本明細書には、修飾された治療剤が開示され、修飾された治療剤は、治療剤、第1のステープル、及び第1の半減期延長分子を含み、ここで、前記治療剤は、修飾された又は未修飾の治療用ペプチドであり、これは、修飾された又は未修飾の治療用ペプチド上で2つのアミノ酸残基を介して第1のステープルに共有結合されるものであり、mTAの半減期は、未修飾の治療用ペプチド単独の半減期よりも長い。第1の半減期延長分子は、第1のステープルに共有結合されてもよい。第1の半減期延長分子は、脂質、ポリグリコール領域、又はそれらの組み合わせを含んでもよい。第1の半減期延長分子は脂質を含んでもよい。第1の半減期延長分子は脂質とポリグリコール領域を含んでもよい。第1の半減期延長分子はポリグリコール領域を含んでもよい。脂質は、ステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸(fatty di−acid)、脂肪酸、脂肪族アミド、脂肪族アミン、及び脂肪族アルコールから成る群、並びにそれらの誘導体から選択されてもよい。ポリグリコール領域は、1以上のポリエチレングリコール・ユニット、ポリプロピレングリコール・ユニット、又はポリブチレングリコール・ユニット、或いはそれらの組み合わせを含んでもよい。ポリグリコール領域は、
から選択されてもよく;式中、mとnは独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、又は20である。修飾された治療用ペプチドは、1以上のアミノ酸の付加、欠失、又は置換、或いはそれらの組み合わせを含んでもよい。未修飾の治療用ペプチドは、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、GIP、GLP1RとGCGRのデュアルアゴニスト、GLP1RとGIPRのデュアルアゴニスト、及び、GLP1RとGCGRとGIPRとのトリ−アゴニストから選択されてもよい。修飾された治療用ペプチドは、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、GIP、GLP1RとGCGRのデュアルアゴニスト、GLP1RとGIPRのデュアルアゴニスト、及び、GLP1RとGCGRとGIPRとのトリ−アゴニストから選択されたペプチドの誘導体でもよく;該誘導体は、1以上のアミノ酸の付加、欠失、又は置換、或いはそれらの組み合わせを含むペプチドである。修飾された又は未修飾の治療用ペプチドは、SEQ ID NO:1−53から成る群から選択されたポリペプチド配列の少なくとも一部を含むアミノ酸配列を含んでもよい。修飾された又は未修飾の治療用ペプチドは、SEQ ID NO:1−53から成る群から選択されたポリペプチド配列に基づくか、或いはそれに由来する10以上のアミノ酸を含んでもよい。修飾された又は未修飾の治療用ペプチドは、SEQ ID NO:1−53を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも約50%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。修飾された又は未修飾の治療用ペプチドは、SEQ ID NO:1−53を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも80%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。修飾された又は未修飾の治療用ペプチドは、SEQ ID NO:8−12から成る群から選択されたポリペプチド配列の少なくとも一部を含むアミノ酸配列を含んでもよい。修飾された又は未修飾の治療用ペプチドは、SEQ ID NO:8−12から成る群から選択されたポリペプチド配列に基づくか、或いはそれに由来する10以上のアミノ酸を含んでもよい。修飾された又は未修飾の治療用ペプチドは、SEQ ID NO:8−12を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも約50%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。修飾された又は未修飾の治療用ペプチドは、SEQ ID NO:8−12を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも80%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。修飾された又は未修飾の治療用ペプチドは、SEQ ID NO:15−19から成る群から選択されたポリペプチド配列の少なくとも一部を含むアミノ酸配列を含んでもよい。修飾された又は未修飾の治療用ペプチドは、SEQ ID NO:15−19から成る群から選択されたポリペプチド配列に基づくか、或いはそれに由来する10以上のアミノ酸を含んでもよい。修飾された又は未修飾の治療用ペプチドは、SEQ ID NO:15−19を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも約50%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。修飾された又は未修飾の治療用ペプチドは、SEQ ID NO:15−19を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも80%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。修飾された又は未修飾の治療用ペプチドは、SEQ ID NO:20−29から成る群から選択されたポリペプチド配列の少なくとも一部を含むアミノ酸配列を含んでもよい。修飾された又は未修飾の治療用ペプチドは、SEQ ID NO:20−29から成る群から選択されたポリペプチド配列に基づくか、或いはそれに由来する10以上のアミノ酸を含んでもよい。修飾された又は未修飾の治療用ペプチドは、SEQ ID NO:20−29を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも約50%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。修飾された又は未修飾の治療用ペプチドは、SEQ ID NO:20−29を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも80%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。修飾された又は未修飾の治療用ペプチドは、SEQ ID NO:30−53から成る群から選択されたポリペプチド配列の少なくとも一部を含むアミノ酸配列を含んでもよい。修飾された又は未修飾の治療用ペプチドは、SEQ ID NO:30−53から成る群から選択されたポリペプチド配列に基づくか、或いはそれに由来する10以上のアミノ酸を含んでもよい。修飾された又は未修飾の治療用ペプチドは、SEQ ID NO:30−53を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも約50%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。修飾された又は未修飾の治療用ペプチドは、SEQ ID NO:30−53を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも80%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。2つのアミノ酸残基はそれぞれシステインでもよい。2つのアミノ酸残基の少なくとも1つは、修飾された治療用ペプチド上でのアミノ酸の付加又は置換でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。mTAは更に第2のステープルを含んでもよい。mTAは更に第2の半減期延長分子を含んでもよい。mTAは更に、第2のステープルと第2の半減期延長分子とを含み、第2の半減期延長分子は、第2のステープルに共有結合される。
本明細書には更に、修飾された治療剤が開示され、修飾された治療剤は、治療剤、第1のステープル、及び第1の半減期延長分子を含み、ここで、前記治療剤は、修飾された又は未修飾の治療用ペプチドであり、これは、修飾された又は未修飾の治療用ペプチド上で2つのアミノ酸残基を介して第1のステープルに共有結合されるものであり、mTAの半減期は、未修飾の治療用ペプチド単独の半減期よりも長い。第1のステープルは:
を含み;式中、各Xは独立して、O、NH、及びSから選択され;各Yは独立して、N及びCHから選択され;各Zは独立して、N及びCHから選択され;R8とR9はそれぞれ独立して、H又は−C(O)(アルキル)であり、或いは、第1の半減期延長分子へのリンカーを含み;R10とR11はそれぞれ独立してオキソであり、或いは、第1の半減期延長分子へのリンカーを含み;R12は独立して、ヒドロキシ、アルコキシであり、或いは、第1の半減期延長分子へのリンカーを含み;aは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、又は17であり;bは、1、2、3、4、5、又は6であり;及び、cは1又は2である。第1の半減期延長分子は、脂質、ポリグリコール領域、又はそれらの組み合わせを含んでもよい。第1の半減期延長分子は脂質を含んでもよい。第1の半減期延長分子は脂質とポリグリコール領域を含んでもよい。第1の半減期延長分子はポリグリコール領域を含んでもよい。脂質は、ステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、脂肪族アミン、及び脂肪族アルコールから成る群、並びにそれらの誘導体から選択されてもよい。ポリグリコール領域は、1以上のポリエチレングリコール・ユニット、ポリプロピレングリコール・ユニット、又はポリブチレングリコール・ユニット、或いはそれらの組み合わせを含んでもよい。ポリグリコール領域は、
から選択されてもよく;式中、mとnは独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、又は20である。修飾された治療用ペプチドは、1以上のアミノ酸の付加、欠失、又は置換、或いはそれらの組み合わせを含んでもよい。未修飾の治療用ペプチドは、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、GIP、GLP1RとGCGRのデュアルアゴニスト、GLP1RとGIPRのデュアルアゴニスト、及び、GLP1RとGCGRとGIPRとのトリ−アゴニストから選択されてもよい。修飾された治療用ペプチドは、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、GIP、GLP1RとGCGRのデュアルアゴニスト、GLP1RとGIPRのデュアルアゴニスト、及び、GLP1RとGCGRとGIPRとのトリ−アゴニストから選択されたペプチドの誘導体でもよく;該誘導体は、1以上のアミノ酸の付加、欠失、又は置換、或いはそれらの組み合わせを含むペプチドである。修飾された又は未修飾の治療用ペプチドは、SEQ ID NO:1−53から成る群から選択されたポリペプチド配列の少なくとも一部を含むアミノ酸配列を含んでもよい。修飾された又は未修飾の治療用ペプチドは、SEQ ID NO:8−12から成る群から選択されたポリペプチド配列の少なくとも一部を含むアミノ酸配列を含んでもよい。修飾された又は未修飾の治療用ペプチドは、SEQ ID NO:15−19から成る群から選択されたポリペプチド配列の少なくとも一部を含むアミノ酸配列を含んでもよい。修飾された又は未修飾の治療用ペプチドは、SEQ ID NO:20−29から成る群から選択されたポリペプチド配列の少なくとも一部を含むアミノ酸配列を含んでもよい。修飾された又は未修飾の治療用ペプチドは、SEQ ID NO:30−53から成る群から選択されたポリペプチド配列の少なくとも一部を含むアミノ酸配列を含んでもよい。2つのアミノ酸残基の各々は独立してシステインから選択されてもよい。2つのアミノ酸残基の少なくとも1つは、修飾された治療用ペプチド上でのアミノ酸の付加又は置換でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。mTAは更に第2のステープルを含んでもよい。mTAは更に第2の半減期延長分子を含んでもよい。mTAは更に、第2のステープルと第2の半減期延長分子とを含み、第2の半減期延長分子は、第2のステープルに共有結合される。mTAの半減期は、未修飾の治療用ペプチド単独の半減期よりも5倍長くてもよい。
本明細書には更に、治療剤(TA)、第1のステープル、及び第1の半減期延長分子を含む、修飾された治療剤(mTA)が開示され、TAは第1のステープルに付けられている。TAは、修飾された又は未修飾の治療用ポリペプチドを含んでもよい。修飾された治療用ペプチドは、1以上のアミノ酸の付加、欠失、又は置換、或いはそれらの組み合わせを含んでもよい。修飾された治療用ペプチドは、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、及びGIP、GLP1RとGCGRのデュアルアゴニスト、GLP1RとGIPRのデュアルアゴニスト、及び、GLP1RとGCGRとGIPRとのトリ−アゴニストから選択されたペプチドの誘導体でもよく;該誘導体は、1以上のアミノ酸の付加、欠失、又は置換、或いはそれらの組み合わせを含むペプチドである。未修飾の治療用ペプチドは、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、GIP、GLP1RとGCGRのデュアルアゴニスト、GLP1RとGIPRのデュアルアゴニスト、及び、GLP1RとGCGRとGIPRとのトリ−アゴニストから選択されてもよい。修飾された又は未修飾の治療用ペプチドは、SEQ ID NO:1−53から成る群から選択されたポリペプチド配列の少なくとも一部を含むアミノ酸配列を含んでもよい。修飾された又は未修飾の治療用ペプチドは、SEQ ID NO:1−53から成る群から選択されたポリペプチド配列に基づくか、或いはそれに由来する10以上のアミノ酸を含んでもよい。修飾された又は未修飾の治療用ペプチドは、SEQ ID NO:1−53を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも約50%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。修飾された又は未修飾の治療用ペプチドは、SEQ ID NO:1−53を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも80%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。修飾された又は未修飾の治療用ペプチドは、SEQ ID NO:8−12から成る群から選択されたポリペプチド配列の少なくとも一部を含むアミノ酸配列を含んでもよい。修飾された又は未修飾の治療用ペプチドは、SEQ ID NO:8−12から成る群から選択されたポリペプチド配列に基づくか、或いはそれに由来する10以上のアミノ酸を含んでもよい。修飾された又は未修飾の治療用ペプチドは、SEQ ID NO:8−12を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも約50%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。修飾された又は未修飾の治療用ペプチドは、SEQ ID NO:8−12を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも80%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。修飾された又は未修飾の治療用ペプチドは、SEQ ID NO:15−19から成る群から選択されたポリペプチド配列の少なくとも一部を含むアミノ酸配列を含んでもよい。修飾された又は未修飾の治療用ペプチドは、SEQ ID NO:15−19から成る群から選択されたポリペプチド配列に基づくか、或いはそれに由来する10以上のアミノ酸を含んでもよい。修飾された又は未修飾の治療用ペプチドは、SEQ ID NO:15−19を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも約50%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。修飾された又は未修飾の治療用ペプチドは、SEQ ID NO:15−19を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも80%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。修飾された又は未修飾の治療用ペプチドは、SEQ ID NO:20−29から成る群から選択されたポリペプチド配列の少なくとも一部を含むアミノ酸配列を含んでもよい。修飾された又は未修飾の治療用ペプチドは、SEQ ID NO:20−29から成る群から選択されたポリペプチド配列に基づくか、或いはそれに由来する10以上のアミノ酸を含んでもよい。修飾された又は未修飾の治療用ペプチドは、SEQ ID NO:20−29を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも約50%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。修飾された又は未修飾の治療用ペプチドは、SEQ ID NO:20−29を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも80%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。修飾された又は未修飾の治療用ペプチドは、SEQ ID NO:30−53から成る群から選択されたポリペプチド配列の少なくとも一部を含むアミノ酸配列を含んでもよい。修飾された又は未修飾の治療用ペプチドは、SEQ ID NO:30−53から成る群から選択されたポリペプチド配列に基づくか、或いはそれに由来する10以上のアミノ酸を含んでもよい。修飾された又は未修飾の治療用ペプチドは、SEQ ID NO:30−53を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも約50%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。修飾された又は未修飾の治療用ペプチドは、SEQ ID NO:30−53を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも80%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。第1の半減期延長分子は、第1のステープルに付けられてもよい。TAは、TAにおける2つのアミノ酸残基を介して第1のステープルに共有結合されてもよい。2以上のアミノ酸残基はそれぞれシステインでもよい。2以上のアミノ酸残基の1以上は、アミノ酸の付加又は置換でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。第1の半減期延長分子は、脂質、ポリグリコール領域、又はそれらの組み合わせを含んでもよい。第1の半減期延長分子は脂質でもよい。第1の半減期延長分子は脂質とポリグリコール領域を含んでもよい。第1の半減期延長分子はポリグリコール領域を含んでもよい。脂質は、ステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、脂肪族アミン、及び脂肪族アルコールから成る群、並びにそれらの誘導体から選択されてもよい。ポリグリコール領域は、1以上のポリエチレングリコール・ユニット、ポリプロピレングリコール・ユニット、又はポリブチレングリコール・ユニット、或いはそれらの組み合わせを含んでもよい。mTAの半減期は、TAの半減期よりも長くてもよい。
本明細書には、本明細書に開示されるmTAを含む組成物が開示される。
本明細書には、必要とする被験体の疾患又は疾病を処置する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示されるmTAの治療上有効な量を含む組成物を、被験体に投与する工程を含む。前記疾患又は疾病は、糖尿病又は肥満症、或いは、糖尿病又は肥満症に関連した病状であり得る。前記疾患又は疾病は、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、又は心血管疾患であり得る。前記疾患又は疾病は、短腸症候群(SBS)であり得る。前記疾患又は疾病は、炎症性腸疾患(IBD)、炎症性腸症候群(IBS)、又は乾癬であり得る。前記疾患又は疾病は、クローン病又は潰瘍性大腸炎であり得る。前記疾患又は疾病は、アルツハイマー病、パーキンソン病、又はハンチントン病であり得る。前記方法は更に、被験体に1以上の付加的な治療剤を投与する工程を含む。1以上の付加的な治療剤は、他の糖尿病用薬、DPP4阻害剤、SGLT2阻害剤、血糖低下薬及びビグアニジン薬物、インスリン分泌促進物質及びスルホニル尿素薬物、TZD薬物、インスリン及びインスリンアナログ、FGF21及びアナログ、レプチン又はレプチンアナログ、アミリン及びアミリンアナログ、抗炎症薬、シクロスポリンA又はFK506、5−ASA、及びスタチン、或いはそれらの任意の組み合わせから成る群から選択されてもよい。
修飾された治療剤はペプチド脂質複合体でもよい。本明細書には、(a)1以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含むペプチド脂質複合体(PLC)が開示され、前記ペプチド複合体(PC)は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上の脂質は、1以上のペプチド複合体に付けられる。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。1以上の脂質は、ペプチド領域において1以上のステープルに付けられてもよい。代替的又は付加的に、1以上の脂質は、ペプチド領域において1以上のペプチド治療剤に付けられてもよい。
本明細書には更に、ペプチド脂質複合体(PLC)が開示され、該ペプチド脂質複合体は、(a)ステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、及び脂肪族アルコールから成る群から選択される、1以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上の脂質は、1以上のペプチド複合体に付けられる。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。1以上の脂質は、ペプチド領域において1以上のステープルに付けられてもよい。代替的又は付加的に、1以上の脂質は、ペプチド領域において1以上のペプチド治療剤に付けられてもよい。
本明細書には更に、(a)1以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含むペプチド脂質複合体(PLC)が開示され、該ペプチド複合体は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上のペプチド治療剤は、1以上のオキシントモジュリン、エクセナチド(エキセンジン−4)、グルカゴン様タンパク質−1(GLP−1)、GLP−2、グルカゴン、GLP−1RとGIPRのデュアルアゴニスト、GLP−1RとGCGRのデュアルアゴニスト、GLP1RとGCGRとGIPRとのトリ−アゴニスト、或いはそれらの誘導体を含み、1以上の脂質は1以上のペプチド複合体に付けられる。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。1以上の脂質は、ペプチド領域において1以上のステープルに付けられてもよい。代替的又は付加的に、1以上の脂質は、ペプチド領域において1以上のペプチド治療剤に付けられてもよい。
本明細書には更に、(a)1以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含むペプチド脂質複合体(PLC)が開示され、前記ペプチド複合体(PC)は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられる。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。2以上の残基の少なくとも1つがシステインでもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。
本明細書には更に、ペプチド脂質複合体(PLC)が開示され、該ペプチド脂質複合体は、(a)ステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、及び脂肪族アルコールから成る群から選択される、1以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられる。2以上の残基の少なくとも1つがシステインでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。
本明細書には更に、(a)1以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含むペプチド脂質複合体(PLC)が開示され、該ペプチド複合体は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上のペプチド治療剤は、1以上のオキシントモジュリン、エクセナチド(エキセンジン−4)、グルカゴン様タンパク質−1(GLP−1)、GLP−2、グルカゴン、GLP−1RとGIPRのデュアルアゴニスト、GLP−1RとGCGRのデュアルアゴニスト、GLP1RとGCGRとGIPRとのトリ−アゴニスト、或いはそれらの誘導体を含み、1以上の脂質は1以上のステープルに付けられる。2以上の残基の少なくとも1つがシステインでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。
本明細書には更に、(a)2以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含むペプチド脂質複合体(PLC)が開示され、前記ペプチド複合体(PC)は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、2以上の脂質の少なくとも1つは1以上の治療剤に付けられ、2以上の脂質の少なくとも1つは1以上のステープルに付けられる。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。
本明細書には更に、ペプチド脂質複合体(PLC)が開示され、該ペプチド脂質複合体は、(a)ステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、及び脂肪族アルコールから成る群から選択される、2以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、2以上の脂質の少なくとも1つは1以上の治療剤に付けられ、2以上の脂質の少なくとも1つは1以上のステープルに付けられる。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。
本明細書には更に、(a)2以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含むペプチド脂質複合体(PLC)が開示され、該ペプチド複合体は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上のペプチド治療剤は、1以上のオキシントモジュリン、エクセナチド(エキセンジン−4)、グルカゴン様タンパク質−1(GLP−1)、GLP−2、グルカゴン、GLP−1RとGIPRのデュアルアゴニスト、GLP−1RとGCGRのデュアルアゴニスト、GLP1RとGCGRとGIPRとのトリ−アゴニスト、或いはそれらの誘導体を含み、2以上の脂質の少なくとも1つは1以上の治療剤に付けられ、2以上の脂質の少なくとも1つは1以上のステープルに付けられる。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。
本明細書に開示されるPLCは更に、1以上のポリエチレングリコールのサブユニットを含んでもよい。
本明細書に開示されるPLCは、1以上の脂質を含んでもよい。1以上の脂質は、1以上のステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、又は脂肪族アルコールを含んでもよい。1以上の脂質は、1以上のミリスチン酸、ドコサヘキサエン酸、リトコール酸エステル、コール酸、及びパルミチン酸を含んでもよい。1以上の脂質はミリスチン酸を含んでもよい。1以上の脂質はドコサヘキサエン酸を含んでもよい。1以上の脂質はリトコール酸エステルを含んでもよい。1以上の脂質はコール酸を含んでもよい。1以上の脂質はパルミチン酸を含んでもよい。1以上の脂質はペグ化されてもよい。代替的に、1以上の脂質はペグ化されない。
1以上の脂質は、1以上のTAの1以上の薬物速度論的特性を増強し得る。1以上の脂質は、1以上の脂質に付けられていない1以上のTAと比較した場合に、薬動力学により測定されるように、少なくとも約200%、1以上のTAの1以上の薬物速度論的特性を増強し得る。1以上の薬物速度論的特性は半減期を含んでもよい。
本明細書に開示されるPLCは、1以上のペプチド複合体(PC)を含んでもよい。1以上のペプチド複合体は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含んでもよい。1以上のTAは、1以上のタンパク質、生体分子、化学物質、毒素、又は薬物、或いはそれらの任意の組み合わせの少なくとも一部を含んでもよい。1以上のTAは、1以上のホルモン、キナーゼ、受容体、リガンド、成長因子、調節タンパク質、代謝性タンパク質、サイトカイン、抗体、又は抗体、或いはそれらの任意の組み合わせの少なくとも一部を含んでもよい。成長因子は、GCSF、GMCSF、又はFGF21でもよい。GCSFはウシGCSFでもよい。代替的に、GCSFはヒトGCSFでもよい。GMCSF及び/又はFGF21はヒト由来でもよい。1以上のTAはサイトカイン由来でもよい。サイトカインはベータ−インターフェロンでもよい。TAはホルモン由来でもよい。ホルモンは、エキセンジン−4、GLP−1、ソマトスタチン、又はエリスロポエチンでもよい。GLP−1及び/又はエリスロポエチンはヒト由来でもよい。1以上のTAは毒素由来でもよい。毒素は、Moka1、VM−24、ジコノチド、クロロトキシン、又はプロトキシン2(ProTxII)でもよい。1以上のTAは、IL8、ジコノチド、ソマトスタチン、クロロトキシン、SDF1(アルファ)、又はIL21でもよい。
1以上のTAは、グルカゴン又はその誘導体を含んでもよい。1以上のTAは、グルカゴン様タンパク質−1(GLP−1)又はその誘導体を含んでもよい。1以上のTAは、エクセナチド又はその誘導体を含んでもよい。1以上のTAは、エキセンジン−4又はその誘導体を含んでもよい。1以上のTAは、オキシントモジュリン又はその誘導体を含んでもよい。1以上のTAは、GLP−2又はその誘導体を含んでもよい。1以上のTAは、GLP−1R及びGIPRのデュアルアゴニストを含んでもよい。1以上のTAは、GLP−1R及びGCGRのデュアルアゴニストを含んでもよい。1以上のTAは、GLP1RとGCGRとGIPRとのトリ−アゴニストを含んでもよい。
1以上のTAはポリペプチド誘導体を含んでもよい。ポリペプチド誘導体は、1以上のアミノ酸変異を含む、野生型ポリペプチドの少なくとも一部を含んでもよい。1以上のアミノ酸変異は、欠失、置換、追加、又はそれらの組み合わせを含んでもよい。1以上のアミノ酸変異は、野生型ポリペプチドに1以上のアミノ酸残基を追加することを含んでもよい。1以上のアミノ酸変異は、野生型ポリペプチドの1以上のアミノ酸残基の欠失を含んでもよい。1以上のアミノ酸変異は、野生型ポリペプチドの1以上のアミノ酸残基の置換を含んでもよい。1以上のアミノ酸変異は、野生型ポリペプチドの1以上のアミノ酸残基を1以上のシステイン残基に置換することを含んでもよい。1以上のアミノ酸変異は、野生型ポリペプチドの1以上のアミノ酸残基を1以上のD−アミノ酸残基に置換することを含んでもよい。野生型ポリペプチドの1以上のアミノ酸残基は、1以上のアラニン、メチオニン、アルギニン、セリン、トレオニン、及びチロシンを含んでもよい。
1以上のTAは、SEQ ID NO:1−53を含む群から選択されたポリペプチド配列の少なくとも一部を含んでもよい。1以上のTAは、SEQ ID NO:1−53を含む群から選択されたポリペプチド配列に基づくか、又はそれに由来する、10以上のアミノ酸を含んでもよい。1以上のTAは、SEQ ID NO:1−53を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも約50%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。1以上のTAは、SEQ ID NO:1−53を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも80%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。1以上のTAは、SEQ ID NO:8−12を含む群から選択されたポリペプチド配列の少なくとも一部を含んでもよい。1以上のTAは、SEQ ID NO:8−12を含む群から選択されたポリペプチド配列に基づくか、又はそれに由来する、10以上のアミノ酸を含んでもよい。1以上のTAは、SEQ ID NO:8−12を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも約50%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。1以上のTAは、SEQ ID NO:8−12を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも80%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。1以上のTAは、SEQ ID NO:15−19を含む群から選択されたポリペプチド配列の少なくとも一部を含んでもよい。1以上のTAは、SEQ ID NO:15−19を含む群から選択されたポリペプチド配列に基づくか、又はそれに由来する、10以上のアミノ酸を含んでもよい。1以上のTAは、SEQ ID NO:15−19を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも約50%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。1以上のTAは、SEQ ID NO:15−19を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも80%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。1以上のTAは、SEQ ID NO:20−29を含む群から選択されたポリペプチド配列の少なくとも一部を含んでもよい。1以上のTAは、SEQ ID NO:20−29を含む群から選択されたポリペプチド配列に基づくか、又はそれに由来する、10以上のアミノ酸を含んでもよい。1以上のTAは、SEQ ID NO:20−29を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも約50%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。1以上のTAは、SEQ ID NO:20−29を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも80%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。1以上のTAは、SEQ ID NO:30−53を含む群から選択されたポリペプチド配列の少なくとも一部を含んでもよい。1以上のTAは、SEQ ID NO:30−53を含む群から選択されたポリペプチド配列に基づくか、又はそれに由来する、10以上のアミノ酸を含んでもよい。1以上のTAは、SEQ ID NO:30−53を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも約50%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。1以上のTAは、SEQ ID NO:30−53を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも80%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。
本明細書には更に、式(II)の構造を持つペプチド脂質複合体が開示され:
式中
PCはペプチド複合体であり;
A1は、PCとP1を連結する化学基であり;
P1は単結合又は−PEG−A2−であり;
PEGは、1以上のポリエチレングリコールのサブユニットを含む化学基であり;
A2は、PEGとLを連結する化学基であり;及び
Lは脂質である。
式(II)のPCは、1以上のペプチド治療剤(TA)と1以上のステープルを含むペプチド領域を含んでもよい。1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基に接続されてもよい。ステープルは、同じTAの上で2以上の残基を接続してもよい。ステープルは、2以上のTAの上で2以上の残基を接続してもよい。2以上のステープルは、同じTAの上で2以上の残基を接続してもよい。2以上のステープルは、2以上のTAの上で2以上の残基を接続してもよい。2以上の残基はシステインを含んでもよい。
本明細書には更に、式(III)の構造を持つペプチド脂質複合体が開示され:
式中:
TAは治療剤であり;
Qはそれぞれ同じ又は異なるものであり、且つステープルであり;
A1はそれぞれ同じ又は異なるものであり、且つQとP1を連結する化学基であり;
P1はそれぞれ単結合又は−PEG−A2−であり;
PEGはそれぞれ同じ又は異なるものであり、且つ1以上のポリエチレングリコールのサブユニットを含む化学基であり;
A2はそれぞれ同じ又は異なるものであり、且つPEGとLを連結する化学基であり;
Lはそれぞれ同じ又は異なるものであり、且つ脂質であり;
aは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり;及び
bは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10である。
式(III)のPLCは1以上のステープルを含んでもよい。1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基に接続されてもよい。ステープルは、同じTAの上で2以上の残基を接続してもよい。2以上の残基はシステインを含んでもよい。
本明細書には更に、式(IV)の構造を持つペプチド脂質複合体が開示され:
式中:
TAは治療剤であり;
Qはそれぞれ同じ又は異なるものであり、且つステープルであり;
A1はそれぞれ同じ又は異なるものであり、且つQとP1を連結する化学基であり;
P1はそれぞれ単結合又は−PEG−A2−であり;
PEGはそれぞれ同じ又は異なるものであり、且つ1以上のポリエチレングリコールのサブユニットを含む化学基であり;
A2はそれぞれ同じ又は異なるものであり、且つPEGとLを連結する化学基であり;
Lはそれぞれ同じ又は異なるものであり、且つ脂質であり;
aは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり;
bは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり;及び
cは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10である。
式(IV)のPLCは1以上のステープルを含んでもよい。1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基に接続されてもよい。ステープルは、同じTAの上で2以上の残基を接続してもよい。2以上の残基はシステインを含んでもよい。
式(II)、式(III)、又は式(IV)のPLCのP1は、PEGを含んでもよい。PEGは
から選択されてもよく;式中、mとnは独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、又は20である。
式(II)、式(III)、又は式(IV)のPLCは、
から選択されたA1を含んでもよい。
R1、R2、R3、及びR4はそれぞれ独立して、H、ハロ、CN、−SR5、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−NR5R5、及び−OR5から選択されてもよい。R5はそれぞれ独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアルキルから独立して選択されてもよい。Kは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10でもよく;pは、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10でもよく;及びqは、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10でもよい。
式(II)、式(III)、又は式(IV)のPLCは、単結合、
から選択されたA2を含んでもよい。Xは単結合、NR5、S、又はOでもよい。R1、R2、R3、及びR4は独立して、H、ハロ、CN、−SR5、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−NR5R5、及び−OR5から選択されてもよい。R5は、H、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、又はヘテロアルキルでもよい。R6は、H、アルキル、アリールアルキル、−(CR1R2)tSR5、−(CR1R2)tNR5R5、−(CR1R2)tOR5、又は−(CR1R2)tCO2R5でもよい。R7はそれぞれ独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアルキルから選択されてもよい。Rは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10でもよい。Sは、1、2、3、4、又は5でもよい。tは、0、1、2、3、4、又は5でもよい。
式(II)、式(III)、又は式(IV)のPLCは、−PEG−A2を含むP1を含んでもよい。
本明細書に開示されるPLCは、1以上の前駆物質化合物から調製された1以上のステープルを含んでもよく、前記前駆物質化合物は、以下の1以上を含み:
式中、
Wはそれぞれ独立して、Cl、Br、I、及びマレイミドから選択され;
Xはそれぞれ独立して、O、NH、及びSから選択され;
Yはそれぞれ独立して、N及びCHから選択され;
Zはそれぞれ独立して、N及びCHから選択され;
aは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、又は17であり;
bは、1、2、3、4、5、又は6であり;及び
cは1又は2である。
式(II)のPLCのA1は、A1と、PCの残基の官能基との間の化学結合を介して、PCに接続されてもよい。式(II)のPLCのA1は、A1と、PCのシステイン残基の硫黄原子との間の化学結合を介して、PCに接続されてもよい。式(II)のPLCのA1は、ステープルでPCに接続されてもよい。
ペプチド複合体を形成する前に脂質ステープル前駆体を形成するために、式(II)のPLCの1以上の脂質の各々は、1以上のステープルに付けられてもよい。脂質ステープル前駆体は
であり、式中、Wはそれぞれ独立して、Cl、Br、I、及びマレイミドから選択され;cは1又は2であり;及び、Lは脂質である。
本明細書には更に、式(II):PC−A1−P1−Lのペプチド脂質複合体を作る方法が開示され、式中、PCは、(a)1以上のペプチド治療剤(TA)を含む1以上のペプチド領域;及び(b)1以上のステープルを含むペプチド複合体であり、該ステープルはペプチド領域において2以上の残基を接続し;A1は、PCとP1を連結する化学基であり;P1は単結合又は−PEG−A2−であり;PEGは、1以上のポリエチレングリコールのサブユニットを含む化学基であり;A2は、PEGとLを連結する化学基であり;及び、Lは脂質である。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。前記方法は、PCのシステイン残基、又はステープルの誘導体化可能な官能基を、A3−P1−Lと反応させる工程を含んでもよく、A3はA1を形成するための反応的な前駆体である。
A3は、ハロアセトアミド、マレイミド、ハロゲン化ベンジル、二硫化アルキル、又はピリジルジスルフィドでもよい。A3はハロアセトアミドでもよい。A3はブロモアセトアミドでもよい。
本明細書には更に、式(III)のペプチド脂質複合体(PLC)を作る方法が開示される。式(III)のPLCのペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。前記方法は、ステープルの誘導体化可能な官能基を、A3−P1−Lと反応させる工程を含んでもよく、A3はA1を形成するための反応的な前駆体である。A3は、ハロアセトアミド、マレイミド、ハロゲン化ベンジル、二硫化アルキル、又はピリジルジスルフィドでもよい。A3はハロアセトアミドでもよい。A3はブロモアセトアミドでもよい。A3は二硫化アルキルでもよい。
本明細書には更に、式(IV)のペプチド脂質複合体(PLC)を作る方法が開示される。式(IV)のPLCのペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。前記方法は、PCのシステイン残基、又はステープルの誘導体化可能な官能基を、A3−P1−Lと反応させる工程を含んでもよく、A3はA1を形成するための反応的な前駆体である。前記方法は、PCのシステイン残基及びステープルの誘導体化可能な官能基を、A3−P1−Lと反応させる工程を含んでもよく、A3はA1を形成するための反応的な前駆体である。A3は、ハロアセトアミド、マレイミド、ハロゲン化ベンジル、二硫化アルキル、又はピリジルジスルフィドでもよい。A3はハロアセトアミドでもよい。A3はブロモアセトアミドでもよい。A3は二硫化アルキルでもよい。
本明細書には、1以上のPLCを含む組成物が開示され、1以上のペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)1以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、前記ペプチド複合体(PC)は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上の脂質は、1以上のペプチド複合体に付けられる。1以上の脂質は、1以上のTAに付けられてもよい。1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられてもよい。前記組成物は更に、1以上の薬学的に許容可能な塩、賦形剤、又はビヒクルを含んでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。
本明細書には更に、1以上のPLCを含む組成物が開示され、1以上のペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)ステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、及び脂肪族アルコールから成る群から選択される、1以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上の脂質は、1以上のペプチド複合体に付けられる。1以上の脂質は、1以上のTAに付けられてもよい。1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられてもよい。前記組成物は更に、1以上の薬学的に許容可能な塩、賦形剤、又はビヒクルを含んでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。
本明細書には、1以上のPLCを含む組成物が開示され、1以上のペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)1以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上のペプチド治療剤は、1以上のオキシントモジュリン、エクセナチド(エキセンジン−4)、グルカゴン様タンパク質−1(GLP−1)、GLP−2、グルカゴン、GLP−1RとGIPRのデュアルアゴニスト、GLP−1RとGCGRのデュアルアゴニスト、GLP1RとGCGRとGIPRとのトリ−アゴニスト、或いはそれらの誘導体を含み、1以上の脂質は1以上のペプチド複合体に付けられる。1以上の脂質は、1以上のTAに付けられてもよい。1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられてもよい。前記組成物は更に、1以上の薬学的に許容可能な塩、賦形剤、又はビヒクルを含んでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。
