JP6722268B2 - プロスタサイクリン化合物、組成物およびその使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2014年8月26日に出願された米国仮出願第62/042,123号;2014年7月24日に出願された米国仮出願第62/028,758号;2014年3月11日に出願された米国仮出願第61/950,967号;2013年12月2日に出願された米国仮出願第61/910,703号;2013年10月25日に出願された米国仮出願第61/895,680号に基づく優先権を主張し、その各々は、すべての目的についてその全体が参照によって組み込まれる。
のプロスタサイクリン化合物または薬学的に許容される塩が提供され、ただし、プロスタサイクリン化合物はトレプロスチニルではない。
のプロスタサイクリン化合物または薬学的に許容される塩が提供される。
R5およびR6は、独立に、H、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C1〜C15アルキル、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C2〜C15アルケニル、(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C1〜C15アルキルまたは(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C2〜C15アルケニルから選択される)
のプロスタサイクリン化合物または薬学的に許容される塩に関し、ただし、式(III)のプロスタサイクリン化合物はトレプロスチニルではない。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
式(I):
(式中、R1はNH、OまたはSであり;
R2は、直鎖状C5〜C18アルキル、分枝状C5〜C18アルキル、直鎖状C2〜C18アルケニル、分枝状C3〜C18アルケニル、アリール、アリール−C1〜C18アルキル;アミノ酸またはペプチドであり;
R3は、H、OH、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C1〜C15アルコキシ、O−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C2〜C15アルケニル、O(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C1〜C15アルキルまたはO(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C2〜C15アルケニルであり;
R4は、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C1〜C15アルキルまたは任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C2〜C15アルケニルであり;
nは0〜5の整数である)
のプロスタサイクリン化合物。
(項目2)
式(II):
(式中、R1はNH、OまたはSであり;
R2は、直鎖状C5〜C18アルキル、分枝状C5〜C18アルキル、直鎖状C2〜C18アルケニル、分枝状C3〜C18アルケニル、アリール、アリール−C1〜C18アルキル;アミノ酸またはペプチドであり;
nは0〜5の整数である)
のプロスタサイクリン化合物。
(項目3)
R2が、直鎖状C5〜C18アルキルまたは分枝状C5〜C18アルキル、直鎖状C2〜C18アルケニル、分枝状C3〜C18アルケニルであり、nが0または1である、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目4)
R2が、アミノ酸、または2〜10個のアミノ酸を含むペプチドである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目5)
R1がNである、項目1〜4のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目6)
R1がOである、項目1〜4のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目7)
R1がSである、項目1〜4のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目8)
nが0である、項目1〜7のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目9)
nが1である、項目1〜7のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目10)
R2が直鎖状C5〜C18アルキルである、項目1〜3および5〜9のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目11)
R2が直鎖状C5〜C18アルケニルである、項目1〜3および5〜9のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目12)
R2が分枝状C5〜C18アルキルである、項目1〜3および5〜9のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目13)
R2が、分枝状C5〜C18アルケニルである、項目1〜3および5〜9のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目14)
R2が、アリールまたはアリール−C1〜C18アルキルである、項目1〜3および5〜9のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目15)
R2がアリールである、項目14に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目16)
前記アリールがC5〜C10アリールである、項目15に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目17)
前記アリールがフェニル、ナフチル、チエニル、インドリルまたはアントラセニルである、項目16に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目18)
アリール基が縮合環構造を含む、項目15または16に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目19)
R2がアリール−C1〜C18アルキルである、項目14に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目20)
R2がアリール−C5〜C18である、項目19に記載のプロスタサイクリン化合物。(項目21)
前記アリール−C1〜C18アルキルがC5〜C10アリールを含む、項目19または20に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目22)
R2がペンチルである、項目1〜3および5〜10のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目23)
R2がヘキシルである、項目1〜3および5〜10のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目24)
R2がヘプチルである、項目1〜3および5〜10のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目25)
R2がオクチルである、項目1〜3および5〜10のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目26)
R2がノニルである、項目1〜3および5〜10のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目27)
R2がデシルである、項目1〜3および5〜10のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目28)
R2がウンデシルである、項目1〜3および5〜10のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目29)
R2がドデシルである、項目1〜3および5〜10のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目30)
