JP6630280B2 - 抗炎症化合物としての芳香族複素環化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ酵素、例えばそれらのαおよびγキナーゼサブタイプのファミリー（本明細書でｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤と称される）ならびにチロシンキナーゼのＳｒｃファミリーの阻害剤である化合物、ならびに、とりわけ炎症性疾患、具体的には、喘息およびＣＯＰＤのような肺の炎症性疾患、ならびに潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患（ＩＢＤ）およびクローン病のような消化管ならびにブドウ膜炎のような眼のものの処置における製薬学的組合せを包含する、治療におけるその使用に関する。
それぞれヒトにおいて異なるパターンの組織発現を表す４種のｐ３８ ＭＡＰＫアイソフォーム（それぞれα、β、γおよびδ）が同定されている。ｐ３８ ＭＡＰＫαおよびβアイソフォームは体内に遍在して見出され、多くの異なる細胞型に存在している。αアイソフォームは炎症におけるその役割に関して十分に特徴づけられている。マウスにおける化学遺伝的アプローチを使用する研究は、ｐ３８ ＭＡＰＫβアイソフォームが炎症である役割を演じないことを示している（非特許文献１）とは言え、それはＣＯＸ２発現の調節により疼痛の機序に関与しうる（非特許文献２）。これらのアイソフォームは多数の以前に記述された小分子量化合物により阻害される。初期の分類の阻害剤は、該化合物の複数のオフターゲット効果をもたらしたこれらのアイソフォームの広範な組織分布により高度に毒性であった。さらに、相当な数の阻害剤の開発が、臨床試験における許容できない安全性プロファイルにより中断された（非特許文献３）。これらの副作用は化学種とともに変動し、そして該化合物は際立ったキナーゼ選択性パターンを有するため、観察される毒性はｐ３８機序に基づくよりはむしろ構造関連でありうる。より最近、ｐ３８α／β
ＭＡＰＫに対するより大きい効力および特異性をもつ化合物が開発されたが；しかしながら、関節リウマチ（ＳＣＩＯ−４６９、非特許文献４；パマピモド（Ｐａｍａｐｉｍｏｄ）、非特許文献５；ＢＭＳ−５８２９４９、非特許文献６）およびＣＯＰＤ（ロスマピモド（Ｌｏｓｍａｐｉｍｏｄ）、非特許文献７）を包含する慢性炎症性疾患の処置で達成される有効性のレベルはがっかりさせるものである。さらに、ｐ３８ ＭＡＰＫ阻害剤が、処置の４週の経過にわたり持続されなかった１週の処置後のＩＢＤを伴う患者に対する利益を送達することが見出されたことは注目に値する（ＢＩＲＢ−７９６、非特許文献８）。
これらの研究から引き出される重要な一結論は、標的特異的キナーゼ阻害剤の使用が、複数の免疫炎症経路の調節不全および生物学的適応が単独標的機序の遮断を迂回し得る複雑な炎症性疾患において治療的利益を達成かつ持続するのに十分でないかもしれず、応答の低下をもたらすことである。ＣＯＰＤ、関節リウマチおよびＩＢＤのような複雑な炎症性疾患について、病状に結びつけられる多様な免疫炎症機序の調節にきわめて重要である一組のキナーゼを標的とする阻害剤が、有効性および持続的治療応答を達成するより大きな能力を有することができることを主張し得る。
炎症経路の調節におけるｐ３８ ＭＡＰＫαの役割は広範囲に研究されておりかつ十分に確立されている。ｐ３８ ＭＡＰＫγおよびδアイソフォームについてより少なく知られており、それらはαおよびβイソ酵素と異なり特定の組織および細胞で発現される。ｐ３８ ＭＡＰＫδアイソフォームは膵、精巣、肺、小腸および腎でより高度に発現される。それはマクロファージ中でもまた豊富であり、そして好中球、ＣＤ４＋ Ｔ細胞および内皮細胞で検出可能である（非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１；非特許文献１２）。ｐ３８ ＭＡＰＫγの分布についてほとんど知られていないとは言え、それは
脳、骨格筋および心ならびにリンパ球およびマクロファージ中でより高度に発現される（非特許文献９；非特許文献１１；非特許文献１３；非特許文献１４）。ｐ３８ ＭＡＰＫγおよびｐ３８ ＭＡＰＫδキナーゼが免疫学的に重要かつ炎症前の細胞型で発現されるという証拠は、ｐ３８ ＭＡＰＫαに関するそれらの機能への興味を引き起こした。ｐ３８ ＭＡＰＫγおよびｐ３８ ＭＡＰＫδの選択的小分子阻害剤は、これらのキナーゼの役割を薬理学的に評価するために現在利用可能でないとは言え、１つの以前に開示された化合物ＢＩＲＢ ７９６が汎アイソフォーム阻害活性を保有することが知られている。ｐ３８ ＭＡＰＫγおよびδアイソフォームの阻害は、ｐ３８ ＭＡＰＫαおよびｐ３８ βを阻害するのに必要とされるものより高濃度の化合物で観察される（非特許文献１５）。加えて、ＢＩＲＢ ７９６は上流のキナーゼＭＫＫ６若しくはＭＫＫ４によるｐ３８ ＭＡＰＫ若しくはＪＮＫのリン酸化もまた損なった。Ｋｕｍａは、ＭＡＰＫタンパク質への該阻害剤の結合により引き起こされるコンホメーション変化がそのリン酸化部位および上流の活性化因子のドッキング部位の双方の構造に影響を及ぼすことができ、それによりｐ３８ ＭＡＰＫ若しくはＪＮＫのリン酸化を損なう可能性を論考した。
ｐ３８ ＭＡＰキナーゼは、ヒト疾患例えば重度喘息およびＣＯＰＤにおける慢性の持続性炎症の開始および維持に関与するシグナル伝達経路の多くで中枢的役割を演じていると考えられている（非特許文献１６）。現在、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼが広範な炎症前サイトカインにより活性化されること、ならびにその活性化が付加的な炎症前サイトカインの漸増および放出をもたらすことを示す豊富な文献が存在する。例えば、Ｓｍｉｔｈは、ヒトＰＢＭＣからのＴＮＦα放出に対するｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤の阻害効果を記述している。しかしながら、喫煙者および既喫煙者から単離された肺組織マクロファージによる数種のサイトカイン（ＩＬ−８およびＧＭ−ＣＳＦ）の産生は、ｐ３８α／β ＭＡＰＫ阻害剤に比較的非感受性であり、そして、Ｓｍｉｔｈは、これらの細胞で発現されるｐ３８ ＭＡＰＫδの豊富さが該化合物の低下された効果の原因でありうることを示唆している（非特許文献１０）。Ｒｉｓｃｏら（非特許文献１７）は、ｐ３８ ＭＡＰＫγおよびｐ３８ ＭＡＰＫδ遺伝子ノックアウトマウスを使用して、マクロファージによるサイトカイン産生を調節する経路におけるこれらｐ３８アイソフォームの役割を検討した。これらの研究は、マウスにおいて、双方のキナーゼが、炎症前サイトカイン産生を包含する自然免疫炎症反応に必須であることを確立した。より最近、Ｃｒｉａｄｏ，Ｇ．ら（非特許文献１８）は、炎症性関節炎のマウスモデルにおいて、ｐ３８γ／δ−／−マウスにおける低下された疾患重症度が、正常対照マウスにおいてよりも低いサイトカイン産生および免疫学的活性化と関連したことを示し、ｐ３８ ＭＡＫＰγおよびｐ３８ ＭＡＰＫδが炎症性の関節の病状のきわめて重要な調節物質であることを示している。これらの知見は、ｐ３８ ＭＡＰＫαに加えてｐ３８ ＭＡＰＫγおよびｐ３８ ＭＡＰＫδが、ＣＯＰＤのような自然および養子免疫応答を伴う複雑な疾患における潜在的治療標的であることを示唆している。
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の処置におけるｐ３８ ＭＡＰキナーゼの阻害剤の使用もまた提案されている。ｐ３８ ＭＡＰＫα／βに標的を定められた小分子阻害剤が、全身性にコルチコステロイド非感受性であるＣＯＰＤを伴う患者から得られた細胞および組織（非特許文献１０）ならびに多様なインビボ動物モデル（非特許文献１９；非特許文献２０）で炎症の多様なパラメータの低下において有効であることが判明した。Ｉｒｕｓｅｎらもまた、核中のグルココルチコイド受容体（ＧＲ）の結合親和性の低下を介するコルチコステロイド非感受性とのｐ３８ ＭＡＰＫα／βの可能な関与を示唆している（非特許文献２１）。ＡＭＧ５４８、ＢＩＲＢ ７９６、ＶＸ７０２、ＳＣＩＯ４６９およびＳＣＩＯ３２３を包含する広範なｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤での臨床経験が記述されている（非特許文献２２）。
ＣＯＰＤは、基礎的炎症が吸入コルチコステロイドの抗炎症効果に対し実質的に抵抗性
であることが報告されている状態である。結果、ＣＯＰＤを処置するための優れた一戦略は、固有の抗炎症効果および吸入コルチコステロイドに対するＣＯＰＤ患者の肺組織の感受性を増大させる能力の双方を有する介入を開発することであるとみられる。Ｍｅｒｃａｄｏの最近の刊行物（非特許文献２３）は、ｐ３８ ＭＡＰＫγを発現停止することがコルチコステロイドに対する感受性を復帰させる可能性を有することを示している。ｐ３８
ＭＡＰＫα（非特許文献２４）およびＪＮＫ（非特許文献２５）もまたコルチコステロイドの非感受性の調節において役割を有することが報告されており、ならびに、Ａｒｍｓｔｒｏｎｇら（非特許文献２６）は、混合型ｐ３８アイソフォーム阻害剤ＢＩＲＢ−７９６およびコルチコステロイド、デキサメタゾンがＣＯＰＤの肺胞マクロファージに対する相乗的抗炎症効果を有することを示した。結果、ＣＯＰＤおよび重度喘息の処置のためのより少なくｐ３８ α特異的ＭＡＰキナーゼ阻害剤の使用に、患者に対する利益が存在するかもしれない。
喘息若しくはＣＯＰＤと診断される多くの患者は、入院をもたらし得る制御されない症状および彼らの医学的状態の増悪に苦しめられることを継続する。これは、吸入コルチコステロイドおよび長時間作用型β刺激薬の組合せ製品より構成する最も進歩した現在利用可能な処置計画の使用にも拘わらず起こる。過去１０年にわたり蓄積されたデータは、肺の疾患の基礎炎症成分を効果的に管理することの失敗が、増悪が起こる最もありそうな理由であることを示す。抗炎症薬としてのコルチコステロイドおよび具体的には喘息の処置における吸入コルチコステロイドの確立された有効性を考えれば、これらの知見は熱心な研究を惹起した。生じる研究は、数種の環境刺激が患者の肺におけるコルチコステロイド非感受性の炎症性の変化を引き起こすことを同定した。一例はウイルス媒介性の上気道感染症（ＵＲＴＩ）から生じる反応であり、これは喘息およびＣＯＰＤに伴う罹病率の増大において特別の意義を有する。
疫学調査は、上気道のウイルス感染症と、慢性呼吸器疾患と既に診断されている患者により苦しまれる増悪の相当のパーセンテージの間の強い関連を示した。この点に関して最も説得力のあるデータのいくつかは喘息に苦しめられる小児の縦断研究に由来する（非特許文献２７）。多様な付加的な研究が、ウイルス感染症が増悪を促進しかつ疾患重症度を増大させ得るという結論を裏付けている。例えば、ライノウイルスへの実験的臨床感染が、コルチコステロイドでの処置に不応性である喘息患者でヒスタミンに対する気管支の応答性亢進を引き起こすことが報告されている（非特許文献２８）。さらなる証拠は、嚢胞性線維症を伴う患者における疾患増悪とＨＲＶ感染の間で観察される関連に由来する（非特許文献２９）。また、この多数のデータと矛盾しないのは、ライノウイルスを包含する呼吸器ウイルス感染が小児の肺移植レシピエントにおける１２か月生存率と逆相関する独立した危険因子を表すという知見である（非特許文献３０）。
ＴＬＲ３は、ウイルス感染中に産生されるウイルスｄｓＲＮＡを感知するエンドソーム病原体パターン認識受容体である。ヒト気管支上皮細胞（ＢＥＡＳ２Ｂ）中で、ＴＬＲ３経路はライノウイルス感染（ＲＶ１ＢおよびＲＶ３９）に反応して活性化される（非特許文献３１）。吸入されるｄｓＲＮＡおよびライノウイルス感染は、確立された実験喘息を伴うアレルギー性マウスで好中球性増悪（ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｉｃ ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎ）を誘起する（非特許文献３２）。アレルギー性喘息モデルにおいて、ライノウイルスに感染したＴＬＲ３ノックアウトマウスは、ＴＬＲ３陽性対照と比較した場合に、肺中への好中球およびマクロファージの低下された浸潤ならびにかなりより低い気道炎症を示した（非特許文献３３）。一緒にすれば、これらの観察結果は、ＴＬＲ３経路の活性化が、ライノウイルス媒介性気道感染症に応答した気道炎症の発症および呼吸器疾患の増悪においてある重要な役割を演じていることがありそうであることを示唆する。
ヒトライノウイルス感染細胞において、ＴＬＲ３の活性化は、複数の下流の細胞効果を
媒介するｃ−Ｓｒｃキナーゼの受容体漸増および活性化を伴うことが示されている。細胞のＳｒｃ（Ｓｒｃ１若しくはｐ６０−Ｓｒｃ）またはＳｒｃファミリーキナーゼの活性化をウイルスへの感染後の特異的応答に結びつける少数の研究が出現している。これらは、アデノウイルスが、ｃ−Ｓｒｃ依存性の機序によるＡｋｔのＰＩ３キナーゼ媒介性の活性化を導き出すという報告を包含する。Ｓｙｋキナーゼ活性が、ＨＲＶ感染において上流のキナーゼとしてのｃ−Ｓｒｃにより制御されていることが報告されている（非特許文献３４）。上皮細胞中のライノウイルス３９誘発性ＩＬ−８産生がＳｒｃキナーゼ活性化に依存することもまた示唆されている（非特許文献３５）。最後に、Ｓｒｃキナーゼの活性化が、上皮細胞および粘膜下腺中のライノウイルス１４によるムチン産生の誘導に関与していることが提案されている（非特許文献３６）。
ｐ５９−ＨＣＫを阻害する化合物がインフルエンザウイルス複製に対し有効であること（特許文献１）が以前に開示されている。ある種のｐ３８ ＭＡＰＫ阻害剤がＲＳウイルスの複製の阻害剤としてもまた記述されている（特許文献２）。
上に要約される理由から、ｃ−Ｓｒｃおよびｐ５９−ＨＣＫキナーゼの阻害をｐ３８ ＭＡＰＫの阻害と組合せる、慢性呼吸器疾患を処置するよう設計された化合物がとりわけ有効であることが期待される。
炎症前経路の活性を制御する細胞シグナル伝達事象で重要な役割を演じることに加え、キナーゼ酵素は広範な細胞機能の活性を調節することもまた今や認識されている。最近論考されたもののなかに、ＤＮＡ完全性の維持（非特許文献３７）および細胞***の複雑な過程の協調がある。最近の知見の１つの具体的説明は、インビトロでの小核形成の頻度に対するいわゆる「Ｏｌａｈａｒｓｋｙキナーゼ」に作用する一組の阻害剤の影響を記述する刊行物である（非特許文献３８）。小核形成は有糸***過程の破壊に関与すなわち関連し、そして従って潜在的毒性の望ましくない明示である。グリコーゲン合成酵素キナーゼ３α（ＧＳＫ３α）の阻害が、小核形成を促進するキナーゼ阻害剤の見込みを増大させるとりわけ重大な因子であることが見出された。最近、ＲＮＡｉでのキナーゼＧＳＫ３βの阻害が小核形成を促進することもまた報告された（非特許文献３９）。
用量の最適化により、および／若しくは投与経路を変更することにより、ＧＳＫ３αのようなＯｌａｈａｒｓｋｙキナーゼとの薬物相互作用から生じる副作用を弱めることが可能でありうる。しかしながら、これらのオフターゲット酵素に対する低い若しくは検出できない活性を示しかつその結果有糸***アッセイで測定されるところの有糸***過程の破壊をほとんど若しくは全く導き出さない、治療上有用な分子を同定することが、より有利であるとみられる。
現在利用可能な処置を上回る改良された治療的可能性を有する新たなｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤を同定および開発することの必要性が存続していることが、上で引用される文献の考慮から明白である。望ましい化合物は、従来の剤と少なくとも等しく有効な効果を発揮することにより優れた治療指数を表すが、しかし１つ若しくはそれ以上の点において適切な治療用量でより少なく毒性であるものである。本発明の一目的は、従って、例えばある種のサブタイプ特異性をもつｐ３８ ＭＡＰキナーゼ（とりわけαおよびγ）の酵素活性を阻害し、ならびに（ｐ５９−ＨＣＫおよびとりわけｃ−Ｓｒｃのような）Ｓｒｃファミリー内のチロシンキナーゼの酵素活性を阻害して、それにより良好な抗炎症特性を保有しかつ治療での使用に適するような新規化合物を提供することである。本発明の化合物は、ＧＳＫ３αのようなＯｌａｈａｒｓｋｙキナーゼの弱い阻害活性を表すか若しくは表さず、かつ、その期待される好都合な安全性プロファイルに寄与するＳＹＫキナーゼの弱い阻害活性を表すか若しくは表さない。
Ｃｈａｒｒｏｎ，Ｃ．Ｅ．ら、第ＷＯ ２０１１／０７０３６９号明細書 Ｃａｓｓ，Ｌ．ら、第ＷＯ ２０１１／１５８０３９号明細書
Ｏ’Ｋｅｅｆｅ，Ｓ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００７、２８２（４８）、３４６６３−７１ Ｆｉｔｚｓｉｍｍｏｎｓ，Ｂ．Ｌ．ら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、２０１０、２１（４）、３１３−７ Ｐｅｔｔｕｓ，Ｌ．Ｈ．とＷｕｒｚ，Ｒ．Ｐ．、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００８、８（１６）、１４５２−６７ Ｇｅｎｏｖｅｓｅら、Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．、２０１１、３８、８４６−５４ Ｃｏｈｅｎら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．、２００９、６０、３３５−３４４ Ｓｃｈｉｅｖｅｎら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．、２０１０、６２、Ｓｕｐｐｌ．１０：１５１３ Ｗａｔｚら、Ｌａｎｃｅｔ Ｒｅｓｐ．Ｍｅｄ．、２０１４、２、６３−７２ Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ，Ｓ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２００６、４、３２５−３３４ Ｓｈｍｕｅｌｉ，Ｏ．ら、Ｃｏｍｐｔｅｓ Ｒｅｎｄｕｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｅｓ、２００３、３２６（１０−１１）、１０６７−１０７２ Ｓｍｉｔｈ，Ｓ．Ｊ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００６、１４９、３９３−４０４ Ｈａｌｅ，Ｋ．Ｋ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９９、１６２（７）、４２４６−５２ Ｗａｎｇ，Ｘ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９７、２７２（３８）、２３６６８−２３６７４ Ｃｏｕｒｔ，Ｎ．Ｗ．ら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、２００２、３４（４）、４１３−２６ Ｍｅｒｔｅｎｓ，Ｓ．ら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．、１９９６、３８３（３）、２７３−６ Ｋｕｍａ，Ｙ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００５、２８０、１９４７２−１９４７９ Ｃｈｕｎｇ，Ｆ．、Ｃｈｅｓｔ、２０１１、１３９（６）、１４７０−１４７９ Ｒｉｓｃｏら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、２０１２、１０９、１１２００−１１２０５ Ｃｒｉａｄｏ Ｇ．ら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．、２０１４、６６（５）、１２０８−１７ Ｕｎｄｅｒｗｏｏｄ，Ｄ．Ｃ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２０００、２７９、Ｌ８９５−９０２ Ｎａｔｈ，Ｐ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００６、５４４、１６０−１６７ Ｉｒｕｓｅｎ，Ｅ．ら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００２、１０９、６４９−６５７ Ｌｅｅ，Ｍ．Ｒ．とＤｏｍｉｎｇｕｅｚ，Ｃ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００５、１２、２９７９−２９９４ Ｍｅｒｃａｄｏ，Ｎ．ら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０１１、８０（６）、１１２８−１１３５ Ｍｅｒｃａｄｏ，Ｎ．ら、ＰＬｏＳ ＯＮＥ、２０１２、７（７）、ｅ４１５８２、１−９ Ｐａｐｉら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２０１３、１３２、１０７５−１０８５ Ａｒｍｓｔｒｏｎｇら、ＪＰＥＴ、２０１１、３３８、７３２−７４０ Ｐａｐａｄｏｐｏｕｌｏｓ，Ｎ．Ｇ．ら、Ｐａｅｄｉａｔｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｒｅｖ．、２００４、５（３）、２５５−２６０ Ｇｒｕｎｂｅｒｇ，Ｋ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．、２００１、１６４（１０）、１８１６−１８２２ Ｗａｔ，Ｄ．ら、Ｊ．Ｃｙｓｔ．Ｆｉｂｒｏｓ．、２００８、７、３２０−３２８ Ｌｉｕ，Ｍ．ら、Ｔｒａｎｓｐｌ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．、２００９、１１（４）、３０４−３１２ Ｗａｎｇら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００９、１８３、６９８９−６９９７ Ｍａｈｍｕｔｏｖｉｃ−Ｐｅｒｓｓｏｎら、Ａｌｌｅｒｇｙ、２０１４、６９（３）、３４８−３５８ Ｗａｎｇ，Ｑ．ら、ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ．、７（５）、ｅ１００２０７０ Ｌａｕら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００８、１８０、８７０−８８０ Ｂｅｎｔｌｅｙ，Ｊ．Ｋ．ら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、２００７、８１、１１８６−１１９４ Ｉｎｏｕｅ，Ｄ．ら、Ｒｅｓｐｉｒ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、２００６、１５４（３）、４８４−４９９ Ｓｈｉｌｏ，Ｙ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ、２００３、３、１５５−１６８ Ｏｌａｈａｒｓｋｙ，Ａ．Ｊ．ら、ＰＬｏＳ Ｃｏｍｐｕｔ．Ｂｉｏｌ．、２００９、５（７）、ｅ１０００４４６ Ｔｉｇｈｅ，Ａ．ら、ＢＭＣ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、２００７、８：３４
