JP6635562B2 - アルキニルピリジンプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、及びその製造法及び医薬用途 - Google Patents
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Description
Yは、水素、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシを表し;
Lは、-CH2-、-CH2O-または
を表し;
R6は、水素、C1-C4アルキルまたはフェニルを表し;
nは、0または1を表し;
R1は、C1-C4アルキル、フェニル、置換フェニル、酸素または窒素を含有する5〜6員ヘテロアリ−ル、酸素または窒素を含有する置換5〜6員ヘテロアリ−ルであり、該置換基はC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、
、
、フェニルまたは酸素または窒素を含有する5〜6員ヘテロアリ−ルであり、式中、R7はC1-C4アルキルを表し;R8及びR9は、それぞれ独立して水素またはC1-C4アルキルを表し、またはR8及びR9は結合して窒素を含有する3〜7員ヘテロシクリルを形成し;
R2は、水素、ハロゲンまたはメチルを表し;
R3及びR4は、それぞれ独立して水素、メチルまたはエチルを表し;そして
R5は、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシまたは-NR10R11を表し;R10及びR11は、それぞれ独立して水素、メチルまたはエチルを表す。
Lは、好ましくは-CH2-、-CH2O-または
を表し;
R6は、好ましくは水素、メチル、tert-ブチルまたはフェニルを表す。
R1は、好ましくは置換フェニルを表し、該置換基はメチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、メトキシ、tert-ブトキシ、シクロプロポキシ、フェニル、シアノ、ハロゲン、フルオロメチル、トリフルオロメチル、イミダゾリル、アセチルアミノ、シクロプロピルカルボキサミドまたは
であり、R8及びR9は、それぞれ独立して水素、メチル、ブチルまたはtert-ブチルを表し、またはR8及びR9は結合してシクロプロピルアミノ、テトラヒドロピロリルまたはN-メチルホモピペラジニルを形成する。
R1は、また好ましくはシクロプロピル、tert-ブチル、フェニル、ナフチル、キノリルまたはベンゾフラニルを表す。
R3またはR4は、好ましくは水素を表す。
R5は、好ましくは-NH2、-NHCH3、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシまたはシクロプロピルメトキシを表す。
本発明化合物の臨床用量は、0.01〜1000 mg/日であり、疾患の重症度や剤形によってこの範囲から逸脱することもできる。
を含む、式(I)関連化合物の製造方法も提供する。
血管内皮増殖因子(VEGF)及びEPOは、in vivoでのHIFの増加を示す2つのマーカーである(Journal of Medicinal Chemistry 55(2012)2945-2959)。PHDの活性が阻害されると、in vivoでのHIFの含量が増加する。HIFは核に入って下流遺伝子の発現を誘発し、そしてin vivoでのEPO、VEGF等の発現レベルが増加する。化合物は、VEGFとEPOの発現を測定することによって細胞レベルでのPHD活性の阻害とHIFの増加の能力を試験した。同時に、FG-4592(特許出願WO 2013013609A1)は、現在第III相臨床試験に入った貧血症を治療するPHD2阻害薬である。本発明において、FG-4592を陽性コントロール化合物として用いる。
表1 幾つかの本発明化合物のプロリルヒドロキシラーゼ阻害活性と関連する生物活性
a ND:測定しなかった; b 化合物の構造は具体的な実施例に示す; c FG-4592の構造:
表1からわかるように、本発明化合物は強いプロリルヒドロキシラーゼ2阻害活性を有している。
表2 幾つかの本発明化合物の特許出願US2007/0299086の化合物との比較
表3 幾つかの本発明化合物のプロリルヒドロキシラーゼ3に対する阻害活性
式は次の通りである:阻害率%=100*(1 - (測定値-ブランク)/(負の値-ブランク))
Hep3B細胞:ヒトヘパトーマ細胞
本発明化合物は、細胞におけるVEGF及びEPOのレベルを著しく増加させる能力を有し、細胞レベルでより良い活性を示すことが表1から判る。
表4 幾つかの本発明化合物は細胞におけるHIF-αのレベルを増加できるか
動物レベルでのVEGF及び細胞レベルでのEPOに対する幾つかの本発明化合物の活性試験を次に示す。方法はJournal of Medicinal Chemistry 55(2012) 2945-2959に従い、試験は投与4時間後に、それぞれVEGF及びEPOキットを用いて行った。結果は下記の図2に示す。
2-(3-ヒドロキシ-5-プロピニル)ピコリンアミド酢酸
1) メチル2-(3-ヒドロキシ-5-ブロモピリジン)カルボキサミドアセテートの調製
化合物III 3-ヒドロキシ-5-ブロモピコリン酸(3.47 g, 16 mmol)を150 mLのジクロロメタンに溶解した後、7.3 mLのトリエチルアミン及びHOBt(3.26 g, 24 mmol)を加えた。該混合物を10分間攪拌した後、EDCI(4.59 g, 24 mmol)を加えた。該混合物を10分間攪拌した後、グリシンメチルエステル塩酸塩(2.4 g, 19.2 mmol)を加えた。該混合物を室温で6時間攪拌した。該混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液(100 mL)、水(2×100 mL)及び飽和鹹水(2×100 mL)で順次に洗浄した。該混合物無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)で精製し、白色固体の化合物を得た(1.88 g, 収率: 65.3%)。m.p. 143.6-145.7℃. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.90 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.54 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.86 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 3.3 Hz, 2H,), 3.83 (s, 3H); EI-MS m/z: 288/290[M]+.
