JP6722598B2 - 関節リウマチ治療のための間葉系間質細胞 - Google Patents
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Description
本明細書において使用する場合、以下の用語及び語句は、以下に示す意味を有するものとする。他に定義しない限り、本明細書において使用する全ての技術的用語及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
本発明は、炎症性関節疾患の治療における間葉系間質細胞(以下「MSC」ともいう)の新規使用、並びにそのような使用に適した間葉系間質細胞の組成物及びその調製方法を提供する。一実施形態において、炎症性関節疾患は関節リウマチである。一実施形態において、炎症性関節疾患は進行性又は多周期型(polycyclic)関節リウマチである。一実施形態において、炎症性関節疾患は中等度又は重度の関節リウマチである。
MSCは、他の細胞に分化する能力を有する未分化の間質細胞であり、典型的には結合組織由来であり、従って非造血性細胞である。用語「結合組織」は、間葉由来の組織をいい、それらの細胞が細胞外マトリクス内に含まれているという点で特徴付けられるいくつかの組織を含む。異なるタイプの結合組織の中に、脂肪組織及び軟骨組織が含まれる。一実施形態において、MSCは脂肪組織の間質画分由来である。別の実施形態において、MSCは軟骨細胞由来、例えば硝子軟骨由来である。別の実施形態において、MSCは皮膚から得られる。また別の実施形態において、MSCは骨髄から得られる。MSCの代替的供給源としては、限定するものではないが、骨膜、歯髄、脾臓、膵臓、靭帯、腱、骨格筋、臍帯及び胎盤が挙げられる。
一実施形態において、MSCは、in vitro培養で増大したMSC、又はin vitro培養で増大したその後代の細胞である(以後、双方を増大したMSC又は「eMSC」と称する)。eMSCの調製方法は、例えばWO2007/039150に記載されているように当分野で公知である。eMSCはMSCの特徴的ないくつかの表現型を保持している。例えばeMSCは標準的な培養条件下でプラスティックに接着し、かつ未分化の表現型を保持する。
一態様において、本発明は、本明細書に記載される治療的用途のためのMSC及び/又はeMSCの集団を提供するものであり、これらの集団を以下では「本発明の細胞集団」と呼ぶことがある。典型的には、MSCは増大したヒトASCであり、典型的には同種異系の増大したヒトASCである。典型的には、本発明の細胞集団は、均質な、若しくは実質的に均質なMSC及び/又はeMSCの集団である。本発明の細胞集団はMSC及び/又はeMSCを含むか本質的に含むが、本発明の細胞集団は他の細胞型も含み得る。従って、一実施形態において、本発明は、細胞の少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、又は少なくとも約99%がMSC及び/又はeMSCである本発明の細胞集団を提供する。
一実施形態において、本発明は、本発明に従う治療方法において使用するための本発明の細胞集団を含む組成物を提供する。上記組成物は医薬組成物であることが好ましい。本発明の組成物はMSC又はeMSCの実質的に純粋な集団、例えばASC又はeASC、例えばヒトeASCの実質的に純粋な集団を含み得る。MSC、eMSC、ASC又はeASCは幹細胞であり得る。本発明の組成物はまた、細胞培養成分、例えば1種以上のアミノ酸、金属及び補酵素因子を含む培養培地を含み得る。組成物は、他の間質細胞の小集団を含み得る。組成物はまた、特定の状況下、例えば移植、連続培養における増殖、又は生体材料若しくは組成物としての使用においてMSCの増殖及び生存を支持し得る他の非細胞成分を含み得る。
本発明のeMSC及び細胞集団、及び本発明の細胞集団を含む組成物を提供するためのMSCの単離及び培養方法は、当分野において公知である。典型的には、細胞集団を含む組成物の調製方法は、以下のステップを含む:
(i)組織からのMSCの単離及び好適な表面、例えばプラスティックへの接着による選択
(ii)eMSCを含む本発明の細胞集団を提供するためのMSCの増殖(expansion)。