［発明の要約］
本発明により、式（Ｉ）の化合物：
若しくはその製薬学的に許容できる塩
が提供される。
式（Ｉ）の化合物は、その製薬学的に許容できる塩と一緒になって、本明細書でときに「本発明の化合物」若しくは類似物と称される。
式（Ｉ）の化合物、マレイン酸塩、形態２のサンプルのＩＲスペクトル（マイクロＡＴＲ）を示す。 式（Ｉ）の化合物、マレイン酸塩、形態２のサンプルの粉末ＸＲＤパターンを示す。 式（Ｉ）の化合物、マレイン酸塩、形態１のサンプルの粉末ＸＲＤパターンを示す。 式（Ｉ）の化合物、マレイン酸塩、形態２のサンプルのＤＳＣ曲線を示す。 式（Ｉ）の化合物、マレイン酸塩、形態２のサンプルのＴＧＡ曲線を示す。 式（Ｉ）の化合物、マレイン酸塩、形態２のサンプルのＤＶＳの重なりを示す。 式（Ｉ）の化合物、マレイン酸塩、形態２のサンプルのＤＶＳカイネティックプロットを示す。 本発明の化合物（遊離塩基およびマレイン酸塩の形態の）を含有する多様な組成物での化学的安定性試験の結果を示す。 ＢＥＡＳ２Ｂ細胞中のライノウイルス誘発性ＩＬ−８放出に対する試験化合物の影響を示す。
［発明の詳細な記述］
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である治療上活性の非毒性の酸付加塩を包含する製薬学的に許容できる塩の形態で製造若しくは使用しうる。これらの製薬学的に許容できる酸付加塩は、遊離塩基の形態を適する溶媒若しくは溶媒の混合
物中でこうした適切な酸で処理することにより便宜的に得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロ水素酸例えば塩酸若しくは臭化水素酸、硫酸、リン酸などのような無機酸；または例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サイクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などのような有機酸を含んでなる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物はそのマレイン酸塩の形態で使用される。逆に、前記塩の形態は適切な塩基での処理により遊離塩基の形態に転化し得る。
本明細書で提供される本発明は式（Ｉ）の化合物の全部の立体異性体に広がる。本明細書で使用されるところの立体異性体という用語は、同一の分子式および結合される原子の順序（構成）を有するがしかし空間中のそれらの原子の三次元の方向でのみ異なる異性体分子を指す。
本明細書で使用されるところの式（Ｉ）の化合物の定義は、文脈が別の方法で特別に示さない限り、前記化合物の全部の互変異性体および前記化合物の溶媒和物（前記化合物の塩の溶媒和物を包含する）を包含することを意図している。溶媒和物の例は水和物を包含する。
本明細書で提供される本発明は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ、つまりインビボで分解しかつ／若しくは代謝されて式（Ｉ）の活性の化合物を提供する化合物に広がる。
本発明のさらなる一局面において、式（Ｉ）の化合物の１種若しくはそれ以上の代謝物、具体的には式（Ｉ）の化合物の治療活性の１種若しくはそれ以上を保持する代謝物が提供される。本明細書で使用されるところの代謝物は、制限なしに、酸化代謝物および／若しくは例えばＯ−脱アルキル化から生成される代謝物のような式（Ｉ）の化合物の代謝からインビボで産生される化合物である。
開示される化合物は、指定される原子が天然に存在する若しくは天然に存在しない同位元素である化合物を包含する。一態様において、同位元素は安定同位元素である。従って、開示される化合物は例えば重水素含有化合物などを包含する。
本開示は本明細書に定義される化合物の全部の多形の形態にもまた広がる。
式（Ｉ）の化合物若しくはその保護された誘導体の第一の製造方法は、式（ＩＩ）の化合物
若しくはその保護された誘導体、
式中ＬＧ1は脱離基を表す；
を、式（ＩＩＩ）の化合物
若しくはその保護された誘導体
と反応させること；
および、場合によっては該生成物を脱保護して式（Ｉ）の化合物を生じること
を含んでなる。
式（ＩＩ）の化合物において、脱離基ＬＧの例はハロ（とりわけＣｌ、Ｂｒ）およびアリールオキシとりわけフェノキシを包含する。
適する保護基およびそれらの除去手段は下述される。
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の反応のための適する条件は、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の混合物をＴＨＦ、ＤＣＭ若しくは酢酸イソプロピルのような適する溶媒中、トリエチルアミン若しくはヒューニッヒ塩基で処理すること、ならびに該反応を４０℃のような温度に加温することを包含する。
式（Ｉ）の化合物の第二の製造方法は、式（ＩＶ）の化合物
若しくはその保護された誘導体、
を、式（Ｖ）の化合物
式中ＬＧ2はハロおよびとりわけＣｌのような脱離基を表す、
若しくはその保護された誘導体
と反応させること、
ならびに、場合によっては該生成物を脱保護して式（Ｉ）の化合物を生じること
を含んでなる。
適する保護基およびそれらの除去手段は下述される。
式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物の反応のための適する条件は、バックワルド反応、すなわち、１，４−ジオキサンのような溶媒中の（ＩＶ）および（Ｖ）の溶液の上昇された温度でのＰｄ2（ｄｂａ）3およびＢＩＮＡＰのようなパラジウム源およびリガンドならびにナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド若しくは炭酸セシウムのような塩基での処理に通常使用されるものを包含する。
代替のリガンドは、ジフェニルホスフィノフェロセンおよびトリフェニルホスフィンを包含し；代替のパラジウム源は酢酸パラジウム（ＩＩ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を包含し；代替の塩基はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびリン酸カリウムを包含し；代替の溶媒はＴＨＦおよびトルエンを包含する。より広範な条件については、Ｓｕｒｒｙ，Ｄ．Ｓ．、Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．（２００８）、“Ｂｉａｒｙｌ Ｐｈｏｓｐｈａｎｅ Ｌｉｇａｎｄｓ ｉｎ Ｐａｌｌａｄｉｕｍ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ａｍｉｎａｔｉｏｎ”、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．、４７、６３３８−６３６１およびその中の参考文献を参照されたい。
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物
の、ＬＧ3がハロおよびとりわけＣｌのような脱離基を表す式ＬＧ1Ｃ（＝Ｏ）ＬＧ3の化合物との反応により製造しうる。
式（ＶＩ）の化合物の、ＬＧ1がＰｈＯでありかつＬＧ3がＣｌである式ＬＧ1Ｃ（＝Ｏ）ＬＧ3の化合物との反応のための適する条件は、酢酸イソプロピルのような溶媒中の式（ＶＩ）の化合物の溶液および炭酸ナトリウムのような無機塩基の水性溶液の混合物のクロロギ酸フェニルでの処理を含んでなる。
式（ＶＩ）の化合物は既知であるか若しくは当業者に既知の方法により製造しうる。
式（ＩＩＩ）の化合物の第一の製造方法は、式（ＶＩＩ）の化合物を還元することを含んでなる。
式（ＶＩＩ）の化合物の還元のための適する条件は、炭上パラジウム触媒上の水素ガスでの処理を包含する。この反応は、酢酸で酸性化されたＴＨＦのような溶媒中で上昇された圧で実施しうる。あるいは、それは、Ｈ−ｃｕｂｅ水素化装置を使用して、ＤＣＭ／ＭｅＯＨのような溶媒中、流動条件下で実施しうる。
式（ＩＩＩ）の化合物の第二の製造方法は、式（ＶＩＩＩ）の化合物
式中Ｐ1はアミン保護基を表し、
を脱保護することを含んでなる。
適する保護基およびそれらの除去手段は下述される。最も適する保護基は、ＴＦＡ若しくはＨＣｌのような酸での処理により除去し得るＢｏｃである。
式（ＶＩＩ）の化合物の第一の製造方法は、式（ＩＸ）の化合物
を、式（Ｘ）の化合物
式中ＨａｌはハロゲンとりわけＣｌを表し、
と反応させることを含んでなる。
式（ＩＸ）および（Ｘ）の化合物の反応のための適する条件は、式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物の反応について上で挙げられたものを包含する。
式（ＶＩＩ）の化合物の第二の製造方法は、式（ＸＩ）の化合物
式中ＨａｌはハロゲンとりわけＣｌを表し、
を、式（ＸＩＩ）の化合物
と反応させることを含んでなる。
式（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の化合物の反応のための適する条件は、１，４−ジオキサンのような溶媒中の（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の溶液の、上昇された温度でのＰｄ2（ｄｂａ）3およびＢＩＮＡＰのようなパラジウム源およびリガンドならびにナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド若しくは炭酸セシウムのような塩基での処理を包含する。
式（ＶＩＩＩ）の化合物の第一の製造方法は、式（ＸＩＩＩ）の化合物
を、式（Ｘ）の化合物
式中ＨａｌはハロゲンとりわけＣｌを表し、
と反応させることを含んでなる。
式（ＸＩＩＩ）および（Ｘ）の化合物の反応のための適する条件は、式（ＩＸ）および（Ｘ）の化合物の反応について上述されたものと同一である。
式（ＶＩＩＩ）の化合物の第二の製造方法は、式（ＸＩＶ）の化合物
式中ＨａｌはハロゲンとりわけＣｌを表し、
を、式（ＸＩＩ）の化合物
と反応させることを含んでなる。
式（ＸＩＶ）および（ＸＩＩ）の化合物の反応のための適する条件は、式（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の化合物の反応について上述されたものと同一である。
式（ＩＸ）の化合物は下のスキームに示されるとおり製造しうる：
本方法の試薬は既知化合物である。ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）条件は、ＴＨＦのような溶媒中のフェノールおよびアルコールの混合物のトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピルでの処理を包含する。より広範な条件については、Ｓｗａｍｙ，Ｋ．Ｃ．；Ｋｕｍａｒ，Ｎ．Ｎ．；Ｂａｌａｒａｍａｎ，Ｅ．；Ｋｕｍａｒ，Ｋ．Ｖ．（２００９）．“Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ： Ａｄｖａｎｃｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ” Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ １０９（６）：２５５１−２６５１およびその中の参考文献を参照されたい。
式（ＸＩ）の化合物は下のスキームに示されるとおり製造しうる：
本方法の試薬は既知化合物である。ミツノブ条件は上に示されたものを包含する。
式（ＸＩＩＩ）の化合物は下のスキームに示されるとおり製造しうる：
式中ＬＧ4はハロとりわけＣｌのような脱離基である。
本方法の試薬は既知化合物である。アルキル化条件は、フェノールおよびアルキルハロゲン化物の混合物の、場合によっては上昇された温度でのアセトニトリル若しくはＤＭＦのような溶媒中の炭酸セシウム若しくはカリウムのような塩基での処理を包含する。
式（ＸＩＶ）の化合物は下のスキームに示されるとおり製造しうる：
式中ＬＧ5はＬＧ4について上で挙げられたもののような脱離基である。
本方法の試薬は既知化合物である。アルキル化条件は上で示されたものを包含する。
式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（Ｘ）および（ＸＩＩ）の化合物は既知であるか若しくは当業者に既知の方法により製造しうるかのいずれかである。式（ＩＶ）の化合物に関しては、例えば第ＷＯ２０１０／０６７１３１号明細書およびとりわけ「中間体Ａ」と称
される化合物構造を参照されたい。式（ＶＩ）の化合物に関しては、例えば第ＷＯ００／０４３３８４号明細書およびとりわけ式ＬＸＶＩＩの化合物を参照されたい。
本発明の化合物の遊離塩基の形態の見かけ上安定な結晶性の溶媒和されない形態は、アセトニトリル中の溶液（好ましくは高温例えば還流温度）からの再結晶により得ることができる。別の形態を製造する場合は、この形態をアセトニトリル中でスラリーにすることにより得ることができる。
上に示されたとおり、マレイン酸塩はとりわけ興味深い本発明の化合物の形態である。マレイン酸塩は、適する溶媒中で遊離塩基の形態の本発明の化合物をマレイン酸で処理することにより製造しうる。
好ましい一方法において、マレイン酸塩は２−ブタノン中の本発明の化合物の溶液を２−ブタノン中のマレイン酸の溶液で処理することにより製造する。結晶化を起こさせ、それは接種を用いて補助しうる。その形態２の結晶多形としてのマレイン酸塩はこのように製造する。形態２の結晶多形は、２−ブタノン中の本発明の化合物のマレイン酸塩の熱溶液を例えば５０℃から室温まで冷却することによってもまた得ることができる。結晶化を起こさせ、それは接種を用いて補助しうる。
本発明の化合物のマレイン酸塩の形態２の結晶多形は、粉末ＸＲＤパターン中で４．２、８．４、８．７、１１．０、１１．５、１２．６、１４．４、１４．９、１６．０、１７．０、１７．４、１８．８、１９．５、２０．２、２１．７、２２．４、２３．８、２５．８および２６．３（±０．２）° ２θにピーク位置を有することにより特徴づけられる（図２を参照されたい）。８．４および８．７（±０．２）° ２θのピーク（二重項）は、これらの位置のピークが形態１の結晶多形のＸＲＤパターンに非存在であるため、形態２の結晶多形にとりわけ特徴的である。
形態２の結晶多形は、板様の形態を伴い高い融点（およそ１９９℃）を有する。
本発明の化合物のマレイン酸塩の別の結晶形はＴＨＦからの再結晶化後に同定され、それは形態２のものより少なく好都合な特性を有する。それは針様の形態およびより低い融点すなわちおよそ１４８℃を有する。この結晶形を形態１と称する。
本発明の化合物のマレイン酸塩の形態１の結晶多形は、粉末ＸＲＤパターン中で３．８、６．３、７．８、９．３、９．９、１０．７、１１．２、１２．７、１５．４、１６．５、１７．９、１９．２および１９．６（±０．２）°にピーク位置を有することにより特徴づけられる（図３を参照されたい）。６．３、７．８および９．９（±０．２）° ２θのピークは、これらの位置のピークが形態２の結晶多形のＸＲＤパターン中に非存在であるため、形態１の結晶多形にとりわけ特徴的である。
従って、形態２の多形は、好ましくは８．４および８．７（±０．２）° ２θにピークを包含しかつ６．３、７．８および９．９（±０．２）° ２θにピークを含有せず、４．２、８．４、８．７、１１．０、１１．５、１２．６、１４．４、１４．９、１６．０、１７．０、１７．４、１８．８、１９．５、２０．２、２１．７、２２．４、２３．８、２５．８および２６．３（±０．２）° ２θから選択される１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８若しくはより好ましくは１９個のピーク位置を含有するＸＲＤ回折パターンを有することにより特徴づけられる。
図２および３に関して、ＸＲＤパターン中の強度の変動はサンプルの加工歴のような強度に影響する工程により起こり得ることが理解されるであろう。
結晶性であるがしかしマレイン酸塩より少なく興味深い本発明の化合物の塩は、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩およびメシル酸塩を包含する。
保護基は、該方法が効率的であることを確実にするために上述された反応の１種若しくはそれ以上の間に化学的に感受性の基を保護するために必要とされうる。従って、所望の若しくは必要な場合は、中間体化合物（上で強調されたところの式（ＩＩ）ないし（Ｖ）の化合物ならびに式（ＶＩ）ないし（ＸＩＶ）の化合物を包含する）を慣習的保護基の使用により保護しうる。保護基およびそれらの除去手段は、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃにより刊行されたＴｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．ＧｒｅｅｎｅとＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”；改訂第４版、２００６、ＩＳＢＮ−１０：０４７１６９７５４０に記述されている。従って、例示的アミン保護基はＴＦＡにより除去しうるＢｏｃを包含し、また、例示的アルコール保護基はＨＣｌにより除去しうるＴＨＰである。
式（ＩＩＩ）の化合物（式（ＶＩＩＩ）の化合物のようなアミノ基が保護されているその誘導体と一緒になって）および式（ＶＩＩ）の化合物は新規である。これら新規化合物は、それらの塩（製薬学的に許容できる塩を包含する）と一緒になって、本発明の局面として特許請求される。
式（Ｉ）の化合物はｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤（とりわけαサブタイプの阻害剤）であり、そして、一局面において、本発明の化合物は、例えば、炎症性疾患例えばＣＯＰＤおよび／若しくは喘息の処置での医薬品としての使用のため提供される。
式（Ｉ）の化合物はインビボで強力であることが期待される。
典型的には、今日までに開発された従来技術の化合物は経口投与を意図していた。この戦略は、十分な作用持続時間を達成するために薬物の薬物動態プロファイルを最適化することを必要とする。この様式で、持続的な臨床的有益性を提供するために十分に高い薬物濃度が確立されかつ投与間で維持される。このアプローチの不可避的結果は、全部の身体組織ならびにとりわけ肝および腸管が、それらが処置されている疾患により悪影響を及ぼされていようといなかろうと、該薬物の治療的に有効より上の濃度に曝露されることがありそうであることである。
代替の一戦略は、薬物を炎症部器官に直接投与する処置規範を設計すること、すなわち局所投与を活用することである。このアプローチは全部の慢性炎症性疾患を処置するのに適しているわけではない一方、それは、喘息およびＣＯＰＤのような肺障害において；皮膚疾患において、例えばアトピー性皮膚炎および乾癬に対して；アレルギー性鼻炎により典型的に表される鼻疾患のために；ならびに潰瘍性大腸炎、ＩＢＤおよびクローン病のような胃腸疾患ならびにブドウ膜炎のような眼の炎症性疾患において活用されている。
局所治療において、有効性を達成し得る一方法は、持続的な作用持続時間を有しかつ適切な器官に保持され、それにより全身毒性の危険性を最小限とする薬物の使用による。あるいは、いくつかの場合において、その所望の効果を持続するために利用可能である有効成分の「貯蔵所」を生成する製剤を開発し得る。第一のアプローチは抗コリン薬チオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ）により例示される。この化合物はＣＯＰＤの処置として肺に局所投与され、そして非常に遅いオフ速度をもたらすその標的受容体に対する例外的に高い親和性を有し、および結果として持続的な作用持続時間を表す。
式（Ｉ）の化合物の本開示の一局面において、それは、とりわけ呼吸器疾患例えばＣＯ
ＰＤおよび／若しくは喘息のような慢性呼吸器疾患の処置のための肺への局所送達のような局所送達にとりわけ適する。
一態様において、式（Ｉ）の化合物は、こうした処置計画に抵抗性となった患者をコルチコステロイドでの処置に対し感作するために適する。
式（Ｉ）の化合物は抗ウイルス特性、例えばピコルナウイルス、具体的にはライノウイルス、インフルエンザ若しくはＲＳウイルスへの細胞（呼吸器上皮細胞のような）の感染を予防する能力を有しうる。
従って、該化合物は、とりわけ、ライノウイルス感染症、インフルエンザ若しくはＲＳウイルスのようなピコルナウイルス感染症の予防、処置若しくは軽減に適する抗ウイルス薬であると考えられる。
一態様において、式（Ｉ）の化合物は、ライノウイルス感染のようなウイルス感染、および具体的にはとりわけインビボでＩＬ−８のようなサイトカインの放出をもたらすウイルス感染により誘発される炎症を低減することが可能である。この活性は、例えば、本明細書の実施例に記述されるところのライノウイルス誘発性ＩＬ−８アッセイを使用してインビトロで試験しうる。