2) 2-(3-ヒドロキシ-5-プロピニル)ピコリンアミド酢酸メチルの調製
化合物2-(3-ヒドロキシ-5-ブロモピリジン)カルボキサミド酢酸メチル(288 mg, 1 mmol)及びプロピン(44 mg, 1.1 mmol)を6 mLのDMFに溶解した後、6 mLのN,N-ジイソプロピルエチルアミン、40 mgのヨウ化第一銅及び40 mgのジクロロ(ビス(トリフェニルホスフィン))パラジウムを加えた。該混合物を慣用法により80℃、6時間またはマイクロ波により80℃、15分間加熱した後、該反応は実質上完了した。反応終了後、100 mLのジクロロメタン及び60 mLの塩酸(3 mmol)を加えた。分離した後、該溶液を水(2×100 mL)及び飽和鹹水(2×100 mL)で順次に洗浄した。該溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=6:1)で精製し、白色固体の化合物を得た(124.5 mg, 収率: 50.2%)。m.p. 119.2-121.5℃. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.76 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 1.85 (s, 3H); EI-MS m/z: 248[M]+.
3) 標記化合物2-(3-ヒドロキシ-5-プロピニル)ピコリンアミド酢酸の調製
2-(3-ヒドロキシ-5-プロピニル)ピコリンアミド酢酸メチル(100.0 mg, 0.4 mmol)を10 mLのテトラヒドロフランに溶解した後、3 mLの1 M水酸化リチウムを加えた。該混合物を30℃で3時間加熱し、反応を完了させた。その後、反応溶液中のテトラヒドロフランを加圧蒸留により除去し、そして氷浴中で3 mmolの希釈塩酸を加え、白色の固体を析出させた。該白色固体を濾過して乾燥し、白色の生成物を得た(61.0 mg, 収率: 65.2%.)。m.p. 179.1-181.3℃. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.76 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.70 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 1.85 (s, 3H); EI-MS m/z: 234[M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-イソプロピルエチニル)ピコリンアミド酢酸
実施例1の方法に従ったが、プロピンの代わりにイソプロピルアセチレン(74.8 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(112.0 mg, 2工程の収率: 42.7%)。m.p. 155.5-157.8℃. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.79 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.89-2.85 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H); EI-MS m/z: 262[M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-tert-ブチルエチニル)ピコリンアミド酢酸
実施例1の方法に従ったが、プロピンの代わりにtert-ブチルアセチレン(90.2 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の化合物を得た(98.0 mg, 2工程の収率: 35.5%)。m.p. 165.2-167.8℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 1.27 (s, 9H); EI-MS m/z: 276[M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-シクロプロピルエチニル)ピコリンアミド酢酸
実施例1の方法に従ったが、プロピンの代わりにシクロプロピルアセチレン(72.6 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の化合物を得た(79.1 mg, 2工程の収率: 30.42%)。m.p. 154.2-155.4℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 1.41-1.32 (m, 1H), 0.63 -0.44 (m, 2H), 0.45 -0.25 (m, 2H); EI-MS m/z: 261[M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-フェニルエチニル)ピコリンアミド酢酸
実施例1の方法に従ったが、プロピンの代わりにフェニルアセチレン(112.2 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の化合物を得た(102.2 mg, 2工程の収率: 34.4%)。m.p. 172.1-173.9℃. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.75 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.68 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.27 (m, 3H), 3.89 (s, 2H); EI-MS m/z: 296[M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-フェニルエチニル)ピコリンアミドメチル酢酸
2-(3-ヒドロキシ-5-ブロモピリジン)カルボキサミドメチル酢酸(288 mg, 1 mmol)及びフェニルアセチレン(110.2 mg, 1.1 mmol)を6 mLのDMFに溶解した後、6 mLのN,N-ジイソプロピルエチルアミン、40 mgのヨウ化第一銅及び40 mgのジクロロ(ビス(トリフェニルホスフィン))パラジウムを加えた。該混合物を慣用法により80℃、6時間またはマイクロ波により80℃、15分間加熱した後、該反応は実質上完了した。その後、100 mLのジクロロメタン及び60 mLの塩酸(3 mmol)を加えた。分離した後、該溶液を水(2×100 mL)及び飽和鹹水(2×100 mL)で順次に洗浄した。該溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=6:1)で精製し、白色固体の化合物を得た(140.0 mg, 収率: 45.2%)。m.p. 109.7-111.9℃. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.27 (m, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.64 (s, 3H); EI-MS m/z: 310[M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-p-メチルフェニルエチニル-6-メチル)ピコリンアミド酢酸
実施例1の方法に従ったが、3-ヒドロキシ-5-ブロモピコリン酸の代わりに3-ヒドロキシ-5-ブロモ-6-メチルピコリン酸(372 mg, 2 mmol)を用い、またプロピンの代わりにp-メチルフェニルアセチレン(127.6 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(120.3 mg, 3工程の収率: 18.5%)。m.p. 223.3-225.6℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 7.01-7.17 (m, 1.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.34 (t, J = 1.1 Hz, 3H); EI-MS m/z: 324[M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-p-メトキシフェニルエチニル-6-クロロ)ピコリンアミド酢酸
