルエーテル(3mL)で洗浄して、乾燥させて、2−[(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−エタノール塩酸塩(6a)が得られた(81mg、99%の収率)。400MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):14.2−13.7(1H,m)8.4−7.7(2H,m)6.7−6.3(1H,m)4.28−3.77(4H,m)3.64−3.49(2H,m)3.28(3H,s)3.03−2.97(6H,m)1.83−1.72(2H,m)1.02(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):321[M+H]+;MP:165−167℃.
3−(2,6−ジクロロ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−1−オール(7)を、プロピル−(2,6,8−トリクロロ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イル)−アミン(2)(300mg、1.03mmol)および3−アミノ−プロパン−1−オールから、ジクロロメタン中で、化合物(5)について記載した手順を用いて調製して、3−(2,6−ジクロロ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−1−オール(7)が得られた(260mg、77%の収率)。400MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):7.17(1H,t,J=6.3Hz)6.90(1H,t,J=5.8Hz)3.79−3.73(2H,m)3.69(2H,t,J=5.6Hz)3.59−3.53(2H,m)3.02(1H,br s)1.92−1.84(2H,m)1.72(2H,sextet,J=7.4Hz)1.02(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):331,333,335[M+H]+.
(b)3−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−1−オール(8)
n−ブタノール中3−(2,6−ジクロロ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−1−オール(7)(250mg、0.75mmol)およびメチルアミン(40%水溶液)を、化合物(6)について記載した手順を用いて反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、CH2Cl2からCH2Cl2/MeOH(95:5)の勾配溶離を用いて精製して、3−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−1−オール(8)が得られた(200mg、83%の収率)。400MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.73(1H,s)6.52(1H,s)4.88(1H,s)4.63(1H,s)4.57(1H,s)3.73−3.65(2H,m)3.59(2H,t,J=5.5)3.50−3.43(2H,m)2.97(3H,d,J=5.2Hz)2.95(3H,d,J=5.2Hz)1.83−1.75(2H,m)1.75−1.64(2H,m)1.00(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):321[M+H]+.
(c)3−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−1−オール塩酸塩(8a)
ジエチルエーテル中3−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−1−オール(8)(190mg、0.59mmol)および2M HCl/ジエチルエーテルを、化合物(6a)について記載した手順を用いて反応させて、所望の生成物が得られた(208mg、98%の収率)。400MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):3.74−3.66(4H,m)3.56(2H,t,J=7.2Hz)3.00(6H,d,J=5.2Hz)1.97−1.88(2H,m)1.79−1.68(2H,m)1.02(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):321[M+H]+;MP:178−180℃.
プロピル−(2,6,8−トリクロロ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イル)−アミン(2)(350mg、1.20mmol)、1−アミノ−プロパン−2−オール(100μL、1.25mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(230μL、1.31mmol)のジクロロメタン(7mL)混合液を、室温にて2時間撹拌した。次に、飽和NaHCO3溶液(30mL)を加えて、生じた懸濁液をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)で洗浄して、固体の無水MgSO4上で乾燥させた。濾過の後、揮発性物質を除去して、残留物をジクロロメタン(5mL)中に溶解させて、シリカゲルのパッドで濾過した。溶媒を蒸発させて、1−(2,6−ジクロロ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オール(9)が得られた(380mg、96%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):7.31(1H,t,J=5.7Hz)6.90(1H,t,J=5.5Hz)4.19−4.08(1H,m)3.78(1H,ddd,J=14.0,6.6,3.1Hz)3.60−3.51(2H,m)3.48(1H,ddd,J=14.0,7.8,5.5Hz)2.67(1H,s)1.72(2H,sextet,J=7.4Hz)1.30(3H,d,J=6.3Hz)1.02(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):331,333,335[M+H]+.
(b)1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オール(10)
1−(2,6−ジクロロ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オール(9)(370mg、1.12mmol)およびメチルアミン(40%水溶液)を、n−ブタノール中で、化合物4について記載した手順を用いて反応させて、1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オール(10)が得られた(230mg、64%の収率)。400MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.96−6.81(1H,m)6.59−6.42(1H,m)4.90(1H,s)4.69−4.51(2H,m)4.11−4.01(1H,m)3.64−3.56(1H,m)3.50(1H,dd,J=7.1,6.0Hz)3.47−3.42(2H,m)2.96(3H,d,J=5.1Hz)2.95(3H,d,J=5.1Hz)1.74−1.63(2H,m)1.23(3H,d,J=6.4Hz)1.00(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):321[M+H]+.
(c)1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オール塩酸塩(10a)
ジエチルエーテル中1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オール(10)(190mg、0.59mmol)および2M HCl/ジエチルエーテルを、化合物6aについて記載した手順を用いて反応させて、1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オール塩酸塩(10a)が得られた(200mg、75%の収率)。400MHz 1H NMR(D2O,ppm):4.18−4.08(1H,m)3.63(1H,dd,J=13.9,4.1Hz)3.52(1H,dd,J=13.9,7.6Hz)3.47(2H,t,J=7.2Hz)2.97(3H,s)2.95(3H,s)1.74−1.63(2H,m)1.25(3H,d,J=6.4Hz)0.97(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):321[M+H]+;MP:216−219℃.
プロピル−(2,6,8−トリクロロ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イル)−アミン(2)(300mg、1.03mmol)および(S)−1−アミノ−プロパン−2−オールを、ジクロロメタン(7ml)中で、化合物9について記載した手順を用いて反応させて、(S)−1−(2,6−ジクロロ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オール(11)が得られた(333mg、98%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):7.32(1H,t,J=5.8Hz)6.90(1H,t,J=5.5Hz)4.19−4.08(1H,m)3.78(1H,ddd,J=14.0,6.6,3.1Hz)3.60−3.42(3H,m)2.74(1H,s)1.72(2H,sextet,J=7.4Hz)1.30(3H,d,J=6.3Hz)1.01(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):331,333,335[M+H]+.
(b)(S)−1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オール(12)
(S)−1−(2,6−ジクロロ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オール(11)(340mg、1.03mmol)およびメチルアミン(40%水溶液)を、n−ブタノール中で、化合物4について記載した手順を用いて反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、CHCl3からCHCl3/MeOH(9:1)の勾配溶離を用いて精製して、(S)−1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オール(12)が得られた(160mg、48%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.97−6.84(1H,m)6.58−6.44(1H,m)4.92(1H,s)4.74−4.53(2H,m)4.13−3.99(1H,m)3.60(1H,ddd,J=14.3,6.4,2.4Hz)3.53−3.39(3H,m)2.96(3H,d,J=5.1Hz)2.94(3H,d,J=5.1Hz)1.68(2H,sextet,J=7.4Hz)1.22(3H,d,J=6.4Hz)0.99(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):321[M+H]+.
(c)(S)−1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オール塩酸塩(12a)
2M HCl/ジエチルエーテル(220μL、0.44mmol)を、(S)−1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オール(12)(140mg、0.44mmol)のジエチルエーテル(5mL)およびジクロロメタン(6mL)溶液に加えた。混合液を室温にて30分間撹拌してから、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をジエチルエーテル(5mL)で処理して、生じた沈殿物を濾過して、ジエチルエーテル(3mL)で洗浄して、乾燥させて、(S)−1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オール塩酸塩(12a)が得られた(150mg、96%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):4.14−3.99(1H,m)3.69(1H,dd,J=13.6,4.0Hz)3.57(2H,t,J=7.2Hz)3.48(1H,dd,J=13.6,7.6Hz)3.00(3H,s)2.99(3H,s)1.74(2H,sextet,J=7.4Hz)1.24(3H,d,J=6.3Hz)1.01(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):321[M+H]+;MP:206−208℃.
プロピル−(2,6,8−トリクロロ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イル)−アミン(2)(300mg、1.03mmol)および(R)−1−アミノ−プロパン−2−オールを、ジクロロメタン中で、化合物9について記載した手順を用いて反応させて、(R)−1−(2,6−ジクロロ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オール(13)が得られた(333mg、98%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):7.32(1H,t,J=5.8Hz)6.90(1H,t,J=5.5Hz)4.19−4.08(1H,m)3.78(1H,ddd,J=14.0,6.6,3.1Hz)3.60−3.42(3H,m)2.74(1H,s)1.72(2H,sextet,J=7.4Hz)1.30(3H,d,J=6.3Hz)1.01(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):331,333,335[M+H]+.
(b)(R)−1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オール(14)
(R)−1−(2,6−ジクロロ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オール(13)(311mg、0.94mmol)およびメチルアミン(40%水溶液)を、n−ブタノール中で、化合物4について記載した手順を用いて反応させて、(R)−1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オール(14)が得られた(190mg、63%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.95−6.82(1H,m)6.57−6.41(1H,m)4.92(1H,br s)4.70−4.53(2H,m)4.13−4.01(1H,m)3.61(1H,ddd,J=14.3,6.3,2.3)3.54−3.41(3H,m)2.96(3H,d,J=5.0Hz)2.95(3H,d,J=5.0Hz)1.69(2H,sextet,J=7.4Hz)1.23(3H,d,J=6.4Hz)1.0(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):321[M+H]+.
(c)(R)−1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オール塩酸塩(14a)
(R)−1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オール(14)(180mg、0.56mmol)および2M HCl/ジエチルエーテルを、ジクロロメタン中で、化合物(12a)について記載した手順を用いて反応させて、(R)−1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オール塩酸塩(14a)が得られた(170mg、85%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):14.25−13.60(1H,m)8.11−7.88(1H,m)7.67−7.46(1H,m)6.63−6.24(1H,m)4.88(1H,br s)4.23−4.10(1H,m)3.79−3.34(4H,m)3.09−2.86(6H,m)1.76(2H,sextet,J=7.4Hz)1.28(3H,d,J=5.6Hz)1.03(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):321[M+H]+;MP:218−220℃.
プロピル−(2,6,8−トリクロロ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イル)−アミン(2)(350mg、1.20mmol)および2−アミノ−2−メチル−プロパン−1−オールを、ジクロロメタン中で、化合物5について記載した手順を用いて反応させて、2−(2,6−ジクロロ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−1−オール(15)が得られた(250mg、60%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.97(1H,s)6.89(1H,t,J=5.5Hz)4.59(1H,t,J=6.5Hz)3.77(2H,d,J=6.5Hz)3.60−3.50(2H,m)1.72(2H,sextet,J=7.4Hz)1.48(6H,s)1.02(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):345,347,349[M+H]+.
(b)2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−1−オール(16)
2−(2,6−ジクロロ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−1−オール(15)(250mg、0.72mmol)およびメチルアミン(40%水溶液)を、n−ブタノール中で、化合物4について記載した手順を用いて反応させて、2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−1−オール(16)が得られた(120mg、50%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.96(1H,s)6.72(1H,s)6.48(1H,t,J=5.7Hz)4.62(1H,q,J=5.0Hz)4.54(1H,q,J=5.0Hz)3.70(2H,s)3.51−3.40(2H,m)2.96(3H,d,J=5.0Hz)2.95(3H,d,J=5.0Hz)1.76−1.62(2H,m)1.44(6H,s)1.00(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):335[M+H]+.
(c)2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−1−オール塩酸塩(16a)
2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−1−オール(16)(115mg、0.34mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジクロロメタン中で、化合物(12a)について記載した手順を用いて処理して、2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−1−オール塩酸塩(16a)が得られた(125mg、99%の収率)。400MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):3.82(2H,s)3.56(2H,t,J=7.1Hz)3.00(3H,s)2.98(3H,s)1.79−1.68(2H,m)1.53(6H,s)1.01(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):335[M+H]+.
(S)−2−(2,6−ジクロロ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−1−オール(17)を、プロピル−(2,6,8−トリクロロ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イル)−アミン(2)(350mg、1.20mmol)および(S)−2−アミノプロパン−1−オールから、ジクロロメタン中で、化合物5について記載した手順を用いて調製して、所望の生成物が得られた(280mg、70%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):7.00(1H,d,J=7.5Hz)6.90(1H,t,J=5.4Hz)4.52−4.38(1H,m)3.90−3.79(1H,m)3.77−3.67(1H,m)3.60−3.51(2H,m)2.48(1H,s)1.79−1.66(2H,m)1.35(3H,d,J=6.8Hz)1.02(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):331,333,335[M+H]+.
(b)(S)−2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−1−オール(18)
(S)−2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−1−オール(18)を、(S)−2−(2,6−ジクロロ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−1−オール(17)(280mg、0.85mmol)およびメチルアミン(40%水溶液)から、n−ブタノール中で、化合物4について記載した手順を用いて調製して、所望の生成物が得られた(160mg、59%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.61−6.39(2H,m)4.86(1H,br s)4.69−4.49(2H,m)4.30−4.15(1H,m)3.79(1H,dd,J=11.0,2.8Hz)3.67(1H,dd,J=11.0,7.4Hz)3.51−3.41(2H,m)2.97(3H,d,J=5.2Hz)2.94(3H,d,J=5.2Hz)1.76−1.61(2H,m)1.33(3H,d,J=6.9Hz)1.00(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):321[M+H]+.
(c)(S)−2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−1−オール塩酸塩(18a)
(S)−2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−1−オール塩酸塩(18a)を、ジエチルエーテル中(S)−2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−1−オール(18)(150mg、0.47mmol)および2M HCl/ジエチルエーテルから、化合物6aについて記載した手順を用いて調製して、所望の生成物が得られた(135mg、80%の収率)。400MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):4.51−4.40(1H,m)3.72(1H,dd,J=11.1,4.8Hz)3.67(1H,dd,J=11.1,5.5Hz)3.60(2H,t,J=7.3Hz)3.03(3H,s)3.00(3H,s)1.81−1.70(2H,m)1.33(3H,d,J=6.8Hz)1.02(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):321[M+H]+.
プロピル−(2,6,8−トリクロロ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イル)−アミン(2)(270mg、0.93mmol)および(R)−2−アミノプロパン−1−オールを、ジクロロメタン中で、化合物9について記載した手順を用いて反応させて、(R)−2−(2,6−ジクロロ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−1−オール(19)が得られた(275mg、90%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.98(1H,d,J=7.7Hz)6.89(1H,t,J=5.3Hz)4.52−4.38(1H,m)3.84(1H,dd,J=11.2,3.9Hz)3.72(1H,dd,J=11.2,5.9Hz)3.60−3.51(2H,m)2.39(1H,s)1.79−1.66(2H,m)1.36(3H,d,J=6.8Hz)1.02(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):331,333,335[M+H]+.
(b)(R)−2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−1−オール(20)
(R)−2−(2,6−ジクロロ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−1−オール(19)(269mg、0.81mmol)およびメチルアミン(40%水溶液)を、n−ブタノール中で、化合物4について記載した手順を用いて反応させて、(R)−2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−1−オール(20)が得られた(180mg、69%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.67−6.43(2H,m)5.0−4.5(3H,m)4.30−4.13(1H,m)3.79(1H,dd,J=11.0,2.8Hz)3.68(1H,dd,J=11.0,7.4Hz)3.51−3.41(2H,m)2.97(3H,d,J=5.1Hz)2.95(3H,d,J=5.1Hz)1.77−1.62(2H,m)1.34(3H,d,J=6.9Hz)1.00(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):321[M+H]+.
(c)(R)−2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−1−オール塩酸塩(20a)
(R)−2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−1−オール(20)(143mg、0.45mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル中で、化合物6aについて記載した手順を用いて処理して、(R)−2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−1−オール塩酸塩(20a)が得られた(150mg、93%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):4.50−4.38(1H,m)3.72(1H,dd,J=11.1,4.9Hz)3.67(1H,dd,J=11.1,5.4Hz)3.58(2H,t,J=7.2Hz)3.02(3H,s)2.99(3H,s)1.81−1.70(2H,m)1.33(3H,d,J=6.8Hz)1.01(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):321[M+H]+;MP:197−199℃.
プロピル−(2,6,8−トリクロロ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イル)−アミン(2)(250mg、0.85mmol)および3−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール(221mg、1.71mmol)のTHF(7mL)混合液を、室温にて18時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液(30mL)を加えて、生じた懸濁液をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン(30mL)で洗浄して、固体の無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、PE/EtOAc(3:1)からPE/EtOAc(1:9)の勾配溶離を用いて精製して、3−(2,6−ジクロロ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール(21)が得られた(277mg、84%の収率)。ESI−MS(m/z):385,387,389[M+H]+.
(b)3−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール(22)
3−(2,6−ジクロロ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール(21)(277mg、0.72mmol)およびメチルアミン(40%水溶液)を、n−ブタノール中で125℃にて、化合物4について記載した手順を用いて反応させて、3−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール(22)が得られた(250mg、93%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.69−6.87(2H,m)6.55−6.46(1H,m)4.73−4.58(2H,m)4.26−4.14(1H,m)3.90−3.74(2H,m)3.51−3.40(2H,m)2.96(3H,d,J=5.0Hz)2.95(3H,d,J=5.0Hz)1.69(2H,sextet,J=7.4Hz)1.0(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):375[M+H]+.
(c)3−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール塩酸塩(22a)
3−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール(22)(220mg、0.59mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジクロロメタン中で、化合物12aについて記載した手順を用いて処理して、3−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール塩酸塩(22a)が得られた(185mg、76%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):13.89−13.57(1H,m)8.29−8.09(1H,m)7.60−7.45(1H,m)6.35−6.15(1H,m)5.35−5.18(1H,m)4.99−4.86(1H,m)4.42−4.27(1H,m)3.91−3.69(2H,m)3.68−3.57(2H,m)3.10−3.02(3H,m)2.96(3H,d,J=4.8Hz)1.76(2H,sextet,J=7.4Hz)1.04(3H,t,J=7.4 Hz).ESI−MS(m/z):375[M+H]+;MP:230−232℃.
プロピル−(2,6,8−トリクロロ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イル)−アミン(2)(350mg、1.20mmol)および1−アミノ−ブタン−2−オールを、ブタノール中で、化合物9について記載した手順を用いて反応させた。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、溶離液としてのCH2Cl2からCH2Cl2/EtOAc(4:1)の勾配溶離を用いて精製して、1−(2,6−ジクロロ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ブタン−2−オール(23)が得られた(350mg、84%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):7.29(1H,t,J=5.7Hz)6.90(1H,t,J=5.7Hz)3.89−3.74(2H,m)3.60−3.45(3H,m)2.63(1H,d,J=3.8Hz)1.72(2H,sextet,J=7.4Hz)1.67−1.51(2H,m)1.03(3H,t,J=7.4Hz)1.02(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):345,347,349[M+H]+.
(b)1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ブタン−2−オール(24)
1−(2,6−ジクロロ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ブタン−2−オール(23)(350mg、1.01mmol)およびメチルアミン(40%水溶液)を、n−ブタノール中で、化合物4について記載した手順を用いて反応させた。粗生成物は、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、溶離液としてのCH2Cl2/EtOAc(9:1)からCH2Cl2/EtOAc(1:4)の勾配溶離を用いて精製して、1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ブタン−2−オール(24)が得られた(275mg、81%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.96−6.80(1H,m)6.57−6.43(1H,m)4.92(1H,s)4.72−4.50(2H,m)3.84−3.69(1H,m)3.63(1H,ddd,J=14.3,6.3,2.1Hz)3.56−3.38(3H,m)2.96(3H,d,J=5.2Hz)2.94(3H,d,J=5.2Hz)1.68(2H,sextet,J=7.4Hz)1.60−1.45(2H,m)0.99(6H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):335[M+H]+.
(c)1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ブタン−2−オール塩酸塩(24a)
ジエチルエーテル中1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ブタン−2−オール(24)(270mg、0.81mmol)および2M HCl/ジエチルエーテルを、化合物6aについて記載した手順を用いて反応させて、1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ブタン−2−オール塩酸塩(24a)が得られた(240mg、80%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm)3.85−3.72(2H,m)3.58(2H,t,J=7.1Hz)3.49(1H,dd,J=14.3,8.3Hz)3.00(6H,s)1.75(2H,sextet,J=7.4Hz)1.66−1.42(2H,m)1.02(6H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):335[M+H]+.
プロピル−(2,6,8−トリクロロ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イル)−アミン(2)(360mg、1.23mmol)および3−アミノ−ブタン−2−オールを、n−ブタノール中で、化合物21について記載した手順を用いて反応させた。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、PE/EtOAc(95:5)からPE/EtOAc(5:95)の勾配溶離を用いて精製して、3−(2,6−ジクロロ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ブタン−2−オール(25)が得られた(330mg、78%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):7.14(1H,d,J=8.6Hz)6.91(1H,t,J=5.6Hz)4.38−4.24(1H,m)4.01−3.89(1H,m)3.61−3.49(2H,m)2.53(1H,d,J=3.5Hz)1.79−1.65(2H,m)1.34(3H,d,J=6.7Hz)1.26(3H,d,J=6.3Hz)1.01(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):345,347,349[M+H]+.
(b)3−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ブタン−2−オール(26)
3−(2,6−ジクロロ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ブタン−2−オール(25)(330mg、0.95mmol)およびメチルアミン(40%水溶液)を、n−ブタノール中で120℃にて、化合物4について記載した手順を用いて反応させて、3−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ブタン−2−オール(26)が得られた(208mg、66%の収率)。400MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.60(1H,d,J=6.3Hz)6.54−6.48(1H,m)4.68−4.54(2H,m)4.35(1H,br s)4.0(1H,sextet,J=6.8Hz)3.82(1H,pentet,J=6.2Hz)3.49−3.43(2H,m)2.96(3H,d,J=5.2Hz)2.94(3H,d,J=5.2Hz)1.69(2H,sextet,J=7.4Hz)1.32(3H,d,J=6.8Hz)1.23(3H,d,J=6.2Hz)0.99(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):335[M+H]+.
(c)3−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ブタン−2−オール塩酸塩(26a)
3−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ブタン−2−オール(26)(208mg、0.62mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル中で、化合物6aについて記載した手順を用いて処理して、3−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−ブタン−2−オール塩酸塩(26a)が得られた(170mg、74%の収率)。400MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):4.43−4.35(1H,m)3.96−3.89(1H,m)3.59(2H,t,J=7.2Hz)3.02(3H,s)3.01(3H,s)1.76(2H,sextet,J=7.4Hz)1.32(3H,d,J=6.7Hz)1.21(3H,d,J=6.4Hz)1.02(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):335[M+H]+.
2−(2,6−ジクロロ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール(3)(250mg、0.79mmol)およびエチルアミン(70%水溶液)(1.20mL)のn−ブタノール(2mL)混合液を、120℃にて48時間、閉じたバイアル内で加熱した。冷却後、飽和NaCl溶液(20mL)を加えて、生じた懸濁液をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン(30mL)で洗浄して、固体の無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、CH2Cl2/EtOAc(99:1)からCH2Cl2/EtOAc(9:1)の勾配溶離を用いて精製して、2−(2,6−ビス−エチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール(27)が得られた(220mg、83%の収率)。400MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.90(1H,s)6.49(1H,s)4.62(2H,br s)4.52(1H,s)3.88−3.84(2H,m)3.71−3.64(2H,m)3.50−3.34(6H,m)1.69(2H,sextet,J=7.4Hz)1.23(3H,t,J=7.2Hz)1.22(3H,t,J=7.2Hz)1.00(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):335[M+H]+.
(b)2−(2,6−ビス−エチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール塩酸塩(27a)
2−(2,6−ビス−エチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール(27)(190mg、0.62mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル/エタノール(2/1)中で、化合物12aについて記載した手順を用いて処理して、2−(2,6−ビス−エチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール塩酸塩(27a)が得られた(185mg、88%の収率)。400MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):3.82−3.77(2H,m)3.76−3.65(2H,m)3.56(2H,t,J=7.0Hz)3.53−3.41(4H,m)1.79−1.68(2H,m)1.30−1.19(6H,m)1.01(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):335[M+H]+;MP:192−194℃.
2−(2,6−ジクロロ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール(3)(240mg、0.76mmol)および2,2,2−トリフルオロ−エチルアミン(726μL、9.12mmol)のn−ブタノール(2mL)混合液を、120℃にて72時間、閉じたバイアル内で加熱した。反応混合液を冷却して、沈殿物を濾過して、エタノール(2×5mL)で洗浄して、乾燥させて、2−[8−プロピルアミノ−2,6−ビス−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エタノール(28)が得られた(310mg、92%の収率)。400MHz 1H NMR(DMSO−d6,ppm):8.3−7.6(1H,br s)7.41(1H,br s)4.36−4.18(4H,m)3.72−3.37(6H,m,水と重複)1.63(2H,sextet,J=7.3Hz)0.92(3H,t,J=7.3Hz).ESI−MS(m/z):443[M+H]+.
(b)2−[8−プロピルアミノ−2,6−ビス−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エタノール塩酸塩(28a)
2−[8−プロピルアミノ−2,6−ビス−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エタノール(28)(250mg、0.57mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、CH2Cl2中で、化合物6aについて記載した手順を用いて処理して、2−[8−プロピルアミノ−2,6−ビス−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]エタノール塩酸塩(28a)が得られた(250mg、92%の収率)。400MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):4.28(2H,q,J=9.1Hz)4.27(2H,q,J=9.1Hz)3.83−3.78(2H,m)3.77−3.72(2H,m)3.60(2H,t,J=7.1Hz)1.80−1.70(2H,m)1.02(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):443[M+H]+;MP:254−255℃.
2,4,6,8−テトラクロロ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン(1)(3.50g、13.01mmol)のTHF(20mL)懸濁液−78℃に、THF(200mL)中1−アミノ−2−メチル−プロパン−2−オール(1.17mL、12.36mmol)を、シリンジポンプを介して加え(約30分間)、続いてTHF(20mL)中DIPEA(2.93mL、16.91mmol)を加えた。反応混合液を、−78℃にてさらに30分間撹拌してから、室温に至らせた。水(250mL)を加えて、生じた懸濁液をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(150mL)で、その後ブライン(150mL)で洗浄して、固体の無水MgSO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、PE/EtOAc(10:4)からPE/EtOAc(1:1)の勾配溶離を用いて精製して、2−メチル−1−(2,6,8−トリクロロ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オール(29)が得られた(3.67g、92%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):7.70−7.58(1H,m)3.70(2H,d,J=6.1Hz)1.80(1H,s)1.36(6H,s).ESI−MS(m/z):322,324,326,328[M+H]+.
(b)1−(2,6−ジクロロ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−2−オール(30)
プロピルアミン(1.03mL、12.50mmol)およびDIPEA(2.56mL、14.79mmol)を、2−メチル−1−(2,6,8−トリクロロ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オール(29)(3.67g、11.38mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液0℃に加えた。反応混合液を室温にて2時間撹拌した。この後、飽和NaHCO3(100mL)を加えて、生じた懸濁液をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(100mL)で洗浄して、固体の無水MgSO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、PE/EtOAc(5:1)からPE/EtOAc(2:1)の勾配溶離を用いて精製して、1−(2,6−ジクロロ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−2−オール(30)が得られた(3.10g、79%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):7.28(1H,t,J=6.2Hz)6.94−6.84(1H,m)3.62(2H,d,J=6.2Hz)3.60−3.51(2H,m)2.36(1H,s)1.72(2H,sextet,J=7.4Hz)1.32(6H,s)1.01(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):345,347,349[M+H]+.
(c)1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−2−オール(31)
1−(2,6−ジクロロ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−2−オール(30)(3.10g、8.98mmol)およびメチルアミン(40%水溶液)(7.7mL)を、n−ブタノール(20mL)中で115℃にて72時間加熱して反応させた。冷却後、飽和NaHCO3溶液(100mL)を加えて、生じた懸濁液をEtOAc(3×75mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(100mL)で、その後ブライン溶液(100mL)で洗浄して、最後に、固体の無水MgSO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、CH2Cl2/MeOH(99:1)からCH2Cl2/MeOH(95:5)の勾配溶離を用いて精製して、1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−2−オール(31)が得られた(2.30g、77%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.98−6.83(1H,m)6.55−6.45(1H,m)5.24−5.06(1H,m)4.70−4.53(2H,m)3.52(2H,d,J=6.3Hz)3.50−3.41(2H,m)2.97(3H,d,J=5.1Hz)2.94(3H,d,J=5.1Hz)1.76−1.61(2H,m)1.27(6H,s)1.00(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):335[M+H]+.
(d)1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−2−オール塩酸塩(31a)
2M HCl/ジエチルエーテル溶液(3.42mL、6.84mmol)を、1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−2−オール(31)(2.30g、6.88mmol)のジエチルエーテル(60mL)およびエタノール(3mL)溶液に加えた。混合液を室温にて0.5時間撹拌して、生じた沈殿物を濾過して、ジエチルエーテル(60mL)で洗浄して、1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−2−オール塩酸塩(31a)が得られた(2.36g、92%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):3.64(2H,s)3.57(2H,t,J=7.2H)3.00(6H,s)1.82−1.67(2H,m)1.27(6H,s)1.02(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):335[M+H]+;MP:205−208℃.分析値 C15H27ClN8Oに対する計算値:C,48.58;H,7.34;N,30.21.実測値:C,48.33;H,7.34;N,30.00.
1−(2,6−ジクロロ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−2−オール(30)(300mg、0.87mmol)を、エチルアミン(70%水溶液)と、n−ブタノール中で、化合物(27)について記載した手順を用いて反応させて、1−(2,6−ビス−エチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−2−オール(32)が得られた(220mg、70%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.86(1H,t,J=6.3Hz)6.46(1H,t,J=5.8Hz)5.21(1H,s)4.58(1H,t,J=5.5Hz)4.51(1H,t,J=5.5Hz)3.51(2H,d,J=6.3Hz)3.49−3.33(6H,m)1.75−1.61(2H,m)1.27(6H,s)1.23(3H,t,J=7.2Hz)1.21(3H,t,J=7.2Hz)1.00(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):363[M+H]+.
(b)1−(2,6−ビス−エチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−2−オール塩酸塩(32a)
1−(2,6−ビス−エチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−2−オール(32)(175mg、0.48mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル/メタノール(1/1)中で、化合物12aについて記載した手順を用いて処理して、1−(2,6−ビス−エチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−2−オール塩酸塩(32a)が得られた(170mg、88%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):3.64(2H,s)3.56(2H,t,J=7.1Hz)3.48(4H,q,J=7.1Hz)1.83−1.65(2H,m)1.36−1.14(12H,m)1.01(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):363[M+H]+;MP:199−201℃.
1−(2,6−ジクロロ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−2−オール(30)(300mg、0.87mmol)および2,2−ジフルオロ−エチルアミンを、n−ブタノール中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させた。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、PE/EtOAc(5:1)からPE/EtOAc(1:1)の勾配溶離を用いて精製して、1−[2,6−ビス−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール(33)が得られた(200mg、53%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.85(1H,t,J=6.0Hz)6.47(1H,t,J=6.0Hz)5.97(1H,tt,J=56.5,4.3Hz)5.94(1H,tt,J=56.5,4.3Hz)4.94−4.80(2H,m)3.88−3.68(5H,m)3.53(2H,d,J=6.4Hz)3.51−3.42(2H,m)1.76−1.62(2H,m)1.29(6H,s)1.00(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):435[M+H]+.
(b)1−[2,6−ビス−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール塩酸塩(33a)
1−[2,6−ビス−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール(33)(170mg、0.39mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル中で、化合物6aについて記載した手順を用いて処理して、1−[2,6−ビス−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール塩酸塩(33a)が得られた(170mg、92%の収率)。400MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):6.04(2H,t,J=56.5Hz)3.98−3.73(4H,m)3.64(2H,s)3.62−3.51(2H,m)1.81−1.66(2H,m)1.28(6H,s)1.02(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):435[M+H]+;MP:245−247℃.
