JP6596185B2 - 総ケトン体濃度上昇剤、油脂組成物、医薬組成物、食品組成物 - Google Patents

Description

本発明は、総ケトン体濃度上昇剤、油脂組成物、医薬組成物、食品組成物に関する。

近年、ニューロンの代謝の減少によって引き起こされる認知症（例えば、アルツハイマー型認知症等）の患者の増加や、加齢の経過においてニューロンの代謝の減少によって引き起こされる認知機能低下（例えば、加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ））を発症した患者の増加が大きな社会問題になっており、これらの症状の予防方法や治療方法が各種開発されている。

ニューロンの代謝の減少によって引き起こされる認知症や、加齢に伴う認知機能低下の予防方法や治療方法として、肝臓における中鎖脂肪酸からケトン体への代謝を介した系、及び、脳における中鎖脂肪酸からケトン体への代謝を介した系が考えられている。

肝臓における代謝を介した系では、ニューロンの代謝の減少によって引き起こされるアルツハイマー型認知症の予防方法や治療方法として、炭素数６等の中鎖脂肪酸の摂取が有効である可能性（例えば、特許文献１）や、加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）予防方法や治療方法として、炭素数８等の中鎖脂肪酸の摂取が有効である可能性（例えば、特許文献２）が示されている。

一方、脳における代謝を介した系では、中鎖脂肪酸のうち、ラウリン酸（炭素数１２の中鎖脂肪酸）が脳内のケトン体産生を促進し、アルツハイマー型認知症の予防や改善に有効であり得ることが報告されている（非特許文献１）。

いずれの系でも、中鎖脂肪酸から産生されたケトン体が脳内でエネルギー化されることで、ブドウ糖代謝異常が生じた脳内にエネルギーが補充され、アルツハイマー型認知症と加齢に伴う認知機能低下の予防や改善効果をもたらすものと推察される。

日本特許第５７０１２４５号明細書 日本特許第５８４７６９３号明細書

Ｊ．Ｏｌｅｏ Ｓｃｉ．６５，（８）６９３−６９９（２０１６）

しかし、従来の技術においては、中鎖脂肪酸の摂取によるケトン体産生量（総ケトン体濃度）の増加を、中鎖脂肪酸の摂取後１〜２時間程度しか維持することができなかった。そのため、より長い時間にわたって、脳内の総ケトン体濃度を維持できる技術が望まれていた。

本発明は、上記課題を解決するためになされたものであり、長時間にわたって脳内の総ケトン体濃度を維持できる技術の提供を目的とする。

本発明者らは、特定の炭素数を有する中鎖脂肪酸を、特定の比率で摂取することにより、意外にも、長時間にわたって脳内の総ケトン体濃度を維持できる点を見出し、本発明を完成した。具体的に、本発明は以下を提供する。

（１） 中鎖脂肪酸の総量に対して、３０質量％以上７５質量％以下の炭素数８の中鎖脂肪酸と、０質量％以上２５質量％未満の炭素数１０の中鎖脂肪酸と、２５質量％以上６０質量％以下の炭素数１２の中鎖脂肪酸と、を含む、総ケトン体濃度上昇剤。

（２） 中鎖脂肪酸の総量に対して、６０質量％以上７０質量％以下の炭素数８の中鎖脂肪酸と、３０質量％以上４０質量％以下の炭素数１２の中鎖脂肪酸と、を含む、（１）に記載の総ケトン体濃度上昇剤。

（３） 脳内の総ケトン体濃度を上昇させる、（１）又は（２）に記載の総ケトン体濃度上昇剤。

（４） 前記中鎖脂肪酸として、中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む、（１）から（３）のいずれかに記載の総ケトン体濃度上昇剤。

（５） 中鎖脂肪酸の総量に対して、５０質量％以上７５質量％以下の炭素数８の中鎖脂肪酸と、０質量％以上２５質量％未満の炭素数１０の中鎖脂肪酸と、２５質量％以上５０質量％以下の炭素数１２の中鎖脂肪酸と、を含む構成脂肪酸を有する油脂を含有する油脂組成物。

（６） 前記油脂は、中鎖脂肪酸の総量に対して、５０質量％以上７５質量％以下の炭素数８の中鎖脂肪酸と、０質量％以上１０質量％以下の炭素数１０の中鎖脂肪酸と、２５質量％以上５０質量％以下の炭素数１２の中鎖脂肪酸と、からなる構成脂肪酸を有する油脂である、（５）に記載の油脂組成物。

（７） （１）から（４）のいずれかに記載の総ケトン体濃度上昇剤及び／又は（５）若しくは（６）に記載の油脂組成物を含む、認知症又は加齢に伴う認知機能低下の治療又は予防に使用される医薬組成物。

（８） （１）から（４）のいずれかに記載の総ケトン体濃度上昇剤及び／又は（５）若しくは（６）に記載の油脂組成物を含む、認知症又は加齢に伴う認知機能低下の治療又は予防に使用される食品組成物。

本発明によれば、長時間にわたって脳内の総ケトン体濃度を維持できる技術が提供される。

本発明の総ケトン体濃度上昇剤が、海馬中の総ケトン体濃度に及ぼす影響を示す図である。 本発明の総ケトン体濃度上昇剤が、海馬中の総ケトン体濃度に及ぼす影響を示す図である。

以下、本発明の実施形態について詳細に説明するが、本発明はこれに特に限定されない。

＜総ケトン体濃度上昇剤＞
本発明の総ケトン体濃度上昇剤は、中鎖脂肪酸を含む。以下、「中鎖脂肪酸」を「ＭＣＦＡ」ともいう。

（中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ））
ＭＣＦＡは、炭素数６〜１２の直鎖飽和脂肪酸であり、通常の食品等（例えば、食用油脂や乳製品等）に含まれる油脂成分である。本発明の総ケトン体濃度上昇剤には、該上昇剤に含まれるＭＣＦＡの総量に対して、３０質量％以上７５質量％以下の炭素数８のＭＣＦＡと、０質量％以上２５質量％未満の炭素数１０のＭＣＦＡと、２５質量％以上６０質量％以下の炭素数１２のＭＣＦＡと、が含まれる。以下、炭素数８のＭＣＦＡ、炭素数１０のＭＣＦＡ、炭素数１２のＭＣＦＡをあわせて「本発明における３種のＭＣＦＡ」ともいう。