本発明において使用するためのMSCは、限定するものではないが、末梢血、骨髄、胎盤、脂肪組織、骨膜、歯髄、脾臓、膵臓、靭帯、皮膚、腱、骨格筋、臍帯及び胎盤等の任意の好適な組織から単離され得る。好ましい実施形態において、MSCは結合組織、例えば脂肪組織の間質画分、硝子軟骨、骨髄、皮膚等から得られる。
一実施形態において、本発明の組成物は全身投与(例えば直腸内、鼻内、口腔内、膣内、移植したレザーバーを介して、又は吸入を介して)のために調製し得る。別の実施形態において、本発明の組成物は局所投与のために調製し得る。本発明の組成物は、非経口経路によって投与し得る。組成物は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内(intrasternal)、髄腔内、病巣内、リンパ管内及び頭蓋内経路によって投与し得る。一実施形態において、MSCは、静脈内経路によって、例えば静脈内注入によって投与される。あるいはまた、MSCは、リンパ管内経路を介して、例えばリンパ管内注入によって、例えば、限定するものではないが、リンパ節、最も好ましくは腋窩又は鼠径リンパ節を含む末梢リンパ器官等のリンパ器官へのリンパ管内注射によって投与される。これらの実施形態のそれぞれにおいて、MSCはASC、例えばeASCであり得る。本明細書で使用する場合、用語「リンパ系」には、当分野における通常の意味が与えられるべきであり、リンパ管及び毛細リンパ管の伝導系によって接続されたリンパ器官等のリンパ組織をいう。用語「リンパ器官」はリンパ節、最も好ましくは腋窩又は鼠径リンパ節をいう。
MSC及び任意の更なる治療剤の投与量は、患者の症状、年齢及び体重、治療若しくは予防すべき疾患の性質及び重症度、投与経路、及び更なる治療剤の形態によって変動するであろう。本発明の組成物は、単回用量又は分割用量で投与し得る。MSC及び任意の更なる治療剤の適切な投与量は、公知の技術によって決定し得る。
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、1種以上(又は2種以上、又は3種以上、例えば1種、2種、3種、4種若しくは5種)の更なる治療剤を含有しても良く、あるいは更なる治療剤と組み合わせて投与されても良い。
試験開始日に、それぞれのマウス(若く健康な8週齢の雄のDBA/1(H-2q)マウス)の尾部(胴体から2-3cm)に、完全フロイントアジュバント(最終濃度2mg/mlのヒト型結核菌)中のII型ニワトリコラーゲンのエマルジョン(最終濃度1mg/ml)の1用量を0.1ml/動物の体積で皮下注射した。
A) CIA、処置なし(n=12)
B) CIA、d15、d18、d21にASCを静脈内に注入(200,000細胞)(n=12)
図1に示すように、関節炎初期のマウスをASCで処置すると、疾患の経過(図1A)及び発症率(図1B)が有意に軽減された。
試験開始日に、各マウス(若く健康な8週齢の雄のDBA/1(H-2q)マウス)の尾部(胴体から2-3cm)に、完全フロインドアジュバント(最終濃度1mg/mlのヒト型結核菌)中のII型ニワトリコラーゲンのエマルジョン(最終濃度1mg/ml)の第1の用量を0.1ml/動物の体積で皮下注射した。その後、コラーゲンの最初の注射の21日後に、II型コラーゲン(0.1ml/動物)の第2の注射(ブースター)を、再び尾部ではあるが最初の注射とは異なる位置で各動物に皮下投与した。この時、コラーゲン懸濁液は不完全フロインドアジュバント(ヒト型結核菌なし)を使用して作製した。
A) CIA、処置なし(n=12)
B) CIA、d1、d3、d5にASCを静脈内に注入(200,000細胞)(n=12)
C) CIA、d1、d3、d5、d8、d15、d22、d29にASCを静脈内に注入(200,000細胞)(n=12)
図2に示すように、d1、d3及びd5にASCで処置すると、疾患の重症度が低減した。特に、長期の処置(d8、d15、d22及びd29)は細胞の治療効果を増大及び延長した。
実験群
A) 健常(n=5)
B) CIA、処置なし(n=10)
C) CIA、d1、d3、d5に培養したASCを静脈内に注入(1,000,000細胞)(n=11)
D) CIA、d1、d3、d5に培養したASCを静脈内に注入(200,000細胞)(n=11)
E) CIA、d1、d3、d5に培養したASCを静脈内に注入(40,000細胞)(n=11)
F) CIA、d1、d3、d5に培養したASCを静脈内に注入(8,000細胞)(n=11)