R2がトリデシルである、項目1〜3および5〜10のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目31)
R2がテトラデシルである、項目1〜3および5〜10のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目32)
R2がペンタデシルである、項目1〜3および5〜10のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目33)
R2がヘキサデシルである、項目1〜3および5〜10のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目34)
R2がヘプタデシルである、項目1〜3および5〜10のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目35)
R2がオクタデシルである、項目1〜3および5〜10のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目36)
R2が、直鎖状C5アルケニル、直鎖状C6アルケニル、直鎖状C8アルケニル、直鎖状C10アルケニル、直鎖状C12アルケニル、直鎖状C14アルケニル、直鎖状C16アルケニルまたは直鎖状C18アルケニルである、項目1〜3、5〜9および11のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目37)
R3がOHである、項目1および3〜36のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目38)
R3がHである、項目1および3〜36のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目39)
R4がO−アルキルである、項目1および3〜36のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目40)
nが1であり、R1がOであり、R2が直鎖状C5〜C18アルキルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目41)
nが1であり、R1がSであり、R2が直鎖状C5〜C18アルキルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目42)
nが1であり、R1がNであり、R2が直鎖状C5〜C18アルキルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目43)
nが0であり、R1がNであり、R2が直鎖状C5〜C18アルキルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目44)
R2が、直鎖状C5アルキル、直鎖状C6アルキル、直鎖状C8アルキル、直鎖状C10アルキル、直鎖状C12アルキル、直鎖状C14アルキル、直鎖状C16アルキルまたは直鎖状C18アルキルである、項目40〜43のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目45)
nが1であり、R1がOであり、R2が直鎖状C10〜C18アルキルであり、R3がOHであり、R4がヒドロキシル置換C1〜C15アルキルである、項目1に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目46)
nが1であり、R1がSであり、R2が直鎖状C5〜C18アルキルであり、R3がOHであり、R4がヒドロキシル置換C1〜C15アルキルである、項目1に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目47)
nが1であり、R1がNであり、R2が直鎖状C5〜C18アルキルであり、R3がOHであり、R4がヒドロキシル置換C1〜C15アルキルである、項目1に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目48)
nが0であり、R1がNであり、R2が直鎖状C5〜C18アルキルであり、R3がOHであり、R4がヒドロキシル置換C1〜C15アルキルである、項目1に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目49)
R4がヒドロキシル置換C5〜C10アルキルであり、前記ヒドロキシルがR4基のC2位に存在する、項目45〜48のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目50)
nが1であり、R1がOであり、R2が直鎖状C5〜C18アルキルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目51)
nが1であり、R1がSであり、R2が直鎖状C5〜C18アルキルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目52)
nが1であり、R1がNであり、R2が直鎖状C5〜C18アルキルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目53)
nが0であり、R1がNであり、R2が直鎖状C5〜C18アルキルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目54)
R2が、直鎖状C5アルキル、直鎖状C6アルキル、直鎖状C8アルキル、直鎖状C10アルキル、直鎖状C12アルキル、直鎖状C14アルキル、直鎖状C16アルキルまたは直鎖状C18アルキルである、項目50〜53のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目55)
nが1であり、R1がOであり、R2が直鎖状または分枝状C5〜C18アルキルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目56)
nが1であり、R1がSであり、R2が直鎖状または分枝状C5〜C18アルキルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目57)
nが1であり、R1がNであり、R2が直鎖状または分枝状C5〜C18アルキルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目58)
nが0であり、R1がNであり、R2が直鎖状または分枝状C5〜C18アルキルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目59)
R2が、直鎖状もしくは分枝状C5アルキル、直鎖状C6アルキル、直鎖状C8アルキル、直鎖状もしくは分枝状C10アルキル、直鎖状もしくは分枝状C12アルキル、直鎖状もしくは分枝状C14アルキル、直鎖状もしくは分枝状C16アルキルまたは直鎖状もしくは分枝状C18アルキルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目60)
nが1であり、R1がOであり、R2が直鎖状または分枝状C5〜C18アルケニルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目61)
nが1であり、R1がSであり、R2が直鎖状または分枝状C5〜C18アルケニルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目62)
nが1であり、R1がNであり、R2が直鎖状または分枝状C5〜C18アルケニルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目63)
nが0であり、R1がNであり、R2が直鎖状または分枝状C5〜C18アルケニルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目64)
R2が、直鎖状もしくは分枝状C5アルケニル、直鎖状C6アルケニル、直鎖状C8アルケニル、直鎖状もしくは分枝状C10アルケニル、直鎖状もしくは分枝状C12アルケニル、直鎖状もしくは分枝状C14アルケニル、直鎖状もしくは分枝状C16アルケニルまたは直鎖状もしくは分枝状C18アルケニルである、項目1〜3および5〜9のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目65)