一態様において、式（Ｉ）の化合物は、とりわけインビボでライノウイルスにより誘発されるＩＣＡＭ１発現を低減することが可能である。ＩＣＡＭ１は細胞を感染させるためにいわゆる主溝（ｍａｊｏｒ ｇｒｏｏｖｅ）ライノウイルス血清型により使用される受容体機構である。この活性は例えば本明細書の実施例に記述される方法により測定しうる。
上の特性が、式（Ｉ）の化合物を、うっ血性心不全、ＣＯＰＤ、喘息、糖尿病、癌のような１種若しくはそれ以上の慢性状態を伴う患者、および／または例えば臓器移植後の免疫抑制された患者における炎症性疾患の増悪、具体的にはウイルス性の増悪の処置（予防を包含する）若しくはウイルス感染症の処置における使用にとりわけ適するようにすることが期待される。こうした使用は、ザナミビル、オセルタミビル（例えばオセルタミビルリン酸塩）ペラミビル若しくはラニナミビルのような抗ウイルス薬と組合せでありうる。
一般に、式（Ｉ）の化合物は、適しては局所（ｔｏｐｉｃａｌ）若しくは局所（ｌｏｃａｌ）治療により処置しうる炎症性成分を有する１種若しくはそれ以上の状態の処置で有用でありうる。
具体的には、式（Ｉ）の化合物は、ＣＯＰＤ（慢性気管支炎および肺気腫を包含する）、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎および副鼻腔炎、とりわけ喘息若しくはＣＯＰＤ（慢性気管支炎および肺気腫を包含する）を包含する１種若しくはそれ以上の呼吸障害の処置で有用でありうる。
従って、式（Ｉ）の化合物は、嚢胞性線維症に苦しめられる被験体における肺の炎症（およびその症状）の処置で有用でありうる。
式（Ｉ）の化合物は、乾性角結膜炎（ドライアイ）、アレルギー性結膜炎、結膜炎、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫（滲出型黄斑浮腫および乾燥型黄斑浮腫を包含する）、白内障術後炎症、若しくはとりわけブドウ膜炎（後方、前方および全ブドウ膜炎を包含する）を包含する眼の疾患若しくは障害の処置で有用でありうる。
式（Ｉ）の化合物は、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎若しくは乾癬を包含する皮膚の疾患若しくは障害の処置で有用でありうる。
式（Ｉ）の化合物は、潰瘍性大腸炎、ＩＢＤ若しくはクローン病を包含する胃腸疾患若しくは障害の処置で有用でありうる。
式（Ｉ）の化合物は、慢性関節リウマチ若しくは変形性関節症およびとりわけこうした状態に二次的な炎症部関節を包含する関節の疾患若しくは障害の処置で有用でありうる。
式（Ｉ）の化合物は、胃の癌を包含する癌の処置、ならびに非小細胞肺癌のような肺癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性黒色腫を包含する腫瘍の増殖および転移の阻害で有用でありうる。
式（Ｉ）の化合物が、歯周炎、歯肉炎および咽頭炎を包含するある種の他の状態の処置で有用でありうることもまた期待される。
式（Ｉ）の化合物は、患者の状態がそれに対し抵抗性となった場合にコルチコステロイドでの処置に対し患者の状態を再感作することもまたできる。
さらに、本発明は、１種若しくはそれ以上の製薬学的に許容できる希釈剤若しくは担体と場合によっては組合せの本開示の化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。
希釈剤および担体は、非経口、経口、局所、粘膜および直腸投与に適するものを包含しうる。
本発明は、こうした製薬学的組成物（例えば非経口、経口、局所、粘膜若しくは直腸投与のための製薬学的組成物）の製造方法もまた提供し、前記方法は成分を混合することを含んでなる。
上で挙げられたとおり、こうした組成物は、例えば非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内若しくは関節周囲投与のため、とりわけ液体の溶液若しくは懸濁液の形態で；経口投与のため、とりわけ錠剤若しくはカプセル剤の形態でまたは液体の溶液若しくは懸濁液の形態で；局所例えば肺若しくは鼻内投与のため、とりわけ粉末、水性溶液若しくは懸濁液、点鼻薬または水性若しくは非水性エアゾルの形態で、および経皮投与のため例えば貼付剤、クリーム剤、軟膏剤；例えば頬側、舌下若しくは膣粘膜への粘膜投与のため、ならびに直腸投与のため、例えば坐剤、クリーム剤、軟膏剤若しくは泡剤の形態で製造しうる。
該組成物は便宜的に単位若しくは複数用量剤形で投与することができ、そして例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルバニア州イーストン（１９８５）に記述されるところの製薬学の技術分野で公知の方法のいずれかにより製造しうる。非経口投与のための製剤は、賦形剤として滅菌水若しくは生理食塩水、プロピレングリコールのようなアルキレングリコール、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、植物起源の油、水素化ナフタレンなどを含有しうる。鼻投与のための製剤は固体であることができかつ賦形剤例えばラクトース若しくはデキストランを含有しうるか、または点鼻薬若しくは計量スプレーの形態での使用のため水性若しくは油性の溶液若しくは懸濁液でありうる。頬側投与のため、典型的な賦形剤は、糖、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、アルファ化デンプン（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎａｔｅｄ ｓｔａｒｃｈ）などを包含する。
経口投与に適する組成物は１種若しくはそれ以上の生理学的に適合性の担体および／若しくは賦形剤を含むことができ、そして固体若しくは液体の形態にありうる。錠剤およびカプセル剤は、結合剤例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント若しくポリビニルピロリドン；ラクトース、ショ糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール若しくはグリシンのような増量剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール若しくはシリカのような滑沢剤；およびラウリル硫酸ナトリウムのような界面活性剤とともに製造しうる。液体組成物は、懸濁化剤例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、液糖、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース若しくは可食脂肪；レシチン若しくはアラビアゴムのような乳化剤；アーモンド油、ココナッツ油、タラ肝油若しくはラッカセイ油のような植物油；ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）およびブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）のような保存剤のような慣習的添加物を含有しうる。液体組成物は単位剤形を提供するため例えばゼラチン中に被包化しうる。
固体の経口剤形は錠剤、二片ハードシェルカプセルおよびソフト弾性ゼラチン（ＳＥＧ）カプセルを包含する。
ドライシェル（ｄｒｙ ｓｈｅｌｌ）製剤は、典型的に、約４０％ないし６０％ｗ／ｗ濃度のゼラチン、約２０％ないし３０％濃度の可塑剤（グリセリン、ソルビトール若しくはプロピレングリコールのような）および約３０％ないし４０％濃度の水より構成する。保存剤、色素、乳白剤および香料のような他物質もまた存在しうる。液体充填物質は、鉱物油、植物油、トリグリセリド、グリコール、多価アルコールおよび界面活性剤のようなベヒクル若しくはベヒクルの組合せ中に溶解、可溶化若しくは分散（ミツロウ、硬化ヒマシ油若しくはポリエチレングリコール４０００のような懸濁化剤で）されている固体薬物または液体薬物を含んでなる。
適しては、式（Ｉ）の化合物は肺、眼若しくは腸に局所投与される。これゆえに、われわれは、本発明により、１種若しくはそれ以上の局所で許容できる希釈剤若しくは担体と場合によっては組合せの本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。
肺への局所投与はエアゾル製剤の使用により達成しうる。エアゾル製剤は、典型的に、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）若しくはヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）のような適するエアゾル噴射剤に懸濁若しくは溶解された有効成分を含んでなる。適するＣＦＣ噴射剤は、トリクロロモノフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロテトラフルオロメタン（噴射剤１１４）およびジクロロジフルオロメタン（噴射剤１２）を包含する。適するＨＦＣ噴射剤はテトラフルオロエタン（ＨＦＣ−１３４ａ）およびヘプタフルオロプロパン（ＨＦＣ−２２７）を包含する。噴射剤は典型的に総吸入組成物の４０％〜９９．５％、例えば４０％〜９０重量％を含んでなる。該製剤は、補助溶媒（例えばエタノール）および界面活性剤（例えばレシチン、ソルビタントリオレエートなど）を包含する賦形剤を含みうる。他の可能な賦形剤はポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、グリセリンなどを包含する。エアゾル製剤はキャニスターに包装され、そして適する用量が計量バルブ（例えばＢｅｓｐａｋ、Ｖａｌｏｉｓ若しくは３Ｍにより、または、あるいはＡｐｔａｒ、Ｃｏｓｔｅｒ若しくはＶａｒｉにより供給されるところの）によって送達される。
肺への局所投与は水性溶液若しくは懸濁液のような加圧されない製剤の使用によってもまた達成しうる。これらはネブライザー、例えば手持ち式かつ運搬可能または自宅若しくは病院での使用（すなわち運搬不可能）のためであり得るものによって投与しうる。該製剤は水、緩衝剤、浸透圧調節剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤および補助溶媒のような賦形剤を含みうる。懸濁剤の液体およびエアゾル製剤（加圧式であろうと非加圧式であろうと）は、典型的に、例えば０．５〜１０μｍ、例えば約１〜５μｍのＤ50をもつ微粉形態の本
発明の化合物を含有することができる。粒子径分布はＤ10、Ｄ50およびＤ90値を使用して表しうる。粒子径分布のＤ50中央値は分布を半分で分割するミクロンでの粒子径と定義される。レーザー回折由来の測定値は容量分布としてより正確に記述され、そして結果として、この手順を使用して得られるＤ50値は、より意味があるようにＤｖ50値（容量分布の中央値）と称される。本明細書で使用されるところのＤｖ値はレーザー回折を使用して測定される粒子径分布を指す。同様に、レーザー回折の状況で使用されるＤ10およびＤ90値はＤｖ10およびＤｖ90値を意味するように解釈され、そして、それにより、それぞれ分布の１０％がＤ10値より下にありかつ分布の９０％がＤ90値より下にある粒子径を指す。
肺への局所投与は乾燥粉末製剤の使用によってもまた達成しうる。乾燥粉末製剤は、典型的に１〜１０μｍの質量平均径（ｍａｓｓ ｍｅａｎ ｄｉａｍｅｔｅｒ）（ＭＭＡＤ）若しくは０．５〜１０μｍ例えば約１〜５μｍのＤ50をもつ微粉形態の本開示の化合物を含有することができる。微粉形態の本発明の化合物の粉末は微粉化工程若しくは類似の破砕工程により製造しうる。微粉化はホソカワアルピネ（Ｈｏｓｏｋａｗａ Ａｌｐｉｎｅ）により製造されるもののようなジェットミルを使用して実施しうる。結果として生じる粒子径分布はレーザー回折（例えばＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００Ｓ機器を用いる）を使用して測定しうる。該製剤は、典型的に、通常比較的大きな粒子径例えば５０μｍ若しくはそれ以上、例えば１００μｍ若しくはそれ以上の質量平均径（ＭＭＡＤ）または４０〜１５０μｍのＤ50のラクトース、グルコース若しくはマンニトール（好ましくはラクトース）のような局所で許容できる希釈剤を含有することができる。本明細書で使用されるところの「ラクトース」という用語は、α−ラクトース一水和物、β−ラクトース一水和物、α−ラクトース無水物、β−ラクトース無水物および無定形ラクトースを包含するラクトースを含有する成分を指す。ラクトース成分は、微粉化、篩過、粉砕、圧縮、凝集若しくは噴霧乾燥により加工しうる。多様な形態の商業的に入手可能な形態のラクトース、例えばＬａｃｔｏｈａｌｅ（登録商標）（吸入等級ラクトース；ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ）、ＩｎｈａＬａｃ（登録商標）７０（乾燥粉末吸入器用の篩過済ラクトース；Ｍｅｇｇｌｅ）、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）（ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ）およびＲｅｓｐｉｔｏｓｅ（登録商標）（篩過済吸入等級ラクトース；ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ）製品もまた包含される。一態様において、ラクトース成分は、α−ラクトース一水和物、α−ラクトース無水物および無定形ラクトースよりなる群から選択される。好ましくは、ラクトースはα−ラクトース一水和物である。
乾燥粉末製剤は他の賦形剤もまた含有しうる。従って、一態様において、本開示の乾燥粉末製剤はステアリン酸マグネシウム若しくはカルシウムを含んでなる。こうした製剤は、とりわけこうした製剤がラクトースもまた含有する場合に、優れた化学的および／若しくは物理的安定性を有しうる。
乾燥粉末製剤は、典型的に乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）装置を使用して送達される。例の乾燥粉末送達系は、ＳＰＩＮＨＡＬＥＲ（登録商標）、ＤＩＳＫＨＡＬＥＲ（登録商標）、ＴＵＲＢＯＨＡＬＥＲ（登録商標）、ＤＩＳＫＵＳ（登録商標）、ＳＫＹＥＨＡＬＥＲ（登録商標）、ＡＣＣＵＨＡＬＥＲ（登録商標）およびＣＬＩＣＫＨＡＬＥＲ（登録商標）を包含する。乾燥粉末送達系のさらなる例は、ＥＣＬＩＰＳＥ、ＮＥＸＴ、ＲＯＴＡＨＡＬＥＲ、ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ、ＡＥＲＯＬＩＳＥＲ、ＣＹＣＬＯＨＡＬＥＲ、ＢＲＥＥＺＨＡＬＥＲ／ＮＥＯＨＡＬＥＲ、ＭＯＮＯＤＯＳＥ、ＦＬＯＷＣＡＰＳ、ＴＷＩＮＣＡＰＳ、Ｘ−ＣＡＰＳ、ＴＵＲＢＯＳＰＩＮ、ＥＬＰＥＮＨＡＬＥＲ、ＭＩＡＴＨＡＬＥＲ、ＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲ、ＮＯＶＯＬＩＺＥＲ、ＰＲＥＳＳＡＩＲ、ＥＬＬＩＰＴＡ、ＯＲＩＥＬ乾燥粉末吸入器、ＭＩＣＲＯＤＯＳＥ、ＰＵＬＶＩＮＡＬ、ＥＡＳＹＨＡＬＥＲ、ＵＬＴＲＡＨＡＬＥＲ、ＴＡＩＦＵＮ、ＰＵＬＭＯＪＥＴ、ＯＭＮＩＨＡＬＥＲ、ＧＹＲＯＨＡＬＥＲ、ＴＡＰＥＲ、ＣＯＮＩＸ、ＸＣＥＬＯＶＡＩＲおよびＰＲＯＨＡＬＥＲを包含する。
一態様において、本発明の化合物は、例えば適する等級のラクトースを含んでなる微粉乾燥粉末製剤として提供される。
従って、本発明の一局面として、微粒子のラクトースと組合せの微粒子の形態の本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物が提供され、前記組成物は場合によってはステアリン酸マグネシウムを含んでなる。
一態様において、本発明の化合物は、ＤＩＳＫＵＳのような装置に充填された、適する等級のラクトースおよびステアリン酸マグネシウムを含んでなる微粉乾燥粉末製剤として提供される。適しては、こうした装置は複数用量装置であり、例えば該製剤はＤＩＳＫＵＳのような複数単位用量装置中の使用のためブリスターに充填される。
別の態様において、本発明の化合物は、ＡＥＲＯＬＩＳＥＲのような単回用量装置での使用のためハードシェルカプセルに充填された、例えば適する等級のラクトースを含んでなる微粉乾燥粉末製剤として提供される。
別の態様において、本発明の化合物は、ＡＥＲＯＬＩＳＥＲのような単回用量装置での使用のためハードシェルカプセルに充填された、適する等級のラクトースおよびステアリン酸マグネシウムを含んでなる微粉乾燥粉末製剤として提供される。
別の態様において、本発明の化合物は吸入剤形での使用のための微細な粉末として提供され、該粉末は、ジェットミル微粉化以外の破砕工程、例えば噴霧乾燥、噴霧凍結、顕微溶液化、高圧均質化、超臨界流体晶析、超音波結晶化若しくはそのこれらの方法の組合せ、または０．５〜１０μｍの空気粒径をもつ微粒子を製造するのに使用される当該技術分野で既知の他の適する粒子形成法により製造されている、０．５〜１０μｍ例えば約１〜５μｍのＤ50をもつ微粒子中にある。結果として生じる粒子径分布はレーザー回折（例えばＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００Ｓ機器を用いる）を使用して測定しうる。粒子は、単独若しくは加工を補助しうる適する他の賦形剤と組合せのいずれの化合物を含んでもよい。結果として生じる微粒子は、ヒトへの送達のための最終製剤を形成しうるか、若しくは、場合によっては、許容できる剤形での送達を助長するために他の適する賦形剤とさらに配合されうる。
本発明の化合物は、直腸で、例えば水性若しくは油性溶液ならびに懸濁剤および乳剤ならびに泡剤を包含する坐剤若しくは浣腸剤の形態でもまた投与しうる。こうした組成物は当業者により公知の標準的手順に従って製造する。例えば、坐剤は、有効成分をカカオバター若しくは他のグリセリドのような慣習的坐剤基剤と混合することにより製造し得る。この場合、薬物は、常温で固体であるがしかし直腸温度で液体でありそして従って直腸で融解して該薬物を放出することができる、適する非刺激性賦形剤と混合される。こうした物質はカカオバターおよびポリエチレングリコールである。
一般に、点眼薬若しくは眼軟膏の形態で眼に局所投与されることを意図している組成物について、本発明の化合物の総量は約０．０００１ないし４．０％（ｗ／ｗ）未満であることができる。
好ましくは、局所眼投与のため、本発明により投与される組成物は溶液、懸濁剤、乳剤および他の剤形として配合されることができる。水性溶液が、配合の容易さならびに冒された眼に１ないし２滴の該溶液を滴下することによってこうした組成物を容易に投与する患者の能力に基づき、一般に好ましい。しかしながら、該組成物は、懸濁剤、粘稠性若しくは半粘稠性ゲル剤または他の種類の固形若しくは半固形組成物でもまたありうる。懸濁
剤は、水にわずかに可溶性である化合物に好ましいことができる。
眼への投与のための一代替は本発明の化合物の溶液若しくは懸濁剤の硝子体内注入である。加えて、本発明の化合物は眼の埋込物若しくは挿入物によってもまた導入しうる。
本発明により投与される組成物は、限定されるものでないが等張化剤、緩衝剤、界面活性剤、安定化ポリマー、保存剤、補助溶媒および粘度形成剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ ｂｕｉｌｄｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）を挙げることができる多様な他の成分もまた包含しうる。本発明の適する製薬学的組成物は等張化剤および緩衝剤と配合された本発明の化合物を包含する。本発明の製薬学的組成物は、さらに場合によっては、界面活性剤および／若しくは緩和剤（ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）および／若しくは安定化ポリマーを包含しうる。
多様な等張化剤を使用して、組成物の浸透圧を好ましくは眼科組成物について天然の涙液のものに調節しうる。例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、右旋糖、果糖、ガラクトースのような単糖、および／若しくは単純に糖アルコールすなわちマンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、イソマルチトール、マルチトールのような多価アルコール、ならびに水素化デンプン加水分解物を、近似の生理学的浸透圧まで該組成物に添加しうる。等張化剤のこうした量は添加されるべき特定の剤に依存して異なることができる。一般に、しかしながら、該組成物は、最終組成物が眼科的に許容できる重量モル浸透圧濃度（一般に約１５０〜４５０ｍＯｓｍ、好ましくは２５０〜３５０ｍＯｓｍおよび最も好ましくはおよそ２９０ｍＯｓｍで）を有することを引き起こすのに十分な量で等張化剤を有することができる。一般に、本発明の等張化剤は２ないし４％ｗ／ｗの範囲で存在することができる。本発明の好ましい等張化剤は単糖若しくはＤ−マンニトールのような糖アルコールを包含する。
適切な一緩衝系（例えばリン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム若しくはホウ酸）を、保存条件下でｐＨドリフトを予防するために該組成物に添加しうる。具体的な濃度は使用される剤に依存して変動することができる。好ましくは、しかしながら、緩衝剤は、ｐＨ５ないし８の範囲内の標的ｐＨを、およびより好ましくはｐＨ５ないし７の標的ｐＨに維持するために選ぶことができる。
界面活性剤は、場合によっては、より高濃度の本発明の化合物を送達するために使用しうる。界面活性剤は、該化合物を可溶化しかつミセル溶液、マイクロエマルション（ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎ）、乳剤および懸濁剤のようなコロイド分散系を安定化するよう機能する。場合によっては使用しうる界面活性剤の例は、ポリソルベート、ポロキサマー、ポリオシル４０ステアレート（ｐｏｌｙｏｓｙｌ ４０ ｓｔｅａｒａｔｅ）、ポリオキシルヒマシ油、チロキサポール、Ｔｒｉｔｏｎおよびソルビタンモノラウレートを包含する。本発明で使用されるべき好ましい界面活性剤は、ＴｒｉｔｏｎＸ１１４およびチロキサポールのような、１２．４ないし１３．２の範囲の親水／親油／バランス「ＨＬＢ」を有しかつ眼科的使用に許容できる。