実施例1の方法に従ったが、3-ヒドロキシ-5-ブロモピコリン酸の代わりに3-ヒドロキシ-5-ブロモ-6-クロロピコリン酸(412 mg, 2 mmol)を用い、またプロピンの代わりにp-メトキシフェニルアセチレン(145.2 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、淡い黄色固体の生成物を得た(127.0 mg, 3工程の収率: 17.6%)。m.p. 232.2-234.3℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 7.00 - 6.89 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (s, 2H); EI-MS m/z: 360[M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-p-シクロプロピルフェニルエチニルピリジン)カルボキサミドプロピオン酸
実施例1の方法に従ったが、グリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにアラニンメチルエステル塩酸塩を用い、またプロピンの代わりにp-シクロプロピルフェニルアセチレン(156.2 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(77 mg, 2工程の収率: 22.0%)。m.p. 202.5-204.7℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.20 - 7.04 (m, 3H), 4.31-4.40 (m, = 1H), 1.94 - 1.77 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21 - 1.06 (m, 2H), 0.82-0.90 (m, 2H); EI-MS m/z: 350[M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-p-フルオロフェニルエチニルピリジン)カルボキサミド酪酸
実施例1の方法に従ったが、グリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにメチルアミノブタノエート塩酸塩を用い、またプロピンの代わりにp-フルオロフェニルアセチレン(149.6 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、淡い黄色固体の生成物を得た(145 mg, 2工程の収率: 40.5%)。m.p. 177.6-179.9℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.60 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.11 - 1.82 (m, 2H), 1.02 (t, J = 6.0 Hz, 3H). EI-MS m/z: 342[M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-p-フルオロフェニルエチニルピリジン)カルボキサミド酪酸
実施例1の方法に従ったが、グリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにメチルアミノイソブタノエート塩酸塩を用い、またプロピンの代わりにp-フルオロフェニルアセチレン(149.6 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、淡い黄色固体の生成物を得た(115 mg, 2工程の収率: 32.12%)。m.p. 175.4-177.5℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.75 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 1.55 (s, 6H). EI-MS m/z: 342[M]+.
4-(3-ヒドロキシ-5-(4-エチルフェニルアルキニル))ピリジン-4-オキソブタン酸
(1) 4-(3-ヒドロキシ-5-ブロモピリジン-2-イル)-4-オキソブタン酸メチルの調製
3-ヒドロキシ-5-ブロモピリジン(348 mg, 2 mmol)を40 mLのジクロロメタンに溶解した後、氷浴中で塩化メチルスクシニル(400 mg, 4 mmol)及び100 mgの三塩化アルミニウムを加えた。該反応は室温下で2時間行った。反応終了後、水及び3 M塩酸を加えた。分離した後、該溶液を(2×100 mL)及び飽和鹹水(1×100 mL)で順次に洗浄した。該溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)で精製し、白色固体の化合物を得た(196.5 mg, 収率: 34.1%)。m.p. 156.6-158.2℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.05 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.0 Hz, 2H). EI-MS m/z: 287[M]+.
(2) 4-(3-ヒドロキシ-5-p-エチルフェニルアルキニルピリジン-2-イル)-4-オキソブタン酸メチルの調製
4-(3-ヒドロキシ-5-ブロモピリジン-2-イル)-4-オキソブタン酸メチル(190 mg, 0.66 mmol)及びp-エチルフェニルアセチレン(94 mg, 0.72 mmol)を6 mLのDMFに溶解した後、6 mLのN,N-ジイソプロピルエチルアミン、40 mgのヨウ化第一銅及び40 mgのジクロロ(ビス(トリフェニルホスフィン))パラジウムを加えた。該混合物を慣用法により80℃、6時間またはマイクロ波により80℃、15分間加熱した後、反応は実質上完了した。その後、100 mLのジクロロメタン及び60 mLの塩酸(3 mmol)を加えた。分離した後、該溶液を水(2×100 mL)及び飽和鹹水(2×100 mL)で順次に洗浄した。該溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=6:1)で精製し、白色固体の化合物を得た(84.5 mg, 収率: 38.1%)。m.p. 109.5-112.1℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.20-7.06 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.84 - 2.64 (m, 4H), 2.58 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 6.6 Hz, 3H). EI-MS m/z: 337[M]+.
(3) 標記化合物 4-(3-ヒドロキシ-5-(4-エチルフェニルアルキニル))ピリジン-4-オキソブタン酸の調製
2-(3-ヒドロキシ-5-プロピニル)ピコリンアミド酢酸メチル(70.0 mg, 0.2 mmol)を10 mLのテトラヒドロフランに溶解した後、3 mLの1 M水酸化リチウムを加えた。該混合物を30℃で3時間加熱し、反応を完了させた。その後、反応溶液中のテトラヒドロフランを加圧蒸留により除去し、そして氷浴中で3 mmolの希釈塩酸を加え、白色の固体を析出させた。該白色固体を濾過して乾燥し、白色の生成物を得た(41.0 mg, 収率: 56.9%.)。m.p. 185.7-187.8℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 2H), 2.87 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.78 - 2.62 (m, 4H), 1.19 (t, J = 6.6 Hz, 3H). EI-MS m/z: 358[M]+.