1個または複数の水素原子が重水素原子で置き換えられている、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目66)
R1がOであり、R2が対称性分枝状アルキルまたは非対称性分枝状アルキルである、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目67)
5−ノナニル−トレプロスチニル(5C9−TR)である、項目66に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目68)
R2部分がR異性体とS異性体の混合物である、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目69)
R2部分がR異性体またはS異性体である、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目70)
R2が
である、項目1または2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目71)
式(II)
(式中、nは1であり、R1はNH、OまたはSであり、R2は
である)
のプロスタサイクリン化合物。
(項目72)
R1がOであり、前記化合物が以下の構造:
(項目73)
nが1であり、R1がNH、OまたはSであり、R2が5−ノナニル、4−ヘプチル、4−オクチル、3−オクチル、2−ジメチル−1−プロピル、3,3−ジメチル−1−ブチル、2−エチル−1−ブチルおよび3−ペンチルからなる群から選択される、項目2に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目74)
R1がOであり、R2が5−ノナニルである、項目73に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目75)
R1がOであり、R2が4−ヘプチルである、項目73に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目76)
R1がOであり、R2が4−オクチルである、項目73に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目77)
R1がOであり、R2が3−オクチルである、項目73に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目78)
R1がOであり、R2が2−ジメチル−1−プロピルである、項目73に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目79)
R1がOであり、R2が3,3−ジメチル−1−ブチルである、項目73に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目80)
R1がOであり、R2が2−エチル−1−ブチルである、項目73に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目81)
R1がOであり、R2が3−ペンチルである、項目73に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目82)
式(Ia’’)、(Ib’’)、(Ic’’)または(Id’’)
(式中、R3はOHであり;R2はH、
および直鎖状C6〜C16アルキルからなる群から選択される)
によるプロスタサイクリン化合物。
(項目83)
式(III)
(式中、
R1はNH、OまたはSであり;
R2は、直鎖状C5〜C18アルキル、分枝状C5〜C18アルキル、直鎖状C2〜C18アルケニル、分枝状C3〜C18アルケニル、アリール、アリール−C1〜C18アルキル;アミノ酸またはペプチドであり;
R5およびR6は独立に、H、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C1〜C15アルキル、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C2〜C15アルケニル、(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C1〜C15アルキルまたは(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C2〜C15アルケニルから選択される)
のプロスタサイクリン化合物であって、ただし、トレプロスチニルではない式(III)のプロスタサイクリン化合物。
(項目84)
R1がNHであり、R2が直鎖状C5〜C18アルキルであり、R5がHであり、R6がHである、項目83に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目85)
R1がOであり、R2が直鎖状C5〜C18アルキルであり、R5がHであり、R6がHである、項目83に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目86)
R2が直鎖状C6〜C12アルキルである、項目84に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目87)
R2が直鎖状C10〜C18アルキルである、項目85に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目88)
R2が直鎖状C6〜C10アルキルである、項目86に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目89)
R1がSであり、R2が直鎖状C6〜C18アルキルであり、R5がHであり、R6がHである、項目83に記載のプロスタサイクリン化合物。
(項目90)
項目1〜89のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物の薬学的に許容される塩。
(項目91)
項目1〜90のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩、および両親媒性物質を含む組成物。
(項目92)
前記両親媒性物質が、ペグ化された脂質、界面活性剤、脂肪酸またはブロックコポリマーである、項目91に記載の組成物。
(項目93)
前記両親媒性物質が界面活性剤である、項目92に記載の組成物。
(項目94)
前記界面活性剤が非イオン性である、項目93に記載の組成物。
(項目95)
前記両親媒性物質が脂肪酸である、項目91に記載の組成物。
(項目96)
前記ブロックコポリマーが、PEO−PPO−PEOまたはPEO−ポリ(イソプレン)−PEOである、項目92に記載の組成物。
(項目97)
前記両親媒性物質がペグ化された脂質である、項目92に記載の組成物。
(項目98)
前記ペグ化された脂質が、PEG400、PEG500、PEG1000、PEG2000、PEG3000、PEG4000またはPEG5000を含む、項目97に記載の組成物。
(項目99)
前記ペグ化された脂質がPEG1000を含む、項目98に記載の組成物。
(項目100)
前記ペグ化された脂質がPEG2000を含む、項目98に記載の組成物。
(項目101)
前記脂質がコレステロールである、項目97〜100のいずれか一項に記載の組成物。(項目102)
前記脂質がリン脂質である、項目97〜100のいずれか一項に記載の組成物。
(項目103)
前記脂質がジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(DSPE)である、項目97〜100のいずれか一項に記載の組成物。
(項目104)
前記脂質がジミリストイルホスホエタノールアミン(DMPE)である、項目97〜100のいずれか一項に記載の組成物。
(項目105)
前記脂質がジステアロイルグリセロール(DSG)である、項目97〜100のいずれか一項に記載の組成物。
(項目106)
前記ペグ化された脂質がコレステロール−PEG2000、DSPE−PEG1000またはDSG−PEG2000である、項目97に記載の組成物。
(項目107)
疎水性添加剤をさらに含む、項目91〜106のいずれか一項に記載の組成物。
(項目108)
前記疎水性添加剤が、炭化水素、テルペンまたは疎水性脂質、アルキルエステル、コレステリルエステル、モノ、ジ、トリアルキル−グリセリドである、項目107に記載の組成物。
(項目109)
前記疎水性添加剤が炭化水素である、項目107または108に記載の組成物。
(項目110)
前記疎水性添加剤がテルペンである、項目107または108に記載の組成物。
(項目111)