化合物本発明の眼科組成物に添加しうる付加的な剤は、安定化ポリマーとして機能する粘滑剤である。安定化ポリマーは、局所の眼使用に対する優位を伴うイオン性／荷電の一例、より具体的には、物理的安定性のために（−）１０〜５０ｍＶのゼータ電位を表し得るその表面上の負の電荷を運搬しかつ水中で分散系を作成することが可能な（すなわち水溶解性の）ポリマーであるべきである。本発明の好ましい安定化ポリマーは、０．１〜０．５％ｗ／ｗの多価電解質、若しくは、１種以上の場合はカーボマーおよびＰｅｍｕｌｅｎ（登録商標）、具体的にはＣａｒｂｏｍｅｒ ９７４ｐ（ポリアクリル酸）のような架橋ポリアクリレートのファミリーからの多価電解質類であるとみられる。
他の化合物もまた担体の粘性を増大させるために本発明の化合物の眼科組成物に添加しうる。粘性上昇剤の例は、限定されるものでないが、ヒアルロン酸およびその塩、コンドロイチン硫酸およびその塩、デキストラン、セルロースファミリーの多様なポリマーのような多糖；ビニルポリマー；ならびにアクリル酸ポリマーを挙げることができる。
局所眼科製品は典型的に複数用量の形態で包装される。保存剤が従って使用中の微生物汚染を予防するために必要とされる。適する保存剤は、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、臭化ベンゾドデシニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデンテートジソディウム（ｅｄｅｎｔａｔｅ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、ソルビン酸、ポリクオタニウム−１、若しくは当業者に既知の他の剤を包含する。こうした保存剤は典型的に０．００１から１．０％ｗ／ｖまでのレベルで使用される。本発明の単位用量組成物は無菌であることができるが、しかし、典型的に保存されないことができる。こうした組成物は従って一般に保存剤を含有しないことができる。
医学の実務者若しくは他の当業者は、本発明の化合物の適する投薬量、そしてこれゆえにいずれかの特定の製薬学的製剤（単位剤形であろうと別のものであろうと）に包含されるべきである本発明の化合物の量を決定することが可能であることができる。
式（Ｉ）の化合物は治療活性を有する。従って、さらなる一局面において、本発明は上で挙げられた状態の１種若しくはそれ以上の処置での使用のための本明細書に記述されるところの化合物を提供する。
さらなる一局面において、本発明は、上で挙げられた状態の１種若しくはそれ以上の処置のための医薬品の製造のための本明細書に記述されるところの化合物の使用を提供する。
さらなる一局面において、本発明は、有効量の本発明の化合物若しくは該化合物を含んでなる製薬学的組成物を被験体に投与することを含んでなる、上で挙げられた状態の１種若しくはそれ以上の処置方法を提供する。
「処置」という語は予防ならびに治療的処置を包括することを意図している。状態若しくは障害の処置はその増悪の処置もまた包括する。
本発明の化合物は、１種若しくはそれ以上の他の有効成分例えば上で挙げられた状態を処置するのに適する有効成分と組合せでもまた投与しうる。
例えば、呼吸障害の処置のための可能な組合せは、ステロイド（例えばブデソニド、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、モメタゾンフランカルボン酸エステル、フルチカゾンフランカルボン酸エステル、シクレソニド）、β刺激薬（例えばテルブタリン、サルブタモール、サルメテロール、ホルモテロール、ビランテロール、オロダテロール、インダカテロール、レプロテロール、フェノテロール）、キサンチン（例えばテオフィリン）、抗コリン薬若しくはムスカリン拮抗薬（例えばイプラトロピウム、チオトロピウム、アクリジニウム、ウメクリジニウム若しくは例えば臭化物塩としてのグリコピロニウム）、ＰＩ３キナーゼ阻害剤および抗ウイルス薬（例えばザナミビル、例えばリン酸塩としてのオセルタミビル、ペラミビルおよびラニナミビル）との組合せを包含する。
一態様において、例えばコルチコステロイド、β刺激薬、キサンチン類、ムスカリン拮抗薬およびＰＩ３キナーゼ阻害薬から選択される１種若しくはそれ以上のさらなる有効成
分と組合せで投与されるべき医薬品としての使用のための本発明の化合物が提供される。適してはβ刺激薬はβ２刺激薬である。
一態様において、本開示の化合物は吸入により投与され、そして、コルチコステロイドが組合せで若しくは別個にのいずれかで経口で若しくは吸入により投与される。
一態様において、本開示の化合物は吸入により投与され、そしてβ２刺激薬が組合せで若しくは別個にのいずれかで経口で若しくは吸入により投与される。
一態様において、本開示の化合物は吸入により投与され、そして、ムスカリン拮抗薬が組合せで若しくは別個にのいずれかで経口で若しくは吸入により投与される。
一態様において、本開示の化合物は、コルチコステロイド、β２刺激薬およびムスカリン拮抗薬の１種若しくはそれ以上（全部は経口で若しくは吸入によりのいずれかで投与され）と組合せで若しくは別個にのいずれかで吸入により投与される。
さらに、胃腸障害（クローン病若しくは潰瘍性大腸炎のような）の処置のため、可能な組合せは、例えば：
−５−アミノサリチル酸若しくはそのプロドラッグ（スルファサラジン、オルサラジン若しくはビサラジド（ｂｉｓａｌａｚｉｄｅ）のような）；
−コルチコステロイド（例えばプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン若しくはブデソニド）；
−免疫抑制薬（例えばシクロスポリン、タクロリムス、メトトレキサート、アザチオプリン若しくは６−メルカプトプリン）；
−抗ＴＮＦα抗体（例えばインフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル若しくはゴリムマブ）；
−抗ＩＬ１２／ＩＬ２３抗体（例えばウステキヌマブ）若しくは小分子ＩＬ１２／ＩＬ２３阻害剤（例えばアピリモド）；
−抗α４β７抗体（例えばベドリズマブ（ｖｅｄｏｌｉｚｕｍａｂ））；
−ＭＡｄＣＡＭ−１阻害薬（例えばＰＦ−００５４７６５９）；
−細胞接着分子α４インテグリンに対する抗体（例えばナタリズマブ）；
−ＩＬ２受容体αサブユニットに対する抗体（例えばダクリズマブ若しくはバシリキシマブ）；
−ＪＡＫ３阻害剤（例えばトファシチニブ若しくはＲ３４８）；
−Ｓｙｋ阻害剤およびそのプロドラッグ（例えばホスタマチニブ（ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ）およびＲ−４０６）；
−ホスホジエステラーゼ４阻害剤（例えばテトミラスト）；
−ＨＭＰＬ−００４；
−プロバイオティクス；
−デルサラジン；
−セマピモド／ＣＰＳＩ−２３６４；ならびに
−プロテインキナーゼＣ阻害剤（例えばＡＥＢ−０７１）
を含んでなる一覧から選択される１種若しくはそれ以上の剤との組合せを包含する。
眼の障害（乾性角結膜炎若しくはブドウ膜炎のような）の処置のため、可能な組合せは、例えば：
−コルチコステロイド（例えばデキサメサゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、ジフルプレドナート若しくはフルオシノロンアセトニド）；
−免疫抑制薬（例えばシクロスポリン、ボクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル若しくはタクロリムス）；
−抗ＴＮＦα抗体（例えばインフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ＥＳＢＡ−１０５若しくはゴリムマブ）；
−抗ＩＬ−１７Ａ抗体（例えばセクキヌマブ）；
−ｍＴＯＲ阻害剤（例えばシロリムス）；
−ＶＧＸ−１０２７；
−ＪＡＫ３阻害剤（例えばトファシチニブ若しくはＲ３４８）；および
−プロテインキナーゼＣ阻害剤（例えばＡＥＢ−０７１）
を含んでなる一覧から選択される１種若しくはそれ以上の剤との組合せを包含する。
これゆえに、本発明の別の局面は、１種若しくはそれ以上のさらなる有効成分、例えば上述された１種若しくはそれ以上の有効成分と組合せの式（Ｉ）の化合物を提供する。
同様に、本発明の別の局面は：
（Ａ）本発明の化合物；および
（Ｂ）１種若しくはそれ以上の治療薬
を含んでなる組合せ製品を提供し、
ここで、成分（Ａ）および（Ｂ）のそれぞれは、製薬学的に許容できる補助物質、希釈剤若しくは担体と混合状態で配合される。
本発明の本局面において、該組合せ製品は、単独（組合せ）製薬学的製剤若しくは部分のキットのいずれでもありうる。
従って、本発明の本局面は、製薬学的に許容できる補助物質（ａｄｊｕｖａｎｔ）、希釈剤若しくは担体と混合状態の本発明の化合物および別の治療薬を包含する製薬学的製剤を包含する（この製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）は下で「組合せ製剤（ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）」と称される）。
それは、成分：
（ｉ）製薬学的に許容できる補助物質、希釈剤若しくは担体と混合状態の本発明の化合物を包含する製薬学的製剤；および
（ｉｉ）製薬学的に許容できる補助物質、希釈剤若しくは担体と混合状態の１種若しくはそれ以上の他の治療薬を包含する製薬学的製剤
を含んでなる部分のキットもまた包含し、
この成分（ｉ）および（ｉｉ）はそれぞれ他者とともにの投与に適する形態で提供される。
部分のキットの成分（ｉ）は、従って、製薬学的に許容できる補助物質、希釈剤若しくは担体と混合状態の上の成分（Ａ）である。同様に、成分（ｉｉ）は、製薬学的に許容できる補助物質、希釈剤若しくは担体と混合状態の上の成分（Ｂ）である。
該１種若しくはそれ以上の他の治療薬（すなわち上の成分（Ｂ））は、例えば、呼吸器、胃腸および眼の障害の処置に関して上で挙げられた剤のいずれでもありうる。
成分（Ｂ）が１種以上のさらなる治療薬である場合、これらのさらなる治療薬は相互と配合、若しくは成分（Ａ）と配合され得るか、またはそれらは個別に配合されてよい。
一態様において、成分（Ｂ）は１種の他の治療薬である。別の態様において、成分（Ｂ）は２種の他の治療薬である。
本発明の本局面の組合せ製品（組合せ製剤若しくは部分のキットのいずれも）は、炎症
性疾患、例えば：
−ＣＯＰＤ（慢性気管支炎および肺気腫を包含する）、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎および副鼻腔炎を包含する呼吸障害、とりわけ喘息若しくはＣＯＰＤ（慢性気管支炎および肺気腫を包含する）；
−アレルギー性結膜炎、結膜炎、乾性角結膜炎（ドライアイ）、緑内障、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫を包含する）、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、萎縮および／若しくは滲出型加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、白内障術後炎症、またはとりわけブドウ膜炎（後方、前方および全ブドウ膜炎を包含する）、角膜移植および角膜縁細胞移植拒絶を包含する眼の疾患若しくは障害；
−アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎若しくは乾癬を包含する皮膚の疾患若しくは障害；ならびに
−グルテン過敏性腸症（セリアック病）、好酸球性食道炎、腸移植片対宿主病、またはとりわけ潰瘍性大腸炎若しくはクローン病を包含する胃腸疾患若しくは障害
のような上で挙げられた炎症性疾患の処置若しくは予防で使用しうる。
本明細書に記述される本発明の該局面（例えば上述された化合物、組合せ、方法および用途）は、本明細書に記述される状態の処置において、それらが、それらの状態若しくは別のものの処置における使用について、従来技術で既知の類似の化合物、組合せ、方法（処置）若しくは用途より、医師および／若しくは患者にとってより便宜的であり、より有効であり、より少なく毒性であり、より長く作用し、より良好な選択性を有し、より広範な活性を有し、より強力であり、より少ない副作用を生じ、より良好な薬物動態および／若しくは薬力学プロファイルを有し、より適する固体状態の特性を有し、より良好な安定性を有しうるか、または他の有用な薬理学的特性を有しうるという利点を有しうる。
従来技術の化合物に関して、少なくともいくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物は以下の属性：
−それは局所（ｔｏｐｉｃａｌ）／局所（ｌｏｃａｌ）投与にとりわけ適する特性を表し（例えば、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）／局所（ｌｏｃａｌ）投与後の、式（Ｉ）の化合物の高い標的組織濃度しかし低い血漿すなわち全身濃度の生成および／または血漿すなわち全身循環からの式（Ｉ）の化合物の迅速な消失）；
−それは静脈内投与後の血管外曝露の低下された危険性を有し（例えば式（Ｉ）の化合物の低い分布容積による）；
−それはｐ３８ ＭＡＰＫα、ｐ３８ ＭＡＰＫγ、Ｓｒｃおよびｐ５９−ＨＣＫのような選択されたキナーゼおよび／若しくはキナーゼの一団に関して優れた効力を表し；
−それはＯｌａｈａｒｓｋｙキナーゼとりわけＧＳＫ３αに対する低い阻害活性を表すか若しくは活性を表さず；
−それはＳｙｋキナーゼに対する低い阻害活性を表すか若しくは活性を表さず；
−それは細胞中の低下されたβ−カテニン誘導および／若しくは有糸***の阻害を表し；−それはチトクロームＰ４５０スーパーファミリーのメンバーの時間依存性阻害を表さないか若しくはより低い阻害を表し；ならびに／あるいは
−それは例えば患者への投与後により少なく問題の（例えばより少なく毒性の）代謝物を産生し、
の１つ若しくはそれ以上を有することが期待される。
実験の節
本明細書で使用される略語を下に定義する（表１）。定義されないいかなる略語もそれらの一般に許容される意味するところを伝えることを意図している。
表１：略語
ＡｃＯＨ 氷酢酸
Ａｃ2Ｏ 無水酢酸
Ａｑ 水性
ｂ ｂｒｏａｄ
ＢＥＨ エチレン架橋型ハイブリッド
ＢＩＮＡＰ １，１′−ビナフチル−２，２′−ジアミン
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＳＨ 表面チャージハイブリッド（ｃｈａｒｇｅｄ ｓｕｒｆａｃｅ
ｈｙｂｒｉｄ）
ｄ 二重項
Δ 化学シフト
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
（ＥＳ+） エレクトロスプレーイオン化、正イオンモード
（ＥＳ-） エレクトロスプレーイオン化、負イオンモード
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間（１若しくは複数）
ＨＡＴＵ １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３
−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシド（ｏｘ
ｉｄ）ヘキサフルオロリン酸塩
ヒューニッヒ塩基 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
iＰｒＯＡｃ 酢酸イソプロピル
ｍ 多重項
（Ｍ＋Ｈ）+ プロトン化分子イオン
（Ｍ−Ｈ）- 脱プロトン化分子イオン
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ 分（１若しくは複数）
ｍ／ｚ 質量電荷比
ＮＭＲ 核磁気共鳴（分光法）
Ｐｄ2（ｄｂａ）3 トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｈ フェニル
ｑ 四重項
ＲＴ 室温
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｓ 一重項
Ｓａｔ 飽和
ＳＣＸ 固体支持陽イオン交換（樹脂）
ｔ 三重項
ｔＢｕ ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＵＶ 紫外
ＡＫＴ ｖ−ａｋｔ ｍｕｒｉｎｅ ｔｈｙｍｏｍａ ｖｉｒａｌ ｏ
ｎｃｏｇｅｎｅ ｈｏｍｏｌｏｇ １
ＡＴＰ アデノシン−５’−三リン酸
ＢＡＬＦ 気管支肺胞洗浄液
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＣＯＰＤ 慢性閉塞性肺疾患
ＣＸＣＬ１ ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）リガンド１
ＣＯＸ２ チトクロームｃ酸化酵素サブユニットＩＩ
ＤＳＣ 示差走査熱量測定
ＤＳＳ デキストラン硫酸ナトリウム
ＤＴＴ ジチオスレイトール
ｄ−Ｕ９３７細胞 ＰＭＡ分化Ｕ−９３７細胞
ＤＶＳ 動的水蒸気吸着
ｄｓＲＮＡ 二本鎖ＲＮＡ
ＥＬＩＳＡ 酵素結合免疫吸着検定法
ＦＡＣＳ 蛍光標識細胞分取
ＦＢＳ ウシ胎児血清
ＦＲＥＴ 蛍光共鳴エネルギー転移
ＧＭ−ＣＳＦ ＣＳＦ２：顆粒球マクロファージコロニー刺激因子
ＧＳＫ３α グリコーゲン合成酵素キナーゼ３α
ＧＳＫ３β グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β
ＨＢＳＳ ハンクス平衡塩類溶液
ＨＣＫ 造血細胞キナーゼ
ＨＲＶ ヒトライノウイルス
ＩＢＤ 炎症性腸疾患
ＩＣ５０ ５０％阻害濃度
ＩＣＡＭ−１ 細胞接着分子１
ＩＦＮ インターフェロン
ＩＬ−２ インターロイキン２
ＩＬ−８ インターロイキン８
ＪＮＫ ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ
ＫＣ ケラチノサイト化学誘引物質
ＬＰＭＣ 粘膜固有層単核細胞
ＬＰＳ リポ多糖
ＭＡＰＫ マイトジェン活性化プロテインキナーゼ
ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２ マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナ
ーゼ２
ＭＫＫ４ マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ４
ＭＫＫ６ マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ６
ＭＯＩ 感染多重度
ＭＴＴ ３−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）−２，５−ジフ
ェニルテトラゾリウムブロミド
ＯＤ 光学密度
ＰＢＭＣ 末梢血単核細胞
ＰＢＳ ダルベッコリン酸緩衝食塩水
ＰＨＡ フィトヘマグルチニン
ＰＩ３ ホスホイノシチド３キナーゼ
ＰＭＡ ホルボールミリステートアセテート
ＲＥＣ５０ 相対５０％有効濃度
ＲＮＡ リボ核酸
ＲＮＡｉ ＲＮＡ干渉
ＲＳＶ ＲＳウイルス
ＳＤＳ ドデシル硫酸ナトリウム
ＳＭＳ 表面計測装置
ＳＲＣ ｖ−ｓｒｃ肉腫（Ｓｃｈｍｉｄｔ−Ｒｕｐｐｉｎ Ａ−２）ウ
イルス癌遺伝子ホモログ（ｖ−ｓｒｃ ｓａｒｃｏｍａ （Ｓ
ｃｈｉｍｉｄｔ−Ｒｕｐｐｉｎ Ａ−２）ｖｉｒａｌ ｏｎｃ
ｏｇｅｎｅ ｈｏｍｏｌｏｇ）（トリ）
Ｓｙｋ 脾臓チロシンキナーゼ
ＴＣＩＤ５０ ５０％組織培養感染量
ＴＧＡ 熱重量分析
ＴＬＲ３ Ｔｏｌｌ様受容体３
ＴＮＢＳ ２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸
ＴＮＦα 腫瘍壊死因子α
ＵＲＴＩ 上気道感染症
ＸＰＤ 粉末Ｘ線回折
ＸＲＤ Ｘ線回折
化学実施例
一般的手順
全部の出発原料および溶媒は商業的供給源から得たか若しくは文献の引用に従って製造したかのいずれかであった。別の方法で述べられない限り全部の反応は攪拌した。有機溶液は無水硫酸マグネシウムで慣例に乾燥した。水素化は述べられる条件下にＴｈａｌｅｓ
Ｈ−ｃｕｂｅ流通式反応器で実施した。
カラムクロマトグラフィーは、示される量を使用して充填済みシリカ（２３０〜４００メッシュ、４０〜６３μｍ）カートリッジで実施した。ＳＣＸはＳｕｐｅｌｃｏから購入し、そして使用前に１Ｍ塩酸で処理した。別の方法で述べられない限り、精製されるべき反応混合物は最初にＭｅＯＨで希釈しそして数滴のＡｃＯＨで酸性にした。この溶液をＳＣＸに直接負荷しそしてＭｅＯＨで洗浄した。所望の物質をその後ＭｅＯＨ中０．７Ｍ ＮＨ3での洗浄により溶出した。
調製的逆相高速液体クロマトグラフィー
１０ｍｉｎにわたり０．１％ｖ／ｖギ酸を含有するＨ2Ｏ−ＭｅＣＮグラジェントで溶出するＷａｔｅｒｓ Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、若しくは、１０ｍｉｎにわたり０．１％重炭酸アンモニウムを含有するＨ2Ｏ−ＭｅＣＮグラジェントで溶出するＷａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラムのいずれかを用い、２１５および２５４ｎｍでのＵＶ検出を使用して実施した。
分析方法
逆相高速液体クロマトグラフィー
方法１：４０℃のＷａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ２．５μｍ（４．６×３０ｍｍ）；２５４ｎｍでのＵＶ検出を使用する、４ｍｉｎにわたる０．１％ｖ／ｖギ酸を含有するＨ2Ｏ−ＭｅＣＮグラジェントで溶出される流速２．５−４．５ｍＬ ｍｉｎ-1。グラジェント情報：０−３．００ｍｉｎ、９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭｅＣＮから５％Ｈ2Ｏ−９５％ＭｅＣＮまで傾斜；３．００−３．０１ｍｉｎ、５％Ｈ2Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持、流速を４．５ｍＬ ｍｉｎ-1に増大；３．０１−３．５０ｍｉｎ、５％Ｈ2Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持；３．５０−３．６０ｍｉｎ、９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭｅＣＮに戻し、流速を３．５０ｍＬ ｍｉｎ-1に低下；３．６０−３．９０ｍｉｎ、９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭｅＣＮで保持；３．９０−４．００ｍｉｎ、９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭｅＣＮで保持、
