JP6691168B2 - 多糖によって架橋されているタンパク質の調製および/または調合物 - Google Patents
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Description
本願は、参照によってその全体が本明細書に援用される米国仮特許出願第61/3444,940号(出願日:2010年11月23日)と関連している。
例えば、合成分子は、固相合成、液相合成またはこれらの組合せを介した化学修飾によって調製され得る。
架橋タンパク質マトリクスは、開示されている実施形態において異なり得る。
一部の実施形態において、糖を有している架橋剤(例えば多糖架橋剤)の可溶性は、多糖の修飾、誘導体化および/または処理の間に特定の割合の化学試薬を使用することによって維持され得る。一部の実施形態において、誘導体化多糖を自己架橋させないために、誘導体化後の処理の間に役立つ予防手段が、必要とされ得る。例えば、誘導体化HAは、残留反応物を除去するために、誘導体化HAの沈殿後に、適度かつ速やかに処理される必要があり得る。一部の実施形態において、誘導体化HAの沈殿、反応物の除去および水溶液への再懸濁は、約30分以内に実施され得る。他の期間が、特定の状況に依存して使用され得る。例えば、誘導体化HAの沈殿、反応物の除去、および水溶液への再懸濁は、少なくとも20分、30分、40分、50分、1時間または2時間以内に実施され得る。
架橋タンパク質マトリクスの構造および組成物は、変化し得る。架橋タンパク質マトリクスは、例えば、同種または相同の1つ以上の生体分子を用いて架橋されている、同種または相同の1つ以上のタンパク質残基(例えば、同種の生体高分子)を含み得る。例えば、糖を有している同種の分子。架橋タンパク質マトリクスは、異種または非相同の1つ以上の生体分子残基を用いて架橋されている1つ以上の同種のタンパク質残基(例えば、2つ以上の異なる生体分子残基(例えば異種の生体高分子残基))を含み得る。例えば、異種糖を有している残基。1つ以上または2つ以上の異なる分子(例えば、異なる生体分子または生体高分子、および/またはこれらの誘導体もしくは組合せ)を用いて架橋されているタンパク質。架橋タンパク質マトリクスは、1つ以上の異なる糖を有している残基(1つ以上の異なるオリゴ糖残基もしくは多糖残基、および/またはこれらの組合せ)を用いて、架橋されている1つ以上のタンパク質残基を含み得る。架橋タンパク質マトリクスは、1つ以上の異なる多糖残基の混合物(ヒアルロン酸残基およびカルボキシメチルセルロース残基のブレンドまたは混合物)を用いて、架橋されている1つ以上のタンパク質残基を含み得る。架橋タンパク質マトリクスは、1つ以上の異なる活性化多糖の混合物(活性化ヒアルロン酸および活性化カルボキシメチルセルロースのブレンドまたは混合物)を用いて、1つ以上のタンパク質分子を架橋することによって調製され得る。
例えば、一部の実施形態において、架橋タンパク質マトリクスは、糖を有している1つ以上(例えば2つ以上)の異なる残基(例えば、1つ以上(2つ以上)の異なるオリゴ糖残基および/または1つ以上(2つ以上)の異なる多糖残基、またはこれらの混合物もしくは組合せ)を用いて架橋されているタンパク質残基を含み得る。
一部の実施形態において、糖を有している分子(例えばオリゴ糖)は、1つ以上の二糖、1つ以上の三糖、2つ以上の二糖、2つ以上の三糖、3つ以上の二糖、3つ以上の三糖、および/またはこれらの組合せもしくは誘導体を含み得る。例えば、オリゴ糖は、少なくともまたは約3、4、5、6、7、8または11の糖残基または糖単位を含み得る。また、上記架橋タンパク質マトリクスを得るために使用されるオリゴ糖は、特定の調合物において、約3〜約15、約3〜約14、約3〜約12、約3〜約11、約3〜約10、約4〜約15、約5〜約15または約5〜約10の多糖残基または多糖単位を含み得る。