N-(6-ブロモ-5-p-メチルフェニルエチニル-3-ヒドロキシ-2-ピリジル)ホルミル-N-メチルグリシン
実施例1の方法に従ったが、グリシンメチルエステル塩酸塩、プロピン及び5-ブロモ-3-ヒドロキシピコリン酸をN-メチルグリシンメチルエステル塩酸塩(333.2 mg, 2.4 mmol)、p-メチルフェニルアセチレン(255.2 mg, 2.2 mmol)及び5,6-ジブロモ-3-ヒドロキシピコリン酸(592 mg, 2 mmol)でそれぞれ置き換えた。その結果、加水分解後に淡い黄色固体の生成物を得た(121.0 mg, 3工程の収率: 15.1%)。m.p. 227.1-229.4℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (s, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 2H), 7.12-7.09 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.34 (s, 2H), 2.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H). EI-MS m/z: 402/404[M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-m-メチルフェニルエチニル)ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりにm-メチルフェニルアセチレン(127.6 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(106.0 mg, 3工程の収率: 34.2%)。m.p. 229.2-231.3℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.67 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 2H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.34 (d, J = 1.1 Hz, 3H). EI-MS m/z: 310[M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-p-フルオロフェニルエチニル)ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりにp-フルオロフェニルアセチレン(132.0 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(112.4 mg, 3工程の収率: 36.1%)。m.p. 187.8-200.7℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.69 - 7.52 (m, 3H), 7.13 - 6.99 (m, 2H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 314[M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-p-メトキシフェニルエチニル)ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりにp-メトキシフェニルアセチレン(145.2 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(142.4 mg, 3工程の収率: 43.5%)。m.p. 219.2-221.3℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.67 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.00 - 6.89 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 326[M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-m-メトキシフェニルエチニル)ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりにm-メトキシフェニルアセチレン(145.2 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、淡い黄色固体の生成物を得た(92.4 mg, 3工程の収率: 28.3%)。m.p. 220.2-222.5℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.67 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.08 (m, 2H), 6.95-6.91 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 326[M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-(ビフェニル-4-イルエチニル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりにビフェニルアセチレン(195.8 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、褐色固体の生成物を得た(82.2 mg, 3工程の収率: 22.1%)。m.p. 242.5-244.3℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.81 - 7.69 (m, 3H), 7.67 - 7.53 (m, 4H), 7.51 - 7.37 (m, 2H), 7.39 - 7.26 (m, 1H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 372[M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-p-シアノフェニルエチニル)ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりにp-シアノフェニルアセチレン(139.7 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(65.7 mg, 3工程の収率: 20.4%)。m.p. 195.2-197.7℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.81 - 7.64 (m, 3H), 7.63 - 7.52 (m, 2H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 321[M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-o-シアノフェニルエチニル)ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりにo-シアノフェニルアセチレン(139.7 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(55.2 mg, 3工程の収率: 17.2%)。m.p. 182.2-184.8℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 321[M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-p-トリフルオロメチルフェニルエチニル)ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりにp-トリフルオロメチルフェニルアセチレン(187.0 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、象牙色の固体生成物を得た(105.2 mg, 3工程の収率: 28.8%)。m.p. 201.5-2.3.8℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.47 (m, 4H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 364[M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-p-アセトアミドフェニルエチニル)ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりにp-アセトアミノフェニルアセチレン(174.0 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(75.9 mg, 3工程の収率: 21.5%)。m.p. 251.2-253.7℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.85 - 7.63 (m, 5H), 3.60 (s, 2H), 2.10 (s, 3H). EI-MS m/z: 353[M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-p-ジメチルカルバモイルフェニルエチニル)ピコリンアミドアセトアミド
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりにp-ジメチルカルバモイルフェニルアセチレン(190.3 mg, 1.1 mmol)を用い、またグリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにグリシンアミド(110 mg, 1.5 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(95.9 mg, 3工程の収率: 26.2%)。m.p. 229.1-231.5℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.77 - 7.59 (m, 5H), 6.49 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.03 (s, 6H). EI-MS m/z: 366[M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-p-ペンタンアミノフェニルエチニル)ピコリンアミド酢酸シクロプロピルメチル
調製方法は実施例6と同様であるが、プロピンの代わりにp-ペンタンアミドフェニルアセチレン(205.7 mg, 1.1 mmol)を用い、またグリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにシクロプロピルメチルグリシネートを用いた。その結果、褐色固体の生成物を得た(75.4 mg, 3工程の収率: 12.3%)。m.p. 178.5-180.2℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.65 (m, 6H), 4.00 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.42 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.50 - 1.17 (m, 3H), 0.95 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 0.61 - 0.48 (m, 2H), 0.29-0.23 (m, 2H). EI-MS m/z: 449[M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-p-ブチルカルバモイルフェニルエチニル)ピコリンアミド酢酸イソプロピル
調製方法は実施例6と同様であるが、プロピンの代わりにp-ブチルカルバモイルフェニルアセチレン(205.7 mg, 1.1 mmol)を用い、またグリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにイソプロピルグリシネートを用いた。その結果、褐色固体の生成物を得た(81.4 mg, 3工程の収率: 18.6%)。m.p. 187.2-189.5℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 3H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 5.02-4.93( m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.59-1.56 (m, J = 7.8 Hz, 2H), 1.39 - 1.25 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 7.9 Hz, 3H). EI-MS m/z: 437[M]+.