流速を２．５ｍＬ ｍｉｎ-1に低下。
方法２：４０℃のＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、２．５μｍ（４．６×３０ｍｍ）；２５４ｎｍでのＵＶ検出を使用する、４ｍｉｎにわたる１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを含有するＨ2Ｏ−ＭｅＣＮグラジェントで溶出される流速２．５−４．５ｍＬ ｍｉｎ-1。グラジェント情報：０−３．００ｍｉｎ、９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭｅＣＮから５％Ｈ2Ｏ−９５％ＭｅＣＮまで傾斜；３．００−３．０１ｍｉｎ、５％Ｈ2Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持、流速を４．５ｍＬ ｍｉｎ-1に増大；３．０１−３．５０ｍｉｎ、５％Ｈ2Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持；３．５０−３．６０ｍｉｎ、９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭｅＣＮに戻し、流速を３．５０ｍＬ ｍｉｎ-1に低下；３．６０−３．９０ｍｉｎ、９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭｅＣＮで保持；３．９０−４．００ｍｉｎ、９５％Ｈ2Ｏ−５％ＭｅＣＮで保持、流速を２．５ｍＬ ｍｉｎ-1に低下。
1Ｈ ＮＭＲ分光法
1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、残余の重水素化されない溶媒を参照として使用して４００ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ分光計で取得し、そして別の方法で明記されない限りＤＭＳＯ−ｄ6中で実施した。
実施例１Ａ：１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
中間体Ａ：３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン
ＥｔＯＨ（１２５１ｍＬ）中のｐ−トリルヒドラジン塩酸塩（１００ｇ、６３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（８８ｇ、６９９ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（６２．５ｍＬ、７５０ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を還流で一夜攪拌した。該反応混合物を室温に冷却し、そして元の容量の約１／３に真空中で濃縮した。該反応混合物をその後氷浴中で冷却し、そして６Ｍ ａｑ ＮａＯＨで約ｐＨ８〜９にした。該反応混合物をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で抽出し、そして、硫酸マグネシウムで乾燥かつ真空中で濃縮される前に有機層を水（２×３００ｍＬ）で洗浄して、橙色固形物を提供した。該固形物をイソヘキサンに懸濁し、そして、冷却されおよびまだ熱い間に濾過される前に還流で２．５ｈ撹拌して、副題の生成物３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−アミンを淡褐色固形物（７６．５ｇ、５２％）；Ｒt １．３１ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ ２３０（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1Ｈ ＮＭＲδ：１．２０（９Ｈ、ｓ）、２．３２（３Ｈ、ｓ）、５．１０（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、５．３５（１Ｈ、ｓ）、７．２４（２Ｈ、ｄ）、７．４２（２Ｈ、ｍ）として生じた。
中間体Ｂ：フェニル（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）カルバメート
酢酸イソプロピル（２４０ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−アミン（中間体Ａ）（２０ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）の溶液を、水（８０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（１１．３ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。１０ｍｉｎ後にクロロギ酸フェニル（１２．１ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じる混合物を周囲温度で一夜攪拌した。該反応混合物を水（１６０ｍＬ）で希釈し、層を分離しかつ有機物（ｏｒｇａｎｉｃｓ）を水（２×８０ｍＬ）、塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）かつ真空中で濃縮した。生じる黄色固形物を１０％エーテル／イソヘキサン（３２０ｍＬ）に懸濁し、そして均一な懸濁液が得られるまで撹拌した。固形物を濾過により収集しそしてイソヘキサンで洗浄して、副題の化合物フェニル（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）カルバメートを白色粉末（２７．３ｇ、８８％）；Ｒt ２．６５ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ ３５０（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1Ｈ ＮＭＲ δ：１．２９（９Ｈ、ｓ）、２．３７（３Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｓ）、７．１０−７．２３（３Ｈ、重なるｍ）、７．３３−７．４６（６Ｈ、重なるｍ）、９．９９（１Ｈ、ｓ）として生じた。
中間体Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート
アセトニトリル（２００ｍＬ）中の２−クロロ−４−（クロロメチル）ピリジン（３０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシナフタレン−１−イル）カルバメート（４０．０ｇ、１５４ｍｍｏｌ）の混合物に炭酸セシウム（７５ｇ、２３１ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じる混合物を５５℃に加熱した。１６ｈ後に、該反応混合物をＤＣＭ中３０％ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、そして水層をさらなる量のＤＣＭ中３０％ＭｅＯＨ（２×６００ｍＬ）で抽出し、そして有機物を真空中で濃縮して粗生成物を提供した。該粗生成物をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）とともに摩砕し、約５ｍｉｎ超音波処理しそして１日間スラリーにした。生じる固形物を濾過により収集しかつＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄して、副題の化合物ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメートを黄色固形物（４３ｇ、７０％）；Ｒt ２．６０ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ ３８３（Ｍ−Ｈ）-（ＥＳ-）；1Ｈ ＮＭＲ δ：１．４７（９Ｈ、ｓ）、５．４１（２Ｈ、ｓ）、６．９８（１Ｈ、ｄ）、７．３６（１Ｈ、ｄ）、７．５５−７．６１（３
Ｈ、重なるｍ）、７．６５（１Ｈ、ｍ）、７．９４（１Ｈ、ｍ）、８．２９（１Ｈ、ｍ）、８．４５（１Ｈ、ｍ）、９．００（１Ｈ、ｂｓ）として生じた。
中間体Ｄ（保護されている）：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート（中間体Ｃ）（１０５０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、６−エチルピラジン−２−アミン（４３７ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１３３３ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で５ｍｉｎ脱気した。１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のＰｄ2（ｄｂａ）3（１２５ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（１７０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして該反応混合物を９０℃で６ｈ撹拌した。該反応混合物を冷まさせ、そして室温で１６ｈ攪拌し、その後１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈しかつＣｅｌｉｔｅの栓で濾過し、追加の１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空中で除去し、そして粗生成物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）と合わせかつ３ｈスラリーにした。生じる橙色固形物を濾過により単離し、その後ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液と合わせかつ７２ｈ撹拌した。再度、生じる橙色固形物を濾過により単離し、その後アセトン（２０ｍＬ）を添加し、そして該混合物を２ｈスラリーにした。残余の固形物を濾過分離しそして濾液を蒸発させて、副題の化合物ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート（３６０ｍｇ、２７％）；Ｒt ２．６ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ４７２（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1Ｈ ＮＭＲ δ：１．１８（３Ｈ、ｔ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、２．６３（２Ｈ、ｑ）、５．３６（２Ｈ、ｓ）、６．９９（１Ｈ、ｄ）、７．０６（１Ｈ、ｄ）、７．３６（１Ｈ、ｄ）、７．５３−７．６３（２Ｈ、ｍ）、７．９０−８．０６（３Ｈ、重なるｍ）、８．２９（１Ｈ、ｄ）、８．３６（１Ｈ、ｍ）、８．９１（１Ｈ、ｓ）、８．９６（１Ｈ、ｓ）、１０．０６（１Ｈ、ｓ）を生じた。
中間体Ｄ：Ｎ−（４−（（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−６−エチルピラジン−２−アミン
ＴＦＡ（１．４８５ｍＬ、１９．０９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−
ブチル（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート（中間体Ｄ（保護されている））（３６０ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして該反応混合物を室温で４ｈ攪拌し、その後真空中で濃縮した。残渣をｓａｔ．炭酸水素ナトリウム溶液と合わせそして室温で１６ｈ撹拌した。固形物を濾過し、アセトニトリルで洗浄しそして真空下に乾燥して、副題の化合物Ｎ−（４−（（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−６−エチルピラジン−２−アミンをベージュ色固形物（２００ｍｇ、６９％）；Ｒt ２．１４ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ ３７２（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）；1Ｈ ＮＭＲ δ：１．２０（３Ｈ、ｔ）、２．６４（２Ｈ、ｑ）、５．１８−５．２４（４Ｈ、重なるｍ）、６．５９（１Ｈ、ｄ）、６．８２（１Ｈ、ｄ）、７．０３（１Ｈ、ｄ）、７．４１−７．５１（２Ｈ、重なるｍ）、７．９８−８．０１（２Ｈ、ｍ）、８．０４（１Ｈ、ｍ）、８．２２−８．２９（２Ｈ、重なるｍ）、８．９１（１Ｈ、ｓ）、１０．０４（１Ｈ、ｓ）として生じた。
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
トリエチルアミン（０．０１３ｍＬ、０．０９３ｍｍｏｌ）を、４０℃でＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のフェニル（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）カルバメート（中間体Ｂ）（０．０４２ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−（（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−６−エチルピラジン−２−アミン（中間体Ｄ）（０．０９３ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。該反応混合物を４０℃で４０ｍｉｎ攪拌し、その後ＲＴに冷却しかつ３日間攪拌し、そしてその後真空中で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇカラム、ＤＣＭ中０ないし５％ＭｅＯＨ）により精製して灰白色−褐色（ｏｆｆ ｗｈｉｔｅ−ｂｒｏｗｎ）固形物を生じた。該生成物を調製的ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、酸性（Ａｃｉｄｉｃ）（０．１％ギ酸）、Ａｃｉｄｉｃ、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、水中４５−７５％ＭｅＣＮ）により再精製して、表題化合物１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素を灰白色固形物（０．０２９ｇ、４９％）；Ｒt ２．２６ｍｉｎ（方法１）；ｍ／ｚ ６２７（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）、６２５（Ｍ−Ｈ）-（ＥＳ-）；1Ｈ ＮＭＲ δ：１．１８（３Ｈ、ｔ）、１．２８（９Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、２．６３（２Ｈ、ｑ）、５．３６（２Ｈ、ｓ）、６．３６（１Ｈ、ｓ）、７．０２（１Ｈ、ｄ）、７．０７（１Ｈ、ｄｄ）、７．３７（２Ｈ、ｍ）、７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．５６−７．６７（３Ｈ、重なるｍ）、７．９４（１Ｈ、ｍ）、７．９９（１Ｈ、ｓ）、８．０２（１Ｈ、ｓ）、８．３０（１Ｈ、ｄ）、８．３９（１Ｈ、ｍ）、８．６０（１Ｈ、ｓ）、８．８１（１Ｈ、ｓ）、
８．９２（１Ｈ、ｓ）、１０．０８（１Ｈ、ｓ）として提供した。
実施例１Ｂ：１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素（異なるバッチ）
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素（１０．０ｇ）をアセトニトリル（７７０ｍＬ）中２２℃で撹拌した。該不均一な混合物を３℃／ｍｉｎの速度で還流温度に加温し、そして還流を２．５ｈ維持した。該混合物を結晶性１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素（１００ｍｇ）で接種した。該混合物を１８ｈにわたり２０℃に直線的に冷却し、その後再度還流温度に加熱しかつ２ｈ還流し、その後１８ｈにわたり２２℃に直線的に冷却した。固形生成物を濾過し、アセトニトリル（７７ｍＬ）で洗浄しそして真空中４５℃で１８ｈ乾燥して、１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素（８．７３ｇ）を生じた。
実施例２Ａ：１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素マレイン酸塩（形態２）
中間体Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート
アセトニトリル（４２０ｍＬ）を２−クロロ−４−（クロロメチル）ピリジン（１．０５ｅｑ、５９．５ｇ）に添加し、そして該混合物を２０℃で撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシナフタレン−１−イル）カルバメート（９０．８ｇ）を該混合物に添加し、その後炭酸カリウム（７２．６ｇ）を添加した。該不均一な混合物を１．０Ｋ／ｍｉｎの速度で５５℃に加温した。
該混合物を５５℃で１６ｈ攪拌し、その後該反応混合物を２２℃に冷却した。水（１２６０ｍＬ）を３０ｍｉｎにわたり添加し、そして該混合物を２２℃で３０ｍｉｎ撹拌した。
沈殿物を濾過しそして２００ｍＬの水で２回洗浄した。該生成物を真空中５０℃で２０ｈ乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート（１００．０ｇ、９０．６％）を生じた。
中間体Ｄ（保護されている）：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメ
ート
ジオキサン（１２５ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート（中間体Ｃ）（９．６ｇ）に添加し、そして該混合物を２０℃で撹拌した。炭酸セシウム（２ｅｑ、１６．３ｇ）および２−アミノ−６−エチルピラジン（１．５ｅｑ、４．８ｇ）を該撹拌混合物に２０℃で添加した。アルゴンを該反応混合物を通してパージした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５ｅｑ、１．１４ｇ）およびラセミのＢＩＮＡＰ（０．１０ｅｑ、１．５６ｇ）を該反応混合物に添加した。該混合物を２０℃で追加の１５ｍｉｎ撹拌した。該混合物を１．５Ｋ／ｍｉｎの速度で９０℃に加熱し、その後９０℃で１２ｈ撹拌した。該混合物を２０℃に冷却しそして撹拌を追加の６ｈ継続した。該不均一な混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過しそして濾液をジオキサン（２回５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中２０ｍｂａｒかつ５０℃で濃縮した。残渣をエタノール（１５０ｍＬ）に溶解した。自発的結晶化が起きた。該不均一な混合物を２２℃で３ｈ撹拌した。沈殿物を濾過しかつエタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。該生成物を真空中５０℃で２０ｈ乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート（９．０５ｇ、７６．８％）を生じた。
中間体Ｄ：Ｎ−（４−（（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−６−エチルピラジン−２−アミン
アセトニトリル（２００ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）カルバメート（中間体Ｄ（保護されている））（１０．５ｇ）に添加し、そして該不均一な混合物を２０℃で撹拌した。硫酸（４．５ｅｑ、５．５ｍＬ）を２０℃で２ｈにわたり添加した。該不均一な混合物を２０℃で追加の２ｈ撹拌した。水性アンモニア（１０ｅｑ、１７ｍＬ）を該反応混合物に１５ｍｉｎにわたり添加し、そして温度を冷却することにより２０℃で保った。水（３３．４ｍＬ）を２０℃で５ｍｉｎにわたり該不均一な混合物に添加した。２０℃で３０ｍｉｎ撹拌した後、該混合物を５℃に冷却しそして５℃で追加の２
ｈ撹拌した。沈殿物を濾過しかつ水（３３．４ｍＬ）および２−プロパノール（１８ｍＬ）で洗浄した。該生成物を真空中５０℃で２４ｈ乾燥して、Ｎ−（４−（（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−６−エチルピラジン−２−アミン（６．２ｇ、７５％）を生じた。
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
２−メチルテトラヒドロフラン（１８０９ｍＬ）をＮ−（４−（（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−６−エチルピラジン−２−アミン（中間体Ｄ）（４１．３ｇ）に添加し、そして該混合物を２０℃で撹拌した。フェニル（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）カルバメート（１．２ｅｑ、５１．３ｇ）を該混合物に添加した。トリエチルアミン（０．２５ｅｑ、３．９ｍＬ）を添加し、そして該混合物を２０℃で追加の１０ｍｉｎ撹拌した。該不均一な反応混合物を３０ｍｉｎにわたり４８℃に加温しそして４８℃で３．５ｈ保った。４８℃で１０ｍｉｎ後に該混合物が均一になり、そして結晶性１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素（６０ｍｇ）で接種した。該反応混合物を２０℃に冷まさせそして追加の１６ｈ撹拌した。形成された沈殿物を濾過しかつ２−メチルテトラヒドロフラン（２回１３９ｍＬ）で洗浄した。該生成物を真空中４５℃で１８ｈ乾燥して、１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素（５４．１ｇ、７７．５％）を生じた。