1−(2,6−ジクロロ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−2−オール(30)(300mg、0.87mmol)および2,2,2−トリフルオロ−エチルアミンを、n−ブタノール中で、先の手順を用いて反応させて、2−メチル−1−[8−プロピルアミノ−2,6−ビス−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール(34)が得られた(390mg、95%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):4.34−4.14(4H,m)3.66(2H,s)3.60(2H,t,J=6.8Hz)1.82−1.66(2H,m)1.28(6H,s)1.02(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):471[M+H]+.
(b)2−メチル−1−[8−プロピルアミノ−2,6−ビス−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール塩酸塩(34a)
2−メチル−1−[8−プロピルアミノ−2,6−ビス−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール(34)(344mg、0.73mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、メタノール中で、化合物12aについて記載した手順を用いて処理して、2−メチル−1−[8−プロピルアミノ−2,6−ビス−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−プロパン−2−オール塩酸塩(34a)が得られた(255mg、69%の収率)。300MHz 1H NMR(DMSO−d6,ppm):9.6−7.8(3H,m)7.68(1H,s)7.53(1H,s)4.4−3.9(4H,m,水と重複)3.58−3.38(4H,m)1.72−1.55(2H,m)1.17(6H,s)0.93(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):471[M+H]+;MP257−259℃.
THF中2−メチル−1−(2,6,8−トリクロロ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オール(29)(550mg、1.71mmol)および2,2−ジフルオロ−エチルアミンを、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、1−[2,6−ジクロロ−8−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール(35)が得られた(609mg、97%の収率)。ESI−MS(m/z):367,369,371[M+H]+.
(b)1−[8−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール(36)
1−[2,6−ジクロロ−8−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール(35)(300mg、0.82mmol)およびメチルアミン(40%水溶液)を、n−ブタノール中で125℃にて、化合物(4)について記載した手順を用いて反応させて、1−[8−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール(36)が得られた(172mg、59%の収率)。400MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.89(1H,t,J=5.0Hz)6.63(1H,t,J=5.0Hz)6.0(1H,tt,J=56.4,4.4Hz)4.84(1H,s)4.69−4.56(2H,m)3.96−3.84(2H,m)3.54(2H,d,J=6.4Hz)2.97(3H,d,J=5.2Hz)2.94(3H,d,J=5.2Hz)1.28(6H,s).ESI−MS(m/z):357[M+H]+.
(c)1−[8−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール塩酸塩(36a)
1−[8−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール(36)(150mg、0.42mmol)および2M HCl/ジエチルエーテルを、CH2Cl2(7ml)中で、化合物(12a)について記載した手順を用いて反応させて、1−[8−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール塩酸塩(36a)が得られた(335mg、82%の収率)。400MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):8.18−7.85(2H,m)7.66(1H,br s)6.67−6.38(1H,m)6.05(1H,tt,J=56.0,4.2Hz)4.94(1H,br s)4.15−3.85(2H,m)3.70−3.52(2H,m)3.10−2.89(6H,m)1.34(6H,s).ESI−MS(m/z):357[M+H]+;MP:223−225℃.
2−メチル−1−(2,6,8−トリクロロ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オール(29)(250mg、0.78mmol)、ピリミジン−2−イルメタンアミン(114mg、0.78mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(272μL、1.56mmol)のn−ブタノール(4mL)混合液を、70℃にて2時間加熱した。反応混合液を室温に冷却して、沈殿物を濾過して、n−ブタノール(3mL)で、その後エタノール(3mL)で洗浄して、乾燥させて、1−{2,6−ジクロロ−8−[(ピリミジン−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−プロパン−2−オール(37)が得られた(300mg、97%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):8.78(2H,d,J=4.9Hz)8.09(1H,t,J=5.0Hz)7.33−7.23(1H,m)7.27(1H,t.J=4.9Hz)5.02(2H,d,J=5.0Hz)3.64(2H,d,J=6.3Hz)2.28(1H,s)1.33(6H,s).ESI−MS(m/z):395,397,399[M+H]+.
(b)1−{2,6−ビス−メチルアミノ−8−[(ピリミジン−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−プロパン−2−オール(38)
1−{2,6−ジクロロ−8−[(ピリミジン−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−プロパン−2−オール(37)(300mg、0.76mmol)およびメチルアミン(1mL、40%水溶液)を、DMSO(2mL)中で115℃にて72時間、閉じたバイアル内で加熱した。冷却後、飽和NaHCO3溶液(100mL)を加えて、生じた懸濁液をEtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(10mL)で、その後ブライン溶液(10mL)で洗浄して、固体の無水MgSO4上で乾燥させた。濾過の後、生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、CH2Cl2からCH2Cl2/EtOH(4:1)の勾配溶離を用いて精製して、純粋な1−{2,6−ビス−メチルアミノ−8−[(ピリミジン−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−プロパン−2−オール(38)が得られた(120mg、41%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):8.76(2H,d,J=4.9Hz)7.67−7.57(1H,m)7.22(1H,t,J=4.9Hz)6.96−6.84(1H,m)5.27(1H,br s)4.95(2H,d,J=5.1Hz)4.71−4.57(2H,m)3.54(2H,d,J=6.3Hz)2.99(3H,d,J=5.1Hz)2.96(3H,d,J=5.1Hz)1.28(6H,s).ESI−MS(m/z):385[M+H]+.
(c)1−{2,6−ビス−メチルアミノ−8−[(ピリミジン−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−プロパン−2−オール塩酸塩(38a)
1−{2,6−ビス−メチルアミノ−8−[(ピリミジン−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−プロパン−2−オール(38)(110mg、0.29mmol)および2M HCl/ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル/EtOH(5/1)中で、化合物(6a)について記載した手順を用いて反応させて、1−{2,6−ビス−メチルアミノ−8−[(ピリミジン−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−2−メチル−プロパン−2−オール塩酸塩(38a)が得られた(110mg、90%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):8.78(2H,d,J=5.0Hz)7.42(1H,t,J=5.0Hz)4.99(2H,s)3.66(2H,s)3.03(3H,s)2.86(3H,s)1.28(6H,s).ESI−MS(m/z):385[M+H]+;MP:169−170℃.
2−メチル−1−(2,6,8−トリクロロ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オール(29)(250mg、0.78mmol)、(R)−ブタン−2−アミン(93μL、0.93mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(202μL、1.17mmol)のCH2Cl2(5mL)混合液を、室温にて16時間撹拌した。水(10mL)を加えて、生じた懸濁液を塩化メチレン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(30mL)で洗浄して、固体の無水MgSO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、生成物を、シリカゲルパッドで、溶離液としてPE/EtOAcを用いて濾過して、回転蒸発の後、(R)−1−(8−sec−ブチルアミノ−2,6−ジクロロ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−2−オール(39)が得られた(255mg、91%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):7.29(1H,t,J=6.2Hz)6.69(1H,d,J=8.7Hz)4.36−4.20(1H,m)3.62(2H,d,J=6.2Hz)2.36(1H,s)1.71−1.58(2H,m)1.32(6H,s)1.28(3H,d,J=6.6Hz)0.97(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):359,361,363[M+H]+.
(b)1−[8−((R)−sec−ブチルアミノ)−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール(40)
(R)−1−(8−sec−ブチルアミノ−2,6−ジクロロ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−2−オール(39)(250mg、0.70mmol)およびメチルアミン(40%水溶液、700μL)を、n−ブタノール(3mL)中で125℃にて96時間反応させた。飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)を加えて、生じた懸濁液をEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液(30mL)で洗浄して、固体の無水MgSO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、PE/アセトン(10:1)からPE/アセトン(4:1)の勾配溶離を用いて精製して、1−[8−((R)−sec−ブチルアミノ)−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール(40)が得られた(176mg、73%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.95−6.82(1H,m)6.29(1H,d,J=8.3Hz)5.28(1H,br s)4.70−4.49(2H,m)4.22−4.02(1H,m)3.52(2H,d,J=6.3Hz)2.98−2.91(6H,m)1.72−1.50(2H,m)1.27(6H,s)1.26(3H,t,J=6.7Hz)0.96(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):349[M+H]+.
(c)1−[8−((R)−sec−ブチルアミノ)−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール塩酸塩(40a)
1−[8−((R)−sec−ブチルアミノ)−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール(40)(176mg、0.51mmol)および2M HCl/ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル/EtOH(5/1)中で、化合物(6a)について記載した手順を用いて反応させて、1−[8−((R)−sec−ブチルアミノ)−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール塩酸塩(40a)が得られた(170mg、87%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):4.40−4.20(1H,m)3.65(2H,s)3.11−2.86(6H,m)1.80−1.58(2H,m)1.35−1.22(3H,m)1.27(6H,s)0.99(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):349[M+H]+;MP:173−175℃.
CH2Cl2中2−メチル−1−(2,6,8−トリクロロ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オール(29)(250mg、0.78mmol)および(S)−ブタン−2−アミンを、化合物(39)について記載した手順を用いて反応させて、(S)−1−(8−sec−ブチルアミノ−2,6−ジクロロ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−2−オール(41)が得られた(253mg、90%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):7.31−7.24(1H,m)6.68(1H,d,J=8.7Hz)4.36−4.20(1H,m)3.62(2H,d,J=6.2Hz)2.36(1H,s)1.71−1.58(2H,m)1.32(6H,s)1.28(3H,d,J=6.6Hz)0.97(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):359,361,363[M+H]+.
(b)1−[8−((S)−sec−ブチルアミノ)−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール(42)
(S)−1−(8−sec−ブチルアミノ−2,6−ジクロロ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−2−オール(41)(250mg、0.70mmol)およびメチルアミン(40%水溶液)を、n−ブタノール中で125℃にて、化合物(4)について記載した手順を用いて反応させて、1−[8−((S)−sec−ブチルアミノ)−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール(42)が得られた(180mg、74%の収率)。300 MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.95−6.82(1H,m)6.29(1H,d,J=8.3Hz)5.19(1H,br s)4.66−4.51(2H,m)4.22−4.02(1H,m)3.53(2H,d,J=6.3Hz)2.98−2.91(6H,m)1.72−1.50(2H,m)1.27(6H,s)1.26(3H,t,J=6.7Hz)0.96(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):349[M+H]+.
(c)1−[8−((S)−sec−ブチルアミノ)−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール塩酸塩(42a)
1−[8−((S)−sec−ブチルアミノ)−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール(42)(150mg、0.43mmol)および2M HCl/ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル/EtOH(5/1)中で、化合物(6a)について記載した手順を用いて反応させて、1−[8−((S)−sec−ブチルアミノ)−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール塩酸塩(42a)が得られた(155mg、94%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):4.40−4.20(1H,m)3.65(2H,s)3.00(3H,s)2.98(3H,s)1.80−1.58(2H,m)1.35−1.22(3H,m)1.27(6H,s)0.99(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):349[M+H]+;MP:170−172℃.
n−ブタノール(5mL)中2−メチル−1−(2,6,8−トリクロロ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オール(29)(250mg、0.78mmol)、ベンジルアミン(102μL、0.93mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(202μL、1.17mmol)を、室温にて3時間撹拌した。水(10mL)を加えて、生じた懸濁液をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液(30mL)で洗浄して、固体の無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、CH2Cl2からCH2Cl2/EtOAc(9:1)の勾配溶離を用いて精製して、1−(8−ベンジルアミノ−2,6−ジクロロ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−2−オール(43)が得られた(290mg、95%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):7.40−7.28(6H,m)7.14(1H,t,J=5.9Hz)4.78(2H,d,J=5.9Hz)3.63(2H,d,J=6.3Hz)2.19(1H,br s)1.32(6H,s).ESI−MS(m/z):393,395,397[M+H]+.
(b)1−(8−ベンジルアミノ−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−2−オール(44)
1−(8−ベンジルアミノ−2,6−ジクロロ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−2−オール(43)(280mg、0.71mmol)およびメチルアミン(40%水溶液、1,1mL)を、n−ブタノール(6mL)中で120℃にて72時間反応させた。冷却後、飽和NaHCO3溶液(10mL)を加えて、生じた懸濁液をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液(30mL)で洗浄して、固体の無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、溶離液としてのCH2Cl2/EtOAc(9:1)からCH2Cl2/EtOAc(1:4)の勾配溶離を用いて精製して、純粋な1−(8−ベンジルアミノ−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−2−オール(44)が得られた(212mg、78%の収率)。400MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):7.38−7.24(5H,m)6.98−6.89(1H,m)6.87−6.79(1H,m)5.10(1H,s)4.73(2H,d,J=6.1Hz)4.68(1H,br s)4.63−4.55(1H,m)3.52(2H,d,J=6.3Hz)2.97(3H,d,J=5.1Hz)2.90(3H,d,J=5.1Hz)1.27(6H,s).ESI−MS(m/z):383[M+H]+.
(c)1−(8−ベンジルアミノ−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−2−オール塩酸塩(44a)
1−(8−ベンジルアミノ−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−2−オール(44)(175mg、0.46mmol)および2M HCl/ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル/MeOH(5/1)中で、化合物(6a)について記載した手順を用いて反応させて、1−(8−ベンジルアミノ−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−2−オール塩酸塩(44a)が得られた(155mg、80%の収率)。400MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):7.44−7.40(2H,m)7.38−7.32(2H,m)7.31−7.26(1H,m)4.79(2H,s)3.65(2H,s)3.00(3H,s)2.98(3H,s)1.28(6H,s).ESI−MS(m/z):383[M+H]+;MP:227−228℃.
2−メチル−1−(2,6,8−トリクロロ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オール(29)(250mg、0.78mmol)、シクロプロピルメタンアミン(80μL、0.93mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(202μL、1.17mmol)を、n−ブタノール(5mL)中で、周囲温度にて3時間撹拌した。水(10mL)を加えて、生じた懸濁液をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液(30mL)で洗浄して、固体の無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、溶離液としてのCH2Cl2/EtOAc(99:1)からCH2Cl2/EtOAc(9:1)の勾配溶離を用いて精製して、1−[2,6−ジクロロ−8−(シクロプロピルメチル−アミノ)−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール(45)が得られた(200mg、72%の収率)。ESI−MS(m/z):357,359,361[M+H]+.
(b)1−[8−(シクロプロピルメチル−アミノ)−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール(46)
1−[2,6−ジクロロ−8−(シクロプロピルメチル−アミノ)−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール(45)(200mg、0.56mmol)およびメチルアミン(40%水溶液、870μL)を、n−ブタノール(6mL)中で120℃にて72時間加熱した。冷却後、飽和NaHCO3溶液(10mL)を加えて、生じた懸濁液をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液(30mL)で洗浄して、固体の無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過、そして溶媒の除去の後、生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、溶離液としてのCH2Cl2/EtOAc(9:1)からCH2Cl2/EtOAc(1:4)の勾配溶離を用いて精製して、1−[8−(シクロプロピルメチル−アミノ)−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール(46)が得られた(180mg、93%の収率)。400MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.91(1H,br s)6.58(1H,br s)5.13(1H,br s)4.60(2H,s)3.53(2H,d,J=6.3Hz)3.40−3.32(2H,m)2.99−2.93(6H,m)1.28(6H,s)1.18−1.07(1H,m)0.59−0.52(2H,m)0.33−0.28(2H,m).ESI−MS(m/z):347[M+H]+.
(c)1−[8−(シクロプロピルメチル−アミノ)−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール塩酸塩(46a)
1−[8−(シクロプロピルメチル−アミノ)−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール(46)(180mg、0.52mmol)および2M HCl/ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル中で、先の手順を用いて反応させて、1−[8−(シクロプロピルメチル−アミノ)−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール塩酸塩(46a)が得られた(145mg、73%の収率)。400MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):3.66(2H,s)3.47(2H,d,J=7.2Hz)3.02(3H,s)3.00(3H,s)1.28(s,6H),1.26−1.14(1H,m)0.63−0.56(2H,m)0.39−0.33(2H,m).ESI−MS(m/z):347[M+H]+;MP:215−216℃.
1−[2,6−ジクロロ−8−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール(35)(300mg、0.82mmol)およびエチルアミン(70%水溶液)を、n−ブタノール中で、化合物(32)について記載した手順を用いて反応させて、1−[8−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−2,6−ビス−エチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール(47)が得られた(262mg、83%の収率)。400MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.92−6.81(1H,m)6.66−6.53(1H,m)6.0(1H,tt,J=56.4,4.4Hz)4.89(1H,s)4.63(1H,t,J=5.0Hz)4.59−4.52(1H,m)3.95−3.83(2H,m)3.52(2H,d,J=6.3Hz)3.46−3.35(4H,m)1.28(6H,s)1.23(3H,t,J=7.4Hz)1.21(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):385[M+H]+.
(b)1−[8−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−2,6−ビス−エチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール塩酸塩(47a)
1−[8−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−2,6−ビス−エチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール(47)(200mg、0.52mmol)および2M HCl/ジエチルエーテルを、CH2Cl2中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、1−[8−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−2,6−ビス−エチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール塩酸塩(47a)が得られた(170mg、78%の収率)。400MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):8.24−7.97(1H,m)7.89(1H,br s)7.61(1H,br s)6.71−6.45(1H,m)6.20−5.88(1H,m)4.95−4.85(1H,m)4.12−3.85(2H,m)3.69−3.35(6H,m)1.34(6H,s)1.30−1.20(6H,m).ESI−MS(m/z):385[M+H]+;MP:233−235℃.
2−メチル−1−(2,6,8−トリクロロ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オール(29)(400mg、1.24mmol)およびメチルアミン(40%水溶液)(1.00mL、12.87mmol)のn−ブタノール(5mL)混合液を、室温にて2時間撹拌してから、120℃にて96時間、閉じたバイアル内で加熱した。この後、飽和NaHCO3溶液(20mL)を加えて、生じた懸濁液をEtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(30mL)で、その後ブライン溶液(30mL)で洗浄して、最後に固体の無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、PE/アセトン(5:1)からPE/アセトン(1:1)の勾配溶離を用いて精製して、2−メチル−1−(2,6,8−トリス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オール(48)が得られた(345mg、91%の収率)。400MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):7.21(1H,s)6.28(1H,s)6.36−5.94(1H,br s)4.87(1H,s)3.52(2H,d,J=6.0Hz)3.10(3H,d,J=5.1Hz)2.99(3H,d,J=5.0Hz)2.93(3H,d,J=5.0Hz)1.28(6H,s).ESI−MS(m/z):307[M+H]+.
(b)2−メチル−1−(2,6,8−トリス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オール塩酸塩(48a)
2−メチル−1−(2,6,8−トリス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オール(62)(310mg、1.01mmol)および2M HCl/ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル/MeOH(1/1)中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、2−メチル−1−(2,6,8−トリス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オール塩酸塩(48a)が得られた(290mg、84%の収率)。400MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):3.65(2H,s)3.13(3H,s)3.09(3H,s)2.99(3H,s)1.28(6H,s).ESI−MS(m/z):307[M+H]+;MP:213−215℃.
2−メチル−1−(2,6,8−トリクロロ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オール(29)(300mg、0.93mmol)およびエチルアミン(70%水溶液)を、n−ブタノール(5mL)中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、PE/EtOAc(5:1)からPE/EtOAc(1:2)の勾配溶離を用いて精製して、2−メチル−1−(2,6,8−トリス−エチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オール(49)が得られた(210mg、65%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.92−6.80(1H,m)6.45−6.34(1H,m)5.24−5.14(1H,m)4.64−4.55(1H,m)4.55−4.46(1H,m)3.58−3.48(4H,m)3.48−3.33(4H,m)1.32−1.17(9H,m)1.27(6H,s).ESI−MS(m/z):349[M+H]+.
(b)2−メチル−1−(2,6,8−トリス−エチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オール塩酸塩(49a)
2−メチル−1−(2,6,8−トリス−エチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オール(49)(190mg、0.55mmol)および2M HCl/ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル/EtOH(1/1)中で、先の手順を用いて反応させて、2−メチル−1−(2,6,8−トリス−エチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−2−オール塩酸塩(49a)が得られた(205mg、97%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):3.69−3.55(4H,m)3.55−3.38(4H,m)1.27(6H,s)1.34−1.19(9H,m).ESI−MS(m/z):349[M+H]+;MP:192−194℃.
2,4,6,8−テトラクロロ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン(1)(1.00g、3.70mmol)のTHF(50mL)懸濁液に、THF(5mL)中2−アミノ−エタノール(200μL、3.32mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(900μL、5.18mmol)を、−78℃にて滴加した。反応混合液を−78℃にて2時間撹拌してから、室温に至らせた。水(50mL)を加えて、生じた懸濁液をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(50mL)で、その後ブライン溶液(50mL)で洗浄して、固体の無水MgSO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去した;残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、溶離液としてPE/EtOAc(1:1)を用いて精製して、2−(2,6,8−トリクロロ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール(50)が得られた(860mg、88%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):7.61(1H,s)3.99−3.93(2H,m)3.91−3.83(2H,m)1.99(1H,s).ESI−MS(m/z):294,296,298,300[M+H]+.
(b)2−(2,6−ジクロロ−8−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール(51)
メチルアミン(THF中2M、2.04mL、2.04mmol)を、2−(2,6,8−トリクロロ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール(50)(300mg、1.02mmol)のTHF(5mL)溶液0℃に加えた。反応混合液を、室温にて2時間撹拌した。この後、飽和NaHCO3溶液(20mL)を加えて、生じた懸濁液をEtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(50mL)で洗浄して、固体の無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、PE/EtOAc(5:1)からPE/EtOAc(1:1)の勾配溶離を用いて精製して、2−(2,6−ジクロロ−8−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール(51)が得られた(180mg、61%の収率)。400MHz 1H NMR(DMSO−d6,ppm):8.68(1H,q,J=4.2Hz)8.44(1H,s)4.84(1H,t,J=5.5Hz)3.61−3.55(2H,m)3.54−3.48(2H,m)2.93(3H,d,J=4.2Hz).ESI−MS(m/z):289,291,293[M+H]+.
(c)2−(2,6,8−トリス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール(52)
2−(2,6−ジクロロ−8−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール(51)(171mg、0.59mmol)およびメチルアミン(40%水溶液)を、n−ブタノール中で125℃にて、化合物(4)について記載した手順を用いて反応させて、2−(2,6,8−トリス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール(52)が得られた(112mg、68%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.99−6.87(1H,m)6.54−6.41(1H,m)4.73−4.65(1H,m)4.63−4.54(1H,m)3.89−3.84(2H,m)3.72−3.65(2H,m)3.07(3H,d,J=5.1Hz)2.97(3H,d,J=5.1Hz)2.96(3H,d,J=5.1Hz).ESI−MS(m/z):279[M+H]+.
(d)2−(2,6,8−トリス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール塩酸塩(52a)
CH2Cl2中2−(2,6,8−トリス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール(52)(112mg、0.40mmol)および2M HCl/ジエチルエーテルを、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、2−(2,6,8−トリス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール塩酸塩(52a)が得られた(110mg、87%の収率)。300MHz 1H NMR(D2O,ppm):3.83(2H,t,J=5.4Hz)3.66(2H,t,J=5.4Hz)3.03(3H,s)2.95(3H,s)2.90(3H,s).ESI−MS(m/z):279[M+H]+;MP:252−254℃.
2−(2,6,8−トリクロロ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール(50)(300mg、1.02mmol)およびシクロプロピルメタンアミンを、THF中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、2−[2,6−ジクロロ−8−(シクロプロピルメチル−アミノ)−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エタノール(53)が得られた(244mg、73%の収率)。400MHz 1H NMR(DMSO−d6,ppm):8.77(1H,t,J=6.0Hz)8.45(1H,t,J=5.7Hz)4.84(1H,t,J=5.5Hz)3.61−3.55(2H,m)3.55−3.48(2H,m)3.32−3.27(2H,m)1.20−1.09(1H,m)0.48−0.40(2H,m)0.33−0.26(2H,m).ESI−MS(m/z):329,331,333[M+H]+.
(b)2−[8−(シクロプロピルメチル−アミノ)−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エタノール(54)
2−[2,6−ジクロロ−8−(シクロプロピルメチル−アミノ)−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エタノール(53)(244mg、0.74mmol)およびメチルアミン(40%水溶液)を、1,4−ジオキサン中で125℃にて、化合物(4)について記載した手順を用いて反応させた。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、溶離液としてのEtOAcからEtOAc/EtOH(9:1)の勾配溶離を用いて精製して、2−[8−(シクロプロピルメチル−アミノ)−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エタノール(54)が得られた(80mg、34%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.98−6.87(1H,m)6.62−6.52(1H,m)4.76−4.54(3H,m)3.89−3.84(2H,m)3.73−3.66(2H,m)3.35(2H,dd,J=7.7,5.6Hz)2.97(3H,d,J=5.1Hz)2.96(3H,d,J=5.1Hz)1.18−1.07(1H,m)0.60−0.52(2H,m)0.33−0.27(2H,m).ESI−MS(m/z):319[M+H]+.
(c)2−[8−(シクロプロピルメチル−アミノ)−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エタノール塩酸塩(54a)
2−[8−(シクロプロピルメチル−アミノ)−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エタノール(54)(80mg、0.25mmol)および2M HCl/ジエチルエーテルを、CH2Cl2中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、2−[8−(シクロプロピルメチル−アミノ)−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エタノール塩酸塩(54a)が得られた(75mg、84%の収率)。300MHz 1H NMR(D2O,ppm):3.83(2H,t,J=5.4Hz)3.67(2H,t,J=5.4)3.31(2H,d,J=7.1Hz)2.93(3H,s)2.91(3H,s)1.20−1.06(1H,m)0.62−0.53(2H,m)0.34−0.27(2H,m).ESI−MS(m/z):319[M+H]+;MP:206−208℃.
2−(2,6,8−トリクロロ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール(50)(300mg、1.02mmol)および2−メトキシ−エチルアミンを、THF中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、2−[2,6−ジクロロ−8−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エタノール(55)が得られた(246mg、72%の収率)。400MHz 1H NMR(DMSO−d6,ppm):8.54(1H,t,J=5.9Hz)8.47(1H,t,J=5.7Hz)4.84(1H,t,J=5.5Hz)3.64−3.56(4H,m)3.56−3.48(4H,m)3.27(3H,s).ESI−MS(m/z):333,335,337[M+H]+.
(b)2−[8−(2−メトキシ−エチルアミノ)−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エタノール(56)
2−[2,6−ジクロロ−8−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エタノール(55)(240mg、0.72mmol)およびメチルアミン(40%水溶液)を、n−ブタノール中で125℃にて、化合物(4)について記載した手順を用いて反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、溶離液としてのEtOAcからEtOAc/EtOH(9:1)の勾配溶離を用いて精製して、純粋な2−[8−(2−メトキシ−エチルアミノ)−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エタノール(56)が得られた(111mg、48%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.95−6.87(1H,m)6.79−6.71(1H,m)4.70−4.53(3H,m)3.89−3.84(2H,m)3.74−3.65(4H,m)3.64−3.58(2H,m)3.40(3H,s)2.98−2.93(6H,m).ESI−MS(m/z):323[M+H]+.
(c)2−[8−(2−メトキシ−エチルアミノ)−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エタノール塩酸塩(56a)
2−[8−(2−メトキシ−エチルアミノ)−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エタノール(56)(111mg、0.34mmol)および2M HCl/ジエチルエーテルを、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて、CH2Cl2中で反応させて、2−[8−(2−メトキシ−エチルアミノ)−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エタノール塩酸塩(56a)が得られた(115mg、93%の収率)。300MHz 1H NMR(D2O,ppm):3.82(2H,t,J=5.3Hz)3.75−3.60(6H,m)3.41(3H,s)2.93−2.85(6H,m).ESI−MS(m/z):323[M+H]+;MP:160−162℃.
2−(2,6,8−トリクロロ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール(50)(300mg、1.02mmol)およびプロプ−2−イニル−アミンを、THF中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、2−(2,6−ジクロロ−8−プロパ−2−イニルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール(57)が得られた(100mg、31%の収率)。400MHz 1H NMR(DMSO−d6,ppm):9.05(1H,s)8.551H,t,J=5.7Hz)4.84(1H,t,J=5.5Hz)4.18(2H,s)3.62−3.55(2H,m)3.55−3.49(2H,m)3.13(1H,t,J=2.4Hz).ESI−MS(m/z):313,315,317[M+H]+.
(b)2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロパ−2−イニルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール(58)
2−(2,6−ジクロロ−8−プロパ−2−イニルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール(57)(100mg、0.32mmol)およびメチルアミン(40%水溶液)(330μL、4.25mmol)のn−ブタノール(3mL)混合液を、105℃にて18時間、閉じたバイアル内で加熱した。冷却後、飽和NaHCO3溶液(20mL)を加えて、生じた懸濁液をEtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(30mL)で、その後ブライン溶液(30mL)で洗浄して、固体の無水MgSO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、EtOAcからEtOAc/EtOH(9:1)の勾配溶離を用いて精製して、2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロパ−2−イニルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール(58)が得られた(37mg、38%の収率)。400MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.91(1H,br s)6.56(1H,br s)4.70(1H,br s)4.61(1H,br s)4.34−4.29(2H,m)3.90−3.84(2H,m)3.72−3.66(2H,m)2.99−2.94(6H,m)2.27−2.24(1H,m).ESI−MS(m/z):303[M+H]+.
(c)2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロパ−2−イニルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール塩酸塩(58a)
2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロパ−2−イニルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール(58)(37mg、0.12mmol)および2M HCl/ジエチルエーテルを、CH2Cl2中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロパ−2−イニルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール塩酸塩(58a)が得られた(40mg、96%の収率)。300MHz 1H NMR(D2O,ppm):4.35−4.27(2H,m)3.90−3.82(2H,m)3.78−3.71(2H,m)2.98(3H,s)2.97(3H,s)2.76−2.72(1H,m).ESI−MS(m/z):303[M+H]+;MP:240−242℃.
2−(2,6,8−トリクロロ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール(50)(240mg、0.81mmol)および2,2−ジフルオロ−エチルアミンを、THF中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、2−[2,6−ジクロロ−8−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エタノール(59)が得られた(190mg、69%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):7.31(1H,s)7.05(1H,t,J=6.3Hz)6.04(1H,tt,J=55.5,4.1Hz)4.01(2H,tdd,J=14.4,6.5,4.1Hz)3.97−3.89(2H,m)3.84−3.76(2H,m)2.30(1H,J=5.1Hz).ESI−MS(m/z):339,341,343[M+H]+.
(b)2−[8−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ]−エタノール(60)
2−[2,6−ジクロロ−8−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エタノール(59)(240mg、0.61mmol)およびメチルアミン(40%水溶液)を、n−ブタノール中で、化合物(4)について記載した手順を用いて反応させた。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、CH2Cl2からCH2Cl2/MeOH(95:5)の勾配溶離を用いて精製して、2−[8−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ]−エタノール(60)が得られた(125mg、68%の収率)。300MHz 1H NMR(DMSO−d6,ppm):7.32(1H,t,J=6.1Hz)7.05(1H,t,J=5.6Hz)6.28(1H,q,J=4.6Hz)6.24(1H,tt,J=56.5,4.3Hz)6.16(1H,q,J=4.6Hz)4.84(1H,t,J=5.1Hz)3.93−3.73(2H,m)3.63−3.54(2H,m)3.53−3.44(2H,m)2.81(3H,d,J=4.6Hz)2.79(3H,d,J=4.6Hz).ESI−MS(m/z):329[M+H]+.