N-エチル-(2-(3-ヒドロキシ-5-p-シクロプロピルカルボキサミドフェニルエチニル)ピコリンアミド)アセトアミド
調製方法は実施例6と同様であるが、プロピンの代わりにp-シクロプロピルカルボキサミドフェニルアセチレン(203.5 mg, 1.1 mmol)を用い、またグリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにN-エチルグリシンアミドを用いた。その結果、褐色固体の生成物を得た(71.4 mg, 3工程の収率: 18.3%)。m.p. 195.2-197.7℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.50 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.83 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.83 - 7.64 (m, 5H), 3.85 (s, 2H), 3.21 (q, J = 6.3 Hz, 2H),1.73-1.64 (m, 1H), 1.22 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 1.11 - 0.90 (m, 4H). EI-MS m/z: 406[M]+.
N-メチル-(2-(3-ヒドロキシ-5-(3-フェノキシプロピン)-1-イル)ピコリンアミド)アセトアミド
調製方法は実施例6と同様であるが、プロピンの代わりに3-フェノキシプロピン(145.2 mg, 1.1 mmol)を用い、またグリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにN-メチルグリシンアミドを用いた。その結果、褐色固体の生成物を得た(91.2 mg, 3工程の収率: 26.9%)。m.p. 192.2-194.4℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 2H), 6.94-6.85 (m, 3H), 6.09 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.82 (s, 3H). EI-MS m/z: 339[M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-クロロフェノキシプロピン)-1-イル)ピコリンアミドアセトアミド
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-(p-クロロフェノキシ)プロピン(182.6 mg, 1.1 mmol)を用い、またグリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにグリシンアミドを用いた。その結果、褐色の生成物を得た(54.0 mg, 3工程の収率: 15.1%)。m.p. 152.2-154.6℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.12 (s, 2H), 6.99 - 6.89 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.85 (s, 2H). EI-MS m/z: 359[M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-エチルフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸メチル
調製方法は実施例6と同様であるが、プロピンの代わりに3-(p-エチルフェノキシ)プロピン(160.6 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(105.0 mg, 収率: 28.5%)。m.p. 112.2-114.3℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.67 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.19-7.13 (m, 2H), 6.92 - 6.82 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.73-2.70 (m, J = 6.6, 1.1 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 6.6 Hz, 3H). EI-MS m/z: 368[M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-シアノフェノキシプロピン)-1-イル))ピコリンアミド酢酸イソプロピル
調製方法は実施例6と同様であるが、プロピンの代わりに3-(p-シアノフェノキシ)プロピン(172.7 mg, 1.1 mmol)を用い、またグリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにイソプロピルグリシネートを用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(126.0 mg, 収率: 32.1%)。m.p. 120.2-123.1℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.62 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.79 - 7.66 (m, 3H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 4.91-4.87 (m, J = 6.8 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H). EI-MS m/z: 393[M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-フルオロフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸シクロプロピル
調製方法は実施例6と同様であるが、プロピンの代わりに3-(p-フルオロフェノキシ)プロピン(165.0 mg, 1.1 mmol)を用い、またグリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにグリシンシクロプロピルエステルを用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(117.0 mg, 収率: 30.4%)。m.p. 107.2-109.9℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.76 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.12 (m, 2H), 7.09 - 6.96 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.33 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 0.47-0.45 (m, 2H), 0.43 - 0.18 (m, 2H). EI-MS m/z: 384[M]+.