G) CIA、d1、d8、d15に培養したASCを静脈内に注入(1,000,000細胞)(n=11)
H) CIA、d1、d8、d15に培養したASCを静脈内に注入(200,000細胞)(n=11)
I) CIA、d1、d8、d15に培養したASCを静脈内に注入(40,000細胞)(n=11)
J) CIA、d1、d8、d15に培養したASCを静脈内に注入(8,000細胞)(n=11)
処置開始後22日目に(1日目、8日目及び15日目に200,000個のASCでマウスを静脈内処置)、末梢血を採取し、血漿中の炎症促進性サイトカインを決定し、血液中の細胞画分における調節性T細胞集団を測定した。図5に示すように、ASCによる処置によって、IL6(図5A)、IL17(図5B)及びIL23(図5C)のレベルが低下し、調節性T細胞(図5D)のレベルが上昇した。更に、ASCによる処置によって、処置開始から50日後に、健常マウスと比較して骨(図6A)及び骨梁(図6B)ミネラル密度の損失の有意な減少によって決定されるように(マイクロCTスキャニング)、関節炎が介在する関節損傷が低減した。
若く健康な8週齢の雄のDBA/1(H-2q)マウスを試験に使用した。実施例2で示したようにCIAを作製し、マウスが疾患の初期段階(関節炎スコア2-4)を示した後に処置を開始した。
A) CIA、処置なし(n=12)
B) CIA、d1、d8、d15にASCをリンパ管内処置(右及び左の鼠径リンパ節のそれぞれに48,500細胞)(n=12)
関節炎(CIA)を誘導し、実施例5に記載のようにしてマウスをASCでリンパ管内処置した。処置開始から22日後、マウスを犠牲にして、脾臓及びリンパ節におけるFoxP3を発現するCD4+CD25+ T細胞(調節性T細胞)及び抗炎症性サイトカインIL10を発現するCD4 T細胞のレベルを測定した。図9に示すように、FoxP3を発現するCD4+CD25+ T細胞のレベルは、未処置のマウスと比較して、ASC処置マウスの脾臓(図9A)及びリンパ節(図9B)で上昇する。図10に示すように、IL10を発現するCD4 T細胞のレベルも、未処置のマウスと比較して、ASC処置マウスの脾臓(図10A)及びリンパ節(図10B)で上昇する。
本試験は、多施設での用量漸増ランダム化単純盲検プラセボ対照フェーズIb/IIa臨床試験であり、6カ月までの追跡期間を設けた(EudraCT no.: 2010-021602-37; clinicaltrials.gov number: NCT01663116)。
脂肪吸引物を、十分な洗浄後にコラゲナーゼによって消化した。次いで、溶血によって赤血球を除去し、ろ過によって間質血管画分(stromal vascular fraction)を得た。ASCを単離し、連続的増幅的継代によってin vitro増幅を実施した。最後に、eASCを凍結保存プロセスにかけてマスター細胞バンクを得、これから新たな増幅プロセスを行って作業用細胞バンクを得て、これも凍結保存した。臨床的使用のためのバッチは作業用細胞バンクから細胞を融解し、適切な培養条件で細胞を回収し、それを対応する投与ベヒクル中に製剤化した後に得た。プロセスの様々な段階において、品質管理の中で、細胞数、生存率、集団倍加、形態、効力、同一性、純度、無菌性、マイコプラズマ及び遺伝的安定性についてeASCを試験した。臨床的使用のための製品は、確立された品質規格によってコンプライアンスを確認した後に出した(released)。
試験設計時にRA患者へのeASC又は他の間葉系幹細胞の静脈内投与についての安全性及び有効性データがなかったために、サンプルのサイズは、他の適用のための間葉系幹細胞の他の臨床試験に基づいた。
身体計測データ、患者の病歴に関する変数、ベースラインで報告された有効性評価項目及びベースラインの実験室パラメーター等の記述分析を実施した。主要安全性評価項目の分析は治療意図(ITT)集団に対して実施した。AE、SAE、治療関連AE及び治療関連SAEを経験した患者の数及びパーセンテージを、集団全体について、処置群毎に、そしてグレード3-4のAEを報告した患者について記載した。これらの値は、χ2検定を使用して維持段階にある群間で比較しても良い。あるいは、フィッシャーの正確確率検定を使用した。実験室パラメーター、特に選択基準に含めるパラメーターは通院毎に記載した。
・中等度のRA