本明細書には更に、式(II):PC−A1−P1−Lのペプチド脂質複合体(PLC)を含む組成物が開示され、式中、PCは、(a)1以上のペプチド治療剤(TA)を含む1以上のペプチド領域;及び(b)1以上のステープルを含むペプチド複合体であり、該ステープルはペプチド領域において2以上の残基を接続し;A1は、PCとP1を連結する化学基であり;P1は単結合又は−PEG−A2−であり;PEGは、1以上のポリエチレングリコールのサブユニットを含む化学基であり;A2は、PEGとLを連結する化学基であり;及び、Lは脂質である。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。
本明細書には、1以上のPLCを含む組成物が開示され、1以上のペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)1以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、前記ペプチド複合体(PC)は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられる。前記組成物は更に、1以上の薬学的に許容可能な塩、賦形剤、又はビヒクルを含んでもよい。2以上の残基の少なくとも1つがシステインでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。1以上の脂質は、1以上の治療剤に付けられてもよい。1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられてもよい。
本明細書には更に、1以上のPLCを含む組成物が開示され、1以上のペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)ステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、及び脂肪族アルコールから成る群から選択される、1以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられる。前記組成物は更に、1以上の薬学的に許容可能な塩、賦形剤、又はビヒクルを含んでもよい。2以上の残基の少なくとも1つがシステインでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。1以上の脂質は、1以上の治療剤に付けられてもよい。1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられてもよい。
本明細書には、1以上のPLCを含む組成物が開示され、1以上のペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)1以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上のペプチド治療剤は、1以上のオキシントモジュリン、エクセナチド(エキセンジン−4)、グルカゴン様タンパク質−1(GLP−1)、GLP−2、グルカゴン、GLP−1RとGIPRのデュアルアゴニスト、GLP−1RとGCGRのデュアルアゴニスト、GLP1RとGCGRとGIPRとのトリ−アゴニスト、或いはそれらの誘導体を含み、1以上の脂質は1以上のステープルに付けられる。前記組成物は更に、1以上の薬学的に許容可能な塩、賦形剤、又はビヒクルを含んでもよい。2以上の残基の少なくとも1つがシステインでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。1以上の脂質は、1以上の治療剤に付けられてもよい。1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられてもよい。
本明細書には更に、式(III)の1以上のペプチド脂質複合体(PLC)を含む組成物が開示される。式(III)のPLCは、複数のアミノ酸残基を含むペプチド領域を含んでもよい。複数のアミノ酸残基の少なくとも1つはシステインでもよい。式(III)のPLCは1以上のステープルを含んでもよい。1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基に接続されてもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。式(III)のPLCは1以上の脂質を含んでもよい。式(III)のPLCは、1以上の治療剤を含むペプチド領域を含んでもよい。1以上の脂質は、1以上の治療剤に付けられてもよい。1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられてもよい。
本明細書には更に、式(IV)の1以上のペプチド脂質複合体(PLC)を含む組成物が開示される。式(IV)のPLCは、複数のアミノ酸残基を含むペプチド領域を含んでもよい。複数のアミノ酸残基の少なくとも1つはシステインでもよい。式(IV)のPLCは1以上のステープルを含んでもよい。1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基に接続されてもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。式(IV)のPLCは1以上の脂質を含んでもよい。式(IV)のPLCは、1以上の治療剤を含むペプチド領域を含んでもよい。1以上の脂質は、1以上の治療剤に付けられてもよい。1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられてもよい。
本明細書には、1以上のPLCを含む組成物が開示され、1以上のペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)2以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、前記ペプチド複合体(PC)は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、2以上の脂質の少なくとも1つは1以上の治療剤に付けられ、2以上の脂質の少なくとも1つは1以上のステープルに付けられる。前記組成物は更に、1以上の薬学的に許容可能な塩、賦形剤、又はビヒクルを含んでもよい。2以上の残基の少なくとも1つがシステインでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。脂質の少なくとも1つは、1以上の治療剤に付けられてもよい。脂質の少なくとも1つは、1以上のステープルに付けられてもよい。
本明細書には更に、1以上のPLCを含む組成物が開示され、1以上のペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)ステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、及び脂肪族アルコールから成る群から選択される、2以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、2以上の脂質の少なくとも1つは1以上の治療剤に付けられ、2以上の脂質の少なくとも1つは1以上のステープルに付けられる。前記組成物は更に、1以上の薬学的に許容可能な塩、賦形剤、又はビヒクルを含んでもよい。2以上の残基の少なくとも1つがシステインでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。脂質の少なくとも1つは、1以上の治療剤に付けられてもよい。脂質の少なくとも1つは、1以上のステープルに付けられてもよい。
本明細書には、1以上のPLCを含む組成物が開示され、1以上のペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)2以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上のペプチド治療剤は、1以上のオキシントモジュリン、エクセナチド(エキセンジン−4)、グルカゴン様タンパク質−1(GLP−1)、GLP−2、グルカゴン、GLP−1RとGIPRのデュアルアゴニスト、GLP−1RとGCGRのデュアルアゴニスト、GLP1RとGCGRとGIPRとのトリ−アゴニスト、或いはそれらの誘導体を含み、2以上の脂質の少なくとも1つは1以上の治療剤に付けられ、2以上の脂質の少なくとも1つは1以上のステープルに付けられる。前記組成物は更に、1以上の薬学的に許容可能な塩、賦形剤、又はビヒクルを含んでもよい。2以上の残基の少なくとも1つがシステインでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。脂質の少なくとも1つは、1以上の治療剤に付けられてもよい。脂質の少なくとも1つは、1以上のステープルに付けられてもよい。
本明細書には、必要とする被験体の疾患又は疾病を処置する方法が開示され、該方法は、1以上のPLCを被験体に投与する工程を含み、1以上のペプチド脂質複合体は、(a)1以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体(PC)は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上の脂質は、1以上のペプチド複合体に付けられる。1以上の脂質は、1以上のTAに付けられてもよい。1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられてもよい。ペプチド領域における残基の少なくとも1つはシステインでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。
本明細書には更に、必要とする被験体の疾患又は疾病を処置する方法が開示され、該方法は、1以上のPLCを被験体に投与する工程を含み、ここで1以上のペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)ステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、及び脂肪族アルコールから選択された1以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上の脂質は、1以上のペプチド複合体に付けられる。1以上の脂質は、1以上のTAに付けられてもよい。1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられてもよい。ペプチド領域における残基の少なくとも1つはシステインでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。
本明細書には更に、必要とする被験体の疾患又は疾病を処置する方法が開示され、該方法は、1以上のPLCを被験体に投与する工程を含み、1以上のペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)1以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上のペプチド治療剤は、1以上のオキシントモジュリン、エクセナチド(エキセンジン−4)、グルカゴン様タンパク質−1(GLP−1)、GLP−2、グルカゴン、GLP−1RとGIPRのデュアルアゴニスト、GLP−1RとGCGRのデュアルアゴニスト、GLP1RとGCGRとGIPRとのトリ−アゴニスト、或いはそれらの誘導体を含み、1以上の脂質は1以上のペプチド複合体に付けられる。1以上の脂質は、1以上のTAに付けられてもよい。1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられてもよい。ペプチド領域における残基の少なくとも1つはシステインでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。
本明細書には更に、必要とする被験体の疾患又は疾病を処置する方法が開示され、該方法は、式(II):PC−A1−P1−Lの1以上のペプチド脂質複合体(PLC)を被験体に投与する工程を含み、式中、PCは、(a)1以上のペプチド治療剤(TA)を含む1以上のペプチド領域;及び(b)1以上のステープルを含むペプチド複合体であり、該ステープルはペプチド領域において2以上の残基を接続し;A1は、PCとP1を連結する化学基であり;P1は単結合又は−PEG−A2−であり;PEGは、1以上のポリエチレングリコールのサブユニットを含む化学基であり;A2は、PEGとLを連結する化学基であり;及び、Lは脂質である。Lは1以上のTAに付けられてもよい。Lは1以上のステープルに付けられてもよい。ペプチド領域における残基の少なくとも1つはシステインでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。
本明細書には、必要とする被験体の疾患又は疾病を処置する方法が開示され、該方法は、1以上のPLCを被験体に投与する工程を含み、1以上のペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)1以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体(PC)は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられる。1以上の脂質は、1以上のTAに付けられてもよい。1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられてもよい。ペプチド領域における残基の少なくとも1つはシステインでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。
本明細書には更に、必要とする被験体の疾患又は疾病を処置する方法が開示され、該方法は、1以上のPLCを被験体に投与する工程を含み、ここで1以上のペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)ステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、及び脂肪族アルコールから選択された1以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられる。1以上の脂質は、1以上のTAに付けられてもよい。1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられてもよい。ペプチド領域における残基の少なくとも1つはシステインでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。
本明細書には更に、必要とする被験体の疾患又は疾病を処置する方法が開示され、該方法は、1以上のPLCを被験体に投与する工程を含み、1以上のペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)1以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上のペプチド治療剤は、1以上のオキシントモジュリン、エクセナチド(エキセンジン−4)、グルカゴン様タンパク質−1(GLP−1)、GLP−2、グルカゴン、GLP−1RとGIPRのデュアルアゴニスト、GLP−1RとGCGRのデュアルアゴニスト、GLP1RとGCGRとGIPRとのトリ−アゴニスト、或いはそれらの誘導体を含み、1以上の脂質は1以上のステープルに付けられる。1以上の脂質は、1以上のTAに付けられてもよい。1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられてもよい。ペプチド領域における残基の少なくとも1つはシステインでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。
本明細書には更に、必要とする被験体の疾患又は疾病を処置する方法が開示され、該方法は、式(III)の1以上のペプチド脂質複合体(PLC)を被験体に投与する工程を含む。式(III)のPLCは1以上の脂質を含んでもよい。式(III)のPLCは1以上の治療剤(TA)を含んでもよい。式(III)のPLCは1以上のステープルを含んでもよい。1以上の脂質は、1以上のTAに付けられてもよい。1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられてもよい。ペプチド領域における残基の少なくとも1つはシステインでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。
本明細書には更に、必要とする被験体の疾患又は疾病を処置する方法が開示され、該方法は、式(IV)の1以上のペプチド脂質複合体(PLC)を被験体に投与する工程を含む。式(IV)のPLCは1以上の脂質を含んでもよい。式(IV)のPLCは1以上のペプチド領域を含んでもよい。1以上のペプチド領域は、1以上の治療剤(TA)を含んでもよい。式(IV)のPLCは1以上のステープルを含んでもよい。1以上の脂質は、1以上のTAに付けられてもよい。1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられてもよい。1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基に接続されてもよい。ペプチド領域における残基の少なくとも1つはシステインでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。
本明細書には、必要とする被験体の疾患又は疾病を処置する方法が開示され、該方法は、1以上のPLCを被験体に投与する工程を含み、1以上のペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)2以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体(PC)は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、2以上の脂質の少なくとも1つは1以上の治療剤に付けられ、2以上の脂質の少なくとも1つは1以上のステープルに付けられる。1以上の脂質は、1以上のTAに付けられてもよい。1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられてもよい。ペプチド領域における残基の少なくとも1つはシステインでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。
本明細書には更に、必要とする被験体の疾患又は疾病を処置する方法が開示され、該方法は、1以上のPLCを被験体に投与する工程を含み、ここで、1以上のペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)ステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、及び脂肪族アルコールから選択された2以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、2以上の脂質の少なくとも1つは1以上の治療剤に付けられ、2以上の脂質の少なくとも1つは1以上のステープルに付けられる。1以上の脂質は、1以上のTAに付けられてもよい。1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられてもよい。ペプチド領域における残基の少なくとも1つはシステインでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。
本明細書には更に、必要とする被験体の疾患又は疾病を処置する方法が開示され、該方法は、1以上のPLCを被験体に投与する工程を含み、1以上のペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)2以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上のペプチド治療剤は、1以上のオキシントモジュリン、エクセナチド(エキセンジン−4)、グルカゴン様タンパク質−1(GLP−1)、GLP−2、グルカゴン、GLP−1RとGIPRのデュアルアゴニスト、GLP−1RとGCGRのデュアルアゴニスト、GLP1RとGCGRとGIPRとのトリ−アゴニスト、或いはそれらの誘導体を含み、2以上の脂質の少なくとも1つは1以上の治療剤に付けられ、2以上の脂質の少なくとも1つは1以上のステープルに付けられる。1以上の脂質は、1以上のTAに付けられてもよい。1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられてもよい。ペプチド領域における残基の少なくとも1つはシステインでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。
本明細書に開示されるPLCは、疾患又は疾病を処置するために使用されてもよい。前記疾患又は疾病は、糖尿病又は肥満症、或いは、糖尿病又は肥満症に関連した病状であり得る。前記疾患又は疾病は、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、又は心血管疾患であり得る。前記疾患又は疾病は、短腸症候群(SBS)、炎症性腸疾患(IBD)、乾癬、潰瘍性大腸炎、又はクローン病であり得る。前記疾患又は疾病は、アルツハイマー病、パーキンソン病、又はハンチントン病であり得る。本明細書に開示されるPLCは、1以上の付加的な治療剤と共に投与されてもよい。1以上の付加的な治療剤は、1以上の抗炎症薬、スタチン、利尿薬、ベータ遮断薬、アンギオテンシン転換酵素阻害剤、又はアンギオテンシンII受容体拮抗薬を含んでもよい。1以上の付加的な治療剤はアスピリンでもよい。1以上の付加的な治療剤は、他の糖尿病用薬、DPP4阻害剤、SGLT2阻害剤、血糖低下薬及びビグアニジン薬物、インスリン分泌促進物質及びスルホニル尿素薬物、TZD薬物、インスリン及びインスリンアナログ、FGF21及びアナログ、レプチン又はレプチンアナログ、アミリン及びアミリンアナログ、抗炎症薬、シクロスポリンA又はFK506、5−ASA、及びスタチン、或いはそれらの任意の組み合わせから成る群から選択されてもよい。
本明細書には、幾つかの実施形態において、治療用ペプチド、ステープル、及び非ペプチド分子を含む化合物が開示され、ステープルは、治療用ペプチドの1以上のアミノ酸に共役される。ステープルの第1の領域は、治療用ペプチドの第1のアミノ酸に共役されてもよく、ステープルの第2領域は、治療用ペプチドの第2のアミノ酸に共役されてもよい。非ペプチド分子は治療用ペプチドに共役されなくてもよい。非ペプチド分子はステープルに共役されてもよい。非ペプチド分子は、非ペプチド分子が治療用ペプチドの活性部位又は結合部位に対して遠位にあるように、ステープルに共役されてもよい。ステープルは治療用ペプチドを安定させ、その一方で非ペプチド分子のための共役部位をもたらしてもよく、それにより、非ペプチド分子は、標的に結合する治療用ペプチドを妨げず、及び/又はそれに干渉しない。組成物における治療用ペプチドの特性は、治療用ペプチド単独のそれぞれの特性とは異なってもよい。組成物における治療用ペプチドの特性は、非ペプチド分子に共役される治療用ペプチドのそれぞれの特性とは異なってもよい。前記特性は、吸収速度定数、吸収効率、消失速度定数、半減期、結合親和性、結合効率、解離定数、標的選択性、及び、効能並びにインビボの効果から選択されてもよい。化合物の治療効果は、治療用ペプチド単独の治療効果よりも大きくてもよい。化合物の治療効果は、非ペプチド分子に共役されるそれぞれの治療用ペプチドの治療効果よりも大きくてもよい。化合物の治療効果は、治療用ペプチド単独の治療効果よりも長く持続してもよい。組成物の治療効果は、非ペプチド分子に共役されるそれぞれの治療用ペプチドの治療効果よりも長く持続してもよい。ステープルは、治療用ペプチドを安定させるかもしれない。非ペプチド分子は治療用ペプチドの半減期を延長してもよい。非ペプチド分子は脂質部分を含んでもよい。非ペプチド分子はポリエチレングリコール・ユニットを含んでもよい。
本明細書には、修飾された治療剤(mTA)が開示される。通常、mTAは治療剤(TA)、ステープル、及び半減期延長分子(HEM)を含んでもよい。TAは、修飾された又は未修飾の治療用ポリペプチドであってもよい。TAは、修飾された治療用ポリペプチドでもよい。修飾された治療用ペプチドは、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、及びGIPから選択されたペプチドの誘導体でもよく;該誘導体は、1以上のアミノ酸の付加、欠失、又は置換、或いはそれらの組み合わせを含むペプチドである。TAは、未修飾の治療用ポリペプチドでもよい。未修飾の治療用ペプチドは、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、及びGIPから選択されてもよい。ステープルはTAに共有結合されてもよい。HEMはステープルに付けられてもよい。HEMはTAに付けられてもよい。ステープルは、修飾された又は未修飾の治療用ペプチド上の2つのアミノ酸残基を介してTAに付けられてもよい。2つのアミノ酸残基の1つ又は両方は、修飾された治療用ペプチド上でのアミノ酸の付加又は置換でもよい。2つのアミノ酸残基の1つ又は両方はシステインでもよい。2以上のアミノ酸残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2以上のアミノ酸残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2以上のアミノ酸残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。HEMは、脂質、ポリグリコール領域、又はその両方の組み合わせを含んでもよい。HEMは脂質を含んでもよい。HEMは脂質とポリグリコール領域を含んでもよい。HEMはポリグリコール領域を含んでもよい。HEMはペプチド又はタンパク質を含んでもよい。脂質は、ステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、脂肪族アミン、及び脂肪族アルコールから成る群、並びにそれらの誘導体から選択されてもよい。ポリグリコール領域は、1以上のポリエチレングリコール・ユニット、ポリプロピレングリコール・ユニット、又はポリブチレングリコール・ユニット、或いはそれらの組み合わせを含んでもよい。mTAは、1より多くのステープルを有してもよい。mTAは、1より多くのHEMを有してもよい。mTAは、未修飾の治療用ペプチド単独の半減期よりも長い半減期を有してもよい。mTAは、未修飾の治療用ペプチド単独の効能よりも高い効能を有してもよい。mTAは、未修飾の治療用ペプチド単独の標的選択性よりも高い標的選択性を有してもよい。mTAは、未修飾の治療用ペプチド単独の結合親和性よりも高い結合親和性を有してもよい。
本明細書には、開示されたのは、1以上の治療剤(TA)、1以上の半減期延長分子(HEM)、及び1以上のTAに直接付けられる1以上のステープルを含む、ペプチド脂質複合体(PLC)が開示される。1以上のHEMは1以上の脂質を含んでもよい。1以上のHEMは更に1以上のポリエチレングリコールのサブユニットを含み、1以上の脂質は、1以上のポリエチレングリコールのサブユニットに付けられている。代替的に、1以上のHEMは、1以上のポリエチレングリコールのサブユニットを含んでもよい。1以上のHEMは、1以上のペプチド又はタンパク質を含んでもよい。1以上のHEMは、脂質、ポリエチレングリコールのサブユニット、ペプチド、又はタンパク質、或いはそれらの任意の組み合わせから選択された1以上の分子を含んでもよい。1以上のHEMはTAに直接付けられてもよい。1以上のHEMはステープルに直接付けられてもよい。HEMはTA及びステープルに直接付けられてもよい。HEMは脂質であってもよい。PLCは2以上の治療剤を含んでもよい。PLCは2以上のステープルを含んでもよい。PLCは2以上のHEMを含んでもよい。PLCは、1以上の治療剤に付けられた複数のHEMを含んでもよい。PLCは、1以上のステープルに付けられた複数のHEMを含んでもよい。
通常、PLCは、1以上のペプチド複合体(PC)に付けられた1以上の脂質を含む。PLCは、(a)1以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体(PC)は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上の脂質は、1以上のペプチド複合体に付けられる。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。1以上の脂質は、ペプチド領域において1以上のステープルに付けられてもよい。代替的又は付加的に、1以上の脂質は、ペプチド領域において1以上のペプチド治療剤に付けられてもよい。
ペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)ステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、及び脂肪族アルコールから成る群から選択される、1以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含んでもよく、該ペプチド複合体は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上の脂質は、1以上のペプチド複合体に付けられる。1以上の脂質は、1以上のTAに付けられてもよい。1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられてもよい。ペプチド領域における残基の少なくとも1つはシステインでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸でもよい。
PLCは、(a)1以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含んでもよく、該ペプチド複合体は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上のペプチド治療剤は、1以上のオキシントモジュリン、エクセナチド(エキセンジン−4)、グルカゴン様タンパク質−1(GLP−1)、GLP−2、グルカゴン、GLP−1RとGIPRのデュアルアゴニスト、GLP−1RとGCGRのデュアルアゴニスト、或いはそれらの誘導体を含み、1以上の脂質は1以上のペプチド複合体に付けられる。1以上の脂質は、1以上のTAに付けられてもよい。1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられてもよい。ペプチド領域における残基の少なくとも1つはシステインでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸でもよい。
本明細書には、1以上のPLCを含む組成物が開示され、1以上のペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)1以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体(PC)は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上の脂質は、1以上のペプチド複合体に付けられる。前記組成物は更に、1以上の薬学的に許容可能な塩、賦形剤、又はビヒクルを含んでもよい。1以上の脂質は、1以上のTAに付けられてもよい。1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられてもよい。ペプチド領域における残基の少なくとも1つはシステインでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸でもよい。
本明細書には更に、1以上のPLCを含む組成物が開示され、1以上のペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)ステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、及び脂肪族アルコールから成る群から選択される、1以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上の脂質は、1以上のペプチド複合体に付けられる。前記組成物は更に、1以上の薬学的に許容可能な塩、賦形剤、又はビヒクルを含んでもよい。1以上の脂質は、1以上のTAに付けられてもよい。1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられてもよい。ペプチド領域における残基の少なくとも1つはシステインでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸でもよい。
本明細書には、1以上のPLCを含む組成物が開示され、1以上のペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)1以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上のペプチド治療剤は、1以上のオキシントモジュリン、エクセナチド、エキセンジン−4、グルカゴン様タンパク質−1(GLP−1)、GLP−2、グルカゴン、GLP−1RとGIPRのデュアルアゴニスト、GLP−1RとGCGRのデュアルアゴニスト、或いはそれらの誘導体を含み、1以上の脂質は1以上のペプチド複合体に付けられる。前記組成物は更に、1以上の薬学的に許容可能な塩、賦形剤、又はビヒクルを含んでもよい。1以上の脂質は、1以上のTAに付けられてもよい。1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられてもよい。ペプチド領域における残基の少なくとも1つはシステインでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸でもよい。
本明細書には更に、式(II):PC−A1−P1−Lのペプチド脂質複合体(PLC)を含む組成物が開示され、式中、PCは、(a)1以上のペプチド治療剤(TA)を含む1以上のペプチド領域;及び(b)1以上のステープルを含むペプチド複合体であり、該ステープルはペプチド領域において2以上の残基を接続し;A1は、PCとP1を連結する化学基であり;P1は単結合又は−PEG−A2−であり;PEGは、1以上のポリエチレングリコールのサブユニットを含む化学基であり;A2は、PEGとLを連結する化学基であり;及び、Lは脂質である。1以上の脂質は、1以上のTAに付けられてもよい。1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられてもよい。ペプチド領域における残基の少なくとも1つはシステインでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸でもよい。
本明細書には更に、式(III)の1以上のペプチド脂質複合体(PLC)を含む組成物が開示される。式(III)のPLCは、複数のアミノ酸残基を含むペプチド領域を含んでもよい。複数のアミノ酸残基の少なくとも1つはシステインでもよい。式(III)のPLCは1以上のステープルを含んでもよい。1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基に接続されてもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。式(III)のPLCは1以上の脂質を含んでもよい。式(III)のPLCは、1以上の治療剤を含むペプチド領域を含んでもよい。1以上の脂質は、1以上の治療剤に付けられてもよい。1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられてもよい。
本明細書には更に、式(IV)の1以上のペプチド脂質複合体(PLC)を含む組成物が開示される。式(IV)のPLCは、複数のアミノ酸残基を含むペプチド領域を含んでもよい。複数のアミノ酸残基の少なくとも1つはシステインでもよい。式(IV)のPLCは1以上のステープルを含んでもよい。1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基に接続されてもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。式(IV)のPLCは1以上の脂質を含んでもよい。式(IV)のPLCは、1以上の治療剤を含むペプチド領域を含んでもよい。1以上の脂質は、1以上の治療剤に付けられてもよい。1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられてもよい。
本明細書には、必要とする被験体の疾患又は疾病を処置する方法が開示され、該方法は、1以上のPLCを被験体に投与する工程を含み、1以上のペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)1以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体(PC)は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上の脂質は、1以上のペプチド複合体に付けられる。1以上の脂質は、1以上のTAに付けられてもよい。1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられてもよい。ペプチド領域における残基の少なくとも1つはシステインでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸でもよい。
本明細書には更に、必要とする被験体の疾患又は疾病を処置する方法が開示され、該方法は、1以上のPLCを被験体に投与する工程を含み、ここで1以上のペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)ステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、及び脂肪族アルコールから選択された1以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上の脂質は、1以上のペプチド複合体に付けられる。1以上の脂質は、1以上のTAに付けられてもよい。1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられてもよい。ペプチド領域における残基の少なくとも1つはシステインでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸でもよい。本明細書には更に、必要とする被験体の疾患又は疾病を処置する方法が開示され、該方法は、1以上のPLCを被験体に投与する工程を含み、1以上のペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)1以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上のペプチド治療剤は、1以上のオキシントモジュリン、エクセナチド、エキセンジン−4、グルカゴン様タンパク質−1(GLP−1)、GLP−2、グルカゴン、GLP−1RとGIPRのデュアルアゴニスト、GLP−1RとGCGRのデュアルアゴニスト、或いはそれらの誘導体を含み、1以上の脂質は1以上のペプチド複合体に付けられる。1以上の脂質は、1以上のTAに付けられてもよい。1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられてもよい。ペプチド領域における残基の少なくとも1つはシステインでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸でもよい。
本明細書には更に、必要とする被験体の疾患又は疾病を処置する方法が開示され、該方法は、式(II):PC−A1−P1−Lの1以上のペプチド脂質複合体(PLC)を被験体に投与する工程を含み、式中、PCは、(a)1以上のペプチド治療剤(TA)を含む1以上のペプチド領域;及び(b)1以上のステープルを含むペプチド複合体であり、該ステープルはペプチド領域において2以上の残基を接続し;A1は、PCとP1を連結する化学基であり;P1は単結合又は−PEG−A2−であり;PEGは、1以上のポリエチレングリコールのサブユニットを含む化学基であり;A2は、PEGとLを連結する化学基であり;及び、Lは脂質である。Lは1以上のTAに付けられてもよい。Lは1以上のステープルに付けられてもよい。ペプチド領域における2以上の残基の少なくとも1つはシステインでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸でもよい。
本明細書には更に、必要とする被験体の疾患又は疾病を処置する方法が開示され、該方法は、式(III)の1以上のペプチド脂質複合体(PLC)を被験体に投与する工程を含む。式(III)のPLCは、複数のアミノ酸残基を含むペプチド領域を含んでもよい。複数のアミノ酸残基の少なくとも1つはシステインでもよい。式(III)のPLCは1以上のステープルを含んでもよい。1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基に接続されてもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。式(III)のPLCは1以上の脂質を含んでもよい。式(III)のPLCは、1以上の治療剤を含むペプチド領域を含んでもよい。1以上の脂質は、1以上の治療剤に付けられてもよい。1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられてもよい。
本明細書には更に、必要とする被験体の疾患又は疾病を処置する方法が開示され、該方法は、式(IV)の1以上のペプチド脂質複合体(PLC)を被験体に投与する工程を含む。式(IV)のPLCは、複数のアミノ酸残基を含むペプチド領域を含んでもよい。複数のアミノ酸残基の少なくとも1つはシステインでもよい。式(IV)のPLCは1以上のステープルを含んでもよい。1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基に接続されてもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。式(IV)のPLCは1以上の脂質を含んでもよい。式(IV)のPLCは、1以上の治療剤を含むペプチド領域を含んでもよい。1以上の脂質は、1以上の治療剤に付けられてもよい。1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられてもよい。
本発明の方法、キット、及び組成物についてより詳細に説明する前に、本発明は、記載される特定の方法、キット、又は組成物に限定されず、それらはもちろん異なっていてもよいことを、理解されたい。本発明の範囲が添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるので、本明細書で使用された技術用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、且つ、限定を意図していないことも、理解されたい。実施例は、本発明の作成及び使用の方法の完全な開示と記載を当業者に提供するために掲載されるものであり、発明者が発明と見なすものの範囲を限定するようには意図されておらず、発明者は以下の実験の全て又は一部が行われたことを表すことを意図していない。使用される数字(例えば、量、温度等)に関する正確さを確認する努力がなされてきたが、幾つかの実験的な誤差及び偏差が、説明されねばならない。他に示されない限り、部分は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏度であり、圧力は大気圧(atmospheric)であるか又はそれに近いものである。
値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限の間に介在する各値は、文脈が明らかに他に指定していない限り、下限の単位の10分の1まで、具体的に開示されていることが、理解される。任意の述べられた値又は述べられた範囲に介在する値と、任意の他の述べられた値又はその述べられた範囲に介在する値との間にある、より小さな範囲は各々、本発明に包含される。これらのより小さな範囲の上限と下限は、独立して、その範囲に含まれるか又は除外されてもよく、及び、述べられた範囲内の任意の具体的に除外された限定を前提として、何れかの限定がより小さな範囲に含まれているか、どちらも含まれていないか、或いは両方が含まれている場合、各範囲も、本発明内に包含される。述べられた範囲が限定の1つ又は両方を含む場合、それら含まれた限定の何れか又は両方を除く範囲も、本発明に含まれる。
他に定義されない限り、本明細書で用いる全ての技術的及び科学的用語は、本発明の属する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと同様の、又はそれらに等しい任意の方法及び材料が、本発明の実施又は試験に使用され得るが、幾つかの可能性のあり且つ好ましい方法及び材料が、ここに記載される。本明細書で言及される全ての刊行物は、該刊行物が引用されるものに関連する方法及び/又は材料を開示及び記載するために、参照により本明細書に組み込まれる。本発明の開示は、矛盾が存在する程度まで、組み込まれた刊行物の任意の開示に取って代わることが、理解される。
本発明の開示の読み取り後に当業者に明らかとなるように、本明細書に記載及び説明される個々の実施形態の各々は、本発明の範囲又は精神から逸脱することなく他の様々な実施形態の何れかの特徴から容易に分離又はそれと組み合わせられ得る、個別の構成要素及び特徴を有する。任意の列挙された方法は、列挙された事象の順序で、又は理論上可能な任意の他の順序で実行され得る。
本明細書及び添付の請求項において使用されるように、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈が明確に別段の規定をしていない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。故に、例えば、「細胞」への言及は、複数のそのような細胞を含み、「ペプチド」への言及は、例えば当業者に既知のポリペプチドなどの、1以上のペプチド又はその同等物への言及を含む。
本明細書で議論される刊行物は、本出願の出願日前にそれらが開示されたことを示すためにのみ提供される。本明細書におけるものは、本発明が、先行発明により、そのような刊行物に先立つ権利が与えられないという承認として、解釈されるものではない。更に、提供される刊行物の日付は、独立して確認される必要があり得る、実際の発行日とは異なる場合もある。
治療剤の半減期を延ばすmTAを生成するための方法と組成物が提供される。これらの方法と組成物は、多くの疾患における治療用途を見出し、例えば糖尿病又は肥満症は、治療用ペプチド単独よりも、治療用ペプチドに共役した半減期延長分子によって、より有効に処置される場合がある。本発明のこれら及び他の目的、利点、及び特徴は、以下により完全に記載されるような組成物と方法の詳細を読み込んだ後、当業者に明白となる。
本発明の好ましい実施形態が、本明細書に示され且つ記載されている一方で、このような実施形態が、ほんの一例として提供されることは当業者に明白であろう。多数の変形、変化、及び置換は、本発明から逸脱することなく、当業者によって現在想到される。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用されるかもしれないことを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義するものであり、この特許請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内の方法及び構成は、それによって包含されることが、意図される。
<修飾された治療剤(mTA)>
本明細書には、治療剤(TA)、第1のステープル、及び第1の半減期延長分子(HEM)を含む、修飾された治療剤(mTA)が開示される。TAは、修飾された又は未修飾の治療用ポリペプチドであってもよい。TAはステープルに共有結合されてもよい。TAは、修飾された又は未修飾の治療用ペプチド上の2つのアミノ酸残基を介してステープルに共有結合されてもよい。2つのアミノ酸残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2つのアミノ酸残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2つのアミノ酸残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。2つのアミノ酸はシステインであってもよい。mTAの半減期は、修飾された又は未修飾の治療用ペプチド単独の半減期よりも長くてもよい。HEMは、脂質、ポリグリコール領域、又はそれらの組み合わせを含んでもよい。脂質は、ステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、脂肪族アミン、及び脂肪族アルコールから成る群、並びにそれらの誘導体から選択されてもよい。ポリグリコール領域は、1以上のポリエチレングリコール・ユニット、ポリプロピレングリコール・ユニット、又はポリブチレングリコール・ユニット、或いはそれらの組み合わせを含む。HEMはタンパク質又はペプチドを含んでもよい。HEMはステープルに共有結合されてもよい。HEMはTAに共有結合されてもよい。未修飾の治療用ペプチドは、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、及びGIPから選択されてもよい。修飾された治療用ペプチドは、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、及びGIPから選択されたペプチドの誘導体でもよく;該誘導体は、1以上のアミノ酸の付加、欠失、又は置換、或いはそれらの組み合わせを含むペプチドである。mTAの限定しない例はペプチド脂質複合体(PLC)を含む。