(c)2−[8−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ]−エタノール塩酸塩(60a)
2−[8−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ]−エタノール(60)(125mg、0.38mmol)および2M HCl/ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル中で、化合物(6a)について記載した手順を用いて反応させて、2−[8−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ]−エタノール塩酸塩(60a)が得られた(125mg、90%の収率)。400MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):6.14(1H,tt,J=56.2,4.0Hz)3.98(2H,td,J=14.9,4.0Hz)3.84−3.69(4H,m)3.03(3H,s)2.98(3H,s).ESI−MS(m/z):329[M+H]+;MP:213−215℃.
2−(2,6,8−トリクロロ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール(50)(295mg、1.00mmol)および2,2,2−トリフルオロ−エチルアミン(159μL、2.00mmol)のn−ブタノール(2mL)混合液を、室温にて3時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液(10mL)を加えて、生じた懸濁液をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液(30mL)で洗浄して、固体の無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、CH2Cl2からCH2Cl2/MeOH(95:5)の勾配溶離を用いて精製して、純粋な2−[2,6−ジクロロ−8−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エタノール(61)が得られた(300mg、84%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):7.38−7.30(1H,m)7.05(1H,t,J=6.4Hz)4.31(2H,qd,J=8.8,6.8Hz)3.96−3.89(2H,m)3.85−3.77(2H,m)2.26(1H,t,J=5.2Hz).ESI−MS(m/z):357,359,361[M+H]+.
(b)2−[2,6−ビス−メチルアミノ−8−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エタノール(62)
2−[2,6−ジクロロ−8−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エタノール(61)(290mg、0.81mmol)およびメチルアミン(40%水溶液)を、n−ブタノール中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させた。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、CH2Cl2からCH2Cl2/MeOH(98:25)の勾配溶離を用いて精製して、2−[2,6−ビス−メチルアミノ−8−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エタノール(62)が得られた(242mg、86%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.99−6.86(1H,m)6.65(1H,t,J=5.8Hz)4.75−4.58(2H,m)4.37(1H,s)4.22(2H,qd,J=9.1,6.8Hz)3.89−3.84(2H,m)3.73−3.67(2H,m)2.97(3H,d,J=5.1Hz)2.96(3H,d,J=5.1Hz).ESI−MS(m/z):347[M+H]+.
(c)2−[2,6−ビス−メチルアミノ−8−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エタノール塩酸塩(62a)
2−[2,6−ビス−メチルアミノ−8−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エタノール(62)(125mg、0.38mmol)および2M HCl/ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル/MeOH(1/2)中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、2−[2,6−ビス−メチルアミノ−8−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−エタノール塩酸塩(62a)が得られた(210mg、95%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):4.38(2H,q,J=9.3Hz)3.85−3.69(4H,m)3.04(3H,s)2.97(3H,s).ESI−MS(m/z):347[M+H]+;MP:253−254℃.
(a)2−(8−ベンジルアミノ−2,6−ジクロロ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール(63)
(b)2−(8−ベンジルアミノ−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール(64)
2−(8−ベンジルアミノ−2,6−ジクロロ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール(63)(370mg、1.01mmol)およびメチルアミン(40%水溶液)を、n−ブタノール中で、化合物(4)について記載した手順を用いて反応させて、2−(8−ベンジルアミノ−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール(64)が得られた(235mg、66%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):7.42−7.27(5H,m)6.95(1H,t,J=6.1Hz)6.80(1H,t,J=6.1Hz)4.73(2H,d,J=6.1Hz)4.68(1H,q,J=5.1Hz)4.58(1H,q,J=5.1Hz)3.90−3.83(2H,m)3.73−3.65(2H,m)2.97(3H,d,J=5.1Hz)2.92(3H,d,J=5.1Hz).ESI−MS(m/z):355[M+H]+.
(c)2−(8−ベンジルアミノ−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール塩酸塩(64a)
2−(8−ベンジルアミノ−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール(64)(180mg、0.51mmol)および2M HCl/ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル/MeOH(5/1)中で、化合物(6a)について記載した手順を用いて反応させて、2−(8−ベンジルアミノ−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−エタノール塩酸塩(64a)が得られた(198mg、99%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):7.44−7.38(2H,m)7.38−7.23(3H,m)4.77(2H,s)3.83−3.76(2H,m)3.77−3.66(2H,m)2.98(6H,s).ESI−MS(m/z):355[M+H]+;MP:181−183℃.
2,4,6,8−テトラクロロ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン(1)(600mg、2.23mmol)のTHF(10mL)懸濁液−78℃に、THF(5mL)中3−アミノ−プロパン−1−オール(158mg、2.11mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(500μL、2.90mmol)を、シリンジポンプを介して(約20分にわたって)加えた。混合液を、−78℃にてさらに30分間撹拌してから、室温に至らせた。水(40mL)を加えて、生じた懸濁液をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液(50mL)で洗浄して、固体の無水MgSO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、溶離液としてPE/EtOAc(1:1)を用いて精製して、3−(2,6,8−トリクロロ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−1−オール(65)が得られた(630mg、97%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):7.77(1H,s)3.89−3.78(4H,m)2.35(1H,s)2.02−1.91(2H,m).ESI−MS(m/z):308,310,312,314[M+H]+.
(b)3−(2,6−ジクロロ−8−エチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−1−オール(66)
エチルアミン(THF中2M、1.5mL、3mmol)を、3−(2,6,8−トリクロロ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−1−オール(65)(300mg、0.97mmol)のn−ブタノール(3mL)およびクロロホルム(3mL)溶液0℃に少量ずつ加えた。混合液を、室温にて2時間撹拌した。この後、飽和NaHCO3溶液(20mL)を加えて、生じた懸濁液をクロロホルム(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄して、固体の無水MgSO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、CH2Cl2からCH2Cl2/MeOH(97:3)の勾配溶離を用いて精製して、3−(2,6−ジクロロ−8−エチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−1−オール(66)が得られた(275mg、89%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):7.17(1H,t,J=5.9Hz)6.87(1H,t,J=5.3Hz)3.80−3.72(2H,m)3.72−3.66(2H,m)3.64(2H,qd,J=7.3,5.9Hz)3.00(1H,s)1.93−1.83(2H,m)1.33(3H,t,J−7.3Hz).ESI−MS(m/z):317,319,321[M+H]+.
(c)3−(8−エチルアミノ−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−1−オール(67)
3−(2,6−ジクロロ−8−エチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−1−オール(66)(270mg、0.85mmol)およびメチルアミン(40%水溶液)を、n−ブタノール中で、化合物(4)について記載した手順を用いて反応させて、3−(8−エチルアミノ−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−1−オール(67)が得られた(165mg、63%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.74(1H,t,J=6.3Hz)6.46(1H,t,J=5.8Hz)5.2−4.4(1H,br s)4.75−4.64(1H,m)4.63−4.52(1H,m)3.74−3.66(2H,m)3.62−3.55(2H,m)3.54(2H,qd,J=7.2,5.8Hz)2.97(3H,d,J=4.9Hz)2.95(3H,d,J=4.9Hz)1.84−1.74(2H,m)1.29(3H,t,J=7.2Hz).ESI−MS(m/z):307[M+H]+.
(b)3−(8−エチルアミノ−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−1−オール塩酸塩(67a)
3−(8−エチルアミノ−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−1−オール(67)(170mg、0.55mmol)および2M HCl/ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル/EtOH(4/1)中で、化合物(14a)について記載した手順を用いて反応させて、3−(8−エチルアミノ−2,6−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−1−オール塩酸塩(67a)が得られた(185mg、98%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):3.80−3.49(4H,m)3.69(2H,t,J=6.1Hz)3.11−2.87(6H,m)1.98−1.86(2H,m)1.31(3H,t,J=7.2Hz).ESI−MS(m/z):307[M+H]+;MP:179−181℃.
2,4,6,8−テトラクロロ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン(1)(10.00g、37.05mmol)、水(60mL)、およびTHF(120mL)の混合液を、室温にて24時間撹拌した。揮発性物質を、真空内で除去した。水(200mL)を加えて、生じた懸濁液を濾過した。収集した固体を、水(2×50mL)で洗浄して、P2O5上で真空内で60℃にて48時間乾燥させて、2,6,8−トリクロロ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−オール(68)が得られた(8.47g、91%の収率)。
(b)2,6−ジクロロ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−オール(69)
2,6,8−トリクロロ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−オール(68)(8.47g、33.68mmol)のTHF(120mL)懸濁液0℃に、THF(20mL)中プロピルアミン(7.20mL、101.05mmol)を滴加した。混合液を室温にて16時間撹拌した後に、揮発性物質を真空内で除去して、水(200mL)を加えた。生じた沈殿物を濾過して、水(3×50mL)で洗浄して、P2O5上で真空内で60℃にて16時間乾燥させて、2,6−ジクロロ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−オール(69)が得られた(9.00g、97%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3+TFA,ppm):7.79(1H,t,J=6.0Hz)3.79−3.69(2H,m)1.81(2H,sextet,J=7.4Hz)1.06(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):274,276,278[M+H]+.
(c)2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−オール(70)
2,6−ジクロロ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−オール(69)(9.00g、32.83mmol)およびメチルアミン(40%水溶液)(23.00mL)を、n−ブタノール(50mL)中で105℃にて96時間、閉じたバイアル内で加熱して反応させた。冷却後、飽和NaHCO3溶液(100mL)を加えて、生じた懸濁液をCHCl3(3×150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(300mL)で洗浄して、固体の無水MgSO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、CHCl3/MeOH(98:2)からCHCl3/MeOH(1:1)の勾配溶離を用いて精製して、2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−オール(70)が得られた(6.18g、71%の収率)。300MHz 1H NMR(DMSO−d6,ppm):7.18(1H,s)6.23(1H,q,J=4.7Hz)6.10(1H,q,J=4.7Hz)3.48−3.26(2H,m,水と重複)3.16(1H,s)2.83(3H,d,J=4.7Hz)2.75(3H,d,J=4.7Hz)1.66−1.52(2H,m)(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):264[M+H]+.
(d)1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−3−オール(71)
2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−オール(70)(250mg、0.95mmol)、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)(548mg、1.24mmol)、および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(214μL、1.43mmol)のDMF(5mL)混合液を、室温にて1時間撹拌した。ピロリジン−3−オール塩酸塩(352mg、2.85mmol)およびDBU(426μL、2.85mmol)のDMF(2mL)混合液を加えて、生じた反応混合液を室温にて18時間撹拌した。水(50mL)を加えて、生じた懸濁液をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液(50mL)で洗浄して、固体の無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、PE/EtOAc(99:1)からPE/EtOAc(1:99)の勾配溶離を用いて精製して、1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−3−オール(71)が得られた(161mg、51%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.62−6.53(1H,m)4.65−4.44(3H,m)4.36−3.98(5H,m)3.47−3.39(2H,m)2.95−2.89(6H,m)2.07−1.98(2H,m)1.69(2H,sextet,J=7.4Hz)1.00(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):333[M+H]+.
(c)1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−3−オール塩酸塩(71a)
1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−3−オール(71)(144mg、0.43mmol)および2M HCl/ジエチルエーテルを、CH2Cl2中で、化合物(14a)について記載した手順を用いて反応させて、1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イル)−ピロリジン−3−オール塩酸塩(71a)が得られた(125mg、78%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):4.59−4.52(1H,m)4.39−4.04(4H,m)3.54(2H,t,J=7.4Hz)3.02(3H,s)2.97(3H,s)2.16−2.0(2H,m)1.75(2H,sextet,J=7.4Hz)1.03(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):333[M+H]+;MP:202−204℃.
2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−オール(70)(250mg、0.95mmol)、BOP試薬(548mg、1.24mmol)、およびDBU(214μL、1.43mmol)のDMF(5mL)混合液を、室温にて1時間撹拌した。1−アミノメチル−シクロブタノール(288mg、2.85mmol)を加えて、生じた反応混合液を室温にて18時間撹拌した。水(50mL)を加えて、生じた懸濁液をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液(50mL)で洗浄して、固体の無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、PE/EtOAc(99:1)からPE/EtOAc(1:99)の勾配溶離を用いて精製して、1−[(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−メチル]−シクロブタノール(72)が得られた(147mg、45%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):7.03−6.92(1H,m)6.53−6.44(1H,m)6.14−5.95(1H,m)4.67−4.60(1H,m)4.60−4.52(1H,m)3.68(2H,d,J=6.2Hz)3.49−3.41(2H,m)2.97(3H,d,J=5.1Hz)2.93(3H,d,J=5.1Hz)2.18−2.02(4H,m)1.80−1.60(3H,m)1.58−1.41(1H,m)0.99(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):347[M+H]+.
(b)1−[(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−メチル]−シクロブタノール塩酸塩(72a)
1−[(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−メチル]−シクロブタノール(72)(113mg、0.33mmol)および2M HCl/ジエチルエーテルを、CH2Cl2中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、1−[(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−メチル]−シクロブタノール塩酸塩(72a)が得られた(95mg、76%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):3.85(2H,s)3.61(2H,t,J=7.4Hz)3.04(3H,s)3.03(3H,s)2.22−2.04(4H,m)1.86−1.60(2H,m)1.77(2H,sextet,J=7.4Hz)1.03(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):347[M+H]+;MP:248−250℃.
2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−オール(70)(250mg、0.95mmol)および1−メチルアミノ−プロパン−2−オールを、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、1−[(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−プロパン−2−オール(73)が得られた(170mg、54%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):7.0−6.4(1H,br s)6.79(1H,t,J=5.7Hz)4.70(1H,dd,J=14.5,9.5Hz)4.61(1H,q,J=5.1Hz)4.56(1H,q,J=5.1Hz)4.24−4.10(1H,m)3.50−3.39(2H,m)3.30(1H,dd,J=14.5,2.5Hz)3.30(3H,s)2.97(3H,d,J=5.1Hz)2.95(3H,d,J=5.1Hz)1.76−1.61(2H,m)1.28(3H,d,J=6.3Hz)1.00(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):335[M+H]+.
(b)1−[(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−プロパン−2−オール塩酸塩(73a)
1−[(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−プロパン−2−オール(73)(165mg、0.49mmol)および2M HCl/ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、1−[(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−プロパン−2−オール塩酸塩(73a)が得られた(160mg、88%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):4.36−4.24(1H,m)3.85−3.67(1H,m)3.60(2H,t,J=7.2Hz)3.28−3.11(1H,m)3.18(3H,s)3.03(3H,s)2.98(3H,s)1.83−1.67(2H,m)1.31(3H,d,J=6.3Hz)1.01(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):335[M+H]+.
2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−オール(70)(300mg、1.14mmol)および3−アミノメチル−ペンタン−3−オールを、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、3−[(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−メチル]−ペンタン−3−オール(74)が得られた(134mg、32%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.81(1H,t,J=6.3Hz)6.50(1H,t,J=5.7Hz)5.09−4.73(1H,br s)4.69−4.53(2H,m)3.53(2H,d,J=6.3Hz)3.49−3.42(2H,m)2.96(3H,d,J=5.1Hz)2.94(3H,d,J=5.1Hz)1.69(2H,sextet,J=7.4Hz)1.58−1.51(4H,m)1.0(3H,t,J=7.4Hz)0.92(6H,t,J=7.6Hz).ESI−MS(m/z):363[M+H]+.
(b)3−[(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−メチル]−ペンタン−3−オール塩酸塩(74a)
3−[(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−メチル]−ペンタン−3−オール(74)(134mg、0.37mmol)および2M HCl/ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、3−[(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−メチル]−ペンタン−3−オール塩酸塩(74a)が得られた(137mg、93%の収率)。400MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):3.69(2H,s)3.59(2H,t,J=7.3Hz)3.02(3H,s)3.02(3H,s)1.76(2H,sextet,J=7.4Hz)1.61−1.53(4H,m)1.03(3H,t,J=7.4Hz)0.94(6H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):363[M+H]+;MP:219−221℃.
2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−オール(70)(263mg、1.00mmol)および3−アミノ−プロパン−1,2−ジオールを、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、溶離液としてのCH2Cl2からCH2Cl2/EtOAc(4:1)の勾配溶離を用いて精製して、純粋な3−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−1,2−ジオール(75)が得られた(175mg、52%の収率)。400MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.86(1H,br s)6.52(1H,br s)4.66(1H,br s)4.63−4.53(1H,m)3.98−3.81(3H,m)3.72−3.65(2H,m)3.61(1H,dd,J=11.7,4.0Hz)3.56(1H,dd,J=11.7,4.5Hz)3.51−3.42(2H,m)2.97(3H,d,J=5.1Hz)2.95(3H,J=5.1Hz)1.69(2H,sextet,J=7.4Hz)1.00(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):337[M+H]+.
(b)3−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−1,2−ジオール塩酸塩(75a)
3−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−1,2−ジオール(75)(165mg、0.49mmol)および2M HCl/ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル/MeOH(6/1)中で、化合物6aについて記載した手順を用いて反応させて、3−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−プロパン−1,2−ジオール塩酸塩(75a)が得られた(135mg、74%の収率)。400MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):3.97−3.89(1H,m)3.83(1H,dd,J=13.8,4.1Hz)3.59(2H,d,J=5.4Hz)3.63−3.51(3H,m)3.00(6H,s)1.74(2H,sextet,J=7.4Hz)1.01(3H,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):337[M+H]+;MP:166−167℃.
2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−オール(70)(300mg、1.14mmol)および2−メチル−1−メチルアミノ−プロパン−2−オールを、先で記載した手順を用いて反応させて、1−[(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール(76)が得られた(235mg、59%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.79(1H,t,J=5.0Hz)4.62−4.49(2H,m)4.06(2H,s)3.49−3.39(2H,m)3.41(3H,s)2.98−2.92(6H,m)1.68(2H,sextet,J=7.4Hz)1.30(6H,s)0.99(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):349[M+H]+.
(b)1−[(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール塩酸塩(76a)
1−[(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール(76)(233mg、0.67mmol)および2M HCl/ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル中で、化合物6aについて記載した手順を用いて反応させて、1−[(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール塩酸塩(76a)が得られた(160mg、62%の収率)。400MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):3.71−3.63(2H,br s)3.60(2H,t,J=7.4Hz)3.29−3.22(3H,br s)3.02(3H,s)2.97(3H,s)1.74(2H,sextet,J=7.4Hz)1.41(6H,s)1.0(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):349[M+H]+;MP:161−163℃.
2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−オール(70)(250mg、0.95mmol)および(1R,2S)−1−アミノ−インダン−2−オールを、化合物(71)について記載した手順を用いて反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、溶離液としてのCH2Cl2/MeOH(98:2)からCH2Cl2/MeOH(96:4)の勾配溶離を用いて精製して、(1R,2S)−1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−インダン−2−オール(77)が得られた(180mg、48%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):7.38−7.33(1H,m)7.33−7.27(2H,m)7.25−7.19(1H,m)7.04(1H,br s)6.61(1H,br s)5.60(1H,dd,J=7.4,5.1Hz)4.87−4.54(2H,m)4.80(1H,td,J=5.1,2.8Hz)3.53−3.43(2H,m)3.23(1H,dd,J=16.4,5.3Hz)3.09(1H,dd,J=16.4,2.8Hz)2.97(3H,d,J=5.1Hz)2.92(3H,d,J=5.1Hz)1.78−1.63(2H,m)1.01(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):395[M+H]+.
(b)(1R,2S)−1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−インダン−2−オール塩酸塩(77a)
(1R,2S)−1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−インダン−2−オール(77)(145mg、0.37mmol)および2M HCl/ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル/MeOH(6/1)中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、(1R,2S)−1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−インダン−2−オール塩酸塩(77a)が得られた(155mg、98%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):7.37−7.17(4H,m)5.83(1H,d,J=5.1Hz)4.76(1H,td,J=5.1,1.8Hz)3.61(2H,t,J=7.2Hz)3.24(1H,dd,J=16.6,5.1Hz)3.06−2.91(1H,m)3.01(3H,s)2.99(3H,s)1.84−1.68(2H,m)1.03(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):395[M+H]+;MP:281−283℃.
2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−オール(70)(250mg、0.95mmol)および(1S,2S)−1−アミノ−インダン−2−オールを、化合物(71)について記載した手順を用いて反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、溶離液としてのCHCl3からCHCl3/MeOH(99:1)の勾配溶離を用いて精製して、(1S,2S)−1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−インダン−2−オール(78)が得られた(140mg、37%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm)7.42−7.35(1H,m)7.35−7.27(3H,m)7.12(1H,s)6.55(1H,s)6.27(1H,br s)5.30(1H,t,J=5.9Hz)4.66(2H,s)4.58−4.47(1H,m)3.53−3.44(2H,m)3.37(1H,dd,J=15.6,7.9Hz)3.05−2.92(1H,m)2.98(3H,d,J=5.1Hz)2.95(3H,d,J=5.1Hz)1.78−1.63(2H,m)1.01(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):395[M+H]+.
(b)(1S,2S)−1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−インダン−2−オール塩酸塩(78a)
(1S,2S)−1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−インダン−2−オール(78)(140mg、0.35mmol)および2M HCl/ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル/MeOH(6/1)中で、化合物6aについて記載した手順を用いて反応させて、(1S,2S)−1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−インダン−2−オール塩酸塩(78a)が得られた(120mg、80%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):7.32−7.25(3H,m)7.25−7.19(1H,m)5.67(1H,d,J=5.5Hz)4.63−4.54(1H,m)3.62(2H,t,J=7.1Hz)3.36(1H,dd,J=15.9,7.0Hz)3.01(3H,s)3.00(3H,s)2.91(1H,dd,J=15.9,6.3Hz)1.85−1.69(2H,m)1.03(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):395[M+H]+;MP:290−292℃.
2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−オール(70)(300mg、1.14mmol)および(1S,2R)−1−アミノ−インダン−2−オールを、先で記載した手順を用いて反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、溶離液としてのCH2Cl2からCH2Cl2/EtOAc(4:1)の勾配溶離を用いて精製して、(1S,2R)−1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−インダン−2−オール(79)が得られた(380mg、84%の収率)。400MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):7.36−7.32(1H,m)7.32−7.20(3H,m)7.01(1H,d,J=7.1Hz)6.58−6.51(1H,m)5.59(1H,dd,J=7.3,5.3Hz)4.80(1H,td,J=5.2,2.6Hz)4.75−4.56(2H,m)3.54−3.40(2H,m)3.22(1H,dd,J=16.4,5.3Hz)3.06(1H,dd,J=16.4,2.5Hz)2.96(3H,d,J=5.0Hz)2.91(3H,d,J=5.0Hz)1.70(2H,sextet,J=7.4Hz)1.01(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):395[M+H]+.
(b)(1S,2R)−1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−インダン−2−オール塩酸塩(79a)
(1S,2R)−1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−インダン−2−オール(79)(310mg、0.35mmol)および2M HCl/ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル/MeOH(1/1)中で、化合物6aについて記載した手順を用いて反応させて、(1S,2R)−1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−インダン−2−オール塩酸塩(79a)が得られた(300mg、88%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):7.40−7.15(4H,m)5.87−5.75(1H,m)4.78−4.70(1H,m)3.68−3.50(2H,m)3.33−3.16(1H,m)3.10−2.85(7H,m)1.76(2H,sextet,J=7.4Hz)1.03(3H,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):395[M+H]+;MP:286℃(dec.).
2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−オール(70)(250mg、0.95mmol)および(1R,2R)−1−アミノ−インダン−2−オールを、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、CH2Cl2/EtOH(99:1)からCH2Cl2/EtOH(9:1)の勾配溶離を用いて精製して、(1R,2R)−1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−インダン−2−オール(80)が得られた(144mg、38%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):7.42−7.35(1H,m)7.35−7.26(3H,m)7.08(1H,d,J=4.6Hz)6.57−6.45(1H,m)6.28(1H,s)5.33−5.24(1H,m)4.71−4.58(2H,m)4.58−4.47(1H,m)3.53−3.43(2H,m)3.37(1H,dd,J=15.7,7.9Hz)3.05−2.95(1H,m)2.98(3H,d,J=5.1Hz)2.95(3H,d,J=5.1)1.78−1.61(2H,m)1.01(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):395[M+H]+.
(b)(1R,2R)−1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−インダン−2−オール塩酸塩(80a)
(1R,2R)−1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−インダン−2−オール(80)(130mg、0.33mmol)および2M HCl/ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル中で、化合物6aについて記載した手順を用いて反応させて、(1R,2R)−1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−インダン−2−オール塩酸塩(80a)が得られた(120mg、84%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):7.32−7.24(3H,m)7.24−7.16(1H,m)5.65(1H,d,J=5.5Hz)4.62−4.50(1H,m)3.61(2H,t,J=7.0Hz)3.35(1H,dd,J=16.0,7.0Hz)2.99(3H,s)2.98(3H,s)2.90(1H,dd,J=16.0,6.4Hz)1.84−1.68(2H,m)1.02(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):395[M+H]+.
2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−オール(70)(220mg、0.84mmol)および2−アミノ−インダン−1−オールを、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、CH2Cl2/EtOH(99:1)からCH2Cl2/EtOH(9:1)の勾配溶離を用いて精製して、(2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−インダン−1−オール(81)が得られた(200mg、61%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):7.48−7.39(1H,m)7.34−7.20(3H,m)7.00−6.90(1H,m)6.85(1H,br s)6.53(1H,t,J=5.5Hz)5.19(1H,d,J=6.7Hz)4.72−4.55(2H,m)4.49−4.35(1H,m)3.56−3.40(3H,m)3.06(1H,dd,J=15.5,10.2Hz)2.98(3H,d,J=5.1Hz)2.97(3H,d,J=5.1Hz)1.78−1.63(2H,m)1.01(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):395[M+H]+.
(b)2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−インダン−1−オール塩酸塩(81a)
2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−インダン−1−オール(81)(200mg、0.51mmol)および2M HCl/ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−4−イルアミノ)−インダン−1−オール塩酸塩(81a)が得られた(200mg、91%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):7.44−7.37(1H,m)7.33−7.22(3H,m)5.26(1H,d,J=5.8Hz)4.80−4.68(1H,m)3.60(2H,t,J=7.2Hz)3.54(1H,dd,J=15.8,7.9Hz)3.02(3H,s)2.98(3H,s)2.92(1H,dd,J=15.8,7.2Hz)1.83−1.67(2H,m)1.02(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):395[M+H]+;MP:181−183℃.
2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−オール(70)(250mg、0.95mmol)および(1R,2S)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩を、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、(1R,2S)−2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキサノール(82)が得られた(190mg、56%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.76(1H,d,J=6.7Hz)6.50(1H,t,J=5.2Hz)4.76−4.63(1H,m)4.58(1H,q,J=5.2Hz)4.25−4.16(1H,m)4.05−3.99(1H,m)3.50−3.41(2H,m)2.97(3H,d,J=5.2Hz)2.94(3H,d,J=5.2Hz)1.95−1.35(10H,m)0.99(3H,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):361[M+H]+.
(b)(1R,2S)−2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキサノール塩酸塩(82a)
(1R,2S)−2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキサノール(82)(190mg、0.53mmol)および2M HCl/ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル中で、化合物6aについて記載した手順を用いて反応させて、(1R,2S)−2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキサノール塩酸塩(82a)が得られた(165mg、79%の収率)。400MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):4.28−4.21(1H,m)4.13−4.08(1H,m)3.58(2H,t,J=7.4Hz)3.01(3H,s)2.99(3H,s)1.93−1.58(8H,m)1.53−1.37(2H,m)1.02(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):361[M+H]+;MP:249−251℃.
2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−オール(70)(300mg、1.14mmol)および(1S,2S)−2−アミノシクロヘキサノールを、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、溶離液としてのCH2Cl2からCH2Cl2/EtOAc(4:1)の勾配溶離を用いて精製して、(1S,2S)−2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキサノール(83)が得られた(269mg、65%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.6−6.3(2H,br s)5.42(1H,s)4.7−4.4(2H,br s)3.84−3.66(1H,m)3.58−3.38(3H,m)3.06−2.85(6H,m)2.18−2.02(2H,m)1.84−1.62(2H,m)1.69(2H,sextet,J=7.4Hz)1.51−1.17(4H,m)1.00(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):361[M+H]+.
(b)(1S,2S)−2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキサノール塩酸塩(83a)
(1S,2S)−2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキサノール(83)(230mg、0.64mmol)および2M HCl/ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル中で、化合物6aについて記載した手順を用いて反応させて、(1S,2S)−2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキサノール塩酸塩(83a)が得られた(215mg、85%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):4.15−4.00(1H,m)3.69−3.51(1H,m)3.59(2H,t,J=7.4Hz)3.02(3H,s)2.99(3H,s)2.20−2.03(2H,m)1.86−1.68(2H,m)1.75(2H,sextet,J=7.4Hz)1.49−1.29(4H,m)1.02(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):361[M+H]+;MP:236−238℃.
2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−オール(70)(250mg、0.95mmol)および(1S,2R)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩を、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、(1S,2R)−2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキサノール(84)が得られた(190mg、63%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.75(1H,d,J=7.0Hz)6.50(1H,t,J=5.2Hz)4.72−4.62(1H,m)4.58(1H,q,J=5.2Hz)4.25(1H,m)4.06−3.98(1H,m)3.50−3.41(2H,m)2.96(3H,d,J=5.2Hz)2.94(3H,d,J=5.2)1.94−1.58(8H,m)1.57−1.36(2H,m)0.99(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):361[M+H]+.
(b)(1S,2R)−2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキサノール塩酸塩(84a)
(1S,2R)−2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキサノール(84)(215mg、0.60mmol)および2M HCl/ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル中で、化合物6aについて記載した手順を用いて反応させて、(1S,2R)−2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキサノール塩酸塩(84a)が得られた(180mg、76%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):4.30−4.19(1H,m)4.13−4.06(1H,m)3.58(2H,t,J=7.4Hz)3.0(3H,s)2.99(3H,s)1.95−1.55(8H,m)1.54−1.34(2H,m)1.02(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):361[M+H]+;MP:242−244℃.
2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−オール(70)(300mg、1.14mmol)および(1R,2R)−2−アミノシクロヘキサノールを、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、溶離液としてのCH2Cl2からCH2Cl2/EtOAc(4:1)の勾配溶離を用いて精製して、(1R,2R)−2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキサノール(85)が得られた(205mg、55%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.59−6.40(2H,m)4.70−4.53(2H,m)3.82−3.71(1H,m)3.57−3.41(3H,m)2.98−2.91(6H,m)2.16−2.05(2H,m)1.82−1.72(2H,m)1.69(2H,sextet,J=7.4Hz)1.51−1.24(4H,m)1.00(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):361[M+H]+.
(b)(1R,2R)−2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキサノール塩酸塩(85a)
(1R,2R)−2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキサノール(85)(195mg、0.54mmol)および2M HCl/ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル中で、化合物6aについて記載した手順を用いて反応させて、(1R,2R)−2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロヘキサノール塩酸塩(85a)が得られた(200mg、93%の収率)。400MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):4.12−4.01(1H,m)3.67−3.54(1H,m)3.58(2H,t,J=7.4Hz)3.02(3H,s)2.99(3H,s)2.19−2.06(2H,m)1.84−1.70(2H,m)1.74(2H,sextet,J=7.4Hz)1.46−1.32(4H,m)1.01(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):361[M+H]+;MP:212−213℃.