患者を、ベースラインにおいて中等度の関節リウマチを有する集団(DAS28(PCR)値が3.2〜4.5)及び重度の関節リウマチを有する集団(DAS28(PCR)値が5.5超)に分けた。中等度のRA集団では、eASCの3回の静脈内投与後の患者の増悪が4以下のレベルに抑えられ、処置から6ヶ月間はコントロールされた。しかしながら、重度の関節リウマチを示した患者群では、疾患の抑制は5回目の通院後のより後期の段階ではそれ程コントロールされていない(図11A)。
第2の予備的な有効性評価項目は、ACR20、ACR50及びACR70患者の割合、及びEULAR応答(DAS28-ESR及びDAS28-CRP)を含んだ。考慮した他の有効性の結果は、Short Form 36 Health Survey (SF-36) 質問票、及びRA MRIスコア (RAMRIS)であった。
eASCの静脈内注入は、試験した用量範囲で明白な用量関連毒性を有することなく、一般的に良く忍容された。AEの強度は、米国国立がん研究所(National Cancer Institute)「AEのための一般用語基準(Common Terminology Criteria for AEs)」第4.0版に従って1〜5の範囲で評価した(National Cancer Institute NIoH, U.S. Department of Health and Human Services, Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0. 2010 [2014年に引用]; http://evs.nci.nih.gov/ftp1/ CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdfより入手可能)。合計141例の有害事象(AE)が報告され、そのうち41例は処置関連とみなされた。A群で17名(85%)、B群で15名(75%)、C群で6名(100%)及びプラセボ群で4名(57%)の患者が少なくとも1つのAEを経験した。2例の処置関連重症AE(コホートAで1例、プラセボ群で1例)、1例の処置関連重篤AE(SAE)が報告された(コホートA)。最も頻度の高いAE(≧5%)は発熱(9例、17%)、呼吸器感染症(8例、15%)、頭痛(6例、11%)、***症(6例、11%)、吐き気(5例、9%)、関節痛(3例、6%)、無力症(3例、6%)、倦怠感(3例、6%)及び嘔吐(3例、6%)であり、最も頻度の高い処置関連AEは発熱(7例、13%)、頭痛(4例、8%)及び無力症(3例、6%)であった。全身的には、最も高頻度で報告されたAEは感染症であった。1例の中等度の外陰膣カンジダ症及び1例の軽度の単純ヘルペスウイルス感染を除き、日和見感染は報告されなかった。4例の感染症が試験処置と関連すると考えられた:コホートAの2例の中等度の呼吸器感染症、及びいずれもコホートCの1例の軽度の***症及び1例の軽度の麦粒腫。41例の処置関連AEのうちの2例がグレード3の強度(重症)であり、1例がコホートA(ラクナ梗塞)、1例がプラセボ群(無力症)であった。3例のSAEが報告され、全てeASC処置患者で生じていた:1例がラクナ梗塞、1例が腓骨神経麻痺、1例が発熱であった。ラクナ梗塞のみが処置関連であることが疑われた。ラクナ梗塞は、先に確立された定義に従って、DLTとみなされた。この事象は、3つの連続的SAEを含む(全身性筋力低下2回及び左片側感覚鈍麻及び麻痺性失調性歩行1回、最終的にラクナ梗塞と診断)。これらの症状の出現は一時的であり、患者は後遺症なしに回復した。この患者はAEのために試験を中止した唯一の患者であった。報告されたAEに関連するもの以外には異常な実験値は報告されず、関連するバイタルサインの異常は生じなかった。悪性腫瘍及び死亡は報告されなかった。
SF-36及び身体及び精神のサブスケールは双方の群で改善しており、群間で統計的な差はなかった。RA MRIスコア(RAMRIS)はスクリーニング時から6カ月まで改善したが、治療群間の比較は統計的に有意ではなかった。