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素マレイン酸塩（形態２）
２−ブタノン（４４４２ｍＬ）を１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素（１１１．０４ｇ）に添加し、そして２０℃で撹拌した。該不均一な混合物は６５℃に加温され、そして均一な溶液になった。ＳｉｌｉｃａＭｅｔＳチオール（金属スカベンジャー）（５．５５ｇ）を添加し、そして該混合物を６５℃で３０ｍｉｎ撹拌した。Ｎｏｒｉｔ Ａ Ｓｕｐｒａ（活性炭）（５．５５ｇ）が添加し、そして該混合物が６５℃で追加の２０ｍｉｎ撹拌した。該混合物をＣｅｌｉｔｅで温時（ｗａｒｍ）濾過した。フィルターを温２−ブタノン（１５５５ｍＬ）（６０℃）で洗浄した。２−ブタノン（２８８７ｍＬ）を濾液に添加し、そして攪拌しながら６０℃にもたらした。
マレイン酸（１．０ｅｑ、２０．５６ｇ）を２−ブタノン（５５５ｍＬ）に溶解した。該マレイン酸溶液を１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素溶液に６５℃で８０ｍｉｎにわたり添加した。マレイン酸溶液の１０％を添加した後に、該混合物を結晶性１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素マレイン酸塩（形態２）で接種した。該混合物を６０℃で１ｈ撹拌し続け、その後２．３の指数で６ｈにわたり５℃に非直線的に冷却した。沈殿物を濾過しかつ２−ブタノン（２７８ｍＬ）で２回洗浄した。該生成物を真空中４５℃で２０ｈ乾燥して、１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素マレイン酸塩（形態２）（１１３．８ｇ、８６．５％）を生じた。
実施例２Ｂ：１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素マレイン酸塩（形態２）（異なるバッチ）
２−ブタノン（７５０ｍＬ）を１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素（７．５０ｇ）に添加し、そして該混合物を撹拌した。該混合物を２０ｍｉｎにわたり６０℃に加温した。２−ブタノン（１２ｍＬ）中のマレイン酸（１．３９ｇ）の溶液を５ｍｉｎにわたり該混合物に添加した。自発的結晶化が、マレイン酸溶液のおよそ半分を添加した後に起きた。該混合物を６０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、その後指数的傾斜（指数＝２．３）で６ｈにわたり５℃に冷却し、その後５℃で３０ｍｉｎ攪拌し、その後３０ｍｉｎにわたり６５℃に加熱し、その後６５℃で３０ｍｉｎ撹拌し、その後指数的傾斜（指数＝２．３）で６ｈにわたり５℃に冷却し、その後５℃で３０ｍｉｎ撹拌し、その後３０ｍｉｎにわたり６５℃
に加熱し、その後６５℃で３０ｍｉｎ撹拌し、その後指数的傾斜（指数＝２．３）で６ｈにわたり５℃に冷却した。生成物を濾過しかつ２−ブタノン（５０ｍＬ）で２回洗浄し、その後真空中４５℃で乾燥して、１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素マレイン酸塩（形態２）（７．０ｇ）を生じた。
実施例２Ｃ：１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素マレイン酸塩（形態１）
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素マレイン酸塩（１５ｍｇ）を５０℃でＴＨＦ（１００ｖｏｌ．）に溶解し、そして温度を２４ｈにわたり５０℃と室温の間で循環した（各温度で４ｈ）。該溶液をその後冷蔵庫に２４時間保管し、その後該固形物質（形態１）を単離した。
実施例２Ｄ：１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素マレイン酸塩（形態１）（異なるバッチ）
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素を５０℃でＴＨＦ（４０ｖｏｌ．）に溶解し、そして１ｅｑのマレイン酸を添加した。該サンプルをＲＴと５０℃の間（各温度で４ｈ）で２日間成熟するままにした。固形物質（形態１）を単離した。
実施例３：微粉化バッチ
実施例３Ａ：微粉化形態の１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素
微粉化された１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素を、実施例１Ｂからの物質をホソカワアルピネ（Ｈｏｓｏｋａｗａ Ａｌｐｉｎｅ）スパイラルジェットミル５０ ＡＳ（５ｃｍ）微粉化装置（圧力１．０ｂａｒ）（手動フィード）で微粉化することにより製造した。Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００Ｓを使用するレーザー回折により決定される粒子径容積パラメータ（ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ ｖｏｌｕｍｅ ｐａｒａｍｅｔｅｒ）（水／Ｔｗｅｅｎ８０中分散系、０．１％ｗ／ｖ）を下の表に示す：
実施例３Ｂ：微粉化形態の１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素マレイン酸塩 形態２
微粉化された１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジ
ン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素マレイン酸塩（形態２）を、実施例２Ｂからの物質をホソカワアルピネ（Ｈｏｓｏｋａｗａ Ａｌｐｉｎｅ）スパイラルジェットミル５０ ＡＳ（５ｃｍ）微粉化装置（圧力１．０ｂａｒ）（手動フィード）で微粉化することにより製造した。投入および産出物質のＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００Ｓを使用するレーザー回折により決定される粒子径容積パラメータ（水／Ｔｗｅｅｎ８０中分散系、０．１％ｗ／ｖ）を下の表に示す：
実施例４：吸入に適する、遊離塩基およびマレイン酸塩としての１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（６−エチルピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）尿素（形態２）を含有するラクトース含有組成物
組成物は後に続くところの成分をブレンドすることにより製造した：
実施例５：特徴づけおよび安定性試験
有効成分の物理的特徴づけ
赤外分光法（ＩＲ）−マイクロ減衰全反射率（Ｍｉｃｒｏ Ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ Ｔｏｔａｌ Ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ）（マイクロＡＴＲ）
サンプルを、適するマイクロＡＴＲ付属装置を使用して分析した。
走査数： ３２
分解能： １ｃｍ-1
波長範囲： ４０００ないし４００ｃｍ-1
装置： Ｔｈｅｒｍｏ Ｎｅｘｕｘ ６７０ ＦＴＩＲ分光計
検出器： ＫＢｒ窓付きＤＴＧＳ
ビームスプリッタ： ＫＢｒ上Ｇｅ
マイクロＡＴＲ付属装置： Ｓｉ結晶を伴うＨａｒｒｉｃｋ Ｓｐｌｉｔ Ｐｅａ
図１に示される実施例２Ａの物質のサンプルのＩＲスペクトルは、そのマレイン酸塩としての実施例１の分子構造の振動モードを反映する。
粉末ＸＲＤ
形態２の物質での粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析をＰＡＮａｎａｌｙｔｉｃａｌ（Ｐｈｉｌｉｐｓ）Ｘ’ＰｅｒｔＰＲＯ ＭＰＤ回折計で実施した。該装置はＣｕ ＬＦＦ Ｘ線
管を装備されている。
化合物はゼロバックグラウンドサンプルホルダー上に広げた。
装置パラメータ：
発生装置電圧： ４５ｋＶ
発生装置アンペア数： ４０ｍＡ
形状（ｇｅｏｍｅｔｒｙ）： Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ
ステージ： スピナーステージ

測定条件：
走査モード： 連続
走査範囲： ３ないし５０° ２θ
ステップサイズ： ０．０２°／ステップ
計数時間： ３０ｓｅｃ／ステップ
スピナー分解時間： １ｓｅｃ
放射線タイプ： ＣｕＫα

入射ビーム路：
プログラム．発散スリット： １５ｍｍ
ソーラースリット： ０．０４ｒａｄ
ビームマスク： １５ｍｍ
抗散乱スリット： １°
ビームナイフ： ＋

回折ビーム路：
長抗散乱シールド： ＋
ソーラースリット： ０．０４ｒａｄ
Ｎｉフィルター： ＋
検出器： Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ
形態１の物質での粉末Ｘ線回折（ＸＰＤ）分析はＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｃ２ ＧＡＤＤＳ回折計で実施した。化合物はガラススライド上に軽く圧迫した。

装置パラメータ：
発生装置電圧： ４０ｋＶ
発生装置アンペア数： ４０ｍＡ
形状（ｇｅｏｍｅｔｒｙ）： 反射（＝Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ）
ステージ： 自動ＸＹＺステージ

測定条件：
走査モード： 連続
走査範囲： ３ないし３０° ２θ
ステップサイズ： ０．０５°／ステップ
計数時間： １２０ｓｅｃ
放射線タイプ： ＣｕＫα
検出器： ＨｉＳｔａｒ ２次元
０．３ｍｍのピンホールコリメータと接続された単独ゲーベル多層膜ミラー
図２に示される実施例２Ａの物質のサンプルの粉末ＸＲＤパターンはハローの存在を伴わない回折ピークを示し、該化合物が結晶性生成物として存在することを示す。このＸＲ
Ｄパターンは結晶多形形態２に特徴的である。
図３に示される実施例２Ｄの物質のサンプルの粉末ＸＲＤパターンはハローの存在を伴わない回折ピークを示し、該化合物が結晶性生成物として存在することを示す。このＸＲＤパターンは結晶多形形態１に特徴的である。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
約３ｍｇの試験化合物を標準的アルミニウム製ＴＡ−Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔサンプルパンに移した。サンプルパンを適切な蓋で閉鎖し、そして、ＤＳＣ曲線を、ＲＣＳ冷却装置を装備されたＴＡ−Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ１０００ ＭＴＤＳＣで記録した。
以下のパラメータを使用した：
初期温度： ２５℃
加熱速度： １０℃／ｍｉｎ
最終温度： ３００℃
窒素流量： ５０ｍＬ／ｍｉｎ
図４に示される実施例２Ａの物質のサンプルのＤＳＣ曲線は、約１９８．６℃での生成物の分解を伴う融解を表す（形態２）。
熱重量分析（ＴＧＡ）
試験化合物をアルミニウム製サンプルパンに移した。熱重量分析曲線をＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５００熱重量計で記録した。以下のパラメータを使用した：
初期温度： 室温
加熱速度： ２０℃／ｍｉｎ
分解係数： ４
最終条件： ３００℃若しくは＜８０［（ｗ／ｗ）％］
実施例２Ａの物質のサンプルのＴＧＡプロットを図５に示す。重量減少は室温から１７５℃までの温度領域で登録されなかった。１７５℃より上の重量減少は生成物の蒸発および分解による。
動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）
約２０ｍｇの試験化合物をＳＭＳ動的水蒸気吸着に移し、そして２５℃で大気湿度に関して重量変化を記録した。
以下のパラメータを使用した：
乾燥： 乾燥窒素下６０ｍｉｎ．
平衡： ６０ｍｉｎ／ステップ。
ＲＨ（％）測定点：
第一の組： ５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、５
第二の組： １０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、５、０
ＤＶＳ試験を実施例２Ａの物質のサンプルで実施した（図６および７を参照されたい）。初期乾燥段階中に０．３％の重量減少が登録された。該生成物は吸湿性であるように見えない。
ＤＶＳ後の生成物をＸＲＤおよびＩＲにより調査し、そして試験後と同一の試験前の固
体状態の形態のままであった（データは示されない）。塩の解離の表示は観察されなかった。
走査型電子顕微鏡検査（ＳＥＭ）
ＳＥＭ実験についてはデータをＰｈｅｎｏｍ Ｐｒｏ走査型電子顕微鏡で収集した。少量のサンプルを、伝導性両面粘着テープを使用してアルミニウム製台に載せた。金の薄層をスパッタコーターを使用して塗布した（２０ｍＡ、１２０ｓｅｃ）。
本発明の化合物のマレイン酸塩の形態１および形態２の物質のサンプルをＳＥＭにより検査した。形態１の生成物は針様の形態を有した。形態２の生成物は板様の形態を有した。形態２の板様の形態は、形態１の針様の形態よりも、吸入される製品の製造により適する。
有効成分の物理的特徴づけの結果の要約
試験された物質はＸＲＤに基づき結晶性であり、そして約１９８．６℃で分解を伴い融解する。重量減少は室温と１７５℃の間でＴＧＡにより観察されなかった。該物質は吸湿性でないように見えた。塩の固体状態変化若しくは解離の証拠は存在しなかった。これらの特性は、候補薬物としての式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の適合性を確認する。
微粉化形態の有効成分の物理的特徴付け
実施例３Ｂの物質のサンプルを、実施例２Ａの物質について上述されたものに類似の様式で、ＩＲ、粉末ＸＲＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡおよびＤＶＳにより試験した。ＩＲおよび粉末ＸＲＤの結果は実質的に同一であった（データは示されない）。試験された物質はＸＲＤに基づき結晶性であり、そしてＤＳＣによれば約１９４．６℃で分解を伴い融解する。該物質は吸湿性でないように見えた（データは示されない）。塩の固体状態変化若しくは解離の証拠は存在しなかった（データは示されない）。これらの特性は、微粉化形態の式（Ｉ）の化合物のマレイン酸塩の候補薬物としての適合性を確認する。
物理的安定性試験−ラクトースブレンドの安定性
実施例４ａ、４ｂおよび４ｃの組成物を、４０℃／７５％ＲＨ、５０℃／８０％ＲＨおよび５０℃／周囲ＲＨの条件下で３、６および１３週間保存した。ＸＲＤパターンおよびＩＲスペクトルを時間ゼロおよび該３時点で得た（試験パラメータは上の有効成分の特徴づけについて記述されたと同一であった）。ＸＲＤパターン若しくはＩＲスペクトルの関連する変化は、時間ゼロと該時点のいずれかの間で観察されなかった（データは示されない）。塩の固体状態の形態の変化若しくは解離は観察されなかった。
化学的安定性試験−有効成分およびブレンドの安定性
分解測定のためのＵＰＬＣ法
サンプルを１０ｍＬバイアル中で溶媒混合物（ＤＭＳＯ／水 ８０：２０）（７ｍＬ）で抽出した。
ＵＰＬＣクロマトグラフィーは以下のパラメータを使用して実施した：
カラム：Ｓｕｐｅｌｃｏ Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、１５０ｍｍ長さ×３．０ｍｍ ｉ．ｄ．、２．７μｍ粒子径
カラム温度：３０℃
オートサンプラー温度：５℃
流速：０．４０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：
溶媒Ａ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム（０．７７１ｇ／Ｌ）＋０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル／イソプロピルアルコール ７０：３０（ｖ／ｖ）
グラジェント：
分析実施時間：３６ｍｉｎ
データ収集時間：３０ｍｉｎ
注入量：５μＬ
波長：２００と４００ｎｍの間を走査
含有量均一性計算に使用される波長：３３４．０ｎｍ
実施例４ｄ、４ｅ、４ｆ、４ｇ、４ｈおよび４ｉの組成物を、５０℃／７５％ＲＨ、６０℃／３０％ＲＨ、６０℃／５０％ＲＨ、７０℃／１０％ＲＨ、７０℃／７５％ＲＨおよび８０℃／５０％ＲＨの条件下で１４および３０日間保存した。
分解を、時間ゼロならびに７、１４および３０日の時点でＵＰＬＣにより測定し、そして結果を図８、図版ＡないしＦに示す。
マレイン酸塩、形態２の有効成分を含有する組成物の総分解のパーセンテージは、有効成分の遊離塩基を含有する同等の組成物のものより常により低く、マレイン酸塩、形態２がこれらの製剤中でより安定であることを示す。より高濃度のマレイン酸塩、形態２の有効成分を含有する組成物の総分解のパーセンテージは、これらの製剤中でより低濃度のマレイン酸塩、形態２の有効成分を含有する組成物のものより低かった。
サンプルを５０℃／７５％ＲＨ、６０℃／５０％ＲＨ、７０℃／１０％ＲＨ、７０℃／７５％ＲＨおよび８０℃／５０％ＲＨの条件下で最高３０日間保存した、実施例１Ｂおよび実施例２Ｂの物質（すなわち微粉化されておらずかつブレンドされていない物質）での類似の試験において、質的に類似の結果が得られた。すなわち、マレイン酸塩の総分解のパーセンテージは遊離塩基のものより常により低かった（データは示されない）。
これらの結果から、本発明の化合物のマレイン酸塩は遊離塩基の形態よりも化学的により安定である（単独でおよびラクトースと組合せで）ようである。
実施例６：生物学的試験
生物学的試験の実験方法
酵素阻害アッセイ
本明細書に開示される化合物の酵素阻害活性を、ドナーおよびアクセプター双方のフルオロフォア（Ｚ−ＬＹＴＥ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｌｔｄ．、英国ペイズリー）で標識された合成ペプチドを使用するＦＲＥＴにより測定した。
ｐ３８ ＭＡＰＫα酵素阻害
ｐ３８ ＭＡＰＫαアイソフォーム（ＭＡＰＫ１４：Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に対する本発明の化合物の阻害活性を、ｐ３８ ＭＡＰＫαの下流の分子ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２の標的ペプチドの活性化／リン酸化のレベルを測定することにより間接的に評
価した。該酵素（４０ｎｇ／ｍＬ、２．５μＬ）を試験化合物（４０μｇ／ｍＬ、１２μｇ／ｍＬ、４μｇ／ｍＬ、１．２μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、０．１２μｇ／ｍＬ、０．０４μｇ／ｍＬ、０．０１２μｇ／ｍＬ、０．００４μｇ／ｍＬ若しくは０．００１２μｇ／ｍＬのいずれかの２．５μＬ）とＲＴで２ｈインキュベートした。ＦＲＥＴペプチド（８μＭ、２．５μＬ）およびｐ３８αの不活性標的ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２（Ｌｉｆｅ
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、２０００ｎｇ／ｍＬ）ならびに適切なＡＴＰ溶液（２．５μＬ、４０μＭ）をその後該酵素／化合物の混合物に添加し、そしてＲＴで１ｈインキュベートした。発色試薬（プロテアーゼ、５μＬ）を、蛍光マイクロプレートリーダー（ＥｎＶｉｓｉｏｎ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、米国マサチューセッツ州ウォルサム）での検出前に１ｈ添加した。
ｐ３８ ＭＡＰＫγ酵素阻害
ｐ３８ＭＡＰＫγ（ＭＡＰＫ１２：Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に対する本発明の化合物の阻害活性を、標的ペプチドの活性化／リン酸化のレベルを測定することにより評価した。該酵素（８００ｎｇ／ｍＬ、２．５μＬ）を試験化合物（４０μｇ／ｍＬ、１２μｇ／ｍＬ、４μｇ／ｍＬ、１．２μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、０．１２μｇ／ｍＬ、０．０４μｇ／ｍＬ、０．０１２μｇ／ｍＬ、０．００４μｇ／ｍＬ若しくは０．００１２μｇ／ｍＬのいずれかで２．５μＬ）とＲＴで２ｈインキュベートした。ＦＲＥＴペプチド（８μＭ、２．５μＬ）および適切なＡＴＰ溶液（２．５μＬ、４００μＭ）をその後酵素／化合物の混合物に添加し、そしてＲＴで１ｈインキュベートした。発色試薬（プロテアーゼ、５μＬ）を、蛍光マイクロプレートリーダー（ＥｎＶｉｓｉｏｎ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）での検出前に１ｈ添加した。
Ｈｃｋ、ｃ−ＳｒｃおよびＳｙｋ酵素阻害