本明細書には、治療剤(TA)、第1のステープル、及び第1のHEMを含む、修飾された治療剤(mTA)が開示される。TAは、修飾された又は未修飾の治療用ポリペプチドであってもよい。TAは第1のステープルに共有結合されてもよい。TAは、修飾された又は未修飾の治療用ペプチド上の2つのアミノ酸残基を介して第1のステープルに共有結合されてもよい。2つのアミノ酸残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2つのアミノ酸残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2つのアミノ酸残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。2つのアミノ酸はシステインであってもよい。mTAの半減期は、修飾された又は未修飾の治療用ペプチド単独の半減期よりも長くてもよい。第1のHEMは、脂質、ポリグリコール領域、又はそれらの組み合わせを含んでもよい。脂質は、ステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、脂肪族アミン、及び脂肪族アルコールから成る群、並びにそれらの誘導体から選択されてもよい。ポリグリコール領域は、1以上のポリエチレングリコール・ユニット、ポリプロピレングリコール・ユニット、又はポリブチレングリコール・ユニット、或いはそれらの組み合わせを含む。1HEMはタンパク質又はペプチドを含んでもよい。第1のHEMは第1のステープルに共有結合されてもよい。第1のHEMはTAに共有結合されてもよい。mTAは更に第2のステープルを含んでもよい。mTAは更に第2のHEMを含んでもよい。mTAは更に第2のステープルと第2のHEMとを含んでもよい。第1のステープルと第2のステープルは、同じ又は異なるものであってもよい。第1のHEMと第2のHEMは、同じ又は異なるものであってもよい。未修飾の治療用ペプチドは、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、及びGIPから選択されてもよい。修飾された治療用ペプチドは、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、及びGIPから選択されたペプチドの誘導体でもよく;該誘導体は、1以上のアミノ酸の付加、欠失、又は置換、或いはそれらの組み合わせを含むペプチドである。mTAはPLCでもよい。
本明細書には更に、修飾された治療剤(mTA)が開示され、mTAは、治療剤(TA)、第1のステープル、及び第1のHEMを含み、ここで、前記治療剤は、修飾された又は未修飾の治療用ペプチドであり、これは、修飾された又は未修飾の治療用ペプチド上で2つのアミノ酸残基を介して第1のステープルに共有結合されるものである。2つのアミノ酸残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2つのアミノ酸残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2つのアミノ酸残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。2つのアミノ酸はシステインであってもよい。mTAの半減期は、修飾された又は未修飾の治療用ペプチド単独の半減期よりも長くてもよい。第1のHEMは、脂質、ポリグリコール領域、又はそれらの組み合わせを含んでもよい。脂質は、ステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、脂肪族アミン、及び脂肪族アルコールから成る群、並びにそれらの誘導体から選択されてもよい。ポリグリコール領域は、1以上のポリエチレングリコール・ユニット、ポリプロピレングリコール・ユニット、又はポリブチレングリコール・ユニット、或いはそれらの組み合わせを含む。第1のHEMはタンパク質又はペプチドを含んでもよい。第1のHEMは第1のステープルに共有結合されてもよい。第1のHEMはTAに共有結合されてもよい。mTAは更に第2のステープルを含んでもよい。mTAは更に第2のHEMを含んでもよい。mTAは更に第2のステープルと第2のHEMとを含んでもよい。第1のステープルと第2のステープルは、同じ又は異なるものであってもよい。第1のHEMと第2のHEMは、同じ又は異なるものであってもよい。未修飾の治療用ペプチドは、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、及びGIPから選択されてもよい。修飾された治療用ペプチドは、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、及びGIPから選択されたペプチドの誘導体でもよく;該誘導体は、1以上のアミノ酸の付加、欠失、又は置換、或いはそれらの組み合わせを含むペプチドである。mTAはPLCでもよい。
本明細書には更に、修飾された治療剤(mTA)が開示され、mTAは、治療剤(TA)、第1のステープル、及び第1のHEMを含み、ここで、前記治療剤は、修飾された又は未修飾の治療用ペプチドであり、これは、修飾された又は未修飾の治療用ペプチド上で2つのアミノ酸残基を介して第1のステープルに共有結合されるものであり、mTAの半減期は、未修飾の治療用ペプチド単独の半減期よりも長い。2つのアミノ酸残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2つのアミノ酸残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2つのアミノ酸残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。2つのアミノ酸はシステインであってもよい。第1のHEMは、脂質、ポリグリコール領域、又はそれらの組み合わせを含んでもよい。脂質は、ステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、脂肪族アミン、及び脂肪族アルコールから成る群、並びにそれらの誘導体から選択されてもよい。ポリグリコール領域は、1以上のポリエチレングリコール・ユニット、ポリプロピレングリコール・ユニット、又はポリブチレングリコール・ユニット、或いはそれらの組み合わせを含む。第1のHEMはタンパク質又はペプチドを含んでもよい。第1のHEMは第1のステープルに共有結合されてもよい。第1のHEMはTAに共有結合されてもよい。mTAは更に第2のステープルを含んでもよい。mTAは更に第2のHEMを含んでもよい。mTAは更に第2のステープルと第2のHEMとを含んでもよい。第1のステープルと第2のステープルは、同じ又は異なるものであってもよい。第1のHEMと第2のHEMは、同じ又は異なるものであってもよい。未修飾の治療用ペプチドは、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、及びGIPから選択されてもよい。修飾された治療用ペプチドは、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、及びGIPから選択されたペプチドの誘導体でもよく;該誘導体は、1以上のアミノ酸の付加、欠失、又は置換、或いはそれらの組み合わせを含むペプチドである。mTAはPLCでもよい。
本明細書には更に、修飾された治療剤(mTA)が開示され、mTAは、治療剤(TA)、第1のステープル、及び第1のHEMを含み、ここで、前記治療剤は、修飾された又は未修飾の治療用ペプチドであり、これは、修飾された又は未修飾の治療用ペプチド上で2つのアミノ酸残基を介して第1のステープルに共有結合されるものであり、第1のHEMは第1のステープルに共有結合される。2つのアミノ酸残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2つのアミノ酸残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2つのアミノ酸残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。2つのアミノ酸はシステインであってもよい。mTAの半減期は、修飾された又は未修飾の治療用ペプチド単独の半減期よりも長くてもよい。第1のHEMは、脂質、ポリグリコール領域、又はそれらの組み合わせを含んでもよい。脂質は、ステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、脂肪族アミン、及び脂肪族アルコールから成る群、並びにそれらの誘導体から選択されてもよい。ポリグリコール領域は、1以上のポリエチレングリコール・ユニット、ポリプロピレングリコール・ユニット、又はポリブチレングリコール・ユニット、或いはそれらの組み合わせを含む。第1のHEMはタンパク質又はペプチドを含んでもよい。mTAは更に第2のステープルを含んでもよい。mTAは更に第2のHEMを含んでもよい。mTAは更に第2のステープルと第2のHEMとを含んでもよい。第1のステープルと第2のステープルは、同じ又は異なるものであってもよい。第1のHEMと第2のHEMは、同じ又は異なるものであってもよい。未修飾の治療用ペプチドは、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、及びGIPから選択されてもよい。修飾された治療用ペプチドは、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、及びGIPから選択されたペプチドの誘導体でもよく;該誘導体は、1以上のアミノ酸の付加、欠失、又は置換、或いはそれらの組み合わせを含むペプチドである。mTAはPLCでもよい。
本明細書には更に、修飾された治療剤(mTA)が開示され、mTAは、治療剤(TA)、第1のステープル、及び第1のHEMを含み、ここで、前記治療剤は、修飾された又は未修飾の治療用ペプチドであり、これは、修飾された又は未修飾の治療用ペプチド上で2つのアミノ酸残基を介して第1のステープルに共有結合されるものであり、第1のHEMはTAに共有結合される。2つのアミノ酸残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2つのアミノ酸残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2つのアミノ酸残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。2つのアミノ酸はシステインであってもよい。mTAの半減期は、修飾された又は未修飾の治療用ペプチド単独の半減期よりも長くてもよい。第1のHEMは、脂質、ポリグリコール領域、又はそれらの組み合わせを含んでもよい。脂質は、ステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、脂肪族アミン、及び脂肪族アルコールから成る群、並びにそれらの誘導体から選択されてもよい。ポリグリコール領域は、1以上のポリエチレングリコール・ユニット、ポリプロピレングリコール・ユニット、又はポリブチレングリコール・ユニット、或いはそれらの組み合わせを含む。第1のHEMはタンパク質又はペプチドを含んでもよい。mTAは更に第2のステープルを含んでもよい。mTAは更に第2のHEMを含んでもよい。mTAは更に第2のステープルと第2のHEMとを含んでもよい。第1のステープルと第2のステープルは、同じ又は異なるものであってもよい。第1のHEMと第2のHEMは、同じ又は異なるものであってもよい。未修飾の治療用ペプチドは、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、及びGIPから選択されてもよい。修飾された治療用ペプチドは、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、及びGIPから選択されたペプチドの誘導体でもよく;該誘導体は、1以上のアミノ酸の付加、欠失、又は置換、或いはそれらの組み合わせを含むペプチドである。mTAはPLCでもよい。
本明細書には更に、修飾された治療剤(mTA)が開示され、mTAは、治療剤(TA)、第1のステープル、及び第1のHEMを含み、ここで、前記治療剤は、修飾された又は未修飾の治療用ペプチドであり、これは、修飾された又は未修飾の治療用ペプチド上で2つのアミノ酸残基を介して第1のステープルに共有結合されるものであり;第1のHEMは第1のステープルに共有結合され;及び、mTAの半減期は、未修飾の治療用ペプチド単独の半減期よりも長い。2つのアミノ酸残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2つのアミノ酸残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2つのアミノ酸残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。2つのアミノ酸はシステインであってもよい。第1のHEMは、脂質、ポリグリコール領域、又はそれらの組み合わせを含んでもよい。脂質は、ステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、脂肪族アミン、及び脂肪族アルコールから成る群、並びにそれらの誘導体から選択されてもよい。ポリグリコール領域は、1以上のポリエチレングリコール・ユニット、ポリプロピレングリコール・ユニット、又はポリブチレングリコール・ユニット、或いはそれらの組み合わせを含む。第1のHEMはタンパク質又はペプチドを含んでもよい。mTAは更に第2のステープルを含んでもよい。mTAは更に第2のHEMを含んでもよい。mTAは更に第2のステープルと第2のHEMとを含んでもよい。第1のステープルと第2のステープルは、同じ又は異なるものであってもよい。第1のHEMと第2のHEMは、同じ又は異なるものであってもよい。未修飾の治療用ペプチドは、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、及びGIPから選択されてもよい。修飾された治療用ペプチドは、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、及びGIPから選択されたペプチドの誘導体でもよく;該誘導体は、1以上のアミノ酸の付加、欠失、又は置換、或いはそれらの組み合わせを含むペプチドである。mTAはPLCでもよい。
本明細書には更に、修飾された治療剤(mTA)が開示され、mTAは、治療剤(TA)、第1のステープル、及び第1のHEMを含み、ここで、前記治療剤は、修飾された又は未修飾の治療用ペプチドであり、これは、修飾された又は未修飾の治療用ペプチド上で2つのシステイン残基を介して第1のステープルに共有結合されるものであり、第1のHEMは第1のステープルに共有結合される。2つのシステインは、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2つのシステインは、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2つのシステインは、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。mTAの半減期は、修飾された又は未修飾の治療用ペプチド単独の半減期よりも長くてもよい。第1のHEMは、脂質、ポリグリコール領域、又はそれらの組み合わせを含んでもよい。脂質は、ステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、脂肪族アミン、及び脂肪族アルコールから成る群、並びにそれらの誘導体から選択されてもよい。ポリグリコール領域は、1以上のポリエチレングリコール・ユニット、ポリプロピレングリコール・ユニット、又はポリブチレングリコール・ユニット、或いはそれらの組み合わせを含む。第1のHEMはタンパク質又はペプチドを含んでもよい。mTAは更に第2のステープルを含んでもよい。mTAは更に第2のHEMを含んでもよい。mTAは更に第2のステープルと第2のHEMとを含んでもよい。第1のステープルと第2のステープルは、同じ又は異なるものであってもよい。第1のHEMと第2のHEMは、同じ又は異なるものであってもよい。未修飾の治療用ペプチドは、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、及びGIPから選択されてもよい。修飾された治療用ペプチドは、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、及びGIPから選択されたペプチドの誘導体でもよく;該誘導体は、1以上のアミノ酸の付加、欠失、又は置換、或いはそれらの組み合わせを含むペプチドである。mTAはPLCでもよい。
本明細書には更に、修飾された治療剤(mTA)が開示され、mTAは、治療剤(TA)、第1のステープル、及び第1のHEMを含み、ここで、前記治療剤は、修飾された又は未修飾の治療用ペプチドであり、これは、修飾された又は未修飾の治療用ペプチド上で2つのアミノ酸残基を介して第1のステープルに共有結合されるものであり;未修飾の治療用ペプチドは、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、及びGIPから選択され;修飾された治療用ペプチドは、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、及びGIPから選択されたペプチドの誘導体であり、該誘導体は、1以上のアミノ酸の付加、欠失、又は置換、或いはそれらの組み合わせを含むペプチドであり;及び、第1のHEMは第1のステープルに共有結合される。2つのアミノ酸残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2つのアミノ酸残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2つのアミノ酸残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。2つのアミノ酸はシステインであってもよい。mTAの半減期は、修飾された又は未修飾の治療用ペプチド単独の半減期よりも長くてもよい。第1のHEMは、脂質、ポリグリコール領域、又はそれらの組み合わせを含んでもよい。脂質は、ステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、脂肪族アミン、及び脂肪族アルコールから成る群、並びにそれらの誘導体から選択されてもよい。ポリグリコール領域は、1以上のポリエチレングリコール・ユニット、ポリプロピレングリコール・ユニット、又はポリブチレングリコール・ユニット、或いはそれらの組み合わせを含む。第1のHEMはタンパク質又はペプチドを含んでもよい。mTAは更に第2のステープルを含んでもよい。mTAは更に第2のHEMを含んでもよい。mTAは更に第2のステープルと第2のHEMとを含んでもよい。第1のステープルと第2のステープルは、同じ又は異なるものであってもよい。第1のHEMと第2のHEMは、同じ又は異なるものであってもよい。mTAはPLCでもよい。
本明細書には更に、修飾された治療剤(mTA)が開示され、mTAは、治療剤(TA)、第1のステープル、及び第1のHEMを含み、ここで、前記治療剤は、修飾された又は未修飾の治療用ペプチドであり、これは、修飾された又は未修飾の治療用ペプチド上で2つのアミノ酸残基を介して第1のステープルに共有結合されるものであり;第1のHEMは第1のステープルに共有結合され;及び、第1のHEMは、脂質、ポリグリコール領域、又はそれらの組み合わせを含む。2つのアミノ酸残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2つのアミノ酸残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2つのアミノ酸残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。2つのアミノ酸はシステインであってもよい。mTAの半減期は、修飾された又は未修飾の治療用ペプチド単独の半減期よりも長くてもよい。脂質は、ステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、脂肪族アミン、及び脂肪族アルコールから成る群、並びにそれらの誘導体から選択されてもよい。ポリグリコール領域は、1以上のポリエチレングリコール・ユニット、ポリプロピレングリコール・ユニット、又はポリブチレングリコール・ユニット、或いはそれらの組み合わせを含む。第1のHEMは更にタンパク質又はペプチドを含んでもよい。mTAは更に第2のステープルを含んでもよい。mTAは更に第2のHEMを含んでもよい。mTAは更に第2のステープルと第2のHEMとを含んでもよい。第1のステープルと第2のステープルは、同じ又は異なるものであってもよい。第1のHEMと第2のHEMは、同じ又は異なるものであってもよい。未修飾の治療用ペプチドは、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、及びGIPから選択されてもよい。修飾された治療用ペプチドは、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、及びGIPから選択されたペプチドの誘導体でもよく;該誘導体は、1以上のアミノ酸の付加、欠失、又は置換、或いはそれらの組み合わせを含むペプチドである。mTAはPLCでもよい。
本明細書には更に、修飾された治療剤(mTA)が開示され、mTAは、治療剤(TA)、第1のステープル、及び第1のHEMを含み、ここで、前記治療剤は、修飾された又は未修飾の治療用ペプチドであり、これは、修飾された又は未修飾の治療用ペプチド上で2つのアミノ酸残基を介して第1のステープルに共有結合されるものであり;未修飾の治療用ペプチドは、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、及びGIPから選択され;修飾された治療用ペプチドは、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、及びGIPから選択されたペプチドの誘導体であり、該誘導体は、1以上のアミノ酸の付加、欠失、又は置換、或いはそれらの組み合わせを含むペプチドであり;第1のHEMは第1のステープルに共有結合され;及び、第1のHEMは、脂質、ポリグリコール領域、又はそれらの組み合わせを含む。2つのアミノ酸残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2つのアミノ酸残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2つのアミノ酸残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。2つのアミノ酸はシステインであってもよい。mTAの半減期は、修飾された又は未修飾の治療用ペプチド単独の半減期よりも長くてもよい。脂質は、ステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、脂肪族アミン、及び脂肪族アルコールから成る群、並びにそれらの誘導体から選択されてもよい。ポリグリコール領域は、1以上のポリエチレングリコール・ユニット、ポリプロピレングリコール・ユニット、又はポリブチレングリコール・ユニット、或いはそれらの組み合わせを含む。第1のHEMは更にタンパク質又はペプチドを含んでもよい。mTAは更に第2のステープルを含んでもよい。mTAは更に第2のHEMを含んでもよい。mTAは更に第2のステープルと第2のHEMとを含んでもよい。第1のステープルと第2のステープルは、同じ又は異なるものであってもよい。第1のHEMと第2のHEMは、同じ又は異なるものであってもよい。mTAはPLCでもよい。
本明細書には更に、修飾された治療剤(mTA)が開示され、mTAは、治療剤(TA)、第1のステープル、及び第1のHEMを含み、ここで、前記治療剤は、修飾された又は未修飾の治療用ペプチドであり、これは、修飾された又は未修飾の治療用ペプチド上で2つのアミノ酸残基を介して第1のステープルに共有結合されるものであり;未修飾の治療用ペプチドは、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、及びGIPから選択され;修飾された治療用ペプチドは、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、及びGIPから選択されたペプチドの誘導体であり、該誘導体は、1以上のアミノ酸の付加、欠失、又は置換、或いはそれらの組み合わせを含むペプチドであり;第1のHEMは第1のステープルに共有結合され;及び、第1のHEMは、脂質、ポリグリコール領域、ペプチド又はタンパク質、或いはそれらの組み合わせを含む。2つのアミノ酸残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2つのアミノ酸残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2つのアミノ酸残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。2つのアミノ酸はシステインであってもよい。mTAの半減期は、修飾された又は未修飾の治療用ペプチド単独の半減期よりも長くてもよい。脂質は、ステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、脂肪族アミン、及び脂肪族アルコールから成る群、並びにそれらの誘導体から選択されてもよい。ポリグリコール領域は、1以上のポリエチレングリコール・ユニット、ポリプロピレングリコール・ユニット、又はポリブチレングリコール・ユニット、或いはそれらの組み合わせを含む。mTAは更に第2のステープルを含んでもよい。mTAは更に第2のHEMを含んでもよい。mTAは更に第2のステープルと第2のHEMとを含んでもよい。第1のステープルと第2のステープルは、同じ又は異なるものであってもよい。第1のHEMと第2のHEMは、同じ又は異なるものであってもよい。mTAはPLCでもよい。
本明細書には更に、治療剤(TA)、第1のステープル、及び第1の半減期延長分子(HEM)から実質的に成る、修飾された治療剤(mTA)が開示される。TAは、修飾された又は未修飾の治療用ポリペプチドであってもよい。TAはステープルに共有結合されてもよい。TAは、修飾された又は未修飾の治療用ペプチド上の2つのアミノ酸残基を介してステープルに共有結合されてもよい。2つのアミノ酸残基の1つ又は両方はシステインでもよい。2つのアミノ酸残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2つのアミノ酸残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2つのアミノ酸残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。mTAの半減期は、修飾された又は未修飾の治療用ペプチド単独の半減期よりも長くてもよい。HEMは、脂質、ポリグリコール領域、又はそれらの組み合わせを含んでもよい。脂質は、ステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、脂肪族アミン、及び脂肪族アルコールから成る群、並びにそれらの誘導体から選択されてもよい。ポリグリコール領域は、1以上のポリエチレングリコール・ユニット、ポリプロピレングリコール・ユニット、又はポリブチレングリコール・ユニット、或いはそれらの組み合わせを含む。HEMはタンパク質又はペプチドを含んでもよい。HEMはステープルに共有結合されてもよい。HEMはTAに共有結合されてもよい。未修飾の治療用ペプチドは、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、及びGIPから選択されてもよい。修飾された治療用ペプチドは、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、及びGIPから選択されたペプチドの誘導体でもよく;該誘導体は、1以上のアミノ酸の付加、欠失、又は置換、或いはそれらの組み合わせを含むペプチドである。mTAの限定しない例はペプチド脂質複合体(PLC)を含む。
本明細書に開示されるmTAの幾つかの実施形態において、HEMは、修飾された又は未修飾の治療用ペプチドに共有結合されるステープルに、直接付けられる。本明細書に開示されるmTAの他の実施形態において、HEMは、修飾された又は未修飾の治療用ペプチドに直接付けられる。幾つかの実施形態において、ステープルへのHEMの付着は、修飾された又は未修飾の治療用ペプチドへのHEMの付着よりも好ましい。幾つかの実施形態において、修飾された又は未修飾の治療用ペプチドへのHEMの付着は、ステープルへのHEMの付着よりも好ましい。幾つかの実施形態において、修飾された又は未修飾の治療用ペプチドに共有結合されるステープルにHEMが直接付けられる、第1のmTAは、修飾された又は未修飾の治療用ペプチドにHEMが直接付けられる第2のmTAよりも優れた活性を有する。他の実施形態において、修飾された又は未修飾の治療用ペプチドにHEMが直接付けられる、第1のmTAは、修飾された又は未修飾の治療用ペプチドに共有結合されるステープルにHEMが直接付けられる第2のmTAよりも優れた活性を有する。
<半減期延長分子(HEM)>
本明細書には、修飾された治療剤(mTA)が開示され、mTAは、治療剤(TA)、第1のステープル、及び第1の半減期延長分子を含み、ここで、前記治療剤は、修飾された又は未修飾の治療用ペプチドであり、mTAの半減期は、修飾された又は未修飾の治療用ペプチド単独の半減期よりも長い。HEMはステープルに付けられてもよい。HEMはTAに付けられてもよい。HEMは非タンパク質性又はタンパク質性であってもよい。HEMは、脂質、ポリグリコール領域、ペプチド又はタンパク質、或いはそれらの組み合わせを含んでもよい。
HEMは非タンパク質性でもよい。HEMは、脂質、ポリグリコール領域、又はそれらの組み合わせを含んでもよい。HEMは、非タンパク質性ポリマーでもよい。非タンパク質性ポリマーの限定しない例は、ヒドロキシエチルデンプン(HES)、ポリグリコール、分枝のポリエチレングリコール、ポリシアル酸、ポリビニルアルコール、ポリカルボキシラート、ポリ(ビニルピロリドン)、デキストラン、又は別の生体適合性ポリマーなどの、ヒドロキシアルキル・デンプンを含む。
脂質は、ステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、脂肪族アミン、及び脂肪族アルコール、並びにそれらの誘導体から成る群から選択されてもよい。脂質は、ステロール又はステロール誘導体でもよい。脂質は、胆汁酸又はその誘導体でもよい。脂質は、ビタミンE誘導体でもよい。脂質は、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、脂肪族アミン、又は脂肪族アルコールでもよい。脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、脂肪族アミン、又は脂肪族アルコールは、5−40の炭素原子を有してもよい。脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、脂肪族アミン、又は脂肪族アルコールは、5−30の炭素原子を有してもよい。脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、脂肪族アミン、又は脂肪族アルコールは、5−20の炭素原子を有してもよい。脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、脂肪族アミン、又は脂肪族アルコールは、6−40の炭素原子を有してもよい。脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、脂肪族アミン、又は脂肪族アルコールは、6−30の炭素原子を有してもよい。脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、脂肪族アミン、又は脂肪族アルコールは、7−40の炭素原子を有してもよい。脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、脂肪族アミン、又は脂肪族アルコールは、8−40の炭素原子を有してもよい。脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、脂肪族アミン、又は脂肪族アルコールは、9−40の炭素原子を有してもよい。脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、脂肪族アミン、又は脂肪族アルコールは、10−40の炭素原子を有してもよい。
脂質は、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸、トリデカン酸、テトラデカン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、ヘキサデカン酸、ヘプタデカン酸、オクタデカン酸、ノナデカン酸、エイコサン酸、ヘンエイコサン酸(heneicosanoic acid)、ドコサン酸、トリコサン酸、テトラコサン酸、ペンタコサン酸、ヘキサコサン酸、ヘプタコサン酸、オクタコサン酸、ノナコサン酸、トリアコンタン酸、ヘントリアコンタン酸(henatriacontanoic acid)、ドトリアコンタン酸、トリトリアコンタン酸、テトラトリアコンタン酸、ペンタトリアコンタン酸、及びヘキサトリアコンタン酸から成る群から選択されてもよい。脂質は、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、ウンデカン二酸、ドデカン二酸、トリデカン二酸、テトラデカン二酸、ペンタデカン二酸、ヘキサデカン二酸、ヘプタデカン二酸、オクタデカン二酸、及びノナデカン二酸から成る群から選択されてもよい。脂質は、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノール酸(linoelaidic acid)、α−リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタノン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸から成る群から選択されてもよい。脂質は、コレステロール、7−OHコレステロール、7,25−ジヒドロキシコレステロール、コール酸、ケノデオキシコール酸、リトコール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、グリコリトコール酸、及びグリコケノデオキシコール酸から成る群から選択されてもよい。
ポリグリコール領域は、1以上のポリエチレングリコール・ユニット、ポリプロピレングリコール・ユニット、又はポリブチレングリコール・ユニット、或いはそれらの組み合わせを含んでもよい。ポリグリコール領域は、1以上のポリエチレングリコール・ユニットを含んでもよい。ポリグリコール領域は、1以上のポリプロピレングリコール・ユニットを含んでもよい。ポリグリコール領域は、1以上のポリブチレングリコール・ユニットを含んでもよい。
ポリグリコール領域は、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、又はそれより多くのポリエチレングリコール・ユニット、ポリプロピレングリコール・ユニット、又はポリブチレングリコール・ユニット、或いはそれらの組み合わせを含んでもよい。ポリグリコール領域は、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、又はそれより多くのポリエチレングリコール・ユニットを含んでもよい。ポリグリコール領域は、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、又はそれより多くのポリプロピレングリコール・ユニットを含んでもよい。ポリグリコール領域は、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、又はそれより多くのポリブチレングリコール・ユニットを含んでもよい。
ポリグリコール領域は、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、又はそれより多くのポリエチレングリコール・ユニット、ポリプロピレングリコール・ユニット、又はポリブチレングリコール・ユニット、或いはそれらの組み合わせを含んでもよい。ポリグリコール領域は、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、又はそれより多くのポリエチレングリコール・ユニットを含んでもよい。ポリグリコール領域は、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、又はそれより多くのポリプロピレングリコール・ユニットを含んでもよい。ポリグリコール領域は、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、又はそれより多くのポリブチレングリコール・ユニットを含んでもよい。
ポリグリコール領域は、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10000、11000、12000、13000、14000、15000、16000、17000、18000、19000、20000、25000、30000、35000、40000、45000、50000、又はそれより多くのポリエチレングリコール・ユニット、ポリプロピレングリコール・ユニット、又はポリブチレングリコール・ユニット、或いはそれらの組み合わせを含んでもよい。ポリグリコール領域は、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10000、11000、12000、13000、14000、15000、16000、17000、18000、19000、20000、25000、30000、35000、40000、45000、50000、又はそれより多くのポリエチレングリコール・ユニットを含んでもよい。ポリグリコール領域は、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10000、11000、12000、13000、14000、15000、16000、17000、18000、19000、20000、25000、30000、35000、40000、45000、50000、又はそれより多くのポリプロピレングリコール・ユニットを含んでもよい。ポリグリコール領域は、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10000、11000、12000、13000、14000、15000、16000、17000、18000、19000、20000、25000、30000、35000、40000、45000、50000、又はそれより多くのポリブチレングリコール・ユニットを含んでもよい。
ポリグリコール領域は、500−50,000ダルトンの分子量を含んでもよい。ポリグリコール領域は、500−40,000ダルトンの分子量を含んでもよい。ポリグリコール領域は、500−30,000ダルトンの分子量を含んでもよい。ポリグリコール領域は、500−20,000ダルトンの分子量を含んでもよい。ポリグリコール領域は、500、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10000、15000、20000、25000、30000、35000、40000、又は45000ダルトン以上の分子量を含んでもよく、その範囲の中の漸増分を含む。
HEMはペプチド又はタンパク質を含んでもよい。限定しない例は、血清アルブミン、トランスフェリン、又は免疫グロブリンのFcドメイン、或いはそれら変異体を含む。変異体は自然に生じるか、又は非自然発生のものでもよい。非自然発生の変異体は、当該技術分野で既知の突然変異生成技術を使用して作られてもよい。変異体は、1以上の保存的又は非保存的なアミノ酸の置換、欠失、又は付加、或いはそれらの組み合わせを含んでもよい。HEMは、拡張組み換え型ポリペプチド(XTEN)を含んでもよい。
<ペプチド脂質複合体(PLC)>
本明細書には、1以上のペプチド複合体に付けられた1以上の脂質を含む、ペプチド脂質複合体(PLC)が開示され、ペプチド複合体PC)は、(a)治療剤(TA)を含む1以上のペプチド領域;及び(b)ペプチド領域において2以上の残基を接続する1以上のステープルを含む。脂質複合体は更に、1以上のポリエチレングリコールのサブユニットを含んでもよい。1以上の脂質はペグ化されてもよい。1以上の脂質は、1以上の治療剤に共役されてもよい。1以上の脂質は、1以上のステープルに共役されてもよい。ペプチド領域における2以上の残基の少なくとも1つはシステインでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸でもよい。
図2のA−Gは、典型的なペプチド脂質複合体を表わす。図2のAは、脂質(L)に付けられたペプチド複合体(PC)を含むペプチド脂質複合体を表わす。図2のBは、(a)ペプチド治療剤(TA)上の2つのシステイン残基(*)に付けられたステープル(C)を含むペプチド複合体;及び(b)ステープルに付けられる脂質(L)を含む、ペプチド脂質複合体を表わす。図2のCは、(a)ペプチド治療剤(TA)上の2つのシステイン残基(*)に付けられたステープル(C)を含むペプチド複合体;及び(b)TAに付けられる脂質(L)を含む、ペプチド脂質複合体を表わす。図2のDは、(a)2つのペプチド治療剤(TA1とTA2)上の2つのシステイン残基(*)に付けられたステープル(C)を含むペプチド複合体;及び(b)ステープルに付けられる脂質(L)を含む、ペプチド脂質複合体を表わす。図2のEは、(a)2つのペプチド治療剤(TA1とTA2)上の2つのシステイン残基(*)に付けられたステープル(C)を含むペプチド複合体;及び(b)ペプチド治療剤(TA1)に付けられる脂質(L)を含む、ペプチド脂質複合体を表わす。図2のFは、(a)ペプチド治療剤(TA)上の2つのシステイン残基に付けられたステープル(C)を含むペプチド複合体;及び(b)TAに付けられるペグ化した脂質(L)を含む、ペプチド脂質複合体を表わす。図2のGは、(a)ペプチド治療剤(TA)上の2つのシステイン残基に付けられたステープル(C)を含むペプチド複合体;及び(b)TAに付けられる脂質(L)を含む、ペプチド脂質複合体を表わす。脂質は治療剤内でアミノ酸残基に付けられてもよい。アミノ酸残基はシステイン残基であってもよい。代替的に、アミノ酸残基はシステイン残基ではない。
付加的な典型的なペプチド脂質複合体は、図4のA−H、図5のA−H、及び図6のA−Hにおいて表わされる。図4のA−Cは、(a)治療剤(TA)に付けられたステープル(C)を含むペプチド複合体;及び(b)脂質(L)を含む、ペプチド脂質複合体を表わす。TAはタンパク質でもよい。脂質は、TAの任意の部分に付けられてもよい。例えば、図4のAに示されるように、脂質は、タンパク質を含む治療剤のC末端に付けられてもよい。図4のBに示されるように、脂質は、タンパク質を含む治療剤の内部領域に付けられてもよい。図4のCに示されるように、脂質は、タンパク質を含む治療剤のN末端に付けられてもよい。図4のD−Fは、(a)治療剤(TA)に付けられたステープル(C)を含むペプチド複合体;及び(b)2つの脂質(L1とL2)を含む、ペプチド脂質複合体を表わす。2つの脂質は、TAの任意の部分に付けられてもよい。2つの脂質は、TAの任意の1以上の端部に付けられてもよい。2つの脂質は、TAの内部領域に付けられてもよい。2つの脂質は、TAの端部とTAの内部領域に付けられてもよい。図4のDに示されるように、第1の脂質(L1)は、TAの内部領域に付けられ、第2の脂質(L2)はTAの1つの端部に付けられる。図4のEに示されるように、第1の脂質(L1)と第2の脂質(L2)は、TAの対向する端部に付けられている。図4のFに示されるように、第1の脂質(L1)はTAの1つの端部に付けられ、第2の脂質(L2)はTAの内部領域に付けられる。本明細書に開示されるPLCは、(a)ステープル(C)と治療剤(TA)とを含むペプチド複合体;及び(b)複数の脂質(L1...Ln)を含む、ペプチド脂質複合体を表わす。図4のGは、(a)治療剤(TA)に付けられたステープル(C)を含むペプチド複合体;及び(b)3つの脂質(L1、L2、及びL3)を含む、PLCを表わす。図4のGに示されるように、3つの脂質は全て、TA内の様々な領域に付けられる。図4のHは、(a)治療剤(TA)に付けられたステープル(C)を含むペプチド複合体;及び(b)4つの脂質(L1、L2、L3、及びL4)を含む、PLCを表わす。図4のHに示されるように、4つの脂質は全て、TA内の様々な領域に付けられる。
図5のA−Cは、(a)治療剤(TA)に付けられたステープル(C)を含むペプチド複合体;及び(b)脂質(L)を含む、ペプチド脂質複合体を表わす。脂質は、ステープル(C)の任意の部分に付けられてもよい。例えば、図5のAとCにおいて示されるように、脂質はステープル(C)の1つの端部に付けられてもよい。図5のBに示されるように、脂質は、ステープルの内部領域に付けられてもよい。図5のD−Fは、(a)治療剤(TA)に付けられたステープル(C)を含むペプチド複合体;及び(b)2つの脂質(L1とL2)を含む、ペプチド脂質複合体を表わす。2つの脂質は、ステープルの任意の部分に付けられてもよい。2つの脂質は、ステープルの任意の1以上の端部に付けられてもよい。2つの脂質は、ステープルの内部領域に付けられてもよい。2つの脂質は、ステープルの端部とステープルの内部領域に付けられてもよい。図5のDに示されるように、第1の脂質(L1)はTAの1つの端部に付けられ、第2の脂質(L2)はTAの内部領域に付けられる。図5のEに示されるように、第1の脂質(L1)と第2の脂質(L2)は、ステープルの対向する端部に付けられている。図5のFに示されるように、第1の脂質(L1)は、ステープルの内部領域に付けられF、第2の脂質(L2)はステープルの1つの端部に付けられる。本明細書に開示されるPLCは、(a)ステープル(C)と治療剤(TA)とを含むペプチド複合体;及び(b)複数の脂質(L1...Ln)を含む、ペプチド脂質複合体を表わす。図5のGは、(a)治療剤(TA)に付けられたステープル(C)を含むペプチド複合体;及び(b)3つの脂質(L1、L2、及びL3)を含む、PLCを表わす。図5のGに示されるように、3つの脂質は全て、ステープル内の様々な領域に付けられる。図5のHは、(a)治療剤(TA)に付けられたステープル(C)を含むペプチド複合体;及び(b)4つの脂質(L1、L2、L3、及びL4)を含む、PLCを表わす。図5のHに示されるように、4つの脂質は全て、ステープル内の様々な領域に付けられる。
図6のA−Cは、(a)治療剤(TA)に付けられたステープル(C)を含むペプチド複合体;及び(b)2つの脂質(L1とL2)を含む、ペプチド脂質複合体を表わす。2つの脂質は、TA、ステープル(C)、又はそれらの組み合わせの任意の部分に付けられてもよい。少なくとも1つの脂質は、TAの任意の部分に付けられてもよい。少なくとも1つの脂質は、ステープルの任意の部分に付けられてもよい。2つの脂質は、TA及びステープルの任意の部分に付けられてもよい。例えば、図6のAに示されるように、第1の脂質(L1)は、ステープルの内部領域に付けられ、第2の脂質(L2)は治療剤の1つの端部に付けられる。図6のBに示されるように、第1の脂質(L1)は、ステープルの内部領域に付けられ、第2の脂質(L2)は治療剤の内部領域に付けられる。図6のCに示されるように、第1の脂質(L1)は、ステープルの1つの端部に付けられ、第2の脂質(L2)は治療剤の1つの端部に付けられる。図6のD−Hは、(a)治療剤(TA)に付けられたステープル(C)を含むペプチド複合体;及び(b)複数の脂質(L1...Ln)を含む、ペプチド脂質複合体を表わす。複数の脂質は、TAの任意の部分に付けられてもよい。複数の脂質は、TAの任意の1以上の端部に付けられてもよい。複数の脂質は、TAの内部領域に付けられてもよい。複数の脂質は、ステープルの任意の部分に付けられてもよい。複数の脂質は、ステープルの任意の1以上の端部に付けられてもよい。複数の脂質は、ステープルの内部領域に付けられてもよい。複数の脂質は、TAの1以上の端部、TAの1以上の内部領域、ステープル(C)の1以上の端部、ステープル(C)の1以上の内部領域、或いはそれらの組み合わせに付けられてもよい。図6のDは、(a)治療剤(TA)とステープル(C)とを含むペプチド複合体;及び(b)3つの脂質(L1、L2、及びL3)を含む、ペプチド脂質複合体を表わす。図6のDに示されるように、第1の脂質(L1)は、ステープル(C)の1つの端部に付けられ、第2の脂質(L2)はTAの内部領域に付けられ、第3の脂質(L3)はTAの1つの端部に付けられる。図6のE−Fは、(a)治療剤(TA)とステープル(C)とを含むペプチド複合体;及び(b)4つの脂質(L1、L2、L3、及びL4)を含む、ペプチド脂質複合体を表わす。図6のEに示されるように、第1の脂質(L1)と第2の脂質(L2)はステープル(C)の対向する端部に付けられ、第3の脂質(L3)と第4の脂質(L4)はTAの対向する端部に付けられる。図6のFに示されるように、第1の脂質(L1)はステープル(C)の1つの端部に付けられ;第2の脂質(L2)はステープル(C)の内部領域に付けられ;第3の脂質(L3)はTAの1つの端部に付けられ、第4の脂質(L4)はTAの内部領域に付けられる。図6のGに示されるように、少なくとも1つの脂質(L1)はステープル(C)に付けられ、3つの脂質(L2、L3、及びL4)はTA内の様々な領域に付けられる。図6のHに示されるように、少なくとも2つの脂質(L1とL2)はステープルに付けられ、4つの脂質(L3、L4、L5、及びL6)はTA内の様々な領域に付けられる。