診断から1年未満で、以前に少なくともメトトレキセートによる治療を受けており、場合によってシクロスポリン、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、ミノサイクリン、及びスルファサラジン等の他のDMARD治療、並びにNSAIDを以前に投与されていても良い関節リウマチ患者集団で、臨床試験を実施する。メトトレキセート、レフルノミド、又はスルファサラジンを投与されている場合、患者は少なくとも16週間の治療を受け、試験開始前の少なくとも4週間から試験期間中にかけて継続して投与されていなければならない(経口メトトレキセート≦25mg/週;非経口メトトレキセート≦20mg/週;レフルノミド≦20mg/日;スルファサラジン≦3g/日)。経口コルチコイドを投与されている場合、患者はプレドニゾン≦10mg/日又は等価量をスクリーニング前の少なくとも1カ月間継続して服用していなければならない。NSAIDを投与されている場合は、スクリーニング前の少なくとも2週間継続して投与されていなければならない。
同種異系のeASC医薬品は、健康なドナーの皮下脂肪組織から抽出した生きた成体間質細胞の細胞懸濁液からなる。皮下脂肪組織は健康なドナーから脂肪吸引され、GMP製造施設に運ばれる。寄贈、調達、及び試験は、指令2004/23/ECの要件に従い、従って指令2006/17/EC及び2006/83/ECの元で実施される。ASCは、脂肪組織をI型コラゲナーゼで消化し、続いて遠心分離することによって単離される。得られた細胞ペレットを再懸濁し、溶血液で溶解し、遠心分離する。細胞ペレットから生じる間質血管画分(stromal vascular fraction)を、細胞培養容器内の培養培地及び抗生物質中に置き、37℃及び5%CO2及び湿潤雰囲気下でインキュベートする。播種から24-48時間後、培養培地を除去して非接着細胞画分を除く。プラスティックの培養プレートに接着したASCをin vitro条件下で増大させる。90-95%のコンフルエンスに達した後、3-4日毎に培養培地を交換し、トリプシン/EDTAで細胞を剥がし、回収し、遠心分離し、抗生物質を加えずに必要な倍加まで増大させる。次いでこれを回収し、使用時まで凍結保存する。定められた投与日前に十分な数の凍結保存バイアルを融解して投与に必要な量を準備する。ASCは、凍結保存状態から播種及び培養によって回復させ(て生存を確認す)る。バイアルに充填して梱包する日に、培養物をリン酸緩衝液及びトリプシン/EDTAで洗浄した。ASCを選択された賦形剤(ダルベッコ改変イーグル培地及びヒトアルブミン血清)中に速やかに再懸濁させて医薬品を製剤化する。
本出願は、以下を開示する。
(1)被験体における関節リウマチを治療するための間葉系間質細胞を含有する組成物。
(2)被験体における関節リウマチを治療するための医薬の製造における間葉系間質細胞の使用。
(3)被験体に間葉系間質細胞を含有する組成物を投与することを含む、被験体における関節リウマチの治療方法。
(4)疾患が、DAS28スコア>3.2〜≦5.1、CDAIスコア>10〜≦22及び/又はRAPID3スコア>6〜≦12を有する中等度の関節リウマチである、(1)〜(3)のいずれか記載の組成物、使用又は方法。
(5)疾患が、DAS28スコア>5.1、CDAIスコア>22及び/又はRAPID3スコア>12を有する重度の関節リウマチである、(1)〜(3)のいずれか記載の組成物、使用又は方法。
(6)患者が疾患の急性期に処置され、及び/又は患者が最初の診断若しくは疾患の症状発症から約6カ月以内に最初に処置される、(1)〜(5)のいずれか記載の組成物、使用又は方法。
(7)MSCが被験体に反復的に、場合によって週1回の間隔で投与される、(1)〜(6)のいずれか記載の組成物、使用又は方法。
(8)少なくとも3回用量のMSCが、例えば最初のMSC用量から1、3及び5日目、又は1、8及び15日目に被験体に投与される、(1)〜(7)のいずれか記載の組成物、使用又は方法。
(9)患者がメトトレキセートに対して治療抵抗性である、(1)〜(8)のいずれか記載の組成物、使用又は方法。
(10)患者が更なるDMARDに対して治療抵抗性である、(7)記載の組成物、使用又は方法。
(11)更なるDMARDがシクロスポリンである、(8)記載の組成物、使用又は方法。
(12)間葉系間質細胞が、脂肪組織由来間質細胞、増大した間葉系間質細胞、又は増大した脂肪組織由来間質細胞である、(1)〜(11)のいずれか記載の組成物、使用又は方法。
(13)MSCが同種異系である、(1)〜(12)のいずれか記載の組成物、使用又は方法。
(14)組成物が被験体の体重1kgあたり約0.25×106細胞〜約5×106細胞を含む、(1)〜(13)のいずれか記載の組成物、使用又は方法。