本発明者による検討の結果、上記の比率で本発明における３種のＭＣＦＡを摂取すると、長時間（例えば、４時間以上）にわたって、脳内で、総ケトン体濃度を維持できることが見出された。他方、上記の比率を満たさない配合を摂取した場合（例えば、炭素数８のＭＣＦＡのみを摂取した場合）、一時的に総ケトン体濃度は上昇するものの、その効果は摂取後１〜２時間程度しか維持することができなかった。このような結果がもたらされた一因としては以下のように推察される。即ち、炭素数１２のＭＣＦＡは、他の中鎖脂肪酸である炭素数８のＭＣＦＡや炭素数１０のＭＣＦＡと比較して肝臓でケトン体へ代謝される割合が少ない。そのため、ケトン体へと代謝されなかった炭素数１２のＭＣＦＡは血中を流れる。このような炭素数１２のＭＣＦＡが脳に到達すると、星状細胞においてケトン体に代謝され得る（Ｊ．Ｏｌｅｏ Ｓｃｉ．６５，（８）６９３−６９９（２０１６）参照）。このように、代謝経路や、代謝速度の異なるＭＣＦＡを組み合わせることにより、長時間（例えば、４時間以上）にわたって、脳内で、総ケトン体濃度を維持できるものと考えられる。

本発明によれば、食間にエネルギー源を摂取しなくとも、脳内の総ケトン体濃度が低下しづらいので、アルツハイマー型認知症又は加齢に伴う認知機能低下の予防や治療に好適に利用できる。なお、本発明において、「食間」とは、食事と次の食事との間の時間を意味し、通常は６〜７時間である。食間においては、食事以外の任意の活動を行ってもよく、覚醒状態であっても睡眠状態であってもよい。

長時間にわたって総ケトン体濃度をより維持しやすいという観点から、本発明の総ケトン体濃度上昇剤には、該上昇剤に含まれるＭＣＦＡの総量に対して、３０質量％以上、好ましくは４０質量％以上、より好ましくは４５質量％以上、さらに好ましくは５５質量％以上の炭素数８のＭＣＦＡが含まれる。炭素数８以外のＭＣＦＡを十分に配合するという観点から、本発明の総ケトン体濃度上昇剤には、該上昇剤に含まれるＭＣＦＡの総量に対して、７５質量％以下、より好ましくは６９質量％以下、さらに好ましくは６７質量％以下、さらにより好ましくは６６質量％以下の炭素数８のＭＣＦＡが含まれる。

長時間にわたって総ケトン体濃度をより維持しやすいという観点から、本発明の総ケトン体濃度上昇剤には、該上昇剤に含まれるＭＣＦＡの総量に対して、０質量％以上の炭素数１０のＭＣＦＡが含まれる。本発明の総ケトン体濃度上昇剤には、炭素数１０のＭＣＦＡが含まれなくともよい。炭素数１０以外のＭＣＦＡを十分に配合するという観点から、本発明の総ケトン体濃度上昇剤には、該上昇剤に含まれるＭＣＦＡの総量に対して、２５質量％未満、より好ましくは２０質量％以下、さらに好ましくは１５質量％以下、さらにより好ましくは１０質量％以下の炭素数１０のＭＣＦＡが含まれる。本発明の効果がより奏されやすいという観点から、本発明の総ケトン体濃度上昇剤には炭素数１０のＭＣＦＡが含まれなくともよい。

長時間にわたって総ケトン体濃度をより維持しやすいという観点から、本発明の総ケトン体濃度上昇剤には、該上昇剤に含まれるＭＣＦＡの総量に対して、２５質量％以上、好ましくは３１質量％以上、より好ましくは３３質量％以上、さらに好ましくは３４質量％以上の炭素数１２のＭＣＦＡが含まれる。炭素数１２以外のＭＣＦＡを十分に配合するという観点から、本発明の総ケトン体濃度上昇剤には、該上昇剤に含まれるＭＣＦＡの総量に対して、６０質量％以下、より好ましくは５５質量％以下、さらに好ましくは５０質量％以下の炭素数１２のＭＣＦＡが含まれる。

長時間にわたって総ケトン体濃度を特に維持しやすいという観点から、本発明の総ケトン体濃度上昇剤には、該上昇剤に含まれるＭＣＦＡの総量に対して、６０質量％以上７０質量％以下の炭素数８のＭＣＦＡと、３０質量％以上４０質量％以下の炭素数１２のＭＣＦＡと、が含まれることが好ましい。より好ましくは、本発明の総ケトン体濃度上昇剤は、該上昇剤に含まれるＭＣＦＡの総量に対して、６０質量％以上７０質量％以下の炭素数８のＭＣＦＡと、３０質量％以上４０質量％以下の炭素数１２のＭＣＦＡと、からなる。

炭素数８のＭＣＦＡとしては、カプリル酸（ｎ−オクタン酸）が挙げられる。炭素数１０のＭＣＦＡとしては、カプリン酸（ｎ−デカン酸）が挙げられる。炭素数１２のＭＣＦＡとしては、ラウリン酸が挙げられる。

総ケトン体濃度上昇剤中に含まれるＭＣＦＡの形態としては特に限定されず、中鎖脂肪酸そのものであってもよく、生体内で中鎖脂肪酸に変換される脂肪酸前駆体（例えば、塩、エステル（後述するアシルグリセロール等））であってもよく、これらの混合物であってもよい。

ＭＣＦＡは、例えば、パーム核油やヤシ油を加水分解した後に精製することにより得られる。また、ＭＣＦＡとして市販品や試薬を使用することもできる。

ＭＣＦＡは、通常、脂肪酸前駆体、より具体的にはＭＣＦＡとグリセリンとがエステル結合したアシルグリセロールの形態で体内に摂取される。摂取されたアシルグリセロールは、消化管内で分解吸収されＭＣＦＡを放出し、肝臓や脳でエネルギー化されることが知られる。安全性等がより高いという観点から、本発明の総ケトン体濃度上昇剤に含まれるＭＣＦＡの形態は、アシルグリセロールであることが好ましい。