一部の実施形態において、糖を有している分子は、直鎖オリゴ糖、分枝鎖オリゴ糖、直鎖多糖、および/または分枝鎖多糖を含み得る。糖を有している分子としては、ヒアルロン酸(HA)などのオリゴ糖類および/または多糖類、セルロース誘導体(例えば、カルボキシセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロースカルボキシメチルアミロース(CMA)、キサンタンガム、グアーガム、α−グルカン、β−グルカン、β−1,4−グルカン、β−1,3−グルカン、アルギン酸塩、カルボキシメチルデキストラン、グリコサミノグリカン誘導体、コンドロイチン−6−硫酸塩、デルマチン硫酸、ヘパリン、硫酸ヘパリン、ポリ乳酸(PLA)または生体適合材料(ポリグリコール酸(PGA))、ポリ乳酸−グリコール酸共重合体(PLGA)、リン酸三カルシウム(TCP)、1−ヒドロキシアパタイト(PAH)、および/またはこれらの薬学的に許容可能な塩、誘導体、もしくは組合せが挙げられ得るが、これらに限定されない。糖を有している分子は、直鎖および分枝鎖オリゴ糖および/または多糖を有しているペクチンおよび/またはその誘導体を含み得る。
一部の実施形態において、架橋タンパク質マトリクスは、例えば、上記架橋タンパク質マトリクスのタンパク質残基要素の電子電荷特性に対して補完的な電子電荷特性を有している糖を有している残基要素を含み得る。各要素の電荷補完特性は、当該要素の一体化を補助し得るか、または容易にし得る。各要素の電荷補完特性は、組成物の一般的な全体の特性に付加し得る。架橋タンパク質マトリクスは、電子電荷特性を有している糖を有している残基要素を補完し得る、薬学的および/または生理学的に許容可能な対イオン、タンパク質残基要素の電子電荷特性を補完し得る、薬学的および/または生理学的に許容可能な対イオン、または両方をさらに含み得る。例えば、架橋タンパク質マトリクスは、糖を有しているポリアニオン性の残基要素(正電荷を有しているタンパク質残基と架橋されたポリアニオン性の多糖残基)を含み得る。例えば、架橋タンパク質マトリクスは、糖を有しているポリカチオン性の残基要素(負電荷を有しているタンパク質残基と架橋されたポリカチオン性の多糖残基)を含み得る。
一部の実施形態において、架橋タンパク質マトリクスに含まれているタンパク質要素(トロポエラスチン)の選択は、生じた生体適合材料の製品の機能的な最終的な必要性に基づき得る。例えば、架橋タンパク質マトリクスに含まれているタンパク質残基要素は、タンパク質残基(例えば、アルブミン残基またはコラーゲン残基)を含み得る。一部の実施形態において、生じた生体適合材料の生成物の生理活性に対する終端要求に基づき得る。架橋タンパク質マトリクスに含まれているタンパク質残基要素の選択は、生じた生体適合性材料の製品の最終的な生理活性の要求に基づき得る。一部の実施形態において、架橋タンパク質マトリクスに含まれているタンパク質残基要素の選択は、生じた生体適合材料の製品におけるタンパク質残基の組合せを含めるための要求に基づき得る。
一部の実施形態において、架橋タンパク質マトリクスは、糖を有している分子に対してタンパク質(アミン含有タンパク質)を連結(例えば、カップリングおよび/または架橋)して、アミド結合またはアミン結合を形成することによって調製され得、当該糖を有している分子は、カルボキシル基、ヒドロキシル基、活性化カルボキシル基、活性化ヒドロキシル基、修飾カルボキシル基または修飾ヒドロキシル基を含んでいる分子(例えば、カルボキシル基、ヒドロキシル基、活性化カルボキシル基、活性化ヒドロキシル基、修飾カルボキシル基または修飾ヒドロキシル基を含んでいるオリゴ糖、多糖、および/またはその誘導体)である。例えば、架橋タンパク質マトリクスは、オリゴ糖および/または修飾オリゴ糖に対してタンパク質(アミン残基担持タンパク質)をカップリングおよび/または架橋して、タンパク質およびオリゴ糖の間にアミド結合またはアミン結合を形成することによって調製され得、当該オリゴ糖および/または修飾オリゴ糖は、カルボキシル基、ヒドロキシル基、活性化カルボキシル基、活性化ヒドロキシル基、修飾カルボキシル基または修飾ヒドロキシル基を含んでいる。例えば、架橋タンパク質マトリクスは、オリゴ糖および/または修飾オリゴ糖に対してタンパク質(アミン残基担持タンパク質)をカップリングおよび/または架橋して、タンパク質およびオリゴ糖の間にアミド結合またはアミン結合を形成することによって調製され得、当該多糖および/または修飾多糖は、カルボキシル基、ヒドロキシル基、活性化カルボキシル基、活性化ヒドロキシル基、修飾カルボキシル基または修飾ヒドロキシル基を含んでいる。