前記疎水性添加剤が疎水性脂質である、項目107または108に記載の組成物。
(項目112)
前記テルペンがスクアランである、項目110に記載の組成物。
(項目113)
水性媒体中のナノ粒子懸濁液を含む、項目91〜112のいずれか一項に記載の組成物。
(項目114)
乾燥粉末として処方された、項目91〜112のいずれか一項に記載の組成物。
(項目115)
項目1〜89のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩を含む乾燥粉末組成物。
(項目116)
項目1〜89のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩および噴霧剤を含む組成物。
(項目117)
前記噴霧剤がヒドロフルオロアルカンである、項目90に記載の組成物。
(項目118)
肺高血圧症(PH)の治療を必要とする患者における肺高血圧症(PH)を治療する方法であって、前記患者に、有効量の項目1〜89のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または項目91〜117のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン組成物を投与するステップを含む方法。
(項目119)
前記患者がWHOの第I群のPH患者である、項目118に記載の方法。
(項目120)
前記患者がWHOの第II群のPH患者である、項目118に記載の方法。
(項目121)
前記患者がWHOの第III群のPH患者である、項目118に記載の方法。
(項目122)
前記患者がWHOの第IV群のPH患者である、項目118に記載の方法。
(項目123)
前記患者がWHOの第V群のPH患者である、項目118に記載の方法。
(項目124)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物を前記患者の肺に投与する、項目118に記載の方法。
(項目125)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物またはプロスタサイクリン組成物を、前記患者に、経口、経鼻、静脈内または皮下で投与する、項目118〜123のいずれか一項に記載の方法。
(項目126)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物を、定量式吸入器によって前記患者の肺に投与する、項目118〜124のいずれか一項に記載の方法。
(項目127)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物を、乾燥粉末吸入器によって前記患者の肺に投与する、項目124に記載の方法。
(項目128)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物またはプロスタサイクリン組成物を、噴霧器によって前記患者の肺に投与する、項目118〜124のいずれか一項に記載の方法。
(項目129)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩の投与が、トレプロスチニルまたはイロプロストを投与した場合に前記患者によって経験される副作用の数または副作用の重症度と比較して、前記患者によって経験される副作用の数の減少または前記患者によって経験される副作用の重症度の低下をもたらす、項目118〜124および126〜128のいずれか一項に記載の方法。
(項目130)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩の投与が、トレプロスチニルまたはイロプロストを投与した場合に前記患者によって経験される副作用の数または副作用の重症度と比較して、前記患者によって経験される副作用の数の減少または前記患者によって経験される副作用の重症度の低下をもたらす、項目125に記載の方法。
(項目131)
前記副作用の重症度の低下が、咳嗽応答の頻度または重症度の低下である、項目129に記載の方法。
(項目132)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物を1日1回投与する、項目118〜131のいずれか一項に記載の方法。
(項目133)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物を1日2回投与する、項目118〜131のいずれか一項に記載の方法。
(項目134)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物を、1日3回またはそれ超投与する、項目118〜131のいずれか一項に記載の方法。
(項目135)
前記噴霧器が振動メッシュ噴霧器である、項目128に記載の方法。
(項目136)
肺動脈高血圧症(PAH)の治療を必要とする患者における肺動脈高血圧症(PAH)を治療する方法であって、前記患者に、有効量の項目1〜89のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法。
(項目137)
肺動脈高血圧症(PAH)の治療を必要とする患者における肺動脈高血圧症(PAH)を治療する方法であって、前記患者に、有効量の項目91〜117のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン組成物を投与するステップを含む方法。
(項目138)
前記患者が、ニューヨーク心臓協会(NYHA)によって分類されているクラスIのPAH患者である、項目136または137に記載の方法。
(項目139)
前記患者が、ニューヨーク心臓協会(NYHA)によって分類されているクラスIIのPAH患者である、項目136または137に記載の方法。
(項目140)
前記患者が、ニューヨーク心臓協会(NYHA)によって分類されているクラスIIIのPAH患者である、項目136または137に記載の方法。
(項目141)
前記患者が、ニューヨーク心臓協会(NYHA)によって分類されているクラスIVのPAH患者である、項目136または137に記載の方法。
(項目142)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物を前記患者の肺に投与する、項目136または137に記載の方法。
(項目143)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物またはプロスタサイクリン組成物を、前記患者に、経口、経鼻、静脈内または皮下で投与する、項目136〜142のいずれか一項に記載の方法。
(項目144)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩を、定量式吸入器によって前記患者の肺に投与する、項目136に記載の方法。
(項目145)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩を、乾燥粉末吸入器によって前記患者の肺に投与する、項目136に記載の方法。
(項目146)
前記有効量のプロスタサイクリン組成物を、噴霧器によって前記患者の肺に投与する、項目137に記載の方法。
(項目147)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物、その薬学的に許容される塩またはプロスタサイクリン組成物を、噴霧器によって前記患者の肺に投与する、項目136〜142のいずれか一項に記載の方法。
(項目148)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物、その薬学的に許容される塩またはプロスタサイクリン組成物の投与が、トレプロスチニルまたはイロプロストを投与した場合に前記患者によって経験される副作用の数または副作用の重症度と比較して、前記患者によって経験される副作用の数の減少または前記患者によって経験される副作用の重症度の低下をもたらす、項目136〜147のいずれか一項に記載の方法。
(項目149)
前記副作用の重症度の低下が咳嗽応答の重症度の低下である、項目148に記載の方法。
(項目150)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物を1日1回投与する、項目136〜149のいずれか一項に記載の方法。
(項目151)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物を1日2回投与する、項目136〜149のいずれか一項に記載の方法。