アシルグリセロールは、脂肪酸とグリセリンとがエステル結合した構造を有し、グリセリンに結合する脂肪酸の数の違いにより、３種の形態（モノアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、及びトリアシルグリセロール）のいずれかで存在する。本発明におけるアシルグリセロールは上記３種の形態のいずれであってもよい。総ケトン体濃度上昇剤に含まれるアシルグリセロールの種類や量は、総ケトン体濃度上昇剤に含まれるＭＣＦＡの総量に対する本発明における３種のＭＣＦＡの比率が上記の要件を満たせば、特に限定されない。

本発明におけるアシルグリセロールとしては、通常の食品形態に近いという観点からトリアシルグリセロールが好ましい。また、本発明において、ジアシルグリセロール及びトリアシルグリセロールを構成する脂肪酸は、同じ種類であっても、異なる種類であってもよい。異なる種類の脂肪酸から構成されるアシルグリセロールの場合、各々の脂肪酸のグリセリンへの結合位置は、特に限定されない。また、アシルグリセロールの構成脂肪酸として、本発明における３種のＭＣＦＡ以外の脂肪酸（例えば、カプロン酸（ｎ−ヘキサン酸）、ペンタン酸、ヘプタン酸、ノナン酸等の本発明における３種のＭＣＦＡ以外のＭＣＦＡ、炭素数４の短鎖脂肪酸（ブタン酸）、炭素数１４〜２２の長鎖脂肪酸等）が含まれていてもよい。

本発明の総ケトン体濃度上昇剤には、構成脂肪酸に本発明における３種のＭＣＦＡを含まないアシルグリセロールをさらに配合してもよい。かかる場合、総ケトン体濃度上昇剤に配合されたアシルグリセロールの全構成脂肪酸のうち、ＭＣＦＡの総量に対して本発明における３種のＭＣＦＡの占める割合が上記の範囲であればよい。

アシルグリセロールの製造方法は特に限定されないが、例えば、パーム核油やヤシ油由来のＭＣＦＡとグリセリンとをエステル化反応することで得られる。エステル化反応は、例えば、加圧下で無触媒かつ無溶剤にて反応させる方法、ナトリウムメトキシド等の合成触媒を用いて反応させる方法、及び、触媒としてリパーゼを用いて反応させる方法等が挙げられる。

より安全性の高い総ケトン体濃度上昇剤が得られやすいという観点から、本発明におけるアシルグリセロールとしては、構成脂肪酸に本発明における３種のＭＣＦＡのいずれか１以上と、長鎖脂肪酸（例えば、炭素数１４〜２２の直鎖長鎖脂肪酸）と、を含有するトリグリセリド、即ち中長鎖脂肪酸トリグリセリド、又は、構成脂肪酸の全てがＭＣＦＡであるトリグリセリド、即ち中鎖脂肪酸トリグリセリドが好ましい。本発明におけるアシルグリセロールとしては、構成脂肪酸の全てが本発明における３種のＭＣＦＡのいずれかである中鎖脂肪酸トリグリセリドが特に好ましい。以下、「中長鎖脂肪酸トリグリセリド」を「ＭＬＣＴ」ともいい、「中鎖脂肪酸トリグリセリド」を「ＭＣＴ」ともいう。

本発明の総ケトン体濃度上昇剤中に含まれるＭＣＦＡの形態としては、ＭＬＣＴ及び／又はＭＣＴを含むことが好ましく、ＭＬＣＴとＭＣＴの合計に対して、ＭＣＴを３０質量％以上含むことが好ましく、ＭＣＴを６０質量％以上含むことがより好ましく、ＭＣＴを８０質量％以上含むことがさらに好ましく、ＭＣＴのみを含むことが最も好ましい。本発明の総ケトン体濃度上昇剤は、ＭＣＴからなるものが特に好ましく、本発明における３種のＭＣＦＡのみを含むＭＣＴからなるものが最も好ましい。

本発明の総ケトン体濃度上昇剤は、ＭＣＦＡ（ＭＣＦＡそのもの、ＭＣＦＡの脂肪酸前駆体（ＭＬＣＴ、ＭＣＴ等）、又は、これらの混合物）からなるものであってもよいが、ＭＣＦＡとともにＭＣＦＡ以外の成分を含んでいてもよい。本発明の総ケトン体濃度上昇剤は、ＭＣＦＡからなるものが好ましく、本発明における３種のＭＣＦＡからなるものがより好ましい。

本発明の総ケトン体濃度上昇剤に、本発明における３種のＭＣＦＡ以外の成分が含まれる場合、総ケトン体濃度上昇剤に含まれる本発明における３種のＭＣＦＡ（ＭＣＦＡそのもの、ＭＣＦＡの脂肪酸前駆体（ＭＬＣＴ、ＭＣＴ等）、又は、これらの混合物）の配合量の下限値は、総ケトン体濃度上昇剤に対して好ましくは３３質量以上％、さらに好ましくは５０質量％以上である。上限値は、総ケトン体濃度上昇剤に対して好ましくは９９質量％以下、さらに好ましくは９０質量％以下である。上記範囲であれば、本発明における３種のＭＣＦＡによる総ケトン体濃度上昇作用をより効果的に発揮できる。

本発明の総ケトン体濃度上昇剤に含まれる、本発明における３種のＭＣＦＡ以外の成分としては、これらのＭＣＦＡの作用を阻害しない限り特に限定されない。このような成分としては、たんぱく質、脂質、糖質、ビタミン、ミネラル、甘味料、抗酸化剤、乳化剤、各種調味料、膨張剤、香料、着色料等が挙げられる。これらの成分の種類や配合量は、得ようとする効果に応じて適宜設定できる。