Ｈｃｋ、ｃ−ＳｒｃおよびＳｙｋ酵素（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に対する本発明の化合物の阻害活性を、上述されたものに同様の様式で評価した。適切な酵素（それぞれ１０００ｎｇ／ｍＬ、１４００ｎｇ／ｍＬ若しくは２０００ｎｇ／ｍＬ、２．５μＬ）を試験化合物（４０μｇ／ｍＬ、１２μｇ／ｍＬ、４μｇ／ｍＬ、１．２μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、０．１２μｇ／ｍＬ、０．０４μｇ／ｍＬ、０．０１２μｇ／ｍＬ、０．００４μｇ／ｍＬ若しくは０．００１２μｇ／ｍＬのいずれか、各２．５μＬ）とＲＴで２ｈインキュベートした。ＦＲＥＴペプチド（８μＭ、２．５μＬ）および適切なＡＴＰ溶液（２．５μＬ、ｃ−Ｓｒｃについて８００μＭならびにＨＣＫおよびＳｙｋについて６０μＭのＡＴＰ）をその後酵素／化合物の混合物に添加し、そしてＲＴで１ｈインキュベートした。発色試薬（プロテアーゼ、５μＬ）を、蛍光マイクロプレートリーダー（ＥｎＶｉｓｉｏｎ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）での検出前に１ｈ添加した。
ＧＳＫ ３α酵素阻害
ＧＳＫ ３α酵素アイソフォーム（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に対する本発明の化合物の阻害活性を、上述されたものに類似の様式で評価した。ＧＳＫ３αタンパク質（５００ｎｇ／ｍＬ、２．５μＬ）を試験化合物（４０μｇ／ｍＬ、１２μｇ／ｍＬ、４μｇ／ｍＬ、１．２μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、０．１２μｇ／ｍＬ、０．０４μｇ／ｍＬ、０．０１２μｇ／ｍＬ、０．００４μｇ／ｍＬ若しくは０．００１２μｇ／ｍＬのいずれかで２．５μＬ）とＲＴで２ｈインキュベートした。ＧＳＫ３αのリン酸化標的であるＦＲＥＴペプチド（８μＭ、２．５μＬ）およびＡＴＰ（４０μＭ、２．５μＬ）をその後酵素／化合物の混合物に添加し、そして生じる混合物をＲＴで１ｈインキュベートした。発色試薬（プロテアーゼ、５μＬ）を、蛍光マイクロプレートリーダー（ＥｎＶｉｓｉｏｎ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）での検出前に１ｈ添加した。
全部の場合で、部位特異的プロテアーゼはリン酸化されないペプチドのみを切断しそしてＦＲＥＴシグナルを取り除く（ｅｌｉｍｉｎａｔｅ）。各反応のリン酸化レベルを、そ
れについて低い比が高リン酸化を示しかつ高い比が低リン酸化レベルを示すフルオレセイン放出（アクセプター）に対するクマリン放出（ドナー）の比を使用して計算した。各反応の阻害パーセンテージを阻害されない対照に関して計算し、そして５０％阻害濃度（ＩＣ50値）をその後濃度反応曲線から計算した。
細胞アッセイ（実施例で使用される）
以下の細胞アッセイを使用して本発明の化合物を評価し、そして結果を下に示す。
ｄ−Ｕ９３７細胞におけるＬＰＳ誘発性ＴＮＦα／ＩＬ−８放出
ヒト単球細胞株Ｕ９３７細胞を、ＰＭＡ（１００〜２００ｎｇ／ｍＬ）との４８ないし７２ｈｒのインキュベーションによりマクロファージ型細胞に分化させた。細胞を最終濃度の試験化合物と２ｈプレインキュベートし、そしてその後ＬＰＳ（０．１μｇ／ｍＬ；大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）：Ｏ１１１：Ｂ４から、Ｓｉｇｍａ）で４ｈ刺激した。上清を、サンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｄｕｏ−ｓｅｔ、Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）によるＴＮＦαおよびＩＬ−８濃度の測定のため収集した。ＴＮＦα産生の阻害を、ベヒクル対照に対する比較により、各濃度の試験化合物で１０μｇ／ｍＬのＢＩＲＢ７９６により達成されるもののパーセンテージとして計算した。相対５０％有効濃度（ＲＥＣ50）を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。ＩＬ−８産生の阻害を、ベヒクル対照との比較により試験化合物の各濃度で計算した。５０％阻害濃度（ＩＣ50）を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。
ＢＥＡＳ２Ｂ細胞におけるポリＩ：Ｃ誘発性ＩＣＡＭ−１発現
ポリＩ：Ｃを単純なＲＮＡウイルス模倣物としてこれらの研究で使用した。ポリＩ：ＣとＯｌｉｇｏｆｅｃｔａｍｉｎｅの混合物（２％Ｏｌｉｇｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ±１μｇ／ｍＬポリＩ：Ｃ、２５μＬ；それぞれＬｉｆｅ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓおよびＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｌｔｄ．、カリフォルニア州サンディエゴ）をＢＥＡＳ２Ｂ細胞（ヒト気管支上皮細胞、ＡＴＣＣ）にトランスフェクトした。細胞を最終濃度の試験化合物と２ｈプレインキュベートし、そして細胞表面上のＩＣＡＭ−１発現のレベルを細胞に基づくＥＬＩＳＡにより測定した。ポリＩ：Ｃトランスフェクション後１８ｈの時点で、細胞をＰＢＳ中４％ホルムアルデヒド（１００μＬ）で固定し、そしてその後、内因性ペルオキシダーゼを、０．１％アジ化ナトリウムおよび１％過酸化水素を含有する洗浄緩衝液（１００μＬ、ＰＢＳ中０．０５％Ｔｗｅｅｎ：ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ）の添加によりクエンチした。細胞を洗浄緩衝液（３×２００μＬ）で洗浄した。ウェルをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ中５％乳（１００μＬ）で１ｈブロッキングした後、細胞を１％ＢＳＡ ＰＢＳ中抗ヒトＩＣＡＭ−１抗体（５０μＬ；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、マサチューセッツ州ダンバーズ）と４℃で一夜インキュベートした。
細胞をＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ（３×２００μＬ）で洗浄しそして二次抗体（１００μＬ；ＨＲＰ結合抗ウサギＩｇＧ、Ｄａｋｏ Ｌｔｄ．、デンマーク・グロストルップ）とインキュベートした。細胞をその後基質（５０μＬ）のと２〜２０ｍｉｎインキュベートし、次いで停止溶液（５０μＬ、１Ｎ Ｈ2ＳＯ4）を添加した。ＩＣＡＭ−１シグナルを、分光光度計を使用して６５５ｎｍの参照波長に対する４５０ｎｍの吸光度を読み取ることにより検出した。細胞をその後ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ（３×２００μＬ）で洗浄し、そして各ウェル中の総細胞数を、クリスタルバイオレット染色（５０μＬのＰＢＳ中２％溶液）およびＰＢＳ中１％ＳＤＳ溶液（１００μＬ）による溶出後に５９５ｎｍの吸光度を読み取ることにより測定した。測定されたＯＤ ４５０−６５５示度を、各ウェル中のＯＤ５９５示度で除算することにより細胞数について補正した。ＩＣＡＭ−１発現の阻害を、ベヒクル対照との比較により試験化合物の各濃度で計算した。５０％阻害濃度（ＩＣ50）を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。
細胞有糸***アッセイ
健康被験体からの末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を密度勾配（Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ（登録商標）−１０７７、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、英国プール）を使用して全血（Ｑｕｉｎｔｉｌｅｓ、英国ロンドン）から分離した。ＰＢＭＣ（サンプルあたり３００万細胞）をその後２％ＰＨＡ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、英国プール）で４８ｈ処理し、次いで変動する濃度の試験化合物に２０ｈ曝露した。収集前２ｈにＰＢＭＣをデメコルチン（０．１μｇ／ｍＬ；Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、英国ペイズリー）で処理して細胞を中期で停止した。有糸***細胞を観察するためＰＢＭＣを透過処理し、そしてＩｎｔｒａｐｒｅｐ（５０μＬ；Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、フランス）を添加することにより固定し、そして以前に記述された（Ｍｕｅｈｌｂａｕｅｒ Ｐ．Ａ．ら、Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｒｅｓ．、２００３、５３７、１１７−１３０）とおり抗ホスホヒストン３（０．２６ｎｇ／Ｌ；＃９７０１；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ）およびヨウ化プロピジウム（１ｍｇ／ｍＬ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈで染色した。蛍光をＡＴＴＵＮＥフローサイトメーター（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して観察し、リンパ球についてゲーティングした。有糸***の阻害パーセンテージを、ベヒクル（０．５％ＤＭＳＯ）処理に関して各処理について計算した。
細胞生存率に対する試験化合物の影響：ＭＴＴアッセイ
分化されたＵ９３７細胞を、２種のプロトコル、すなわち５％ＦＣＳ ＲＰＭＩ１６４０培地中４ｈの第一、および１０％ＦＣＳ ＲＰＭＩ１６４０培地中２４ｈの第二の下で各試験化合物（下で示される培地２００μＬ中最終濃度１０μｇ／ｍＬ）とプレインキュベートした。上清を新たな培地（２００μＬ）で置き換え、そしてＭＴＴストック溶液（１０μＬ、５ｍｇ／ｍＬ）を各ウェルに添加した。１ｈインキュベーション後に培地を除去し、ＤＭＳＯ（２００μＬ）を各ウェルに添加し、そしてプレートを５５０ｎｍで吸光度を読み取る前に１ｈ軽く振とうした。細胞生存率の減少パーセンテージをベヒクル（０．５％ＤＭＳＯ）処理に関して各ウェルについて計算した。結果、ベヒクルに関する薬物処理についての細胞生存率の見かけの増大を負のパーセンテージとして表にする。
ＣＯＰＤ患者からのＬＰＳ処理された喀痰マクロファージ中のサイトカイン産生
ＣＯＰＤを伴う患者が、５ｍｉｎの換気呼吸を伴い超音波ネブライザー（Ｄｅｖｉｌｂｉｓｓ、ミズーリ州カーセジ）を使用して３％（ｗ／ｖ）高張食塩水の霧状にされた溶液を吸入した。この手順を十分な喀痰が得られるまで最大３回反復した。喀痰サンプルを均質化しそして０．０２％ｖ／ｖのジチオスレイトール（ＤＴＴ）溶液中でボルテックスミキサーを使用して活発に混合した。サンプルをＰＢＳ（４０ｍＬ）に再懸濁し、次いで４℃で１５００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心分離して喀痰細胞ペレットを得た。ペレットをＰＢＳ（４０ｍＬ）で洗浄した。喀痰細胞をその後４ｍＬのマクロファージ無血清培地（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ＳＦＭ、Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、２０Ｕ／ｍＬペニシリン、０．０２ｍｇ／ｍＬストレプトマイシンおよび５μｇ／ｍＬアムホテリシンＢを含有する）に再懸濁し、そして高結合型９６ウェルプレート上に播種し、次いで３７℃および５％ＣＯ2で１ｈインキュベートしてマクロファージをプレートの底部に接着させた。プレート上の細胞を新鮮ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ＳＦＭ（２００μＬ／ウェル）で洗浄して好中球および他の汚染された細胞を除去した。プレート上の接着細胞（主に喀痰マクロファージ）をさらなる分析に使用した。喀痰の誘導はＧｕｙｓ病院のＱｕｉｎｔｉｌｅｓ薬物研究部門（Ｑｕｉｎｔｉｌｅｓ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｕｎｉｔ ａｔ Ｇｕｙｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）で実施し、そして倫理承認および文書でのインフォームド・コンセントはＱｕｉｎｔｉｌｅｓにより得た。
適切な場合、述べられた濃度（０．１μｇ／ｍＬ、０．０１μｇ／ｍＬ若しくは０．００１μｇ／ｍＬのいずれか）の試験化合物若しくは参照品目いずれかを含有する１μＬの溶液、または、あるいはベヒクル対照としての１μＬのＤＭＳＯを各ウェルに添加し（培
地中２００μＬ）、そして細胞を２ｈインキュベートした。細胞をＬＰＳ溶液（５０μＬ、最終濃度：１μｇ／ｍＬ）で刺激しそして３７℃および５％ＣＯ2で１８ｈインキュベートした。上清をその後収集しかつ−８０℃で保管した。適するｌｕｍｉｎｅｘキットを使用して、選択された被検体を測定した。上清を融解した後に磁性抗体ビーズをマルチプレックスし（ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ）、そして９６ウェルプレート中で標準、バックグラウンド溶液若しくは適切な容量のサンプルと４℃で振とうしながら一夜インキュベートした。ウェルあたり該キットにより提供される洗浄緩衝液２００μＬで磁性プレート洗浄装置を使用して２回洗浄した後、ビーズを該キットにより提供されるビオチン結合抗体溶液と振とうしながらＲＴで１ｈインキュベートした。ストレプトアビジン溶液をＲＴで振とうしながら３０ｍｉｎ添加した。ウェルあたり２００μＬの洗浄緩衝液で洗浄した後にビーズをシース液（１５０μＬ）に再懸濁し、そして即座に分析した。上清中の各被検体のレベルを、各標準曲線を使用し、４若しくは５パラメータの等式を用いるＸｃｅｌ Ｆｉｔソフトウェアを使用して計算した。各サイトカイン産生の阻害をベヒクル対照との比較により各濃度で計算した。
ライノウイルス誘発性ＩＬ−８放出
ヒトライノウイルスＲＶ１６をＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（バージニア州マナサス）から得る。ウイルスストックは、ＭＲＣ５細胞を細胞の８０％が細胞変性となるまでＨＲＶに感染させることにより生成する。
ＢＥＡＳ２Ｂ細胞を１．２のＭＯＩでＨＲＶに感染させ、そして吸収を促進するため穏やかな振とうを伴い３３℃で１ｈインキュベートする。細胞をその後ＰＢＳで洗浄し、新鮮培地を添加しそして細胞をさらなる７２ｈインキュベートする。上清をＤｕｏｓｅｔ ＥＬＩＳＡ発色キット（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ、ミネソタ州ミネアポリス）を使用するＩＬ−８濃度のアッセイのため収集する。化合物は、ＨＲＶ感染２ｈ前および感染されないＨＲＶを洗い落とす場合に感染１ｈ後に添加する。
細胞アッセイ（実施例で使用されない）
以下の細胞アッセイを使用して本発明の化合物を評価し得る：
ライノウイルス誘発性ＩＬ−８放出（上の方法の変形）およびＩＣＡＭ−１発現
ヒトライノウイルスＲＶ１６をＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（バージニア州マナサス）から得る。ウイルスストックを、Ｈｅｌａ細胞を細胞の８０％が細胞変性となるまでＨＲＶに感染させることにより生成する。
ＢＥＡＳ２Ｂ細胞を５のＭＯＩでＨＲＶに感染させ、そして吸収を促進するため穏やかな振とうを伴い３３℃で１ないし２ｈインキュベートする。細胞をその後ＰＢＳで洗浄し、新鮮培地を添加しそして細胞をさらなる７２ｈインキュベートする。上清をＤｕｏｓｅｔ ＥＬＩＳＡ発色キット（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ、ミネソタ州ミネアポリス）を使用するＩＬ−８濃度のアッセイのため収集する。
細胞表面のＩＣＡＭ−１発現のレベルを細胞に基づくＥＬＩＳＡにより測定する。感染後７２ｈに細胞をＰＢＳ中４％ホルムアルデヒドで固定した。０．１％アジ化ナトリウムおよび１％過酸化水素を添加することにより内因性ペルオキシダーゼをクエンチした後に、ウェルを洗浄緩衝液（ＰＢＳ中０．０５％Ｔｗｅｅｎ：ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ）で洗浄する。ウェルをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ中５％乳で１ｈ十分にブロッキングした後、細胞を５％ＢＳＡ ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ中抗ヒトＩＣＡＭ−１抗体（１：５００）と一夜インキュベートする。ウェルをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで洗浄しそして二次抗体（ＨＲＰ結合抗ウサギＩｇＧ、Ｄａｋｏ Ｌｔｄ．）とインキュベートする。ＩＣＡＭ−１シグナルを、基質を添加すること、および分光光度計を使用して６５５ｎｍの参照波長を用い４５０ｎｍで読み
取ることにより検出する。ウェルをその後ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで洗浄し、そして各ウェル中の総細胞数を、クリスタルバイオレット染色および１％ＳＤＳ溶液による溶出後に５９５ｎｍで吸光度を読み取ることにより測定した。測定されたＯＤ450-655示度を、各ウェル中のＯＤ595示度で除算することにより細胞数について補正する。化合物を、ＨＲＶ感染２ｈ前および感染されないＨＲＶを洗い落とす場合に感染１ないし２ｈ後に添加する。
ＰＢＭＣ細胞中のＬＰＳ誘発性ＴＮＦα／ＩＬ−８放出
健康被験体からの末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を密度勾配（Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ、Ａｘｉｓ−Ｓｈｉｅｌｄ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用し全血から分離する。ＰＢＭＣを９６ウェルプレートに播種し、そして、通常の組織培養条件（３７℃、５％ＣＯ2）下で２４ｈの１ｎｇ／ｍＬのＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈからの大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ Ｃｏｌｉ）０１１１：Ｂ４）の添加前に所望の濃度の化合物で２ｈ処理する。上清をサンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｄｕｏ−ｓｅｔ、Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）によるおよびＴＮＦα濃度の測定のため収集し、そして蛍光マイクロプレートリーダー（Ｖａｒｉｏｓｋａｎ（登録商標）Ｆｌａｓｈ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で読み取る。ＩＬ−８およびＴＮＦα産生の５０％阻害の濃度（ＩＣ50）を用量反応曲線から計算する。
ＣＤ３／ＣＤ２８刺激されたＰＢＭＣ細胞中のＩＬ−２およびＩＦＮγ放出
健康被験体からのＰＢＭＣを密度勾配（Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ、Ａｘｉｓ−Ｓｈｉｅｌｄ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して全血から分離する。細胞をＣＤ３／ＣＤ２８モノクローナル抗体（それぞれ０．３μｇ／ｍＬ ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅおよび３μｇ／ｍＬ ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）の混合物でプレコートされた９６ウェルプレートに添加する。所望の濃度の化合物をその後ウェルに添加し、そしてプレートを通常の組織培養条件下で３日間放置する。上清を収集し、そしてＩＬ−２およびＩＦＮγ放出をサンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｄｕｏ−ｓｅｔ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍ）により測定する。ＩＣ50を用量反応曲線から決定する。
ＨＴ２９細胞中のＩＬ−１β誘発性ＩＬ−８放出
ヒト結腸腺癌細胞株ＨＴ２９細胞を９６ウェルプレートにプレーティングし（２４ｈ）、そして２４ｈの５ｎｇ／ｍＬのＩＬ−１β（Ａｂｃａｍ）の添加前に所望の濃度の化合物で２ｈ前処理する。上清をサンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｄｕｏ−ｓｅｔ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）によるＩＬ−８定量のため収集する。ＩＣ50を用量反応曲線から決定する。
Ｔ細胞増殖
健康被験体からのＰＢＭＣを、密度勾配（Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ、Ａｘｉｓ−Ｓｈｉｅｌｄ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して全血から分離する。リンパ球画分を最初に、製造元の説明書（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ １３０−０９１−１５５）に従って、陰性磁気セルソーティングによりＣＤ４＋ Ｔ細胞について濃縮する。ナイーブなＣＤ４＋ Ｔ細胞をその後、製造元の説明書（１３０−０４５−９０１）に従ってマイクロビーズを使用するＣＤ４５ＲＡ＋細胞の陽性磁気選別を使用して分離する。細胞を９６ウェル平底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ）上で１００μＬのＲＰＭＩ／１０％ＦＢＳ中ウェルあたり２×１０5細胞でプレーティングする。２５μＬの試験化合物を通常培地で適切な濃度（８×最終濃度）に希釈し、そして０．０３ｎｇ／ｍＬ〜２５０ｎｇ／ｍＬの用量反応範囲を達成するようにプレートの二重のウェルに添加する。ＤＭＳＯを陰性対照として添加する。プレートを、１μｇ／ｍＬの抗ＣＤ３（ＯＫＴ３；ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）での刺激前に２ｈプレインキュベートさせる。７２ｈ後に、各ウェル中の培地を、１０μＭ ＢｒｄＵ（Ｒｏｃｈｅ）を含有する１５０μＬの新鮮培地で置き換える。１６ｈ後に上清を除去し、プレートを乾燥し、そして、細胞を、製造元の説明書（Ｒｏｃｈｅ）に従って１００μＬの固定／変性溶液を各ウェルに２０ｍｉｎ添加することにより