(項目152)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物を、1日3回またはそれ超投与する、項目136〜149のいずれか一項に記載の方法。
(項目153)
前記噴霧器が振動メッシュ噴霧器である、項目147に記載の方法。
(項目154)
慢性血栓塞栓性肺高血圧症の治療を必要とする患者における慢性血栓塞栓性肺高血圧症を治療する方法であって、前記患者に、有効量の項目1〜89のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物もしくはその薬学的に許容される塩または項目91〜117のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン組成物を投与するステップを含む方法。
(項目155)
門脈肺高血圧症(PPH)の治療を必要とする患者における門脈肺高血圧症(PPH)を治療する方法であって、前記患者に、有効量の項目1〜89のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法。
(項目156)
門脈肺高血圧症(PPH)の治療を必要とする患者における門脈肺高血圧症(PPH)を治療する方法であって、前記患者に、有効量の項目91〜117のいずれか一項に記載のプロスタサイクリン組成物を投与するステップを含む方法。
(項目157)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物、その薬学的に許容される塩または組成物を前記患者の肺に投与する、項目154〜156のいずれか一項に記載の方法。
(項目158)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物、その薬学的に許容される塩、またはプロスタサイクリン組成物を前記患者に経口、経鼻、静脈内または皮下で投与する、項目154〜156のいずれか一項に記載の方法。
(項目159)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩を、定量式吸入器によって前記患者の肺に投与する、項目154または155に記載の方法。
(項目160)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩を、乾燥粉末吸入器によって前記患者の肺に投与する、項目154または155に記載の方法。
(項目161)
前記有効量のプロスタサイクリン組成物を、噴霧器によって前記患者の肺に投与する、項目154〜156のいずれか一項に記載の方法。
(項目162)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物、その薬学的に許容される塩またはプロスタサイクリン組成物を、噴霧器によって前記患者の肺に投与する、項目154〜156のいずれか一項に記載の方法。
(項目163)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物、その薬学的に許容される塩またはプロスタサイクリン組成物の投与が、トレプロスチニルまたはイロプロストを投与した場合に前記患者によって経験される副作用の数または副作用の重症度と比較して、前記患者によって経験される副作用の数の減少または前記患者によって経験される副作用の重症度の低下をもたらす、項目154〜162のいずれか一項に記載の方法。
(項目164)
前記副作用の重症度の低下が咳嗽応答の重症度の低下である、項目163に記載の方法。
(項目165)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩を1日1回投与する、項目154〜164のいずれか一項に記載の方法。
(項目166)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩を1日2回投与する、項目154〜164のいずれか一項に記載の方法。
(項目167)
前記有効量のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩を1日3回投与する、項目154〜164のいずれか一項に記載の方法。
(項目168)
前記噴霧器が振動メッシュ噴霧器である、項目162に記載の方法。
(項目169)
前記プロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩のそれを必要とする前記患者への投与が、トレプロスチニルを前記患者に投与した場合のトレプロスチニルの平均肺曲線下面積AUC0〜tまたは血漿曲線下面積AUC0〜tと比較して、前記プロスタサイクリン化合物および/またはトレプロスチニルのより大きい平均肺曲線下面積(AUC0〜t)または血漿曲線下面積(AUC0〜t)をもたらす、項目118〜168のいずれか一項に記載の方法。
(項目170)
前記プロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩のそれを必要とする患者への投与が、トレプロスチニルを前記患者に投与した場合のトレプロスチニルの肺ピーク濃度または血漿ピーク濃度までの時間tmaxと比較して、前記プロスタサイクリン化合物および/またはトレプロスチニルのより大きい肺ピーク濃度または血漿ピーク濃度までの時間(tmax)をもたらす、項目118〜168のいずれか一項に記載の方法。
(項目171)
前記プロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩のそれを必要とする患者への投与が、トレプロスチニルの肺排出半減期t1/2と比較して、前記プロスタサイクリン化合物および/またはトレプロスチニルのより長い肺排出半減期(t1/2)をもたらす、項目118〜168のいずれか一項に記載の方法。
(項目172)
エアゾール化された形態の項目91〜117のいずれか一項に記載の組成物。
(項目173)
エアゾール粒子のMMADが、アンダーソンカスケードインパクタ(ACI)または次世代インパクタ(NGI)で測定して、約1μm〜約5μm、または約1μm〜約4μm、または約1μm〜約3μmまたは約1μm〜約2μmである、項目172に記載の組成物。
(項目174)
エアゾール粒子のMMADが、カスケードインパクションで、例えばACIまたはNGIで測定して、約5μmもしくはそれ未満、約4μmもしくはそれ未満、約3μmもしくはそれ未満、約2μmもしくはそれ未満または約1μmもしくはそれ未満である、項目172に記載の組成物。
(項目175)
エアゾール粒子のFPFが、ACIまたはNGIで測定して約50%より大きいまたはそれに等しい、ACIまたはNGIで測定して約60%より大きいまたはそれに等しい、あるいはACIまたはNGIで測定して約70%より大きいまたはそれに等しい、項目172〜174のいずれか一項に記載の組成物。
(項目176)
エアゾール粒子のFPFが、NGIまたはACIで測定して、約50%〜約80%、約50%〜約70%または約50%〜約60%である、項目172〜174のいずれか一項に記載の組成物。
(項目177)
噴霧化組成物のMMADが、ACIまたはNGIで測定して、約1μm〜約5μm、または約1μm〜約4μm、または約1μm〜約3μmまたは約1μm〜約2μmである、項目128、147および162のいずれか一項に記載の方法。
(項目178)
噴霧化組成物のFPFが、ACIまたはNGIで測定して約50%より大きいまたはそれに等しい、ACIまたはNGIで測定して約60%より大きいまたはそれに等しい、あるいはACIまたはNGIで測定して約70%より大きいまたはそれに等しい、項目128、147および162のいずれか一項に記載の方法。
(項目179)
投与された乾燥粉末組成物のMMADが、NGIまたはACIで測定して、約1μm〜約10μm、または約1μm〜約9μm、または約1μm〜約8μm、または約1μm〜約7μm、または約1μm〜約6μm、または約1μm〜約5μm、または約1μm〜約4μm、または約1μm〜約3μmまたは約1μm〜約2μmの直径である、項目127、145、146および160のいずれか一項に記載の方法。
(項目180)
投与された乾燥粉末のFPFが、ACIまたはNGIで測定して、約40%〜約80%、約40%〜約70%、約40%〜約60%または約40%〜約50%である、項目127、145、146および160〜161のいずれか一項に記載の方法。
の部分上の任意の許容される位置でその部分と結合している他の置換基を指す。別段の指定のない限り、部分は、炭素、窒素、酸素、硫黄または任意の他の許容される原子を介して結合することができる。