本発明の総ケトン体濃度上昇剤に含まれる、本発明における３種のＭＣＦＡの含量は、ガスクロマトグラフィー法により特定できる。

（総ケトン体濃度上昇作用）
本発明の総ケトン体濃度上昇剤は、脳内の総ケトン体濃度を上昇させることができる。

一般に、総ケトン体とは、アセトン、アセト酢酸、及び３−ヒドロキシ酪酸の総称である。ただし、アセトンはエネルギー源とはならずに呼気から排出されることから、本発明において「総ケトン体」とは、アセト酢酸、及び３−ヒドロキシ酪酸の総称を意味し、「総ケトン体濃度」とはこれら２種の化合物の総濃度を意味する。総ケトン体濃度は、３−ヒドロキシ酪酸脱水素酵素を用いた酵素サイクリング法に基づいた市販のキットによって特定する。

本発明において、「総ケトン体濃度を上昇させる」とは、本発明の総ケトン体濃度上昇剤の摂取により、脳内の総ケトン体濃度が、摂取前よりも上昇することを意味する。本発明によれば、総ケトン体濃度上昇剤の摂取により、総ケトン体濃度が上昇するだけではなく、その濃度を長時間にわたって維持することができる。例えば、本発明によれば、総ケトン体濃度上昇剤の摂取後、総ケトン体の濃度を、４時間以上（好ましくは６時間以上、より好ましくは、８時間以上）維持できる。本発明において、「総ケトン体濃度を維持する」とは、総ケトン体濃度上昇剤の摂取後に上昇した総ケトン体濃度が、時間が経過しても低下しにくいことを意味する。本発明においては、例えば、総ケトン体濃度上昇剤の摂取後４時間又は６時間の時点での脳内の総ケトン体濃度を、総ケトン体濃度上昇剤の摂取後２時間の時点での脳内の総ケトン体濃度に対して、７０％以上（好ましくは８０％以上）の数値に維持できる。

本発明の総ケトン体濃度上昇剤を摂取することで、脳内において、総ケトン体濃度が上昇するだけではなく、その濃度を長時間にわたって維持することができる。本発明によれば、脳内へのエネルギー補充を効率的に行うことができるので、脳内でのエネルギー不足が病因である疾患等に対し、治療又は予防の効果が期待できる。

本発明によって治療又は予防の効果が期待できる疾患としては、認知症、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢に伴う記憶障害（ａｇｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｅｍｏｒｙ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ、ＡＡＭＩ）、加齢に伴う認知機能低下（ａｇｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｅｃｌｉｎｅ、ＡＡＣＤ）、脳ガン、てんかん、グルコーストランスポーター１欠損症候群（ＧＬＵＴ−１ＤＳ）、自閉症、うつ病、不安障害等が挙げられる。

本発明において、「認知症」とは、一度正常に達した認知機能が後天的な脳の障害によって持続性に低下し、日常生活や社会生活に支障をきたすようになった状態を意味する。本発明における認知症の種類としては特に限定されず、アルツハイマー型認知症、脳血管型認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症等が挙げられる。これらのうち、アルツハイマー型認知症は、本発明による効果を特に期待できる。本発明における認知症の原因疾患としては特に限定されず、脳血管障害（脳梗塞等）、パーキンソン病、ハンチントン病等が挙げられる。

本発明において、「軽度認知障害（ＭＣＩ）」とは、２００３年のＭＣＩキーシンポジウムで定義されたとおり、本人及び第三者（家族等）から認知機能低下に関する訴えがあり、認知機能は正常ではないが認知症の診断基準を満たさない状態である。即ち、基本的な日常生活は保たれており、複雑な日常生活機能の障害が軽度にとどまる状態を意味する。

本発明において、「加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）」とは、健常高齢者における記憶障害であり、１９８６年に米国の国立精神保健研究所のＣｒｏｏｋらにより定義されたとおり、年齢５０歳以上を対象とし、日常生活上の記憶障害の訴えがあり、記憶検査が若年健常者の平均値から１標準偏差（ＳＤ）以上下回っているが認知症ではない状態を意味する。

本発明において、「加齢に伴う認知機能低下（ＡＡＣＤ）」とは、１９９４年に国際老年精神医学会においてＬｅｖｙにより提唱された概念である。これは、ＡＡＭＩとは異なり「記憶・学習以外にも注意・集中、思考、言語、視空間認知等複数の認知機能について、年齢や教育歴を考慮した認知機能検査の正常平均から少なくとも１標準偏差（ＳＤ）以上低下しているもの」とされる。この概念には健常加齢と認知症前駆状態の両方が含まれ得る。

本発明において、「認知機能低下」とは、一度正常に達した認知機能が後天的な脳の障害によって持続性に低下しているが、日常生活や社会生活は保たれている状態を意味する。本発明における軽度認知障害の種類としては特に限定されず、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）、加齢に伴う認知機能低下（ＡＡＣＤ）等が挙げられる。これらのうち、加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）は、本発明による効果を特に期待できる。

ガン細胞ではブドウ糖の消費が多いので、脳のガン細胞が利用できるブドウ糖量を最小限にしつつ本発明の総ケトン体濃度上昇剤を摂取することで、ガン細胞の増殖を抑制しながら正常細胞へのエネルギー補充を行うことができる。したがって、本発明によれば、患者の脳機能障害の発症を抑制しながら脳ガンの治療又は予防の効果が期待できる。

本発明において、「治療」とは、例えば、認知症又は加齢に伴う認知機能低下等の進行の遅延、並びに、症状の緩和、軽減、改善及び治癒等を意味し、「予防」とは、例えば、認知症又は加齢に伴う認知機能低下等の発症の抑制又は遅延等を意味する。

本発明の総ケトン体濃度上昇剤を摂取することで、脳内の総ケトン体濃度を長時間にわたって維持することができるので、食間にエネルギー源を摂取しなくとも、脳内の総ケトン体濃度の低下を抑制できる。そのため、本発明の総ケトン体濃度上昇剤を通常の食事のタイミングで摂取すれば、脳内の総ケトン体濃度を適切に維持できる。例えば、本発明の総ケトン体濃度上昇剤を１日あたり２〜４回摂取することで、１日にわたって脳内の総ケトン体濃度を維持することができる。

本発明の総ケトン体濃度上昇剤は、ヒトや、ヒト以外の哺乳類（イヌ、ネコ、家畜（ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ等）、ウマ、パンダ等）に適用することができる。