一部の実施形態において、活性化剤(カップリング剤とも呼ばれる)としては、ジイミド(例えば、カルボジイミドまたは水溶性カルボジイミド(例えば、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド(“EDC”)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミドメチオジド(“ETC”)、1−シクロヘキシル−3−(2−)モルホリノエチル)−カルボジイミド(“CMC”)、および/またはこれらの対応する塩もしくは混合物))が挙げられ得るが、これらに限定されない。また、上記活性化剤としては、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト(“Bop−試薬”)、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルイルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト、ブロモ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト、および/またはこれらの対応するハロゲン化塩もしくは混合物が挙げられ得るが、これらに限定されない。一部の実施形態において、活性化剤(カップリング剤とも呼ばれる)としては、エポキシド(例えばアリルグリシジルエーテル)またはハロアルケン(例えばアリルクロリド)、および/またはこれらの対応する塩または混合物が挙げられ得るが、これらに限定されない。
例えば、多糖を修飾するために使用される方法は、過ヨウ素酸塩の酸化の使用を包含し得る。多糖を修飾するために使用される方法は、活性化剤(例えばカルボジイミド(例えばEDC))の使用を包含し得る。上記多糖を修飾するために使用される方法は、活性化剤(例えばエポキシド(例えばアリルグリシジルエーテル))の使用を含包含し得る。上記多糖を修飾するために使用される方法は、修飾剤(例えばハロゲン化合物(例えば、N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)または臭素))の使用をさらに包含し得る。例えば、ヒアルロン酸および/またはカルボキシメチルセルロースは、活化剤(例えばカルボジイミド)を用いて活性化させ得、修飾剤(例えばN−ヒドロキシスクシンイミド)を用いてさらに修飾され得る。例えば、ヒアルロン酸および/またはカルボキシメチルセルロースは、活性化剤(例えばエポキシド)を用いて活性化させ得、修飾剤(例えば臭素)を用いてさらに修飾され得る。
一部の実施形態において、架橋タンパク質マトリクスは、タンパク質を、多官能性試薬(2つ以上の反応部分を含んでいる、糖を有している分子または2つ以上の反応部分を含んでいるスペーサ基)と反応させて、2つ以上の連結または架橋を形成することによって、調製され得る。例えば、多官能性試薬は、同じか、または異なる2つ以上の反応部分(例えば、カルボキシル基および/またはヒドロキシル基の混合物、活性化カルボキシル基および/または活性化ヒドロキシル基の混合物、修飾カルボキシル基および/または修飾ヒドロキシル基の混合物、および/またはこれらの組合せもしくは誘導体)を含み得る。例えば、多官能性試薬上の反応部分のそれぞれは、同じか、または異なる分子の補完的な反応性基に反応性を示し得る。例えば、多官能性試薬の1つ以上の反応部分は、同じか、または異なる分子の補完的な反応性基と反応可能であるために、脱保護(例えば保護基の除去)を必要とし得る。
スペーサ基は、1つ以上の個々の要素をつなぐ部分を含み得る。スペーサ基は、1つ以上の分子に連結され得る(例えば、共有結合によってタンパク質に連結され、共有結合によって多糖に連結され、共有結合によってタンパク質と多糖との両方に連結され、および/またはこれらの組合せ)。スペーサ基としては、例えば、グリコール部分、エチレンオキシド部分、−(−CH2−CH2−O−)−の繰返し部分から形成される重合体(例えば、ポリエチレングリコール(PEG)またはポリエチレンオキシド(PEO))、ポリアミンまたはポリオールが挙げられ得るが、これらに限定されない。スペーサは、熱分解、加水分解または両方に対して安定であり得る。スペーサは、生体適合性、生体利用性、水性媒体および/生理的媒体に対する可溶性および/または実質的な可溶性またはこれらの組合せであり得る。生体分子または生体高分子は、1つ以上のスペーサ基残基(例えば、ポリエチレングリコール(PEG)またはポリエチレンオキシド(PEO)基)を含み得る。架橋タンパク質マトリクスは、1つ以上のスペーサ基残基(例えば、ポリエチレングリコール(PEG)またはポリエチレンオキシド(PEO)基)を含み得る。糖を有している分子は、1つ以上のスペーサ基残基(例えば、ポリエチレングリコール(PEG)またはポリエチレンオキシド(PEO)基)を含み得る。糖を有している上記分子は、反応性基(例えば、タンパク質または修飾タンパク質の一部であり得る補完的な反応性基と反応させられると、共有結合を形成し得る反応性基)を含んでいる1つ以上の部分を含み得る。タンパク質または修飾タンパク質は、反応性基を含んでいる1つ以上の部分(例えば、糖を有している分子の一部であり得る補完的な反応性基と反応させられると、共有結合を形成し得る反応性基)を含み得る。