本明細書に開示されるPLCは、以下の構造を有し得:
式中:
PCはペプチド複合体であり;
A1は、PCとP1を連結する化学基であり;
P1は単結合又は−PEG−A2−であり;
PEGは、1以上のポリエチレングリコールのサブユニットを含む化学基であり;
A2は、PEGとLを連結する化学基であり;及び
Lは脂質である。
式(II)のPEGは、
から選択されてもよく;式中、mとnは独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、又は20である。
本明細書に開示される式(II)のPLCの幾つかの実施形態において、A1は
から選択され;
R1、R2、R3、及びR4はそれぞれ独立して、H、ハロ、CN、−SR5、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−NR5R5、及び−OR5から独立して選択され;
R5はそれぞれ独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアルキルから独立して選択され;
kは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり;
pは、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり;及び
qは、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10である。
本明細書に開示される式(II)のPLCについて記載される幾つかの実施形態において、A2は、単結合、
から選択され;
Xは単結合、NR5、S、又はOであり;
R1、R2、R3、及びR4は、独立して、H、ハロ、CN、−SR5、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−NR5R5、及び−OR5から独立して選択され;
R5は、H、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、又はヘテロアルキルであり;
R6は、H、アルキル、アリールアルキル、−(CR1R2)tSR5、−(CR1R2)tNR5R5、−(CR1R2)tOR5、又は−(CR1R2)tCO2R5であり;
R7は各々独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアルキルから独立して選択され;
rは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり;
sは、1、2、3、4、又は5であり;及び
tは、0、1、2、3、4、又は5である。
本明細に開示される式(II)のPLCについて記載される幾つかの実施形態において、P1は−PEG−A2である。
本明細書には、式(II)のPLCを生成する方法が開示され、該方法は、TAのアミノ酸残基をA3−P1−Lと反応させる工程を含み、ここで、A3はA1を形成するための反応的な前駆体である。A3は、ハロアセトアミド、マレイミド、ハロゲン化ベンジル、二硫化アルキル、又はピリジルジスルフィドでもよい。A3はハロアセトアミドでもよい。A3はブロモアセトアミドでもよい。A3は二硫化アルキルでもよい。
ペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)ステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、及び脂肪族アルコールから成る群から選択される、1以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上の脂質は、1以上のペプチド複合体に付けられる。1以上の脂質は、1以上のTAに付けられてもよい。1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられてもよい。1以上の脂質は、TAの1以上の端部、TAの内部領域、ステープルの1以上の端部、ステープルの内部領域、或いはそれらの組み合わせに付けられてもよい。1以上の脂質は、TA及びステープルの両方に付けられてもよい。2以上の残基の少なくとも1つがシステインでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも1つは、システインではない。2以上の残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。
ペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)1以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上のペプチド治療剤は、1以上のオキシントモジュリン、エクセナチド、エキセンジン−4、グルカゴン様タンパク質−1(GLP−1)、GLP−2、グルカゴン、GLP−1RとGIPRのデュアルアゴニスト、GLP−1RとGCGRのデュアルアゴニスト、或いはそれらの誘導体を含み、1以上の脂質は1以上のペプチド複合体に付けられる。1以上の脂質は、1以上のTAに付けられてもよい。1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられてもよい。1以上の脂質は、TAの1以上の端部、TAの内部領域、ステープルの1以上の端部、ステープルの内部領域、或いはそれらの組み合わせに付けられてもよい。1以上の脂質は、TA及びステープルの両方に付けられてもよい。2以上の残基の少なくとも1つがシステインでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも1つは、システインではない。2以上の残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。
ペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)1以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上のペプチド治療剤は、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、GIP、GLP1RとGCGRのデュアルアゴニスト、GLP1RとGIPRのデュアルアゴニスト、又はGLP1RとGCGRとGIPRとのトリ−アゴニスト、或いはそれらの誘導体を含み、1以上の脂質は1以上のペプチド複合体に付けられる。1以上の脂質は、1以上のTAに付けられてもよい。1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられてもよい。1以上の脂質は、TAの1以上の端部、TAの内部領域、ステープルの1以上の端部、ステープルの内部領域、或いはそれらの組み合わせに付けられてもよい。1以上の脂質は、TA及びステープルの両方に付けられてもよい。2以上の残基の少なくとも1つがシステインでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも1つは、システインではない。2以上の残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。
本明細書に開示されるPLCは、以下の構造を有し得:
式中:
TAは治療剤であり;
Qはそれぞれ同じ又は異なるものであり、且つステープルであり;
A1はそれぞれ同じ又は異なるものであり、且つQとP1を連結する化学基であり;
P1はそれぞれ単結合又は−PEG−A2−であり;
PEGはそれぞれ同じ又は異なるものであり、且つ1以上のポリエチレングリコールのサブユニットを含む化学基であり;
A2はそれぞれ同じ又は異なるものであり、且つPEGとLを連結する化学基であり;
Lはそれぞれ同じ又は異なるものであり、且つ脂質であり;
aは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり;及び
bは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10である。
式(III)ののPEGは、
から選択されてもよく;式中、mとnは独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、又は20である。
本明細書に開示される式(III)のPLCの幾つかの実施形態において、A1は
から選択され;
R1、R2、R3、及びR4はそれぞれ、独立して、H、ハロ、CN、−SR5、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−NR5R5、及び−OR5から独立して選択され;
R5はそれぞれ独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアルキルから独立して選択され;
kは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり;
pは、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり;及び
qは、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10である。
本明細書に開示される式(III)のPLCについて記載される幾つかの実施形態において、A2は、単結合、
から選択され;
Xは単結合、NR5、S、又はOであり;
R1、R2、R3、及びR4は、独立して、H、ハロ、CN、−SR5、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−NR5R5、及び−OR5から独立して選択され;
R5は、H、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、又はヘテロアルキルであり;
R6は、H、アルキル、アリールアルキル、−(CR1R2)tSR5、−(CR1R2)tNR5R5、−(CR1R2)tOR5、又は−(CR1R2)tCO2R5であり;
R7は各々独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアルキルから独立して選択され;
rは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり;
sは、1、2、3、4、又は5であり;及び
tは、0、1、2、3、4、又は5である。
本明細に開示される式(III)のPLCについて記載される幾つかの実施形態において、P1は−PEG−A2である。
本明細書には、式(III)のPLCを生成する方法が開示され、該方法は、1以上のステープルをA3−P1−Lと反応させる工程を含み、ここで、A3はA1を形成するための反応的な前駆体である。A3は、ハロアセトアミド、マレイミド、ハロゲン化ベンジル、二硫化アルキル、又はピリジルジスルフィドでもよい。A3はハロアセトアミドでもよい。A3はブロモアセトアミドでもよい。A3は二硫化アルキルでもよい。
ペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)ステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、及び脂肪族アルコールから成る群から選択される、1以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられる。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。
ペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)1以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上のペプチド治療剤は、1以上のオキシントモジュリン、エクセナチド、エキセンジン−4、グルカゴン様タンパク質−1(GLP−1)、GLP−2、グルカゴン、GLP−1RとGIPRのデュアルアゴニスト、GLP−1RとGCGRのデュアルアゴニスト、或いはそれらの誘導体を含み、1以上の脂質は1以上のステープルに付けられる。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。
ペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)1以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上のペプチド治療剤は、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、GIP、GLP1RとGCGRのデュアルアゴニスト、GLP1RとGIPRのデュアルアゴニスト、又はGLP1RとGCGRとGIPRとのトリ−アゴニスト、或いはそれらの誘導体を含み、1以上の脂質は1以上のステープルに付けられる。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。
本明細書に開示されるPLCは、以下の構造を有し得:
式中:
TAは治療剤であり;
Qはそれぞれ同じ又は異なるものであり、且つステープルであり;
A1はそれぞれ同じ又は異なるものであり、且つQとP1を連結する化学基であり;
P1はそれぞれ単結合又は−PEG−A2−であり;
PEGはそれぞれ同じ又は異なるものであり、且つ1以上のポリエチレングリコールのサブユニットを含む化学基であり;
A2はそれぞれ同じ又は異なるものであり、且つPEGとLを連結する化学基であり;
Lはそれぞれ同じ又は異なるものであり、且つ脂質であり;
aは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり;
bは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり;及び
cは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10である。
ペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)ステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、及び脂肪族アルコールから成る群から選択される、2以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、2以上の脂質の少なくとも1つは1以上の治療剤に付けられ、2以上の脂質の少なくとも1つは1以上のステープルに付けられる。1以上の脂質は、TAの1以上の端部、TAの内部領域、ステープルの1以上の端部、ステープルの内部領域、或いはそれらの組み合わせに付けられてもよい。少なくとも1以上の脂質は、TAの1以上の端部、TAの内部領域、ステープルの1以上の端部、ステープルの内部領域、或いはそれらの組み合わせに付けられてもよい。2以上の脂質の少なくとも1つは、TA及びステープルの両方に付けられてもよい。2以上の残基の少なくとも1つがシステインでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも1つは、システインではない。2以上の残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。
ペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)2以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上のペプチド治療剤は、1以上のオキシントモジュリン、エクセナチド、エキセンジン−4、グルカゴン様タンパク質−1(GLP−1)、GLP−2、グルカゴン、GLP−1RとGIPRのデュアルアゴニスト、GLP−1RとGCGRのデュアルアゴニスト、或いはそれらの誘導体を含み、2以上の脂質の少なくとも1つは1以上の治療剤に付けられ、2以上の脂質の少なくとも1つは1以上のステープルに付けられる。少なくとも1以上の脂質は、TAの1以上の端部、TAの内部領域、ステープルの1以上の端部、ステープルの内部領域、或いはそれらの組み合わせに付けられてもよい。2以上の脂質の少なくとも1つは、TA及びステープルの両方に付けられてもよい。2以上の残基の少なくとも1つがシステインでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも1つは、システインではない。2以上の残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。
ペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)2以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上のペプチド治療剤は、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、GIP、GLP1RとGCGRのデュアルアゴニスト、GLP1R−とGIPRのデュアルアゴニスト、又はGLP1RとGCGRとGIPRとのトリ−アゴニスト、或いはそれらの誘導体を含み、2以上の脂質の少なくとも1つは1以上の治療剤に付けられ、2以上の脂質の少なくとも1つは1以上のステープルに付けられる。少なくとも1以上の脂質は、TAの1以上の端部、TAの内部領域、ステープルの1以上の端部、ステープルの内部領域、或いはそれらの組み合わせに付けられてもよい。2以上の脂質の少なくとも1つは、TA及びステープルの両方に付けられてもよい。2以上の残基の少なくとも1つがシステインでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも1つは、システインではない。2以上の残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。
<脂質>
本明細書に開示されるmTA又はPLCは、1以上の脂質を含んでもよい。脂質は、1以上のペプチド複合体に付けられてもよい。1以上のペプチド複合体への1以上の脂質の付着は、共有結合を含んでもよい。脂質は1以上のTAに付けられてもよい。脂質は1以上のステープルに付けられてもよい。脂質は、1以上のアミノ酸残基を介して、ペプチド複合体、TA、又はステープルに付けられてもよい。1以上のアミノ酸残基はシステイン残基を含んでもよい。代替的に、1以上のアミノ酸残基はシステイン残基を含まない。脂質は、1以上の官能基を介してペプチド複合体又は脂質に付けられてもよい。1以上の官能基はケトンを含んでもよい。1以上の官能基はカルボニルを含んでもよい。ペプチド複合体、TA、又はステープルへの脂質の付着は、TAの1以上の薬物速度論的特性を増強するかもしれない。
1以上の脂質は脂肪酸でもよい。脂肪酸は、脂肪二酸、脂肪族アミン、脂肪族アミド、又は脂肪族アルコールでもよい。脂肪酸は飽和されるか、又は飽和されなくてもよい。飽和脂肪酸は、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキン酸を含むが、これらに限定されない。不飽和脂肪酸は、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、エルカ酸、及びアラキドン酸を含むが、これらに限定されない。脂肪酸は、短鎖脂肪酸、中鎖脂肪酸、長鎖脂肪酸、又は非常に長い鎖の脂肪酸でもよい。脂肪酸は、モノ不飽和又はポリ不飽和であってもよい。脂肪酸は、オメガ脂肪酸、必須脂肪酸、部分的に水素化された脂肪酸、シス異性体脂肪酸、又はトランス異性体脂肪酸でもよい。脂肪酸は、オメガ−3脂肪酸、オメガ−6脂肪酸、又はオメガ−9脂肪酸でもよい。
脂肪酸は、約6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、又はそれより多くの炭素原子の鎖を含んでもよい。脂肪酸は、6−40の炭素原子の鎖を含んでもよい。脂肪酸は、7−40の炭素原子の鎖を含んでもよい。脂肪酸は、8−40の炭素原子の鎖を含んでもよい。脂肪酸は、9−40の炭素原子の鎖を含んでもよい。脂肪酸は、10−40の炭素原子の鎖を含んでもよい。脂肪酸は、1、2、3、4、5、6、又はそれより多くの二重結合を更に含む炭素鎖を含んでもよい。脂肪酸は自然発生のものでもよい。脂肪酸は自然発生でなくてもよい。脂肪酸は合成されてもよい。
本明細書に開示されるPLC又はmTAは更に、1以上の脂肪酸を含んでもよい。本明細書に開示されるPLC又はmTAは更に、2以上の脂肪酸を含んでもよい。本明細書に開示されるPLC又はmTAは更に、3以上の脂肪酸を含んでもよい。本明細書に開示されるPLC又はmTAは更に、4以上の脂肪酸を含んでもよい。本明細書に開示されるPLC又はmTAは更に、5以上の脂肪酸を含んでもよい。脂肪酸は異なっていてもよい。脂肪酸は同じものでもよい。
PLC又はmTAの1以上の脂質は、ミリスチン酸、ドコサヘキサエン酸、リトコール酸エステル、コール酸、及びパルミチン酸から成る群から選択されてもよい。PLC又はmTAの1以上の脂質はミリスチン酸でもよい。PLC又はmTAの1以上の脂質はドコサヘキサエン酸でもよい。PLC又はmTAの1以上の脂質はリトコール酸エステルでもよい。PLC又はmTAの1以上の脂質はコール酸でもよい。PLC又はmTAの1以上の脂質はパルミチン酸でもよい。
PLC又はmTAは、1以上のステロール又はステロール誘導体を含んでもよい。ステロール又はステロール誘導体は、コレステロール、7−OHコレステロール、7,25−ジヒドロキシコレステロール、コール酸、ケノデオキシコール酸、リトコール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、グリコリトコール酸、及びグリコケノデオキシコール酸を含む群から選択されてもよい。
PLC又はmTAは1以上の胆汁酸を含んでもよい。胆汁酸は、コール酸、ケノデオキシコール酸、リトコール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、グリコリトコール酸、及びグリコケノデオキシコール酸を含む群から選択されてもよい。
PLC又はmTAは、1以上のビタミンE誘導体を含んでもよい。ビタミンE誘導体は、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、α−トコトリエノール、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、及びδ−トコトリエノールを含む群から選択されてもよい。
<ペグ化した脂質>
本明細書に開示されるPLCは、1以上のペグ化した脂質を含んでもよい。本明細書に開示されるmTAは、1以上のペグ化した脂質を含んでもよい。
ペグ化した脂質は治療剤に付けられてもよい。ペグ化した脂質は、治療剤の任意の部分に付けられてもよい。例えば、ペグ化した脂質は、治療剤の任意の1以上の端部に付けられてもよい。ペグ化した脂質は、治療剤の1以上の内部領域に付けられてもよい。
ペグ化した脂質は、1以上のペプチド複合体に付けられてもよい。ペグ化した脂質は1以上のTAに付けられてもよい。ペグ化した脂質は1以上のステープルに付けられてもよい。ペグ化した脂質は、1以上のアミノ酸残基を介して、ペプチド複合体、TA、又はステープルに付けられてもよい。1以上のアミノ酸残基はシステイン残基を含んでもよい。代替的に、1以上のアミノ酸残基はシステイン残基を含まない。ペグ化した脂質は、1以上の官能基を介して、ステープル、ペプチド複合体、又はペグ化した脂質に付けられてもよい。1以上の官能基はケトンを含んでもよい。1以上の官能基はカルボニルを含んでもよい。ペプチド複合体、TA、又はステープルへのペグ化した脂質の付着は、TAの1以上の薬物速度論的特性を増強するかもしれない。
ペグ化した脂質は、少なくとも1つのポリエチレングリコールのサブユニットを含んでもよい。脂質と1以上のポリエチレングリコールのサブユニットとの間の接続は、直接の単結合又はリンカー(A2)であってもよい。脂質と1以上のポリエチレングリコールのサブユニットとの間のリンカーの限定しない例は
を含み:式中、
Xは単結合、NR5、S、又はOであり;
R1、R2、R3、及びR4は、独立して、H、ハロ、CN、−SR5、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−NR5R5、及び−OR5から独立して選択され;
R5は、H、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、又はヘテロアルキルであり;
R6は、H、アルキル、アリールアルキル、−(CR1R2)tSR5、−(CR1R2)tNR5R5、−(CR1R2)tOR5、又は−(CR1R2)tCO2R5であり;
R7は各々独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアルキルから独立して選択され;
rは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり;
sは、1、2、3、4、又は5であり;及び
tは、0、1、2、3、4、又は5である。
ペグ化した脂質は、構造P1−Lを有し得、ここで、P1は−PEG−A2−であり;PEGは、1以上のポリエチレングリコールのサブユニットを含む化学基であり;A2は、PEGとLを連結する化学基であり;及び、Lは脂質である。PEGは
から選択されてもよく;式中、mとnは独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、又は20である。
ペグ化した脂質は、リンカーを介して治療剤に接続されてもよい。ペグ化した脂質は、リンカーを介してステープルに接続されてもよい。
<脂質誘導体>
脂質誘導体は、TA又はステープルに直接付けられてもよい。TAへの脂質誘導体のそのような付着は、TAの薬物速度論的特性を増強するかもしれない。本明細書に開示されるmTA及びPLCは、1以上の脂質誘導体を含んでもよい。
脂質誘導体は治療剤に付けられてもよい。脂質誘導体は、治療剤の任意の部分に付けられてもよい。例えば、脂質誘導体は、治療剤の1以上の端部に付けられてもよい。脂質誘導体は、治療剤の1以上の内部領域に付けられてもよい。
脂質誘導体は、ペプチド複合体に付けられてもよい。脂質誘導体はTAに付けられてもよい。脂質誘導体はステープルに付けられてもよい。脂質誘導体は、1以上のアミノ酸残基を介して、ペプチド複合体、TA、又はステープルに付けられてもよい。脂質誘導体は、ペプチド複合体の1以上端部及び/又は内部領域に付けられてもよい。脂質誘導体は、治療剤の1以上の端部及び/又は内部領域に付けられてもよい。脂質誘導体は、ステープルの1以上の端部及び/又は内部領域に付けられてもよい。脂質誘導体は、ペプチド複合体、TA、ステープル、又はそれらの組み合わせの1以上端部及び/又は内部領域に付けられてもよい。1以上のアミノ酸残基はシステイン残基を含んでもよい。代替的に、1以上のアミノ酸残基はシステイン残基を含まない。脂質誘導体は、1以上の官能基を介してペプチド複合体又は脂質に付けられてもよい。1以上の官能基はケトンを含んでもよい。1以上の官能基はカルボニルを含んでもよい。ペプチド複合体、TA、又はステープルへの脂質誘導体の付着は、TAの薬物速度論的特性を増強するかもしれない。
脂質誘導体はペグ化されてもよい。ペグ化した脂質は、少なくとも1つのポリエチレングリコールのサブユニットを含んでもよい。脂質誘導体はペグ化されなくてもよい。脂質は、疎水性又は両親媒性の小分子として広く定義されてもよい。脂質は自然発生のもの、又は合成のものでもよい。脂質は、エイコサノイド、プロスタグランジン、ロイコトリエン、トロンボキサン、ワックスエステル、コエンザイムA誘導体、脂肪酸カルニチン、脂肪酸アミド、エタノールアミン、胆汁酸、ビタミンE、ビタミンA、ビタミンD、ビタミンK、脂溶性ビタミン誘導体、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、リン脂質、ホスファチジルコリン、グリセロ脂質、グリセロール、グリセロリン脂質、スフィンゴリピド、糖脂質(saccharolipids)、ポリケチド、ステロール、ステロール誘導体、ステロール脂質、ステロイドホルモン、プレノール脂質、カロテノイド、脂肪酸、及び脂肪族アルコールであってもよい。
1つの態様において、本明細書には、A3−P1−Lの構造を持つ脂質誘導体が開示され、式中:
A3は、ハロアセトアミド、マレイミド、ハロゲン化ベンジル、二硫化アルキル、又は二硫化ピリジルでもよく;
P1は単結合又は−PEG−A2−であり;
PEGは、1以上のポリエチレングリコールのサブユニットを含む化学基であり;
A2は、PEGとLを連結する化学基であり;及び
Lは、ステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、及び脂肪族アルコールから選択される。
本明細書に記載される幾つかの実施形態において、PEGは、
から選択され;式中、mとnは独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、又は20である。
本明細書に記載される幾つかの実施形態において、A2は、単結合、
から選択され;
Xは単結合、NR5、S、又はOであり;
R1、R2、R3、及びR4は、独立して、H、ハロ、CN、−SR5、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、−NR5R5、及び−OR5から独立して選択され;
R5は、H、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、又はヘテロアルキルであり;
R6は、H、アルキル、アリールアルキル、−(CR1R2)tSR5、−(CR1R2)tNR5R5、−(CR1R2)tOR5、又は−(CR1R2)tCO2R5であり;
R7は各々独立して、H、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアルキルから独立して選択され;
rは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり;
sは、1、2、3、4、又は5であり;及び
tは、0、1、2、3、4、又は5である。
脂質誘導体のステープル前駆物質化合物との反応により、脂質ステープル前駆体が作られるかもしれない。脂質ステープル前駆体は後に、PLC又はmTAを形成するために1以上の治療剤と反応させられてもよい。代替的に、1以上の治療剤に既に付けられていたステープルの誘導体化可能な官能基との、脂質誘導体の反応により、PLC又はmTAが作られる。同様に、TA上でのアミノ酸との脂質誘導体の反応により、PLC又はmTAが作られる。
<ペプチド複合体>
本明細書に開示されるPLC又はmTAは更に、1以上のペプチド複合体を含んでもよい。ペプチド複合体は、1以上の治療剤上の2以上のアミノ酸残基に接続される、1つ以上のステープルを含んでもよい。ペプチド複合体は更に、1以上の付加的なステープルを含んでもよい。1以上の付加的なステープルは、1以上の治療剤上の1以上のアミノ酸残基に付けられてもよい。1以上のアミノ酸残基は、1以上の治療剤の上にシステイン残基を含んでもよい。代替的に、1以上のアミノ酸残基は、1以上の治療剤の上にシステイン残基を含まない。1以上の付加的なステープルは、1以上のステープルに付けられてもよい。
ペプチド複合体は1以上の治療剤に接続された1以上のステープルを含んでもよく、ここで、1以上の治療剤上の2つの残基は、1以上のステープルに接続される。2つの残基は同じ治療剤上にあってもよい。2つの残基は異なる治療剤上にあってもよい。2つの残基は同じステープルに接続されてもよい。2つの残基は異なるステープルに接続されてもよい。付加的な治療剤は、1以上の治療剤又は1以上のステープルに付けられてもよい。1以上のステープルへの付加的な治療剤の付着は、1以上のアミノ酸残基を介して生じてもよい。1以上のアミノ酸残基はシステイン残基を含んでもよい。代替的に、1以上のアミノ酸残基はシステイン残基を含まない。付加的なステープルは、1以上の治療剤又は1以上のステープルに付けられてもよい。1以上の治療剤への付加的なステープルの付着は、1以上のアミノ酸残基を介して生じてもよい。1以上のアミノ酸残基はシステイン残基を含んでもよい。代替的に、1以上のアミノ酸残基はシステイン残基を含まない。
図1のAは、単一のペプチド治療剤(TA)における2つのシステイン残基(*)に接続されたステープル(C)を含むペプチド複合体を表わす。図1のBは、2つのペプチド治療剤(TA1とTA2)における2つのシステイン残基(*)に接続されたステープル(C)を含むペプチド複合体を表わす。図1のCは、2つのステープル(C1とC2)と、2つのペプチド治療剤(TA1とTA2)とを含むペプチド薬剤を表わし、ここで、C1はTA1におけるシステイン残基(*)に接続し、C2はTA2におけるシステイン残基(*)に接続し、C1とC2は互いに接続される。図1のDは、2つのステープル(C1とC2)と、2つのペプチド治療剤(TA1とTA2)とを含むペプチド薬剤を表わし、ここで、C1はTA1におけるシステイン残基(*)とTA2におけるシステイン残基(*)に接続し、C2はTA1に接続される。図1のEは、2つのステープル(C1とC2)と、ペプチド治療剤(TA1)とを含むペプチド薬剤を表わし、ここで、C1はTAにおけるシステイン残基(*)に接続し、C2はTAにおけるシステイン残基(*)に接続し、C1とC2は互いに接続される。図1のFは、単一のペプチド治療剤(TA)における2つのシステイン残基(*)に接続されたステープル(C)を含むペプチド複合体を表わす。1以上のステープルは、ペプチド治療剤においてアミノ酸に付けられてもよい。アミノ酸残基はシステイン残基であってもよい。代替的に、アミノ酸残基はシステイン残基ではない。
<ステープル>
本明細書に開示されるPLC又はmTAは更に、1以上のステープルを含んでもよい。本明細書に開示されるPLC又はmTAは更に、2以上のステープルを含んでもよい。本明細書に開示されるPLC又はmTAは更に、3以上のステープルを含んでもよい。本明細書に開示されるPLC又はmTAは更に、4以上のステープルを含んでもよい。本明細書に開示されるPLC又はmTAは更に、5以上のステープルを含んでもよい。PLC又はmTAは、6、7、8、9、又は10以上のステープルを含んでもよい。
1以上のステープルは、ペプチド複合体のペプチド領域において2以上のアミノ酸残基に接続してもよい。2以上のアミノ酸残基の少なくとも1つは、システイン残基でもよい。2以上のアミノ酸残基は共にシステイン残基でもよい。1以上のステープルは、同じTAの上で2以上のシステイン残基を接続してもよい。1以上のステープルは、1以上のTAの上で2以上のシステイン残基を接続してもよい。2以上のステープルは、同じTAの上で2以上のシステイン残基を接続してもよい。2以上のステープルは、2以上のTAの上で2以上のシステイン残基を接続してもよい。幾つかの例において、2以上のアミノ酸残基の少なくとも1つは、システインではない。幾つかの例において、2以上のアミノ酸残基の少なくとも2つは、システインではない。2以上のアミノ酸残基の少なくとも1つは、システイン残基でもよい。1以上のステープルは、同じTAの上で2以上のアミノ酸残基を接続してもよい。1以上のステープルは、1以上のTAの上で2以上のアミノ酸残基を接続してもよい。2以上のステープルは、同じTAの上で2以上のアミノ酸残基を接続してもよい。2以上のステープルは、2以上のTAの上で2以上のアミノ酸残基を接続してもよい。2以上のTAは同じものでもよい。2以上のTAは異なるものでもよい。
少なくとも1つのステープルは、治療剤上の少なくとも2つのアミノ酸残基を接続してもよい。2つのアミノ酸残基は隣接していてもよい。2つのアミノ酸残基は隣接していなくてもよい。2つのアミノ酸残基は、別個に少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、又はそれより多くのアミノ酸残基を含んでもよい。2つのアミノ酸残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2つのアミノ酸残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2つのアミノ酸残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。2つのアミノ酸残基は、別個に少なくとも約15のアミノ酸残基でもよい。2つのアミノ酸残基は、別個に少なくとも約19のアミノ酸残基でもよい。
ステープルは、ステープル脂質構築物を作るために1以上の脂質に共役されてもよい。典型的なステープル脂質は、図3のA−Hに示される。図3のA−Cは、(a)ステープル(C);及び(b)脂質(L)を含む、ステープル脂質構築物を表わす。脂質は、ステープルの任意の部分に付けられてもよい。図3のAに示されるように、脂質(L)はステープル(C)の内部領域に付けられる。図3のBとCに示されるように、脂質(L)はステープル(C)の1つの端部に付けられる。図3のD−Fは、(a)ステープル(C);及び(b)2つの脂質(L1とL2)を含む、ステープル脂質構築物を表わす。図3のDに示されるように、第1の脂質(L1)はステープル(C)の1つの端部に付けられ、第2の脂質(L2)はステープル(C)の内部領域に付けられる。図3のEに示されるように、第1の脂質(L1)と第2の脂質(L2)は、ステープル(C)の対向する端部に付けられている。図3のFに示されるように、第1の脂質(L1)は、ステープル(C)の内部領域に付けられ、第2の脂質(L2)はステープルの1つの端部に付けられる。ステープル脂質構築物は、(a)ステープル(C);及び(b)複数の脂質(L1...Ln)を含んでもよい。図3のGは、(a)ステープル(C);及び(b)3つの脂質(L1、L2、及びL3)を含む、ステープル脂質構築物を表わす。図3のGに示されるように、3つの脂質エステル(L1、L2、及びL3)はステープル(C)内の様々な領域に付けられる。図3のHは、(a)ステープル(C);及び(b)4つの脂質(L1、L2、L2、及びL3)を含む、ステープル脂質構築物を表わす。図3のGに示されるように、4つの脂質(L1、L2、L2、及びL3)はステープル(C)内の様々な領域に付けられている。ステープル脂質構築物は更に、1以上の付加的なステープルを含んでもよい。1以上の付加的なステープルは、ステープル、脂質、又はそれらの組み合わせに付けられてもよい。例えば、1以上の付加的なステープルは、ステープル及び脂質に付けられてもよい。代替的に、1以上の付加的なステープルはステープルに付けられてもよい。1以上の付加的なステープルは、2以上のステープルに付けられてもよい。1以上の付加的なステープルは、脂質に付けられてもよい。1以上の付加的なステープルは、2以上の脂質に付けられてもよい。
ステープルは、2以上の化学基を含む前駆物質化合物から調製されてもよい。2以上の化学基は、同じTAの上で求核性又は求電子性のアミノ酸残基と反応してもよい。2以上の化学基は、同じTAの上で求核性のアミノ酸残基と反応してもよい。2以上の化学基は、同じTAの上で求電子性のアミノ酸残基と反応してもよい。2以上の化学基は、2以上のTAの上で求核性又は求電子性のアミノ酸残基と反応してもよい。2以上の化学基は、2以上のTAの上で求核性のアミノ酸残基と反応してもよい。2以上の化学基は、2以上のTAの上で求電子性のアミノ酸残基と反応してもよい。
ステープルは、2つの化学基を備えた前駆物質化合物から調製されてもよく、その各々は、1以上のTAの上で求核性又は求電子性のアミノ酸残基と反応する。ステープルは、2つの化学基を備えた前駆物質化合物から調製されてもよく、その各々は、同じTAの上で求核性のアミノ酸残基と反応する。ステープルは、2つの化学基を備えた前駆物質化合物から調製されてもよく、その各々は、同じTAの上で求電子性のアミノ酸残基と反応する。
前駆物質化合物は更に、PLC又はmTAを形成するために1以上の脂質誘導体と反応する、1以上の付加的な化学基を含んでもよい。付加的な化学基は、アルケン、アルキン、アミン、ヒドラジン、アジド、カルボン酸、エステル、アニリン、ケトン、ケトアミド、及び水酸基を含むが、これらに限定されない。
前駆物質化合物は、以下から選択されてもよい:
式中、
Wはそれぞれ独立して、Cl、Br、I、及びマレイミドから選択され;
Xはそれぞれ独立して、O、NH、及びSから選択され;
Yはそれぞれ独立して、N及びCHから選択され;
Zはそれぞれ独立して、N及びCHから選択され;
aは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、又は17であり;
bは、1、2、3、4、5、又は6であり;及び
cは1又は2である。
前駆物質化合物は、以下から選択されてもよい:
式中、
Wはそれぞれ独立して、Cl、Br、I、及びマレイミドから選択され;
Xは、O、NH、又はSであり;及び
YはN又はCHである。
前駆体は表2から選択されてもよい。
ペプチド複合体を形成する前に脂質ステープル前駆体を形成するために、式(II)のPLCの少なくとも1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられてもよい。ペプチド複合体を形成する前に脂質ステープル前駆体を形成するために、式(II)、式(III)、又は式(IV)のPLCの脂質の各々は、1以上のステープルに付けられてもよい。脂質ステープル前駆体は
であり、式中、Wはそれぞれ独立して、Cl、Br、I、及びマレイミドから選択され;cは1又は2であり;及び、Lは脂質である。
<治療剤(TA)>
本明細書に開示されるmTAは、1以上の治療剤を含んでもよい。mTAは1つの治療剤を含んでもよい。mTAは2つの治療剤を含んでもよい。mTAは、3、4、5、6、又は7以上の治療剤を含んでもよい。治療剤は異なるものであってもよい。治療剤は同じものでもよい。
本明細書に開示されるPCは、1以上の治療剤を含んでもよい。PCは2以上の治療剤を含んでもよい。PCは、3、4、5、6、又は7以上の治療剤を含んでもよい。2以上の治療剤は異なるものでもよい。2以上の治療剤は同じものでもよい。典型的なTAは表3、4、及び5に表わされる。典型的なTAは表3、4、及び5に開示されたペプチド配列を含んでもよい。典型的なTAは、表3、4、及び5に開示されたペプチドをコード化するポリヌクレオチドを含んでもよい。
TAは、表5に列挙されたペプチドから選択されてもよく、ここでXはシステインである。TAは、表5に列挙されたペプチドのアナログから選択され手もよく、ここでXはホモシステインである。
幾つかの実施形態において、TAはL−セリンの代わりにD−セリンを備える修飾された治療用ペプチドでもよい。幾つかの実施形態において、TAはL−セリンの代わりにアミノイソ酪酸(Aib)を備える修飾された治療用ペプチドでもよい。
TAはホルモンでもよい。ホルモンの例は、ペプチドホルモン、脂質及びリン脂質由来のホルモン、及びモノアミンを含むが、これらに限定されない。ペプチドホルモンは通常、アミノ酸の鎖から成る。小型のペプチドホルモンの例は、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)とバソプレシンを含むが、これらに限定されない。多数の又は何百ものアミノ酸からなるペプチドは、タンパク質と称されることもある。タンパク質ホルモンの例は、インスリンと成長ホルモンを含む。より複雑なタンパク質ホルモンは、炭化水素側鎖を有し、及び糖タンパク質ホルモンと称されることがある。黄体形成ホルモン、濾胞刺激ホルモン、及び甲状腺刺激ホルモンは、糖タンパク質ホルモンの例である。脂質及びリン脂質由来のホルモンは通常、リノール酸、アラキドン酸、及びリン脂質などの脂質に由来する。タンパク質ホルモンの例は、コレステロールとエイコサノイドに由来し得るステロイドホルモンを含んでもよい。ステロイドホルモンの例は、テストステロンとコルチゾールである。エイコサノイドはプロスタグランジンを含んでもよい。モノアミンは、芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ酵素の作用により、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファンのような芳香族アミノ酸に由来してもよい。TAはレプチンでもよい。TAはベータトロフィンでもよい。TAは、ペプチドアゴニスト又はペプチドホルモンでもよい。ペプチドのアゴニスト又はホルモンは、エキセンジン−4、エクセナチド、グルカゴン、グルカゴン様タンパク質−1(GLP−1)、又はオキシントモジュリンでもよい。TAはエキセンジン−4でもよい。TAはエクセナチドでもよい。TAはグルカゴンでもよい。TAはグルカゴン様活性タンパク質−1(GLP−1)でもよい。TAはオキシントモジュリンでもよい。TAはGLP−2でもよい。TAは、GLP−1RとGIPRのデュアルアゴニストでもよい。TAは、GLP−1RとGCGRのデュアルアゴニストでもよい。TAは、GLP1RとGCGRとGIPRとのトリ−アゴニストでもよい。TAは受容体に結合し得る。受容体は、GLP−1受容体又はグルカゴン受容体でもよい。TAは、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、GIP、GLP1RとGCGRのデュアルアゴニスト、GLP1RとGIPRのデュアルアゴニスト、及び、GLP1RとGCGRとGIPRとのトリ−アゴニストから選択されてもよい。TAは、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、及びGIPから選択されてもよい。
TAは成長因子でもよい。成長因子は、サイトカインとホルモンを含むが、これらに限定されない。成長因子の例は、限定されないが、アドレノメデュリン(AM)、アンジオポエチン(Ang)、自己分泌運動性因子、骨形態形成蛋白(BMP)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、上皮成長因子(EGF)、エリスロポエチン(EPO)、線維芽細胞成長因子(FGF)、グリア細胞株由来神経栄養因子(GDNF)、果粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、成長分化因子−9(GDF9)、肝細胞成長因子(HGF)、肝細胞癌由来の成長因子(HDGF)、インスリン様成長因子(IGF)、遊歩刺激因子、ミオスタチン(GDF−8)、神経成長因子(NGF)及び他のニュートロフィン、血小板由来成長因子(PDGF)、トロンボポイエチン(TPO)、形質転換成長因子アルファ(TGF−α)、形質転換成長因子ベータ(TGF−β)、腫瘍壊成長因子アルファ(TNF−α)、及び血管内皮細胞成長因子(VEGF)を含む。TAは線維芽細胞成長因子21(FGF21)でもよい。
TAは細胞調節タンパク質でもよい。TAは、形質転換成長因子ベータのスーパーファミリーの細胞調節タンパク質でもよい。TAは、デカペンタプレジックVg関連(DVR)サブファミリーのメンバーでもよい。TAは、アクチビン/インヒビンのサブファミリーのメンバーでもよい。TAは、TGF−ベータのサブファミリーのメンバーでもよい。TAは成長分化因子(GDF)でもよい。GDFは、GDF1、GDF2、GDF3、GDF5、GDF6、GFD8、GDF9、GDF10、GDF11、及びGDF15でもよい。TAは成長分化因子11(GDF11)でもよい。
TAはタンパク質でもよい。タンパク質は、分泌された因子のアンジオポエチン様ファミリーのメンバーでもよい。タンパク質は、アンジオポエチン様タンパク質(ANGPTL)でもよい。ANGPTLの例は、限定されないが、ANGPTL1、ANGPTL2、ANGPTL3、ANGPTL4、ANGPTL5、ANGPTL6、及びANGPTL7含むが、これらに限定されない。TAはANGPTL3でもよい。
TAは、SEQ ID NO:1−6を含む群から選択されたアミノ酸配列を含んでもよい。TAは、SEQ ID NO:1−6を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも約50%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。TAは、SEQ ID NO:1−6を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも約55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、97%、99%、又は100%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。TAは、SEQ ID NO:1−6を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも約70%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。TAは、SEQ ID NO:1−6を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも約75%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。TAは、SEQ ID NO:1−6を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも約80%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。