固定する。プレートを抗ＢｒｄＵ検出抗体の添加前にＰＢＳで１回洗浄し、そして室温で９０ｍｉｎインキュベートする。プレートをその後、供給される洗浄緩衝液で３回穏やかに洗浄し、そして１００μＬの基質溶液の添加により発色する。反応を５０μＬの１Ｍ Ｈ2ＳＯ4の添加により停止し、そしてプレートリーダー（Ｖａｒｉｏｓｋａｎ（登録商標）Ｆｌａｓｈ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で４５０ｎｍでの吸光度について読み取る。ＩＣ50を用量反応曲線から決定する。
ヒト生検アッセイ
腸管粘膜生検をＩＢＤ患者の結腸の炎症部領域から得る。生検材料を小片（２〜３ｍｍ）に切断し、そして５％ＣＯ2／９５％Ｏ2雰囲気中３７℃の器官培養チャンバー中で無血清培地中の鋼製格子上に置く。ＤＭＳＯ対照若しくは所望の濃度の試験化合物を組織に添加し、そして器官培養チャンバー中で２４ｈインキュベートする。上清をＲ＆Ｄ ＥＬＩＳＡによるＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１βおよびＴＮＦαレベルの測定のため収集する。試験化合物によるサイトカイン放出の阻害パーセンテージを、ＤＭＳＯ対照（１００％）について測定されるサイトカイン放出に関して計算する。
ＩＢＤ患者からのＣＤ３／ＣＤ２８刺激されたＬＰＭＣ細胞中のＩＬ−２およびＩＦＮγ放出
粘膜固有層単核細胞（ＬＰＭＣ）を、後に続くとおり、外科的検体の炎症部ＩＢＤ粘膜若しくは外科的検体の正常粘膜から単離かつ精製する：
粘膜を、外科的検体のより深い層からメスを用いて取り出し、そして３〜４ｍｍ大きさの断片に切断する。上皮を、磁気撹拌装置を使用する撹拌を伴い組織断片をＨＢＳＳ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）中１ｍＭ ＥＤＴＡ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、英国プール）で３回洗浄することにより除去し、各洗浄後に上清を廃棄する。サンプルをその後タイプ１Ａコラゲナーゼ（１ｍｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）で３７℃で撹拌しながら１ｈ処理する。生じる細胞懸濁液をその後１００μｍセルストレーナーを使用して濾過し、２回洗浄し、１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）に再懸濁し、そして細胞培養に使用する。
新たに単離されたＬＰＭＣ（２×１０5細胞／ウェル）を、ＤＭＳＯ対照若しくは適切な濃度の化合物いずれかの存在下に１μｇ／ｍＬのα−ＣＤ３／α−ＣＤ２８で４８ｈ刺激する。４８ｈ後に上清を取り出しそしてＲ＆Ｄ ＥＬＩＳＡによりＴＮＦαおよびＩＦＮγの存在についてアッセイする。試験化合物によるサイトカイン放出の阻害パーセンテージを、ＤＭＳＯ対照（１００％）について測定されるサイトカイン放出に関して計算する。
ＩＢＤ患者から単離された筋線維芽細胞からのサイトカイン放出の阻害
炎症部ＩＢＤ粘膜からの筋線維芽細胞を後に続くとおり単離する：
粘膜を切開しかつ処分し（ｄｉｓｃａｒｄ）、そして１ｍｍの大きさにされた粘膜サンプルを、２０％ＦＢＳ、１％非必須アミノ酸（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、英国ペイズリー）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、５０μｇ／ｍＬゲンタマイシンおよび１μｇ／ｍＬアムホテリシン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を補充されたダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）中で、加湿ＣＯ2インキュベータ中３７℃で培養する。筋線維芽細胞の樹立されたコロニーを２５ｃｍ2培養フラスコ中に播種し、そして、刺激実験での使用のための十分な量を提供するために、２０％ＦＢＳおよび抗生物質を補充されたＤＭＥＭ中で最低継代４まで培養する。
筋線維芽細胞のサブコンフルエントの単層をその後ウェルあたり３×１０5細胞で１２
ウェルプレートに播種し、ＤＭＳＯ対照若しくは適切な濃度の化合物いずれかの存在下で２４ｈ培養される前に、無血清培地中３７℃、５％ＣＯ2で２４ｈ飢餓させる。２４ｈ後に上清を取り出し、そしてＩＬ−８およびＩＬ−６の存在についてＲ＆Ｄ ＥＬＩＳＡによりアッセイする。試験化合物によるサイトカイン放出の阻害パーセンテージを、ＤＭＳＯ対照（１００％）について測定されたサイトカイン放出に関して計算する。
ヒト好中球脱顆粒
好中球を後に続くとおりヒト末梢血から単離する：
血液を静脈穿刺により収集し、そして１：１ ＥＤＴＡ：滅菌リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、Ｃａ＋／Ｍｇ＋なし）の添加により抗凝固処理する。デキストラン（３％ｗ／ｖ）を添加し（４部分の血液に１部分のデキストラン溶液）そして血液をＲＴでおよそ２０ｍｉｎ静置させる。上清を密度勾配（Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ、Ａｘｉｓ−Ｓｈｉｅｌｄ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）上に慎重に層状に重ねそして遠心分離する（１５ｍｉｎ、２０００ｒｐｍ、ブレーキなし）。上清を吸引分離し、そして細胞ペレットを６０秒より長くない間滅菌食塩水（０．２％）に再懸濁する（汚染する赤血球を溶解するため）。１０倍容量のＰＢＳをその後添加しそして細胞を遠心分離する（５ｍｉｎ、１２００ｒｐｍ）。細胞を、５×１０6細胞／ｍＬを達成するように、ＨＢＳＳ＋（サイトカラシンＢ（５μｇ／ｍＬ）および１ｍＭ ＣａＣｌ2を含有するハンクス平衡塩類溶液（フェノールレッドを含まない））に再懸濁する。
５×１０4細胞をＶ字底９６ウェルプレートの各ウェルに添加し、そして適切な濃度の試験化合物（０．３〜１０００ｎｇ／ｍＬ）若しくはベヒクル（ＤＭＳＯ、０．５％最終濃度）とインキュベートする（３０ｍｉｎ、３７℃）。脱顆粒をｆＭＬＰ（最終濃度１μＭ）の添加により刺激し、それはさらなるインキュベーション（３０ｍｉｎ、３７℃）後に細胞を遠心分離（５ｍｉｎ、１５００ｒｐｍ）により除去し、そして上清を平底９６ウェルプレートに移す。等容量のテトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）を添加し、そして１０ｍｉｎ後に該反応を等容量の硫酸（０．５Ｍ）の添加により終了し、そして吸光度を４５０ｎｍで読み取る（６５５ｎｍのバックグラウンドを差し引く）。５０％阻害濃度（ＩＣ50）を、結果として生じる濃度反応曲線から決定する。
細胞の細胞傷害性アッセイ
５×１０4のＴＫ６細胞（リンパ芽球性Ｔ細胞株）を、１９５μＬの培地（１０％ウシ胎児血清を補充されたＲＰＭＩ）中で９６ウェルプレートの適切な数のウェルに添加する。５μＬのＤＭＳＯ対照（最終濃度０．５％ｖ／ｖ）若しくは試験化合物（最終濃度５若しくは１μｇ／ｍＬいずれか）をウェルに添加しかつ３７℃、５％ＣＯ2でインキュベートする。２４ｈ後にプレートを１３００ｒｐｍで３ｍｉｎ遠心分離しかつ上清を廃棄する。細胞をその後ＰＢＳ中７．５μｇ／ｍＬヨウ化プロピジウム（ＰＩ）に再懸濁する。１５ｍｉｎ後に細胞をフローサイトメトリー（ＢＤ ａｃｃｕｒｉ）により分析する。生存率％を、ＤＭＳＯ対照に対し正規化された試験ウェル中のＰＩ陰性である細胞の％として計算する。
インビボスクリーニング：薬力学および抗炎症活性（実施例で使用される）
以下のインビボスクリーニングを使用して本発明の化合物を評価し、そして結果を下に示す。
マウスにおけるＬＰＳ誘発性好中球蓄積
非絶食Ｂａｌｂ／ｃマウスに、ＬＰＳ投与の適用による炎症反応の刺激前の指定された時点（範囲２〜８ｈ内）に、ベヒクル若しくは試験物質いずれかを気管内経路により投与した。Ｔ＝０にマウスを曝露チャンバーに入れ、そしてＬＰＳに曝露した（７．０ｍＬ、ＰＢＳ中０．５ｍｇ／ｍＬ溶液３０ｍｉｎ）。さらなる８ｈ後に動物を麻酔し、それらの
気管にカニューレ挿入し、そしてＢＡＬＦを、気管カテーテルを介して１．０ｍＬのＰＢＳを注入しかつその後それらの肺から抜き出すことにより抽出した。ＢＡＬＦサンプル中の全白血球数および白血球百分率をノイバウエル血球計算板を使用して測定した。ＢＡＬＦサンプルのサイトスピンスメアを、ＲＴで２００ｒｐｍで５ｍｉｎの遠心分離により調製し、そしてディフ・クイック染色系（Ｄａｄｅ Ｂｅｈｒｉｎｇ）を使用して染色した。細胞は油浸顕微鏡検査を使用して計数した。ＢＡＬ中の好中球数のデータを平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（平均の標準誤差）として示す。好中球蓄積の阻害パーセンテージを各処置についてベヒクル処置に関して計算した。
たばこ煙モデル
Ａ／Ｊマウス（雄性、５週齢）を、小動物用たばこ煙吸入実験装置（ＳＩＳ−ＣＳ型；柴田科学株式会社、東京）を使用して１１日間、３０ｍｉｎ／日たばこ煙（４％たばこ煙、空気で希釈された）に曝露した。試験物質は、最終たばこ煙曝露後３日間、１日１回鼻内投与した（１０％ＤＭＳＯ／ＰＢＳ中溶液３５μＬ）。最終投与後１２ｈに動物のそれぞれを麻酔し、気管にカニューレ挿入しそして気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を収集した。肺胞マクロファージおよび好中球の数を、抗マウスＭＯＭＡ２抗体（マクロファージ）若しくは抗マウス７／４抗体（好中球）を使用するＦＡＣＳ分析（ＥＰＩＣＳ（登録商標）ＡＬＴＲＡ ＩＩ、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｉｎｃ．、米国カリフォルニア州フラートン）により測定した。ＢＡＬＦを遠心分離しそして上清を収集した。ＢＡＬＦ中のケラチノサイト化学誘引物質（ＫＣ；ＣＸＣＬ１）のレベルを、Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ（登録商標）マウスＫＣ ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．、米国ミネソタ州ミネアポリス）を使用して定量した。
インビボスクリーニング：薬力学および抗炎症活性（実施例で使用されない）
以下のインビボスクリーニングを使用して本発明の化合物を評価し得る：
マウスにおけるＤＳＳ誘発性大腸炎
非絶食の１０〜１２週齢雄性ＢＤＦ１マウスに、ＤＳＳでの処置による炎症反応の刺激１日前（第−１日）に、ベヒクル、参照品目（５−ＡＳＡ）若しくは試験化合物いずれかを経口胃管栄養法により１日２回投与する。試験の第０日に、ＤＳＳ（５％ｗ／ｖ）を飲用水中で投与し、次いでベヒクル（５ｍＬ／ｋｇ）、参照（１００ｍｇ／ｋｇ）若しくは試験化合物（５ｍｇ／ｋｇ）を７日間ＢＩＤ投与する。ＤＳＳを含む飲用水は３日ごとに補充する。試験中、動物は毎日重量測定し、また、糞便観察を行いそして糞便の粘稠性に基づき点数として記録する。第＋６日の屠殺の時点で大腸を取り出しそして長さおよび重量を記録する。結腸の切片を、好中球浸潤を測定するためのＭＰＯ分析若しくは疾患重症度を決定するための組織病理学評価のいずれかのため採取する。
マウスにおけるＴＮＢＳ誘発性大腸炎
非絶食の１０〜１２週齢雄性ＢＤＦ１マウスに、２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）（５０％エタノール／５０％生理食塩水中１５ｍｇ／ｍＬ）での処置による炎症反応の刺激１日前（第−１日）に、ベヒクル（５ｍＬ／ｋｇ）、参照品目（ブデソニド２．５ｍｇ／ｋｇ）または試験化合物（１、５若しくは５０ｍｇ／ｋｇ）いずれかを経口胃管栄養法により１日２回投与する。試験の第０日に、ＴＮＢＳ（２００μＬ）をプラスチック製カテーテルを介して結腸内に投与し、次いでベヒクル、参照若しくは試験化合物を２若しくは４日間ＢＩＤ投与する。試験中、動物は毎日重量測定し、また、糞便観察を行いそして糞便の粘稠性に基づき点数として記録する。第２日（若しくは第４日）の屠殺の時点で大腸を取り出しそして長さおよび重量を記録する。結腸の切片を、好中球浸潤を測定するためのＭＰＯ分析若しくは疾患重症度を決定するための組織病理学を伴う評価のいずれかのため採取する。
マウスにおける養子移植
試験第０日に、雌性Ｂａｌｂ／Ｃマウスを殺し（ｔｅｒｍｉｎａｔｅｄ）そして脾をＣＤ４５ＲＢhigh細胞単離のため得る（ＳＣＩＤ ＩＢＤ細胞分離プロトコルを使用する）。およそ４×１０5細胞／ｍＬのＣＤ４５ＲＢhigh細胞をその後雌性ＳＣＩＤ動物にＩＰ注入する（１００μＬ／マウス）。試験第１４日にマウスの重量を測定しそして体重に基づき処置群にランダム化する。第２１日に、化合物を、下に概説される用量レベルかつ５ｍＬ／ｋｇの投与容量で、ラッカセイ油ベヒクル中で経口胃管栄養法を介してＢＩＤ投与する。処置は試験第４２日まで続き、その時点で動物をａ．ｍ．投与４ｈ後に剖検する。結腸の長さおよび重量を記録し、そして結腸浮腫の測定値として該試験の副次的エンドポイントとして使用する。結腸をその後６個の交差切片（ｃｒｏｓｓ−ｓｅｃｔｉｏｎ）に分割し、その４個を組織病理学評価（主要エンドポイント）に使用し、そして２個をサイトカイン分析のため均質化する。示されるデータはナイーブな動物とベヒクル動物の間の誘導窓の阻害％であり、ここでより高い阻害は病的でないナイーブな表現型により近いことを意味している。
インビトロおよびインビボスクリーニング結果
本発明の化合物（遊離塩基の形態）のインビトロスクリーニング結果を下の表２、表３、表４および表５ならびに図９に示す。比較は、抗ウイルス効果をもつ強力な抗炎症薬として以前に記述されている構造的に関連する参照化合物Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド（第ＷＯ２０１０／１１２９３６号明細書の実施例１）、ならびに公知の抗炎症薬であるフルチカゾンプロピオン酸エステルと行う。
インビトロおよびインビボスクリーニング結果の要約
本発明の化合物は、良好な抗炎症活性と一致するインビトロおよびインビボアッセイでのプロファイルを示す。それはＳｙｋおよびＧＳＫ３αキナーゼで非常に弱い活性を有する（表２および３）。
本発明の化合物は、細胞生存率に対するその影響を評価するアッセイ系において顕著により小さい活性を示し、それが参照化合物を上回る優れた治療指数を有することがありそうであることを示す（表４）。
本発明の化合物は、使用されたアッセイ系で、フルチカゾンプロピオン酸エステルに比較して優れた抗炎症活性を示した（表５）。
本発明の化合物はＨＲＶ誘発性ＩＬ−８の用量依存性の阻害を示す（図９）。
要約すると、これらの結果は、本発明の化合物が上で開示される参照化合物に類似の抗炎症特性を有し、かつ、有利には優れた治療指数を伴うことを示唆する。

Claims (22)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    若しくはその製薬学的に許容できる塩。
  2. マレイン酸塩の形態にある、請求項１に記載の化合物。
  3. 請求項２に記載のマレイン酸塩の、形態２の結晶多形であって、
    該形態２の多形は、４．２、８．４、８．７、１１．０、１１．５、１２．６、１４．４、１４．９、１６．０、１７．０、１７．４、１８．８、１９．５、２０．２、２１．７、２２．４、２３．８、２５．８および２６．３（±０．２）° ２θから選択される、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８または１９個のピーク位置を含有するＸ線粉末回折パターンを有することにより特徴づけられる、
    上記結晶多形。
  4. 請求項１若しくは請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
  5. 請求項１若しくは２に記載の式（Ｉ）の化合物が、１種若しくはそれ以上の製薬学的に許容できる希釈剤若しくは担体と組合せられる、請求項４に記載の製薬学的組成物。
  6. 微粒子のラクトースとの組合せの、微粒子の形態の請求項１若しくは請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
  7. 微粒子のステアリン酸マグネシウムをさらに含んでなる、請求項６に記載の製薬学的組成物。
  8. （Ａ）請求項１若しくは２に記載の化合物；および
    （Ｂ）１種若しくはそれ以上の他の治療薬
    を含んでなる組合せ製品であって、
    ここで成分（Ａ）および（Ｂ）のそれぞれが製薬学的に許容できる補助物質、希釈剤若しくは担体と混合状態で配合されている、上記製品。
  9. 医薬品としての使用のための、請求項１若しくは請求項２に記載の化合物。
  10. １種若しくはそれ以上の他の有効成分との組合せにおける医薬品としての使用のための請求項１若しくは請求項２に記載の化合物。
  11. １種若しくはそれ以上の他の有効成分が、ステロイド、β刺激薬、キサンチン、抗コリン薬、ムスカリン拮抗薬、ＰＩ３キナーゼ阻害剤および抗ウイルス薬から成る群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
  12. ＣＯＰＤ、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、結膜炎、乾性角結膜炎、緑内障、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫、網膜中心静脈閉塞症、萎縮および／若しくは滲出型加齢黄斑変性症、白内障術後炎症、ブドウ膜炎、角膜移植および角膜縁細胞移植拒絶、グルテン過敏性腸症、好酸球性食道炎、腸移植片対宿主病、クローン病、潰瘍性大腸炎、ＩＢＤ、関節リウマチまたは変形性関節症の処置での使用のための、請求項１若しくは請求項２に記載の化合物。
  13. ＣＯＰＤが、慢性気管支炎または肺気腫であり、黄斑浮腫が、糖尿病性黄斑浮腫であり、そしてブドウ膜炎が、後方、前方または全ブドウ膜炎である、請求項１２に記載の化合物。
  14. ＣＯＰＤ、喘息、結膜炎、乾性角結膜炎、ブドウ膜炎、クローン病若しくは潰瘍性大腸炎の処置での使用のための、請求項１若しくは請求項２に記載の化合物。
  15. ＣＯＰＤ、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、結膜炎、乾性角結膜炎、緑内障、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫、網膜中心静脈閉塞症、萎縮および／若しくは滲出型加齢黄斑変性症、白内障術後炎症、ブドウ膜炎、角膜移植および角膜縁細胞移植拒絶、グルテン過敏性腸症、好酸球性食道炎、腸移植片対宿主病、クローン病、潰瘍性大腸炎、ＩＢＤ、関節リウマチまたは変形性関節症の処置のための医薬品の製造のための、請求項１若しくは請求項２に記載の化合物。
  16. ＣＯＰＤ、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、結膜炎、乾性角結膜炎、緑内障、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫、網膜中心静脈閉塞症、萎縮および／若しくは滲出型加齢黄斑変性症、白内障術後炎症、ブドウ膜炎、角膜移植および角膜縁細胞移植拒絶、グルテン過敏性腸症、好酸球性食道炎、腸移植片対宿主病、クローン病、潰瘍性大腸炎、ＩＢＤ、関節リウマチならびに変形性関節症から選択される状態を処置するための、請求項４ないし７のいずれか１つに記載の製薬学的組成物。
  17. ＣＯＰＤが、慢性気管支炎または肺気腫であり、黄斑浮腫が、糖尿病性黄斑浮腫であり、そしてブドウ膜炎が、後方、前方または全ブドウ膜炎である、請求項１６に記載の製薬学的組成物。
  18. うっ血性心不全、ＣＯＰＤ、喘息、糖尿病、癌のような１種若しくはそれ以上の慢性状態を伴う患者、および／または免疫抑制された患者における、炎症性疾患の増悪とりわけウイルス性の増悪の処置における若しくはウイルス感染症の処置における使用のための、請求項１若しくは請求項２に記載の化合物。
  19. ザナミビル、オセルタミビル、ペラミビル若しくはラニナミビルのような抗ウイルス療法と組合せの使用のための、請求項１８に記載の化合物。
  20. 式（ＶＩＩＩ）
    式中Ｐ1はＢｏｃを表す；
    の化合物、若しくはその塩。
  21. １種若しくはそれ以上の他の治療薬が、ステロイド、β刺激薬、キサンチン、抗コリン薬、ムスカリン拮抗薬、ＰＩ３キナーゼ阻害剤および抗ウイルス薬から成る群から選択される、請求項８に記載の組合せ製品。
  22. ＣＯＰＤ、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、結膜炎、乾性角結膜炎、緑内障、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫、網膜中心静脈閉塞症、萎縮および／若しくは滲出型加齢黄斑変性症、白内障術後炎症、ブドウ膜炎、角膜移植および角膜縁細胞移植拒絶、グルテン過敏性腸症、好酸球性食道炎、腸移植片対宿主病、クローン病、潰瘍性大腸炎、ＩＢＤ、関節リウマチまたは変形性関節症の処置での使用のための、請求項８に記載の組合せ製品。
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