N,N'-ジメチル-(2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-クロロフェノキシプロピン)-1-イル))ピコリンアミド)アセトアミド
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-(p-クロロフェノキシ)プロピン(182.6 mg, 1.1 mmol)を用い、またグリシンメチルエステル塩酸塩の代わりにN,N'-ジメチルグリシンアミドを用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(97.0 mg, 収率: 24.2%)。m.p. 177.2-179.9℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.67 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.00 - 6.89 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.87 (s, 6H). EI-MS m/z: 387[M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-フェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-フェノキシプロピン(145.2 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(77.1 mg, 2工程の収率: 23.6%)。m.p. 112.2-114.6℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 2H), 6.94-6.85 (m, 3H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 326[M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-トリルオキシプロピン)-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-(p-メチルフェノキシ)プロピン(160.6 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(89.2 mg, 2工程の収率: 24.7%)。m.p. 162.2-164.3℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.83 - 6.72 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.31 (s, 2H), 2.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H). EI-MS m/z: 340[M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-o-メチルフェノキシプロピン-1-イル)ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-(o-メチルフェノキシ)プロピン(160.6 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(99.4 mg, 2工程の収率: 29.1%)。m.p. 154.3-156.7℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.03 (m, 2H), 6.94-6.85 (m, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.22 (d, J = 1.0 Hz, 3H). EI-MS m/z: 340[M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-エチルフェノキシプロピン-1-イル)ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-(p-エチルフェノキシ)プロピン(176.0 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(110.3 mg, 2工程の収率: 31.1%)。m.p. 172.4-174.7℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.85 - 6.75 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.73-2.69 (m, J = 6.6, 1.1 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 6.6 Hz, 3H). EI-MS m/z: 354[M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-tert-ブチルフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-(p-tert-ブチルフェノキシ)プロピン(206.8 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(110.3 mg, 2工程の収率: 31.1%)。m.p. 180.1-182.5℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 6.82 - 6.72 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.28 (s, 9H). EI-MS m/z: 382[M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-(2,3-ジメチルフェニル)オキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-(2,3-ジメチルフェニル)オキシプロピン(176.0 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(60.3 mg, 2工程の収率: 16.9%)。m.p. 182.2-184.3℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.76 - 6.63 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.25 - 2.13 (m, 6H). EI-MS m/z: 354[M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-メトキシフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-p-メトキシフェノキシプロピン(180.0 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(80.1 mg, 2工程の収率: 22.4%)。m.p. 223.3-225.6℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 4H), 4.68 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 356[M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-m-tert-ブチルフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-m-tert-ブトキシフェノキシプロピン(224.4 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(85.5 mg, 2工程の収率: 21.5%)。m.p. 237.2-239.4℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.69-6.67 (m, J = 5.7, 1.9 Hz, 2H), 6.48 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.41 (s, 9H). EI-MS m/z: 398[M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-m-シクロプロポキシフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-m-シクロプロポキシフェノキシプロピン(206.8 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(95.0 mg, 2工程の収率: 24.9%)。m.p. 212.3-214.7℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.69-6.67 (m, 2H), 6.48 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.17-3.14 (m, 1H), 0.74 - 0.57 (m, 2H), 0.52 - 0.32 (m, 2H). EI-MS m/z: 382[M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-トリフルオロメチルフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-p-トリフルオロメチルフェノキシプロピン(220.0 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(79.0 mg, 2工程の収率: 20.3%)。m.p. 197.2-199.5℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 6.92 - 6.82 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 394 [M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-3-(5-フルオロメチルフラン-2-イルオキシ)-1-プロピニル)ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-(5-フルオロメチルフラン-2-イルオキシ)プロピン(180.0 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(95.0 mg, 2工程の収率: 26.5%)。m.p. 187.2-189.3℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 6.90 - 6.79 (m, 1H), 5.43 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 5.27 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 348 [M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-クロロフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-p-クロロフェノキシプロピン(182.6 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(95.0 mg, 2工程の収率: 26.5%)。m.p. 132.7-134.7℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 6.84 - 6.73 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.88 (s, 2H). EI-MS m/z: 360 [M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-o-クロロフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-o-クロロフェノキシプロピン(182.6 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(84.0 mg, 2工程の収率: 23.6%)。m.p. 127.1-129.4℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.83 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 360 [M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-m-クロロフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-m-クロロフェノキシプロピン(182.6 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(74.0 mg, 2工程の収率: 20.5%)。m.p. 110.2-112.6℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.94 - 6.76 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 360 [M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-フルオロフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-p-フルオロフェノキシプロピン(165.0 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(88.0 mg, 2工程の収率: 25.5%)。m.p. 171.2-173.7℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.09 - 6.96 (m, 2H), 6.88 - 6.75 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 344 [M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-m-ブロモフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-m-ブロモフェノキシプロピン(165.0 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(88.0 mg, 2工程の収率: 25.5%)。m.p. 132.1-134.5℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01 - 6.84 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 404 [M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-m-シアノフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-m-シアノフェノキシプロピン(127.7 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(68.0 mg, 2工程の収率: 19.4%)。m.p. 181.2-183.4℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.75 - 7.61 (m, 3H), 7.19 - 7.09 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 351 [M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-アセトアミドフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-p-アセトアミドフェノキシプロピン(207.9 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、黄色固体の生成物を得た(77.0 mg, 2工程の収率: 20.1%)。