TAは、SEQ ID NO:1−6を含む群から選択されたアミノ酸配列から、20以上の連続するアミノ酸を含んでもよい。TAは、SEQ ID NO:1−6を含む群から選択されたアミノ酸配列から、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130以上の連続するアミノ酸を含んでもよい。
TAは、SEQ ID NO:7−53を含む群から選択されたアミノ酸配列を含んでもよい。TAは、SEQ ID NO:7−53を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも約50%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。TAは、SEQ ID NO:7−53を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも約55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、97%、99%、又は100%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。TAは、SEQ ID NO:7−53を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも約70%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。TAは、SEQ ID NO:7−53を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも約75%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。TAは、SEQ ID NO:7−53を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも約80%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。
TAは、SEQ ID NO:7−53を含む群から選択されたアミノ酸配列から、10以上の連続するアミノ酸を含んでもよい。TAは、SEQ ID NO:7−53を含む群から選択されたアミノ酸配列から、5、6、7、8、9、10以上の連続するアミノ酸を含んでもよい。
TAは、SEQ ID NO:8−12を含む群から選択されたアミノ酸配列を含んでもよい。TAは、SEQ ID NO:8−12を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも約50%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。TAは、SEQ ID NO:8−12を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも約55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、97%、99%、又は100%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。TAは、SEQ ID NO:8−12を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも約70%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。TAは、SEQ ID NO:8−12を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも約75%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。TAは、SEQ ID NO:8−12を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも約80%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。
TAは、SEQ ID NO:8−12を含む群から選択されたアミノ酸配列から、10以上の連続するアミノ酸を含んでもよい。TAは、SEQ ID NO:8−12を含む群から選択されたアミノ酸配列から、5、6、7、8、9、10以上の連続するアミノ酸を含んでもよい。
TAは、SEQ ID NO:15−19を含む群から選択されたアミノ酸配列を含んでもよい。TAは、SEQ ID NO:15−19を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも約50%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。TAは、SEQ ID NO:15−19を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも約55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、97%、99%、又は100%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。TAは、SEQ ID NO:15−19を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも約70%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。TAは、SEQ ID NO:15−19を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも約75%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。TAは、SEQ ID NO:15−19を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも約80%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。
TAは、SEQ ID NO:15−19を含む群から選択されたアミノ酸配列から、10以上の連続するアミノ酸を含んでもよい。TAは、SEQ ID NO:15−19を含む群から選択されたアミノ酸配列から、5、6、7、8、9、10以上の連続するアミノ酸を含んでもよい。
TAは、SEQ ID NO:20−29を含む群から選択されたアミノ酸配列を含んでもよい。TAは、SEQ ID NO:20−29を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも約50%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。TAは、SEQ ID NO:20−29を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも約55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、97%、99%、又は100%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。TAは、SEQ ID NO:20−29を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも約70%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。TAは、SEQ ID NO:20−29を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも約75%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。TAは、SEQ ID NO:20−29を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも約80%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。
TAは、SEQ ID NO:20−29を含む群から選択されたアミノ酸配列から、10以上の連続するアミノ酸を含んでもよい。TAは、SEQ ID NO:20−29を含む群から選択されたアミノ酸配列から、5、6、7、8、9、10以上の連続するアミノ酸を含んでもよい。
TAは、SEQ ID NO:30−53を含む群から選択されたアミノ酸配列を含んでもよい。TAは、SEQ ID NO:30−53を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも約50%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。TAは、SEQ ID NO:30−53を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも約55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、97%、99%、又は100%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。TAは、SEQ ID NO:30−53を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも約70%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。TAは、SEQ ID NO:30−53を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも約75%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。TAは、SEQ ID NO:30−53を含む群から選択されたアミノ酸配列に、少なくとも約80%相同するアミノ酸配列を含んでもよい。
TAは、SEQ ID NO:30−53を含む群から選択されたアミノ酸配列から、10以上の連続するアミノ酸を含んでもよい。TAは、SEQ ID NO:30−53を含む群から選択されたアミノ酸配列から、5、6、7、8、9、10以上の連続するアミノ酸を含んでもよい。
TAは1以上のシステイン残基を含んでもよい。1以上のシステイン残基は、TAにステープルを接続するために使用されてもよい。1以上のシステイン残基は、TAに脂質を接続するために使用されてもよい。1以上のシステイン残基は、第2のTAに第1のTAを接続するために使用されてもよい。1以上のシステイン残基は、TAにおいて自然に発生してもよい。代替的に、1以上のシステイン残基は、TAに導入される。1以上のシステイン残基は、TAに挿入されてもよい。1以上のアミノ酸残基は、TAにおける1以上のアミノ酸残基を置き換えてもよい。アミノ酸の置換及び/又は挿入の方法は、当該技術分野で既知である。
1以上のTAはポリペプチド誘導体を含んでもよい。ポリペプチド誘導体は、1以上のアミノ酸変異を含む、野生型ポリペプチドの少なくとも一部を含んでもよい。1以上のアミノ酸変異は、欠失、置換、追加、又はそれらの組み合わせを含んでもよい。1以上のアミノ酸変異は、野生型ポリペプチドに1以上のアミノ酸残基を追加することを含んでもよい。1以上のアミノ酸変異は、野生型ポリペプチドの1以上のアミノ酸残基の欠失を含んでもよい。1以上のアミノ酸変異は、野生型ポリペプチドの1以上のアミノ酸残基の置換を含んでもよい。1以上のアミノ酸変異は、野生型ポリペプチドの1以上のアミノ酸残基を1以上のシステイン残基に置換することを含んでもよい。1以上のアミノ酸変異は、野生型ポリペプチドの1以上のアミノ酸残基を1以上のD−アミノ酸残基に置換することを含んでもよい。野生型ポリペプチドの1以上のアミノ酸残基は、1以上のアラニン、メチオニン、アルギニン、セリン、トレオニン、及びチロシンを含んでもよい。
1以上のTAは、修飾された治療用ペプチドを含んでもよい。ペプチドを修飾する方法は、当該技術分野で既知である(例えば、Gentilucci L et al., 2010, Curr Pharm Desを参照)。ペプチド修飾の例は、アセチル化、リン酸化、及びメチル化を含むが、これらに限定されない。ペプチド修飾は化学的修飾を含んでもよい。ペプチド修飾はペプチドのN末端上の生じてもよい。代替的に、又は付加的に、ペプチド修飾は、ペプチドのC末端上に生じてもよい。ペプチド修飾は、ペプチドの1以上の内部アミノ酸に生じてもよい。ペプチド修飾は、ペプチドのC末端でカルボキシル基を置き換えることを含んでもよい。ペプチド修飾は、ペプチドのC末端でカルボキシル基を修飾することを含んでもよい。ペプチドのC末端にあるカルボキシル基は、アミド基を作るために修飾されてもよい。ペプチドのC末端にあるカルボキシル基は、アミン基を作るために修飾されてもよい。
PLC又はmTAの1以上のステープルは、1以上のTAにおける2以上の残基に付けられてもよい。TAは融合ペプチドを含んでもよい。2以上の残基は隣接していてもよい。2以上の残基は隣接していなくてもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約1のアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約2、3、4、5、又はそれより多くのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約4つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約5のアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約6のアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約7つのアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約8のアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約9のアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約10のアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約11のアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約12のアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約13のアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約14のアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約15のアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に少なくとも約4、7、11、又は14のアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に約100のアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に約90、85、80、75、70、65、60、55未満のアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に約50未満のアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に約30未満のアミノ酸残基でもよい。2以上の残基は、別個に約20未満のアミノ酸残基でもよい。
TAは、哺乳動物又は非哺乳動物由来のものでもよい。TAはヒト由来のものでもよい。代替的に、TAは、ヤギ、ヒツジ、ウシ、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、又はそれらの組み合わせに由来するものでもよい。TAは爬虫類由来のものでもよい。TAはヘビ又はトカゲ由来のものでもよい。TAは両生類由来のものでもよい。TAはカエル又はヒキガエル由来のものでもよい。TAは鳥類由来のものでもよい。TAは組み換え型ペプチドでもよい。
<リンカー>
本明細書に開示されるPLC又はmTAは更に、1以上のリンカーを含んでもよい。本明細書に開示されるPLC又はmTAは更に、2以上のリンカーを含んでもよい。本明細書に開示されるPLC又はmTAは更に、3以上のリンカーを含んでもよい。本明細書に開示されるPLC又はmTAは更に、4以上のリンカーを含んでもよい。本明細書に開示されるPLC又はmTAは更に、5以上のリンカーを含んでもよい。
1以上のリンカーは、ペプチド複合体への脂質の付着を可能にし得る。1以上のリンカーは、治療剤への脂質の付着を可能にし得る。1以上のリンカーは、ステープルへの脂質の付着を可能にし得る。リンカーは、別の脂質への脂質の付着を可能にし得る。リンカーは、1以上のポリエチレングリコールのサブユニットを含む化学基への、脂質の付着を可能にし得る。リンカーは、別のPEGへのPEGの付着を可能にし得る。リンカーは、治療剤へのPEGの付着を可能にし得る。リンカーは、別の治療剤への治療剤の付着を可能にし得る。リンカーはアミノ酸でもよい。リンカーは治療剤のアミノ酸でもよい。リンカーは治療剤の置換したアミノ酸でもよい。リンカーはシステインでもよい。リンカーはL−システインでもよい。リンカーはエーテル又はアミドでもよい。リンカーはチオエーテルでもよい。リンカーはカルバメートでもよい。リンカーはマイケル反応付加体(Michael reaction adduct)でもよい。リンカーはPEG分子を脂質に連結し得る。
リンカーは、ペプチド領域上のアミノ酸の求電子性リンカー前駆体との反応により、形成されてもよい。リンカーは、ペプチド領域上のシステインの求電子性リンカー前駆体との反応により、形成されてもよい。求電子性リンカー前駆体は、ステープル前駆物質化合物、脂質ステープル前駆体、又は脂質誘導体でもよい。リンカーは、脂質ステープル前駆体を作るために、ステープル前駆物質化合物上の誘導体化可能な官能基の、脂質誘導体との反応により、形成されてもよい。リンカーは、治療剤に既に付けられていたステープル上の誘導体化可能な官能基の、脂質誘導体との反応により形成されてもよい。
リンカーは、生体直交型の反応の生成物でもよい。リンカーは、オキシム、テトラゾール、ディールス・アルダーの付加物、異種のディールス・アルダーの付加物、芳香族置換反応生成物、求核置換反応生成物、エステル、アミド、カルバメート、又はマイケル反応生成物でもよい。リンカーは、メタセシス反応生成物、金属を媒介としたクロス・カップリング反応の生成物、ラジカル重合生成物、酸化カップリング生成物、アシル転移反応の生成物、又はフォトクリック反応(photo click reaction)の生成物でもよい。
<薬物動態>
PLC又はmTAが薬物動態学的又は薬力学的な行動に対し正に影響を及ぼす機構は、限定されないが、(i)インビボのタンパク質分解、又は治療剤の他の活性を減らす化学的修飾を、予防又は緩和すること;(ii)腎臓濾過を減らし、受容体媒介性の除去を少なくし、又はバイオアベイラビリティを増加させることにより、半減期又は他の薬物速度論的特性を改善すること;(iv)毒性を減らすこと;(iv)可溶性を改善すること;及び/又は(v)治療剤又は未修飾の治療用ペプチドの生物活性及び/又は標的選択性を増加させることを、含む。
PLC又はmTAは、TAに付けられた時、治療剤(TA)の1以上の薬物速度論的特性を増強し得る。本明細書に開示されるPLC又はmTAは、TA又は未修飾の治療用ペプチド単独と比較した場合に薬力学によって測定されるように、少なくとも約200%、TAの1以上の薬物速度論的特性を増強し得る。本明細書に開示されるPLC又はmTAは、TA又は未修飾の治療用ペプチド単独と比較した場合に薬力学によって測定されるように、少なくとも約300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、1000%、TAの1以上の薬物速度論的特性を増強し得る。
薬物速度論的特性は半減期を含み得る。PLC又はmTAの半減期は、TA又は未修飾の治療用ペプチド単独の半減期と比較して、少なくとも約2倍の長さであってもよい。本明細書に開示されるPLC又はmTAの半減期は、TA又は未修飾の治療用ペプチド単独の半減期と比較して、少なくとも約3倍、4倍、又は5倍の長さであってもよい。本明細書に開示されるPLC又はmTAの半減期は、TA又は未修飾の治療用ペプチド単独の半減期と比較して、少なくとも約6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、又は50倍の長さであってもよい。
加えて、PLC又はmTAは、治療剤又は未修飾の治療用ペプチドの共役されていない形態と比較して、製作性の向上、及び/又は治療剤の免疫原性の減少に対する、正の効果を備えてもよい。
<治療用途>
本明細書には更に、1以上の疾患及び/又は疾病を処置、軽減、阻害、及び/又は予防するためのPLC又はmTAが開示される。疾患及び/又は疾病は、慢性の疾患又は疾病であり得る。代替的に、疾患及び/又は疾病は、急性の疾患又は疾病であり得る。疾患又は疾病は、再発性であり、難治性であり、促進され、或いは緩和状態にあってもよい。疾患又は疾病は、1以上の細胞型に影響を及ぼし得る。1以上の疾患及び/又は疾病は、自己免疫疾患、炎症性疾患、又は代謝性疾患であり得る。
本明細書には、必要とする被験体の疾患又は疾病を処置する方法が開示され、該方法は、1以上のPLCを被験体に投与する工程を含み、1以上のペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)1以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体(PC)は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上の脂質は、1以上のペプチド複合体に付けられる。1以上の脂質は、1以上のTAに付けられてもよい。1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられてもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。1以上のTAは、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、GIP、GLP1RとGCGRのデュアルアゴニスト、GLP1RとGIPRのデュアルアゴニスト、又は、GLP1RとGCGRとGIPRとのトリ−アゴニスト、或いはそれらの誘導体を含んでもよい。前記疾患又は疾病は、糖尿病又は肥満症、或いは、糖尿病又は肥満症に関連した病状であり得る。前記疾患又は疾病は、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、又は心血管疾患であり得る。疾患又は疾病は自己免疫障害であり得る。前記疾患又は疾病は、クローン病又は潰瘍性大腸炎であり得る。前記疾患又は疾病は、短腸症候群(SBS)であり得る。前記疾患又は疾病は、炎症性腸疾患(IBD)、炎症性腸症候群(IBS)、又は乾癬であり得る。前記疾患又は疾病は、アルツハイマー病、パーキンソン病、又はハンチントン病であり得る。PLCは、1以上の追加の治療剤と共に投与されてもよい。付加的な治療剤は、1以上の他の糖尿病用薬、DPP4阻害剤、SGLT2阻害剤、血糖低下薬及びビグアニジン薬物、インスリン分泌促進物質及びスルホニル尿素薬物、TZD薬物、インスリン及びインスリンアナログ、FGF21及びアナログ、レプチン又はレプチンアナログ、アミリン及びアミリンアナログ、抗炎症薬、シクロスポリンA又はFK506、5−ASA、及びスタチン、或いはそれらの任意の組み合わせを含んでもよい。付加的な治療剤はアスピリンでもよい。
本明細書には更に、必要とする被験体の疾患又は疾病を処置する方法が開示され、該方法は、1以上のPLCを被験体に投与する工程を含み、ここで1以上のペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)ステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、及び脂肪族アルコールから選択された1以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上の脂質は、1以上のペプチド複合体に付けられる。1以上の脂質は、1以上のTAに付けられてもよい。1以上の脂質は、1以上の脂質に付けられてもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。1以上のTAは、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、GIP、GLP1RとGCGRのデュアルアゴニスト、GLP1RとGIPRのデュアルアゴニスト、又は、GLP1RとGCGRとGIPRとのトリ−アゴニスト、或いはそれらの誘導体を含んでもよい。前記疾患又は疾病は、糖尿病又は肥満症、或いは、糖尿病又は肥満症に関連した病状であり得る。前記疾患又は疾病は、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、又は心血管疾患であり得る。疾患又は疾病は自己免疫障害であり得る。前記疾患又は疾病は、クローン病又は潰瘍性大腸炎であり得る。前記疾患又は疾病は、短腸症候群(SBS)であり得る。前記疾患又は疾病は、炎症性腸疾患(IBD)、炎症性腸症候群(IBS)、又は乾癬であり得る。前記疾患又は疾病は、アルツハイマー病、パーキンソン病、又はハンチントン病であり得る。PLCは、1以上の追加の治療剤と共に投与されてもよい。付加的な治療剤は、1以上の他の糖尿病用薬、DPP4阻害剤、SGLT2阻害剤、血糖低下薬及びビグアニジン薬物、インスリン分泌促進物質及びスルホニル尿素薬物、TZD薬物、インスリン及びインスリンアナログ、FGF21及びアナログ、レプチン又はレプチンアナログ、アミリン及びアミリンアナログ、抗炎症薬、シクロスポリンA又はFK506、5−ASA、及びスタチン、或いはそれらの任意の組み合わせを含んでもよい。付加的な治療剤はアスピリンでもよい。付加的な治療剤はアスピリンでもよい。
本明細書には更に、必要とする被験体の疾患又は疾病を処置する方法が開示され、該方法は、式(II):PC−A1−P1−Lの1以上のペプチド脂質複合体(PLC)を被験体に投与する工程を含み、式中、PCは、(a)1以上のペプチド治療剤(TA)を含む1以上のペプチド領域;及び(b)1以上のステープルを含むペプチド複合体であり、該ステープルはペプチド領域において2以上の残基を接続し;A1は、PCとP1を連結する化学基であり;P1は単結合又は−PEG−A2−であり;PEGは、1以上のポリエチレングリコールのサブユニットを含む化学基であり;A2は、PEGとLを連結する化学基であり;及び、Lは脂質である。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。1以上のTAは、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、GIP、GLP1RとGCGRのデュアルアゴニスト、GLP1RとGIPRのデュアルアゴニスト、又は、GLP1RとGCGRとGIPRとのトリ−アゴニスト、或いはそれらの誘導体を含んでもよい。前記疾患又は疾病は、糖尿病又は肥満症、或いは、糖尿病又は肥満症に関連した病状であり得る。前記疾患又は疾病は、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、又は心血管疾患であり得る。疾患又は疾病は自己免疫障害であり得る。前記疾患又は疾病は、クローン病又は潰瘍性大腸炎であり得る。前記疾患又は疾病は、短腸症候群(SBS)であり得る。前記疾患又は疾病は、炎症性腸疾患(IBD)、炎症性腸症候群(IBS)、又は乾癬であり得る。前記疾患又は疾病は、アルツハイマー病、パーキンソン病、又はハンチントン病であり得る。PLCは、1以上の追加の治療剤と共に投与されてもよい。付加的な治療剤は、1以上の他の糖尿病用薬、DPP4阻害剤、SGLT2阻害剤、血糖低下薬及びビグアニジン薬物、インスリン分泌促進物質及びスルホニル尿素薬物、TZD薬物、インスリン及びインスリンアナログ、FGF21及びアナログ、レプチン又はレプチンアナログ、アミリン及びアミリンアナログ、抗炎症薬、シクロスポリンA又はFK506、5−ASA、及びスタチン、或いはそれらの任意の組み合わせを含んでもよい。付加的な治療剤はアスピリンでもよい。
本明細書には、必要とする被験体の疾患又は疾病を処置する方法が開示され、該方法は、1以上のPLCを被験体に投与する工程を含み、1以上のペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)1以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体(PC)は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられる。2以上の残基の少なくとも1つはシステインを含んでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも1つは、システインではない。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも2つは、システインではない。1以上のTAは、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、GIP、GLP1RとGCGRのデュアルアゴニスト、GLP1RとGIPRのデュアルアゴニスト、又は、GLP1RとGCGRとGIPRとのトリ−アゴニスト、或いはそれらの誘導体を含んでもよい。前記疾患又は疾病は、糖尿病又は肥満症、或いは、糖尿病又は肥満症に関連した病状であり得る。前記疾患又は疾病は、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、又は心血管疾患であり得る。疾患又は疾病は自己免疫障害であり得る。前記疾患又は疾病は、クローン病又は潰瘍性大腸炎であり得る。前記疾患又は疾病は、短腸症候群(SBS)であり得る。前記疾患又は疾病は、炎症性腸疾患(IBD)、炎症性腸症候群(IBS)、又は乾癬であり得る。前記疾患又は疾病は、アルツハイマー病、パーキンソン病、又はハンチントン病であり得る。PLCは、1以上の追加の治療剤と共に投与されてもよい。付加的な治療剤は、1以上の他の糖尿病用薬、DPP4阻害剤、SGLT2阻害剤、血糖低下薬及びビグアニジン薬物、インスリン分泌促進物質及びスルホニル尿素薬物、TZD薬物、インスリン及びインスリンアナログ、FGF21及びアナログ、レプチン又はレプチンアナログ、アミリン及びアミリンアナログ、抗炎症薬、シクロスポリンA又はFK506、5−ASA、及びスタチン、或いはそれらの任意の組み合わせを含んでもよい。付加的な治療剤はアスピリンでもよい。
本明細書には更に、必要とする被験体の疾患又は疾病を処置する方法が開示され、該方法は、1以上のPLCを被験体に投与する工程を含み、ここで1以上のペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)ステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、及び脂肪族アルコールから選択された1以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられる。2以上の残基の少なくとも1つはシステインを含んでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも1つは、システインではない。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも2つは、システインではない。1以上のTAは、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、GIP、GLP1RとGCGRのデュアルアゴニスト、GLP1RとGIPRのデュアルアゴニスト、又は、GLP1RとGCGRとGIPRとのトリ−アゴニスト、或いはそれらの誘導体を含んでもよい。前記疾患又は疾病は、糖尿病又は肥満症、或いは、糖尿病又は肥満症に関連した病状であり得る。前記疾患又は疾病は、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、又は心血管疾患であり得る。疾患又は疾病は自己免疫障害であり得る。前記疾患又は疾病は、クローン病又は潰瘍性大腸炎であり得る。前記疾患又は疾病は、短腸症候群(SBS)であり得る。前記疾患又は疾病は、炎症性腸疾患(IBD)、炎症性腸症候群(IBS)、又は乾癬であり得る。前記疾患又は疾病は、アルツハイマー病、パーキンソン病、又はハンチントン病であり得る。PLCは、1以上の追加の治療剤と共に投与されてもよい。付加的な治療剤は、1以上の他の糖尿病用薬、DPP4阻害剤、SGLT2阻害剤、血糖低下薬及びビグアニジン薬物、インスリン分泌促進物質及びスルホニル尿素薬物、TZD薬物、インスリン及びインスリンアナログ、FGF21及びアナログ、レプチン又はレプチンアナログ、アミリン及びアミリンアナログ、抗炎症薬、シクロスポリンA又はFK506、5−ASA、及びスタチン、或いはそれらの任意の組み合わせを含んでもよい。付加的な治療剤はアスピリンでもよい。
本明細書には更に、必要とする被験体の疾患又は疾病を処置する方法が開示され、該方法は、式(III)の1以上のペプチド脂質複合体(PLC)を被験体に投与する工程を含む。2以上の残基の少なくとも1つはシステインを含んでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも1つは、システインではない。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも2つは、システインではない。1以上のTAは、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、GIP、GLP1RとGCGRのデュアルアゴニスト、GLP1RとGIPRのデュアルアゴニスト、又は、GLP1RとGCGRとGIPRとのトリ−アゴニスト、或いはそれらの誘導体を含んでもよい。前記疾患又は疾病は、糖尿病又は肥満症、或いは、糖尿病又は肥満症に関連した病状であり得る。前記疾患又は疾病は、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、又は心血管疾患であり得る。疾患又は疾病は自己免疫障害であり得る。前記疾患又は疾病は、クローン病又は潰瘍性大腸炎であり得る。前記疾患又は疾病は、短腸症候群(SBS)であり得る。前記疾患又は疾病は、炎症性腸疾患(IBD)、炎症性腸症候群(IBS)、又は乾癬であり得る。前記疾患又は疾病は、アルツハイマー病、パーキンソン病、又はハンチントン病であり得る。PLCは、1以上の追加の治療剤と共に投与されてもよい。付加的な治療剤は、1以上の他の糖尿病用薬、DPP4阻害剤、SGLT2阻害剤、血糖低下薬及びビグアニジン薬物、インスリン分泌促進物質及びスルホニル尿素薬物、TZD薬物、インスリン及びインスリンアナログ、FGF21及びアナログ、レプチン又はレプチンアナログ、アミリン及びアミリンアナログ、抗炎症薬、シクロスポリンA又はFK506、5−ASA、及びスタチン、或いはそれらの任意の組み合わせを含んでもよい。付加的な治療剤はアスピリンでもよい。
本明細書には更に、必要とする被験体の疾患又は疾病を処置する方法が開示され、該方法は、式(IV)の1以上のペプチド脂質複合体(PLC)を被験体に投与する工程を含む。2以上の残基の少なくとも1つはシステインを含んでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも1つは、システインではない。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも2つは、システインではない。1以上のTAは、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、GIP、GLP1RとGCGRのデュアルアゴニスト、GLP1RとGIPRのデュアルアゴニスト、又は、GLP1RとGCGRとGIPRとのトリ−アゴニスト、或いはそれらの誘導体を含んでもよい。前記疾患又は疾病は、糖尿病又は肥満症、或いは、糖尿病又は肥満症に関連した病状であり得る。前記疾患又は疾病は、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、又は心血管疾患であり得る。疾患又は疾病は自己免疫障害であり得る。前記疾患又は疾病は、クローン病又は潰瘍性大腸炎であり得る。前記疾患又は疾病は、短腸症候群(SBS)であり得る。前記疾患又は疾病は、炎症性腸疾患(IBD)、炎症性腸症候群(IBS)、又は乾癬であり得る。前記疾患又は疾病は、アルツハイマー病、パーキンソン病、又はハンチントン病であり得る。PLCは、1以上の追加の治療剤と共に投与されてもよい。付加的な治療剤は、1以上の他の糖尿病用薬、DPP4阻害剤、SGLT2阻害剤、血糖低下薬及びビグアニジン薬物、インスリン分泌促進物質及びスルホニル尿素薬物、TZD薬物、インスリン及びインスリンアナログ、FGF21及びアナログ、レプチン又はレプチンアナログ、アミリン及びアミリンアナログ、抗炎症薬、シクロスポリンA又はFK506、5−ASA、及びスタチン、或いはそれらの任意の組み合わせを含んでもよい。付加的な治療剤はアスピリンでもよい。
本明細書には、必要とする被験体の疾患又は疾病を処置する方法が開示され、該方法は、1以上のPLCを被験体に投与する工程を含み、1以上のペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)2以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体(PC)は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、2以上の脂質の少なくとも1つは1以上の治療剤に付けられ、2以上の脂質の少なくとも1つは1以上のステープルに付けられる。2以上の残基の少なくとも1つはシステインを含んでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも1つは、システインではない。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも2つは、システインではない。1以上のTAは、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、GIP、GLP1RとGCGRのデュアルアゴニスト、GLP1RとGIPRのデュアルアゴニスト、又は、GLP1RとGCGRとGIPRとのトリ−アゴニスト、或いはそれらの誘導体を含んでもよい。前記疾患又は疾病は、糖尿病又は肥満症、或いは、糖尿病又は肥満症に関連した病状であり得る。前記疾患又は疾病は、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、又は心血管疾患であり得る。疾患又は疾病は自己免疫障害であり得る。前記疾患又は疾病は、クローン病又は潰瘍性大腸炎であり得る。前記疾患又は疾病は、短腸症候群(SBS)であり得る。前記疾患又は疾病は、炎症性腸疾患(IBD)、炎症性腸症候群(IBS)、又は乾癬であり得る。前記疾患又は疾病は、アルツハイマー病、パーキンソン病、又はハンチントン病であり得る。PLCは、1以上の追加の治療剤と共に投与されてもよい。付加的な治療剤は、1以上の他の糖尿病用薬、DPP4阻害剤、SGLT2阻害剤、血糖低下薬及びビグアニジン薬物、インスリン分泌促進物質及びスルホニル尿素薬物、TZD薬物、インスリン及びインスリンアナログ、FGF21及びアナログ、レプチン又はレプチンアナログ、アミリン及びアミリンアナログ、抗炎症薬、シクロスポリンA又はFK506、5−ASA、及びスタチン、或いはそれらの任意の組み合わせを含んでもよい。付加的な治療剤はアスピリンでもよい。
本明細書には更に、必要とする被験体の疾患又は疾病を処置する方法が開示され、該方法は、1以上のPLCを被験体に投与する工程を含み、ここで、1以上のペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)ステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、及び脂肪族アルコールから選択された2以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、2以上の脂質の少なくとも1つは1以上の治療剤に付けられ、2以上の脂質の少なくとも1つは1以上のステープルに付けられる。2以上の残基の少なくとも1つはシステインを含んでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも1つは、システインではない。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも2つは、システインではない。1以上のTAは、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、GIP、GLP1RとGCGRのデュアルアゴニスト、GLP1RとGIPRのデュアルアゴニスト、又は、GLP1RとGCGRとGIPRとのトリ−アゴニスト、或いはそれらの誘導体を含んでもよい。前記疾患又は疾病は、糖尿病又は肥満症、或いは、糖尿病又は肥満症に関連した病状であり得る。前記疾患又は疾病は、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、又は心血管疾患であり得る。疾患又は疾病は自己免疫障害であり得る。前記疾患又は疾病は、クローン病又は潰瘍性大腸炎であり得る。前記疾患又は疾病は、短腸症候群(SBS)であり得る。前記疾患又は疾病は、炎症性腸疾患(IBD)、炎症性腸症候群(IBS)、又は乾癬であり得る。前記疾患又は疾病は、アルツハイマー病、パーキンソン病、又はハンチントン病であり得る。PLCは、1以上の追加の治療剤と共に投与されてもよい。付加的な治療剤は、1以上の他の糖尿病用薬、DPP4阻害剤、SGLT2阻害剤、血糖低下薬及びビグアニジン薬物、インスリン分泌促進物質及びスルホニル尿素薬物、TZD薬物、インスリン及びインスリンアナログ、FGF21及びアナログ、レプチン又はレプチンアナログ、アミリン及びアミリンアナログ、抗炎症薬、シクロスポリンA又はFK506、5−ASA、及びスタチン、或いはそれらの任意の組み合わせを含んでもよい。付加的な治療剤はアスピリンでもよい。
本明細書には、必要とする被験体の代謝性の疾患又は疾病を予防又は処置する方法が提供され、該方法は、1以上のPLCを被験体に投与する工程を含み、1以上のペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)1以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体(PC)は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上の脂質は、1以上のペプチド複合体に付けられる。1以上の脂質は、1以上のTAに付けられてもよい。1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられてもよい。2以上の残基の少なくとも1つはシステインを含んでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも1つは、システインではない。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも2つは、システインではない。1以上のTAは、GLP−1、GLP−2、エキセンジン−4、エクセナチド、オキシントモジュリン、グルカゴン、FGF21、GLP−1RとGIPRのデュアルアゴニスト、GLP−1RとGCGRのデュアルアゴニスト、又はそれらの誘導体を含んでもよい。GLP−1はヒトGLP−1でもよい。FGF21はヒトFGF21でもよい。1以上の脂質は、1以上のステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、及び脂肪族アルコールを含んでもよい。代謝性の疾患又は疾病は糖尿病であり得る。代謝性の疾患又は疾病は肥満症であり得る。代謝性の疾患又は疾病は、糖原蓄積病、フェニルケトン尿症、メープルシロップ尿症、1型グルタル酸血症、カルバモイル燐酸シンテターゼI欠失、アルカプトン尿症、中鎖アシルコエンザイムA脱水素酵素欠失(MCADD)、急性間欠性ポルフィリア、レッシュ−ナイハン症状群、リポイド様の先天性副腎皮質過形成、先天性副腎皮質過形成、カーンズ−セイヤ症候群、ツェルウェガー症候群、ゴーシェ病、又はニーマンピック病であり得る。
本明細書には、必要とする被験体の代謝性の疾患又は疾病を予防又は処置する方法が提供され、該方法は、1以上のPLCを被験体に投与する工程を含み、1以上のペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)1以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体(PC)は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられる。2以上の残基の少なくとも1つはシステインを含んでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも1つは、システインではない。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも2つは、システインではない。1以上のTAは、GLP−1、GLP−2、エキセンジン−4、エクセナチド、オキシントモジュリン、グルカゴン、FGF21、GLP−1RとGIPRのデュアルアゴニスト、GLP−1RとGCGRのデュアルアゴニスト、又はそれらの誘導体を含んでもよい。GLP−1はヒトGLP−1でもよい。FGF21はヒトFGF21でもよい。1以上の脂質は、1以上のステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、及び脂肪族アルコールを含んでもよい。代謝性の疾患又は疾病は糖尿病であり得る。代謝性の疾患又は疾病は肥満症であり得る。代謝性の疾患又は疾病は、糖原蓄積病、フェニルケトン尿症、メープルシロップ尿症、1型グルタル酸血症、カルバモイル燐酸シンテターゼI欠失、アルカプトン尿症、中鎖アシルコエンザイムA脱水素酵素欠失(MCADD)、急性間欠性ポルフィリア、レッシュ−ナイハン症状群、リポイド様の先天性副腎皮質過形成、先天性副腎皮質過形成、カーンズ−セイヤ症候群、ツェルウェガー症候群、ゴーシェ病、又はニーマンピック病であり得る。
本明細書には、必要とする被験体の代謝性の疾患又は疾病を予防又は処置する方法が提供され、該方法は、1以上のPLCを被験体に投与する工程を含み、1以上のペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)2以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体(PC)は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、2以上の脂質の少なくとも1つは1以上の治療剤に付けられ、2以上の脂質の少なくとも1つは1以上のステープルに付けられる。2以上の残基の少なくとも1つはシステインを含んでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも1つは、システインではない。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも2つは、システインではない。1以上のTAは、GLP−1、GLP−2、エキセンジン−4、エクセナチド、オキシントモジュリン、グルカゴン、FGF21、GLP−1RとGIPRのデュアルアゴニスト、GLP−1RとGCGRのデュアルアゴニスト、又はそれらの誘導体を含んでもよい。GLP−1はヒトGLP−1でもよい。FGF21はヒトFGF21でもよい。1以上の脂質は、1以上のステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、及び脂肪族アルコールを含んでもよい。代謝性の疾患又は疾病は糖尿病であり得る。代謝性の疾患又は疾病は肥満症であり得る。代謝性の疾患又は疾病は、糖原蓄積病、フェニルケトン尿症、メープルシロップ尿症、1型グルタル酸血症、カルバモイル燐酸シンテターゼI欠失、アルカプトン尿症、中鎖アシルコエンザイムA脱水素酵素欠失(MCADD)、急性間欠性ポルフィリア、レッシュ−ナイハン症状群、リポイド様の先天性副腎皮質過形成、先天性副腎皮質過形成、カーンズ−セイヤ症候群、ツェルウェガー症候群、ゴーシェ病、又はニーマンピック病であり得る。