2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−オール(70)(300mg、1.14mmol)および(1S,2S)−2−アミノシクロペンタノール塩酸塩を、先の手順を用いて反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、溶離液としてのCH2Cl2からCH2Cl2/EtOAc(4:1)の勾配溶離を用いて精製して、(1S,2S)−2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロペンタノール(86)が得られた(275mg、73%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.68−6.59(1H,m)6.57−6.44(1H,m)6.2−6.0(1H,br s)4.75−4.47(2H,m)4.13−3.91(2H,m)3.53−3.40(2H,m)2.97(3H,d,J=5.2Hz)2.95(3H,d,J=5.2Hz)2.36−2.22(1H,m)2.20−2.04(1H,m)1.94−1.51(4H,m)1.69(2H,sextet,J=7.4Hz)1.00(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):347[M+H]+.
(b)(1S,2S)−2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロペンタノール塩酸塩(86a)
(1S,2S)−2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロペンタノール(86)(235mg、0.68mmol)および2M HCl/ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル/MeOH(15/1)中で、化合物6aについて記載した手順を用いて反応させて、(1S,2S)−2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロペンタノール塩酸塩(86a)が得られた(230mg、88%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):4.38−4.26(1H,m)4.24−4.13(1H,m)3.60(2H,t,J=7.4Hz)3.03(3H,s)3.01(3H,s)2.37−2.22(1H,m)2.11−1.97(1H,m)1.92−1.58(4H,m)1.75(2H,sextet,J=7.4Hz)1.02(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):347[M+H]+;MP:257−259℃.
2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−オール(70)(300mg、1.14mmol)および(1R,2R)−2−アミノシクロペンタノール塩酸塩を、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、溶離液としてのCH2Cl2からCH2Cl2/EtOAc(4:1)の勾配溶離を用いて精製して、(1R,2R)−2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロペンタノール(87)が得られた(210mg、55%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.68−6.57(1H,m)6.55−6.43(1H,m)6.2−6.1(1H,br s)4.67−4.49(2H,m)4.12−3.91(2H,m)3.51−3.42(2H,m)2.96(3H,d,J=5.1Hz)2.95(3H,d,J=5.0Hz)2.36−2.22(1H,m)2.20−2.04(1H,m)1.94−1.51(4H,m)1.69(2H,sextet,J=7.4Hz)1.00(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):347[M+H]+.
(b)(1R,2R)−2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロペンタノール塩酸塩(87a)
(1R,2R)−2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロペンタノール(87)(235mg、0.68mmol)および2M HCl/ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル/MeOH(15/1)中で、化合物6aについて記載した手順を用いて反応させて、(1R,2R)−2−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−シクロペンタノール塩酸塩(87a)が得られた(160mg、80%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):4.38−4.26(1H,m)4.24−4.13(1H,m)3.60(2H,t,J=7.4Hz)3.03(3H,s)3.00(3H,s)2.38−2.22(1H,m)2.11−1.97(1H,m)1.92−1.56(4H,m)1.75(2H,sextet,J=7.4Hz)1.02(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):347[M+H]+;MP:255−257℃.
2Mメチルアミン/THF(42mL、84.00mmol)を、2,4,6,8−テトラクロロ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン(1)(5.00g、18.52mmol)のTHF(300mL)溶液0℃に滴加した。反応混合液を室温にて2時間撹拌してから、揮発性物質を除去した。残留物を水(50mL)中に懸濁させて、沈殿物を濾過して、水(2×30mL)で洗浄して、固体の無水P2O5上で乾燥させて、2,6−ジクロロ−N,N’−ジメチル−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4,8−ジアミン(88)が得られた(4.61g、96%の収率)。400MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.90(2H,br s)3.16(6H,d,J=5.0Hz).ESI−MS(m/z):259,261,263[M+H]+.
(b)2−(6−クロロ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−エタノール(89)
2,6−ジクロロ−N,N’−ジメチル−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4,8−ジアミン(88)(600mg、2.32mmol)および2−アミノ−エタノール(700μL、11.60mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)混合液を、100℃にて18時間、閉じたバイアル内で加熱した。冷却後、飽和NaHCO3溶液(20mL)を加えて、生じた懸濁液をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、固体の無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過の後、揮発性物質を蒸発させて、残留物をEtOAc/石油エーテル(1/1)から晶出させて、2−(6−クロロ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−エタノール(89)が得られた(500mg、76%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.68−6.54(2H,m)5.36(1H,t,J=5.7Hz)3.87−3.82(2H,m)3.62(2H,dt,J=5.7,4.6Hz)3.46(1H,br s)3.13(3H,d,J=5.2Hz)3.04(3H,d,J=5.2Hz).ESI−MS(m/z):284,286[M+H]+.
(c)2−[6−(シクロプロピルメチル−アミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−エタノール(90)
2−(6−クロロ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−エタノール(89)(250mg、0.81mmol)およびシクロプロピルメタンアミン(176μL、3.53mmol)のn−ブタノール(4.0mL)混合液を、125℃にて72時間、閉じたバイアル内で加熱した。反応混合液を冷却して、飽和NaHCO3溶液(20mL)を加えた。生じた懸濁液をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液(50mL)で洗浄して、固体の無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、PE/i−PrOH(2/1)からPE/i−PrOH(1/1)の勾配溶離を用いて精製して、2−[6−(シクロプロピルメチル−アミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−エタノール(90)が得られた(159mg、57%の収率)。400MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.62−6.54(1H,m)6.27−6.19(1H,m)5.10(1H,t,J=6.0Hz)4.84(1H,t,J=5.0Hz)4.56(1H,s)3.85−3.81(2H,m)3.60−3.55(2H,m)3.24(2H,dd,J=7.0,5.2Hz)3.06(3H,d,J=5.2Hz)3.05(3H,d,J=5.2Hz)1.14−1.03(1H,m)0.55−0.49(2H,m)0.26−0.22(2H,m).ESI−MS(m/z):319[M+H]+.
(d)2−[6−(シクロプロピルメチル−アミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−エタノール塩酸塩(90a)
2−[6−(シクロプロピルメチル−アミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−エタノール(90)(159mg、0.50mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジクロロメタン中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて処理して、2−[6−(シクロプロピルメチル−アミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−エタノール塩酸塩(90a)が得られた(177mg、87%の収率)。300MHz 1H NMR(D2O,ppm):3.78(2H,t,J=5.5Hz)3.55(2H,t,J=5.5Hz)3.26(2H,d,J=7.0Hz)3.05(3H,s)3.01(3H,s)1.19−1.08(1H,m)0.62−0.53(2H,m)0.34−0.26(2H,m).ESI−MS(m/z):319[M+H]+;MP:214−216℃.
2−(6−クロロ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−エタノール(89)(250mg、0.81mmol)およびプロピルアミンを、n−ブタノール中で、化合物(90)について記載した手順を用いて反応させて、2−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−エタノール(91)が得られた(129mg、48%の収率)。400MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.64−6.54(1H,m)6.26−6.18(1H,m)5.09(1H,t,J=6.0Hz)4.75−4.65(1H,m)4.64−4.48(1H,br s)3.85−3.81(2H,m)3.60−3.55(2H,m)3.38−3.32(2H,m)3.06(3H,d,J=6.5Hz)3.05(3H,d,J=6.5Hz)1.63(2H,sextet,J=7.4Hz)0.99(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):307[M+H]+.
(b)2−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−エタノール塩酸塩(91a)
2−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−エタノール(91)(125mg、0.41mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジクロロメタン中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて処理して、2−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−エタノール塩酸塩(91a)が得られた(128mg、92%の収率)。300MHz 1H NMR(D2O,ppm):3.78(2H,t,J=5.5Hz)3.55(2H,t,J=5.5Hz)3.35(2H,t,J=7.0Hz)3.05(3H,s)3.01(3H,s)1.64(2H,sextet,J=7.3Hz)0.96(3H,t,J=7.3Hz).ESI−MS(m/z):307[M+H]+;MP:224−226℃.
2−(6−クロロ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−エタノール(89)(300mg、1.06mmol)およびジメチルアミン(40%水溶液)(1.00mL)のn−ブタノール(3.0mL)混合液を、110℃にて18時間、閉じたバイアル内で加熱した。反応混合液を冷却して、沈殿物を濾過して、水(2×10mL)で洗浄して、固体の無水P2O5上で乾燥させて、2−(6−ジメチルアミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−エタノール(92)が得られた(200mg、65%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3−d6,ppm):6.68−6.51(1H,m)6.22−6.04(1H,m)5.06(1H,t,J=6.1Hz)4.75(1H,s)3.88−3.78(2H,m)3.62−3.51(2H,m)3.16(6H,s)3.08(3H,d,J=5.1Hz)3.07(3H,d,J=5.1Hz).ESI−MS(m/z):293[M+H]+.
(b)2−(6−ジメチルアミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−エタノール塩酸塩(92a)
2−(6−ジメチルアミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−エタノール(92)(140mg、0.48mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル/MeOH(4/1)中で、化合物6aについて記載した手順を用いて処理して、2−(6−ジメチルアミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−エタノール塩酸塩(92a)が得られた(145mg、92%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):3.81−3.70(2H,m)3.68−3.55(2H,m)3.19(6H,s)3.15(3H,s)3.07(3H,s).ESI−MS(m/z):293[M+H]+;MP:264−266℃.
2,6−ジクロロ−N,N’−ジメチル−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4,8−ジアミン(88)(4.00g、15.44mmol)およびプロピルアミン(5.1mL、61.75mmol)のn−ブタノール(40mL)混合液を、90℃にて20時間加熱した。冷却後、飽和NaHCO3溶液(200mL)を加えて、生じた懸濁液をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(200mL)で、その後ブライン溶液(200mL)で洗浄して、固体の無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、6−クロロ−N4,N8−ジメチル−N2−プロピルピリミド[5,4−d]ピリミジン−2,4,8−トリアミン(93)が得られた(4.32g、99%の収率)。400MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.72(1H,br s)6.49(1H,br s)4.97(1H,t,J=5.4Hz)3.42−3.35(2H,m)3.14(3H,d,J=5.2Hz)3.04(3H,d,J=5.1Hz)1.69−1.59(2H,m)0.99(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):282,284[M+H]+.
(b)1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−2−オール(94)
6−クロロ−N4,N8−ジメチル−N2−プロピルピリミド[5,4−d]ピリミジン−2,4,8−トリアミン(93)(253mg、0.90mmol)および1−アミノ−2−メチル−プロパン−2−オール(340μL、3.60mmol)のn−ブタノール(4.0mL)混合液を、125℃にて48時間、閉じたバイアル内で加熱した。1−アミノ−2−メチル−プロパン−2−オールの第2の部分(340μL、3.60mmol)を加えて、混合液を100時間加熱した。反応混合液を冷却して、飽和NaHCO3溶液(20mL)を加えた。生じた懸濁液をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン(50mL)で洗浄して、固体の無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、PE/EtOAc(1/1)からPE/EtOAc(1/99)の勾配溶離を用いて精製して、1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−2−オール(94)が得られた(263mg、87%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.65−6.53(1H,m)6.19−6.11(1H,m)5.33(1H,br s)5.09(1H,t,J=5.1Hz)4.69(1H,t,J=5.1Hz)3.43−3.31(2H,m)3.39(2H,d,J=6.4Hz)3.06(3H,d,J=5.1Hz)3.04(3H,d,J=5.1Hz)1.62(2H,sextet,J=7.4Hz)1.27−1.24(6H,m)0.98(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):335[M+H]+.
(c)1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−2−オール塩酸塩(94a)
1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−2−オール(94)(207mg、0.62mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジクロロメタン中で、先の手順を用いて処理して、1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−2−オール塩酸塩(94a)が得られた(200mg、87%の収率)。400MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):3.52(2H,s)3.46(2H,t,J=7.1Hz)3.15(3H,s)3.13(3H,s)1.69(2H,sextet,J=7.4Hz)1.27(6H,s)1.01(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):335[M+H]+;MP:191−193℃.
6−クロロ−N4,N8−ジメチル−N2−プロピルピリミド[5,4−d]ピリミジン−2,4,8−トリアミン(93)(200mg、0.71mmol)および1−アミノ−プロパン−2−オールを、n−ブタノール中で、化合物(94)について記載した手順を用いて反応させて、1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(95)が得られた(110mg、48%の収率)。400MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.57(1H,s)6.18(1H,s)5.10−4.90(2H,m)4.75−4.61(1H,m)4.08−3.99(1H,m)3.50(1H,ddd,J=14.4,6.3,2.3Hz)3.41−3.30(3H,m)3.07(3H,d,J=5.2Hz)3.05(3H,d,J=5.2Hz)1.68−1.56(2H,m)1.22(3H,d,J=6.3Hz)0.99(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):321[M+H]+.
(b)1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール塩酸塩(95a)
1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(95)(105mg、0.33mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジクロロメタン中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて処理して、1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール塩酸塩(95a)が得られた(110mg、94%の収率)。400MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):4.03−3.93(1H,m)3.53(1H,dd,J=13.7,4.6Hz)3.48−3.37(3H,m)3.13(3H,s)3.11(3H,s)1.74−1.63(2H,m)1.23(3H,d,J=6.3Hz)1.01(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):321[M+H]+;MP:217−219℃.
6−クロロ−N4,N8−ジメチル−N2−プロピルピリミド[5,4−d]ピリミジン−2,4,8−トリアミン(93)(285mg、1.01mmol)および2−メチル−1−メチルアミノ−プロパン−2−オール(238μL、2.02mmol)のn−ブタノール(4.0mL)混合液を、125℃にて120時間、閉じたバイアル内で加熱した。反応混合液を冷却して、飽和NaHCO3溶液(20mL)を加えた。生じた懸濁液をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液(50mL)で洗浄してから、固体の無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、PE/EtOAc(9/1)からPE/EtOAc(1/99)の勾配溶離を用いて精製して、1−[(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール(96)が得られた(250mg、71%の収率)。400MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.8−6.5(1H,br s)6.55(1H,s)6.27(1H,s)4.70−4.63(1H,m)3.56(2H,s)3.38−3.31(2H,m)3.22(3H,s)3.07(3H,d,J=5.2Hz)3.07(3H,d,J=5.2Hz)1.63(2H,sextet,J=7.4Hz)1.27(6H,s)0.99(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):349[M+H]+.
(b)1−[(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール塩酸塩(96a)
1−[(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール(96)(182mg、0.52mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル中で、化合物6aについて記載した手順を用いて処理して、1−[(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール塩酸塩(96a)が得られた(191mg、95%の収率)。400MHz 1H NMR:(CD3OD,ppm)3.74(2H,s)3.46(2H,t,J=7.4Hz)3.30(3H,s)3.15(3H,s)3.09(3H,s)1.70(2H,sextet,J=7.4Hz)1.25(6H,s)1.01(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):349[M+H]+;MP:213−215℃.
6−クロロ−N4,N8−ジメチル−N2−プロピルピリミド[5,4−d]ピリミジン−2,4,8−トリアミン(93)(280mg、0.99mmol)および1−メチルアミノ−プロパン−2−オールを、n−ブタノール中で、化合物(94)について記載した手順を用いて反応させて、1−[(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−プロパン−2−オール(97)が得られた(215mg、64%の収率)。400MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.54(1H,br s)6.29(1H,br s)5.65(1H,br s)4.66(1H,s)4.18−4.07(1H,m)3.74(1H,dd,J=14.7,7.4Hz)3.47(1H,d,J=14.7Hz)3.41−3.30(2H,m)3.21(3H,s)3.11−3.01(6H,m)1.63(2H,sextet,J=7.4Hz)1.23(3H,d,J=6.1Hz)0.99(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):349[M+H]+.ESI−MS(m/z):335[M+H]+.
(b)1−[(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−プロパン−2−オール塩酸塩(97a)
1−[(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−プロパン−2−オール(97)(175mg、0.52mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル中で、化合物6aについて記載した手順を用いて処理して、1−[(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−プロパン−2−オール塩酸塩(97a)が得られた(159mg、82%の収率)。400MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):4.17−4.07(1H,m)3.64(2H,s)3.46(2H,t,J=7.4Hz)3.25(3H,s)3.16(3H,s)3.07(3H,s)1.70(2H,sextet,J=7.4Hz)1.20(3H,d,J=6.1Hz)1.01(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):335[M+H]+;MP:236−237℃.分析値 C15H27ClN8Oに対する計算値:C,48.58;H,7.34;N,30.21.実測値:C,48.47;H,7.33;N,30.22.
2,6−ジクロロ−N,N’−ジメチル−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4,8−ジアミン(88)(350mg、1.35mmol)、(R)−(−)−sec−ブチルアミン(216μL、2.16mmol)、およびN−ジイソプロピルエチルアミン(234μL、1.35mmol)のn−ブタノール(5mL)混合液を、80℃にて72時間加熱した。冷却後、飽和NaHCO3溶液(20mL)を加えて、生じた懸濁液をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(30mL)で、その後ブライン溶液(30mL)で洗浄して、固体の無水MgSO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、PE/EtOAc(9/1)からPE/EtOAc(2/1)の勾配溶離を用いて精製して、(R)−N2−sec−ブチル−6−クロロ−N4,N8−ジメチルピリミド[5,4−d]ピリミジン−2,4,8−トリアミン(98)が得られた(330mg、83%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm)6.77−6.63(1H,m)6.54−6.41(1H,m)4.79(1H,d,J=8.2Hz)4.09−3.94(1H,m)3.14(3H,d,J=5.1Hz)3.04(3H,d,J=5.1Hz)1.63−1.49(2H,m)1.21(3H,d,J=6.6Hz)0.96(3H,t,J=7.5Hz).ESI−MS(m/z):296,298[M+H]+.
(b)1−[6−((R)−sec−ブチルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール(99)
(R)−N2−sec−ブチル−6−クロロ−N4,N8−ジメチルピリミド[5,4−d]ピリミジン−2,4,8−トリアミン(98)(330mg、1.12mmol)および1−アミノ−2−メチル−プロパン−2−オールを、n−ブタノール中で、化合物(94)について記載した手順を用いて反応させて、1−[6−((R)−sec−ブチルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール(99)が得られた(160mg、41%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.62−6.49(1H,m)6.20−6.06(1H,m)5.6−5.2(1H,br s)5.07(1H,t,J=6.3Hz)4.52(1H,d,J=8.3Hz)4.04−3.89(1H,m)3.39(2H,d,J=6.3Hz)3.06(3H,d,J=5.2Hz)3.04(3H,d,J=5.2Hz)1.66−1.43(2H,m)1.26(6H,s)1.19(3H,d,J=6.5Hz)0.96(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):349[M+H]+.
(c)1−[6−((R)−sec−ブチルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール塩酸塩(99a)
1−[6−((R)−sec−ブチルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール(99)(140mg、0.40mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル中で、化合物6aについて記載した手順を用いて処理して、1−[6−((R)−sec−ブチルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール塩酸塩(99a)が得られた(145mg、94%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):4.19−4.06(1H,m)3.51(2H,s)3.13(3H,s)3.12(3H,s)1.70−1.55(2H,m)1.26(6H,s)1.25(3H,d,J=6.4Hz)0.98(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):349[M+H]+:MP:174−176℃.
(R)−N2−sec−ブチル−6−クロロ−N4,N8−ジメチルピリミド[5,4−d]ピリミジン−2,4,8−トリアミン(98)(168mg、0.57mmol)および(R)−1−アミノ−プロパン−2−オールを、n−ブタノール中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、(R)−1−[6−((R)−sec−ブチルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール(100)が得られた(109mg、67%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.61−6.51(1H,m)6.24−6.14(1H,m)5.07(1H,t,J=5.8Hz)4.54(1H,d,J=8.3Hz)4.09−3.90(2H,m)3.49(1H,ddd,J=14.4,6.3,2.5Hz)3.35(1H,ddd,J=14.4,6.9,6.2Hz)3.06(3H,d,J=5.1Hz)3.04(3H,d,J=5.1Hz)1.69−1.46(2H,m)1.22(3H,d,J=6.3Hz)1.19(3H,d,J=6.5Hz)0.95(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):335[M+H]+.
(b)(R)−1−[6−((R)−sec−ブチルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール塩酸塩(100a)
(R)−1−[6−((R)−sec−ブチルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール(100)(109mg、0.33mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル中で、化合物6aについて記載した手順を用いて処理して、(R)−1−[6−((R)−sec−ブチルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール塩酸塩(100a)が得られた(95mg、78%の収率)。400MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):4.17−4.06(1H,m)4.02−3.93(1H,m)3.51(1H,dd,J=13.7,4.5Hz)3.40(1H,dd,J=13.7,6.9Hz)3.12(3H,s)3.10(3H,s)1.62(2H,pentet,J=7.4Hz)1.25(3H,d,J=6.6Hz)1.22(3H,d,J=6.3Hz)0.98(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):335[M+H]+;MP:186−188℃.
(S)−N2−sec−ブチル−6−クロロ−N4,N8−ジメチルピリミド[5,4−d]ピリミジン−2,4,8−トリアミン(98)(168mg、0.57mmol)および(S)−1−アミノ−プロパン−2−オールを、n−ブタノール中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、(S)−1−[6−((R)−sec−ブチルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール(101)が得られた(100mg、52%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.61−6.51(1H,m)6.24−6.14(1H,m)5.07(1H,t,J=5.8Hz)4.54(1H,d,J=8.3Hz)4.09−3.90(2H,m)3.49(1H,ddd,J=14.4,6.3,2.5Hz)3.35(1H,ddd,J=14.4,6.9,6.2Hz)3.06(3H,d,J=5.1Hz)3.04(3H,d,J=5.1Hz)1.69−1.46(2H,m)1.22(3H,d,J=6.3Hz)1.19(3H,d,J=6.5Hz)0.95(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):335[M+H]+.
(b)(S)−1−[6−((R)−sec−ブチルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール塩酸塩(101a)
(S)−1−[6−((R)−sec−ブチルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール(101)(90mg、0.27mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル中で、化合物6aについて記載した手順を用いて処理して、(S)−1−[6−((R)−sec−ブチルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール塩酸塩(101a)が得られた(85mg、85%の収率)。400MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):4.16−4.06(1H,m)4.02−3.93(1H,m)3.51(1H,dd,J=13.7,4.6Hz)3.40(1H,dd,J=13.7,6.9Hz)3.12(3H,s)3.10(3H,s)1.62(2H,pentet,J=7.4Hz)1.25(3H,d,J=6.6Hz)1.22(3H,d,J=6.3Hz)0.98(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):335[M+H]+;MP:167−169℃.
2,6−ジクロロ−N,N’−ジメチル−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4,8−ジアミン(88)(350mg、1.35mmol)および(S)−(+)−sec−ブチルアミンを、n−ブタノール中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて(S)−N2−sec−ブチル−6−クロロ−N4,N8−ジメチルピリミド[5,4−d]ピリミジン−2,4,8−トリアミン(102)が得られた(250mg、63%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.77−6.63(1H,m)6.54−6.41(1H,m)4.79(1H,d,J=8.2Hz)4.09−3.94(1H,m)3.14(3H,d,J=5.1Hz)3.04(3H,d,J=5.1Hz)1.65−1.49(2H,m)1.21(3H,d,J=6.5Hz)0.96(3H,t,J=7.5Hz).ESI−MS(m/z):296,298[M+H]+.
(b)1−[6−((S)−sec−ブチルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール(103)
(S)−N2−sec−ブチル−6−クロロ−N4,N8−ジメチルピリミド[5,4−d]ピリミジン−2,4,8−トリアミン(102)(250mg、0.85mmol)および1−アミノ−2−メチル−プロパン−2−オールを、n−ブタノール中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、1−[6−((S)−sec−ブチルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール(103)が得られた(180mg、61%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.62−6.49(1H,m)6.20−6.06(1H,m)5.41(1H,s)5.06(1H,t,J=6.3Hz)4.51(1H,d,J=8.3Hz)4.04−3.89(1H,m)3.39(2H,d,J=6.3Hz)3.07(3H,d,J=5.2Hz)3.04(3H,d,J=5.2Hz)1.66−1.43(2H,m)1.26(6H,s)1.19(3H,d,J=6.5Hz)0.96(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):349[M+H]+.
(c)1−[6−((S)−sec−ブチルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール塩酸塩(103a)
1−[6−((S)−sec−ブチルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール(103)(140mg、0.40mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル中で、化合物6aについて記載した手順を用いて処理して、1−[6−((S)−sec−ブチルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール塩酸塩(103a)が得られた(140mg、91%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):4.19−4.06(1H,m)3.50(2H,s)3.12(3H,s)3.11(3H,s)1.70−1.55(2H,m)1.26(6H,s)1.25(3H,d,J=6.5Hz)0.98(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):349[M+H]+:MP:182−184℃.
(S)−N2−sec−ブチル−6−クロロ−N4,N8−ジメチルピリミド[5,4−d]ピリミジン−2,4,8−トリアミン(102)(185mg、0.63mmol)および(R)−1−アミノ−プロパン−2−オールを、n−ブタノール中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、(R)−1−[6−((S)−sec−ブチルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール(104)が得られた(95mg、45%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.56(1H,s)6.18(1H,s)5.20−4.85(2H,m)4.63−4.42(1H,m)4.10−3.90(2H,m)3.50(1H,ddd,J=14.4,6.3,2.5Hz)3.35(1H,ddd,J=14.4,6.9,6.2Hz)3.09−3.02(6H,m)1.67−1.48(2H,m)1.22(3H,d,J=6.3Hz)1.20(3H,d,J=6.5Hz)0.96(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):335[M+H]+.
(b)(R)−1−[6−((S)−sec−ブチルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール塩酸塩(104a)
(R)−1−[6−((S)−sec−ブチルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール(104)(95mg、0.28mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル中で、化合物6aについて記載した手順を用いて処理して、(R)−1−[6−((S)−sec−ブチルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール塩酸塩(104a)が得られた(70mg、66%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):4.20−4.06(1H,m)4.05−3.92(1H,m)3.53(1H,dd,J=13.7,4.6Hz)3.41(1H,dd,J=13.7,6.9Hz)3.13(3H,s)3.12(3H,s)1.69−1.56(2H,m)1.26(3H,d,J=6.6Hz)1.23(3H,d,J=6.3Hz)0.99(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):335[M+H]+.
(S)−N2−sec−ブチル−6−クロロ−N4,N8−ジメチルピリミド[5,4−d]ピリミジン−2,4,8−トリアミン(102)(185mg、0.63mmol)および(S)−1−アミノ−プロパン−2−オールを、n−ブタノール中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、(S)−1−[6−((S)−sec−ブチルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール(105)が得られた(110mg、52%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.56(1H,s)6.18(1H,s)5.16−4.90(2H,m)4.60−4.45(1H,m)4.10−3.90(2H,m)3.50(1H,ddd,J=14.4,6.3,2.5Hz)3.35(1H,ddd,J=14.4,6.9,6.2Hz)3.06(3H,d,J=5.1Hz)3.05(3H,d,J=5.1Hz)1.66−1.45(2H,m)1.22(3H,d,J=6.3Hz)1.19(3H,d,J=6.5Hz)0.96(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):335[M+H]+.
(b)(S)−1−[6−((S)−sec−ブチルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール塩酸塩(105a)
(S)−1−[6−((S)−sec−ブチルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール(105)(110mg、0.33mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル中で、化合物6aについて記載した手順を用いて処理して、(S)−1−[6−((S)−sec−ブチルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール塩酸塩(105a)が得られた(85mg、69%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):4.20−4.08(1H,m)4.05−3.91(1H,m)3.54(1H,dd,J=13.7,4.6Hz)3.41(1H,dd,J=13.7,6.9Hz)3.14(3H,s)3.12(3H,s)1.69−1.56(2H,m)1.26(3H,d,J=6.6Hz)1.23(3H,d,J=6.3Hz)0.99(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):335[M+H]+;MP:178−180℃.
2,6−ジクロロ−N,N’−ジメチル−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4,8−ジアミン(88)(250mg、0.96mmol)および2,2−ジフルオロ−エチルアミン(157mg、1.93mmol)の1,4−ジオキサン(4mL)混合液を、100℃にて18時間、閉じたバイアル内で加熱した。冷却後、飽和NaHCO3溶液(20mL)を加えて、生じた懸濁液をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、固体の無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過の後、揮発性物質を蒸発させて、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、PE/EtOAc(9/1)からPE/EtOAc(1/2)の勾配溶離を用いて精製して、6−クロロ−N2−(2,2−ジフルオロ−エチル)−N4,N8−ジメチル−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2,4,8−トリアミン(106)が得られた(105mg、36%の収率)。ESI−MS(m/z):304,306[M+H]+.
(b)1−[6−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール(107)
6−クロロ−N2−(2,2−ジフルオロ−エチル)−N4,N8−ジメチル−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2,4,8−トリアミン(106)(105mg、0.35mmol)および1−アミノ−2−メチル−プロパン−2−オール(340μL、3.60mmol)のn−ブタノール(4.0mL)混合液を、125℃にて48時間、閉じたバイアル内で加熱した。反応混合液を冷却して、飽和NaHCO3溶液(20mL)を加えた。生じた懸濁液をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液(50mL)で洗浄して、固体の無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去した;残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、PE/EtOAc(9/1)からPE/EtOAc(1/99)の勾配溶離を用いて精製して、1−[6−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール(107)が得られた(95mg、76%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.54−6.43(1H,m)6.30−6.20(1H,m)5.97(1H,tt,J=57.0,4.5Hz)5.12(1H,t,J=6.4Hz)4.88(1H,t,J=6.4Hz)3.86−3.71(2H,m)3.41(2H,d,J=6.4Hz)3.07(3H,d,J=5.2Hz)3.05(3H,d,J=5.2Hz)1.27(6H,s).ESI−MS(m/z):357[M+H]+.
(c)1−[6−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール塩酸塩(107a)
1−[6−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール(107)(95mg、0.27mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジクロロメタン中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて処理して、1−[6−(2,2−ジフルオロ−エチルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−2−メチル−プロパン−2−オール塩酸塩(107a)が得られた(90mg、85%の収率)。400MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):6.02(1H,tt,J=57.0,4.2Hz)3.84(2H,dd,J=14.7,4.2Hz)3.52(2H,s)3.16(3H,s)3.09(3H,s)1.28(6H,s).ESI−MS(m/z):357[M+H]+;MP:223−225℃.
2,6−ジクロロ−N,N’−ジメチル−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4,8−ジアミン(88)(259mg、1.00mmol)、ピリミジン−2−イルメタンアミン塩酸塩(218mg、1.50mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(435μL、2.50mmol)のn−ブタノール(3mL)混合液を、90℃にて72時間加熱した。反応混合液を冷却して、沈殿物を濾過して、水(2×10mL)で洗浄して、P2O5上で乾燥させて、6−クロロ−N4,N8−ジメチル−N2−ピリミジン−2−イルメチル−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2,4,8−トリアミン(108)が得られた(260mg、79%の収率)。300MHz 1H NMR(DMSO−d6+TFA,ppm):8.76(2H,d,J=4.8Hz)7.92(1H,q,J=4.9Hz)7.77(1H,q,J=4.9Hz)7.38(1H,t,J=4.8Hz)7.02(1H,br s)4.83(2H,s)2.91(3H,d,J=4.9Hz)2.90−2.80(3H,m).ESI−MS(m/z):332,334[M+H]+.