本発明の総ケトン体濃度上昇剤の投与方法は、製剤の形態、投与対象の年齢や性別、投与対象の症状の程度、その他の条件に応じて選択できる。

本発明の総ケトン体濃度上昇剤の製造方法は特に限定されず、上記成分を適宜混合、撹拌等する方法や、公知の製剤方法を採用できる。

＜油脂組成物＞
本発明は、本発明における３種のＭＣＦＡを構成脂肪酸として含む油脂を含有する油脂組成物も提供する。具体的には、本発明の油脂組成物に含まれる油脂は、その構成脂肪酸が、該油脂組成物に含まれるＭＣＦＡの総量に対して、５０質量％以上７５質量％以下の炭素数８のＭＣＦＡと、０質量％以上２５質量％未満の炭素数１０のＭＣＦＡと、２５質量％以上５０質量％以下の炭素数１２のＭＣＦＡと、を含む。好ましくは、本発明の油脂組成物に含まれる油脂は、その構成脂肪酸が、該油脂組成物に含まれるＭＣＦＡの総量に対して、５０質量％以上７５質量％以下の炭素数８のＭＣＦＡと、０質量％以上２５質量％未満の炭素数１０のＭＣＦＡと、２５質量％以上５０質量％以下の炭素数１２のＭＣＦＡと、からなる（つまり、油脂組成物に含まれる油脂の構成脂肪酸として、上記の量の本発明における３種のＭＣＦＡ以外の脂肪酸を含まない。）。

本発明の総ケトン体濃度上昇剤に代えて、又は、本発明の総ケトン体濃度上昇剤とともに本発明の油脂組成物を摂取することで、脳内で高い総ケトン体濃度を維持できる。

長時間にわたって総ケトン体濃度をより維持しやすいという観点から、本発明の油脂組成物には、該油脂組成物に含まれるＭＣＦＡの総量に対して、５０質量％以上、好ましくは５５質量％以上、より好ましくは５８質量％以上の炭素数８のＭＣＦＡが含まれる。炭素数８以外のＭＣＦＡを十分に配合するという観点から、本発明の油脂組成物には、該油脂組成物に含まれるＭＣＦＡの総量に対して、７５質量％以下、より好ましくは６９質量％以下、さらに好ましくは６６質量％以下の炭素数８のＭＣＦＡが含まれる。

長時間にわたって総ケトン体濃度をより維持しやすいという観点から、本発明の油脂組成物には、該油脂組成物に含まれるＭＣＦＡの総量に対して、０質量％以上の炭素数１０のＭＣＦＡが含まれる。本発明の油脂組成物には、炭素数１０のＭＣＦＡが含まれなくともよい。炭素数１０以外のＭＣＦＡを十分に配合するという観点から、本発明の油脂組成物には、該油脂組成物に含まれるＭＣＦＡの総量に対して、２５質量％未満、１０質量％以下、より好ましくは７．０質量％以下、さらに好ましくは５．０質量％以下の炭素数１０のＭＣＦＡが含まれる。本発明の効果がより奏されやすいという観点から、本発明の油脂組成物には炭素数１０のＭＣＦＡが含まれなくともよい。

長時間にわたって総ケトン体濃度をより維持しやすいという観点から、本発明の油脂組成物には、該油脂組成物に含まれるＭＣＦＡの総量に対して、２５質量％以上、好ましくは３１質量％以上、より好ましくは３４質量％以上の炭素数１２のＭＣＦＡが含まれる。炭素数１２以外のＭＣＦＡを十分に配合するという観点から、本発明の油脂組成物には、該油脂組成物に含まれるＭＣＦＡの総量に対して、５０質量％以下、より好ましくは４５質量％以下、さらに好ましくは４２質量％以下の炭素数１２のＭＣＦＡが含まれる。

本発明の油脂組成物に含まれる油脂は、構成脂肪酸に本発明における３種のＭＣＦＡのいずれか１以上と、長鎖脂肪酸（例えば、炭素数１４〜２２の直鎖長鎖脂肪酸）と、を含有するトリグリセリド、即ちＭＬＣＴ、及び／又は、構成脂肪酸の全てがＭＣＦＡであるトリグリセリド、即ちＭＣＴ、を含む。本発明の油脂組成物に含まれる油脂としては、構成脂肪酸の全てが本発明における３種のＭＣＦＡのいずれかであるＭＣＴが特に好ましい。

本発明の油脂組成物に含まれる油脂としては、ＭＬＣＴ及び／又はＭＣＴを含むことが好ましく、ＭＬＣＴとＭＣＴの合計に対して、ＭＣＴを３０質量％以上含むことが好ましく、ＭＣＴを６０質量％以上含むことがより好ましく、ＭＣＴを８０質量％以上含むことがさらに好ましく、ＭＣＴのみを含むことが最も好ましい。本発明の油脂生成物は、ＭＣＴからなるものが特に好ましく、本発明における３種のＭＣＦＡのみを含むＭＣＴからなるものが最も好ましい。

本発明の油脂組成物に含まれる油脂を構成する脂肪酸は、同じ種類であっても、異なる種類であってもよい。また、ＭＬＣＴ及びＭＣＴの製造方法は、上記アシルグリセロールの製造方法と同様の方法を採用できる。

本発明の油脂組成物には、本発明における３種のＭＣＦＡの作用を阻害しない限り、任意の成分を配合できる。このような成分としては、たんぱく質、脂質、糖質、ビタミン、ミネラル、甘味料、抗酸化剤、乳化剤、各種調味料、膨張剤、香料、着色料等が挙げられる。これらの成分の種類や配合量は、得ようとする効果に応じて適宜設定できる。

本発明の油脂組成物に含まれる、本発明における３種のＭＣＦＡの含量は、ガスクロマトグラフィー法により特定できる。

＜医薬組成物＞
本発明の総ケトン体濃度上昇剤及び本発明の油脂組成物は、認知症又は加齢に伴う認知機能低下の治療又は予防に使用される医薬組成物の製造のために適用できる。本発明の総ケトン体濃度上昇剤及び／又は本発明の油脂組成物を含む認知症又は加齢に伴う認知機能低下の治療又は予防に使用される医薬組成物（以下、「本発明の医薬組成物」ともいう。）は、副作用の懸念が少なく、継続投与に適した医薬品として好ましく利用できる。