本明細書には、必要とする被験体の代謝性の疾患又は疾病を予防又は処置する方法が提供され、該方法は、式(II)、式(III)、又は式(IV)の1以上のペプチド脂質複合体(PLC)を被験体に投与する工程を含む。1以上の脂質は、1以上のTAに付けられてもよい。1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられてもよい。2以上の残基の少なくとも1つはシステインを含んでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも1つは、システインではない。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも2つは、システインではない。1以上のTAは、GLP−1、GLP−2、エキセンジン−4、エクセナチド、オキシントモジュリン、グルカゴン、FGF21、GLP−1RとGIPRのデュアルアゴニスト、GLP−1RとGCGRのデュアルアゴニスト、又はそれらの誘導体を含んでもよい。GLP−1はヒトGLP−1でもよい。FGF21はヒトFGF21でもよい。1以上の脂質は、1以上のステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、及び脂肪族アルコールを含んでもよい。代謝性の疾患又は疾病は糖尿病であり得る。代謝性の疾患又は疾病は肥満症であり得る。代謝性の疾患又は疾病は、糖原蓄積病、フェニルケトン尿症、メープルシロップ尿症、1型グルタル酸血症、カルバモイル燐酸シンテターゼI欠失、アルカプトン尿症、中鎖アシルコエンザイムA脱水素酵素欠失(MCADD)、急性間欠性ポルフィリア、レッシュ−ナイハン症状群、リポイド様の先天性副腎皮質過形成、先天性副腎皮質過形成、カーンズ−セイヤ症候群、ツェルウェガー症候群、ゴーシェ病、又はニーマンピック病であり得る。
本明細書には、必要とする被験体のNAFLD、NASH、又は心血管疾患を予防又は処置する方法が提供され、該方法は、1以上のPLCを被験体に投与する工程を含み、1以上のペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)1以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体(PC)は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上の脂質は、1以上のペプチド複合体に付けられる。1以上の脂質は、1以上のTAに付けられてもよい。1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられてもよい。2以上の残基の少なくとも1つはシステインを含んでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも1つは、システインではない。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも2つは、システインではない。1以上の脂質は、1以上のステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、及び脂肪族アルコールを含んでもよい。1以上のTAは、GLP−1、GLP−2、エキセンジン−4、エクセナチド、オキシントモジュリン、グルカゴン、GLP−1RとGIPRのデュアルアゴニスト、GLP−1RとGCGRのデュアルアゴニスト、又はそれらの誘導体を含んでもよい。GLP−1はヒトGLP−1でもよい。
本明細書には、必要とする被験体のNAFLD、NASH、又は心血管疾患を予防又は処置する方法が提供され、該方法は、1以上のPLCを被験体に投与する工程を含み、1以上のペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)1以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体(PC)は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられる。1以上の脂質は、1以上のTAに付けられてもよい。2以上の残基の少なくとも1つはシステインを含んでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも1つは、システインではない。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも2つは、システインではない。1以上の脂質は、1以上のステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、及び脂肪族アルコールを含んでもよい。1以上のTAは、GLP−1、GLP−2、エキセンジン−4、エクセナチド、オキシントモジュリン、グルカゴン、GLP−1RとGIPRのデュアルアゴニスト、GLP−1RとGCGRのデュアルアゴニスト、又はそれらの誘導体を含んでもよい。GLP−1はヒトGLP−1でもよい。
本明細書には、必要とする被験体のNAFLD、NASH、又は心血管疾患を予防又は処置する方法が提供され、該方法は、1以上のPLCを被験体に投与する工程を含み、1以上のペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)2以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体(PC)は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、2以上の脂質の少なくとも1つは1以上の治療剤に付けられ、2以上の脂質の少なくとも1つは1以上のステープルに付けられる。1以上の脂質は、1以上のTAに付けられてもよい。2以上の残基の少なくとも1つはシステインを含んでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも1つは、システインではない。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも2つは、システインではない。1以上の脂質は、1以上のステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、及び脂肪族アルコールを含んでもよい。1以上のTAは、GLP−1、GLP−2、エキセンジン−4、エクセナチド、オキシントモジュリン、グルカゴン、GLP−1RとGIPRのデュアルアゴニスト、GLP−1RとGCGRのデュアルアゴニスト、又はそれらの誘導体を含んでもよい。GLP−1はヒトGLP−1でもよい。
本明細書には、必要とする被験体のNAFLD、NASH、又は心血管疾患を予防又は処置する方法が提供され、該方法は、式(II)、式(III)、又は式(IV)の1以上のペプチド脂質複合体(PLC)を被験体に投与する工程を含む。2以上の残基の少なくとも1つはシステインを含んでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも1つは、システインではない。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも2つは、システインではない。1以上の脂質は、1以上のステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、及び脂肪族アルコールを含んでもよい。1以上の脂質は、1以上のステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、及び脂肪族アルコールを含んでもよい。1以上のTAは、GLP−1、GLP−2、エキセンジン−4、エクセナチド、オキシントモジュリン、グルカゴン、GLP−1RとGIPRのデュアルアゴニスト、GLP−1RとGCGRのデュアルアゴニスト、又はそれらの誘導体を含んでもよい。GLP−1はヒトGLP−1でもよい。
本明細書には、必要とする被験体の、GLP−1R及び/又はグルカゴン受容体(GCGR)アンタゴニストから利益を得る疾患又は疾病を予防又は処置する方法が提供され、該方法は、1以上のPLCを被験体に投与する工程を含み、1以上のペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)1以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体(PC)は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上の脂質は、1以上のペプチド複合体に付けられる。1以上の脂質は、1以上のTAに付けられてもよい。1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられてもよい。2以上の残基の少なくとも1つはシステインを含んでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも1つは、システインではない。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも2つは、システインではない。1以上の脂質は、1以上のステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、及び脂肪族アルコールを含んでもよい。1以上のTAは、GLP−1、GLP−2、エキセンジン−4、エクセナチド、オキシントモジュリン、グルカゴン、GLP−1RとGIPRのデュアルアゴニスト、GLP−1RとGCGRのデュアルアゴニスト、又はそれらの誘導体を含んでもよい。GLP−1はヒトGLP−1でもよい。疾患又は疾病は、代謝性の疾患又は障害であり得る。疾患又は疾病は糖尿病であり得る。疾患又は疾病は肥満症であり得る。GLP−1R及び/又はGCGRアゴニストから利益を得る更なる疾患及び/又は疾病は、限定されないが、脂質異常症、心臓血管の疾患、及び脂肪肝疾患を含む。
本明細書には、必要とする被験体の、GLP−1R及び/又はグルカゴン受容体(GCGR)アンタゴニストから利益を得る疾患又は疾病を予防又は処置する方法が提供され、該方法は、1以上のPLCを被験体に投与する工程を含み、1以上のペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)1以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体(PC)は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられる。1以上の脂質は、1以上のTAに付けられてもよい。2以上の残基の少なくとも1つはシステインを含んでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも1つは、システインではない。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも2つは、システインではない。1以上の脂質は、1以上のステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、及び脂肪族アルコールを含んでもよい。1以上のTAは、GLP−1、GLP−2、エキセンジン−4、エクセナチド、オキシントモジュリン、グルカゴン、GLP−1RとGIPRのデュアルアゴニスト、GLP−1RとGCGRのデュアルアゴニスト、又はそれらの誘導体を含んでもよい。GLP−1はヒトGLP−1でもよい。疾患又は疾病は、代謝性の疾患又は障害であり得る。疾患又は疾病は糖尿病であり得る。疾患又は疾病は肥満症であり得る。GLP−1R及び/又はGCGRアゴニストから利益を得る更なる疾患及び/又は疾病は、限定されないが、脂質異常症、心臓血管の疾患、及び脂肪肝疾患を含む。
本明細書には、必要とする被験体の、GLP−1R及び/又はグルカゴン受容体(GCGR)アンタゴニストから利益を得る疾患又は疾病を予防又は処置する方法が提供され、該方法は、1以上のPLCを被験体に投与する工程を含み、1以上のペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)2以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体(PC)は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、2以上の脂質の少なくとも1つは1以上の治療剤に付けられ、2以上の脂質の少なくとも1つは1以上のステープルに付けられる。2以上の残基の少なくとも1つはシステインを含んでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも1つは、システインではない。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも2つは、システインではない。1以上の脂質は、1以上のステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、及び脂肪族アルコールを含んでもよい。1以上のTAは、GLP−1、GLP−2、エキセンジン−4、エクセナチド、オキシントモジュリン、グルカゴン、GLP−1RとGIPRのデュアルアゴニスト、GLP−1RとGCGRのデュアルアゴニスト、又はそれらの誘導体を含んでもよい。GLP−1はヒトGLP−1でもよい。疾患又は疾病は、代謝性の疾患又は障害であり得る。疾患又は疾病は糖尿病であり得る。疾患又は疾病は肥満症であり得る。GLP−1R及び/又はGCGRアゴニストから利益を得る更なる疾患及び/又は疾病は、限定されないが、脂質異常症、心臓血管の疾患、及び脂肪肝疾患を含む。
本明細書には、必要とする被験体の、GLP−1R及び/又はグルカゴン受容体(GCGR)アゴニストから利益を得る疾患又は疾病を予防又は処置する方法が提供され、該方法は、式(II)、式(III)、又は式(IV)の1以上ペプチド脂質複合体(PLC)を被験体に投与する工程を含む。2以上の残基の少なくとも1つはシステインを含んでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも1つは、システインではない。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも2つは、システインではない。1以上の脂質は、1以上のステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、及び脂肪族アルコールを含んでもよい。1以上の脂質は、1以上のステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、及び脂肪族アルコールを含んでもよい。1以上のTAは、GLP−1、GLP−2、エキセンジン−4、エクセナチド、オキシントモジュリン、グルカゴン、GLP−1RとGIPRのデュアルアゴニスト、GLP−1RとGCGRのデュアルアゴニスト、又はそれらの誘導体を含んでもよい。GLP−1はヒトGLP−1でもよい。疾患又は疾病は、代謝性の疾患又は障害であり得る。疾患又は疾病は糖尿病であり得る。疾患又は疾病は肥満症であり得る。GLP−1R及び/又はGCGRアゴニストから利益を得る更なる疾患及び/又は疾病は、限定されないが、脂質異常症、心臓血管の疾患、及び脂肪肝疾患を含む。
本明細書には、必要とする被験体の疾患又は疾病を処置する方法が開示され、該方法は、1以上のmTAを含む本明細書に開示される組成物を、被験体に投与する工程を含む。
本明細書には更に、必要とする被験体の疾患又は疾病を処置する方法が開示され、該方法は、mTAを含む組成物を被験体に投与する工程を含み、ここで、mTAは、治療剤(TA)、ステープル、及び半減期延長分子(HEM)を含む。前記疾患又は疾病は、糖尿病又は肥満症、或いは、糖尿病又は肥満症に関連した病状であり得る。前記疾患又は疾病は、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、又は心血管疾患であり得る。前記疾患又は疾病は、短腸症候群(SBS)であり得る。前記疾患又は疾病は、炎症性腸疾患(IBD)、炎症性腸症候群(IBS)、又は乾癬であり得る。前記疾患又は疾病は、クローン病又は潰瘍性大腸炎であり得る。前記疾患又は疾病は、アルツハイマー病、パーキンソン病、又はハンチントン病であり得る。PLCは、1以上の追加の治療剤と共に投与されてもよい。付加的な治療剤は、1以上の他の糖尿病用薬、DPP4阻害剤、SGLT2阻害剤、血糖低下薬及びビグアニジン薬物、インスリン分泌促進物質及びスルホニル尿素薬物、TZD薬物、インスリン及びインスリンアナログ、FGF21及びアナログ、レプチン又はレプチンアナログ、アミリン及びアミリンアナログ、抗炎症薬、シクロスポリンA又はFK506、5−ASA、及びスタチン、或いはそれらの任意の組み合わせを含んでもよい。付加的な治療剤はアスピリンでもよい。
本明細書には更に、必要とする被験体の疾患又は疾病を処置する方法が開示され、該方法は、1以上のmTAを被験体に投与する工程を含み、ここで、1以上のmTAの各々は、治療剤(TA)、ステープル、及び半減期延長分子(HEM)を含む。前記疾患又は疾病は、糖尿病又は肥満症、或いは、糖尿病又は肥満症に関連した病状であり得る。前記疾患又は疾病は、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、又は心血管疾患であり得る。前記疾患又は疾病は、短腸症候群(SBS)であり得る。前記疾患又は疾病は、炎症性腸疾患(IBD)、炎症性腸症候群(IBS)、又は乾癬であり得る。前記疾患又は疾病は、クローン病又は潰瘍性大腸炎であり得る。前記疾患又は疾病は、アルツハイマー病、パーキンソン病、又はハンチントン病であり得る。PLCは、1以上の追加の治療剤と共に投与されてもよい。付加的な治療剤は、1以上の他の糖尿病用薬、DPP4阻害剤、SGLT2阻害剤、血糖低下薬及びビグアニジン薬物、インスリン分泌促進物質及びスルホニル尿素薬物、TZD薬物、インスリン及びインスリンアナログ、FGF21及びアナログ、レプチン又はレプチンアナログ、アミリン及びアミリンアナログ、抗炎症薬、シクロスポリンA又はFK506、5−ASA、及びスタチン、或いはそれらの任意の組み合わせを含んでもよい。付加的な治療剤はアスピリンでもよい。
本明細書には更に、必要とする被験体の疾患又は疾病を処置する方法が開示され、該方法は、1以上のmTAを被験体に投与する工程を含み、ここで、1以上のmTAの各々は、治療剤(TA)、第1のステープル、及び第1の半減期延長分子(HEM)を含み;ここで、治療剤は修飾された又は未修飾の治療用ペプチドであり、これは、修飾された又は未修飾の治療用ペプチド上の2つのアミノ酸残基を介して第1のステープルに共有結合されるものである。前記疾患又は疾病は、糖尿病又は肥満症、或いは、糖尿病又は肥満症に関連した病状であり得る。前記疾患又は疾病は、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、又は心血管疾患であり得る。前記疾患又は疾病は、短腸症候群(SBS)であり得る。前記疾患又は疾病は、炎症性腸疾患(IBD)、炎症性腸症候群(IBS)、又は乾癬であり得る。前記疾患又は疾病は、クローン病又は潰瘍性大腸炎であり得る。前記疾患又は疾病は、アルツハイマー病、パーキンソン病、又はハンチントン病であり得る。PLCは、1以上の追加の治療剤と共に投与されてもよい。付加的な治療剤は、1以上の他の糖尿病用薬、DPP4阻害剤、SGLT2阻害剤、血糖低下薬及びビグアニジン薬物、インスリン分泌促進物質及びスルホニル尿素薬物、TZD薬物、インスリン及びインスリンアナログ、FGF21及びアナログ、レプチン又はレプチンアナログ、アミリン及びアミリンアナログ、抗炎症薬、シクロスポリンA又はFK506、5−ASA、及びスタチン、或いはそれらの任意の組み合わせを含んでもよい。付加的な治療剤はアスピリンでもよい。
本明細書には更に、必要とする被験体の疾患又は疾病を処置する方法が開示され、該方法は、1以上のmTAを被験体に投与する工程を含み、ここで、1以上のmTAの各々は、治療剤(TA)、第1のステープル、及び第1の半減期延長分子(HEM)を含み;ここで、治療剤は修飾された又は未修飾の治療用ペプチドであり、これは、修飾された又は未修飾の治療用ペプチド上の2つのアミノ酸残基を介して第1のステープルに共有結合されるものであり、第1のHEMは第1のステープルに共有結合される。前記疾患又は疾病は、糖尿病又は肥満症、或いは、糖尿病又は肥満症に関連した病状であり得る。前記疾患又は疾病は、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、又は心血管疾患であり得る。前記疾患又は疾病は、短腸症候群(SBS)であり得る。前記疾患又は疾病は、炎症性腸疾患(IBD)、炎症性腸症候群(IBS)、又は乾癬であり得る。前記疾患又は疾病は、クローン病又は潰瘍性大腸炎であり得る。前記疾患又は疾病は、アルツハイマー病、パーキンソン病、又はハンチントン病であり得る。PLCは、1以上の追加の治療剤と共に投与されてもよい。付加的な治療剤は、1以上の他の糖尿病用薬、DPP4阻害剤、SGLT2阻害剤、血糖低下薬及びビグアニジン薬物、インスリン分泌促進物質及びスルホニル尿素薬物、TZD薬物、インスリン及びインスリンアナログ、FGF21及びアナログ、レプチン又はレプチンアナログ、アミリン及びアミリンアナログ、抗炎症薬、シクロスポリンA又はFK506、5−ASA、及びスタチン、或いはそれらの任意の組み合わせを含んでもよい。付加的な治療剤はアスピリンでもよい。
本明細書には、必要とする被験体の代謝性の疾患又は疾病を予防又は処置する方法が提供され、該方法は、1以上のmTAを含む本明細書に開示される組成物を、被験体に投与する工程を含む。
本明細書には、必要とする被験体の代謝性の疾患又は疾病を予防又は処置する方法が提供され、該方法は、1以上のmTAを被験体に投与する工程を含み、ここで、1以上のmTAの各々は、治療剤(TA)、第1のステープル、及び第1の半減期延長分子(HEM)を含み;ここで、治療剤は修飾された又は未修飾の治療用ペプチドであり、これは、修飾された又は未修飾の治療用ペプチド上の2つのアミノ酸残基を介して第1のステープルに共有結合されるものであり、第1のHEMは第1のステープルに共有結合される。代謝性の疾患又は疾病は糖尿病であり得る。代謝性の疾患又は疾病は肥満症であり得る。代謝性の疾患又は疾病は、糖原蓄積病、フェニルケトン尿症、メープルシロップ尿症、1型グルタル酸血症タイプ、カルバモイル燐酸シンテターゼI欠失、アルカプトン尿症、中鎖アシルコエンザイムA脱水素酵素欠失(MCADD)、急性間欠性ポルフィリア、レッシュ−ナイハン症状群、リポイド様の先天性副腎皮質過形成、先天性副腎皮質過形成、カーンズ−セイヤ症候群、ツェルウェガー症候群、ゴーシェ病、又はニーマンピック病であり得る。
本明細書には、必要とする被験体のNAFLD、NASH、又は心血管疾患を予防又は処置する方法が提供され、該方法は、1以上のmTAを含む本明細書に開示される組成物を、被験体に投与する工程を含む。
本明細書には、必要とする被験体のNAFLD、NASH、又は心血管疾患を予防又は処置する方法が提供され、該方法は、1以上のmTAを被験体に投与する工程を含み、ここで、1以上のmTAの各々は、治療剤(TA)、第1のステープル、及び第1の半減期延長分子(HEM)を含み;ここで、治療剤は修飾された又は未修飾の治療用ペプチドであり、これは、修飾された又は未修飾の治療用ペプチド上の2つのアミノ酸残基を介して第1のステープルに共有結合されるものであり、第1のHEMは第1のステープルに共有結合される。
本明細書には、必要とする被験体の短腸症候群(SBS)を予防又は処置する方法が提供され、該方法は、1以上のmTAを含む本明細書に開示される組成物を、被験体に投与する工程を含む。
本明細書には、必要とする被験体の短腸症候群(SBS)を予防又は処置する方法が提供され、該方法は、1以上のmTAを被験体に投与する工程を含み、ここで、1以上のmTAの各々は、治療剤(TA)、第1のステープル、及び第1の半減期延長分子(HEM)を含み;ここで、治療剤は修飾された又は未修飾の治療用ペプチドであり、これは、修飾された又は未修飾の治療用ペプチド上の2つのアミノ酸残基を介して第1のステープルに共有結合されるものであり、第1のHEMは第1のステープルに共有結合される。
本明細書には、必要とする被験体の炎症性腸疾患(IBD)、炎症性腸症候群(IBS)、又は乾癬を予防又は処置する方法が提供され、該方法は、1以上のmTAを含む本明細書に開示される組成物を、被験体に投与する工程を含む。
本明細書には、必要とする被験体の炎症性腸疾患(IBD)、炎症性腸症候群(IBS)、又は乾癬を予防又は処置する方法が提供され、該方法は、1以上のmTAを被験体に投与する工程を含み、ここで、1以上のmTAの各々は、治療剤(TA)、第1のステープル、及び第1の半減期延長分子(HEM)を含み;ここで、治療剤は修飾された又は未修飾の治療用ペプチドであり、これは、修飾された又は未修飾の治療用ペプチド上の2つのアミノ酸残基を介して第1のステープルに共有結合されるものであり、第1のHEMは第1のステープルに共有結合される。
本明細書には、必要とする被験体のクローン病又は潰瘍性大腸炎を予防又は処置する方法が提供され、該方法は、1以上のmTAを含む本明細書に開示される組成物を、被験体に投与する工程を含む。
本明細書には、必要とする被験体のクローン病又は潰瘍性大腸炎を予防又は処置する方法が提供され、該方法は、1以上のmTAを被験体に投与する工程を含み、ここで、1以上のmTAの各々は、治療剤(TA)、第1のステープル、及び第1の半減期延長分子(HEM)を含み;ここで、治療剤は修飾された又は未修飾の治療用ペプチドであり、これは、修飾された又は未修飾の治療用ペプチド上の2つのアミノ酸残基を介して第1のステープルに共有結合されるものであり、第1のHEMは第1のステープルに共有結合される。
本明細書には、必要とする被験体のアルツハイマー病、パーキンソン病、又はハンチントン病を予防又は処置する方法が提供され、該方法は、1以上のmTAを含む本明細書に開示される組成物を、被験体に投与する工程を含む。
本明細書には、必要とする被験体のアルツハイマー病、パーキンソン病、又はハンチントン病を予防又は処置する方法が提供され、該方法は、1以上のmTAを被験体に投与する工程を含み、ここで、1以上のmTAの各々は、治療剤(TA)、第1のステープル、及び第1の半減期延長分子(HEM)を含み;ここで、治療剤は修飾された又は未修飾の治療用ペプチドであり、これは、修飾された又は未修飾の治療用ペプチド上の2つのアミノ酸残基を介して第1のステープルに共有結合されるものであり、第1のHEMは第1のステープルに共有結合される。
本明細書には、必要とする被験体のGLP−1R及び/又はグルカゴン受容体(GCGR)アゴニストから利益を得る疾患又は疾病を予防又は処置する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示される1以上のmTAを被験体に投与する工程を含む。
本明細書には、必要とする被験体のGLP−1R及び/又はグルカゴン受容体(GCGR)アゴニストから利益を得る疾患又は疾病を予防又は処置する方法が提供され、該方法は、1以上のmTAを被験体に投与する工程を含み、ここで、1以上のmTAの各々は、治療剤(TA)、第1のステープル、及び第1の半減期延長分子(HEM)を含み;ここで、治療剤は修飾された又は未修飾の治療用ペプチドであり、これは、修飾された又は未修飾の治療用ペプチド上の2つのアミノ酸残基を介して第1のステープルに共有結合されるものであり、第1のHEMは第1のステープルに共有結合される。疾患又は疾病は、代謝性の疾患又は障害であり得る。疾患又は疾病は糖尿病であり得る。疾患又は疾病は肥満症であり得る。GLP−1R及び/又はGCGRアゴニストから利益を得る更なる疾患及び/又は疾病は、限定されないが、脂質異常症、心臓血管の疾患、及び脂肪肝疾患を含む。
<組成物>
本明細書には、本明細書に開示されるPLCを含む医薬組成物が開示される。該組成物は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、又はそれより多くのPLCを含んでもよい。PLCは異なるものであってもよい。代替的に、PLCは同じ又は同様のものでもよい。前記組成物は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、又はそれより多くのPLCを含んでもよい。PLCは異なるものであってもよい。PLCは、異なる治療剤、異なる脂質、又はそれらの組み合わせを含んでもよい。PLCは、同じ又は同様のものでもよい。
本明細書には、本明細書に開示されるmTAを含む医薬組成物が開示される。該組成物は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、又はそれより多くのmTAを含んでもよい。mTAは異なるものであってもよい。代替的に、mTAは同じ又は同様のものでもよい。前記組成物は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、又はそれより多くのmTAを含んでもよい。mTAは異なるものであってもよい。PLCは、異なる治療剤、異なるHEM、又はそれらの組み合わせを含んでもよい。mTAは、同じ又は同様のものでもよい。
本明細書には更に、1以上のmTAを含む組成物が開示され、1以上のmTAの各々は、治療剤(TA)、ステープル、及び半減期延長分子(HEM)を含む。TAは、修飾された又は未修飾の治療用ポリペプチドであってもよい。TAは、修飾された又は未修飾の治療用ペプチド上の2つのアミノ酸残基を介してステープルに共有結合されてもよい。2つのアミノ酸残基の少なくとも1つはシステインを含んでもよい。前記組成物は更に、1以上の薬学的に許容可能な塩、賦形剤、又はビヒクルを含んでもよい。
本明細書には更に、1以上のmTAを含む組成物が開示され、1以上のmTAの各々は、治療剤(TA)、第1のステープル、及び第1の半減期延長分子(HEM)を含み;ここで、治療剤は修飾された又は未修飾の治療用ペプチドであり、これは、修飾された又は未修飾の治療用ペプチド上の2つのアミノ酸残基を介して第1のステープルに共有結合されるものである。2つのアミノ酸残基の少なくとも1つはシステインを含んでもよい。第1のHEMは第1のステープルに共有結合されてもよい。第1のHEMはTAに共有結合されてもよい。前記組成物は更に、1以上の薬学的に許容可能な塩、賦形剤、又はビヒクルを含んでもよい。
本明細書には更に、1以上のmTAを含む組成物が開示され、1以上のmTAの各々は、治療剤(TA)、第1のステープル、及び第1の半減期延長分子(HEM)を含み;ここで、治療剤は修飾された又は未修飾の治療用ペプチドであり、これは、修飾された又は未修飾の治療用ペプチド上の2つのアミノ酸残基を介して第1のステープルに共有結合されるものであり、第1のHEMは第1のステープルに共有結合される。2つのアミノ酸残基の少なくとも1つはシステインを含んでもよい。前記組成物は更に、1以上の薬学的に許容可能な塩、賦形剤、又はビヒクルを含んでもよい。
本明細書には更に、1以上のmTAを含む組成物が開示され、1以上のmTAの各々は、治療剤(TA)、第1のステープル、及び第1の半減期延長分子(HEM)を含み;ここで、治療剤は修飾された又は未修飾の治療用ペプチドであり、これは、修飾された又は未修飾の治療用ペプチド上の2つのアミノ酸残基を介して第1のステープルに共有結合されるものであり;未修飾の治療用ペプチドは、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、及びGIPから選択され;修飾された治療用ペプチドは、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、及びGIPから選択されたペプチドの誘導体であり、該誘導体は、1以上のアミノ酸の付加、欠失、又は置換、或いはそれらの組み合わせを含むペプチドであり;及び、第1のHEMは第1のステープルに共有結合される。2つのアミノ酸残基の少なくとも1つはシステインを含んでもよい。前記組成物は更に、1以上の薬学的に許容可能な塩、賦形剤、又はビヒクルを含んでもよい。
本明細書には更に、1以上のmTAを含む組成物が開示され、1以上のmTAの各々は、治療剤(TA)、第1のステープル、及び第1の半減期延長分子(HEM)を含み;ここで、治療剤は修飾された又は未修飾の治療用ペプチドであり、これは、修飾された又は未修飾の治療用ペプチド上の2つのアミノ酸残基を介して第1のステープルに共有結合されるものであり;第1のHEMは第1のステープルに共有結合され;及び、第1のHEMは、脂質、ポリグリコール領域、又はそれらの組み合わせを含む。2つのアミノ酸残基の少なくとも1つはシステインを含んでもよい。前記組成物は更に、1以上の薬学的に許容可能な塩、賦形剤、又はビヒクルを含んでもよい。
本明細書には更に、1以上のmTAを含む組成物が開示され、1以上のmTAの各々は、治療剤(TA)、第1のステープル、及び第1の半減期延長分子(HEM)を含み;ここで、治療剤は修飾された又は未修飾の治療用ペプチドであり、これは、修飾された又は未修飾の治療用ペプチド上の2つのアミノ酸残基を介して第1のステープルに共有結合されるものであり;未修飾の治療用ペプチドは、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、及びGIPから選択され;修飾された治療用ペプチドは、GLP−1、グルカゴン、オキシントモジュリン、エキセンジン−4、GLP−2、及びGIPから選択されたペプチドの誘導体であり、該誘導体は、1以上のアミノ酸の付加、欠失、又は置換、或いはそれらの組み合わせを含むペプチドであり;第1のHEMは第1のステープルに共有結合され;及び、第1のHEMは、脂質、ポリグリコール領域、又はそれらの組み合わせを含む。2つのアミノ酸残基の少なくとも1つはシステインを含んでもよい。前記組成物は更に、1以上の薬学的に許容可能な塩、賦形剤、又はビヒクルを含んでもよい。
本明細書には、1以上のPLCを含む組成物が開示され、1以上のペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)1以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体(PC)は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上の脂質は、1以上のペプチド複合体に付けられる。1以上の脂質は、1以上のTAに付けられてもよい。1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられてもよい。2以上の残基の少なくとも1つはシステインを含んでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも1つは、システインではない。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも2つは、システインではない。前記組成物は更に、1以上の薬学的に許容可能な塩、賦形剤、又はビヒクルを含んでもよい。
本明細書には更に、1以上のPLCを含む組成物が開示され、1以上のペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)ステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、及び脂肪族アルコールから成る群から選択される、1以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上の脂質は、1以上のペプチド複合体に付けられる。1以上の脂質は、1以上のTAに付けられてもよい。1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられてもよい。2以上の残基の少なくとも1つはシステインを含んでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも1つは、システインではない。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも2つは、システインではない。前記組成物は更に、1以上の薬学的に許容可能な塩、賦形剤、又はビヒクルを含んでもよい。
本明細書には、1以上のPLCを含む組成物が開示され、1以上のペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)1以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上のペプチド治療剤は、1以上のオキシントモジュリン、エクセナチド、エキセンジン−4、グルカゴン様タンパク質−1(GLP−1)、GLP−2、GLP−1RとGIPRのデュアルアゴニスト、GLP−1RとGCGRのデュアルアゴニスト、或いはグルカゴンを含み、1以上の脂質は1以上のペプチド複合体に付けられる。1以上の脂質は、1以上のTAに付けられてもよい。1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられてもよい。2以上の残基の少なくとも1つはシステインを含んでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも1つは、システインではない。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも2つは、システインではない。前記組成物は更に、1以上の薬学的に許容可能な塩、賦形剤、又はビヒクルを含んでもよい。
本明細書には、1以上のPLCを含む組成物が開示され、1以上のペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)1以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体(PC)は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられる。1以上の脂質は、1以上のTAに付けられてもよい。2以上の残基の少なくとも1つはシステインを含んでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも1つは、システインではない。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも2つは、システインではない。前記組成物は更に、1以上の薬学的に許容可能な塩、賦形剤、又はビヒクルを含んでもよい。
本明細書には更に、1以上のPLCを含む組成物が開示され、1以上のペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)ステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、及び脂肪族アルコールから成る群から選択される、1以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられる。1以上の脂質は、1以上のTAに付けられてもよい。2以上の残基の少なくとも1つはシステインを含んでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも1つは、システインではない。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも2つは、システインではない。前記組成物は更に、1以上の薬学的に許容可能な塩、賦形剤、又はビヒクルを含んでもよい。
本明細書には、1以上のPLCを含む組成物が開示され、1以上のペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)1以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上のペプチド治療剤は、1以上のオキシントモジュリン、エクセナチド、エキセンジン−4、グルカゴン様タンパク質−1(GLP−1)、GLP−2、GLP−1RとGIPRのデュアルアゴニスト、GLP−1RとGCGRのデュアルアゴニスト、或いはグルカゴンを含み、1以上の脂質は1以上のステープルに付けられる。1以上の脂質は、1以上のTAに付けられてもよい。1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられてもよい。2以上の残基の少なくとも1つはシステインを含んでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも1つは、システインではない。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも2つは、システインではない。前記組成物は更に、1以上の薬学的に許容可能な塩、賦形剤、又はビヒクルを含んでもよい。
本明細書には、1以上のPLCを含む組成物が開示され、1以上のペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)2以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体(PC)は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、2以上の脂質の少なくとも1つは1以上の治療剤に付けられ、2以上の脂質の少なくとも1つは1以上のステープルに付けられる。1以上の脂質は、1以上のTAに付けられてもよい。2以上の残基の少なくとも1つはシステインを含んでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも1つは、システインではない。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも2つは、システインではない。前記組成物は更に、1以上の薬学的に許容可能な塩、賦形剤、又はビヒクルを含んでもよい。
本明細書には更に、1以上のPLCを含む組成物が開示され、1以上のペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)ステロール、ステロール誘導体、胆汁酸、ビタミンE誘導体、脂肪二酸、脂肪酸、脂肪族アミド、及び脂肪族アルコールから成る群から選択される、2以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、2以上の脂質の少なくとも1つは1以上の治療剤に付けられ、2以上の脂質の少なくとも1つは1以上のステープルに付けられる。1以上の脂質は、1以上のTAに付けられてもよい。2以上の残基の少なくとも1つはシステインを含んでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも1つは、システインではない。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも2つは、システインではない。前記組成物は更に、1以上の薬学的に許容可能な塩、賦形剤、又はビヒクルを含んでもよい。
本明細書には、1以上のPLCを含む組成物が開示され、1以上のペプチド脂質複合体(PLC)は、(a)2以上の脂質;及び(b)1以上のペプチド複合体(PC)を含み、該ペプチド複合体は、1以上のペプチド治療剤(TA)を含むペプチド領域と、1以上のステープルを含むステープル領域を含み、1以上のステープルは、ペプチド領域において2以上の残基を接続し、1以上のペプチド治療剤は、1以上のオキシントモジュリン、エクセナチド、エキセンジン−4、グルカゴン様タンパク質−1(GLP−1)、GLP−2、GLP−1RとGIPRのデュアルアゴニスト、GLP−1RとGCGRのデュアルアゴニスト、或いはグルカゴンを含み、2以上の脂質の少なくとも1つは1以上の治療剤に付けられ、2以上の脂質の少なくとも1つは1以上のステープルに付けられる。1以上の脂質は、1以上のTAに付けられてもよい。2以上の残基の少なくとも1つはシステインを含んでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも1つは、システインではない。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも2つは、システインではない。前記組成物は更に、1以上の薬学的に許容可能な塩、賦形剤、又はビヒクルを含んでもよい。
本明細書には更に、式(II)、式(III)、又は式(IV)の1以上のペプチド脂質複合体(PLC)を含む組成物が開示される。1以上の脂質は、1以上のTAに付けられてもよい。1以上の脂質は、1以上のステープルに付けられてもよい。2以上の残基の少なくとも1つはシステインを含んでもよい。ペプチド領域における2以上の残基はシステインを含んでもよい。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも1つは、システインではない。幾つかの例において、2以上の残基の少なくとも2つは、システインではない。
本明細書に開示される組成物は更に、1以上の薬学的に許容可能な塩、賦形剤、又はビヒクルを含んでもよい。薬学的に許容可能な塩、賦形剤、又はビヒクルは、担体、賦形剤、希釈剤、抗酸化剤、防腐剤、着色剤、着香料及び希釈化剤、乳化剤、懸濁化剤、溶媒、充填剤、増量剤(bulking agents)、バッファー、送達ビヒクル、等張化剤、共溶媒、湿潤剤、錯化剤、緩衝化剤、抗菌剤、及び界面活性剤を含む。
中性の緩衝食塩水、又は血清アルブミンと混合された食塩水は、典型的な適切な担体である。医薬組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤;低分子量ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、又はリジンなどのアミノ酸;単糖類、二糖類、及び、グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む他の炭水化物;EDTAなどのキレート剤;マンニトール又はソルビトールなどの糖アルコール;ナトリウムなどの塩を形成するカウンターイオン;及び/又は、Tween、pluronics、又はポリエチレングリコール(PEG)などの非イオン性界面活性剤を含んでもよい。また、一例として、適切な浸透圧増強剤は、アルカリ金属ハロゲン化物(好ましくは塩化ナトリウム又は塩化カリウム)、マンニトール、ソルビトールなどを含む。適切な防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ソルビン酸などを含む。過酸化水素も防腐剤として使用してもよい。適切な共溶媒は、グリセリン、プロピレングリコール、及びPEGを含む。適切な錯化剤は、カフェイン、ポリビニルピロリドン、ベータ−シクロデキストリン、又はヒドロキシ−プロピル−ベータ−シクロデキストリンを含む。適切な界面活性剤又は湿潤剤は、ソルビタンエステル、ポリソルベート80などのポリソルベート、トロメタミン、レシチン、コレステロール、チロキサポールなどを含む。バッファーは、酢酸塩、ホウ酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、又はトリス−HClなどの従来のバッファーでもよい。酢酸塩バッファーは約pH4−5.5でもよく、トリスバッファーは約pH7−8.5でもよい。追加の医薬品は、「Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, A. R. Gennaro, ed., Mack Publishing Company, 1990」にて説明される。
組成物は、液体の形態、又は、凍結乾燥或いは冷凍乾燥した形態でもよく、1以上のリオプロテクタント、賦形剤、界面活性剤、高分子量の構造的な添加剤、及び/又は増量剤を含み得る(例えば、米国特許第6,685,940号、第6,566,329号、及び第6,372,716号を参照)。1つの実施形態において、スクロース、ラクトース、又はトレハロースなどの非還元糖であるリオプロテクタントが含まれる。通常に含まれるリオプロテクタントの量は、再構築後に、結果として生じる製剤が等張になるような量であるが、高張性又はわずかに低張性の製剤も、適切な場合がある。加えて、リオプロテクタントの量は、凍結乾燥後に、許容できない量のタンパク質の崩壊及び/又は凝集を防ぐのに十分でなくてはならない。予め凍結乾燥された製剤における糖(例えば、スクロース、ラクトース、トレハロース)についての典型的なリオプロテクタント濃度は、約10mM乃至約400mMである。別の実施形態において、界面活性剤が含まれ、該界面活性剤は、例えば、非イオン性界面活性剤、及びポリソルベート(例えば、ポリソルベート20、ポリソルベート80)などのイオン性界面活性剤;ポロクサマー(例えば、ポロクサマー188);ポリ(エチレングリコール)フェニルエーテル(例えば、Triton);硫酸ドデシルナトリウム(SDS);ラウリル硫酸ナトリウム(sodium laurel sulfate);ナトリウムオクチル・グリコシド;ラウリル−、ミリスチル−、リノレイル−、又はステアリル−スルホベタイン;ラウリル−、ミリスチル−、リノレイル−、又はステアリル−サルコシン;リノレイル、ミリスチル−、又はセチル−ベタイン;ラウロアミノプロピル−、コカミドプロピル−、リノレアミドプロピル−、ミリストアミドプロピル−、パルミドプロピル−、又はイソステアルアミドプロピル−ベタイン(例えば、ラウロアミドプロピル);ミリストアミドプロピル−、パルミドプロピル−、又はイソステアルアミドプロピル−ジメチルアミン;ナトリウムメチルココイル−、又はジナトリウムメチルオレイル(ofeyl)−タウレート;及びMONAQUAT(商標)シリーズ(Mona Industries, Inc., Paterson, N.J.)、ポリエチルグリコール、ポリプロピルグリコール、及び、エチレンとプロピレングリコールのコポリマー(例えば、Pluronics,PF68など)などである。予め凍結乾燥された製剤に存在する界面活性剤の典型的な量は、約0.001−0.5%である。高分子量の構造的な添加剤(例えば、充填剤、結合剤)は、例えば、アカシア、アルブミン、アルギン酸、リン酸カルシウム(二塩基)、セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、デキストラン、デキストリン、デキストラート、スクロース、チロース、α澱粉、硫酸カルシウム、アミロース、グリシン、ベントナイト、マルトース、ソルビトール、エチルセルロース、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二ナトリウム、ピロ亜硫酸二ナトリウム、ポリビニルアルコール、ゼラチン、グルコース、グアーガム、液状グルコース、圧縮可能な糖、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、微結晶性セルロース、デンプン、及びゼインを含んでもよい。高分子量の構造的な添加剤の典型的な濃度は、0.1重量%乃至10重量%である。他の実施形態において、増量剤(例えば、マンニトール、グリシン)が含まれてもよい。