m.p. 117.1-119.3℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 6.88 - 6.78 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.10 (s, 3H). EI-MS m/z: 383 [M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-tert-ブチルカルバモイルフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-(p-tert-ブチルカルバモイルフェノキシ)プロピン(254.1 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、褐色固体の生成物を得た(77.0 mg, 2工程の収率: 20.1%)。m.p. 141.2-143.5℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 3H), 6.97 - 6.86 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.47 (s, 9H). EI-MS m/z: 425 [M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-カルバモイルフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-p-カルバモイルフェノキシプロピン(190.3 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、褐色固体の生成物を得た(76.0 mg, 2工程の収率: 20.6%)。m.p. 122.1-124.7℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 3H), 6.97 - 6.86 (m, 2H), 6.15 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 369 [M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-(N-メチル-N-tert-ブチルカルバモイル)ピリジン-3-イルオキシ)プロピン-1-イル)ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-((N-メチル-N-tert-ブチルカルバモイル)ピリジン-3-イルオキシ)プロピン(269.5 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(106.0 mg, 2工程の収率: 24.1%)。m.p. 137.1-139.3℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 2H), 7.06 - 6.95 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.21 (s, 9H). EI-MS m/z: 440 [M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェノキシ)プロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-((4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェノキシ))プロピン(251.9 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(56.0 mg, 2工程の収率: 13.2%)。m.p. 154.1-156.8℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 2H), 6.95 - 6.84 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.56 - 3.42 (m, 4H), 2.03 - 1.87 (m, 4H). EI-MS m/z: 423 [M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-((4-(アジリジニル-1-カルボニル))フェノキシプロピン-1-イル)-6-クロロ)ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、2-ヒドロキシ-5-ブロモピリジン-2-カルボン酸の代わりに3-ヒドロキシ-5-ブロモ-6-クロロピリジン-2-カルボン酸を用い、またプロピンの代わりに3-((4-(アジリジニル-1-カルボニル))フェノキシ)プロピン(251.9 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(76.0 mg, 3工程の収率: 17.7%)。m.p. 147.2-149.2℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.92 - 7.77 (m, 3H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.61 (s, 4H). EI-MS m/z: 429 [M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-カルボニル)フェノキシ)プロピン-1-イル)-フェノキシ-1-プロピニル)ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-((4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-カルボニル)フェノキシ))プロピン(299.2 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(86.0 mg, 2工程の収率: 18.4%)。m.p. 168.9-172.1℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.60-3.27 (m, 4H), 2.90 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.73-1.65 (m,2H). EI-MS m/z: 466 [M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-フェニルフェノキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-p-フェニルフェノキシプロピン(228.8 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(95.0 mg, 2工程の収率: 23.6%)。m.p. 201.5-203.7℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.73 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.55 - 7.38 (m, 4H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 402 [M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-(ナフタレン-2-オキシ)プロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-(ナフタレン-2-オキシ)プロピン(200.2 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(45.0 mg, 2工程の収率: 11.9%)。m.p. 211.5-213.7℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.76 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 2H), 7.56 (dt, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.89 (s, 2H). EI-MS m/z: 376 [M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-(キノリン-5-オキシ)プロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-(キノリン-5-オキシ)プロピン(201.3 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、褐色固体の生成物を得た(65.0 mg, 2工程の収率: 17.2%)。m.p. 223.1-225.6℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 - 8.71 (m, 2H), 8.44 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.80 - 7.67 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 2H), 6.70-6.68 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 377 [M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-(ベンゾフラン-7-オキシ)プロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-(ベンゾフラン-7-オキシ)プロピン(201.3 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、褐色固体の生成物を得た(75.0 mg, 2工程の収率: 20.4%)。m.p. 196.1-198.7℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.06 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 366 [M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-(2,3-ジクロロフェニル)オキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-(2,3-ジクロロフェニル)オキシプロピン(218.9 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(62.0 mg, 2工程の収率: 15.7%)。m.p. 152.2-154.6℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 394 [M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-(3,4-ジクロロフェニル)オキシプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-(3,5-ジクロロフェニル)オキシプロピン(218.9 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(74.0 mg, 2工程の収率: 18.7%)。m.p. 157.5-159.4℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 394 [M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-シクロプロピルフェノキシプロピン-1-yl)-6-メチル)ピコリンアミド酢酸
実施例1の方法に従ったが、3-ヒドロキシ-5-ブロモピコリン酸の代わりに3-ヒドロキシ-5-ブロモ-6-メチルピコリン酸(372 mg, 2 mmol)を用い、またプロピンの代わりに3-p-シクロプロピルフェノキシプロピン(189.2 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、淡い黄色固体の生成物を得た(82 mg, 収率: 21.5%)。m.p. 177.5-179.4℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 6.93 - 6.82 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.18 - 1.03 (m, 2H), 0.90 - 0.72 (m, 2H). EI-MS m/z: 380 [M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-アニリノプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-アニリノプロピン(144.1 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(64.0 mg, 2工程の収率: 20.0%)。m.p. 131.1-133.5℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 2H), 6.74-6.69 (m, 1H), 6.64 - 6.52 (m, 2H), 4.29 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 325 [M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-((3-p-クロロアニリノプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-p-クロロアニリノプロピン(181.1 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(78.0 mg, 2工程の収率: 21.7%)。m.p. 137.2-139.3℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 2H), 6.56 - 6.45 (m, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 359 [M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-p-エチルアニリノプロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-p-エチルアニリノプロピン(174.9 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(68.0 mg, 2工程の収率: 19.2%)。m.p. 145.1-147.3℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.99-6.90 (m, 2H), 6.63 - 6.53 (m, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.64-2.5 (m, 2H), 1.19 (t, J = 6.6 Hz, 3H). EI-MS m/z: 353 [M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-((N-メチル-N-p-イミダゾール-2-イルフェニル)アミノ)プロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-((N-メチル-N-p-イミダゾール-2-イルフェニル)アミノ)プロピン(131.2 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(68.0 mg, 2工程の収率: 16.7%)。m.p. 199.1-201.7℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.97 (s, 3H). EI-MS m/z: 405 [M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-((N-フェニル-N-3,4-ジフルオロフェニル)アミノ)プロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-((N-フェニル-N-3,4-ジフルオロフェニル)アミノ)プロピン(267.3 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(72.0 mg, 2工程の収率: 16.4%)。m.p. 205.2-207.3℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 4H), 7.11 - 6.96 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 6.66-6.56 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.60 (s, 2H). EI-MS m/z: 437 [M]+.