本発明の医薬組成物は、固形状、液状、ゲル状のいずれであってもよい。

本発明の医薬組成物の形態としては特に限定されないが、経口投与用医薬組成物又は非経口投与用医薬組成物のいずれとしても調製できる。継続的に摂取しやすいという観点から、本発明の医薬組成物は経口投与用医薬組成物であることが好ましい。

経口投与用医薬組成物の形態としては、例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、シロップ剤等の製剤が挙げられる。非経口投与用医薬組成物の形態としては、注射剤、輸液剤等の製剤が挙げられる。

本発明の医薬組成物は、本発明の総ケトン体濃度上昇剤及び／又は本発明の油脂組成物、並びに、薬理上及び製剤上許容し得る添加物を含む組成物であることが好ましい。「薬理上及び製剤上許容し得る添加物」としては、通常、製剤分野において賦形剤等として常用され、かつ、本発明の総ケトン体濃度上昇剤及び本発明の油脂組成物に含まれる有効成分（つまり、ＭＣＦＡ）と反応しない物質を使用できる。

本発明の医薬組成物の投与量は、投与目的（予防又は治療）、投与方法、投与期間、その他の諸条件（例えば、患者の症状、年齢、体重）に応じて、適宜設定できる。

本発明の医薬組成物の投与量は、経口投与の場合、下限値を、本発明における３種のＭＣＦＡの量に換算して、好ましくは０．０２ｇ／ｋｇ体重／日以上、さらに好ましくは０．０８ｇ／ｋｇ体重／日以上に設定できる。上限値については、本発明における３種のＭＣＦＡの量に換算して、好ましくは０．７０ｇ／ｋｇ体重／日以下、さらに好ましくは０．４５ｇ／ｋｇ体重／日以下に設定できる。

本発明の医薬組成物の投与量は、非経口投与の場合、下限値を、本発明における３種のＭＣＦＡの量に換算して、好ましくは０．０２６ｇ／ｋｇ体重／日以上、さらに好ましくは０．０９ｇ／ｋｇ体重／日以上に設定できる。上限値については、本発明における３種のＭＣＦＡの量に換算して、好ましくは０．７２ｇ／ｋｇ体重／日以下、さらに好ましくは０．５６ｇ／ｋｇ体重／日以下に設定できる。なお、非経口投与の場合は、上記投与量を数時間かけて（例えば、４〜８時間かけて）投与することが好ましい。

本発明の医薬組成物は、副作用の懸念が少ないうえ、一般的な有効成分との相互作用が生じる可能性が低いため、既存薬（アルツハイマー病治療薬、コリンエステラーゼ阻害薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン受容体拮抗薬等）と組み合わせて用いてもよい。本発明の医薬組成物と組み合わされる既存薬がアルツハイマー病治療薬である場合、既存薬の用量を下げることができると考えられるので、該既存薬が有する副作用を低減できる可能性がある。

本発明の医薬組成物は、副作用の懸念が少ないため、継続投与に適する。投与期間としては特に限定されないが、認知症又は加齢に伴う認知機能低下の予防や治療において症状の改善が認められる場合、継続摂取が好ましい。投与は、上記期間中、数時間おきに行ってもよいし、間隔（例えば、１日〜数日）をあけて行ってもよい。

＜食品組成物＞
本発明の総ケトン体濃度上昇剤及び本発明の油脂組成物は、認知症又は加齢に伴う認知機能低下の治療又は予防に使用される食品組成物の製造のために適用できる。本発明の総ケトン体濃度上昇剤及び本発明の油脂組成物の有効成分であるＭＣＦＡは、副作用の懸念が少ないだけではなく、食品の風味や嗜好性を損ないにくい。そのため、本発明の総ケトン体濃度上昇剤及び／又は本発明の油脂組成物を含む認知症又は加齢に伴う認知機能低下の治療又は予防に使用される食品組成物（以下、「本発明の食品組成物」ともいう。）は摂食しやすい食品として好ましく利用できる。

本発明の食品組成物は、固形状、液状、ゲル状のいずれであってもよい。

本発明の食品組成物の形態としては、サプリメントや、一般食品、動物用食品、動物用飼料が挙げられる。

サプリメントの形態は特に限定されず、固形製剤又は液体製剤のいずれでもよい。例えば、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、徐放性製剤、懸濁液、エマルジョン剤、内服液、糖衣錠、丸剤、細粒剤、シロップ剤、エリキシル剤等の製剤が挙げられる。

一般食品の形態は特に限定されず、例えば、パン・菓子類（パン、ケーキ、クッキー、ビスケット、ドーナツ、マフィン、スコーン、チョコレート、スナック菓子、ホイップクリーム、アイスクリーム等）、飲料類（果汁飲料、栄養ドリンク、スポーツドリンク等）、スープ類、調味加工食品（ドレッシング、ソース、マヨネーズ、バター、マーガリン、調製マーガリン等）、ファットスプレッド、ショートニング、ベーカリーミックス、炒め油、フライ油、フライ食品、加工肉製品、冷凍食品、フライ食品、麺、レトルト食品、流動食、嚥下食等が挙げられる。

本発明の総ケトン体濃度上昇剤及び／又は本発明の油脂組成物を一般食品の製造のために使用する場合は、ＭＣＦＡを、ＭＬＣＴ及び／又はＭＣＴ（より好ましくはＭＣＴ）の形態で原材料に追加するか、原材料の油脂をＭＬＣＴ及び／又はＭＣＴ（より好ましくはＭＣＴ）に置き換えて使用することが好ましい。

本発明の食品組成物に含まれる、本発明における３種のＭＣＦＡ（ＭＣＦＡそのもの、ＭＣＦＡの脂肪酸前駆体（ＭＬＣＴ、ＭＣＴ等）、又は、これらの混合物）の配合量の下限値は、好ましくは１質量％であり、より好ましくは５質量％である。上限値は、好ましくは９０質量％以下、さらに好ましくは６０質量％以下である。上記範囲であれば、本発明の食品組成物を一般食品と同様に無理なく摂取しやすい。