一部の実施形態において、1つ以上のカルボキシル基および/またはヒドロキシル基を含んでいる、糖を有している架橋剤(例えば、ヒアルロン酸)は、種々の活性化および/または修飾カルボキシル基および/またはヒドロキシル基と、非活性化および/または非修飾の種々のカルボキシル基および/またはヒドロキシル基とを含めるために、活性化および/または修飾され得る。例えば、糖を有している活性化および/または修飾架橋剤は、少なくともまたは約2%(例えば、少なくともまたは約0.5%、1%、3%、5%、10%、20%、25%、30%または35%)の活性化および/または修飾カルボキシル基および/またはヒドロキシル基を含めるために、活性化および/または修飾され得る。特定の用途において、糖を有している架橋剤は、実質的または完全に活性化および/または修飾させたカルボキシル基および/またはヒドロキシル基を含み得る。一部の実施形態において、糖を有している活性化および/または修飾架橋剤は、約0.5%〜約40%、約1%〜約30%、約1%〜約25%、約3%〜約30%または約5%〜約25%の活性化および/または修飾カルボキシル基および/または活性化および/または修飾ヒドロキシル基を含めるために、活性化および/または修飾され得る。
一部の実施形態において、架橋タンパク質マトリクスは、針を通して押し出され得る。例えば、架橋タンパク質マトリクスは、微細なゲージの針を通して押し出され得る。架橋タンパク質マトリクスは、十分な密着性を維持し得る(例えば、長いひも状物の材料が切断されずに針から押し出され得る程度に、針を通した押出し後にさえ十分な密着性を維持し得る)。例えば、少なくとも約15cmの長さの材料のひも状物は、切断されずに針から押出され得る。上記架橋タンパク質マトリクスは、柔軟性を有しているマトリクス構造を含み得る。例えば、上記架橋タンパク質マトリクスの柔軟性を有しているマトリクス構造は、細い針から排出されるために十分な柔軟性を維持する安定した生体適合材料の製造を容易にし得る。一部の実施形態において、架橋タンパク質マトリクスを含んでいる調合物は、針を通して押し出され得る(例えば、さらなる処理なしに微細なゲージの針を通して押し出され得る)。一部の実施形態において、架橋タンパク質マトリクスを含んでいる調合物は、長い材料のひも状物(少なくとも約15cmの長さを有している材料のひも状物)が、切断されずに針から押し出される程度に、針からの押出し後にさえ十分な密着性を維持し得る。一部の実施形態において、調合物は、柔軟なマトリクス構造を有している架橋タンパク質マトリクスを含み得る。例えば、一部の実施形態において、調合物に含まれている架橋タンパク質マトリクスの柔軟なマトリクス構造は、安定な生体適合材料(例えば、柔軟性(例えば、実質的および/または十分な柔軟性)を保持している安定した生体適合材料)の製造を容易にし得、調合物および/または生体適合材料の、針(例えば、微細なゲージの針)を介した排出を可能にし得る。
一部の実施形態において、反応中の多糖の濃度は、約0.1%〜約5%(例えば例えば、約0.25%〜約3%、約0.5%〜約3%または約0.25%〜3.5%)であり得る。
本明細書に開示されている架橋タンパク質マトリクス組成物、材料、調合物、使用の方法、システム、および/またはキットは、を種々の治療上の背景(ヒトの医学または獣医学(例えば外科処置)が挙げられるが、これらに限定されない)において使用され得る。例えば、本明細書に開示されている架橋タンパク質マトリクス組成物、材料、調合物、使用方法、システム、および/またはキットは、修復手術、美容手術、エステティクス、組織の増大(例えば、失禁または皮膚代替製品)、皮膚科(皮膚科手術)、眼の手術、リウマチ病学、薬理学または美容分野において治療的に使用され得る。他の治療用途は、一般的な手術における止血、神経外科および美容外科の再建手術における神経および血管の再建、整形外科における皮膚、脈管または軟骨移植または移植片の固定(変形性膝関節症(膝の炎症)の治療)、脈管、および美容外科処置を含み得る。