(b)1−{4,8−ビス−メチルアミノ−6−[(ピリミジン−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ}−2−メチル−プロパン−2−オール(109)
6−クロロ−N4,N8−ジメチル−N2−ピリミジン−2−イルメチル−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2,4,8−トリアミン(108)(125mg、0.38mmol)および1−アミノ−2−メチル−プロパン−2−オール(180μL、1.90mmol)のDMSO(1.5mL)混合液を、115℃にて48時間加熱した。冷却後、反応混合液を冷却して、水(20mL)を加えた。生じた懸濁液をCH2Cl2(3×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(20mL)で洗浄して、固体の無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、CH2Cl2からCH2Cl2/EtOAc(4/1)の勾配溶離を用いて精製して、1−{4,8−ビス−メチルアミノ−6−[(ピリミジン−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ}−2−メチル−プロパン−2−オール(109)が得られた(70mg、48%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):8.72(2H,d,J=4.9Hz)7.18(1H,t,J=4.9Hz)6.60(1H,br s)6.17(1H,br s)5.95−5.77(1H,m)5.34(1H,br s)5.09(1H,br s)4.87(2H,d,J=5.2Hz)3.39(2H,d,J=6.2Hz)3.06(3H,d,J=5.1Hz)3.05(3H,d,J=5.1Hz)1.26(6H,s).ESI−MS(m/z):385[M+H]+.
(c)1−{4,8−ビス−メチルアミノ−6−[(ピリミジン−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ}−2−メチル−プロパン−2−オール塩酸塩(109a)
1−{4,8−ビス−メチルアミノ−6−[(ピリミジン−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ}−2−メチル−プロパン−2−オール(109)(65mg、0.17mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル/MeOH(2/1)中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて処理して、1−{4,8−ビス−メチルアミノ−6−[(ピリミジン−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ}−2−メチル−プロパン−2−オール塩酸塩(109a)が得られた(63mg、88%の収率)。400MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):8.80(2H,d,J=5.0Hz)7.44(1H,t,J=5.0Hz)4.87(2H,s)3.50(2H,s)3.13(3H,s)3.00(3H,s)1.27(6H,s).ESI−MS(m/z):385[M+H]+;MP:159−160℃.
2,6−ジクロロ−N,N’−ジメチル−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4,8−ジアミン(88)(250mg、0.96mmol)、3−アミノ−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール(249mg、1.93mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(166μL、0.96mmol)の1,4−ジオキサン(4mL)混合液を、90℃にて18時間加熱した。冷却後、飽和NaHCO3溶液(20mL)を加えて、生じた懸濁液をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン(30mL)で洗浄して、固体の無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、PE/EtOAc(9/1)からPE/EtOAc(1/4)の勾配溶離を用いて精製して、3−(6−クロロ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール(110)が得られた(151mg、45%の収率)。400MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.75(1H,q,J=5.2Hz)6.45(1H,s)5.90(1H,br s)5.39−5.29(1H,m)4.25−4.17(1H,m)3.83(1H,ddd,J=15.0,6.8,2.6Hz)3.72(1H,ddd,J=15.0,7.4,6.0Hz)3.15(3H,d,J=5.2Hz)3.07(3H,d,J=5.2Hz).ESI−MS(m/z):352,354[M+H]+.
(b)3−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール(111)
n−ブタノール(4.0mL)中3−(6−クロロ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール(110)(151mg、0.43mmol)およびプロピルアミン(212μL、2.58mmol)を、120℃にて100時間、閉じたバイアル内で加熱した。冷却後、反応混合液を冷却して、飽和NaHCO3溶液(20mL)を加えた。生じた懸濁液をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液(50mL)で洗浄して、固体の無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、PE/EtOAc(9/1)からPE/EtOAc(1/9)の勾配溶離を用いて精製して、3−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール(111)が得られた(150mg、93%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.73−6.63(1H,m)6.09−5.99(1H,m)5.04(1H,t,J=5.3Hz)4.73(1H,t,J=5.3Hz)4.22−4.11(1H,m)3.75−3.69(2H,m)3.40−3.31(2H,m)3.08(3H,d,J=5.3Hz)3.06(3H,d,J=5.3Hz)1.63(2H,sextet,J=7.4Hz)0.99(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):375[M+H]+.
(c)3−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール塩酸塩(111)
3−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール(111)(150mg、0.40mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル中で処理して、3−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オール塩酸塩(111a)が得られた(110mg、67%の収率)。400MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):4.28−4.19(1H,m)3.88(1H,dd,J=4.2,14.3Hz)3.56−3.49(1H,m)3.46(2H,t,J=7.10Hz)3.14(3H,s)3.09(3H,s)1.70(2H,sextet,J=7.4Hz)1.01(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):375[M+H]+;MP:236−240℃.
2,6−ジクロロ−N,N’−ジメチル−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4,8−ジアミン(88)(1.50、5.79mmol)および(S)−1−アミノ−プロパン−2−オール(869mg、11.78mmol)のn−ブタノール(20mL)混合液を、100℃にて18時間、閉じたバイアル内で加熱した。冷却後、飽和NaHCO3溶液(20mL)を加えて、生じた懸濁液をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、固体の無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過の後、揮発性物質を蒸発させて、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、PE/アセトン(5/1)からPE/アセトン(1/1)の勾配溶離を用いて精製して、(S)−1−(6−クロロ−4,8−ビス(メチルアミノ)ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール(112)が得られた(1.33g、77%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.69−6.49(2H,m)5.35(1H,t,J=6.0Hz)4.05(1H,dqd,J=7.2,6.3,2.8Hz)3.77(1H,br s)3.56(1H,ddd,J=14.2,6.5,2.8Hz)3.38(1H,ddd,J=14.2,7.2,6.0Hz)3.13(3H,d,J=5.2Hz)3.05(3H,d,J=5.2Hz)1.24(3H,d,J=6.3Hz).ESI−MS(m/z):298,300[M+H]+.
(b)(S)−1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(113)
(S)−1−(6−クロロ−4,8−ビス(メチルアミノ)ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール(112)(213mg、0.72mmol)およびプロピルアミンを、先で記載したように、n−ブタノール中で反応させて、(S)−1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(113)が得られた(108mg、47%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.63−6.52(1H,m)6.23−6.12(1H,m)5.04(1H,br s)5.04(1H,t,J=5.3Hz)4.69(1H,t,J=5.3Hz)4.09−3.96(1H,m)3.50(1H,ddd,J=14.4,6.3,2.5Hz)3.41−3.30(3H,m)3.07(3H,d,J=5.3Hz)3.05(3H,d,J=5.3Hz)1.63(2H,sextet,J=7.4Hz)1.22(3H,d,J=6.3Hz)0.99(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):321[M+H]+.
(c)(S)−1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール塩酸塩(113a)
(S)−1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(113)(108mg、0.34mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジクロロメタン中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて処理して、(S)−1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール塩酸塩(113a)が得られた(90mg、75%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):4.03−3.89(1H,m)3.59−3.34(4H,m)3.21−2.93(6H,m)1.75−1.58(2H,m)1.22(3H,d,J=6.3Hz)1.0(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):321[M+H]+;MP:218−220℃.
2,6−ジクロロ−N,N’−ジメチル−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4,8−ジアミン(88)(250mg、0.96mmol)および(R)−1−アミノ−プロパン−2−オールを、1,4−ジオキサン中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、PE/EtOAc(9/1)からPE/EtOAc(1/2)の勾配溶離を用いて精製して、所望の(R)−1−(6−クロロ−4,8−ビス(メチルアミノ)ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール(114)が得られた(224mg、78%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.69−6.49(2H,m)5.37−5.28(1H,m)4.11−4.00(1H,m)3.77(1H,br s)3.56(1H,ddd,J=14.2,6.5,2.8Hz)3.38(1H,ddd,J=14.2,7.2,6.0Hz)3.13(3H,d,J=5.2Hz)3.05(3H,d,J=5.2Hz)1.25(3H,d,J=6.3Hz).ESI−MS(m/z):298,300[M+H]+.
(b)(R)−1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(115)
(R)−1−(6−クロロ−4,8−ビス(メチルアミノ)ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール(114)(224mg、0.75mmol)およびプロピルアミンを、n−ブタノール中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、(R)−1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(115)が得られた(88mg、37%の収率)。400MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.57(1H,br s)6.18(1H,br s)5.04(1H,br s)4.96(1H,br s)4.68(1H,br s)4.08−4.0(1H,m)3.50(1H,ddd,J=14.3,6.2,2.4Hz)3.40−3.32(3H,m)3.07(3H,d,J=5.3Hz)3.05(3H,d,J=5.3Hz)1.63(2H,sextet,J=7.4Hz)1.23(3H,d,J=6.2Hz)0.99(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):321[M+H]+.
(c)(R)−1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール塩酸塩(115a)
(R)−1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(115)(69mg、0.22mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジクロロメタン中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて処理して、(R)−1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール塩酸塩(115a)が得られた(75mg、97%の収率)。400MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):4.02−3.93(1H,m)3.51(1H,dd,J=13.7,4.6Hz)3.47−3.40(2H,m)3.41(1H,dd,J=13.7,6.9Hz)3.13(3H,s)3.10(3H,s)1.68(2H,sextet,J=7.4Hz)1.22(3H,d,J=6.3Hz)1.01(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):321[M+H]+;MP:215−217℃.
2,6−ジクロロ−N,N’−ジメチル−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4,8−ジアミン(88)(1.40、5.40mmol)および1−アミノブタン−2−オールを、本明細書中の他の場所で記載したように、n−ブタノール中で反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、CH2Cl2/EtOAc(9/1)からCH2Cl2/EtOAc(1/2)の勾配溶離を用いて精製して、1−(6−クロロ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ブタン−2−オール(116)が得られた(1.48g、88%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.67−6.50(2H,m)5.37−5.27(1H,m)3.81−3.71(1H,m)3.69(1H,br s)3.62(1H,ddd,J=14.3,6.5,2.4Hz)3.44−3.33(1H,m)3.13(3H,d,J=5.2Hz)3.05(3H,d,J=5.2Hz)1.63−1.50(2H,m)1.00(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):312,314[M+H]+.
(b)1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ブタン−2−オール(117)
1−(6−クロロ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ブタン−2−オール(116)(325mg、1.04mmol)およびプロピルアミンを、本明細書中の他の場所で記載したように、n−ブタノール中で反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、CH2Cl2/EtOAc(9/1)からCH2Cl2/EtOAc(1/2)の勾配溶離を用いて精製して、1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ブタン−2−オール(117)が得られた(230mg、66%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.56(1H,s)6.18(1H,s)5.08−4.94(1H,m)4.94−4.81(1H,m)4.74−4.58(1H,m)3.79−3.68(1H,m)3.62−3.51(1H,m)3.43−3.30(3H,m)3.07(3H,d,J=5.2Hz)3.05(3H,d,J=5.2Hz)1.74−1.43(4H,m)0.99(6H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):335[M+H]+.
(c)1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ブタン−2−オール塩酸塩(117a)
1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ブタン−2−オール(117)(220mg、0.66mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル/MeOH(10/1)中で処理して、1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ブタン−2−オール塩酸塩(117a)が得られた(190mg、78%の収率)。400MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):3.75−3.66(1H,m)3.59(1H,dd,J=13.8,4.0Hz)3.48−3.40(2H,m)3.40(1H,dd,J=13.8,7.2Hz)3.13(3H,s)3.11(3H,s)1.68(2H,sextet,J=7.2Hz)1.64−1.54(1H,m)1.54−1.43(1H,m)1.01(3H,t,J=7.4Hz)1.00(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):335[M+H]+;MP:189−190℃.
2,6−ジクロロ−N4,N8−ジメチル−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4,8−ジアミン(88)(300mg、1.16mmol)および3−アミノ−ブタン−2−オール(206mg、2.32mmol)のn−ブタノール(4mL)混合液を、100℃にて120時間加熱した。冷却後、飽和NaHCO3溶液(20mL)を加えて、生じた懸濁液をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、固体の無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過の後、揮発性物質を蒸発させて、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、PE/EtOAc(9/1)からPE/EtOAc(1/2)の勾配溶離を用いて精製して、3−(6−クロロ−4,8−ビス(メチルアミノ)ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)ブタン−2−オール(118)が得られた(251mg、69%の収率)。400MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.67−6.53(2H,m)5.03(1H,d,J=8.3Hz)4.06−3.96(1H,m)3.80(1H,pentet,J=6.2Hz)3.4−3.1(1H,br s)3.13(3H,d,J=5.2Hz)3.05(3H,d,J=5.1Hz)1.25(3H,d,J=6.2Hz)1.24(3H,d,J=6.6Hz).ESI−MS(m/z):312,314[M+H]+.
(b)3−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ブタン−2−オール(119)
3−(6−クロロ−4,8−ビス(メチルアミノ)ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)ブタン−2−オール(118)(251mg、0.81mmol)およびプロピルアミンを、本明細書中の他の場所で記載したように、n−ブタノール中で反応させて、3−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ブタン−2−オール(119)が得られた(80mg、30%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.54(1H,q,J=5.2Hz)6.24(1H,q,J=5.2Hz)4.75−4.60(2H,m)4.42(1H,br s)3.88(1H,sextet,J=7.1Hz)3.73(1H,pentet,J=6.4Hz)3.40−3.31(2H,m)3.06(3H,d,J=5.1Hz)3.04(3H,d,J=5.1Hz)1.62(2H,sextet,J=7.4Hz)1.25−1.20(6H,m)0.98(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):335[M+H]+.
(c)3−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ブタン−2−オール塩酸塩(119a)
3−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ブタン−2−オール(119)(80mg、0.24mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル/EtOH(2/1)中で処理して、(3−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ブタン−2−オール塩酸塩(119a)が得られた(85mg、96%の収率)。400MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):4.21−4.13(1H,m)3.88−3.82(1H,m)3.49−3.44(2H,m)3.15(3H,s)3.14(3H,s)1.69(2H,sextet,J=7.4Hz)1.26(3H,d,J=6.8Hz)1.20(3H,d,J=6.4Hz)1.01(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):335[M+H]+;MP:179−181℃.
2,6−ジクロロ−N,N’−ジメチル−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4,8−ジアミン(88)(300mg、1.16mmol)および3−アミノプロパン−1,2−ジオールを、n−ブタノール中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、CH2Cl2/EtOAc(9/1)からCH2Cl2/EtOAc(1/2)の勾配溶離を用いて精製して、3−(6−クロロ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−1,2−ジオール(120)が得られた(260mg、71%の収率)。400MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.67(1H,br s)6.50(1H,br s)5.34−5.25(1H,m)3.95−3.88(1H,m)3.66(2H,d,J=5.0Hz)3.65−3.60(2H,m)3.15(3H,d,J=5.2Hz)3.06(3H,d,J=5.2Hz).ESI−MS(m/z):314,316[M+H]+.
(b)3−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−1,2−ジオール(121)
3−(6−クロロ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−1,2−ジオール(120)(260mg、0.83mmol)およびプロピルアミンを、本明細書中の他の場所で記載したように、n−ブタノール中で反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、CH2Cl2/EtOAc(9/1)からCH2Cl2/EtOAc(1/2)の勾配溶離を用いて精製して、3−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−1,2−ジオール(121)が得られた(119mg、43%の収率)。400MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.65(1H,br s)6.13(1H,br s)5.02(1H,t,J=6.4Hz)4.78−4.67(1H,m)3.89−3.83(1H,m)3.66(1H,dd,J=11.3,4.9Hz)3.61(1H,dd,J=11.3,5.0Hz)3.61−3.56(2H,m)3.39−3.31(2H,m)3.07(3H,d,J=5.2Hz)3.05(3H,d,J=5.1Hz)1.63(2H,sextet,J=7.4Hz)0.99(3H,t,J=7.4 Hz).ESI−MS(m/z):337[M+H]+.
(c)3−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−1,2−ジオール塩酸塩(121a)
3−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−1,2−ジオール(121)(115mg、0.34mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル中で処理して、3−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−1,2−ジオール塩酸塩(121a)が得られた(120mg、94%の収率)。400MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):3.89−3.81(1H,m)3.66(1H,dd,J=14.0,4.5Hz)3.60−3.57(2H,m)3.47(1H,dd,J=14.0,6.8Hz)3.47−3.41(2H,m)3.12(3H,s)3.10(3H,s)1.68(2H,sextet,J=7.4Hz)1.01(3H,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):337[M+H]+;MP:232−234℃.
2,6−ジクロロ−N4,N8−ジメチル−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4,8−ジアミン(88)(250mg、0.96mmol)、(1R,2S)−1−アミノ−インダン−2−オール(215mg、1.44mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(166μL、0.96mmol)のn−ブタノール(3mL)混合液を、100℃にて72時間加熱した。反応混合液を冷却して、沈殿物を濾過して、水(2×10mL)で洗浄して、固体のP2O5上で乾燥させて、(1R,2S)−1−(6−クロロ−4,8−ビス(メチルアミノ)ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−インダン−2−オール(122)が得られた(260mg、73%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):7.38−7.32(1H,m)7.32−7.18(3H,m)6.72−6.56(2H,m)5.58−5.45(2H,m)4.81−4.73(1H,m)3.23(1H,dd,J=16.5,5.3Hz)3.14(3H,d,J=5.2Hz)3.06(3H,d,J=5.1Hz)3.04(1H,dd,J=16.5,2.5Hz)2.56(1H,br s).ESI−MS(m/z):372,374[M+H]+.
(b)(1R,2S)−1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−インダン−2−オール(123)
(1R,2S)−1−(6−クロロ−4,8−ビス(メチルアミノ)ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−インダン−2−オール(122)(250mg、0.67mmol)およびプロピルアミンを、本明細書中の他の場所で記載したように、n−ブタノール中で反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、PE/アセトン(5/1)からPE/アセトン(1/1)の勾配溶離を用いて精製して、(1R,2S)−1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−インダン−2−オール(123)が得られた(140mg、53%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):7.38−7.32(1H,m)7.30−7.25(2H,m)7.25−7.17(1H,m)6.58(1H,br s)6.36(1H,br s)5.46(1H,ddd,J=7.0,5.1,0.8Hz)5.14(1H,br s)4.84−4.63(2H,m)3.43−3.33(2H,m)3.19(1H,dd,J=16.5,5.4Hz)3.08−3.01(1H,m)3.07(3H,d,J=5.1Hz)3.06(3H,d,J=5.1Hz)1.72−1.56(2H,m)1.00(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):395[M+H]+.
(c)(1R,2S)−1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−インダン−2−オール塩酸塩(123a)
(1R,2S)−1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−インダン−2−オール(123)(130mg、0.33mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル中で処理して、(1R,2S)−1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−インダン−2−オール塩酸塩(123a)が得られた(110mg、77%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):7.33−7.26(2H,m)7.26−7.16(2H,m)5.68(1H,d,J=4.9Hz)4.70(1H,td,J=5.0,1.5Hz)3.48(2H,t,J=7.1Hz)3.22(1H,dd,J=16.5,4.9Hz)3.14(3H,s)3.13(3H,s)2.98(1H,d,J=16.5Hz)1.78−1.63(2H,m)1.02(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):395[M+H]+.
2,6−ジクロロ−N,N’−ジメチル−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4,8−ジアミン(88)(250mg、0.96mmol)および(1S,2S)−1−アミノ−インダン−2−オールを、n−ブタノール中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、PE/EtOAc(3/1)からPE/EtOAc(1/1)の勾配溶離を用いて精製して、(1S,2S)−1−(6−クロロ−4,8−ビス(メチルアミノ)ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−2−インダン−2−オール(124)が得られた(230mg、64%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):7.35−7.23(4H,m)6.74(1H,s)6.51(1H,br s)5.7−5.1(1H,br s)5.46(1H,d,J=6.0Hz)5.39−5.31(1H,m)4.55−4.45(1H,m)3.34(1H,dd,J=15.5,7.7Hz)3.15(3H,d,J=5.2Hz)3.09(3H,d,J=5.2Hz)2.96(1H,dd,J=15.5,8.7Hz).ESI−MS(m/z):372,374[M+H]+.
(b)(1S,2S)−1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−インダン−2−オール(125)
(1S,2S)−1−(6−クロロ−4,8−ビス(メチルアミノ)ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−インダン−2−オール(124)(225mg、0.61mmol)およびプロピルアミンを、n−ブタノール中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、PE/アセトン(5/1)からPE/アセトン(2/1)の勾配溶離を用いて精製して、(1S,2S)−1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−インダン−2−オール(125)が得られた(125mg、52%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):7.38−7.31(1H,m)7.31−7.22(3H,m)6.78−6.60(1H,m)6.49−6.04(2H,m)5.31−5.19(2H,m)4.73(1H,t,J=5.7Hz)4.53−4.42(1H,m)4.42−3.27(3H,m)3.10(3H,d,J=5.2Hz)3.07(3H,d,J=5.2Hz)2.95(1H,dd,J=15.3,8.9Hz)1.72−1.56(2H,m)1.00(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):395[M+H]+.
(c)(1S,2S)−1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−インダン−2−オール塩酸塩(125a)
(1S,2S)−1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−インダン−2−オール(125)(125mg、0.32mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで処理して、(1S,2S)−1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−インダン−2−オール塩酸塩(125a)が得られた(115mg、84%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):7.28−7.14(4H,m)5.47(1H,d,J=5.9Hz)4.51−4.38(1H,m)3.47(2H,t,J=7.0Hz)3.35−3.23(1H,m,メタノールと重複)3.14(3H,s)3.06(3H,s)2.86(1H,dd,J=15.6,6.7Hz)1.79−1.61(2H,m)1.02(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):395[M+H]+.
2,6−ジクロロ−N,N’−ジメチルピリミド[5,4−d]ピリミジン−4,8−ジアミン(88)(300mg、1.16mmol)および(1S,2R)−1−アミノ−インダン−2−オールを、n−ブタノール中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、CH2Cl2/EtOAc(99/1)からCH2Cl2/EtOAc(1/4)の勾配溶離を用いて精製して、(1S,2R)−1−(6−クロロ−4,8−ビス(メチルアミノ)ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−インダン−2−オール(126)が得られた(300mg、70%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):7.37−7.31(1H,m)7.31−7.19(3H,m)6.73−6.55(2H,m)5.58−5.49(2H,m)4.83−4.73(1H,s)3.23(1H,dd,J=16.4,5.3Hz)3.13(3H,d,J=5.2Hz)3.05(3H,d,J=5.2Hz)3.04(1H,dd,J=16.4,2.2Hz)2.66(1H,br s).ESI−MS(m/z):372,374[M+H]+.
(b)(1S,2R)−1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−インダン−2−オール(127)
(1S,2R)−1−(6−クロロ−4,8−ビス(メチルアミノ)ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−インダン−2−オール(126)(300mg、0.81mmol)およびプロピルアミンを、n−ブタノール中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、CH2Cl2/EtOAc(99/1)からCH2Cl2/EtOAc(1/4)の勾配溶離を用いて精製して、(1S,2R)−1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−インダン−2−オール(127)が得られた(170mg、53%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):7.38−7.33(1H,m)7.30−7.18(3H,m)6.61−6.47(1H,m)6.39−6.27(1H,m)5.49−5.42(1H,m)5.10(1H,d,J=6.4Hz)4.80−4.65(1H,m)4.77(1H,td,J=5.2,3.3Hz)3.42−3.32(2H,m)3.19(1H,dd,J=16.4,5.4Hz)3.07(3H,d,J=5.1Hz)3.05(3H,d,J=5.0Hz)3.05(1H,dd,J=16.4,3.3Hz)1.64(2H,sextet,J=7.4Hz)1.00(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):395[M+H]+.
(c)(1S,2R)−1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−インダン−2−オール塩酸塩(127a)
(1S,2R)−1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−インダン−2−オール(146)(167mg、0.42mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル/MeOH(10/1)中で処理して、(1S,2R)−1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−インダン−2−オール塩酸塩(127a)が得られた(130mg、71%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):7.35−7.15(4H,m)5.69(1H,d,J=4.2Hz)4.73−4.67(1H,m)3.47(2H,t,J=7.0Hz)3.22(1H,dd,J=16.5,4.7Hz)3.14(3H,s)3.12(3H,s)2.98(1H,d,J=16.5Hz)1.71(2H,sextet,J=7.4Hz)1.03(3H,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):395[M+H]+;MP:210−211℃.
2,6−ジクロロ−N,N’−ジメチル−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4,8−ジアミン(88)(250mg、0.96mmol)および(1R,2R)−1−アミノ−インダン−2−オールを、n−ブタノール中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、(1R,2R)−1−(6−クロロ−4,8−ビス(メチルアミノ)ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−インダン−2−オール(128)が得られた(230mg、64%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):7.35−7.23(4H,m)6.74(1H,s)6.50(1H,br s)5.6−5.1(1H,br s)5.46(1H,d,J=6.1Hz)5.39−5.31(1H,m)4.55−4.45(1H,m)3.34(1H,dd,J=15.6,7.7Hz)3.15(3H,d,J=5.2Hz)3.09(3H,d,J=5.2Hz)2.96(1H,dd,J=15.6,8.7Hz).ESI−MS(m/z):372,374[M+H]+.
(b)(1R,2R)−1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−インダン−2−オール(129)
(1R,2R)−1−(6−クロロ−4,8−ビス(メチルアミノ)ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−インダン−2−オール(128)(230mg、0.62mmol)およびプロピルアミンを、n−ブタノール中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、PE/アセトン(5/1)からPE/アセトン(2/1)の勾配溶離を用いて精製して、(1R,2R)−1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−インダン−2−オール(129)が得られた(120mg、49%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):7.40−7.32(1H,m)7.32−7.22(3H,m)6.74−6.59(1H,m)6.24(1H,br s)6.18−6.06(1H,m)5.31−5.25(1H,m)5.22(1H,d,J=5.9Hz)4.72(1H,t,J=5.5Hz)4.47(1H,ddd,J=9.0,7.7,6.8Hz)3.41−3.33(2H,m)3.33(1H,dd,J=15.5,7.7Hz)3.10(3H,d,J=5.1Hz)3.07(3H,d,J=5.1Hz)2.95(1H,dd,J=15.5,9.0Hz)1.72−1.57(2H,m)1.00(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):395[M+H]+.
(c)(1R,2R)−1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−インダン−2−オール塩酸塩(129a)
(1R,2R)−1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−インダン−2−オール(129)(115mg、0.29mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチル中で処理して、(1R,2R)−1−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−インダン−2−オール塩酸塩(129a)が得られた(110mg、88%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):7.30−7.14(4H,m)5.47(1H,d,J=6.1Hz)4.50−4.37(1H,m)3.47(2H,t,J=7.1Hz)3.35−3.24(1H,m,メタノールと重複)3.14(3H,s)3.07(3H,s)2.86(1H,dd,J=15.6,6.7Hz)1.79−1.62(2H,m)1.02(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):395[M+H]+.
2,6−ジクロロ−N,N’−ジメチル−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4,8−ジアミン(88)(250mg、0.96mmol)、(1R,2S)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩(146mg、0.96mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(319μL、1.92mmol)のn−ブタノール(4mL)混合液を、110℃にて100時間加熱した。混合液を冷却して、飽和NaHCO3溶液(20mL)を加えた。生じた懸濁液をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液(50mL)で洗浄して、固体の無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、PE/EtOAc(9/1)からPE/EtOAc(1/99)の勾配溶離を用いて精製して、(1R,2S)−2−(6−クロロ−4,8−ビス(メチルアミノ)ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキサノール(130)が得られた(140mg、43%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.63−6.52(2H,m)5.20(1H,d,J=7.1Hz)4.19−4.08(1H,m)4.06−3.98(1H,m)3.3−3.0(1H,br s)3.14(3H,d,J=5.2Hz)3.05(3H,d,J=5.1Hz)1.84−1.57(6H,m)1.57−1.36(2H,m).ESI−MS(m/z):338,340[M+H]+.
(b)(1R,2S)−2−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサノール(131)
(1R,2S)−2−(6−クロロ−4,8−ビス(メチルアミノ)ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキサノール(130)(140mg、0.41mmol)およびプロピルアミンを、n−ブタノール中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、(1R,2S)−2−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサノール(131)が得られた(121mg、81%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.60−6.50(1H,m)6.36−6.21(1H,m)4.90(1H,d,J=5.6Hz)4.76(1H,t,J=5.2Hz)4.17−4.09(1H,m)3.99−3.92(1H,m)3.39−3.30(2H,m)3.06(3H,d,J=5.2Hz)3.04(3H,d,J=5.2Hz)1.86−1.34(10H,m)0.98(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):361[M+H]+.
(c)(1R,2S)−2−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサノール塩酸塩(131a)
(1R,2S)−2−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサノール(130)(121mg、0.34mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル中で処理して、(1R,2S)−2−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサノール塩酸塩(131a)が得られた(85mg、64%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):4.15−4.06(1H,m)4.03−3.97(1H,m)3.43(2H,t,J=7.4Hz)3.11(3H,s)3.11(3H,s)1.90−1.57(8H,m)1.53−1.36(2H,m)1.0(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):361[M+H]+.
2,6−ジクロロ−N4,N8−ジメチル−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4,8−ジアミン(88)(300mg、1.16mmol)および(1S,2S)−2−アミノシクロヘキサノールを、n−ブタノール中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、CH2Cl2/EtOAc(99/1)からCH2Cl2/EtOAc(1/4)の勾配溶離を用いて精製して、(1S,2S)−2−(6−クロロ−4,8−ビス(メチルアミノ)ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキサノール(132)が得られた(290mg、74%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.69−6.59(1H,m)6.57−6.47(1H,m)4.93(1H,d,J=6.7Hz)4.76(1H,s)3.79−3.65(1H,m)3.52−3.41(1H,m)3.14(3H,d,J=5.2Hz)3.06(3H,d,J=5.1Hz)2.16−1.99(2H,m)1.82−1.70(2H,m)1.48−1.18(4H,m).ESI−MS(m/z):338,340[M+H]+.
(b)(1S,2S)−2−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサノール(133)
(1S,2S)−2−(6−クロロ−4,8−ビス(メチルアミノ)ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキサノール(132)(290mg、0.86mmol)およびプロピルアミンを、n−ブタノール中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、CH2Cl2/EtOAc(99/1)からCH2Cl2/EtOAc(1/4)の勾配溶離を用いて精製して、(1S,2S)−2−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサノール(133)が得られた(180mg、58%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.66−6.49(1H,m)6.23−6.06(1H,m)5.89−5.69(1H,m)4.75−4.57(2H,m)3.69−3.55(1H,m)3.50−3.40(1H,m)3.39−3.30(2H,m)3.07(3H,d,J=5.2Hz)3.05(3H,d,J=5.2Hz)2.16−1.95(2H,m)1.81−1.68(2H,m)1.63(2H,sextet,J=7.4Hz)1.43−1.19(4H,m)0.99(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):361[M+H]+.
(c)(1S,2S)−2−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサノール塩酸塩(133a)
(1S,2S)−2−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサノール(133)(142mg、0.39mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル中で処理して、(1S,2S)−2−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサノール塩酸塩(133a)が得られた(135mg、86%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):3.89−3.75(1H,m)3.56−3.39(1H,m)3.44(2H,t,J=7.4Hz)3.13(3H,s)3.12(3H,s)2.12−1.98(2H,m)1.84−1.72(2H,m)1.67(2H,sextet,J=7.4Hz)1.52−1.25(4H,m)1.00(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):361[M+H]+;MP:163−165℃.
2,6−ジクロロ−N,N’−ジメチルピリミド[5,4−d]ピリミジン−4,8−ジアミン(88)(250mg、0.96mmol)および(1S,2R)−2−アミノシクロヘキサノール塩酸塩を、n−ブタノール中で反応させて、(1S,2R)−2−(6−クロロ−4,8−ビス(メチルアミノ)ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキサノール(134)が得られた(221mg、68%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.64−6.50(2H,m)5.20(1H,d,J=7.3Hz)4.19−4.09(1H,m)4.05−3.98(1H,m)3.3−3.0(1H,br s)3.14(3H,d,J=5.2Hz)3.05(3H,d,J=5.1Hz)1.84−1.36(8H,m).ESI−MS(m/z):338,340[M+H]+.