(15)MSCの少なくとも約50%がマーカーCD9、CD10、CD13、CD29、CD44、CD49A、CD51、CD54、CD55、CD58、CD59、CD90及びCD105の1種以上を発現する、(1)〜(14)のいずれか記載の組成物、使用又は方法。
(16)MSCの少なくとも約50%がマーカー第VIII因子、α-アクチン、デスミン、S-100、ケラチン、CD11b、CD11c、CD14、CD45、HLAII、CD31、CD34、CD45、STRO-1及びCD133を発現しない、(1)〜(15)のいずれか記載の組成物、使用又は方法。
(17)MSCが製薬上許容される担体及び/又は希釈剤中で投与される、(1)〜(16)のいずれか記載の組成物、使用又は方法。
(18)MSCが全身投与される、(1)〜(17)のいずれか記載の組成物、使用又は方法。
(19)MSCが静脈内、リンパ管内、皮下、皮内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内(intrasternal)、髄腔内、病巣内、又は頭蓋内経路を介して投与される、(1)〜(18)のいずれか記載の組成物、使用又は方法。
(20)MSCが1種以上の更なる治療剤と共に投与される、(1)〜(19)のいずれか記載の組成物、使用又は方法。
(21)MSCが凍結保存される、(1)〜(20)のいずれか記載の組成物、使用又は方法。
Claims (15)
- ヒト被験体における関節リウマチの治療において使用するための間葉系多能性間質細胞(MSC)を含有する医薬組成物であって、疾患が、CDAIスコア>10〜≦22を有する中等度の関節リウマチであり、被験体が最初の診断若しくは疾患の症状発症から約12カ月以内に最初に処置される、上記組成物。
- 疾患が、DAS28スコア>3.2〜≦5.1、及び/又はRAPID3スコア>6〜≦12を有する中等度の関節リウマチである、請求項1記載の組成物。
- 被験体が疾患の急性期に処置され、及び/又は被験体が最初の診断若しくは疾患の症状発症から約6カ月以内に最初に処置される、請求項1又は2記載の組成物。
- MSCが被験体に反復的に、場合によって週1回の間隔で投与される、請求項1〜3のいずれか1項記載の組成物。
- 少なくとも3回用量のMSCが、例えば最初のMSC用量から1、3及び5日目、又は1、8及び15日目に被験体に投与される、請求項1〜4のいずれか1項記載の組成物。
- 被験体がメトトレキセートに対して治療抵抗性であり、場合によって被験体が更なるDMARDに対して治療抵抗性であり、場合によって更なるDMARDがシクロスポリンである、請求項1〜5のいずれか1項記載の組成物。
- 間葉系多能性間質細胞が、脂肪組織由来間質細胞、増大した間葉系間質細胞、又は増大した脂肪組織由来間質細胞であり、場合によって、MSCが同種異系である、請求項1〜6のいずれか1項記載の組成物。
- 組成物が被験体の体重1kgあたり約0.25×106細胞〜約5×106細胞を含む、請求項1〜7のいずれか1項記載の組成物。
- MSCの少なくとも約50%がマーカーCD9、CD10、CD13、CD29、CD44、CD49A、CD51、CD54、CD55、CD58、CD59、CD90及びCD105の1種以上を発現する、請求項1〜8のいずれか1項記載の組成物。
- MSCの少なくとも約50%がマーカー第VIII因子、α-アクチン、デスミン、S-100、ケラチン、CD11b、CD11c、CD14、CD45、HLAII、CD31、CD34、CD45、STRO-1及びCD133を発現しない、請求項1〜9のいずれか1項記載の組成物。
- MSCが製薬上許容される担体及び/又は希釈剤中で投与される、請求項1〜10のいずれか1項記載の組成物。
- MSCが全身投与される、請求項1〜11のいずれか1項記載の組成物。
- MSCが静脈内、リンパ管内、皮下、皮内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内(intrasternal)、髄腔内、病巣内、又は頭蓋内経路を介して投与される、請求項1〜12のいずれか1項記載の組成物。
- MSCが1種以上の更なる治療剤と共に投与される、請求項1〜13のいずれか1項記載の組成物。
- MSCが凍結保存される、請求項1〜14のいずれか1項記載の組成物。
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