一部の実施形態は、生理活性分子(例えば、細胞または局所的な修復を刺激する成長因子)の送達のためのビヒクルとして有用である。
成長因子を架橋タンパク質マトリクス組成物、材料および/または調合物と組み合わせて局所的に送達することによって、多くの状況(骨形成の促進、整形処置における軟骨修復の促進、病理的創傷状態(慢性潰瘍)の治療)において創傷の治癒および組織の再生を促進させ得、および/または培養下での自己細胞の増殖を介した人工組織の形成の足場として機能させ得る。架橋タンパク質マトリクス組成物、材料、および/または調合物は注入可能であり、一部の実施形態において、こうした特性によって、例えば、不活性生体適合性充填剤(皮膚のしわの充填または***復元用の充填剤)として、組織の拡大を引き起こすのに好適である。一部の実施形態において、架橋タンパク質マトリクス組成物、材料、および/または調合物は、体腔または体内の欠損を埋める補完材として有用である。一部の実施形態において、架橋タンパク質マトリクス組成物、材料、および/または調合物は、美容薬剤、形成手術、手術中(眼科手術)に放出された体積の回復、および/または健康または傷害組織(皮膚)への局所適用(例えば、美容科および/または皮膚科における局所適用)にとって有用である。一部の実施形態において、架橋タンパク質マトリクス組成物、材料、および/または調合物は、顔のしわや細かい線の充填、年齢を重ねた肌、瘢痕組織、および/またはリポジストロフィなどの皮膚上のくぼみの治療に有用である。
一部の実施形態において、架橋タンパク質マトリクスは次に挙げる特性の少なくとも1つ以上を含み得るが、これらに限定されない:注入可能性、生体適合性、実質的な生体適合性、安定性、実質的な安定性、生理活性の維持、生理活性の実質的な維持、生理活性立体構造の維持、弾性または実質的な弾性の提供、弾性率係数、粘性係数、構造の剛性または実質的な剛性の提供、耐熱性または実質的な耐熱性、熱分解に対する耐性または実質的な耐性、生分解に対する耐性または実質的な耐性、生分解性を有してよいこと、異物反応または顕著な異物反応(すなわち自己認識)を引き起こさないこと、少なくとも約25%の純度レベルを有していること、押出し可能性、針を通した押出し可能性、微細なゲージの針を通した押出し可能性。
他の実施形態において、キットまたはパッケージは、少なくとも1つのシリンジと、少なくとも1つの独立した容器(使用する組成物を入れた水薬瓶またはアンプル)と、多針と、上記キットの使用説明書とを備えていてもよい。
1.1%(おそらく2%以下)の終濃度までHAを水に溶解させる。
2.誘導体化されるHAのgにつき1gのN−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)を加える。
3.HAのgつき1gの1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド(EDC)を加える。
4.十分な撹拌(約10〜20分間)によって反応物を完全に溶解させる。
5.20〜25℃において60分にたって反応させる。
6.1%の終濃度までNaClを加える。
7.2倍体積のイソプロパノール(IPA)の添加によって、誘導体化HAを沈殿させる。
8.ろ過、穏やかな遠心または適切な他の方法によって、沈殿させた誘導体化HAを回収し、上清を捨てる。
9.回収した誘導体化HAに対して穏やかに圧力を加えて、過剰な液体を除去する。
10.沈殿させた誘導体化HAを60%のIPAにおいて洗浄する。
11.洗浄液を除去し、捨てる。
12.回収した誘導体化HAに対して穏やかに圧力を加えて、過剰な液体を除去する。
13.回収した誘導体化HAの重量を計る。
14.ステップ1において溶解させたHAの初期の量に基づいて2.5%の終濃度まで、回収した誘導体化HAを滅菌水に溶解させる。
15.NHS誘導体化の量を分析する(化学修飾およびUV分析に基づいて)。
16.溶解させた誘導体HAの濃度を分析する(化学修飾およびUV分析または乾燥重量に基づいて)。
17.誘導体化HAの濃度を2%(20mg/ml)に調整する。
18.誘導体化HAを無菌ろ過する。
1.タンパク質を、100mg/mlの終濃度まで滅菌PBSに溶解させ、ろ過滅菌する。
2.タンパク質濃度を分析する(例えばUV分析に基づいて)。