本発明の食品組成物には、食品として使用できる成分を配合してもよい。このような成分として、乳化剤、ゲル化剤（グルコマンナン、カラギーナン等）、糖類、クエン酸、甘味料、フレーバー等が挙げられる。

本発明の食品組成物の摂取量は、摂取目的（予防又は治療）、摂取期間、その他の諸条件（例えば、摂食者の症状、年齢、体重）に応じて、適宜設定できる。

本発明の食品組成物の摂取量は、下限値を、本発明における３種のＭＣＦＡの量に換算して、好ましくは０．００８ｇ／ｋｇ体重／日以上、さらに好ましくは０．０８ｇ／ｋｇ体重／日以上に設定できる。上限値については、本発明における３種のＭＣＦＡの量に換算して、好ましくは３．０ｇ／ｋｇ体重／日以下、さらに好ましくは１．５ｇ／ｋｇ体重／日以下に設定できる。

以下に、実施例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。

＜油脂の準備＞
実施例及び比較例において用いる油脂を下記のとおり準備した。

（実施例１）
トリグリセリドの構成脂肪酸が、オクタン酸（炭素数８のＭＣＦＡに相当する。）及びラウリン酸（炭素数１２のＭＣＦＡに相当する。）からなり、かつ、その質量比がオクタン酸：ラウリン酸＝６５：３５であるＭＣＴ（日清オイリオグループ株式会社製造品）を実施例１の油脂として準備した。該油脂は、本発明の総ケトン体濃度上昇剤又は油脂組成物に相当する。

（比較例１）
精製ココナッツ油（商品名「日清ココナッツオイル」、日清オイリオグループ株式会社製造品）を比較例１の油脂として準備した。この油脂は、トリグリセリドの構成脂肪酸が、オクタン酸、デカン酸（炭素数１０のＭＣＦＡに相当する。）、ラウリン酸及びその他の脂肪酸からなり、かつ、その質量比はオクタン酸：デカン酸：ラウリン酸：その他の脂肪酸＝８．３：６．４：４６．７：３８．６である。なお、この油脂についてオクタン酸、デカン酸、及びラウリン酸の合計質量を１００とした場合、オクタン酸、デカン酸、及びラウリン酸の質量比は、オクタン酸：デカン酸：ラウリン酸＝１４：１０：７６である。

（比較例２）
トリグリセリドの構成脂肪酸が、オクタン酸のみであるＭＣＴ（日清オイリオグループ株式会社製造品）を比較例２の油脂として準備した。

（比較例３）
トリグリセリドの構成脂肪酸が、オクタン酸（炭素数８のＭＣＦＡに相当する。）、デカン酸（炭素数１０のＭＣＦＡに相当する。）、及びラウリン酸（炭素数１２のＭＣＦＡに相当する。）からなり、かつ、その質量比がオクタン酸：デカン酸：ラウリン酸＝４０：２５：３５であるＭＣＴ（日清オイリオグループ株式会社製造品）を比較例３の油脂として準備した。

表１に、各油脂の構成脂肪酸について、オクタン酸、デカン酸、及びラウリン酸の合計質量を１００とした場合の、オクタン酸、デカン酸、及びラウリン酸のそれぞれの比率（単位：質量％）を示す。

＜ラットへの油脂の投与試験−１＞
試験には、７週齢のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雄性ラット（日本クレア株式会社）を用いた。ラットを個別飼育ケージに入れ、室温２３±１℃、相対湿度５０±５％、１２時間サイクルで明暗の切り換えを行う飼育室にて飼育した。水及び飼料（商品名「ＣＥ−２」、日本クレア株式会社）は自由摂取とした。

ラットは、試験開始前における各群のマウスの平均体重が均一となるように下記の３群に分けた。なお、各群６匹のラットを用いた。
（１）実施例１の油脂を摂取させる群
（２）比較例１の油脂を摂取させる群
（３）比較例２の油脂を摂取させる群

各個体の暗期の摂餌重量を計測した。２日間の摂餌重量の平均を算出し、各試験群の油脂を投与する前日には、暗期の平均摂餌重量の３分の２の餌を与えた。各試験群の油脂を投与する当日は、明期になってから、２時間絶食したラットに経口投与針を用いて、各試験群の油脂を投与（１０ｍｇ／ｇ体重）し、その後は絶水させた。

各油脂の投与前、並びに、投与後２時間、４時間及び６時間のそれぞれの時点において、マイクロウェーブアプリケータ（商品名「ＭＭＷ−５」、室町機械株式会社）を用いて、ラットの頭部にマイクロウェーブを１．５秒照射し、諸酵素を不活性化した後に海馬を採取し、即時−８０℃で冷凍保存した。全ての試料はβ−ＨＢアッセイバッファー（バイオビジョン株式会社）溶液中で超音波破砕し、均一化した。

＜ラットへの油脂の投与試験−２＞
試験には、７週齢のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雄性ラット（日本クレア株式会社）を用いた。ラットを個別飼育ケージに入れ、室温２３±１℃、相対湿度５０±５％、１２時間サイクルで明暗の切り換えを行う飼育室にて飼育した。水及び飼料（商品名「ＣＥ−２」、日本クレア株式会社）は自由摂取とした。

ラットは、試験開始前における各群のマウスの平均体重が均一となるように下記の４群に分けた。なお、各群６匹のラットを用いた。
（１）実施例１の油脂を摂取させる群
（２）比較例１の油脂を摂取させる群
（３）比較例２の油脂を摂取させる群
（４）比較例３の油脂を摂取させる群

各個体の暗期の摂餌重量を計測した。２日間の摂餌重量の平均を算出し、各試験群の油脂を投与する前日には、暗期の平均摂餌重量の３分の２の餌を与えた。各試験群の油脂を投与する当日は、明期になってから、２時間絶食したラットに経口投与針を用いて、各試験群の油脂を投与（２．５ｍｇ／ｇ体重）し、その後は絶水させた。