組成物は、非経口投与に適切でもよい。典型的な組成物は、関節内、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、大脳内(実質内)、脳室内、筋肉内、眼内、動脈内、又は病巣内の経路など、当業者に利用可能な任意の経路による動物への注入又は点滴に適している。非経口製剤は典型的に、随意に薬学的に許容可能な防腐剤を含む、無菌の、ピロゲンが無い、等張の水溶液であってもよい。
非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、及びオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルである。水性担体は、食塩水及び緩衝化した媒体を含む、水、アルコール/水溶液、乳剤、又は懸濁液を含む。非経口のビヒクルは、塩化ナトリウム溶液、リンゲルのデキストロース、デキストロース、及び塩化ナトリウム、乳酸化リンゲル(lactated Ringer’s)、又は固定油を含む。静脈内のビヒクルは、液体及び栄養素の補充液、リンゲルのデキストロースに基づくものなどの電解質補充液を含む。防腐剤及び他の添加剤はまた、例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、不活性ガスなどに存在し得る。通常、Remington’s Pharmaceutical Science, 16th Ed., Mack Eds., 1980を参照。
本明細書に記載される医薬組成物は、生成物の局所濃度を提供する様式で制御又は維持された送達(例えば、ボーラス、デポ効果)のため、及び/又は特定の局所環境における安定性又は半減期を増加させるために、処方され得る。組成物は、ポリ乳酸やポリグリコール酸などの高分子化合物の微粒子の調製を伴う、本明細書に開示されるmTA、PLC、ポリペプチド、核酸、又はベクターの製剤、同様に、生物分解性のマトリックス、注入可能な微粒子、マイクロカプセル粒子、マイクロカプセル、生体分解可能な粒子のビーズ、リポソームなどの薬剤、及び、デポ注入として後に送達され得る活性剤の制御又は維持された放出を提供する注入可能な送達デバイスを含むことができる。そのような維持又は制御された送達手段を処方する技術は既知であり、様々なポリマーが開発され、薬物の制御放出及び送達に使用されてきた。そのようなポリマーは典型的に生物分解性且つ生体適合性である。エナンチオマーのポリマー又はポリペプチド・セグメントの錯体生成によって形成されるものを含む高分子ヒドロゲル、及び熱感受性又はpH感受性の特性を持つヒドロゲルが、生物活性のタンパク物質(例えば、超長CDR3を含む抗体)の捕捉に関与する穏やか且つ水性の条件のため、薬物デポ効果を提供するのに望ましい場合がある。例えば、WO93/15722における、医薬組成物の送達のための多孔性重合体微小粒子の制御放出の記載を参照。
この目的に適切な材料は、ポリラクチド(例えば、米国特許第3,773,919号を参照)、ポリ−D−(−)−3−ヒドロキシ酪酸などのポリ−(a−ヒドロキシカルボン酸)のポリマー(EP133,988A)、L−グルタミン酸とガンマ・エチルL−グルタミン酸塩のコポリマー(Sidman et al., Biopolymers, 22: 547−556 (1983))、ポリ(2−ヒドロキシエチル−メタクリレート)(Langer et al., J. Biomed. Mater. Res., 15: 167−277 (1981), and Langer, Chem. Tech., 12: 98−105 (1982))、エチレン酢酸ビニル、又はポリ−D(−)−3−ヒドロキシ酪酸を含む。他の生分解性ポリマーは、ポリ(ラクトン)、ポリ(アセタール)、ポリ(オルトエステル)、及びポリ(オルトカーボネート)を含む。徐放性の組成物はまた、当該技術分野で既知の様々な方法の何れかによって調製され得るリポソームを含み得る(例えば、Eppstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82: 3688−92 (1985)を参照)。担体自体、又はその分解生成物は、標的組織において無毒でなくてはならず、疾病を更に悪化させてはならない。これは、標的障害の動物モデルにおける、又は、そのようなモデルが利用不可能な場合には、通常の動物における、慣習的なスクリーニングによって、決定され得る。
徐放性のための組み換え型タンパク質のマイクロカプセル化は、ヒト成長ホルモン(rhGH)、インターフェロン−(rhIFN−)、インターロイキン2、及びMN rgp120により、上手く実行されてきた。Johnson et al., Nat. Med., 2:795−799 (1996); Yasuda, Biomed. Ther., 27:1221−1223 (1993); Hora et al., Bio/Technology. 8:755−758 (1990); Cleland, ”Design and Production of Single Immunization Vaccines Using Polylactide Polyglycolide Microsphere Systems,” in Vaccine Design: The Subunit and Adjuvant Approach, Powell and Newman, eds, (Plenum Press: New York, 1995), pp. 439−462; WO 97/03692, WO 96/40072, WO 96/07399; 及び米国特許第5,654,010号。これらタンパク質の徐放性製剤は、その生体適合性及び広範囲の生物分解性の特性のため、ポリ−乳酸−共グリコール酸(PLGA)ポリマーを使用して開発された。PLGA、乳酸、及びグリコール酸の分解生成物は、人体内で素早く取り除かれ得る。さらに、このポリマーの分解性は、その分子量と組成物に依存し得る。Lewis, “Controlled release of bioactive agents from lactide/glycolide polymer,” in: M. Chasin and R. Langer (Eds.), Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems (Marcel Dekker: New York, 1990), pp. 1−41。徐放性組成物の更なる例は、例えば、EP58,481A、米国特許第3,887,699号、EP158,277A、カナダ特許第1176565号、U. Sidman et al., Biopolymers 22, 547 [1983]、R. Langer et al., Chem. Tech. 12, 98 [1982]、Sinha et al., J. Control. Release 90, 261 [2003]、Zhu et al., Nat. Biotechnol. 18, 24 [2000]、及びDai et al., Colloids Surf B Biointerfaces 41, 117 [2005]を含む。
生体接着性ポリマーも、本開示の組成物における使用又は該組成物との使用のために考慮される。生体接着剤は、長期間、生体基質に付着することができる合成且つ自然発生の材料である。例えば、カルボポール及びポリカルボフィルは両方とも、ポリ(アクリル酸)の合成の架橋誘導体である。自然発生物質に基づく生体接着性送達システムは、例えばヒアルロナンとしても知られるヒアルロン酸を含む。ヒアルロン酸は、D−グルクロン酸及びN−アセチル−D−グルコサミンの残基から成る、自然発生のムコ多糖類である。ヒアルロン酸は、結合組織、同様に関節液、及び目のガラス液及び眼房液を含む、脊椎動物の細胞外組織マトリックスに見出される。ヒアルロン酸のエステル化した誘導体は、生体適合性且つ生物分解性である、送達における使用のための微粒子を生成するために使用されてきた(例えば、Cortivo et al., Biomaterials (1991) 12:727−730; EP 517,565; WO 96/29998; Illum et al., J. Controlled Rel. (1994) 29:133−141を参照)。
生物分解性及び非生物分解性の両方である重合体のマトリックスは、本開示の組成物を送達するために使用されてもよく、そのような重合体のマトリックスは天然又は合成のポリマーを含んでもよい。生物分解性のマトリックスが好ましい。放出が生じる期間は、ポリマーの選択に基づく。典型的に、数時間と3乃至12か月の間に及ぶ期間にわたる放出が、最も望ましい。生物分解性の送達システムを形成するために使用され得る典型的な合成ポリマーは、次のものを含む:乳酸及びグリコール酸のポリマー、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキルエンテレフタレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルハロゲン化物、ポリビニルピロリドン、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリ無水物、ポリウレタン及びそのコポリマー、ポリ(ブティック酸(butic acid))、ポリ(吉草酸)、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルのポリマー、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシルエチルセルロース、三酢酸セルロース、セルロース硫酸ナトリウム塩、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリ(メタクリル酸エチル)、ポリ(メタクリル酸ブチル)、ポリ(メタクリル酸イソブチル)、ポリ(メタクリル酸ヘキシル)、ポリ(メタクリル酸イソデシル)、ポリ(メタクリル酸ラウリル)、ポリ(メタクリル酸フェニル)、ポリ(アクリル酸メチル)、ポリ(アクリル酸イソプロピル)、ポリ(アクリル酸イソブチル)、ポリ(アクリル酸オクタデシル)、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチレンテレフタレート)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリビニルアセテート、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、及びポリビニルピロリドン。典型的な天然ポリマーは、アルギン酸塩、及び、デキストラン及びセルロースを含む他の多糖類、コラーゲン、その化学誘導体(化学基(例えば、アルキル、アルキレン)の置換や追加、ヒドロキシル化、酸化、及び当業者によって慣例的に行われる他の修飾)、アルブミン及び他の親水性タンパク質、ゼイン及び他のプロラミン並びに疎水性タンパク質、コポリマー、及びそれらの混合物を含む。一般に、これら材料は、酵素加水分解又はインビボでの水への暴露によって、表面浸食又はバルク浸食によって、分解される。ポリマーは、水中でその重量の約90%までを吸収出来るヒドロゲルの形態であり(例えば、WO 04/009664, WO 05/087201, Sawhney, et al., Macromolecules, 1993, 26, 581−587を参照)、及び更に、随意に多価イオン又は他のポリマーに架橋される。
送達システムはまた、コレステロール、コレステロールエステル、及び脂肪酸などのステロール、又はモノグリセリド、ジグリセリド、及びトリグリセリドなどの中性脂肪を含む脂質である、非ポリマー系;ヒドロゲル放出系;サイラスティック系(silastic systems);ペプチドベースの系;ワックスコーティング;従来の結合剤と賦形剤を使用する圧縮錠剤;部分的に融合した植込錠などを含む。具体的な例は、限定されないが、以下のものを含む:(a)米国特許第4,452,775号、第4,675,189号、及び第5,736,152号に記載されるものなどのマトリックス内の形態に生成物が含まれている、侵食系、及び、(b)米国特許第3,854,480号、第5,133,974号、及び第5,407,686号に記載されるもの等のポリマーから制御された速度で生成物が浸透する、拡散系。生成物を含むリポソームは、例えば、(DE 3,218,121; Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82: 3688−3692 (1985); Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77: 4030−4034 (1980); EP 52,322; EP 36,676; EP 88,046; EP 143,949; EP 142,641; JP 83−118008; 米国特許第4,485,045号及び第4,544,545号;並びにEP 102,324)などの既知の方法によって調製されてもよい。
代替的に又は付加的に、組成物は、膜、スポンジ、又は他の適切な材料の影響を受けた領域への移植を介して局所的に投与され得、前述の他の適切な材料に、本明細書に開示されるPLC、mTA、核酸、又はベクターが吸収された又は閉じ込められた。移植デバイスが使用される場合、該デバイスは、任意の適切な組織又は臓器に移植され得、本明細書に開示される超長CDR3、抗体フラグメント、核酸、又はベクターを含む抗体の送達は、ボーラスを介して、又は連続投与を介して、或いは持続注入を使用するカテーテルを介して、デバイスを直接通ることができる。
本明細書に開示されるPLC、mTA、核酸、又はベクターを含む医薬組成物は、例えば乾燥粉末等のように、吸入のために処方され得る。吸入溶液はまた、エアロゾル送達のため液化された推進薬において処方され得る。また別の製剤において、溶液は霧状としてもよい。経肺投与のための追加の医薬組成物は、例えば、化学的に修飾したタンパク質の肺送達を開示するWO94/20069に記載されるものを含む。肺送達のために、粒径は、遠位の肺への送達に適していなければならない。例えば、粒径は1μm乃至5μmでもよい;しかし、例えば、各粒子が非常に多孔性である場合、より大きな粒子を使用してもよい。
本明細書に開示されるPLC、mTA、核酸、又はベクターを含む抗体を含む特定の製剤は、経口投与され得る。この様式で投与される製剤は、錠剤又はカプセル等の固形剤形の配合に習慣的に使用される担体と共に、又は該担体無しで処方され得る。例えば、カプセルは、バイオアベイラビリティが最大限にされ、且つプレシステミックな崩壊が最小限にされると、胃腸管にある点において、製剤の活性部分を放出するよう設計され得る。追加の薬剤が、選択的結合剤の吸収を促進するために含まれてもよい。希釈剤、香味料、低融点ワックス、植物油、潤滑剤、懸濁化剤、錠剤崩壊剤、及び結合剤も利用され得る。
別の調製は、錠剤の製造に適している無毒な賦形剤を伴う混合物中に、本明細書に開示されるPLC、mTA、核酸、又はベクターを含む抗体の効果的な量を含み得る。滅菌水、又は別の適切なビヒクル中で錠剤を溶解することによって、溶液は単位用量の形態で調製され得る。適切な賦形剤は、限定されないが、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム又は重炭酸ナトリウム、ラクトース、又はリン酸カルシウムなどの不活性な希釈剤;又は、デンプン、ゼラチン、或いはアカシアなどの結合剤;又は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、或いはタルクなどの潤滑剤を含む。
適切な及び/又は好ましい医薬製剤は、意図される投与経路、送達フォーマット、及び所望の投与量に依存して、本開示及び製剤技術の一般知識を考慮して決定されてもよい。投与方法にかかわらず、有効な用量は、患者の体重、体表面積、又は臓器の大きさに従って計算されてもよい。本明細書に記載される製剤の各々に関する処理に適切な投与量を決定するための計算のさらなる改良が、当該技術分野で慣例的に行われ、且つ、当該技術分野で慣例的に行われるタスクの範囲内にある。適切な投与量は、適切な用量反応のデータの使用を通じて確認されてもよい。
<ベクター、宿主細胞、及び組み換え法>
TAは、本明細書に開示されるように、組み換え法によって発現されてもよい。通常、TAをコード化する核酸は単離され、更なるクローニング(DNAの増幅)のため、又は発現のために複製可能なベクターに挿入されてもよい。TAをコード化するDNAは、PCR増幅により調製され、及び、従来の手順(例えば、TAをコード化するヌクレオチドへの特異的な結合が可能なオリゴヌクレオチドプローブの使用による)を使用して配列されてもよい。例示的実施形態において、TAをコード化する核酸はPCR増幅され、制限酵素は消化され、ゲルが精製される。消化されたDNAは、複製可能なベクターに挿入されてもよい。消化されたDNAの挿入を含有する、複製可能なベクターは、更なるクローニング(DNAの増幅)のため、又は発現のために、宿主細胞に形質転換されるか、又は形質導入されてもよい。宿主細胞は原核細胞又は真核細胞でもよい。
本明細書に開示されるmTA又はPLCのポリペプチド成分をコード化する、ポリヌクレオチド配列は、重複するオリゴヌクレオチドプライマーによるPCR増幅によって得られてもよい。ポリヌクレオチド配列は、TA生産細胞から単離され、且つ配列されてもよい。代替的に、ポリヌクレオチドは、ヌクレオチドシンセサイザー又はPCR技術を使用して合成してもよい。一旦得られると、ポリペプチドをコード化する配列は、原核生物及び/又は真核生物の宿主において、異種のポリヌクレオチドを複製及び発現することが可能な、組み換え型ベクターに挿入される。
加えて、宿主微生物と互換性を持つ、レプリコン及び対照配列を含むファージベクターは、これらの宿主に関連して形質転換ベクターとして使用されてもよい。例えば、λGEM(商標)−11などのバクテリオファージは、大腸菌LE392などの感受性宿主細胞を形質転換するために使用され得る組み換え型ベクターを作る際に利用してもよい。
TAは、細胞内(例えば細胞質)又は細胞外(例えば分泌物)に発現されてもよい。細胞外の発現について、ベクターは、細胞の外側へのTAの転位を可能にする分泌シグナルを含んでもよい。
TAをコード化するベクターのクローン化又は発現に適切な宿主細胞は、本明細書に記載される原核細胞又は真核細胞を含む。宿主細胞は真核生物でもよい。真核細胞の例は、限定されないが、ヒト胚腎臓(HEK)細胞、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、菌類、酵母菌、無脊椎の細胞(例えば植物細胞と昆虫細胞)、リンパ系細胞(例えばYO、NSO、Sp20細胞)を含む。適切な哺乳動物宿主細胞株の他の例は、SV40(COS−7)によって形質転換されるサル腎臓CV1株;ベビーハムスター腎臓細胞(BHK);マウスセルトリ細胞;サル腎培養細胞(CV1);アフリカミドリザル腎臓細胞(VERO−76);ヒト子宮頸癌細胞(HELA);イヌ腎臓細胞(MDCK);バッファロー・ラット肝細胞(BRL 3A);ヒト肺細胞(W138);ヒト肝細胞(HepG2);マウス***腫瘍(MMT 060562);TR1細胞;MRC 5細胞;及びFS4細胞である。宿主細胞は原核細胞(例えば大腸菌)でもよい。
宿主細胞は、TAをコード化するヌクレオチドを含有するベクターにより形質転換されてもよい。形質転換した宿主細胞は、培地中で培養されてもよい。培地は、プロモーターを誘導するか、形質転換体を選択するか、又は所望の配列をコード化する遺伝子を増幅或いは発現するために、1以上の薬剤で補われてもよい。宿主細胞を形質転換させる方法は当該技術分野で既知であり、電気穿孔、塩化カルシウム、又はポリエチレングリコール/DMSOを含んでもよい。
代替的に、宿主細胞は、TAをコード化するヌクレオチドを含有するベクターによりトランスフェクトされるか、又は形質導入されてもよい。トランスフェクトされた宿主細胞又は形質導入された宿主細胞は、培地の中で培養されてもよい。培地は、プロモーターを誘導するか、トランスフェクトした又は形質導入した細胞を選択するか、又は所望の配列をコード化する遺伝子を発現するために、1以上の薬剤で補われてもよい。
発現されたTAは、宿主細胞のペリプラズムに分泌され、該ペリプラズムから回収され、又は培地に輸送され得る。ペリプラズムからのタンパク質回収は、宿主細胞の破砕を含み得る。宿主細胞の破砕は、浸透圧ショック、超音波処理、又は溶解を含み得る。遠心分離又は濾過が、細胞デブリ又は全細胞を取り除くために使用されてもよい。TAは、例えば親和性レジンのクロマトグラフィーによって、更に精製されてもよい。
代替的に、培養培地に分泌されるTAは、その中で分離されてもよい。細胞は、培養物、及び、生成されるタンパク質の更なる精製のために濾過及び濃縮される培養物の上清から除去され得る。発現されたポリペプチドは更に、ポリアクリルアミドゲル電気泳動法(PAGE)及びウェスタンブロットアッセイなどの普通に知られている方法を使用して、単離且つ同定することができる。
TA生成は、発酵プロセスによって大量に実行されてもよい。様々な大規模な流加回分発酵手順は、組み換え型タンパク質の生産に利用可能である。大規模な発酵は、少なくとも1000リットルの容量、好ましくは1,000乃至100,000リットルの容量を有する。これらの発酵槽は、酸素と栄養素、特にグルコース(好ましくは炭素/エネルギー源)を分配するためにアジテーター・インペラーを使用する。小規模発酵は、容積が約100リットル以下の発酵槽における発酵を一般的に指すが、約1リットルから約100リットルまで変動する場合がある。
発酵プロセスにおいて、タンパク質発現の誘発は典型的に、所望の密度(例えば約180−220のOD550)に適切な条件下で細胞が成長した後(その段階では、細胞は早期の固定相に存在する)に、開始される。様々な誘発因子が、当該技術分野にて既知であり且つ上記に記載されるように、利用されるベクター構築物に従って使用され得る。細胞は、誘導前のより短い期間で成長してもよい。より長い又はより短い誘導時間が使用され得るが、細胞は通常約12−50時間で誘導される。
本明細書に開示されるTAの生産収量及び品質を改善するために、様々な発酵条件を改変することができる。例えば、適切なアセンブリ、及び分泌されたTAポリペプチドのフォールディングを改善するために、Dsbタンパク質(DsbA、DsbB、DsbC、DsbD、又はDsbG)又はFkpA(ペプチジルプロリル・シス、シャペロン活性を伴うトランス−イソメラーゼ))などの、シャペロンタンパク質を過剰発現する付加的なベクターは、宿主原核細胞を同時に形質転換するために使用され得る。シャペロンタンパク質は、細菌の宿主細胞において生成された異種タンパク質の適切なフォールディング及び可溶性を促進するために実証されてきた。
発現された異種タンパク質(特に、タンパク分解性に感受性があるもの)のタンパク質分解を最小限にするために、タンパク質分解酵素には不十分な特定の宿主株が、本開示に使用され得る。例えば、宿主細胞株は、プロテアーゼIII、OmpT、DegP、Tsp、プロテアーゼI、プロテアーゼMi、プロテアーゼV、プロテアーゼVI、及びそれらの組み合わせなどの既知の細菌プロテアーゼをコード化する遺伝子における遺伝子変異を達成するために修飾され得る。幾つかの大腸菌のプロテアーゼが不十分な菌株が、利用可能である。
当該技術分野にて既知の標準タンパク質精製法を利用することができる。以下の手順は、適切な精製手順の典型である:免疫親和性又はイオン交換カラム上の分画、エタノール沈澱、逆相HPLC、シリカ又はDEAEなどの陽イオン交換樹脂上でのクロマトグラフィー、クロマト分画、SDS−PAGE、硫酸アンモニウム沈殿法、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動法、透析、及び親和性クロマトグラフィー、並びに、例えばSephadex G−75を使用するゲル濾過。
TAは、市販で入手可能なタンパク質濃度フィルタ(例えば、Amicon又はMillipore Pellicon(登録商標)の限外濾過ユニット)を使用して濃縮されてもよい。
プロテアーゼ阻害剤又はプロテアーゼ阻害剤のカクテルは、TAのタンパク質分解を阻害するために前述の工程の何れかに含まれていてもよい。
幾つかの場合において、TA又はそのフラグメントは、単離後に生物学的に活性ではない場合もある。ポリペプチドを「リフォールディングする」又はその三次構造に変換する、及びジスルフィド連結を生成する様々な方法が、生物活性を回復するために使用され得る。そのような方法は、通常7より上のpHにまで、及び特定の濃度のカオトロープの存在下で、可溶化したポリペプチドを晒す工程を含む。カオトロープの選択は、封入体の可溶化に使用される選択に非常に類似するが、通常、カオトロープは、より低い濃度で使用され、必ずしも可溶化に使用されるカオトロープと同じではない。大抵の場合、リフォールディング溶液/酸化溶液はまた、還元剤、又は、還元剤と、タンパク質のシステインブリッジの形成に生じさせるためにジスルフィドシャフリングを可能にする特定のレドックス電位を生成するための特定の比率にあるその酸化形態とを含む。共通して使用されたレドックス対の幾つかは、システイン/シスタミン、グルタチオン(GSH)/ジチオビスGSH、塩化第二銅、ジチオトレイトール(DTT)/ジチアンDTT、及び2−メルカプトエタノール(bME)/di−チオ−b(MEを含む。多くの例において、助溶剤は、リフォールディングの効率を増加させるために使用され得、この目的に使用される一般の試薬は、グリセロール、様々な分子量のポリエチレングリコール、アルギニンなどを含む。
<キット/製造品>
更なる態様として、本開示は、本開示の方法を実行するための使用を促進する様式で包装された、1以上の化合物又は組成物を含むキットを含む。1つの実施形態において、そのようなキットは、容器に取り付けられるラベル、又は前記方法を実行する際の化合物又は組成物の使用を説明する添付文書を伴う容器に包装される、本明細書に記載の化合物又は組成物(例えば、PLC又はmTA単独、又は第2の薬剤と組み合わせたもの)を含む。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジなどを含む。容器は、ガラス又はプラスチックのような様々な材料から形成されてもよい。容器は、無菌のアクセスポートを備えていてもよい(例えば、容器は、皮下注射針によって貫通可能なストッパを有する静脈注射用溶液バッグ又はバイアルでもよい)。製品は、(a)本明細書に開示されるようなPLC又はmTAを含む組成物を中に含んでいる第1の容器;及び(b)追加の治療剤を含む組成物を中に含んでいる第2の容器を含んでもよい。本明細書に開示されるこの実施形態における製品は更に、第1及び第2の組成物が特定の疾病を処置するために使用され得ることを示す添付文書を含んでもよい。代替的に又は付加的に、製品は更に、制菌性の注射用水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液、及びデキストロース溶液などの薬学的に許容可能なバッファーを含む、第2(又は第3)の容器を含んでもよい。製品は更に、他のバッファー、希釈剤、フィルタ、針、及びシリンジを含む、商業上及びユーザの観点から望ましい他の材料を含んでもよい。好ましくは、化合物又は組成物は単位投与形態で包装される。キットは更に、特異的な投与経路に従って組成物を投与するのに、又はスクリーニングアッセイを実行するのに適切なデバイスを含んでもよい。好ましくは、キットは、PLC又はmTAの組成物の使用を説明するラベルを含む。
特定の実施形態において、抗体を含む組成物は、ヒト、ウシ、ネコ、イヌ、及びマウスなどの哺乳動物への静脈内投与に適用される医薬組成物として、常法に従って処方される。典型的に、静脈内投与用組成物は、無菌の等張の水性バッファーにある溶液である。必要な場合、組成物はまた、注入の部位にて疼痛を緩和するために、可溶化剤、及びリドカインなどの局所麻酔を含んでもよい。一般的に、成分は、例えば、活性薬剤の量を示すアンプル又はサシェ(sachette)などの密封容器において凍結乾燥した粉末又は無水濃縮物として、別々に又は単位投与形態と組み合わせての何れかで供給される。組成物が点滴によって投与される場合、それは、無菌の医薬品等級の水又は食塩水を含む点滴ボトルにより分配され得る。組成物が注入により投与される場合、滅菌注射用蒸留水又は食塩水のアンプルは、成分が投与前に混合され得るように、提供され得る。
治療用タンパク質の異常な発現及び/又は活性に関連する疾患又は障害の処置、阻害、及び予防に効果的である、本明細書に記載される組成物の量は、標準の臨床的技術によって決定され得る。加えて、インビトロのアッセイは随意に、最適な投与量の範囲を同定するのを助けるために利用されてもよい。製剤に利用される正確な用量はまた、投与経路、及び疾患又は障害の重症度に依存し、医療従事者の判断及び各患者の状況によって決定されなければならない。効果的な用量は、インビトロの又は動物モデルの試験システムに由来する、用量−反応曲線から推定される。
<定義>
下記の用語は、本明細書で使用されるように、他に示されない限り以下の意味を持つ:
「アミノ」は−NH2ラジカルを指す。
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は−OHラジカルを指す。
「ニトロ」は−NO2ラジカルを指す。
「オキソ」は=O置換基を指す。
「オキシム」は=N−OH置換基を指す。
「アルキル」は直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指し、1乃至30の炭素原子を有し、単結合により分子の残りに付けられる。1乃至30の炭素原子の任意の数を含むアルキルが含まれる。30までの炭素原子を含むアルキルはC1−C30アルキルと称され、同様に、例えば12までの炭素原子を含むアルキルはC1−C12アルキルである。他の数の炭素原子を含むアルキル(及び、本明細書に定義される他の部分)は、同様に表わされる。アルキル基は、限定されないが、C1−C30アルキル、C1−C20アルキル、C1−C15アルキル、C1−C10アルキル、C1−C8アルキル、C1−C6アルキル、C1−C4アルキル、C1−C3アルキル、C1−C2アルキル、C2−C8アルキル、C3−C8アルキル、及びC4−C8アルキルを含む。代表的なアルキル基は、限定されないが、メチル、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル(iso−プロピル)、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、n−ペンチル、1,1−ジメチルエチル(t−ブチル)、3−メチルヘキシル、2−メチルヘキシル、ビニル、アリル、プロピニルなどを含む。不飽和を含むアルキルはアルケニルとアルキニル基を含む。本明細書に別段の定めが無い限り、アルキル基は、以下に記載されるように随意に置換されてもよい。
「アルキレン」又は「アルキレン鎖」は、上記のアルキルについて記載されるように、直鎖又は分枝鎖の二価の炭化水素鎖を指す。本明細書に別段の定めが無い限り、アルキレン基は、以下に記載されるように随意に置換されてもよい。
「アルコキシ」は、Raが定義されるようなアルキルラジカルである式−ORaのラジカルを指す。本明細書に別段の定めが無い限り、アルコキシ基は、以下に記載されるように随意に置換されてもよい。
「アリール」は、水素、6乃至30の炭素原子、及び少なくとも1つの芳香環を含む、炭化水素環系に由来するラジカルを指す。アリールラジカルは、縮合した又は架橋した環系を含み得る、単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系でもよい。アリール基は、限定されないが、アセアントレリン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、as−インダセン、s−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、及びトリフェニレンの炭化水素環系に由来するアリールラジカルを含む。本明細書に別段の定めがない限り、用語「アリール」又は接頭語「ar」(「アラルキル」などにおける)は、随意に置換したアリールラジカルを含むことを意味する。
「シクロアルキル」又は「炭素環」は、飽和又は不飽和である、縮合又は架橋した環系を含み得る、安定した、非芳香族の、単環式又は多環式の炭素環を指す。代表的なシクロアルキル又は炭素環は、限定されないが、3乃至15の炭素原子、3乃至10の炭素原子、3乃至8の炭素原子、3乃至6の炭素原子、3乃至5の炭素原子、又は3乃至4の炭素原子を持つシクロアルキルを含む。単環式シクロアルキル又は炭素環は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含む。多環式シクロアルキル又は炭素環は、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル(decalinyl)、ビシクロ[3.3.0]オクタン、ビシクロ[4.3.0]ノナン、シス−デカリン、トランス−デカリン、ビシクロ[2.1.1]ヘキサン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[3.2.2]ノナン、及びビシクロ[3.3.2]デカン、及び7,7−ジメチル−ビシクロ[2.2.1]へプタニルを含む。本明細書に別段の定めがない限り、シクロアルキル又は炭素環の基は、随意に置換されてもよい。シクロアルキル基の実例は、以下の部分を含むがこれらに限定されない:
「縮合した」は、既存の環構造に縮合される、本明細書に記載の任意の環構造を指す。縮合環がヘテロシクリル環又はヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクリル環又は縮合ヘテロアリール環の一部となる既存の環構造上の任意の炭素原子は、窒素原子と置き換えられてもよい。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードを指す。
「ハロアルキル」は、上記に定義されるように、1以上のハロラジカルにより置換される、上記に定義されるようなアルキルラジカルを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、1,2−ジフルオロエチル、3−ブロモ−2−フルオロプロピル、1,2−ジブロモエチルなどである。本明細書に別段の定めが無い限り、ハロアルキルの基は、随意に置換されてもよい。
「ハロアルコキシ」は同様に、Raが定義されるようなハロアルキルラジカルである、式−ORaのラジカルを指す。本明細書に別段の定めが無い限り、ハロアルコキシの基は、以下に記載されるように随意に置換されてもよい。
「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」又は「複素環」又は「ヘテロ環」は、2乃至23の炭素原子と、窒素、酸素、亜リン酸、及び硫黄から成る群から選択される1乃至8のヘテロ原子とを含む、安定した3乃至24員の非芳香環ラジカルを指す。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、ヘテロシクリルラジカルは、縮合又は架橋した環系を含み得る、単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系でもよく;ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素、又は硫黄の原子は、随意に酸化されてもよく;窒素原子は随意に四級化されてもよく;及び、ヘテロシクリルラジカルは、部分的又は完全に飽和されてもよい。そのようなヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、アゼチジニル、ジオキソラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−ピペリジニル(piperidonyl)、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1−オキソ−チオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル、12−クラウン−4、15−クラウン−5、18−クラウン−6、21−クラウン−7、アザ−18−クラウン−6、ジアザ−18−クラウン−6、アザ−21−クラウン−7、及びジアザ−21−クラウン−7を含む。本明細書に別段の定めが無い限り、ヘテロシクリル基は、随意に置換されてもよい。非芳香族ヘテロ環としても表される、ヘテロシクロアルキル基の説明的な例は、以下のものを含む。
用語「ヘテロシクロアルキル」はまた、限定されないが、単糖類、二糖類、及びオリゴ糖を含む、炭水化物の環状形態を全て含む。他に明記されない限り、ヘテロシクロアルキルは環の中に2乃至10の炭素を持つ。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数に言及する場合、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキルを構築する、(ヘテロ原子を含む)原子(即ち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子)の総数と同じでないことが理解される。本明細書に別段の定めが無い限り、ヘテロシクロアルキル基は、随意に置換されてもよい。
本明細書で使用されるような用語「ヘテロアリール」は、単独で又は組み合わせで、約5乃至約20の骨格環原子を含有する随意に置換した芳香族モノラジカルを指し、ここで、1以上の環原子は、酸素、窒素、硫黄、亜リン酸、シリコン、セレン、及びスズの中から独立して選択されたヘテロ原子であるが、これらの原子には限定されず、前記群の環は2つの隣接したO又はSの原子を包含しないことを前提とする。2以上のヘテロ原子が環の中に存在する実施形態において、2以上のヘテロ原子は互いに同じであり得るか、又は2以上のヘテロ原子の幾つか又は全ては、それぞれ他のものと異なり得る。用語「ヘテロアリール」は、少なくとも1つのヘテロ原子を有する、随意に置換した縮合及び非縮合のヘテロアリールラジカルを含む。用語「ヘテロアリール」はまた、5乃至約20の骨格環原子を有する縮合及び非縮合のヘテロアリール、同様に、5乃至約10の骨格環原子を有するものも含む。ヘテロアリール基への結合は、炭素原子又はヘテロ原子を介し得る。故に、制限しない例として、イミダゾール基は、その炭素原子(イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、又はイミダゾール−5−イル)、或いはその窒素原子(イミダゾール−1−イル又はイミダゾール−3−イル)の何れかを介して親分子に付けられてもよい。同様に、ヘテロアリール基は、その炭素原子の何れか又は全て、及び/又はそのヘテロ原子の何れか又は全てを介して、更に置換されてもよい。縮合ヘテロアリールラジカルは2乃至4の縮合環を備え、そこでは、付着する環はヘテロ芳香環であり、他の個々の環は、脂環式、芳香族、ヘテロ芳香族、又はそれらの任意の組み合わせであってもよい。単環のヘテロアリール基の制限しない例はピリジルを含み、縮合環のヘテロアリール基はベンズイミダゾリル、キノリニル、アクリジニルを含み、非縮合のビヘテロアリール基はビピリジニルを含む。ヘテロアリールの更なる例は、限定されないが、フラニル、チエニル、オキサゾリル、アクリジニル、アゼピニル、フェナジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、1,4−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラノニル、イミダゾリル、インドリル、イソキサゾリル、イソキノリニル、インドリジニル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリジニル、イソチアゾリル、イソインドリルオキサジアゾリル、インダゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、2−オキソアゼピニル、オキシラニル、1−オキシドピリジニル、1−オキシドピリミジニル、1−オキシドピラジニル、1−オキシドピリダジニル、1−フェニル−1H−ピロリル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラジニル、ピラゾリル、プリニル、フタラジニル、プテリジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアジニル、チアジアゾリル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、及びチオフェニルなど、並びに、例えばピリジル−N−オキシドなどのそれらのオキシドを含む。ヘテロアリール基の実例は、以下の部分を含む:
上記の基は全て、置換又は非置換であってもよい。本明細書で使用されるように用語「置換した」は、上記の基(例えば、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、及び/又はヘテロアリール)の何れかが更に官能化され得ることを意味し、少なくとも1つの水素原子は非水素原子置換基への結合により置き換えられる。本明細書に別段の定めがない限り、置換基は、次のものから選択された1以上の置換基を含んでもよい:オキソ、アミノ、−CO2H、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、チオオキシ、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、トリアルキルアンモニウム(−N+R3)、N−オキシド、イミド、及びエナミン;トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、トリアリールシリル基、ペルフルオロアルキル又はペルフルオロアルコキシ、例えば、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシなどの基におけるシリコン原子。「置換した」はまた、1以上の水素原子が、オキソ、カルボニル、カルボキシル、及びエステルの基における酸素;及び、イミン、オキシム、ヒドラゾン、及びニトリルなどの基における窒素などのヘテロ原子への高位結合(例えば、二重又は三重結合)により置き換えられる、上記の基の何れかを意味する。例えば、「置換した」は、1以上の水素原子が、−NH2、−NRgC(=O)NRgRh、−NRgC(=O)ORh、−NRgSO2Rh、−OC(=O)NRgRh、−ORg、−SRg、−SORg、−SO2Rg、−OSO2Rg、−SO2ORg、=NSO2Rg、及び−SO2NRgRhで置き換えられる、上記の基の何れかを含む。前述のものにおいて、RgとRhは同じ又は異なるものであり、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、N−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、N−ヘテロアリール、及び/又はヘテロアリールアルキルである。加えて、前述の置換基の各々はまた、上記の置換基の1以上で随意に置換されてもよい。更に、上記の基の何れかは、1以上の内部の酸素、硫黄、又は窒素の原子を含むように、置換されてもよい。例えば、アルキル基は、エーテル又はポリエーテルの基を形成するために、1以上の内部酸素原子で置換されてもよい。同様に、アルキル基は、チオエーテル、ジスルフィド等を形成するために、1以上の内部硫黄原子で置換されてもよい。
用語「随意の(optional)」又は「随意に(optionally)」は、後に記載される事象又は状況が生じる又は生じない場合があること、及び、この記載が、前記事象又は状況が生じる場合の例及び生じない場合の例を含むこと、を意図する。例えば、「随意に置換したアルキル」は、上記に定義されるように「アルキル」又は「置換したアルキル」を意味する。更に、随意に置換した基は、未置換(例えば−CH2CH3)、完全に置換(例えば−CF2CF3)、モノ置換(例えば−CH2CH2F)、又は、完全な置換とモノ置換との間にあるレベルで置換(例えば−CH2CHF2、−CH2CF3、−CF2CH3、−CFHCHF2など)されてもよい。そのような基は、立体的に非実用的及び/又は合成的に利用可能でない、任意の置換又は置換パターン(例えば、置換したアルキルは随意に置換したシクロアルキル基を含み、それは次に随意に置換したアルキル基を潜在的に無制限に含むと定義される)を導入することを意図されないことが、1以上の置換基を含有する任意の基に関して当業者に理解される。故に、記載された任意の置換基は、約1,000ダルトン、及びより典型的には、約500ダルトンまでの最大分子量を備えていると、通常は理解されねばならない。
「互変異性体」は、分子の1つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本明細書に提示された化合物は、互変異性体として存在してもよい。互変異性体は、単結合及び隣接した二重結合の切り換え(switch)を伴う水素原子の移動によって相互転換可能な化合物である。互変異性化が可能である配列を結合する際に、互変異性体の化学平衡が存在する。本明細書に開示される化合物の全ての互変異性体が考慮される。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、及びpHを含む様々な因子に依存する。互変体の相互転換の幾つかの例は次のものを含む:
本明細書に開示される化合物の「代謝物」は、化合物の代謝時に形成される、化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物の代謝時に形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。本明細書で使用されるように、用語「代謝した」は、有機体によって特定の物質が変化するプロセス(加水分解反応、及び、酸化反応等の酵素によって触媒される反応を含むが、これらに限定されない)の全体を指す。従って、酵素は化合物に対して特異的な構造上の変化を生成し得る。例えば、チトクロームP450は、様々な酸化反応及び還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、及び遊離スルフヒドリル基への、活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する。代謝についての更に詳しい情報は、「The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw Hill (1996)」から得てもよい。本明細書に開示される化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与及び宿主から採取した組織サンプルの解析により、又は、肝細胞を用いた化合物のインビトロでのインキュベーション及びその結果生じる化合物の解析の何れかによって、同定され得る。両方の方法は、当該技術分野で周知である。化合物の代謝物は、酸化プロセスによって形成され、対応するヒドロキシ含有化合物に相当してもよい。化合物は、1以上の薬理学的に活性な代謝物に代謝されてもよい。
本明細書で使用されるように、ペプチドの誘導体は、限定されないが、ステープル及び/又はHEMの付着(1以上のアミノ酸残基の置換、又はL−アミノ酸vsD−アミノ酸の置換)を可能にする修飾されたペプチド、そのペプチドのフラグメント、1以上の付加的なアミノ酸を備えたアナログ、コンプレックス、及び/又は凝集体を指す。ペプチドの誘導体は、ペプチドに対して少なくとも50%の同族性を有する同族体でもよい。ペプチドの誘導体は、ペプチドに対して少なくとも60%の同族性を有する同族体でもよい。ペプチドの誘導体は、ペプチドに対して少なくとも70%の同族性を有する同族体でもよい。ペプチドの誘導体は、ペプチドに対して少なくとも80%の同族性を有する同族体でもよい。ペプチドの誘導体は、ペプチドに対して少なくとも90%の同族性を有する同族体でもよい。
「薬学的に許容可能な」は、連邦政府又は州政府の規制機関によって承認されるもの或いは承認可能なもの、或いは、米国の薬局方、又はヒトを含む動物に使用するための他の一般に認識される薬局方に列挙されるものを指す。
「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能であり、且つ親化合物の所望の薬理活性を持つ、化合物の塩を指す。
「薬学的に許容可能な賦形剤、担体、又はアジュバント」は、本開示の少なくとも1つの抗体と共に、被験体に投与してもよい賦形剤、担体、又はアジュバントを指し、それらは、その薬理活性を破壊せず、且つ、治療用の量の化合物を送達するのに十分な用量で投与された時に無毒である。「薬学的に許容可能なビヒクル」は、本開示の少なくとも1つの抗体と共に投与される、希釈剤、アジュバント、賦形剤、又は担体を指す。