3.少しも気泡を導入することなく十分な混合/撹拌のもとに、等体積の20mg/mlの誘導体化HAを、100mg/mlのタンパク質と混合する。
4.30〜60分にわたって放置してゲル化させる(20〜25℃)。
5.シリンジに充填する。
(カルボジイミドおよびN−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)を用いた可溶性のヒアルロン酸架橋剤の生成のための概略図)
ヒアルロン酸(HA)は、β−D−グルクロン酸−[1 3]−β−D−N−アセチル−グルコサミンの二糖単位からなる多糖である。HAの理想的な構造は図1に示されている。
(異種二機能性の試薬アリルグリシジルエーテル(AGE)を用いた可溶性のヒアルロン酸架橋剤の生成のための概略図)
この手法は、HAを用いてタンパク質を架橋するための2段階手法を可能にする異種二機能性の試薬を用いて、ヒアルロン酸の誘導体化することに基づいている。本実施例において選択された方法は、アリルグリシジルエーテル(AGE)の利用であり、強アルカリ条件においてオキシシラン基がHAのヒドロキシル基と反応すると安定なエーテル結合を形成するAGEの初期の組込みが生じる。このように組み込まれたアリル基は、それからハロゲン化合物(例えば臭素)との反応によってハロヒドリンに変換され得る。これらのハロヒドリンは、それから、安定な2級アミン結合を形成することによって、1級アミン基を介してタンパク質と反応し得る。ハロヒドリンおよび1級アミン基の間における反応は、高いpH値において効率的に生じるが、一部の反応は、pH8.5〜9を超えると生じ始める。
(多糖架橋剤Aの調製)
本実施例において、5mlの1%の低分子量ヒアルロン酸溶液、1mlのH2O、100mgのNHS(Sigma)、および100mgのEDC(Sigma)を混合し、1時間にわたって室温において反応させた。それから、誘導体化ヒアルロン酸を、2倍体積のIPAを用いて沈殿させ、短く圧力を加えて水および溶媒を減らし、66%のエタノールを用いて洗浄し、室温において4mlのリン酸緩衝生理食塩水(Sigma)に再び溶解させた。誘導体化HAは1時間以内に完全に溶解した。水分分析器を用いて誘導体化HAの濃度を測定し、それから、誘導体化HAを、タンパク質架橋における使用前に2%の溶液まで希釈した。すべての調製物は無菌であり、可能な場合に実験を層流フードにおいて実施した。
(多糖架橋剤Bの調製)
本実施例において、5mlの1%のカルボキシメチルセルロース溶液、1mlのH2O、100mgのNHS(Sigma)、100mgのEDC(Sigma)を混合し、1時間にわたって室温において反応させた。それから、誘導体化カルボキシメチルセルロースを、2倍体積のIPAを用いて沈殿させ、短く圧力を加えて水および溶媒を減らし、66%のエタノールを用いて洗浄し、室温において4mlのリン酸緩衝生理食塩水(Sigma)に再び溶解させた。すべての調製物は無菌であり、可能な場合に実験を層流フードにおいて実施した。
(多糖架橋剤Cの調製)
本実施例において、4mlの2%のHAを、0.5mlの10MのNaOHおよび0.5mlのAGEと混合し、1時間にわたって室温において反応させた。それから、溶液を1mlの9Mの酢酸を用いて中和し、40mgのNaClを加え、2倍体積のIPAを用いて沈殿させた。沈殿物を、60%のIPAを用いて洗浄し、ろ紙においてパッドドライし、それから3mlの水に再び溶解させた。それから、臭素水を用いて(250μLを加えたが、完全な変換に必要な量は200μL〜250μLである)、組み込まれたアリル基を変換させた。余分の臭素を除去するために、溶液を、30mgのNaClに続いて2倍体積のIPAの添加によって、再び沈殿させた。沈殿物を、60%のIPAを用いて洗浄し、ろ紙においてパッドドライし、それから2mlの水に再び溶解させた。0.5mlの溶液を使用して、水分分析器において誘導体化HAの終濃度を調べた。乾物の含量は2.59%とわかった。誘導体化HAを、タンパク質架橋における使用前に2%の溶液まで希釈した。
(rhトロポエラスチン1を用いたタンパク質系調合物の調製)
本実施例において、リン酸緩衝生理食塩水における200mg/mlのrhトロポエラスチン(Elastgen)溶液の250μLを、250μLのリン酸緩衝生理食塩水と混合し、それから実施例3の500μLのヒアルロン酸架橋剤を加えた。混合物を十分に混合し、気泡を除去するために短時間の遠心分離を行った。材料を室温において30分にわたって放置して、調剤した。それから、調合物を、層流フードにおいて無菌の1mlシリンジに充填した。このように作製された調合物のすべては、10〜20cmの長さの緊密な繊維として、微細なゲージの31Gの針を通して押出し可能な安定した材料の性質を示した。