R2は、H、直鎖状C5〜C18アルキル、分枝状C5〜C18アルキル、直鎖状C2〜C18アルケニル、分枝状C3〜C18アルケニル、アリール、アリール−C1〜C18アルキル;アミノ酸またはペプチドであり;
R3は、H、OH、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C1〜C15アルコキシ(alkyoxy)、O−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C2〜C15アルケニル、O−(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C1〜C15アルキルまたはO−(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C2〜C15アルケニルであり;
R4は、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C1〜C15アルキルまたは任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C2〜C15アルケニルであり;
nは0〜5の整数である)
のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩が提供され、ただし、式(I)のプロスタサイクリン化合物はトレプロスチニルではない。
の1つの化合物またはその薬学的に許容される塩である、式(I)のプロスタサイクリン化合物を提供する。他の実施形態では、R4は
の1つで提供されるような、R3がOHである式(Ia)、(Ib)、(Ic)または(Id)の1つのプロスタサイクリン化合物が提供される。式(Ia’)、式(Ib’)、式(Ic’)および式(Id’)の一実施形態では、R4は
R2は、H、直鎖状もしくは分枝状C5〜C18アルキル、直鎖状C2〜C18アルケニル、分枝状C3〜C18アルケニル、アリール、アリール−C1〜C18アルキル;アミノ酸またはペプチドであり;
R3は、H、OH、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C1〜C15アルコキシ、O−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C2〜C15アルケニル、O−(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C1〜C15アルキルまたはO−(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C2〜C15アルケニルであり;
R5は、H、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C1〜C15アルキル、任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C2〜C15アルケニル、(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C1〜C15アルキルまたは(C=O)−任意選択で置換された直鎖状もしくは分枝状C2〜C15アルケニルであり、ただし、R2とR5がどちらもHであることはない)
の1つのプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。他の実施形態では、R3はOHであり、R2は、5−ノナニル、4−ヘプチル、4−オクチル、3−オクチル、2−ジメチル−1−プロピル、3,3−ジメチル−1−ブチル、2−エチル−1−ブチル、3−ペンチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシルまたはオクタデシルである。さらに他の実施形態では、R2はデシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシルまたはオクタデシルである。さらに他の実施形態では、R2は、直鎖状アルキルである。
を有する。
R2は、直鎖状もしくは分枝状C5〜C18アルキル、直鎖状C2〜C18アルケニルもしくは分枝状C3〜C18アルケニル、アリール、アリール−C1〜C18アルキル、アミノ酸またはペプチドであり;
nは0〜5の整数である)
が提供される。
の化合物または薬学的に許容されるその塩である式(II)のプロスタサイクリン化合物に関する。他の実施形態では、R2が直鎖状もしくは分枝状C5〜C18アルキル、直鎖状C2〜C18アルケニルまたは分枝状C3〜C18アルケニルである式(IIa)、(IIb)、(IIc)または(IId)の化合物が提供される。一実施形態では、1個または複数の水素原子が重水素で置き換えられている式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)または(IId)の化合物が提供される。したがって、一実施形態では、本発明は、1個または複数の重水素原子で置き換えられている式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)または(IId)の同位体種に関する。式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)または(IId)の同位体種は、生体液中の式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)または(IId)の化合物の濃度を正確に決定し、式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)または(IId)の化合物およびその同位体種の代謝パターンを決定するために使用することができる。本発明は、これらの重水素同位体種を含む組成物ならびに本明細書で示すような疾患および状態を治療する方法をさらに提供する。
のプロスタサイクリン化合物またはその薬学的に許容される塩に関し、ただし、式(III)のプロスタサイクリン化合物はトレプロスチニルではない。
タ(NGI)によって決定される。一実施形態では、ガス流量は、ACIについて28リットル/分であり、NGIについて15リットル/分である。
(実施例1)
トレプロスチニルアルキルエステルの合成
トレプロスチニルアルキルエステルの自発的なエステラーゼ媒介加水分解率
加水分解率%=(生成物ピーク面積/(反応物ピーク面積+生成物ピーク面積)*100)。
トレプロスチニル組成物の粒径特性評価
(実施例4)
トレプロスチニル組成物に応答したCHO−K1細胞中の環状アデノシン一リン酸(cAMP)レベルの測定
ランスフェクション効率で除すことによって決定した。次いで、対照に対するcAMPの倍率変化を、試料の正規化RLUを対照の正規化RLUで除すことによって決定した。
遊離トレプロスチニルを使用したcAMPアッセイの検証
アルキルエステルトレプロスチニル組成物
噴霧化されたトレプロスチニルエステル組成物
T554(C2−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k
10mol%、DOPC 10mol%)、
T612(C2−TR 10mol%、DMPE−P1K 90mol%)、
T501(C5−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k
20mol%)、
T601(C6−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k
10mol%、DOPC 10mol%)、
T555(C8−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k
10mol%、DOPC 10mol%)、
T556(C10−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k 10mol%、DOPC 10mol%)、
T568(C12−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k 10mol%、DOPC 10mol%)、
T621(C12−TR 10mol%、DPPE−P2K 90mol%)、
T623(C16−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k 10mol%、DOPC 10mol%)、
T622(C16−TR 10mol%、DPPE−P2K 90mol%)、
C2−TR(100mol%)、
C8−TR(100mol%)、