「処置すること(treating)」、「処置(treatment)」、或いは「処置する(treat)」、又は「緩和すること(alleviating)」或いは「緩和する(alleviate)」は、次のものを指す場合がある:1)診断された病理学的疾病又は障害の症状を治癒し、遅延し、和らげ、及び/又はその進行を止める、治療手段;及び/又は、2)標的とされた病理学的疾病又は障害の進行を予防する及び/又は遅くする、予防手段(prophylactic or preventative measures)。「処置」は、処置されている個体又は細胞の自然経過を変更しようとする試みにおける臨床的介入を指し、予防処置のため又は臨床病理学の間の何れかで実行され得る。望ましい治療効果は、疾患の発生又は再発の予防、症状の緩和、疾患の直接又は間接的な病理学的影響の減少、転移の予防、疾患進行の速度の減少、病状の回復又は軽減、及び寛解又は改善した予後を含む。故に、処置を必要とする人は、既に障害を持つ人;障害を持つ傾向のある人;及び、障害が予防されるべき人を含む。
「アミノ酸」は、自然発生及び合成のアミノ酸を指し、同様に、自然発生のアミノ酸と同じように機能するアミノ酸アナログ及びアミノ酸模倣体も指す。自然発生のアミノ酸は、後に修飾されるアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリン、ガンマ−カルボキシグルタマート、及びO−フォスフォセリンと同様に、遺伝コードによってコード化されたものである。アミノ酸アナログは、自然発生のアミノ酸、例えば、水素、カルボキシル基、アミノ基、及びR基(例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウム)に結合する、アルファ炭素と同じ基礎的な化学構造を有する化合物を指す。前記アナログは、修飾されたR基(例えば、ノルロイシン)又は修飾されたペプチドバックボーンを有するが、自然発生のアミノ酸と同じ基礎的な化学構造を保持することができる。アミノ酸模倣体は、アミノ酸の一般的な化学構造とは異なるが、自然発生のアミノ酸と同様に機能する構造を有する、化学化合物を指す。
本明細書で使用されるように、用語「治療剤」又は「ペプチド治療剤」又は「治療用ペプチド」は、別のタンパク質、ペプチド、細胞、又は組織の活性を調節する、タンパク質又はペプチドを指す。活性の調節は、タンパク質、ペプチド、細胞、又は組織の活性又は発現の増加、減少、刺激、又は予防を含み得る。治療剤は、疾患又は障害の病因に関係するタンパク質又はペプチドの活性を調節し得る。例示的なTAは、ホルモン、キナーゼ、受容体、リガンド、成長因子、調節タンパク質、代謝タンパク質、サイトカイン、ケモカイン、インターフェロン、ホスファターゼ、抗体、又はそれらの任意の組み合わせの少なくとも一部を含み得るが、これらに限定されない。
「障害」又は「疾患」は、本明細書に開示される物質/分子(例えば、本明細書に開示されるようなmTA又はPLC)又は方法による処置から利益を得る、状態を指す。これは、哺乳動物を問題となっている障害にかける病理学的状態を含む、慢性及び急性の障害又は疾患を含む。
処置の目的のための「哺乳動物」は、ヒト、げっ歯類(例えば、マウス及びラット)、並びにサル;家畜(domestic and farm animals);及び、イヌ、ネコ、畜牛、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウサギ等の、動物園、スポーツ、研究所、又はペット用の動物を含む、哺乳動物として分類される任意の動物を指す。幾つかの実施形態において、哺乳動物は、ヒト、げっ歯類、又はサルから選択される。
<実施例1:典型的な脂質誘導体の合成(模式図A)>
tert−ブチル(2−(2−(2−テトラデカンアミドエトキシ)エトキシ)エチル)カルバメート(A−2−a)
N−t−Boc−アミド−dPEG3−アミン(0.5g、2.0mmol)を、10mlの乾燥DMFにおいてミリスチン酸(0.46g、2.0mmol)の溶液に加え、そしてHATU(0.8g、2.1mmol)とDIEA(0.45mL、2.4mmol)を加えた。混合物を6時間、RTで撹拌し、溶媒を真空下で除去した。粗製材料をEtOAcに溶解し、冷たい1%のHCl、飽和NaHCO3、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製材料を、ヘキサン中で勾配25−50%のEtOAcを用いたシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物として0.83gの所望の化合物(収率90%)を得た。m/z(ESI+)459.6(M+H)。
tert−ブチル(2−(2−(2−((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバメート(A−2−b)
乾燥DMF(5mL)における、N−t−Boc−アミド−dPEG3−アミン(0.25g、1.0mmol)、ドコサヘキサエン酸(0.33g、1.0mmol)、HATU(0.41g、1.1mmol)、及びDIEA(0.22mL、1.2mmol)を使用する、A−2−aのための手順として同様の条件を使用して、表題化合物を調製した。収率68%、茶色の油。1H NMR(500MHz;CDCl3):δ0.97(t、J=6.0Hz、3H)、1.44(s、9H)、2.07(t、J=5.0Hz、2H)、2.25(J=5.0Hz、2H)、2.41(dd、J=5.0、6.5Hz、2H)、2.79−2.87(m、10H)、3.32(t、J=5.5Hz、2H)、3.45(dd、J=5.0、6.0Hz、2H)、3.55(t、J=5.0Hz、4H)、3.59−3.62(m、4H)、4.97(s、1H)、5.30−5.42(m、12H)、6.03(s、1H)。
tert−ブチル(2−(2−(2−((R)−4−((3R,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)−3−ヒドロキシ−10,13−ジメチルヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル)ペンタンアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバメート(A−2−c)
N−t−Boc−アミド−dPEG3−アミン(0.14g、0.55mmol)を、5mlの乾燥DMFにおいてNHS−活性化リトコール酸エステル(0.24g、0.5mmol)の溶液に加え、そして、DIEA(0.18mL、1.0mmol)を加えた。混合物を16時間、RTで撹拌し、溶媒を真空下で除去した。粗製材料をDCMに溶解し、冷たい1%のHCl、飽和NaHCO3、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製材料を、DCM中で勾配1−5%のメタノールを用いたシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物として0.48gの所望の化合物(収率80%)を得た。1H NMR(500MHz;CDCl3):δ0.62(s、3H)、0.90−2.25(m、30H)、3.31(s、2H)、3.43−3.46(s、2H)、3.52−3.56(m、4H)、3.59−3.60(m、6H)、4.94(s、1H)、6.05(s、1H);m/z(ESI+)628.6(M+H)。m/z(ESI+)607.5(M+H)。
N−(2−(2−(2−(2−ブロモアセトアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)テトラデカンアミド(A−3−a)
TFA(2ml、26mmol)を、10mlのDCMにおいてA−2−a(0.46g、1mmol)の溶液に加え、混合物をRTで3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製材料を凍結乾燥して、無色の油を得て、それを10mlのDCMに溶解した。ブロモ酢酸無水物(0.31g、1.2mmol)を加え、そしてDIEA(0.52ml、2.5mmol)を加えて、混合物をRTで3時間撹拌した。反応混合物をDCMとEtOAcで抽出し、1%のHCl、飽和NaHCO3、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製材料を、5%のメタノールを備える石油エーテル中で勾配20−50%のEtOAcを用いたシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物として0.37gの所望の化合物(2工程にわたり組み合わせられた収率、78%)を得た。1H NMR(500MHz;CDCl3):δ0.88(t、J=6.5Hz、3H)、1.25−1.32(m、20H)、1.62(t、J=7.5Hz、2H)、2.18(t、J=8.0Hz、2H)、3.47(dd、J=5.0、10.0Hz、2H)、3.50(dd、J=5.0、10.0Hz、2H)、3.56−3.58(m、2H)、3.59−3.62(m、2H)、3.63(d、J=5.5Hz、5H)、3.88(s、2H)、5.92−5.93(m、1H)、6.94(s、1H);7.04−7.17(m、1H);13C NMR(100MHz;CDCl3):δ14.55、23.12、26.20、29.76、29.79、29.95、30.06、30.08、30.09、30.11、32.35、37.23、69.84、70.46、70.83(2)、166.06、173.84;m/z(ESI+)480.6(M+H)。
(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)−N−(2−(2−(2−(2−ブロモアセトアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)ドコサ−4,7,10,13,16,19−ヘキサエンアミド(A−3−b)
A−3−aのための手順として同様の条件を使用して、表題化合物を調製した。収率67%、茶色の油。1H NMR(500MHz;CDCl3):δ0.96(t、J=5.0Hz、3H)、2.07(q、J=7.6Hz、2H)、2.23(J=7.2Hz、2H)、2.40(dd、J=7.2、13.8Hz、2H)、2.79−2.84(m、10H)、3.44−3.51(m、4H)、3.55−3.62(m、4H)、3.63(s、4H)、3.88(s、2H)、5.78−5.42(m、12H)、5.94(s、1H)、6.92(s、1H);m/z(ESI+)559.8(M+H)。
(R)−N−(2−(2−(2−(2−ブロモアセトアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)−4−((3R,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)−3−ヒドロキシ−10,13−ジメチルヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル)ペンタンアミド(A−3−c)
A−2−aの代わりにA−2−cを使用し、A−3−aのための手順として同様の条件を使用して、表題化合物を調製した。収率87%。白色固形物。1H NMR(500MHz;CDCl3):δ0.83(t、J=4.0Hz、3H)、0.85−0.94(m、6H)、1.00−1.91(m、28H)、3.41−3.64(m、12H)、3.85−3.88(m、2H)、4.86−4.94(m、1H)、6.05(t、J=7.2Hz、1H)、7.04(s、1H);m/z(ESI+)628.6(M+H)。
<実施例2:典型的な脂質誘導体の合成(模式図B−1とB−2)>
4.8mLのアセトニトリル/水(6:1)における2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エタノール(100mg、0.671mmol、89μL)の溶液を、ジ−tert−ブチル・ジカーボネート(151mg、0.691mmol)、その後0.5mLの1N NaOH(aq)で処理した。RTで45分間撹拌した後、有機溶媒を真空下で取り除き、残留物を飽和NH4Cl(aq)に溶解し、所望のカルバメートをEtOAcで抽出した。EtOAcの除去により、無色の油として57mg(34%の収率)のtert−ブチル2−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチルカルバメートを得た。
1.4mLのt−アミルアルコールにおけるtert−ブチル2−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチルカルバメート(68.5mg、0.275mmol)とミリスチルトシラート(101mg、0.275mmol)の溶液を、カリウムtert−ブトキシド(61.6mg、0.550mmol)とヨウ化カリウム(4.6mg、0.028mmol)で処理した。90℃で2時間加熱した後、反応物をrtに冷却し、飽和NH4Cl(aq)でクエンチし、そしてEtOAcで抽出して、Na2SO4で乾燥した。濃縮、及び、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーを介した後の精製により、無色の油として44mg(36%の収率)のtert−ブチル2−(2−(2−(テトラデシルオロキシ)エトキシ)エトキシ)エチルカルバメートを得た。
1.2mLのDCMにおけるtert−ブチル2−(2−(2−(テトラデシルオキシ)エトキシ)エトキシ)エチルカルバメート(26mg、0.058mmol)の溶液を、0.29mLのトリフルオロ酢酸で処理した。rtで50分間撹拌した後、混合物を濃縮し、2mLのDCMに再溶解した。この溶液の1mLのアリコートを別のバイアルに入れ、それを0℃に冷却し、その後、ブロモ酢酸無水物(10.3mg、0.040mmol)とDIEA(11μL、0.063mmol)を充填した(charged with)。rtで12時間撹拌した後、フラッシュカラムクロマトグラフィーを介して反応混合物を精製して、オフホワイト固形物として7.5mg(2工程にわたり55%の収率)の2−ブロモ−N−(2−(2−(2−(テトラデシルオキシ)エトキシ)エトキシ)−エチル)アセトアミドを得た。
tert−ブチル2−(2−(2−(2−ブロモエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチルカルバメート(B−2−a)
15mLのアセトニトリル/水(6:1)における2−(2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エタノール(400mg、2.07mmol、0.33mL)の溶液を、ジ−tert−ブチル・ジカーボネート(603mg、2.77mmol)、その後2.8mLの1N NaOH(aq)で処理した。RTで45分間撹拌した後、有機溶媒を真空下で取り除き、残留物を飽和NH4Cl(aq)に溶解し、所望のカルバメートをEtOAcで抽出した。EtOAcの除去により、無色の油として粗製のカルバメートを得た。
この油をDCMに溶解し、p−トルエンスルホニル塩化物(1.18g、6.21mmol)とピリジン(0.84mL、10.4mmol)で処理した。40℃で12時間撹拌した後、混合物をDCMで希釈し、1N HCl(2×10mL)、H2O(10mL)、及びブライン(10mL)で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、無色の油として330mg(2工程にわたり36%の収率)のトシラートを得た。
3.1mLの無水アセトンにおけるトシラート(203mg、0.453mmol)の溶液を、LiBr(385mg、4.53mmol)で処理した。60℃で8時間撹拌した後、溶媒を取り除き、結果として生じる残留物をEtOAcに溶解した。有機混合物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、無色の油として126mg(78%の収率)の表題化合物を得た。
2−((3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)−10,13−ジメチル−17−(6−メチルヘプタン−2−イル)−2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イルオキシ)エタノール(Bー2−b)
4mLのDCMにおけるコレステロール(1.50g、3.89mmol)の溶液を、p−トルエンスルホニル塩化物(1.49g、7.78mmol)、ピリジン(4mL)、及びDMAP(94.9mg、0.780mmol)で処理した。RTで12時間撹拌した後、混合物をDCMで希釈し、1N HCl(2×5mL)、H2O(5mL)、及びブライン(5mL)で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。クロロホルムとメタノールからの再結晶により、白色固形物として1.66g(79%の収率)のトシラート中間体を得た。
7.7mLの1,4−ジオキサンにおけるトシラート中間体(500mg、0.926mmol)を充填したマイクロウェーブバイアルを、2.6mLのエチレングリコールで処理した。10分間のマイクロ波照射により160℃に加熱した後、溶媒を取り除き、残留物をクロロホルムに溶解し、飽和NaHCO3(5mL)、H2O(5mL)、及びブライン(5mL)で洗浄し、その後、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる粗製材料の精製により、白色固形物として270mg(68%の収率)の表題化合物を得た。
2−ブロモ−N−(14−((3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)−10,13−ジメチル−17−(6−メチルヘプタン−2−イル)−2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3−イルオキシ)−3,6,9,12−テトラオキサテトラデシル)アセトアミド(B−2−c)
2.5mLのTHFにおけるB−2−b(219mg、0.509mmol)の溶液を、水素化ナトリウム(鉱油中60%の分散、20.4mg、0.509mmol)で処理し、30分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、2.5mLのTHFにおけるB−2−a(139mg、0.392mmol)で処理した。40℃で6時間加熱した後、反応物を飽和NH4Cl(aq)でクエンチし、EtOAcで抽出した。シリカゲルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる粗製材料の精製により、無色の油として101mg(36%の収率)のエーテル中間体を得た。
2.1mLのDCMにおけるエーテル中間体(74mg、0.105mmol)の溶液を、0.53mLのTFAで処理した。RTで40分間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮し、10mLのDCMに溶解した。この溶液の4mLのアリコートを別のバイアルに入れ、1mLの容量に濃縮し、0℃に冷却し、ブロモ酢酸無水物(13.6mg、0.053mmol)とDIEA(15μL、0.088mmol)を充填した。RTで12時間撹拌した後、反応混合物を、シリカゲルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって直接精製し、無色の油として12.6mg(2工程にわたり41%)の表題化合物を得た。
<実施例3:ステープルを備えたオキシントモジュリン−脂質複合体の合成(模式図C)>
C4−ステープル(L1)の調製
DCM(10mL)における1,4−ブタンジアミン(0.18g、2mmol)の溶液を、−20℃でブロモ酢酸無水物(1.1g、4mmol)とDIEA(0.7mL、4mmol)で処理した。その後、反応混合物を2時間撹拌し、溶媒を取り除いた。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、白色固形物として0.53gのL1を得た(収率81%)。
<中間体C−2を得るためのC4−ステープルとのペプチド架橋結合>
1,4−ジブロモアセトアミドブタン(L1)の1.5等量の混合溶媒溶液(1:4のCH3CN/30mM NH4HCO3のバッファーにおいて1.5等量、pH8.5)により、精製されたジシステインを含有するペプチドC−1をインキュベートすることにより架橋反応を行ない、1mMの最終的なペプチド濃度を得た。混合物を室温で2時間撹拌した。氷冷却の下で、その後、酢酸を滴下で加えてpH5にした。その後、粗製の架橋結合したペプチドを、分取HPLCにより精製した。メインピークを集めて凍結乾燥して、95%より大きな純度を備え、且つ70%より多くの生成物の収率である、粉末としてのC−2を得た。ペプチドの分子量を、ESI−MSにより分析した:calcd MW 4738.59;found 1185.6[M/4+1]+、948.7[M/5+1]+、789.8[M/6+1]+。
<中間体C−3を得るためのチオールの脱保護>
架橋結合したペプチドC−2を、アニソール/TFA(1:50)においてAgOTf(50等量)で処理して、1mMの最終的なペプチド濃度を得た。混合物を0℃で2時間撹拌した。エーテル(50倍)を加え、結果として生じる粉末を遠心分離により集めた。粉末を50%のAcOHにおいて懸濁し、0.2mMの最終的なペプチド濃度を得た。DTT(100等量)を加えた。混合物を、光が無い状態で2時間撹拌した。遠心分離後、上清を分取HPLCによって精製した。メインピークに相当する画分を集めて凍結乾燥して、95%より大きな純度を備え、且つ約35%より多くの生成物の収率である、粉末としてのC−3を得た。ペプチドの分子量を、ESI−MSにより分析した:calcd MW 4667.5;found 1167.7[M/4+1]+、934.6[M/5+1]+。
<ペプチド脂質複合体(C−4−a、C−4−b、C−4−c)を得るための脂質誘導体との共役>
Cysペプチド中間体C−3をDMSOに溶解し、THFに溶解した適切な脂質誘導体(ハロアセトアミド基を備えた)と反応させて、1mMの最終的なペプチド濃度を得た。混合物をRTで1時間撹拌した。TFAの追加により反応物をクエンチして最終的なpHを4にし、分取HPLCにより直接精製した。メインピークに相当する画分を集めて凍結乾燥して、95%より大きな純度を備え、且つ約65%より多くの生成物の収率である、粉末としての所望の化合物を得た。ペプチドの分子量を、ESI−MSにより分析した。
<実施例4:脂質−オルニチンのステープル前駆体とのオキシントモジュリン−脂質複合体の合成(模式図D)>
tert−ブチル(2−(2−(2−テトラデカンアミドエトキシ)エトキシ)エチル)カルバメート(D−1)
ミリスチン酸(0.46g、2mmol)を5mLのDMFに溶解した。HATU(0.8g、2.1mmol)とDIEPA(0.4mL、2.2mmol)を加え、その後、tert−ブチル(2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)エチル)カルバメート(0.5g、2mmol)を加えた。その後、反応混合物を6時間撹拌し、溶媒を取り除いた。生成物をEtOAc(3×15ml)で抽出した。有機質層を、飽和NaHCO3、冷却HCl(1M)、そしてブラインで連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、90%の生成物の収率で白色固形物として0.81gの所望の化合物を得た。ESI−MS:calcd MW 458.4;found 459.6[M+H]+。
ジ−tert−ブチル(5,16−ジオキソ−9,12−ジオキサ−6,15−ジアザノナコサン(diazanonacosane)−1,4−ジイル)ジカルバマート(D−2)。
DCM(10mL)におけるD−1(0.46g、1mmol)の溶液を2時間、TFA(2mL)で処理した。混合物を濃縮し、その後、5mLのDMFにおいてBoc−Orn(Boc)−OH(0.33g、1mmol)、HATU(0.41g、1.1mmol)、DIEPA(0.4mL、2.2mmol)を加えた。その後、反応混合物を6時間撹拌し、溶媒を取り除いた。生成物をEtOAc(3×15ml)で抽出した。有機質層を、飽和NaHCO3、冷却HCl(1M)、そしてブラインで連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、87%の生成物の収率で白色固形物として0.58gの所望の化合物を得た。ESI−MS:calcd MW 672.9;found 673.6[M+H]+。
(S)−N,N’−(5,16−ジオキソ−9,12−ジオキサ−6,15−ジアザノナコサン−1,4−ジイル)ビス(2−ブロモアセトアミド)(D−3、ステープルL2)
DCM(10mL)におけるD−2(0.33g、0.5mmol)の溶液を2時間、TFA(2mL)で処理した。混合物を濃縮し、その後、10mLのDCMにおいて、ブロモ酢酸無水物(0.52g、1mmol)、DIEPA(0.4mL、2.2mmol)を加えた。その後、反応混合物を6時間撹拌し、溶媒を取り除いた。生成物をEtOAc(3×15ml)で抽出した。有機質層を、飽和NaHCO3、冷却HCl(1M)、そしてブラインで連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、83%の生成物の収率で白色固形物として0.59gの所望の化合物を得た。ESI−MS:calcd MW 714.6;found 715.4[M+H]+。
1,4−ジブロモアセトアミドブタンをD−3と置き換えて、C−2と同様の方法で、ペプチド脂質複合体D−4を調製した。分取HPLCによる精製、そして凍結乾燥により、約55%の生成物の収率で95%より大きな純度を持つ白色粉末として、所望の化合物を得た。ペプチドの分子量を、ESI−MSにより分析した:calcd MW 4908.8;found 1228.0[M/4+1]+、982.6[M/5+1]+、819.0[M/6+1]+。
<実施例5:ステープルL3の調製>
tert−ブチル(9,20−ジオキソ−3,6,13,16−テトラオキサ−10,19−ジアザトリトリアコンタイル(diazatritriacontyl))カルバメート(E−1)
DCM(5mL)におけるtert−ブチル(2−(2−(2−テトラデカンアミドエトキシ)エトキシ)エチル)カルバメート(D−1)(0.23g、0.5mmol)の溶液を2時間、TFA(1mL)で処理した。混合物を濃縮し、その後、2mLのDMFにおいて2,2−ジメチル−4−オキソ−3,8,11−トリオキサ−5−アザテトラデカン−14−オイック酸(0.14g、0.5mmol)、HATU(0.21g、0.55mmol)、DIEPA(0.2mL、1.1mmol)を加えた。その後、反応混合物を6時間撹拌し、溶媒を取り除いた。生成物をEtOAc(3×10ml)で抽出した。有機質層を、飽和NaHCO3、冷却HCl(1M)、そしてブラインで連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、81%の生成物の収率で白色固形物として0.25gの所望の化合物を得た。
(S)−ジ−tert−ブチル(5,15,26−トリオキソ−9,12,19,22−テトラオキサ−6,16,25−トリアザノナトリアコンタン−1,4−ジイル)ジカルバマート(E−2)
DCM(5mL)におけるtert−ブチル(9,20−ジオキソ−3,6,13,16−テトラオキサ−10,19−ジアザトリアコンタイル)カルバメート(E−1)(0.15g、0.25mmol)の溶液を2時間、TFA(1mL)で処理した。混合物を濃縮し、その後、2mLのDMFにおいてBoc−Orn(Boc)−OH(85mg、0.25mmol)、HATU(105mg、0.275mmol)、DIEPA(0.1mL、0.5mmol)を加えた。その後、反応混合物を6時間撹拌し、溶媒を取り除いた。生成物をEtOAc(3×10ml)で抽出した。有機質層を、飽和NaHCO3、冷却HCl(1M)、そしてブラインで連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、77%の生成物の収率で白色固形物として0.16gの所望の化合物を得た。
(S)−N,N’−(5,15,26−トリオキソ−9,12,19,22−テトラオキサ−6,16,25−トリアザノナトリアコンタン−1,4−ジイル)ビス(2−ブロモアセトアミド)(L3)
DCM(5mL)における(S)−ジ−tert−ブチル(5,15,26−トリオキソ−9,12,19,22−テトラオキサ−6,16,25−トリアザノナトリアコンタン−1,4−ジイル)ジカルバマート(E−2)(125mg、0.15mmol)の溶液を2時間、TFA(2mL)で処理した。混合物を濃縮し、その後、0℃で5mLのDCMにおいて、ブロモ酢酸無水物(80mg、0.3mmol)、DIEPA(0.1mL、0.6mmol)を加えた。その後、反応混合物を6時間撹拌し、溶媒を取り除いた。生成物を10mLのACN/H2O/TFA(1:1:0.1)に溶解し、分取HPLC(C18カラム)により精製した。凍結乾燥により、2工程にわたり55%の収率で粉末としての所望の化合物を得た。
<実施例6:ステープルL4の調製>
(S)−ジ−tert−ブチル(1−アジド−13−オキソ−3,6,9−トリオキサ−12−アザヘプタデカン−14,17−ジイル)ジカルバマート(F−1)
Boc−Orn(Boc)−OH(1.32g、4mmol)を10mLにDMFに溶解した。HATU(1.7g、4.4mmol)とDIEPA(0.75mL、4.4mmol)を加え、その後、2−(2−(2−(2−アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)エタンアミン(0.88g、4mmol)を加えた。その後、反応混合物を16時間撹拌し、溶媒を取り除いた。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製して、75%の生成物の収率で白色固形物として1.5gの所望の化合物を得た。
(S)−ジ−tert−ブチル(1−アミノ−13−オキソ−3,6,9−トリオキサ−12−アザヘプタデカン−14,17−ジイル)ジカルバマート(F−2)
MeOH(20mL)における(S)−ジ−tert−ブチル(1−アジド−13−オキソ−3,6,9−トリオキサ−12−アザヘプタデカン−14,17−ジイル)ジカルバマート(F−1)(1.06g、2mmol)の溶液を6時間、Pd/C(0.11g)と1atmのH2で処理した。混合物を濾過し、濃縮した。粗製材料を、更に精製することなく次の工程ですぐに使用した。
(S)−tert−ブチル9−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2,2−ジメチル−4,10,24−トリオキソ−3,14,17,20−テトラオキサ−5,11,23−トリアザヘンテトラコンタン(triazahentetracontan)−41−オアート(oate)(F−3)
オクタデカン二酸・モノ−tert−ブチルエステル(0.22g、0.6mmol)を5mLのDMFに溶解した。HATU(0.23g、0.6mmol)とDIEPA(0.1mL、0.6mmol)を加え、その後、5mLのDMFにおいて(S)−ジ−tert−ブチル(1−アミノ−13−オキソ−3,6,9−トリオキサ−12−アザヘプタデカン−14,17−ジイル)ジカルバマート(F−2)(0.31g、0.6mmol)を加えた。その後、反応混合物を24時間撹拌し、溶媒を取り除いた。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製して、71%の生成物の収率で白色固形物として0.37gの所望の化合物を得た。
(S)−1−ブロモ−7−(2−ブロモアセトアミド)−2,8,22−トリオキソ−12,15,18−トリオキサ−3,9,21−トリアザノナトリアコンタン−39−オイック酸(L4)
DCM(10mL)における(S)−tert−ブチル9−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2,2−ジメチル−4,10,24−トリオキソ−3,14,17,20−テトラオキサ−5,11,23−トリアザヘンテトラコンタン−41−オアート(F−3)(0.26g、0.3mmol)の溶液を6時間、TFA(5mL)で処理した。混合物を濃縮し、その後、10mLのDCMにおいて、ブロモ酢酸無水物(0.16g、0.6mmol)、DIEPA(0.2mL、1.2mmol)を加えた。その後、反応混合物を0℃で2時間撹拌し、溶媒を取り除いた。生成物を10mLのACN/H2O/TFA(1:1:0.1)に溶解し、分取HPLC(C18カラム)により精製した。凍結乾燥により、2工程にわたり45%の収率で粉末としての所望の化合物を得た。
<実施例7:ステープルL5の調製>
<Fmoc−Lys(ivDde)−2−クロロトリチル樹脂(G−1)の調製>
2−クロロトリチル塩化樹脂(Novabiochem、100−200mesh、1% DVB、1.0mmol/gを充填)(5.0g、5mmol)を1時間、DCM(80mL)の中で膨張させ、その後流出させた。Fmoc−Lys(ivDde)−OH(Novabiochem、1等量)を、DMF(30mL)とDCM(30mL)とDIPEA(1.1等量)の中で懸濁した。この懸濁液を樹脂に加え、2時間振り混ぜた。樹脂を流し、DMF(3×)とDCM(3×)で洗浄し、CH3OH/DCM/DIPEA(8:1:1)で30分間処理して、未反応のトリチルクロライド部位をキャッピングし(cap)、DCM(3X)で洗浄し、真空下で乾燥して、使用するまでデシケーターに保管した。
<C18−二酸−Lys(ivDde)−2−クロロトリチル樹脂(G−2)>
G−1(5mmol)に、DMF(20%、100mL)においてピペリジンを加えた。混合物を30分振り混ぜ、流した。更に50mLの20%ピペリジンを加え、混合物を更に30分間振り混ぜた。正のニンヒドリン試験を観察した。その後、G−1について上述されるように樹脂を洗浄した。その後、樹脂を2時間、DMF(100mL)においてオクタデカン二酸・モノ−tert−ブチルエステル(AstaTech)(3等量、15mmol)、HATU(3.3等量)、及びDIPEA(3.3等量)で処理して、負のニンヒドリン試験を観察するまで繰り返した。G−1について記載されるように樹脂をDMFとDCMで洗浄して、次の工程に直接使用した。
<ステープルL5>
G−2を、DMF(100mL、15分)において2%のヒドラジンで2回処理した。正のニンヒドリン試験を観察した。その後、G−1について記載されるように樹脂を洗浄し、そして2時間、DMF(100mL)において、HATU(3.3等量)を使用するFmoc−PEG2プロピオン酸(Quanta BioDesign)(3等量)、及びDIPEA(3.3等量)で処理した。その後、前のように樹脂を洗浄した。その後、G−2について記載されるようにFmoc基を取り除き、上記の洗浄工程を繰り返した。その後、樹脂を2時間、DMF(100mL)においてFmoc−Orn(Fmoc)−OH(Novabiochem、3等量)、HATU(3.3等量)、及びDIPEA(3.3等量)で処理した。再度、上述のように樹脂を洗浄した。その後、Fmoc基を取り除き、上記の洗浄工程を繰り返した。その後、樹脂を30分間。200mLのDCMにおいてブロモ酢酸無水物(4等量)とDIPEA(4.4等量)で処理した。DCM(3×)で洗浄した後、1時間、10%のH2Oと10%のトリイソプロピルシランを含有するDCMにおいて、5mLの10%TFAを使用して、樹脂から生成物を開裂した。開裂後、TFAを減圧下で除去した。結果として生じる黄色の残留物を、冷たいジエチルエーテルで数回洗浄し、最終的に乾燥して、黄色の粉末として粗製生成物を得た。粗製のペプチドをDMSO(5mL)に溶解し、この溶液を50%のCH3CN−水により100mLの最終容量に希釈した。溶液を濾過した。濾過した溶液を、水(0.05%のTFA)の中で10%のCH3CN(0.05%のTFA)で平衡化された分取HPLCカラム(Phenomenex、Prep C18、300A、50×250mm)に入れて、水(0.05%のTFA)において10%のCH3CN(0.05%のTFA)によりカラムを溶出して、カラムからDMSOを洗浄した。その後、溶出剤の組成物を1分にわたり35%までCH3CN−水(0.05%のTFA)を勾配させ(ramped to)、直線勾配を水(0.05%のTFA)へとCH3CN(0.05%のTFA)の0.5%/minの速度で開始させ、50分間行った。溶出された画分を、分析的スケールの逆相C18カラム(Phenomenex、C18、120A、4.6×50mm)上で純度について確認し、>95%の純度で生成物を含有する画分を組み合わせ、凍結乾燥して、31%の生成物の収率で表題化合物を得た。生成物の分子量を、ESI−MSにより分析した:calcd MW 1117.0;found 1118.3[M+1]+、1119.2[M+2]+。
<実施例8:ステープルL6の調製>
2−クロロトリチル塩化物樹脂をRink Amide MBHA樹脂(Novabiochem)と置き換えることにより、L5と同様の方法でL6を調製した。分取HPLCによる精製と凍結乾燥により、約35%の生成物の収率で95%より大きな純度を持つ白色粉末として表題化合物を得た。ペプチドの分子量を、ESI−MSにより分析した:calcd MW 1116.0;found 1117.2[M+1]+、1118.7[M+2]+。
<実施例9:ステープルL23の調製>
2−クロロトリチル塩化物樹脂及びモノ−Fmocエチレンジアミン塩酸塩(Novabiochem)で始めることにより、L5と同様の方法でL22を調製した。分取HPLCによる精製と凍結乾燥により、約15%の生成物の収率で95%より大きな純度を持つ白色粉末として表題化合物を得た。ペプチドの分子量を、ESI−MSにより分析した:calcd MW 1159.1;found 1160.2[M+H]+。
<実施例10:チオエーテル結合を介するステープルを使用した架橋反応の基本手順>
その後、システイン側鎖のチオールを、ビス−チオエーテルのペプチド模倣大環状分子を形成するために、ハロアセトアミドにより誘導した(L1乃至L22)。架橋反応を、1:4のCH3CN/30mM NH4CO3のバッファー、pH8.5において1.5等量のリンカーの混合溶媒溶液によりペプチドをインキュベートすることにより行ない、1mMの最終的なペプチド濃度を得た。混合物をrtで2時間撹拌した。氷冷却の下で、その後、酢酸を滴下で加えてpH5にした。その後、粗製の架橋結合したペプチドを、分取HPLCにより精製した(C18カラム)。凍結乾燥により、白色固形物として所望のペプチドを得た。
図7は、所望のmTAを得るための2つの大環状化経路を表わす。ステープルは、1以上の付属のHEMSの有無にかかわらず、Lとして表される。
表1、2、及び6−9における付加的な化合物は、同様の手順を使用して調製されてもよい。
<実施例11:グルカゴン、GLP−1、GIP、又はGLP2受容体を過剰発現するCREBに反応的なルシフェラーゼの安定細胞株の生成>
ヒトグルカゴン受容体(GCGR)、グルカゴン様ペプチド1受容体(GLP−1R)、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド受容体(GIPR)、又はグルカゴン様ペプチド2受容体(GLP−2R)を過剰発現する、CREBに反応的なルシフェラーゼの安定したHEK 293細胞株を、以下のように生成した。
マニュアル(Qiagen, Netherlands)に記載されるように、HEK293細胞を、CREプロモーターの制御下でホタルルシフェラーゼ遺伝子をコード化するレンチウィルス(lent virus)に感染させ、そして、1週間1μg/mLのピューロマイシン(Life technologies, Carlsbad)を使用して選択した。生存した細胞をCRE−HEK293と命名し、それを広げて、そして、ヒトGCGR、GLP−1R、GIPR、又はGLP−2Rをコード化するG418の選択的な哺乳動物発現プラスミドでトランスフェクトした。要するに、GCGR、GLP−1R、GIPR、又はGLP−2Rのプラスミドを、Lipofectamine 2000を使用してCRE−HEK293細胞にトランスフェクトし、400μg/mLのジェネテシン(Life technologies, Carlsbad, CA)で選択した。その後、CRE−ルシフェラーゼと、GCGR、GLP−1R、GIPR、又はGLP−2Rとの両方を過剰発現する、単一のコロニーの安定細胞株を、インビトロの活性アッセイのために確立させた。これら4つの安定細胞株を、HEK293−GCGR−CRE、HEK293−GLP−1R−CRE、HEK293−GIPR−CRE、及びHEK293−GLP−2R−CREと命名した。
<実施例12:インビトロの活性アッセイ(受容体媒介性のcAMP合成)>
HEK293−GCGR−CRE、HEK293−GLP−1R−CRE、HEK293−GIPR−CRE、及びHEK293−GLP−2R−CREの細胞を、1つのウェルにつき5000の細胞の密度で白い384ウェルのプレートに蒔き、24時間培養した。用量依存的な方法で、細胞を異なるペプチドで処理した。翌日、10μlのBright−Gloの試薬(Promega, Madison, WI)を各ウェルに加え、Envisionのマルチラベルのプレートリーダ(PerkinElmer, Waltham, MA)を使用してホタルの発光を測定した。GraphPad Prism 6のソフトウェア(GraphPad, San Diego, CA)を使用して、各ペプチドのEC50を計算した。
表6−9から選択したmTAについての典型的なデータを図8−11に示す。
<実施例13:インビボの薬物動態学(PK)研究>
Charles River Limitedから得たメスのCD−1マウスを、インビボのPK研究のために一晩絶食させた後に使用した。pHを調整したリン酸緩衝生理食塩水(PBS)にペプチドを溶解した。i.v.又はs.c.の経路を介して、各ペプチド(0.3mg/kg)の100μLを各マウスに投与した。出血してから30分後すぐに、食物をマウスに与えた。ヘパリン処理したチューブに血液を抽出して、3,000xgで15分間遠心分離した。その後、結果として生じる上清の血漿を活性アッセイのために−80℃で保存した。各時点における血漿中のペプチドの濃度を、上述の活性アッセイにより測定し、各ペプチドのインビボの半減期を、Winnonlin Phoenixのソフトウェア(Pharsight Corp, St. Louis, MO)を使用して計算した。
表6−9から選択したmTAについての典型的なデータを図12A乃至Cに示す。曲線は、5匹の動物の平均を表わす。計算した半減期の値を示す。
<実施例14:経口グルコース負荷試験(OGTT)及び腹腔内グルコース負荷試験(IPGTT)>
CD1マウスを一晩絶食させ、そしてi.v.又はs.c.の経路を介してペプチドの特定量を投与した。6時間後、100mg/mLの濃度で、2g/kgの体質量においてグルコース溶液のボーラス用量をマウスに経口又は腹腔内に投与して、尾部の血中グルコースレベルを、2乃至3時間のグルコースの誘発(challenge)の前(0分)、及びその後に測定した。
mTA4とmTA37についての典型的なデータ(表6を参照)を、図13A乃至Dに示す(両方についてn=5)。mTA4とmTA37の両方は、野生型マウスにおいて機能的である。データは、mTAの投与の後に増大した経口グルコース耐性を示す。mTA4についてのOGTTの結果は、mTAの単一のi.v.投与の6時間後に、mTA4がエキセンジン−4より大きな効果を持つことを実証した。
<実施例15:体重、食物摂取量、及び内臓脂肪質量の測定>
Diet Induced Obese(DIO)のマウスをCharles Riverから購入し、GLP1Rアゴニスト又はGLP1R/GCGRデュアルアゴニストをs.c.経路で投与した。マウスの体重と食物摂取量を2週間、そして処置の前(合計5日)、及び処置中(合計5週)に、毎日モニタリングした。5週後、マウスを屠殺して、内臓脂肪を取り出して重さを量った。
mTA4又はmTA37により誘導された用量依存性の体重減少(表6を参照)を、図14A乃至Bに示す。5週間のmTA4又はmTA37の毎日の投与による体重損失と2週間の累積的な食物摂取量に対する慢性効果を、図15A乃至Bに示す。5週間のmTA4又はmTA37の毎日の投与後の腹腔内グルコース負荷の増大を、図16A乃至Bに示す。5週間のmTA4又はmTA37の毎日の投与後の空腹時グルコースレベルの減少を、図17に示す。
<実施例16:コレステロールレベルの測定>
製造業者のガイド(cholesterol assay kit, Abcam, Cambridge, England)に従うコレステロールレベルの測定のために、集めた血漿を使用した。簡潔に、コレステロールアッセイバッファーを使用して血漿を希釈し、コレステロールアッセイバッファー、コレステロールプローブ、酵素混合物、及びコレステロールエステラーゼを含有する反応混合物の同じ容量と反応させた。1時間37℃でのインキュベーションの後、560nmの吸光度を、Envisionのマルチラベルのプレートリーダ(PerkinElmer, Waltham, MA)を使用して測定した。後に、血漿中のコレステロールの濃度を、標準曲線を使用して計算した。
選択したmTAについての典型的なデータを図18Bに示す。5週間のmTA4又はmTA37の毎日の投与後に、血漿中のコレステロールレベルが減少した。
<実施例17:トリグルセリドレベルの測定>
トリグリセリド比色試験のキット(Cayman chemical, Ann Arbor, Michigan)を使用するトリグルセリドレベルの測定のために、集めた血漿を再度使用した。5μlの血漿サンプル又は標準を、384ウェルのプレートに加えて、その後、各ウェルに75μLの希釈した酵素バッファーを加えた。プレートを15分間室温でインキュベートして、Envisionのマルチラベルのプレートリーダ(PerkinElmer, Waltham, MA)を使用して560nmで吸光度を読み取った。再度、血漿中のトリグリセリドの濃度を、標準曲線を使用して計算した。
選択したmTAについての典型的なデータを図18Aに示す。5週間のmTA4又はmTA37の毎日の投与後に、血漿中のトリグルセリドレベルが減少した。
<実施例18:オイルレッドO染色(脂質滴の染色)>
肝臓の凍結組織切片を10μmに切断して、スライドで風乾した。5分間10%のホルマリンの中で固定した後、スライドを10分間、水道の流水(running tap water)で簡単に洗浄し、そして60^のイソプロパノールですすいだ。後に、オイルレッドOの希釈標準溶液(0.3%のオイルレッドO)を、15分間の脂質染色のために使用した。スライドを再度、60%のイソプロパノールですすぎ、そして核をアルムヘマトキシリン(alum haematoxylin)で軽く染色して、蒸留水ですすぎ、グリセリンゼリーでマウントした。30分後、顕微鏡検査下で写真を撮影した。
典型的なデータを図19に示し、そこでは、5週間のmTA4又はmTA37の毎日の投与後に脂質滴の量が減ったことが観察された。
<実施例19:モルモットに対するマイクロ針を用いたパッチの適用>
マイクロ針パッチによる経皮薬物送達を、モルモットを使用して行った。パッチ適用の1日前にモルモットの毛を剃った。2日目に、マイクロ針を使用するパッチを、5分間動物の皮膚に適用して、異なる時点(5分、30分、1時間、2時間、3時間、5時間、8時間、24時間、32時間、48時間、72時間)で血液を採取した。各時点でのペプチド濃度を、上述のような同じ方法(機能的な活性アッセイ)を使用して測定した。経皮のバイオアベイラビリティ(F)を、マイクロ針のパッチの適用とi.v.注入群との間の曲線下面積(AUC)の比率として計算した。
典型的なデータを図20−22に示す。i.v.又はs.c.注入、或いはマイクロ針を使用した経皮送達後のmTA4の薬物動態特性を、図20に示す。マイクロ針を使用した経皮送達を介したmTAの投与の24時間後、48時間後、及び96時間後の、経口グルコース負荷試験からの血中グルコース曲線とAUCの値を、図21A乃至Cと図22A乃至Cに示す。
<実施例20:潰瘍性大腸炎のマウスモデル(DSSモデル)>
マウスにおける大腸炎を、12日連続して飲料水中に3%のDSS(デキストラン硫酸ナトリウム)を加えることにより誘導した。DSSの配置に加えて、マウスを毎日、GLP−2のアナログ(40μg/kg/日)で処置した[GLP−2Gは、G2S変異を備えたGLP2配列であり、テデュグルチドと称される既知の薬物である]。正の対照群についてはシクロスポリンA(20mg/kg/日)を、負の対照群についてはPBSを使用した。実験期間中、体重を毎日測定した。
<腸管の重量/体重の測定>
処置の12日後に動物を屠殺する。小腸を直ぐに切除して(excited)、PBSで洗い流した。PBSを優しく圧搾した(squished out)後、分析用天秤を使用して腸管の重量を量った。その後、腸管対体重の比率を計算し、分析した。
12日間のmTA68の毎日の投与後のDSSにより誘導された大腸炎マウスにおける体重に対する、体重及び腸重量を、図23A乃至Bに示す。
<実施例21:糖尿病と肥満症の処置に関するmTAの効果と安全性>
目的:異なる用量のmTAをプラセボと比較して、糖尿病及び肥満症を患う患者の処置に関する効果と安全性を判定する。
研究タイプ:介入
研究設計:割当:無作為化
エンドポイント分類:安全性/有効性の研究
介入モデル:並列の割当
マスキング:二重盲検(被験体、介護者、研究者、結果の評価者(Outcomes Assessor))
第1の目的:処置
第1評価項目:血中グルコースの減少、体重とHbA1Cの減少[時間枠:52週まで][安全性問題として指定されるもの:無し]
第2評価項目:代謝特性の改善
[時間枠:52週まで][安全性の問題として指定されるもの:無し]
これは、糖尿病と肥満症の処置のための単一及びデュアルアゴニストの、国際的な、無作為化した、二重盲検の、プラセボ対照の、第II/III相試験である。