(ウシ血清アルブミン(BSA)を用いたタンパク質に基づく調合物の調製)
本実施例において、リン酸緩衝生理食塩水(Sigma)における200mg/mlのBSA溶液の250μLを、250μLリン酸緩衝生理食塩水と混合し、それから、実施例3の500μLのヒアルロン酸架橋剤を加えた。混合物を十分に混合し、気泡を除去するために短時間の遠心分離を行った。材料を、30分にわたって室温において放置して、調剤した。このように作製された調合物は、10〜20cmの長さの緊密な繊維として、微細なゲージの31Gの針を通して押出し可能な安定した材料の性質を示した。
(rhHSAを用いたタンパク質系調合物の調製)
本実施例において、リン酸緩衝生理食塩水(Sigma)における組換えHSA(Sigma)の20mg/ml溶液を、等体積の実施例3のヒアルロン酸架橋剤と混合した。混合物を十分に混合し、それから、気泡を除去するために短時間の遠心分離を行った。材料を、30分にわたって室温において放置して、調剤した。これは、微細なゲージの31Gの針を通して押出し可能な、穏やかに架橋された無色透明のHSA調合物を生じた。
(rhトロポエラスチン2を用いたタンパク質に基づく調合物の調製)
本実施例において、リン酸緩衝生理食塩水における100mg/mlのrhトロポエラスチン(Elastagen)溶液の500μLを、実施例5の500μLの2%のヒアルロン酸架橋剤とpH8.5において混合した。混合物を十分に混合し、気泡を除去するために短時間の遠心分離を行った。材料を、12時間にわたって室温において放置して、調剤した。作製された調合物は、HA架橋されたトロポエラスチンの、無色透明の安定したマトリクス調合物であった。
(調合物における単量体含有量の評価)
本実施例において、実施例6において作製した調合物の分取物をPBSに浸し、生じた上清をSDS−PAGEによって分析した(結果のゲルは図3に示す)。
レーンM:マーカー。
レーンAおよびB:上清。
TEレーン:純粋なTE。
(調合物流体力学の評価)
本実施例において、実施例6において作製された調合物のせん断流における流体力学的な挙動を、円錐および平面の形状を利用しているHaake RS150流動計を用いて調べた。35mm/1°のチタニウム円錐体を、25℃に維持された温度を有している試験に使用した。
(i)少なくとも1つのタンパク質残基、および
(ii)糖を有している少なくとも1つの残基を含んでいる、組成物。
少なくとも1つの上記架橋タンパク質マトリクスは、
(i)少なくとも1つのタンパク質残基、および
(ii)糖を有している少なくとも1つの残基を含んでおり、
上記架橋することは、
(i)糖を有している少なくとも1つの上記分子を修飾して、少なくとも1つの反応性の化学基を含めること、
(ii)糖を有している修飾された少なくとも1つの上記分子を、糖を有している修飾された少なくとも1つの上記分子にある上記化学基に対して補完的な、反応性の化学基を含んでいる少なくとも1つ上記タンパク質と組み合わせること、ならびに
(iii)糖を有している修飾された少なくとも1つの上記分子および少なくとも1つの上記タンパク質の間に少なくとも1つの結合を形成することを包含している、方法。
Claims (15)
- 少なくとも1つの架橋タンパク質マトリクスを含んでおり、少なくとも1つの当該架橋タンパク質マトリクスは、
(i)少なくとも1つのアミン担持タンパク質に由来する、1〜250mg/mlの少なくとも1つのタンパク質残基、
(ii)1以上のカルボキシル基を含む糖含有分子の少なくとも1つに由来する、糖を有している少なくとも1つの残基、および
(iii)少なくとも1つの上記アミン担持タンパク質におけるアミンおよび少なくとも1つの上記糖を有している分子におけるカルボキシル基の間のアミド結合を含む少なくとも1つの分子間架橋を含んでおり、
少なくとも1つの上記タンパク質残基は、
(a)少なくとも実質的に全長であり、
(b)分子内架橋を実質的に欠いている、
注入可能な組成物。 - 約5cm〜約30cmの長さまで、18G〜31Gの針を通して押出し可能であり、押し出された組成物は、表面支持物なしに実質的にまとまっている、請求項1に記載の注入可能な組成物。