C12−TR(100mol%)および
遊離トレプロスチニル。
選択されたトレプロスチニル化合物および組成物についての用量応答曲線のサブセットを図7〜14に示す。遊離トレプロスチニルでは、効能は、インキュベーション時間を増大させるとともに減少するが(即時応答を支持している)、種々のトレプロスチニル組成物はすべて、インキュベーション時間とともに効能の増大を示す(遅延放出プロファイルを示唆している)。
細胞増殖に対するトレプロスチニル化合物の効果の判定
CHO−K1細胞
NR8383細胞
CHO−K1細胞増殖に対するトレプロスチニルアルキルエステル組成物の効果
T554(C2−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k
10mol%、DOPC 10mol%)、
T543(C6−TR 40mol%、Toco Acet 40mol%、Chol−PEG2k 10mol%)、
T555(C8−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k
10mol%、DOPC 10mol%)、
T556(C10−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k 10mol%、DOPC 10mol%)、
T568(C12−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k 10mol%、DOPC 10mol%)、
T623(C16−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k 10mol%、DOPC 10mol%)を含む組成物でチャレンジさせた。48時間のインキュベーション期間に続いて、細胞増殖に対するトレプロスチニル誘導体組成物の阻害効果を判定した。
T543(C6−TR 40mol%、Toco Ace 40mol%、Chol−PEG2k 20mol%)、
T554(C2−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k
10mol%、DOPC 10mol%)、
T555(C8−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k
10mol%、DOPC 10mol%)、
T556(C10−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k 10mol%、DOPC 10mol%)、
T568(C12−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k 10mol%、DOPC 10mol%)および
T623(C16−TR 40mol%、スクアラン40mol%、Chol−PEG2k 10mol%、DOPC 10mol%)。72時間のインキュベーション期間に続いて、細胞増殖に対するトレプロスチニル誘導体組成物の阻害効果を判定した。
細胞増殖に対するトレプロスチニルアルキルエステル化合物の効果
CHO−K1細胞増殖アッセイ
トレプロスチニル誘導体組成物−細胞増殖に対する効果
CHO細胞増殖に対するトレプロスチニル組成物の効果
T596(C2−TR 45mol%、DSG−P2K 55mol%)、T597(C6−TR 45mol%、DSG−P2K 55mol%)、T598(C8−TR 45mol%、DSG−P2K 55mol%)、T599(C10−TR 45mol%、DSG−P2K 55mol%)およびT600(C12−TR 45mol%、DSG−P2K 55mol%)、T612(C2−TR 10mol%、DMPE−P1K
90mol%)、T613(C8−TR 10mol%、DMPE−P1K 90mol%)で、0.23μM〜29μMの範囲の濃度でチャレンジさせた。72時間のインキュベーション期間に続いて、細胞増殖に対する阻害効果を判定した。48時間のインキュベーション期間に続いて、細胞増殖に対する阻害効果を判定した。
NR8383細胞増殖に対するトレプロスチニル組成物の効果
(実施例6)
in vivoでのトレプロスチニル化合物
(実施例7)
5−ノナニル−TRに応答したCHO−K1細胞における環状アデノシン一リン酸(cAMP)レベルの測定
・ 5−ノナニル−TR、すなわちR2=5−ノナニル
・ C12−TR、すなわちR2=C12アルキル
・ C14−TR、すなわちR2=C14アルキル
・ C16−TR、すなわちR2=C16アルキル
(実施例8)
C14−TR処方物に応答したCHO−K1細胞における環状アデノシン一リン酸(cAMP)活性化の比較
C14−TRの構造は以下の通りである:
(実施例9)
トレプロスチニルアルキルエステルナノ粒子処方物についての機能的cAMP研究
・ T555:C8−TR(すなわち、R2=
・ T556:C10−TR(すなわち、R2=
・ T568:C12−TR(すなわち、R2=
・ T631:C14−TR(すなわち、R2=
・ T623:C16−TR(すなわち、R2=
・ T637:C18−TR(すなわち、R2=
(実施例10)
分枝状トレプロスチニル化合物の酵素的転換の動力学
・ C8−TR(すなわち、R2=
・ 2−ジメチル−1−プロパニル−TR(すなわち、R2=
・ 3,3−ジメチル−1−ブタニル−TR(すなわち、R2=
・ 2−エチル−1−ブタニル−TR(すなわち、R2=
・ 5−ノナニル−TR(すなわち、R2=
・ 3−ペンタニル−TR(すなわち、R2=
・ C8−TR(すなわち、R2=
・ C9−TR(すなわち、R2=
・ C10−TR(すなわち、R2=
・ C12−TR(すなわち、R2=
・ C14−TR(すなわち、R2=
・ C16−TR(すなわち、R2=
・ 4C7−TR(すなわち、R2=
・ 4C8−TR(すなわち、R2=
・ 3C8−TR(すなわち、R2=
・ 2C8−TR(すなわち、R2=
・ 5C9−TR(すなわち、R2=
・ 2C9−TR(すなわち、R2=
(実施例11)
ラットにおけるトレプロスチニル薬物動態の測定
麻酔し通気したラット
および動脈酸素飽和度(SaO2)。生理学的パラメーターを酸素正常状態(吸入酸素濃度(fraction of inspired oxygen)[FrO2]=0.21、SaO2約90%)の間に測定し、低酸素症(FrO2=0.10、SaO2約50%)の間に2〜3時間測定した。
意識下のノーズオンリーでの吸入
(実施例12)
イヌにおけるC16−TRアルキルエステル脂質ナノ粒子処方物の薬物動態プロファイル
C16アルキルエステル脂質ナノ粒子トレプロスチニル処方物とC12およびC14アルキルエステル脂質ナノ粒子トレプロスチニル処方物の比較
(実施例13)
脂質ナノ粒子C16アルキルエステルトレプロスチニル処方物の特性評価
テンジクネズミにおける咳反射に対するC16アルキルエステル脂質ナノ粒子トレプロスチニル処方物の効果
(実施例14)
トレプロスチニル誘導体のアシル化
(実施例15)
トレプロスチニルアミド誘導体の合成
C6−TR−AのNMR特性評価
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.90 (q, J = 7.0 Hz, 6 H), 1.17 (q, J = 12.0 Hz, 1H), 1.30-1.70 (m, 18 H), 1.81-1.83 (m, 1H), 1.80-1.93 (m, 1H), 2.20 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 2.22-2.23 (m, 1H), 2.47-2.54 (m, 2H), 2.75-2.82 (m, 2H), 3.16 (六重線, J = 4.0 Hz, 1H), 3.35 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H) ppm; 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 14.2, 14.3, 22.8, 22.9, 25.6, 26.4, 26.7(2), 28.8, 29.7, 31.6, 32.1, 33.0, 33.8, 35.1, 37.7, 39.2, 41.4, 41.6, 46.5, 52.4, 68.4, 72.8, 110.4, 122.2, 126.8, 127.3, 141.2, 154.5, 168.7 ppm; HRMS (ESI, 2:2:1 MeCN, MeOH, H2O): m/z = 474.35717 ([M+H]+).