2-(3-ヒドロキシ-5-(3-((N-tert-ブチル-N-3-メチル-4-エトキシフェニル)アミノ)プロピン-1-イル))ピコリンアミド酢酸
調製方法は実施例1と同様であるが、プロピンの代わりに3-((N-tert-ブチル-N-3-メチル-4-エトキシフェニル)アミノ)プロピン(269.5 mg, 1.1 mmol)を用いた。その結果、白色固体の生成物を得た(82.0 mg, 2工程の収率: 18.6%)。m.p. 210.2-212.6℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.58 - 6.48 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.07 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.23 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 5.9 Hz, 3H), 1.22 (s, 10H). EI-MS m/z: 439 [M]+.
Claims (17)
- 式(I)の化合物またはその薬剤的に許容される塩:
Yは、水素、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシを表し;
Lは、-CH2-、-CH2O-または
を表し;
R6は、水素、C1-C4アルキルまたはフェニルを表し;
nは、0または1を表し;
R1は、C1-C4アルキル、シクロプロピル、フェニル、ナフチル、キノリル、ベンゾフラニル、置換フェニル、酸素または窒素を含有する5〜6員ヘテロアリ−ル、酸素または窒素を含有する置換5〜6員ヘテロアリ−ルを表し、該置換基はC1-C4アルキル、シクロプロピル、C1-C4アルコキシ、シクロプロポキシ、C1-C4ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、
、
、シクロプロピルカルボキサミド、フェニルまたは酸素または窒素を含有する5〜6員ヘテロアリ−ルであり、式中、R7はC1-C4アルキルを表し;R8及びR9は、それぞれ独立して水素またはC1-C4アルキルを表し、またはR8及びR9は結合する窒素原子と共に窒素を含有する3〜7員ヘテロシクリル、またはN-メチルホモピペラジニルを形成し;
R2は、水素、ハロゲンまたはメチルを表し;
R3及びR4は、それぞれ独立して水素、メチルまたはエチルを表し;そして
R5は、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、シクロプロポキシ、シクロプロピルメトキシまたは-NR10R11を表し;R10及びR11は、それぞれ独立して水素、メチルまたはエチルを表す)。 - XがNHを表す、請求項1に記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩。
- Lが-CH2-、-CH2O-または
を表し;R6が水素、メチル、tert-ブチルまたはフェニルを表す、請求項1に記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩。 - R1が置換フェニルを表し、該置換基はメチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、メトキシ、tert-ブトキシ、シクロプロポキシ、フェニル、シアノ、ハロゲン、フルオロメチル、トリフルオロメチル、イミダゾリル、アセチルアミノ、シクロプロピルカルボキサミドまたは
であり、式中、R8及びR9は、それぞれ独立して水素、メチル、ブチルまたはtert-ブチルを表し、またはR8及びR9は結合する窒素原子と共に、テトラヒドロピロリルまたはN-メチルホモピペラジニルを形成する、請求項1に記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩。 - R1がシクロプロピル、tert-ブチル、フェニル、ナフチル、キノリルまたはベンゾフラニルを表す、請求項1に記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩。
- R3またはR4が水素を表す、請求項1に記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩。
- R5が-NH2、-NHCH3、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシまたはシクロプロピルメトキシを表す、請求項1に記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩。
- XがNHであり、Yがヒドロキシであり、 R2、R3およびR4が水素であり、 R5がヒドロキシまたはC1-C4アルコキシであり、Lが-CH2- または-CH2O-であり、nが0または1であり、R1が置換フェニルであり、該置換基がC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシまたはハロゲンである、請求項1に記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩。
- 化合物が、
から成る群から選択される、化合物またはその薬剤的に許容される塩。 - 請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩、及び薬剤的に許容される担体を含有する医薬組成物。
- プロリルヒドロキシラーゼを阻害する薬剤の製造における請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩の使用。
- プロリルヒドロキシラーゼを阻害する薬剤の製造における請求項10に記載の医薬組成物の使用。
- エリスロポエチン関連疾患の治療剤の製造における請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩の使用。
- エリスロポエチン関連疾患の治療剤の製造における請求項10に記載の医薬組成物の使用。
- 貧血症または虚血性疾患の治療薬の製造における請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩の使用。
- 貧血症または虚血性疾患の治療薬の製造における請求項10に記載の医薬組成物の使用。
- 虚血性疾患が虚血性脳卒中または心筋虚血関連疾患である、請求項15または16に記載の使用。
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