各油脂の投与前、並びに、投与後２時間、及び４時間のそれぞれの時点において、マイクロウェーブアプリケータ（商品名「ＭＭＷ−５」、室町機械株式会社）を用いて、ラットの頭部にマイクロウェーブを１．５秒照射し、諸酵素を不活性化した後に海馬を採取し、即時−８０℃で冷凍保存した。全ての試料はβ−ＨＢアッセイバッファー（バイオビジョン株式会社）溶液中で超音波破砕し、均一化した。

＜海馬中の総ケトン体濃度の測定＞
上記で得られた海馬試料中の総ケトン体濃度（つまり、アセト酢酸、及び３−ヒドロキシ酪酸の総濃度）を、キット（商品名「オートワコー 総ケトン体」、和光純薬工業株式会社）を用いて、測定した。＜ラットへの油脂の投与試験−１＞の結果を図１に示し、＜ラットへの油脂の投与試験−２＞の結果を図２に示す。なお、図中、総ケトン体濃度は、各群の平均値を表した。

図１から理解されるとおり、実施例１の油脂を投与されたラットにおいては、投与後に海馬中の総ケトン体濃度が上昇し、さらには投与後６時間にわたって総ケトン体濃度が維持されていた。したがって、本発明の総ケトン体濃度上昇剤又は油脂組成物によれば、脳内の総ケトン体濃度が高まるだけではなく、その濃度を６時間以上にわたって維持できることがわかる。

他方、図１から理解されるとおり、比較例１及び２の油脂を投与されたラットにおいては、投与後に海馬中の総ケトン体濃度が上昇したものの、その濃度は投与後の時間経過とともに顕著に低下した。さらには、投与後６時間の時点で、総ケトン体濃度は投与前とほぼ変わらないレベルとなった。

また、図２から理解されるとおり、実施例１の油脂を投与されたラットにおいては、投与後に海馬中の総ケトン体濃度が上昇し、さらには、少なくとも投与後４時間にわたって総ケトン体濃度が維持されていた。

なお、図２には示していないが、比較例３において、トリグリセリドの構成脂肪酸におけるデカン酸の割合を２５質量％未満にし、そのぶんオクタン酸及びラウリン酸の比率を高めると、実施例１同様の傾向を示した。

＜ゲル状組成物の製造方法＞
本発明の食品組成物をゲル状組成物として調製するために、後述する原材料を用いて、下記の方法を実施した。まず、水に油脂以外の原料を分散させた後、ゲル化剤の溶解温度（９０℃）まで昇温して原料を混合溶解し、均一な溶液を得た。次いで、該溶液に油脂を投入してミキサー（ホモジナイザー等でもよい。）で乳化を行い、水中油型乳化物を得た。その後、得られた水中油型乳化物（１４００ｇ）をゲル化剤の凝固温度以上に保持しながらアルミパウチ袋に１５ｇずつ充填し、密封した後、冷却してゲル化させ、ゲル状組成物を得た。なお、該ゲル状組成物を殺菌する場合は、容器に充填後、密封して加熱殺菌する方法、加熱殺菌しながら容器に充填する方法、充填前に加熱殺菌し、その後無菌充填する方法等のいずれも使用可能だった。

（ゲル状組成物の原材料）
油脂（４０質量％）：トリグリセリドの構成脂肪酸が、オクタン酸（炭素数８のＭＣＦＡに相当する。）及びラウリン酸（炭素数１２のＭＣＦＡに相当する。）からなり、かつ、その質量比がオクタン酸：ラウリン酸＝６５：３５であるＭＣＴ（日清オイリオグループ株式会社製造品）を油脂として準備した。該油脂は、本発明の総ケトン体濃度上昇剤又は油脂組成物に相当する。
乳化剤（１．５質量％）：グリセリン脂肪酸エステル、商品名「ポエムＪ−００８１ＨＶ」、理研ビタミン（株）製
ゲル化剤−１（０．３質量％）：カラギーナン、商品名「ＧＥＮＵＧＥＬ ＷＧ−１０８」、三晶（株）製
ゲル化剤−２（０．３質量％）：キサンタンガム、商品名「エコーガム」、ＤＳＰ五協フード＆ケミカル（株）製
ゲル化剤−３（０．３質量％）：寒天、商品名「伊那寒天Ｓ−６」、伊那食品工業（株）製
ゲル化剤−４（０．５質量％）：ローカストビーンガム、商品名「メイプロディン ２００」、三晶（株）製
クエン酸（０．２質量％）：商品名「クエン酸（無水）」、扶桑化学工業（株）製
ヨーグルトフレーバー（０．２質量％）：商品名「ＨＬ０１０４３」、小川香料（株）製
甘味料（０．２質量％）：商品名「プレジロン ＳＵ−１０」、ツルヤ化成工業（株）製
水（５６．５質量％）

上記で得られたゲル状組成物には、１袋（１５ｇ）あたり６ｇの油脂（本発明の総ケトン体濃度上昇剤又は油脂組成物に相当する。）が含まれる。体重６０ｋｇのヒトであれば、このようなゲル状組成物を食品として１日あたり２〜４回摂取することで、手軽に本発明の総ケトン体濃度上昇剤又は油脂組成物を摂取しつつ、本発明の効果を奏することができる。

Claims (5)

1. 中鎖脂肪酸の総量に対して、６０質量％以上７０質量％以下の炭素数８の中鎖脂肪酸と、０質量％以上１０質量％以下の炭素数１０の中鎖脂肪酸と、３０質量％以上４０質量％以下の炭素数１２の中鎖脂肪酸と、を含む、総ケトン体濃度上昇剤。
2. 脳内の総ケトン体濃度を上昇させる、請求項１に記載の総ケトン体濃度上昇剤。
3. 前記中鎖脂肪酸として、中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む、請求項１又は２に記載の総ケトン体濃度上昇剤。
4. 請求項１から３のいずれかに記載の総ケトン体濃度上昇剤を含む、認知症又は加齢に伴う認知機能低下の治療又は予防用の医薬組成物。
5. 請求項１から３のいずれかに記載の総ケトン体濃度上昇剤を含む、認知症又は加齢に伴う認知機能低下の治療又は予防用の食品組成物。
   

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