(b)(1S,2R)−2−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサノール(135)
(1S,2R)−2−(6−クロロ−4,8−ビス(メチルアミノ)ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキサノール(134)(221mg、0.65mmol)およびプロピルアミンを、n−ブタノール中で反応させて、(1S,2R)−2−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサノール(135)が得られた(155mg、66%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.60−6.49(1H,m)6.28−6.16(1H,m)4.83(1H,d,J=6.0Hz)4.68(1H,t,J=6.0Hz)4.18−4.10(1H,m)3.99−3.93(1H,m)3.39−3.30(2H,m)3.07(3H,d,J=5.2Hz)3.05(3H,d,J=5.2Hz)1.87−1.32(8H,m)1.63(2H,sextet,J=7.4Hz)0.99(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):361[M+H]+.
(c)(1S,2R)−2−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサノール塩酸塩(134a)
(1S,2R)−2−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサノール(135)(131mg、0.36mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル中で処理して、(1S,2R)−2−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサノール塩酸塩(135a)が得られた(110mg、76%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm)4.19−4.09(1H,m)4.03−3.96(1H,m)3.47(2H,t,J=7.1Hz)3.15(6H,s)1.88−1.59(8H,m)1.53−1.37(2H,m)1.01(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):361[M+H]+.
2,6−ジクロロ−N,N’−ジメチルピリミド[5,4−d]ピリミジン−4,8−ジアミン(88)(300mg、1.16mmol)および(1R,2R)−2−アミノシクロヘキサノールを、n−ブタノール中で反応させて、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、CH2Cl2/EtOAc(99/1)からCH2Cl2/EtOAc(1/4)の勾配溶離を用いて精製して、(1R,2R)−2−(6−クロロ−4,8−ビス(メチルアミノ)ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキサノール(136)が得られた(225mg、58%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.65(1H,s)6.53(1H,s)5.1−4.6(1H,br s)5.00−4.88(1H,m)3.80−3.62(1H,m)3.53−3.38(1H,m)3.14(3H,d,J=5.2Hz)3.05(3H,d,J=5.1Hz)2.17−1.98(2H,m)1.83−1.70(2H,m)1.45−1.18(4H,m).ESI−MS(m/z):338,340[M+H]+.
(b)(1R,2R)−2−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサノール(137)
(1R,2R)−2−(6−クロロ−4,8−ビス(メチルアミノ)ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)シクロヘキサノール(136)(220mg、0.65mmol)およびプロピルアミンを、n−ブタノール中で反応させて、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、CH2Cl2/EtOAc(99/1)からCH2Cl2/EtOAc(1/4)の勾配溶離を用いて精製して、(1R,2R)−2−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサノール(137)が得られた(165mg、70%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.59(1H,br s)6.15(1H,br s)5.79(1H,br s)4.74−4.60(2H,m)3.69−3.55(1H,m)3.50−3.40(1H,m)3.39−3.30(2H,m)3.07(3H,d,J=5.2Hz)3.05(3H,d,J=5.2Hz)2.16−1.95(2H,m)1.81−1.68(2H,m)1.63(2H,sextet,J=7.4Hz)1.47−1.19(4H,m)0.99(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):361[M+H]+.
(c)(1R,2R)−2−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサノール塩酸塩(137a)
(1R,2R)−2−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサノール(137)(160mg、0.44mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル/MeOH(20/1)中で処理して、(1R,2R)−2−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサノール塩酸塩(137a)が得られた(140mg、79%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):3.87−3.75(1H,m)3.53−3.37(1H,m)3.43(2H,t,J=7.4Hz)3.11(3H,s)3.10(3H,s)2.11−1.98(2H,m)1.84−1.72(2H,m)1.67(2H,sextet,J=7.4Hz)1.50−1.25(4H,m)1.00(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):361[M+H]+;MP:170−171℃.
2,6−ジクロロ−N,N’−ジメチル−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4,8−ジアミン(88)(300mg、1.16mmol)および(1S,2S)−2−アミノシクロペンタノール塩酸塩を、n−ブタノール中で反応させて、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、CH2Cl2/EtOAc(99/1)からCH2Cl2/EtOAc(1/4)の勾配溶離を用いて精製して、(1S,2S)−2−((6−クロロ−4,8−ビス(メチルアミノ)ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−シクロペンタノール(138)が得られた(310mg、83%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6−75−6.61(1H,m)6.47(1H,br s)5.30(1H,br s)5.14(1H,d,J=3.8Hz)4.14−3.95(2H,m)3.12(3H,d,J=5.2Hz)3.05(3H,d,J=5.2Hz)2.28−2.02(2H,m)1.94−1.61(3H,m)1.61−1.43(1H,m).ESI−MS(m/z):324,326[M+H]+.
(b)(1S,2S)−2−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロペンタノール(139)
(1S,2S)−2−((6−クロロ−4,8−ビス(メチルアミノ)ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−シクロペンタノール(138)(310mg、0.96mmol)およびプロピルアミンを、n−ブタノール中で反応させて、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、CH2Cl2/EtOAc(99/1)からCH2Cl2/EtOAc(1/4)の勾配溶離を用いて精製して、(1S,2S)−2−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロペンタノール(139)が得られた(135mg、41%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.69−6.55(1H,m)6.4−6.2(1H,br s)6.13−5.98(1H,m)4.86(1H,d,J=3.6Hz)4.69(1H,t,J=5.4Hz)4.08−3.86(2H,m)3.41−3.29(2H,m)3.07(3H,d,J=5.2Hz)3.04(3H,d,J=5.1Hz)2.24−2.03(2H,m)1.90−1.44(6H,m)0.99(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):347[M+H]+.
(c)(1S,2S)−2−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロペンタノール塩酸塩(139a)
(1S,2S)−2−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロペンタノール(139)(134mg、0.39mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル/MeOH(6/1)中で処理して、(1S,2S)−2−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロペンタノール塩酸塩(139a)が得られた(85mg、57%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm)4.21−4.04(2H,m)3.46(2H,t,J=7.4Hz)3.16(3H,s)3.13(3H,s)2.31−2.14(1H,m)2.07−1.92(1H,m)1.92−1.74(2H,m)1.74−1.52(4H,m)1.01(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):347[M+H]+;MP:215−217℃.
2,6−ジクロロ−N,N’−ジメチル−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4,8−ジアミン(88)(300mg、1.16mmol)および(1R,2R)−2−アミノシクロペンタノール塩酸塩を、n−ブタノール中で反応させて、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、CH2Cl2/EtOAc(99/1)からCH2Cl2/EtOAc(1/4)の勾配溶離を用いて精製して、(1R,2R)−2−((6−クロロ−4,8−ビス(メチルアミノ)ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−シクロペンタノール(140)が得られた(270mg、72%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6−76−6.62(1H,m)6.45(1H,br s)5.31(1H,br s)5.17−5.08(1H,m)4.12−3.95(2H,m)3.13(3H,d,J=5.2Hz)3.06(3H,d,J=5.2Hz)2.28−2.02(2H,m)1.94−1.62(3H,m)1.62−1.45(1H,m).ESI−MS(m/z):324,326[M+H]+.
(b)(1R,2R)−2−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロペンタノール(141)
(1R,2R)−2−((6−クロロ−4,8−ビス(メチルアミノ)ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)−シクロペンタノール(140)(270mg、0.83mmol)およびプロピルアミンを、n−ブタノール中で反応させて、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、CH2Cl2/EtOAc(99/1)からCH2Cl2/EtOAc(1/4)の勾配溶離を用いて精製して、(1R,2R)−2−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロペンタノール(141)が得られた(160mg、55%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.69−6.55(1H,m)6.31(1H,s)6.14−5.98(1H,m)4.87(1H,d,J=3.6Hz)4.69(1H,t,J=5.4Hz)4.08−3.98(1H,m)3.98−3.86(1H,m)3.41−3.30(2H,m)3.07(3H,d,J=5.2Hz)3.04(3H,d,J=5.1Hz)2.24−2.04(2H,m)1.92−1.44(6H,m)0.99(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):347[M+H]+.
(c)(1R,2R)−2−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロペンタノール塩酸塩(141a)
(1R,2R)−2−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロペンタノール(141)(160mg、0.46mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル/MeOH(6/1)中で処理して、(1R,2R)−2−(4,8−ビス−メチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−シクロペンタノール塩酸塩(141a)が得られた(115mg、65%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):4.22−4.03(2H,m)3.43(2H,t,J=7.4Hz)3.15(3H,s)3.12(3H,s)2.30−2.14(1H,m)2.07−1.91(1H,m)1.91−1.74(2H,m)1.74−1.52(4H,m)1.01(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):347[M+H]+;MP:209−210℃.
(S)−1−(6−クロロ−4,8−ビス(メチルアミノ)ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール(112)(220mg、0.74mmol)およびシクロプロピルメタンアミンを、n−ブタノール中で反応させて、(S)−1−[6−(シクロプロピルメチル−アミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール(142)が得られた(130mg、53%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.63−6.51(1H,m)6.25−6.14(1H,m)5.08−4.99(1H,m)4.86−4.76(1H,m)4.07−4.0(1H,m)3.55−3.44(1H,m)3.41−3.30(1H,m)3.28−3.21(2H,m)3.09−3.06(6H,m)1.22(3H,d,J=6.3Hz)1.15−1.01(1H,m)0.56−0.48(2H,m)0.29−0.19(2H,m).ESI−MS(m/z):333[M+H]+.
(b)(S)−1−[6−(シクロプロピルメチル−アミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール塩酸塩(142a)
(S)−1−[6−(シクロプロピルメチル−アミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール(142)(126mg、0.38mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル/EtOH(2/1)中で処理して、(S)−1−[6−(シクロプロピルメチル−アミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール塩酸塩(142a)が得られた(90mg、64%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):4.06−3.92(1H,m)3.56−3.49(1H,m)3.46−3.37(1H,m)3.31(2H,d,J=7.1Hz)3.14(3H,s)3.12(3H,s)1.23(3H,d,J=6.4Hz)1.22−1.10(1H,m)0.60−0.51(2H,m)0.36−0.27(2H,m).ESI−MS(m/z):333[M+H]+;MP:211−213℃.
(S)−1−(6−クロロ−4,8−ビス(メチルアミノ)ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール(112)(1.33g、4.47mmol)およびアリルアミン(2.0mL、26.80mmol)を、n−ブタノール中で、105℃にて8日間加熱した。混合液を冷却して、飽和NaHCO3溶液(40mL)を加えた。生じた懸濁液をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液(50mL)で洗浄して、固体の無水MgSO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、PE/EtOAc(1/1)からPE/EtOAc(99/1)の勾配溶離を用いて精製して、(S)−1−(6−アリルアミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(143)が得られた(820mg、58%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.62−6.48(1H,m)6.26−6.14(1H,m)5.99(1H,ddt,J=17.2,10.2,5.5Hz)5.25(1H,ddt,J=17.2,1.6,1.6Hz)5.12(1H,ddt,J=10.2,1.6,1.6Hz)5.04(1H,t,J=6.3Hz)4.90(1H,br s)4.74(1H,t,J=5.9Hz)4.09−3.98(3H,m)3.50(1H,ddd,J=14.4,6.3,2.4Hz)3.36(1H,ddd,J=14.4,7.0,6.3Hz)3.06(3H,d,J=5.1Hz)3.05(3H,d,J=5.1Hz)1.23(3H,d,J=6.3Hz).ESI−MS(m/z):319[M+H]+.
(b)(S)−1−(6−アリルアミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール塩酸塩(143a)
(S)−1−(6−アリルアミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(143)(820mg、2.58mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル/MeOH(2/1)中で処理して、(S)−1−(6−アリルアミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール塩酸塩(143a)が得られた(870mg、95%の収率)。400MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):5.97(1H,ddd,J=17.2,10.3,5.4Hz)5.29(1H,ddt,J=17.2,1.6,1.6Hz)5.16(1H,ddt,J=10.3,1.6,1.6Hz)4.13(2H,dt,J=5.4,1.6Hz)4.00(1H,dqd,J=7.0,6.3,4.3Hz)3.56(1H,dd,J=13.8,4.3Hz)3.42(1H,dd,J=13.8,7.0Hz)3.14(3H,s)3.13(3H,s)1.23(3H,d,J=6.3Hz).ESI−MS(m/z):319[M+H]+;MP:192−193℃.
(R)−1−(6−クロロ−4,8−ビス(メチルアミノ)ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール(114)(210mg、0.71mmol)およびシクロプロピルメタンアミンを、n−ブタノール中で反応させて、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、PE/アセトン(10/1)からPE/アセトン(1/1)の勾配溶離を用いて精製して、(R)−1−[6−(シクロプロピルメチル−アミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール(144)が得られた(110mg、47%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.63−6.49(1H,m)6.24−6.12(1H,m)5.04(1H,t,J=6.0Hz)4.93(1H,s)4.82(1H,t,J=5.6Hz)4.09−3.98(1H,m)3.56−3.44(1H,m)3.42−3.29(1H,m)3.28−3.21(2H,m)3.07(3H,d,J=5.2Hz)3.06(3H,d,J=5.2Hz)1.23(3H,d,J=6.3Hz)1.16−1.02(1H,m)0.56−0.46(2H,m)0.28−0.20(2H,m).ESI−MS(m/z):333[M+H]+.
(b)(R)−1−[6−(シクロプロピルメチル−アミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール塩酸塩(144a)
(R)−1−[6−(シクロプロピルメチル−アミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール(144)(110mg、0.33mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル/MeOH(2/1)中で処理して、(R)−1−[6−(シクロプロピルメチル−アミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール塩酸塩(144a)が得られた(120mg、98%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):4.05−3.91(1H,m)3.58−3.45(1H,m)3.45−3.34(1H,m)3.34−3.27(2H,m,メタノールと重複)3.11(3H,s)3.09(3H,s)1.22(3H,d,J=6.2Hz)1.19−1.07(1H,m)0.61−0.49(2H,m)0.35−0.24(2H,m).ESI−MS(m/z):333[M+H]+;MP:224−226℃.
(R)−1−(6−クロロ−4,8−ビス(メチルアミノ)ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)プロパン−2−オール(114)(210mg、0.71mmol)およびアリルアミンを、n−ブタノール中で反応させて、(R)−1−(6−アリルアミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(145)が得られた(125mg、55%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.63−6.48(1H,m)6.27−6.13(1H,m)5.99(1H,ddt,J=17.2,10.2,5.6Hz)5.25(1H,ddt,J=17.2,1.6,1.6Hz)5.11(1H,ddt,J=10.2,1.6,1.4Hz)5.05(1H,t,J=6.0Hz)4.90(1H,s)4.74(1H,t,J=6.0Hz)4.10−3.98(3H,m)3.50(1H,ddd,J=14.4,6.3,2.4Hz)3.42−3.29(1H,m)3.06(3H,d,J=5.1Hz)3.05(3H,d,J=5.1Hz)1.23(3H,d,J=6.3Hz).ESI−MS(m/z):319[M+H]+.
(b)(R)−1−(6−アリルアミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール塩酸塩(145a)
(R)−1−(6−アリルアミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(145)(120mg、0.38mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル/MeOH(2/1)中で処理して、(R)−1−(6−アリルアミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール塩酸塩(145a)が得られた(120mg、90%の収率)。400MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):5.97(1H,ddt,J=17.2,10.3,5.4Hz)5.28(1H,ddt,J=17.2,1.6,1.6Hz)5.15(1H,ddt,J=10.3,1.6,1.5Hz)4.12(2H,dt,J=5.4,1.6Hz)4.04−3.95(1H,m)3.54(1H,dd,J=13.7,4.4Hz)3.42(1H,dd,J=13.7,7.0Hz)3.13(3H,s)3.12(3H,s)1.23(3H,d,J=6.3Hz).ESI−MS(m/z):319[M+H]+;MP:205−207℃.
1−(6−クロロ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ブタン−2−オール(116)(350mg、1.12mmol)およびシクロプロピルメタンアミンを、n−ブタノール中で反応させて、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、CH2Cl2/EtOAc(9/1)からCH2Cl2/EtOAc(1/4)の勾配溶離を用いて精製して、1−[6−(シクロプロピルメチル−アミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−ブタン−2−オール(146)が得られた(210mg、54%の収率)。400MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.66−6.50(1H,m)6.28−6.15(1H,m)5.04(1H,t,J=6.0Hz)4.90(1H,s)4.87−4.77(1H,m)3.77−3.69(1H,m)3.57(1H,ddd,J=14.4,6.3,2.4Hz)3.41−3.32(1H,m)3.24(2H,dd,J=7.0,5.5Hz)3.06(3H,d,J=5.1Hz)3.05(3H,d,J=5.1Hz)1.64−1.47(2H,m)1.15−1.03(1H,m)0.99(3H,t,J=7.4Hz)0.54−0.48(2H,m)0.27−0.21(2H,m).ESI−MS(m/z):347[M+H]+.
(b)1−[6−(シクロプロピルメチル−アミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−ブタン−2−オール塩酸塩(146a)
1−[6−(シクロプロピルメチル−アミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−ブタン−2−オール(146)(150mg、0.43mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル/MeOH(4/1)中で処理して、1−[6−(シクロプロピルメチル−アミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−ブタン−2−オール塩酸塩(146a)が得られた(145mg、87%の収率)。400MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):3.75−3.66(1H,m)3.60(1H,dd,J=13.8,3.9Hz)3.40(1H,dd,J=13.8,7.2Hz)3.35(2H,d,J=7.0Hz)3.13(3H,s)3.11(3H,s)1.67−1.54(1H,m)1.54−1.42(1H,m)1.21−1.09(1H,m)1.01(3H,t,J=7.4Hz)0.59−0.52(2H,m)0.34−0.28(2H,m).ESI−MS(m/z):347[M+H]+;MP:208−209℃.
1−(6−クロロ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ブタン−2−オール(116)(325mg、1.04mmol)およびエチルアミン(70%水溶液)(0.8mL)をn−ブタノール中で反応させて、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、CH2Cl2/EtOAc(9/1)からCH2Cl2/EtOAc(1/4)の勾配溶離を用いて精製して、1−(6−エチルアミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ブタン−2−オール(147)が得られた(150mg、45%の収率)。400MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.62(1H,s)6.25(1H,s)5.14−4.98(1H,m)4.97−4.53(1H,m)4.68(1H,s)3.77−3.70(1H,m)3.57(1H,ddd,J=14.5,6.3,2.4Hz)3.43(2H,qd,J=7.2,5.7Hz)3.41−3.33(1H,m)3.07(3H,d,J=5.2Hz)3.05(3H,d,J=5.2Hz)1.64−1.47(2H,m)1.23(3H,t,J=7.2Hz)0.99(3H,t,J=7.5Hz).ESI−MS(m/z):321[M+H]+.
(b)1−(6−エチルアミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ブタン−2−オール塩酸塩(147a)
1−(6−エチルアミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ブタン−2−オール(147)(140mg、0.44mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル/MeOH(3/1)中で処理して、1−(6−エチルアミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ブタン−2−オール塩酸塩(147a)が得られた(120mg、77%の収率)。400MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):3.76−3.64(1H,m)3.64−3.34(4H,m)3.11(3H,s)3.09(3H,s)1.67−1.54(1H,m)1.54−1.42(1H,m)1.26(3H,t,J=6.5Hz)1.01(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):321[M+H]+;MP:190−191℃.
2,6−ジクロロ−N,N’−ジメチル−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4,8−ジアミン(88)(1.50g、5.79mmol)および1−アミノ−2−メチル−プロパン−2−オール(1.65mL、17.37mmol)のn−ブタノール(10mL)混合液を、90℃にて40時間、閉じたバイアル内で加熱した。水(20mL)を加えて、生じた懸濁液をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、固体の無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、CH2Cl2/EtOAc(9/1)からCH2Cl2/EtOAc(1/4)の勾配溶離を用いて精製して、1−(6−クロロ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−2−オール(148)が得られた(1.47g、81%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.69−6.58(1H,m)6.58−6.46(1H,m)5.36(1H,t,J=6.4Hz)4.02(1H,s)3.45(2H,d,J=6.4Hz)3.13(3H,d,J=5.2Hz)3.05(3H,d,J=5.1Hz)1.28(6H,s).ESI−MS(m/z):312,314[M+H]+.
(b)2−メチル−1−(4,6,8−トリス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(149)
1−(6−クロロ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−2−オール(148)(312mg、1.00mmol)およびメチルアミン(40%水溶液)(2.30mL)のn−ブタノール(7mL)混合液を、120℃にて48時間、閉じたバイアル内で加熱した。水(20mL)を加えて、生じた懸濁液をEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄して、固体の無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去した;残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、CH2Cl2/EtOAc(9/1)からCH2Cl2/EtOAc(1/4)の勾配溶離を用いて精製して、2−メチル−1−(4,6,8−トリス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(149)が得られた(230mg、75%の収率)。400MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.71−6.55(1H,m)6.24−6.09(1H,m)5.37(1H,s)5.09(1H,t,J=6.3Hz)4.72−4.61(1H,m)3.40(2H,d,J=6.3Hz)3.07(3H,d,J=5.1Hz)3.04(3H,d,J=5.1Hz)2.96(3H,d,J=5.1Hz)1.26(6H,s).ESI−MS(m/z):307[M+H]+.
(c)2−メチル−1−(4,6,8−トリス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール塩酸塩(149a)
2−メチル−1−(4,6,8−トリス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(149)(180mg、0.59mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル/MeOH(10/1)中で処理して、2−メチル−1−(4,6,8−トリス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール塩酸塩(149a)が得られた(145mg、72%の収率)。400MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):3.51(2H,s)3.14(3H,s)3.13(3H,s)3.04(3H,s)1.26(6H,s).ESI−MS(m/z):307[M+H]+;MP:214−215℃.
2,6−ジクロロ−N,N’−ジメチル−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4,8−ジアミン(88)(800mg、3.09mmol)および水性アンモニア(25%溶液)(1.00mL)のn−ブタノール(10mL)混合液を、100℃にて48時間、閉じたバイアル内で加熱した。水性アンモニア(25%溶液)(1.00mL)をさらに一部加えて、加熱をさらに48時間続けた。反応混合液を冷却して、沈殿物を濾過して、水(2×30mL)で洗浄して、固体のP2O5上で乾燥させて、6−クロロ−N4,N8−ジメチル−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2,4,8−トリアミン(150)が得られた(590mg、80%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.69(1H,s)6.59(1H,s)4.83(2H,s)3.13(3H,d,J=5.2Hz)3.06(3H,d,J=5.1 Hz).ESI−MS(m/z):240,242[M+H]+.
(b)(R)−1−(6−アミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(151)
6−クロロ−N4,N8−ジメチル−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2,4,8−トリアミン(150)(280mg、1.17mmol)および(R)−1−アミノ−プロパン−2−オールを、n−ブタノール中で反応させて、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、CHCl3/EtOH(98/2)からCHCl3/EtOH(96/4)の勾配溶離を用いて精製して、(R)−1−(6−アミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(151)が得られた(170mg、52%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.61−6.46(1H,m)6.39−6.21(1H,m)5.31(1H,t,J=5.9Hz)4.9−4.4(1H,br s)4.60(2H,s)4.04(1H,dqd,J=7.1,6.3,2.5Hz)3.51(1H,ddd,J=14.3,6.3,2.5Hz)3.36(1H,ddd,J=14.3,7.1,6.1Hz)3.06(3H,d,J=5.1Hz)3.04(3H,d,J=5.1Hz)1.23(3H,d,J=6.3Hz).ESI−MS(m/z):279[M+H]+.
(c)(R)−1−(6−アミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール塩酸塩(151a)
(R)−1−(6−アミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(151)(170mg、0.61mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル/MeOH(10/1)中で処理して、(R)−1−(6−アミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール塩酸塩(151a)が得られた(150mg、78%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):4.03−3.90(1H,m)3.51(1H,dd,J=13.7,4.7Hz)3.40(1H,dd,J=13.7,6.9Hz)3.14(3H,s)3.09(3H,s)1.22(3H,d,J=6.3Hz).ESI−MS(m/z):279[M+H]+;MP:229−231℃.
6−クロロ−N4,N8−ジメチル−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2,4,8−トリアミン(150)(280mg、1.17mmol)および(S)−1−アミノ−プロパン−2−オールを、n−ブタノール中で反応させて、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、CH2Cl2/EtOH(99/1)からCH2Cl2/EtOH(9/1)の勾配溶離を用いて精製して、(S)−1−(6−アミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(152)が得られた(165mg、51%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.59−6.48(1H,m)6.38−6.25(1H,m)5.16−5.04(1H,m)4.72(1H,br s)4.58(2H,s)4.09−3.98(1H,m)3.51(1H,ddd,J=14.4,6.3,2.5Hz)3.36(1H,ddd,J=14.4,7.1,6.1Hz)3.06(3H,d,J=5.1Hz)3.04(3H,d,J=5.1Hz)1.23(3H,d,J=6.3Hz).ESI−MS(m/z):279[M+H]+.
(b)(S)−1−(6−アミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール塩酸塩(152a)
(S)−1−(6−アミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(152)(165mg、0.59mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル/MeOH(10/1)中で処理して、(S)−1−(6−アミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール塩酸塩(152a)が得られた(150mg、80%の収率)。400MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):4.00(1H,dqd,J=7.0,6.3,4.3Hz)3.58(1H,dd,J=13.7,4.3Hz)3.44(1H,dd,J=13.7,7.0Hz)3.17(3H,s)3.16(3H,s)1.24(3H,d,J=6.3Hz).ESI−MS(m/z):279[M+H]+;MP:227−230℃.
2,6−ジクロロ−N,N’−ジメチル−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4,8−ジアミン(88)(750mg、2.89mmol)およびアリルアミン(433μL、5.78mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)混合液を、100℃にて18時間、閉じたバイアル内で加熱した。冷却後、飽和NaHCO3溶液(20mL)を加えて、生じた懸濁液をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、固体の無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過の後、揮発性物質を蒸発させて、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、PE/EtOAc(9/1)からPE/EtOAc(1/2)の勾配溶離を用いて精製して、N2−アリル−6−クロロ−N4,N8−ジメチル−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2,4,8−トリアミン(153)が得られた(760mg、94%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.79−6.65(1H,m)6.58−6.45(1H,m)5.97(1H,ddt,J=17.2,10.3,5.4Hz)5.26(1H,ddt,J=17.2,1.6,1.6Hz)5.14(1H,ddt,J=10.3,1.4,1.4Hz)5.04(1H,t,J=5.4Hz)4.11−4.04(2H,m)3.14(3H,d,J=5.2Hz)3.04(3H,d,J=5.1Hz).ESI−MS(m/z):280,282[M+H]+.
(b)2−(6−アリルアミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−エタノール(154)
N2−アリル−6−クロロ−N4,N8−ジメチル−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2,4,8−トリアミン(153)(250mg、0.89mmol)および2−アミノ−エタノールを、n−ブタノール中で反応させて、2−(6−アリルアミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−エタノール(154)が得られた(120mg、44%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.62−6.51(1H,m)6.31−6.17(1H,m)5.99(1H,ddt,J=17.1,10.3,5.7Hz)5.25(1H,ddt,J=17.1,1.7,1.7Hz)5.15−5.05(2H,m)4.76(1H,t,J=5.7Hz)4.08−4.02(2H,m)3.86−3.80(2H,m)3.62−3.54(2H,m)3.06(3H,d,J=5.2Hz)3.05(3H,d,J=5.2Hz).ESI−MS(m/z):305[M+H]+.
(c)2−(6−アリルアミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−エタノール塩酸塩(154a)
2−(6−アリルアミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−エタノール(154)(120mg、0.39mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル/MeOH(1/1)中で処理して、2−(6−アリルアミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−エタノール塩酸塩(154a)が得られた(110mg、83%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):5.98(1H,ddt,J=17.1,10.3,5.7Hz)5.31−5.21(1H,m)5.17−5.10(1H,m)4.15−4.04(2H,m)3.77−3.71(2H,m)3.63−3.55(2H,m)3.09(6H,s).ESI−MS(m/z):305[M+H]+.
プロピオンアルデヒド(274μL、3.76mmol)を、(S)−1−アミノ−プロパン−2−オールのEtOH(5.0mL)溶液0℃に加えて、混合液を0℃にて45分間撹拌した。この後、NaBH4(259mg、6.84mmol)を、小分けにして、0℃にて加えた。反応混合液を、室温にて18時間撹拌した。水(4mL)を加えて、生じた懸濁液をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン(20mL)で洗浄して、固体の無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、(S)−1−(プロピルアミノ)プロパン−2−オールが得られた(336mg、84%の収率)。400MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):3.79−3.70(1H,m)3.21(1H,br s)2.70(1H,dd,J=12.1,3.2Hz)2.65−2.62(1H,dt,J=11.6,7.1Hz)2.55(1H,dt,J=11.6,7.1Hz)2.38(1H,dd,J=12.1,9.5Hz)1.49(2H,sextet,J=7.4Hz)1.14(3H,d,J=6.3Hz)0.92(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):118[M+H]+.
(b)(S)−1−[(6−アリルアミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イル)−プロピルアミノ]−プロパン−2−オール(155)
N2−アリル−6−クロロ−N4,N8−ジメチル−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2,4,8−トリアミン(153)(250mg、0.89mmol)、(S)−1−(プロピルアミノ)プロパン−2−オール(313mg、2.67mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(295μL、1.78mmol)のn−ブタノール(5mL)混合液を、125℃にて100時間加熱した。冷却後、飽和NaHCO3溶液(20mL)を加えて、生じた懸濁液をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(30mL)で、その後ブライン溶液(30mL)で洗浄して、固体の無水MgSO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、PE/EtOAc(9/1)からPE/EtOAc(2/1)の勾配溶離を用いて精製して、(S)−1−[(6−アリルアミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イル)−プロピル−アミノ]−プロパン−2−オール(155)が得られた(135mg、42%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.49(1H,br s)6.21(1H,br s)6.06−5.90(2H,m)5.30−5.20(1H,m)5.15−5.07(1H,m)4.76−4.66(1H,m)4.17−3.99(3H,m)3.78(1H,dd,J=14.8,7.9Hz)3.73−3.59(1H,m)3.54−3.42(1H,m)3.37(1H,dd,J=14.8,1.2Hz)3.07(6H,d,J=5.1Hz)1.75−1.60(2H,m)1.22(3H,d,J=6.3Hz)0.93(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):361[M+H]+.
(c)(S)−1−[(6−アリルアミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イル)−プロピル−アミノ]−プロパン−2−オール塩酸塩(155a)
(S)−1−[(6−アリルアミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イル)−プロピル−アミノ]−プロパン−2−オール(155)(125mg、0.35mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル中で処理して、(S)−1−[(6−アリルアミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イル)−プロピル−アミノ]−プロパン−2−オール塩酸塩(155a)が得られた(120mg、86%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):5.98(1H,ddt,J=17.2,10.4,5.1Hz)5.29(1H,ddt,J=17.2,1.5,1.5Hz)5.18(1H,ddt,J=10.4,1.5,1.5Hz)4.22−4.08(3H,m)3.76−3.50(4H,m)3.15(3H,s)3.09(3H,s)1.78−1.61(2H,m)1.22(3H,d,J=6.4Hz)0.95(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):361[M+H]+;MP:198−200℃.