- 微細なゲージの針を通して押し出される場合に、少なくとも5cm〜30cm、10cm〜20cmまたは15cm〜30cmの長さまで、さらなる表面支持物なしに押出し可能であり、押し出された組成物は、実質的に緊密であり、実質的にまとまっている、請求項1または2に記載の注入可能な組成物。
- 組成物のひも状物が押出しの間に切れない程度に、針による押出し後における十分な緊密性を保持している、請求項1〜3の1つ以上に記載の注入可能な組成物。
- 全長の保持を少なくとも1つの上記タンパク質残基に可能にさせており、緊密な構造を保持しており、インビボにおける組成物の吸収を遅らせるために十分に架橋されている、請求項1〜4の1つ以上に記載の注入可能な組成物。
- 組織適合性を有しているか、組織内成長を促進するか、組織再生を促進するかまたはこれらの組合せである、請求項1〜5の1つ以上に記載の注入可能な組成物。
- 糖を有している少なくとも1つの上記残基は、以下の特性:生体利用性、生分解性、生体吸収性または生分解吸収性の1つ以上を有している、請求項1〜6の1つ以上に記載の注入可能な組成物。
- 糖を有している少なくとも1つの上記残基は、ヒアルロン酸、カルボキシセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルセルロースカルボキシメチルアミロース、アルギン酸塩、カルボキシメチルデキストラン、グリコサミノグリカン誘導体、コンドロイチン−6−硫酸、デルマチン硫酸(dermatin sulfate)、ヘパリンまたはヘパリン硫酸、それらの薬学的に許容可能な塩、それらの誘導体またはこれらの組合せの残基に由来するかまたは当該残基を含んでいる、請求項1〜7の1つ以上に記載の注入可能な組成物。
- 少なくとも1つの上記タンパク質残基は、トロポエラスチン、エラスチン、アルブミン、コラーゲン、コラーゲン単量体、免疫グロブリン、インスリン、それらの誘導体もしくは組合せの残基に由来するかまたは当該残基を含んでいる、請求項1〜8の1つ以上に記載の注入可能な組成物。
- 少なくとも1つの上記タンパク質残基の量は、約1mg/ml〜約200mg/mlである、請求項1〜9の1つ以上に記載の注入可能な組成物。
- 少なくとも1つの上記架橋タンパク質マトリクスは、天然に存在するヒトタンパク質と実質的に同一の合成タンパク質の残基に由来するかまたは当該残基を含んでいる、請求項1〜10の1つ以上に記載の注入可能な組成物。
- 少なくとも1つの上記架橋タンパク質マトリクスは、糖を有している架橋分子の少なくとも1つから調製されており、当該架橋分子は、少なくとも5%の活性化カルボキシル基、修飾カルボキシル基またはこれらの組合せを含んでいる、請求項1〜11の1つ以上に記載の注入可能な組成物。
- 少なくとも1つの上記架橋タンパク質マトリクスに組み込まれていない、結合せずに残っているタンパク質ユニットの数は、少なくとも1%、3%、5%または7%である、請求項1〜12の1つ以上に記載の注入可能な組成物。
- 少なくとも1つの架橋タンパク質マトリクスを含んでいる注入可能な組成物を調製する方法であって、
少なくとも1つの上記架橋タンパク質マトリクスは、
(i)分子内架橋を実質的に欠いている少なくとも1つの実質的に全長であるタンパク質残基、
(ii)糖を有している少なくとも1つの残基、および、
(iii)少なくとも1つのアミン担体タンパク質のアミンおよび少なくとも1つの糖を有している分子のカルボキシル基の間のアミド結合を含む少なくとも1つの分子間架橋、を含み、
上記架橋することは、
(i)糖を有している少なくとも1つの上記分子を修飾して、少なくとも1つの反応性の化学基を含めること、
(ii)糖を有している修飾された少なくとも1つの上記分子を、糖を有している修飾された少なくとも1つの上記分子にある上記化学基に対して補完的な、反応性の化学基を含んでいる少なくとも1つの上記タンパク質と組み合わせること、ならびに
(iii)糖を有している修飾された少なくとも1つの上記分子および少なくとも1つの上記タンパク質の間に少なくとも1つの結合を形成することを包含している、方法。 - 糖を有している修飾された少なくとも1つの上記分子は、水または生理食塩水における可溶性または実質的な可溶性を維持している、請求項14に記載の方法。
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