C12−TR−AのNMR特性評価
HRMS(ESI、2:2:1 MeCN、MeOH、H2O):m/z=558.45099([M+H]+)。
(実施例16)
ヒドロフルオロアルカン噴霧剤中のトレプロスチニルアミド誘導体の溶解性
通気したラットにおける、C12アミド結合トレプロスチニルナノ粒子処方物の吸入後の血漿トレプロスチニルの薬物動態
Claims (32)
- 式(II):
(式中、R1はOであり;
R2は、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシルまたはオクタデシルであり;
nは1である)
の化合物またはその薬学的に許容される塩とペグ化された脂質を含む組成物であって、乾燥粉末の形態である、組成物。 - R2がテトラデシルである、請求項1に記載の組成物。
- R2がペンタデシルである、請求項1に記載の組成物。
- R2がヘキサデシルである、請求項1に記載の組成物。
- R2がヘプタデシルである、請求項1に記載の組成物。
- R2がオクタデシルである、請求項1に記載の組成物。
- 前記ペグ化された脂質が、PEG400、PEG500、PEG1000、PEG2000、PEG3000、PEG4000またはPEG5000を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ペグ化された脂質がPEG2000を含む、請求項7に記載の組成物。
- 前記ペグ化された脂質がPEG1000を含む、請求項7に記載の組成物。
- 前記ペグ化された脂質がコレステロールを含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ペグ化された脂質がリン脂質を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ペグ化された脂質が、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(DSPE)、ジミリストイルホスホエタノールアミン(DMPE)またはジステアロイルグリセロール(DSG)を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ペグ化された脂質が、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(DSPE)を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ペグ化された脂質が、ジミリストイルホスホエタノールアミン(DMPE)を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ペグ化された脂質が、ジステアロイルグリセロール(DSG)を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ペグ化された脂質が、コレステロール−PEG2000、DSPE−PEG1000またはDSG−PEG2000である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- 疎水性添加剤をさらに含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記疎水性添加剤が、炭化水素、テルペン、疎水性脂質、アルキルエステル、コレステリルエステル、またはアルキル−グリセリドである、請求項17に記載の組成物。
- 前記疎水性添加剤がテルペンである、請求項18に記載の組成物。
- 前記テルペンがスクアランである、請求項19に記載の組成物。
- 肺投与を介して肺高血圧症(PH)に罹患する患者を治療するための、請求項1〜20のいずれか一項に記載の組成物であって、該肺投与が、乾燥粉末吸入器(DPI)を介して行われる、組成物。
- DPIより生成される粒子が、約1μm〜約5μmの空気動力学的中央粒子径(MMAD)を有する、請求項21に記載の組成物。
- 前記患者が、世界保健機関(WHO)の第I群のPH患者、WHOの第II群のPH患者、WHOの第III群のPH患者、WHOの第IV群のPH患者、またはWHOの第V群のPH患者である、請求項21または22に記載の組成物。
- 前記患者が、WHOの第I群のPH患者である、請求項23に記載の組成物。
- 前記PHが肺動脈高血圧症(PAH)である、請求項21〜24のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記患者が、ニューヨーク心臓協会(NYHA)によって分類される、クラスIのPAH患者、クラスIIのPAH患者、クラスIIIのPAH患者、またはクラスIVのPAH患者である、請求項25に記載の組成物。
- 前記肺高血圧症が慢性血栓塞栓性肺高血圧症である、請求項21に記載の組成物。
- 前記肺高血圧症が門脈肺高血圧症である、請求項21に記載の組成物。
- 前記肺高血圧症が特発性肺動脈高血圧症である、請求項21に記載の組成物。
- 前記肺高血圧症が家族性肺動脈高血圧症である、請求項21に記載の組成物。
- 前記組成物が1日1回投与されることを特徴とする、請求項21〜30のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が1日2回以上投与されることを特徴とする、請求項21〜30のいずれか一項に記載の組成物。
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