(S)−1−アミノ−プロパン−2−オール(414μL、5.26mmol)の1,4−ジオキサン(5.0mL)溶液に、5M NaOH(1.18mL、5.92mmol)およびクロロギ酸エチル(564μL、5.92mmol)を加えて、混合液を室温にて30分間撹拌した。水(15mL)を加えて、生じた懸濁液をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液(20mL)で洗浄して、固体の無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、(S)−エチル2−((2−ヒドロキシプロピル)アミノ)アセテートが得られた(734mg、95%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):5.12(1H,br s)4.16−4.06(2H,m)3.96−3.83(1H,m)3.31(1H,ddd,J=14.0,6.5,3.1Hz)3.03(1H,ddd,J=14.0,7.5,5.5Hz)2.7−2.2(1H,br s)1.28−1.20(6H,m)1.17(3H,d,J=6.3Hz).ESI−MS(m/z):148[M+H]+.
(b)(S)−1−(メチルアミノ)プロパン−2−オール
LiAlH4(379mg、9.97mmol)を、(S)−エチル2−((2−ヒドロキシプロピル)−アミノ)アセテート(734mg、4.99mmol)のTHF(10mL)溶液に加えた。混合液を2時間還流させて、冷却した後に、15%NaOH水溶液(1.2mL)を加えた。生じた沈殿物を濾過して、THF、CH2Cl2、およびジエチルエーテル(各10mL)で逐次洗浄した。濾液を蒸発させて、(S)−1−(メチルアミノ)プロパン−2−オールが得られた(289mg、65%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):3.86−3.74(1H,m)2.64(1H,dd,J=12.0,3.1Hz)2.44(3H,s)2.4(1H,dd,J=12.0,9.4Hz)1.16(3H,d,J=6.3Hz).ESI−MS(m/z):90[M+H]+.
(c)(S)−1−[(6−アリルアミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−プロパン−2−オール(156)
N2−アリル−6−クロロ−N4,N8−ジメチル−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2,4,8−トリアミン(153)(253mg、0.90mmol)(S)−1−(メチルアミノ)プロパン−2−オールを、n−ブタノール中で反応させて、(S)−1−[(6−アリルアミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−プロパン−2−オール(156)が得られた(130mg、43%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.68−6.46(1H,br s)6.43−6.27(1H,br s)5.98(1H,ddt,J=17.4,10.3,5.6Hz)5.26(1H,ddt,J=17.4,1.7,1.7Hz)5.12(1H,ddt,J=10.3,1.5,1.5Hz)4.93−4.65(1H,br s)4.17−4.09(1H,m)4.08−4.03(2H,m)3.75(1H,dd,J=14.7,7.4Hz)3.47(1H,dd,J=14.7,2.2Hz)3.21(3H,s)3.07(6H,d,J=5.1Hz)1.23(3H,d,J=6.3Hz).ESI−MS(m/z):333[M+H]+.
(d)(S)−1−[(6−アリルアミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−プロパン−2−オール塩酸塩(156a)
(S)−1−[(6−アリルアミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−プロパン−2−オール(156)(130mg、0.39mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル/エタノール(5/2)中で処理して、(S)−1−[(6−アリルアミノ−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−メチル−アミノ]−プロパン−2−オール塩酸塩が得られた(156a)(110mg、76%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):5.98(1H,ddt,J=17.2,10.3,5.4Hz)5.29(1H,ddt,J=17.2,1.7,1.7Hz)5.18(1H,ddt,J=10.3,1.5,1.5Hz)4.17−4.10(3H,m)3.71−3.61(2H,m)3.28(3H,s)3.15(3H,s)3.09(3H,s)1.22(3H,d,J=6.3Hz).ESI−MS(m/z):333[M+H]+;MP:218−220℃.
2,6−ジクロロ−N,N’−ジメチル−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4,8−ジアミン(88)(700mg、2.70mmol)、2−メチル−アリルアミン(294μL、3.24mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(560μL、3.24mmol)のn−ブタノール(8mL)混合液を、90℃にて48時間加熱した。2−メチル−アリルアミン(100μL、1.10mmol)をさらに一部加えて、混合液を90℃にて24時間加熱した。冷却後、水(30mL)を加えて、生じた懸濁液をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液(30mL)で洗浄して、固体の無水MgSO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去した;残留物を、シリカゲルで、PE/EtOAc(1/1)を用いて濾過して、6−クロロ−N4,N8−ジメチル−N2−(2−メチルアリル)ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2,4,8−トリアミン(157)が得られた(650mg、82%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.77−6.63(1H,m)6.58−6.45(1H,m)5.06(1H,t,J=6.0Hz)4.96−4.91(1H,m)4.87−4.83(1H,m)4.03−3.98(2H,m)3.14(3H,d,J=5.2Hz)3.05(3H,d,J=5.1Hz)1.81−1.78(3H,m).ESI−MS(m/z):294,296[M+H]+.
(b)(R)−1−[6−(2−メチル−アリルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール(158)
6−クロロ−N4,N8−ジメチル−N2−(2−メチルアリル)ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2,4,8−トリアミン(157)(325mg、1.11mmol)および(R)−1−アミノ−プロパン−2−オールを、n−ブタノール中で反応させて、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、CHCl3/MeOH(99/1)からCHCl3/EtOH(97/3)の勾配溶離を用いて精製して、(R)−1−[6−(2−メチル−アリルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール(158)が得られた(185mg、50%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.63−6.48(1H,m)6.29−6.12(1H,m)5.11−5.01(1H,m)4.96−4.91(1H,m)4.86−4.81(1H,m)4.81−4.73(1H,m)4.09−3.95(1H,m)3.98(2H,d,J=6.0Hz)3.50(1H,ddd,J=14.4,6.3,2.5Hz)3.41−3.30(1H,m)3.06(3H,d,J=5.2Hz)3.05(3H,d,J=5.2Hz)1.80(3H,s)1.22(3H,d,J=6.3Hz).ESI−MS(m/z):333[M+H]+.
(c)(R)−1−[6−(2−メチル−アリルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール塩酸塩(158a)
(R)−1−[6−(2−メチル−アリルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール(158)(180mg、0.54mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル/メタノール(2/1)中で処理して、(R)−1−[6−(2−メチル−アリルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール塩酸塩(158a)が得られた(175mg、88%の収率)。300MHz 1H NMR(D2O,ppm):4.97−4.90(2H,m)4.14−4.04(1H,m)4.04−3.99(2H,m)3.52(1H,dd,J=14.0,4.5Hz)3.44(1H,dd,J=14.0,7.0Hz)3.08(3H,s)3.07(3H,s)1.81(3H,s)1.25(3H,d,J=6.4Hz).ESI−MS(m/z):333[M+H]+.
6−クロロ−N4,N8−ジメチル−N2−(2−メチルアリル)ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2,4,8−トリアミン(157)(325mg、1.11mmol)および(S)−1−アミノ−プロパン−2−オールを、n−ブタノール中で反応させて、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、CHCl3/MeOH(99/1)からCHCl3/EtOH(97/3)の勾配溶離を用いて精製して、(S)−1−[6−(2−メチル−アリルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール(159)が得られた(185mg、50%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.62−6.47(1H,m)6.26−6.13(1H,m)5.05(1H,t,J=6.1Hz)4.96−4.91(1H,m)4.85−4.81(1H,m)4.78(1H,t,J=5.9Hz)4.09−3.95(1H,m)3.98(2H,d,J=6.1Hz)3.50(1H,ddd,J=14.3,6.3,2.5Hz)3.41−3.30(1H,m)3.06(3H,d,J=5.2Hz)3.05(3H,d,J=5.2Hz)1.81−1.78(3H,m)1.22(3H,d,J=6.3Hz).ESI−MS(m/z):333[M+H]+.
(b)(S)−1−[6−(2−メチル−アリルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール塩酸塩(159a)
(S)−1−[6−(2−メチル−アリルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール(159)(180mg、0.54mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル/メタノール(2/1)中で処理して、(S)−1−[6−(2−メチル−アリルアミノ)−4,8−ビス−メチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール塩酸塩(159a)が得られた(185mg、93%の収率)。300MHz 1H NMR(D2O,ppm):4.97−4.90(2H,s)4.13−4.03(1H,m)4.03−3.95(2H,m)3.55−3.35(2H,m)3.05(6H,s)1.81(3H,s)1.25(3H,d,J=6.3Hz).ESI−MS(m/z):333[M+H]+;MP:201−203℃.
2Mエチルアミン/THF(27mL、54.00mmol)を、2,4,6,8−テトラクロロ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン(1)(3.00g、11.15mmol)のTHF(150mL)溶液0℃に滴加した。反応混合液を、室温にて2時間撹拌した。揮発性物質を除去して、残留物を水(50mL)中に懸濁させた。生じた沈殿物を濾過して、水(2×30mL)で洗浄して、固体のP2O5上で乾燥させて、2,6−ジクロロ−N,N’−ジエチル−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4,8−ジアミン(160)が得られた(2.93g、92%の収率)。300MHz 1H NMR(DMSO−d6,ppm):8.68(2H,t,J=5.9Hz)3.52−3.40(4H,m)1.16(6H,t,J=7.1Hz).ESI−MS(m/z):287,289,291[M+H]+.
(b)6−クロロ−N4,N8−ジエチル−N2−プロピル−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2,4,8−トリアミン(161)
2,6−ジクロロ−N,N’−ジエチル−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4,8−ジアミン(160)(420mg、1.46mmol)およびプロピルアミン(720μL、8.76mmol)のn−ブタノール(5mL)混合液を、90℃にて24時間加熱した。冷却後、飽和NaHCO3溶液(15mL)を加えて、生じた懸濁液をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(30mL)で、その後ブライン(30mL)溶液で洗浄して、固体の無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、6−クロロ−N4,N8−ジエチル−N2−プロピルピリミド[5,4−d]ピリミジン−2,4,8−トリアミン(161)が得られた(450mg、99%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.66(1H,t,J=5.9Hz)6.46(1H,t,J=5.9Hz)4.93(1H,t,J=6.0Hz)3.61(2H,qd,J=7.3,5.9Hz)3.52(2H,qd,J=7.3,5.9Hz)3.38(2H,td,J=7.1,6.0Hz)1.71−1.55(2H,m)1.32(3H,t,J=7.3Hz)1.28(3H,t,J=7.3Hz)1.00(3H,t,J=7.5Hz).ESI−MS(m/z):310,312[M+H]+.
(c)2−(4,8−ビス−エチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−エタノール(162)
6−クロロ−N4,N8−ジエチル−N2−プロピルピリミド[5,4−d]ピリミジン−2,4,8−トリアミン(161)(225mg、0.73mmol)および2−アミノ−エタノール(176μL、2.92mmol)のn−ブタノール(3mL)混合液を、120℃にて24時間、閉じたバイアル内で加熱した。2−アミノ−エタノール(176μL、2.92mmol)をさらに一部加えて、加熱をさらに24時間続けた。冷却後、水(10mL)および飽和NaHCO3溶液(10mL)を加えた。生じた懸濁液をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液(30mL)で洗浄して、固体の無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、CH2Cl2/EtOH(99/1)からCH2Cl2/EtOH(97/3)の勾配溶離を用いて精製して、2−(4,8−ビス−エチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−エタノール(162)が得られた(165mg、68%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.53(1H,br s)6.18(1H,br s)5.04(1H,t,J=5.0Hz)4.76−4.46(2H,m)3.86−3.80(2H,m)3.61−3.46(6H,m)3.36(2H,td,J=7.0,6.1Hz)1.70−1.55(2H,m)1.30(3H,t,J=7.2Hz)1.28(3H,t,J=7.2Hz)0.99(3H,t,J=7.3Hz).ESI−MS(m/z):335[M+H]+.
(d)2−(4,8−ビス−エチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−エタノール塩酸塩(162a)
2−(4,8−ビス−エチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−エタノール(162)(155mg、0.46mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル/エタノール(2/1)中で処理して、2−(4,8−ビス−エチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−エタノール塩酸塩(162a)が得られた(165mg、97%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):3.73(2H,t,J=5.6Hz)3.69−3.56(6H,m)3.44(2H,t,J=7.1Hz)1.68(2H,sextet,J=7.4Hz)1.32(6H,t,J=7.2Hz)1.00(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):335[M+H]+;MP:183−184℃.
6−クロロ−N4,N8−ジエチル−N2−プロピル−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2,4,8−トリアミン(161)(200mg、0.65mmol)および1−アミノ−2−メチル−プロパン−2−オール(232mg、2.60mmol)のn−ブタノール(4mL)混合液を、120℃にて48時間、閉じたバイアル内で加熱した。1−アミノ−2−メチル−プロパン−2−オール(232mg、2.60mmol)をさらに一部加えて、加熱をさらに48時間続けた。冷却後、飽和NaHCO3溶液(20mL)を加えて、生じた懸濁液をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン(30mL)溶液で洗浄して、固体の無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去した;残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、CH2Cl2からCH2Cl2/EtOH(98/2)の勾配溶離を用いて精製して、1−(4,8−ビス−エチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−2−オール(163)が得られた(180mg、76%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.53(1H,s)6.15(1H,s)5.24(1H,br s)5.09−4.97(1H,m)4.70−4.60(1H,m)3.58−3.46(4H,m)3.39(2H,d,J=6.4Hz)3.39−3.31(2H,m)1.63(2H,sextet,J=7.4Hz)1.34−1.23(6H,m)1.26(6H,s)0.99(6H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):363[M+H]+.
(b)1−(4,8−ビス−エチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−2−オール塩酸塩(163a)
1−(4,8−ビス−エチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−2−オール(163)(170mg、0.47mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル/MeOH(20/1)中で処理して、1−(4,8−ビス−エチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−2−オール塩酸塩(163a)が得られた(145mg、77%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):3.70−3.53(4H,m)3.48(2H,s)3.42(2H,t,J=7.2Hz)1.75−1.60(2H,m)1.35−1.27(6H,m)1.25(6H,s)1.00(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):363[M+H]+;MP:182−183℃.
2,6−ジクロロ−N,N’−ジエチル−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4,8−ジアミン(160)(500mg、1.74mmol)、(S)−1−アミノ−プロパン−2−オール(207mg、2.76mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(301μL、1.74mmol)のn−ブタノール(5mL)混合液を、75℃にて48時間加熱した。冷却後、飽和NaHCO3溶液(20mL)を加えて、生じた懸濁液をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液(30mL)で洗浄して、固体の無水MgSO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去した;残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、PE/アセトン(9/1)からPE/アセトン(3/1)の勾配溶離を用いて精製して、(S)−1−((6−クロロ−4,8−ビス(エチルアミノ)ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)プロパン−2−オール(164)が得られた(330mg、58%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.63−6.47(2H,m)5.30(1H,t,J=6.1Hz)4.11−3.99(1H,m)3.70(1H,br s)3.60(2H,qd,J=7.3,5.9Hz)3.59−3.52(1H,m)3.52(2H,qd,J=7.3,5.8Hz)3.36(1H,ddd,J=14.2,7.2,6.1Hz)1.31(3H,t,J=7.3Hz)1.29(3H,t,J=7.3Hz)1.25(3H,d,J=6.3Hz).ESI−MS(m/z):326,328[M+H]+.
(b)(S)−1−(4,6,8−トリス−エチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(165)
(S)−1−((6−クロロ−4,8−ビス(エチルアミノ)ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)プロパン−2−オール(164)(160mg、0.49mmol)およびエチルアミン(70%水溶液)(0.8mL)のn−ブタノール(3mL)混合液を、120℃にて48時間、閉じたバイアル内で加熱した。冷却後、飽和NaHCO3溶液(10mL)を加えて、生じた懸濁液をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液(30mL)で洗浄して、固体の無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去した;残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、PE/アセトン(9/1)からPE/アセトン(1/1)の勾配溶離を用いて精製して、(S)−1−(4,6,8−トリス−エチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(165)が得られた(95mg、58%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.61−6.43(1H,m)6.25−6.10(1H,m)5.10−4.87(2H,m)4.67−4.53(1H,m)4.08−3.97(1H,m)3.59−3.27(8H,m)1.30(3H,t,J=7.0Hz)1.27(3H,t,J=7.0Hz)1.23(3H,t,J=7.2Hz)1.22(3H,d,J=6.3Hz).ESI−MS(m/z):335[M+H]+.
(c)(S)−1−(4,6,8−トリス−エチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール塩酸塩(165a)
(S)−1−(4,6,8−トリス−エチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(165)(95mg、0.28mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル/EtOH(1/1)中で処理して、(S)−1−(4,6,8−トリス−エチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール塩酸塩(165a)が得られた(105mg、約100%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):4.04−3.91(1H,m)3.65(2H,q,J=7.3Hz),3.63(2H,q,J=7.3Hz)3.5.7−3.46(3H,m)3.40(1H,dd,J=13.7,7.0Hz)1.33(6H,t,J=7.3Hz)1.27(3H,t,J=7.2Hz)1.24(3H,d,J=6.3Hz).ESI−MS(m/z):335[M+H]+;MP:193−195℃.
(S)−1−((6−クロロ−4,8−ビス(エチルアミノ)ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)プロパン−2−オール(164)(160mg、0.49mmol)およびプロピルアミン(403μL、4.90mmol)のn−ブタノール(3mL)混合液を、120℃にて24時間、閉じたバイアル内で加熱した。プロピルアミン(200μL、2.45mmol)をさらに一部加えて、加熱をさらに24時間続けた。冷却後、飽和NaHCO3溶液(10mL)を加えて、生じた懸濁液をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液(30mL)で洗浄して、固体の無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去した;残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、PE/アセトン(9/1)からPE/アセトン(1/1)の勾配溶離を用いて精製して、(S)−1−(4,8−ビス−エチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(166)が得られた(110mg、64%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.60−6.46(1H,m)6.24−6.12(1H,m)5.10−4.90(2H,m)4.72−4.60(1H,m)4.10−3.96(1H,m)3.58−3.45(5H,m)3.40−3.25(3H,m)1.71−1.55(2H,m)1.30(3H,t,J=7.2Hz)1.27(3H,t,J=7.2Hz)1.22(3H,d,J=6.3Hz)0.99(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):349[M+H]+.
(b)(S)−1−(4,8−ビス−エチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール塩酸塩(166a)
(S)−1−(4,8−ビス−エチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(166)(100mg、0.29mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル/EtOH(1/1)中で処理して、(S)−1−(4,8−ビス−エチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール塩酸塩(166a)が得られた(100mg、90%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):4.04−3.90(1H,m)3.69−3.55(4H,m)3.55−3.34(4H,m)1.76−1.59(2H,m)1.31(6H,t,J=7.3Hz)1.22(3H,d,J=6.4Hz)1.00(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):349[M+H]+.
2,6−ジクロロ−N,N’−ジエチル−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4,8−ジアミン(160)(300mg、1.04mmol)、(R)−1−アミノ−プロパン−2−オール)(157mg、2.09mmol)のn−ブタノール(5mL)混合液を、100℃にて18時間加熱した。冷却後、飽和NaHCO3溶液(20mL)を加えて、生じた懸濁液をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液(30mL)で洗浄して、固体の無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去した;残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、PE/EtOAc(9/1)からPE/EtOAc(1/4)の勾配溶離を用いて精製して、(R)−1−((6−クロロ−4,8−ビス(エチルアミノ)ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)プロパン−2−オール(167)が得られた(222mg、66%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.59(1H,t,J=5.8Hz)6.54(1H,t,J=5.8Hz)5.32(1H,t,J=6.0Hz)4.05(1H,dqd,J=7.2,6.4,2.8Hz)3.76(1H,br s)3.60(2H,qd,J=7.3,5.8Hz)3.59−3.53(1H,m)3.51(2H,qd,J=7.3,5.8Hz)3.36(1H,ddd,J=14.2,7.2,6.0Hz)1.30(3H,t,J=7.3Hz)1.28(3H,J=7.3Hz)1.24(3H,d,J=6.4Hz).ESI−MS(m/z):326,328[M+H]+.
(b)(R)−1−(4,6,8−トリス−エチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(168)
(R)−1−((6−クロロ−4,8−ビス(エチルアミノ)ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)プロパン−2−オール(167)(222mg、0.68mmol)およびエチルアミン(70%水溶液)を、n−ブタノール中で反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、PE/EtOAc(9/1)からPE/EtOAc(1/4)の勾配溶離を用いて精製して、(R)−1−(4,6,8−トリス−エチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(168)が得られた(128mg、56%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm)6.57−6.49(1H,m)6.23−6.14(1H,m)5.01(1H,t,J=6.0Hz)4.90(1H,br s)4.60(1H,t,J=5.0Hz)4.10−3.96(1H,m)3.58−3.27(8H,m)1.33−1.19(12H,m).ESI−MS(m/z):335[M+H]+.
(c)(R)−1−(4,6,8−トリス−エチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール塩酸塩(168a)
(R)−1−(4,6,8−トリス−エチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(168)(110mg、0.33mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、CH2Cl2中で処理して、(R)−1−(4,6,8−トリス−エチルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール塩酸塩(168a)が得られた(122mg、約100%の収率)。400MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):4.02−3.94(1H,m)3.65(2H,q,J=7.3Hz)3.62(2H,q,J=7.3Hz)3.55−3.48(3H,m)3.40(1H,dd,J=13.7,7.0Hz)1.32(6H,t,J=7.3Hz)1.26(3H,t,J=7.2Hz)1.22(3H,d,J=6.3Hz).ESI−MS(m/z):335[M+H]+;MP:194−196℃.
(R)−1−((6−クロロ−4,8−ビス(エチルアミノ)ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2−イル)アミノ)プロパン−2−オール(167)(160mg、0.49mmol)およびプロピルアミンを、n−ブタノール中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、PE/EtOAc(9/1)からPE/EtOAc(1/4)の勾配溶離を用いて精製して、(R)−1−(4,8−ビス−エチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(169)が得られた(123mg、72%の収率)。400MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.53(1H,br s)6.18(1H,br s)5.04−4.97(1H,m)4.91(1H,br s)4.69−4.60(1H,br s)4.07−3.99(1H,m)3.56−3.47(5H,m)3.39−3.29(3H,m)1.63(2H,sextet,J=7.4Hz)1.30(3H,t,J=7.3Hz)1.28(3H,t,J=7.3Hz)1.22(3H,d,J=6.3Hz)0.99(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):349[M+H]+.
(b)(R)−1−(4,8−ビス−エチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール塩酸塩(169a)
(R)−1−(4,8−ビス−エチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(169)(100mg、0.29mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、CH2Cl2中で処理して、(R)−1−(4,8−ビス−エチルアミノ−6−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール塩酸塩(169a)が得られた(105mg、95%の収率)。400MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):4.02−3.93(1H,m)3.67−3.57(4H,m)3.50(1H,dd,J=13.7,4.6Hz)3.46−3.39(2H,m)3.40(1H,dd,J=13.7,6.9)1.68(2H,sextet,J=7.4)1.31(6H,t,J=7.3Hz)1.22(3H,d,J=6.3Hz)1.0(3H,t,J=7.4Hz).ESI−MS(m/z):349[M+H]+.
2,6−ジクロロ−N4,N8−ジエチル−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4,8−ジアミン(160)(800mg、2.79mmol)および水酸化アンモニウム(NH3、25%水溶液、1.00mL)のn−ブタノール(5mL)混合液を、95℃にて72時間加熱した。水酸化アンモニウム(NH3、25%水溶液、1.00mL)をさらに一部加えて、加熱を96時間続けた。冷却後、飽和NaHCO3溶液(20mL)を加えて、生じた懸濁液をCHCl3(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(30mL)で洗浄して、固体の無水MgSO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去した;残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、CHCl3/MeOH(99/1)からCHCl3/MeOH(95/5)の勾配溶離を用いて精製して、6−クロロ−N4,N8−ジエチル−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2,4,8−トリアミン(170)が得られた(380mg、51%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.70−6.60(1H,m)6.60−6.50(1H,m)4.80(2H,s)3.59(2H,qd,J=7.2,5.8Hz)3.53(2H,qd,J=7.2,5.8Hz)1.31(3H,t,J=7.2Hz)1.28(3H,t,J=7.2Hz).ESI−MS(m/z):268,270[M+H]+.
(b)(R)−1−(6−アミノ−4,8−ビス−エチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(171)
6−クロロ−N4,N8−ジエチル−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2,4,8−トリアミン(170)(150mg、0.56mmol)および(R)−1−アミノ−プロパン−2−オール(170mg、2.24mmol)のn−ブタノール(3mL)混合液を、110℃にて120時間加熱した。冷却後、飽和NaHCO3溶液(20mL)を加えて、生じた懸濁液をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン(30mL)で洗浄して、固体の無水MgSO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去した;残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、CH2Cl2/EtOH(99/1)からCH2Cl2/EtOH(9/1)の勾配溶離を用いて精製して、(R)−1−(6−アミノ−4,8−ビス−エチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(171)が得られた(115mg、67%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.55−6.41(1H,m)6.32−6.19(1H,m)5.05(1H,t,J=5.8Hz)4.70(1H,br s)4.54(2H,s)4.09−3.98(1H,m)3.59−3.45(5H,m)3.34(1H,ddd,J=14.2,6.7,6.2Hz)1.29(3H,t,J=7.3Hz)1.28(3H,t,J=7.3Hz)1.23(3H,d,J=6.3Hz).ESI−MS(m/z):307[M+H]+.
(c)(R)−1−(6−アミノ−4,8−ビス−エチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール塩酸塩(171a)
(R)−1−(6−アミノ−4,8−ビス−エチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(171)(105mg、0.34mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル中で処理して、(R)−1−(6−アミノ−4,8−ビス−エチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール塩酸塩(171a)が得られた(105mg、90%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm)4.02−3.89(1H,m)3.64(2H,q,J=7.2Hz)3.58(2H,q,J=7.2Hz)3.52−3.34(2H,m)1.31(3H,t,J=7.2Hz)1.30(3H,t,J=7.2Hz)1.21(3H,d,J=6.3Hz).ESI−MS(m/z):307[M+H]+;MP:178−180℃.
6−クロロ−N4,N8−ジエチル−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2,4,8−トリアミン(170)(150mg、0.56mmol)および(S)−1−アミノ−プロパン−2−オールを、n−ブタノール中で反応させて、(S)−1−(6−アミノ−4,8−ビス−エチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(172)が得られた(115mg、67%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.48(1H,s)6.27(1H,s)5.05(1H,t,J=5.8Hz)4.9−4.3(1H,br s)4.54(2H,s)4.09−3.98(1H,m)3.59−3.45(5H,m)3.41−3.25(1H,m)1.29(3H,t,J=7.3Hz)1.28(3H,t,J=7.3Hz)1.23(3H,d,J=6.3Hz).ESI−MS(m/z):307[M+H]+.
(b)(S)−1−(6−アミノ−4,8−ビス−エチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール塩酸塩(172a)
(S)−1−(6−アミノ−4,8−ビス−エチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール(172)(105mg、0.34mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル中で処理して、(S)−1−(6−アミノ−4,8−ビス−エチルアミノ−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ)−プロパン−2−オール塩酸塩が得られた(172a)(100mg、86%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):4.02−3.89(1H,m)3.64(2H,q,J=7.2Hz)3.58(2H,q,J=7.2Hz)3.48(1H,dd,J=13.6,4.6Hz)3.38(1H,dd,J=13.6,6.7Hz)1.31(3H,t,J=7.2Hz)1.30(3H,t,J=7.2Hz)1.21(3H,d,J=6.3Hz).ESI−MS(m/z):307[M+H]+;MP:180−182℃.
2,6−ジクロロ−N4,N8−ジエチル−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4,8−ジアミン(160)(700mg、2.44mmol)、2−メチル−アリルアミン(270μL、2.93mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(334μL、2.93mmol)のn−ブタノール(8mL)混合液を、80℃にて24時間加熱した。2−メチル−アリルアミン(130μL、1.43mmol)をさらに一部加えて、混合液を90℃にて24時間加熱した。冷却後、水(30mL)を加えて、生じた懸濁液をCHCl3(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)で洗浄して、固体の無水MgSO4上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去した;残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、PE/EtOAc(9/1)からPE/EtOAc(5/1)の勾配溶離を用いて精製して、6−クロロ−N4,N8−ジエチル−N2−(2−メチル−アリル)−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2,4,8−トリアミン(173)が得られた(570mg、73%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.64(1H,t,J=5.9Hz)6.49(1H,t,J=5.9Hz)5.03(1H,t,J=6.1Hz)4.96−4.91(1H,m)4.88−4.83(1H,m)4.01(2H,d,J=6.1Hz)3.60(2H,qd,J=7.2,5.9Hz)3.53(2H,qd,J=7.2,5.9Hz)1.80(3H,s)1.31(3H,t,J=7.2Hz)1.28(3H,t,J=7.2Hz).ESI−MS(m/z):322,324[M+H]+.
(b)(R)−1−[4,8−ビス−エチルアミノ−6−(2−メチル−アリルアミノ)−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール(174)
6−クロロ−N4,N8−ジエチル−N2−(2−メチル−アリル)−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2,4,8−トリアミン(173)(285mg、0.89mmol)および(R)−1−アミノ−プロパン−2−オールを、n−ブタノール中で反応させて、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、PE/EtOAc(5/1)からPE/EtOAc(1/1)の勾配溶離を用いて精製して、(R)−1−[4,8−ビス−エチルアミノ−6−(2−メチル−アリルアミノ)−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール(174)が得られた(150mg、47%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.50(1H,t,J=5.6Hz)6.20(1H,t,J=5.6Hz)5.01(1H,t,J=6.0Hz)4.95−4.92(1H,m)4.90(1H,br s)4.85−4.81(1H,m)4.75(1H,t,J=6.1Hz)4.07−3.94(3H,m)3.57−3.45(5H,m)3.33(1H,ddd,J=14.4,6.9,6.1)1.80(3H,s)1.29(3H,t,J=7.2Hz)1.27(3H,t,J=7.2Hz)1.22(3H,d,J=6.3Hz).ESI−MS(m/z):361[M+H]+.
(c)(R)−1−[4,8−ビス−エチルアミノ−6−(2−メチル−アリルアミノ)−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール塩酸塩(174a)
(R)−1−[4,8−ビス−エチルアミノ−6−(2−メチル−アリルアミノ)−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール(174)(150mg、0.42mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル中で処理して、(R)−1−[4,8−ビス−エチルアミノ−6−(2−メチル−アリルアミノ)−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール塩酸塩(174a)が得られた(145mg、88%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):4.92(1H,s)4.85(1H,s,水と重複)4.04(2H,s)4.02−3.92(1H,m)3.62(2H,q,J=7.2Hz)3.61(2H,q,J=7.2Hz)3.52(1H,dd,J=13.7,4.5Hz)3.39(1H,dd,J=13.7,6.9Hz)1.79(3H,s)1.31(3H,t,J=7.2Hz)1.30(3H,t,J=7.2Hz)1.22(3H,d,J=6.3Hz).ESI−MS(m/z):361[M+H]+;MP:148−150℃.
6−クロロ−N4,N8−ジエチル−N2−(2−メチル−アリル)−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−2,4,8−トリアミン(173)(285mg、0.89mmol)および(S)−1−アミノ−プロパン−2−オールを、n−ブタノール中で反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、PE/EtOAc(5/1)からPE/EtOAc(1/1)の勾配溶離を用いて精製して、(S)−1−[4,8−ビス−エチルアミノ−6−(2−メチル−アリルアミノ)−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール(175)が得られた(160mg、50%の収率)。300MHz 1H NMR(CDCl3,ppm):6.50(1H,t,J=5.6Hz)6.20(1H,t,J=5.6Hz)5.01(1H,t,J=6.0Hz)4.95−4.92(1H,m)4.90(1H,br s)4.85−4.81(1H,m)4.75(1H,t,J=6.1Hz)4.07−3.94(3H,m)3.57−3.45(5H,m)3.33(1H,ddd,J=14.4,6.9,6.1)1.80(3H,s)1.29(3H,t,J=7.2Hz)1.27(3H,t,J=7.2Hz)1.22(3H,d,J=6.3Hz).ESI−MS(m/z):361[M+H]+.
(b)(S)−1−[4,8−ビス−エチルアミノ−6−(2−メチル−アリルアミノ)−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール塩酸塩(175a)
(S)−1−[4,8−ビス−エチルアミノ−6−(2−メチル−アリルアミノ)−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール(175)(160mg、0.44mmol)を、2M HCl/ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル中で処理して、(S)−1−[4,8−ビス−エチルアミノ−6−(2−メチル−アリルアミノ)−ピリミド[5,4−d]−ピリミジン−2−イルアミノ]−プロパン−2−オール塩酸塩(175a)が得られた(150mg、85%の収率)。300MHz 1H NMR(CD3OD,ppm):4.92(1H,s)4.85(1H,s,水と重複)4.04(2H,s)4.02−3.92(1H,m)3.62(2H,q,J=7.2Hz)3.61(2H,q,J=7.2Hz)3.52(1H,dd,J=13.7,4.5Hz)3.39(1H,dd,J=13.7,6.9Hz)1.79(3H,s)1.31(3H,t,J=7.2Hz)1.30(3H,t,J=7.2Hz)1.22(3H,d,J=6.3Hz).ESI−MS(m/z):361[M+H]+;MP:151−153℃.
1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−2−オール(31)の塩スクリーニングにおいて評価した塩フォーマ(すなわち酸)および溶媒を、図1に示す。1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−2−オール遊離塩基(31)を、種々の溶媒中で、室温にて、塩フォーマの1モル当量または2モル当量と組み合わせて、澄明な溶液の形成に必要なだけ加熱した。溶液を、乾燥するまで濃縮して、生じた固体を、室温での、そして図1において一覧にした溶媒中での50mg/mLでの還流下での溶解度について、評価した。形成したあらゆる溶液を、0℃もの低温に冷却して、結晶化を誘導した。固体が形成された混合液に注目した。選択した塩のみを、より大量に調製した(すなわち、固体を形成させた);しかしながら、所与のあらゆる実験から固体形成がなかったことが、塩が形成されなかったことを意味するのではない。
示した量の1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−2−メチル−プロパン−2−オール(31)の遊離塩基を、示した溶媒と混合して、塩フォーマの適切なモル当量を加えた;混合液を、溶液の形成に必要なだけ加熱し、溶液を形成するのに加熱した場合には室温に冷却してから、室温にて一晩撹拌した。晶出した生成物を濾過によって収集して、ジエチルエーテルで(EtOH/Et2Oから形成した塩について)、またはそれ以外では、塩を形成するのに用いたのと同じ溶媒または溶媒混合液でリンスした。リンスした生成物を、フィルタ上で簡単に乾燥させてから、65℃の空気中に置いた。塩を、融点(SRS OptiMelt)またはDSC吸熱挙動、LC/MS、1H NMR、元素分析、およびXRPDによって特徴付けた。元素分析および1H NMRにより、欄Cの溶媒または溶媒混合液中で遊離塩基および塩フォーマを組み合わせることによって調製して最初に得られた全ての塩について、化学量論が確認された。
最初に得られた多形相としての固体のおおよそ10mgを、4mLの開いたバイアル内に入れた。20mLバイアル内に、約5mLの蒸留水を加えて、約50℃に加熱してから、バイアルをキャップして、内容物を周囲温度にて約30分間冷却した。次に、20mLバイアルのキャップを取って、小さい方のバイアルを大きい方のバイアル内に入れて、大きい方のバイアルを再びキャップして、小さい方のバイアル内のサンプルを、周囲温度にておおよそ80〜95%の相対湿度の環境に3日間曝して、エージングを行った。多形転移を、最初に得た多形相に対するXRPDおよびDSCによって、確認した。
Cu Kα放射線源(λ=1.54060Å)を備えたBruker D8 Advance X−Ray Diffractometerを固定/結合モードで用いて、X線粉末回折パターンを得た。9位置サンプルチェンジャおよびLYNXEYE高速検出器を用いた。サンプルを、ゼロ−バックグラウンド、シリコンプレートホルダ上に置いた。ステップは、0.05°であった。カウント時間は、1ステップあたり1.3秒であった。
麻酔したラットにより、呼吸および心血管活性に関して化合物をスクリーニングする迅速な方法が提供される。
ラットを最初に、3%イソフルランで麻酔して(吸入)、大腿動脈カニューレおよび大腿静脈カニューレを外科的に挿入した。カニューレを挿入して、ラットをウレタン麻酔(1.5g/kg;i.v.)に移行して、気管切開を実行した。気管カニューレを入れた後に、これを呼吸速度計に連結して、呼吸速度(RR)、一回換気量(VT)、およびそれらの積分時換気量(Mv、VEとも呼ばれる)が由来する呼吸空気流を記録した。外科的準備が終了した後、動物を30分間安定させながら、呼吸速度、一回換気量、分時換気量、血圧、および心拍数を連続的に記録した。動脈血ガス(ABG)を、大腿動脈から収集した動脈血から得た。ABG測定を、ビヒクルおよび化合物の各用量の投与前に、そしてその6分後に行った。スクリーニングすることになる化合物を、ボーラス注射を介して、静脈カニューレを通して投与してから、生理食塩水によって洗浄し(投与の合計時間は、おおよそ30秒である)、動物を、心血管運動の変化について少なくとも6分間監視した。化合物を、最適な溶解度を確実にするように同定した製剤に調製した。したがって、ビヒクルコントロールを、試験した各化合物の製剤にマッチさせた。スクリーニングすることになる化合物の投薬を、0.1mg/kgおよび/または0.3mg/kgおよび/または3mg/kgにて行った。次の用量は、全ての心血管測定値および呼吸測定値がベースラインレベルに戻るまで、投与しなかった。用いたポジティブコントロール化合物は、N−[4,6−ジ−(n−プロピルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イル]−N,O−ジメチル−ヒドロキシルアミンまたはN−[2,6−ジ−(n−プロピルアミノ)−[1,3]ピリミジン−4−イル]−N,O−ジメチル−ヒドロキシルアミンであった(双方を、実験を検証するために、そしてまた、スクリーニングすることになる化合物を比較することができる尺度として機能させるために、各スクリーニング実験の終わりに投与した(0.3mg/kgの用量))。
心血管データおよび呼吸データを30秒の平均で収集することによって(BIN)、データを分析した。データを、チャレンジの2分前、そしてチャレンジの6分後でプロットした。
中枢性睡眠時無呼吸(CSA)および低呼吸が、とりわけ、長期オピオイド療法中の人々で多く見られる。したがって、人々における症状の多くの特徴を模倣する長期オピオイド起因性睡眠呼吸障害の新規の齧歯類モデルを開発した。
全ての外科的研究およびプレチスモグラフィ研究が、Galleon PharmaceuticalsのIACUC委員会によって承認された。研究に用いたラットに、二重生体電位電極を移植した。これにより、脳波(EEG)および筋電図(EMG)の波形の連続的かつ同時の遠隔測定記録が可能となった。睡眠の量、構造、および品質に及ぶ影響について、3つの処置条件を評価した:ベースライン(薬物無感作)、(31a)(10mg/kg PO)、およびビヒクル(等容量PO)。ベースラインおよび(31a)の処置試験日を無作為化した。しかしながら、各ラットが、薬物無感作および化合物(31a)の評価を完了した後、ビヒクル単独を評価した。
標準的な無菌操作を、全ての外科的手順に用いた。成熟雄Sprague Dawleyラットに、鎮静かつ鎮痛用のデキスメデトミジン(皮下に0.1mg/kg)、鎮痛用のカルプロフェン(皮下に5mg/kg)、および予防的抗生物質としてのセフトリアキソン(皮下に、または静脈内に33mg/kg)を前投薬した。麻酔を、酸素中イソフルランで誘導かつ維持した。遠隔測定移植体を、正中線開腹を介して壁側腹膜に縫合した。4つの電極リード(各対を一生体電位として用いた)を、正中線切開を介して腹部から出して、頸部の背まで皮下にトンネルを掘った。EEGリードを配置するために、電極を、頭蓋の厚みに侵入する2つのネジに取り付けて(第1の電極を:尾部から前頂部まで約5mmに、そして正中線の左側まで約5mmに;第2の電極を:尾部から前頂部まで約5mmに、そして正中線の右側まで約2mmに調整)、歯科用セメントで固定した。EMGリードを配置するために、ナイロン縫合により電極を頸部の筋肉に固定した。外科創傷を、標準的な技術を用いて閉じた。外科手術終了後に、そして麻酔からの回復前に、ブプレノルフィン(皮下に、または静脈内に0.05mg/kg)を投与した。外科手術終了後にアチパメゾール(皮下に、または静脈内に0.4mg/kg)を投与して、デキスメデトミジンを無効にした。必要に応じて、術後3日間、抗生物質および鎮痛剤を続けた。動物を更なる研究に用いる前に、術後に少なくとも1週(7〜10日)を空けた。
テレメータを移植したラットを、データ収集の間、ホームケージ内に留めた。テレメータからの信号を、ホームケージ下に直接置いたレシーバに無線で送信した。EEGおよびEMGの波形を、各試験日に、午前8時から午後3時の間で記録した。午前10:00から午後3:00までに収集したデータのみを、最終の分析に用いた。各ラットについて、3つの遠隔測定信号(EEG、EMG、および体温)を、レシーバからPowerLabに送って、LabChartを用いて記録した。EEG/EMGシグナルコンディショニングを、データ分析部内に記載した。
睡眠スコアリング:
EEG、EMG、および体温の信号を、LabChartソフトウェア内で、テレメータメーカの推奨に従って較正した。各信号のサンプリング周波数は、1K/sであった。EEG信号を、0.3〜30Hzの間で、デジタル的に帯域通過フィルタで濾波処理した。EMG信号を、25Hzのハイパスフィルタを用いて濾波処理して、整流して、移動平均をとった(100ms)。全ての睡眠スコアリング分析を、Sleep Sign(Kissei Comtec)を用いて実行した。このソフトウェアを開発かつ検証し、そしてその、ラットにおける睡眠状態を同定する能力は、以前の研究に基づいている(www dot sleepsign dot com/bibliography dot html)。
睡眠期間を、NREM睡眠またはREM睡眠の3つ以上の連続エポック(4s期間)と定義した。目覚め期間を、1つまたは複数の睡眠期間に先行される目覚めの4つ以上のエポックと定義した。覚醒を、睡眠の少なくとも3つのエポックに先行される目覚めの3つ以下のエポックと定義した。各動物について、睡眠の量、構造、および品質のパラメータを、午前10:00から午後3:00までの期間で平均して、ビヒクルコントロールと試験化合物処置群との間で、二元配置ANOVAおよびDunnettのポストホック検定(薬物無感作状態との比較)を用いて比較した。
ビヒクルおよび(31a)(10mg/kg PO)の、睡眠構造の指標に及ぶ影響。各動物について、これらのパラメータを、午前10:00から午後3:00までの期間で平均して、ビヒクル処置群と(31a)処置群とを、Student−Neuman−Keulsのポストホック検定を用いて比較した。睡眠構造における有意差は、ベースラインを(31a)群と比較して、検出されなかった(図24)。
閉塞性無呼吸の2つの齧歯類モデルを用いた:1つは、経時的に次第に悪くなる自発的閉塞症(自発的閉塞性無呼吸モデル)をモデル化したものであり、もう1つは、閉塞性無呼吸を引き起こし、OSA重篤度、例えば無呼吸頻度(fOA)および無呼吸期間(OAt)を定義する変数に対して調査者が制御保持したモデルであった。
全ての動物実験を、Galleon Pharmaceuticals,Inc.のInstitutional Animal Care and Use Committee(IACUC)によって承認されたプロトコルに従って実行した。全ての実験手順を、全身麻酔下で実行した。全ての実験は非生存手順であり、動物は、実験の最後に、麻酔から回復する前に安楽死させた。閉塞性無呼吸の2つの齧歯類モデルを用いた。1つは、経時的に次第に悪くなる自発的閉塞症をモデル化したもの(自発的閉塞性無呼吸モデル)であり、もう1つは、OSA重篤度、例えばfOAおよびOAtを定義するパラメータに対して調査者が制御保持し、かつこれらを制御することによって、直接、オキシ−ヘモグロビン脱飽和の大きさも制御した、閉塞性無呼吸を引き起こしたモデルであった。
ラットを最初に、外科的機械的操作のために、齧歯類麻酔誘導チャンバ内で、97%酸素(O2)中3%(ダイヤル設定)イソフルランを用いて、麻酔した。ラットが横臥したときに、チャンバから取り出して、加熱パッド上で背横位(仰向き)の姿勢にさせた。麻酔を、98%酸素中2%イソフルランで維持して、ラットが室内空気を自発的に呼吸するのを可能にした。機械的操作の後、イソフルランをゆっくり中断して、ウレタン(1.5〜1.8g/kg、IV)を、麻酔を維持するために間断なく投与した。酸素の補充は、このときに中断した。
大腿動脈にカニューレを挿入して、動脈圧の継続的記録、pH分析および血液ガス分析用の血液の断続的なサンプリング、ならびに被験物質血漿濃度の単一時点での定量化を可能にした。大腿静脈にカニューレを挿入して、試験化合物の投与および流体支持を可能にした。動脈カニューレを、ヘパリン処理済み生理食塩水充填圧力トランスデューサに連結した。動脈圧波形を、2K/秒にてとって、0〜1000Hzの間で、帯域通過フィルタで濾波処理した。LabChart中のサイクリック測定関数を用いて、心拍数を算出し、重み付けした比率1/3max+2/3minの平均を用いて、平均動脈圧(MAP)を算出した。
大腿血管へのカニューレ挿入後、ラットを、ヘッドアウトプレチスモグラフチャンバ内で背横位の姿勢にさせて、呼吸空気流波形の継続的記録を可能にした。動脈ラインおよび静脈ラインを、それぞれチャンバ中のポートに通すことによって、外に出した。食道の頸部節を、外科的切除によって曝して、周辺組織をそっと切り離した。小切開を食道中に形成して、生理食塩水充填PE−205管の挿入が可能となり、生理食塩水充填圧力トランスデューサに取り付けた。管を、呼吸パターンに影響を及ぼすことのないように、最大吸気圧力変動を検出するレベルにまで、食道の胸部節中に進めた。バイポーラEMG電極を、オトガイ舌筋中に、頭蓋から舌骨の近くに挿入して、アースリードを、直ぐ近くの皮膚に取り付けた。EMGGG活性を4K/sにてデジタル化かつサンプリングして、増幅して、濾波処理して(帯域通過:ハイカットオフ周波数:2500Hz、ローカットオフ周波数120Hz)、整流して、移動時間平均をとった(moving time averaged)(60ms)。50%Hetastarch/50%生理食塩水の静注を、流体支持として、5mL/kg/分の速度にて施した。
OA重篤度を、無呼吸と関連する、1時間あたりのOA数(fOAhr−1)、各無呼吸の平均期間(OAt、秒)、およびヘモグロビン酸素飽和度(ΔSpO2、%)の低下の平均によって定量化した。閉塞に対する反応を、無呼吸中の、移動時間平均した(100ms)EMGGGバースト振幅のピーク変化(μV.s)を測定することによって、定量化した。
OA重篤度を定量化するためではなく、無呼吸期間中の生理学的状態を評価するために測定した試験パラメータは、動脈圧(mmHg)、呼吸空気流(L/s)、PTP(mmHg)、経皮的ヘモグロビン酸素飽和度(パルスオキシメトリ、SpO2、%)であった。これらのパラメータを、各実験の全体を通して、波形として継続的に記録した。これらの波形に由来し、そしてまた「継続的に測定した」とみなした研究変数は、各吸息中のMAP、fH、f1R、VT、VE、およびΔPTPであった。断続的に測定した試験パラメータは、直腸温(℃)、および動脈血ガス分析に由来した動脈pH、PaCO2(mmHg)、PaO2(mmHg)、およびSpO2(%)であった。
持続的気道陽圧(CPAP)は、OSA患者にとって第1選択の処置である。これを、ポジティブコントロールとしてラットのサブセットに施した。ラットに、口を覆うことなく鼻を覆うように置かれる、カスタムメイドしたマスクを取り付けた。ゆえに、陽圧流の循環路が生じて、強制空気が鼻孔を介して上気道に入って、口を通って抜け出る。一定の陽圧が、呼吸サイクルの全体を通して加わって、定常状態バイアス流が生じ、これにより各ラットは、通常の吸気圧力を用いて換気された。第1の実験の目的は、fOAの徐々に増える低下を検出するのに十分な感度を有するツールとしてのモデルを検証する一方で、CPAP支持のレベルを逐次増大させることであった。CPAPのレベルは、カスタムメイドされたバルブを用いて、±0.1cmH2Oの分解能で制御した。CPAP圧力をゆっくりと増大させた(0、0.5、1.0、1.5、2.0、および4.0cmH2O)。ラットを各圧力にて30分間留めた一方で、研究パラメータを記録した。第2の研究において、目的は、ヒトについて記載した、OA重篤度に及ぼすCPAPの正の効果が実際に一時的であるかを判定することであった。試験パラメータを、ベースライン条件、4cmH2Oにて30分のCPAP支持、その後最終の30分のCPAP支持の間に記録した(図18〜図25)。
Claims (51)
- 1−(2,6−ビス−メチルアミノ−8−プロピルアミノ−ピリミド[5,4−d]ピリミジン−4−イル−アミノ)−2−メチル−プロパン−2−オール(31)又は以下の群から選択される少なくとも1つの結晶塩であって、
(xiii)結晶性の塩酸塩(31a)であって、XRPDスペクトルは図3Aの通りであり;XRPDピークは図3Bの通りであり;かつ/またはDSCスペクトルは図3Cの通りである、塩酸塩、
(xiv)結晶性のビス塩酸塩(31b)であって、XRPDスペクトルは図4Aの通りであり;XRPDピークは図4Bの通りであり;かつ/またはDSCスペクトルは図4Cの通りである、ビス塩酸塩、
(xv)結晶性のマロン酸水素塩(31c)であって、XRPDスペクトルは図5Aの通りであり;XRPDピークは図5Bの通りであり;かつ/またはDSCスペクトルは図5Cの通りである、マロン酸水素塩、
(xvi)結晶性のマレイン酸水素塩形態Mal−A(31d−1)であって、XRPDスペクトルは図6Aの通りであり;XRPDピークは図6Bの通りであり;かつ/またはDSCスペクトルは図6Cの通りである、マレイン酸水素塩形態Mal−A、
(xvii)結晶性のマレイン酸水素塩形態Mal−B(31d−2)であって、XRPDスペクトルは図7Aの通りであり;XRPDピークは図7Bの通りであり;かつ/またはDSCスペクトルは図7Cの通りである、マレイン酸水素塩形態Mal−B、
(xviii)結晶性のフマル酸水素塩(31e)であって、XRPDスペクトルは図8Aの通りであり;XRPDピークは図8Bの通りであり;かつ/またはDSCスペクトルは図8Cの通りである、フマル酸水素塩、
(xix)結晶性のL(+)酒石酸水素塩(31f)であって、XRPDスペクトルは図9Aの通りであり;XRPDピークは図9Bの通りであり;DSCスペクトルは図9Cの通りである、L(+)酒石酸水素塩、
(xx)結晶性のD,L−マンデル酸塩(31g)であって、XRPDスペクトルは図10Aの通りであり;XRPDピークは図10Bの通りであり;かつ/またはDSCスペクトルは図10Cの通りである、D,L−マンデル酸塩、
(xxi)結晶性のトシル酸塩形態Tos−A(31h−1)であって、XRPDスペクトルは図11Aの通りであり;XRPDピークは図11Bの通りであり;かつ/またはDSCスペクトルは図11Cの通りである、トシル酸塩形態Tos−A、
(xxii)結晶性のトシル酸塩形態Tos−B(31h−2)であって、XRPDスペクトルは図12Aの通りであり;XRPDピークは図12Bの通りであり;かつ/またはDSCスペクトルは図12Cの通りである、トシル酸塩形態Tos−B、
(xxiii)結晶性のメシル酸塩(31i)であって、XRPDスペクトルは図13Aの通りであり;XRPDピークは図13Bの通りであり;かつ/またはDSCスペクトルは図13Cの通りである、メシル酸塩、
(xxiv)結晶性のサッカリン酸塩(31j)であって、XRPDスペクトルは図14Aの通りであり;XRPDピークは図14Bの通りであり;かつ/またはDSCスペクトルは図14Cの通りである、サッカリン酸塩;およびそれらのあらゆる混合物からなる群から選択される結晶塩。
(図3A)
(図3B)
(図3C)
(図4A)
(図4B)
(図4C)
(図5A)
(図5B)
(図5C)
(図6A)
(図6B)
(図6C)
(図7A)
(図7B)
(図7C)
(図8A)
(図8B)
(図8C)
(図9A)
(図9B)
(図9C)
(図10A)
(図10B)
(図10C)
(図11A)
(図11B)
(図11C)
(図12A)
(図12B)
(図12C)
(図13A)
(図13B)
(図13C)
(図14A)
(図14B)
(図14C)
- 請求項1に記載の少なくとも1つの化合物および少なくとも1つの医薬的に許容可能なキャリアまたは賦形剤を含む医薬組成物。
- ドキサプラム、ドキサプラムのエナンチオ異性体、アセタゾラミド、アルミトリン、テオフィリン、カフェイン、メチルプロゲステロン、および関連化合物、睡眠呼吸障害がある患者において覚醒閾値を上昇させる鎮静剤、ベンゾジアゼピン受容器アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、三環系抗抑欝剤、セロトニン作動性モジュレータ、アデノシンおよびアデノシン受容体ならびにヌクレオシドドトランスポータモジュレータ、カンナビノイド、オレキシン、メラトニンアゴニスト、アンパカイン、ナトリウムオキシベート、モダフィニル、ならびにアルモダフィニルからなる群から選択される少なくとも1つの更なる剤をさらに含む請求項2に記載の組成物。
- 前記化合物および前記更なる剤は、前記組成物中で物理的に混合されまたは物理的に分離されている請求項3に記載の組成物。
- 呼吸制御の変化を引き起こす少なくとも1つの更なる剤をさらに含む請求項2に記載の組成物。
- 前記更なる剤は、オピオイド麻酔薬、ベンゾジアゼピン、鎮静剤、睡眠補助剤、催眠剤、プロポフォールおよびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される少なくとも1つである請求項5に記載の組成物。
- 前記化合物および前記更なる剤は、前記組成物中で物理的に混合されまたは物理的に分離されている請求項3または5に記載の組成物。
- 前記組成物は、経口投与後の前記化合物の送達の改変を可能にする請求項2に記載の組成物。
- 前記組成物は、胃への前記化合物の送達を最小にし、かつ腸への前記化合物の送達を最大にする請求項8に記載の組成物。
- 前記組成物は、腸溶コーティングを備える請求項2に記載の組成物。
- 前記化合物は、医薬的に適したカプセル内に含有される請求項2に記載の組成物。
- 前記カプセルは、前記化合物の顆粒もしくは粉末または前記化合物の、前記キャリアもしくは前記賦形剤との混合物を含有する請求項11に記載の組成物。
- 前記賦形剤は、結合剤、崩壊剤、希釈剤、バッファ、潤滑剤、滑剤、抗酸化剤、抗菌性防腐剤、着色剤または香味料を含む請求項12に記載の組成物。
- 前記カプセルは、腸溶的にコーティングされているが、前記化合物の前記顆粒または前記粉末は、腸溶的にコーティングされていない請求項12に記載の組成物。
- 前記化合物の前記顆粒または前記粉末は、前記カプセル中に入れられる前に、腸溶コーティングでコーティングされている請求項12に記載の組成物。
- 前記化合物の前記顆粒または前記粉末は、前記対象の腸の様々な領域への薬物の送達が実現されるように、複数の腸溶コーティングでコーティングされている請求項15に記載の組成物。
- 前記化合物の前記顆粒または前記粉末の少なくとも一部が、腸溶的にコーティングされている請求項12に記載の組成物。
- 前記カプセルは、前記化合物の前記顆粒または前記粉末をコーティングする前記腸溶コーティングと異なる腸溶コーティングでコーティングされている請求項12に記載の組成物。
- 前記化合物は、ベース粒子上にコーティングされて、コアを形成している請求項2に記載の組成物。
- 前記ベース粒子は、腸溶的にコーティングされておらず、前記組成物は、腸溶的にコーティングされている医薬的に許容可能なカプセル内に含有される請求項19に記載の組成物。
- 前記コアは、腸溶コーティングでコーティングされることによって、腸溶的にコーティングされたビーズを形成している請求項19に記載の組成物。
- 前記腸溶的にコーティングされたビーズは、医薬的に許容可能なカプセル内に含有される請求項21に記載の組成物。
- 前記カプセルにより前記対象の腸の様々な領域への前記化合物の送達が実現するように、前記カプセルは、複数の腸溶コーティングでコーティングされたビーズを含有する請求項22に記載の組成物。
- 前記カプセルの内容物は、医薬的に許容可能な液体中に溶解または懸濁して、液体充填カプセルが提供される請求項22に記載の組成物。
- 前記カプセルは、腸溶的にコーティングされているが、その中に含有される液体製剤は、腸溶コーティングを含まない請求項24に記載の組成物。
- 請求項1に記載の少なくとも1つの化合物またはその塩、溶媒和物の有効な量を含む、呼吸制御障害または呼吸制御疾患の予防又は治療用の組成物。
- 前記呼吸制御障害または前記呼吸制御疾患は、呼吸抑制、睡眠時無呼吸、早産による無呼吸、肥満低換気症候群、原発性肺胞低換気症候群、呼吸困難、高山病、低酸素症、高炭酸症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、乳児突然死症候群(SIDS)、先天性中枢性低換気症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、デュシェンヌ型筋ジストロフィおよび脳脊髄外傷からなる群から選択される少なくとも1つである請求項26に記載の組成物。
- 前記呼吸抑制は、麻酔薬、鎮静剤、睡眠補助剤、不安緩解剤、催眠剤、アルコールまたは麻酔薬によって引き起こされる請求項27に記載の組成物。
- さらに、前記呼吸障害または前記呼吸疾患を治療するのに有用な少なくとも1つの剤が併用されるものである請求項26に記載の組成物。
- 前記剤は、ドキサプラム、アセタゾラミド、アルミトリン、テオフィリン、カフェイン、メチルプロゲステロン、および関連化合物、睡眠呼吸障害がある患者において覚醒閾値を上昇させる鎮静剤、ベンゾジアゼピン受容体アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、三環系抗鬱薬、セロトニン作動性モジュレータ、アデノシンおよびアデノシン受容体ならびにヌクレオシドトランスポータモジュレータ、カンナビノイド、オレキシン、メラトニンアゴニスト、アンパカイン、ナトリウムオキシベート、モダフィニルならびにアルモダフィニルからなる群から選択される少なくとも1つである請求項29に記載の組成物。
- 前記化合物および前記剤は、別々に投与される形態である請求項29に記載の組成物。
- 前記化合物および前記剤は、共投与され、さらに、前記化合物および前記剤は、物理的に混合されまたは物理的に分離される形態である請求項29に記載の組成物。
- さらに、前記対象において正常な呼吸制御を変える少なくとも1つの更なる治療剤が併用されるものである請求項26に記載の組成物。
- 少なくとも1つの更なる剤は、オピオイド麻酔薬、ベンゾジアゼピン、鎮静剤、睡眠補助剤、催眠剤、プロポフォールおよびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される請求項33に記載の組成物。
- 前記化合物は、機械換気装置または気道陽圧装置と併用される、投与形態である請求項26に記載の組成物
- 哺乳類または鳥類用の請求項26に記載の組成物。
- 前記哺乳類はヒトである請求項36に記載の組成物。
- 前記化合物は、経鼻経路、吸入経路、局所経路、経口経路、口腔内経路、直腸経路、肋膜経路、腹膜経路、膣経路、筋肉内経路、皮下経路、経皮経路、硬膜外経路、髄腔内経路および静脈内経路からなる群から選択される少なくとも1つの経路によって投与される形態である請求項26に記載の組成物。
- 前記塩は、酸付加塩を含み、前記酸は、硫酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、4−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、パモ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、アルギン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸、ならびにそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される少なくとも1つである請求項26に記載の組成物。
- 少なくとも1つの医薬的に許容可能なキャリアおよび請求項1に記載の少なくとも1つの化合物またはその塩、溶媒和物の有効な量を含有する、呼吸リズムの不安定化の予防または呼吸リズムの安定化用の組成物。
- 前記不安定化は、呼吸抑制、睡眠時無呼吸、早産による無呼吸、肥満低換気症候群、原発性肺胞低換気症候群、呼吸困難、高山病、低酸素症、高炭酸症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、乳児突然死症候群(SIDS)、先天性中枢性低換気症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、デュシェンヌ型筋ジストロフィおよび脳脊髄外傷からなる群から選択される呼吸制御障害または呼吸制御疾患と関連している請求項40に記載の組成物。
- 前記呼吸抑制は、麻酔薬、鎮静剤、睡眠補助剤、不安緩解剤、催眠剤、アルコール、または麻酔薬によって引き起こされる請求項41に記載の組成物。
- さらに、前記呼吸障害または前記呼吸疾患を治療するのに有用な少なくとも1つの剤が併用されるものである請求項40に記載の組成物。
- 前記剤は、ドキサプラム、アセタゾラミド、アルミトリン、テオフィリン、カフェイン、メチルプロゲステロン、および関連化合物、睡眠呼吸障害がある患者において覚醒閾値を上昇させる鎮静剤、ベンゾジアゼピン受容体アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、三環系抗鬱薬、セロトニン作動性モジュレータ、アデノシンおよびアデノシン受容体ならびにヌクレオシドトランスポータモジュレータ、カンナビノイド、オレキシン、メラトニンアゴニスト、アンパカイン、ナトリウムオキシベート、モダフィニル、ならびにアルモダフィニルからなる群から選択される請求項43に記載の組成物。
- 前記化合物および前記剤は、別々に投与される形態である請求項43に記載の組成物。
- 前記化合物および前記剤は、共投与され、さらに、前記化合物および前記剤は、物理的に混合されまたは物理的に分離される形態である請求項43に記載の組成物。
- さらに、前記対象において正常な呼吸制御を変える少なくとも1つの更なる治療剤が併用されるものである請求項40に記載の組成物。
- 前記更なる剤は、オピオイド麻酔薬、ベンゾジアゼピン、鎮静剤、睡眠補助剤、催眠剤、プロポフォールおよびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される少なくとも1つである請求項47に記載の組成物。
- 前記化合物は、機械換気装置または気道陽圧装置と併用される、投与形態である請求項40に記載の組成物。
- 哺乳類または鳥類用の請求項40に記載の組成物。
- 前記化合物は、経鼻経路、吸入経路、局所経路、経口経路、口腔内経路、直腸経路、肋膜経路、腹膜経路、膣経路、筋肉内経路、皮下経路、経皮経路、硬膜外経路、髄腔内経路、および静脈内経路からなる群から選択される少なくとも1つの経路によって投与される形態である請求項40に記載の組成物。
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