JP6555528B2 - エンドトキシン及び／又はサイトカインの吸着体及びその製造方法、これを配合した皮膚外用製剤及び経口投与用製剤、並びにエンドトキシン及び／又はサイトカインの吸着除去方法 - Google Patents
エンドトキシン及び／又はサイトカインの吸着体及びその製造方法、これを配合した皮膚外用製剤及び経口投与用製剤、並びにエンドトキシン及び／又はサイトカインの吸着除去方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6555528B2 JP6555528B2 JP2015230966A JP2015230966A JP6555528B2 JP 6555528 B2 JP6555528 B2 JP 6555528B2 JP 2015230966 A JP2015230966 A JP 2015230966A JP 2015230966 A JP2015230966 A JP 2015230966A JP 6555528 B2 JP6555528 B2 JP 6555528B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- endotoxin
- cytokine
- adsorbent
- zeolite
- raw material
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 title claims description 108
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 title claims description 97
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 title claims description 94
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 title claims description 94
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 24
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 title description 31
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 103
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 claims description 101
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 claims description 101
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 96
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 79
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 74
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 30
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 20
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 14
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 claims description 7
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 62
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 17
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 17
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 15
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 14
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 13
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 13
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 11
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 11
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 11
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 7
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 7
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- -1 clinobutyrite Chemical class 0.000 description 6
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101001055222 Homo sapiens Interleukin-8 Proteins 0.000 description 4
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000011229 interlayer Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- ANBBXQWFNXMHLD-UHFFFAOYSA-N aluminum;sodium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[Na+].[Al+3] ANBBXQWFNXMHLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 239000011494 foam glass Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229940050906 magnesium chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 3
- DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L magnesium dichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[Cl-].[Cl-] DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229910001388 sodium aluminate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 2
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- LZJOBYGVGAAXFX-UHFFFAOYSA-N O.O.O.O.O.O.[AlH3] Chemical compound O.O.O.O.O.O.[AlH3] LZJOBYGVGAAXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 2
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 108010014723 immunosuppressive acidic protein Proteins 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 2
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 229910018516 Al—O Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000000429 Factor XII Human genes 0.000 description 1
- 108010080865 Factor XII Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 1
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 229910018557 Si O Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004115 Sodium Silicate Substances 0.000 description 1
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- JGDITNMASUZKPW-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.Cl[Al](Cl)Cl JGDITNMASUZKPW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940009861 aluminum chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012013 faujasite Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000007602 hot air drying Methods 0.000 description 1
- 102000052624 human CXCL8 Human genes 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 238000010335 hydrothermal treatment Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002354 inductively-coupled plasma atomic emission spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000012454 limulus amebocyte lysate test Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 229910052680 mordenite Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000004848 nephelometry Methods 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000001139 pH measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N silicon monoxide Inorganic materials [Si-]#[O+] LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N sodium silicate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Si]([O-])=O NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052911 sodium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
- Compounds Of Alkaline-Earth Elements, Aluminum Or Rare-Earth Metals (AREA)
Description
本発明は、エンドトキシンやサイトカインの吸着除去に適した吸着体、およびこれを配合した皮膚外用製剤及び経口投与用製剤に関する。
エンドトキシン（内毒素）は、主としてグラム陰性菌に由来するリポ多糖であり、血液中で発熱、血圧低下、血管内凝固、ハーゲマン因子の活性化など種々の生物学的作用を示すことが知られている。特に臨床の場では、例えば外科手術後に患者血液中に混入したエンドトキシンによって重篤な悪性の症状を誘発することが知られている。
エンドトキシンの生物学的作用は、補体の活性化を除いて、ほとんどはサイトカインが介在している。サイトカインは、免疫系による感染症への防御反応として産生されるが、サイトカインが過剰産生され、それが過剰なレベルになると気道閉塞や多臓器不全を引き起こすとされている。
このように人体に及ぼす影響が大きいエンドトキシンやサイトカインを除去する技術として、エンドトキシンの吸着材（例えば、特許文献１〜３）、サイトカインの吸着材（例えば、特許文献４，５）が報告されている。
エンドトキシンの生物学的作用は、補体の活性化を除いて、ほとんどはサイトカインが介在している。サイトカインは、免疫系による感染症への防御反応として産生されるが、サイトカインが過剰産生され、それが過剰なレベルになると気道閉塞や多臓器不全を引き起こすとされている。
このように人体に及ぼす影響が大きいエンドトキシンやサイトカインを除去する技術として、エンドトキシンの吸着材（例えば、特許文献１〜３）、サイトカインの吸着材（例えば、特許文献４，５）が報告されている。
しかしながら、上記従来のエンドトキシンやサイトカインの吸着材は、ポリマーベースの吸着材であり、ポリマーベースの吸着材の場合、生産プロセス、吸着に用いられるリガンドの固定化といった複雑な工程が含まれており、その製造が困難であるものが多いという問題もある。また、上記従来のエンドトキシンやサイトカインの吸着材は、エンドトキシン、サイトカインの片方を吸着する吸着材であり、エンドトキシン、サイトカインの両方を効果的に吸着除去できるものではない。
かかる状況下、本発明はエンドトキシンやサイトカインの吸着除去に適した無機系吸着体、及びその応用品の提供を目的とする。
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、下記の発明が上記目的に合致することを見出し、本発明に至った。
すなわち、本発明は、以下の発明に係るものである。
＜１＞ ゼオライト及びハイドロタルサイト様化合物を複合化した組成物を含有するエンドトキシン及び／又はサイトカインの吸着体。
＜２＞ 当該吸着体に含まれるゼオライトの割合が、ゼオライトとハイドロタルサイト様化合物の合計を１００重量％として、１０〜９０重量％である＜１＞に記載のエンドトキシン及び／又はサイトカインの吸着体。
＜３＞ 前記＜１＞または＜２＞に記載のエンドトキシン及び／又はサイトカインの吸着体の製造方法であって、下記工程（１）〜（３）を含む、製造方法。
工程（１）：
ゼオライト及びアルカリ溶液を含有する原料（Ａ）を調製する工程
工程（２）：
２価金属（Ｍ2+）を含む可溶性塩及び３価金属（Ｍ3+）を含む可溶性塩を、水を主体とする溶媒に溶解し、ハイドロタルサイト様化合物の前駆体を含有する原料（Ｂ）を調製する工程
工程（３）：
前記原料（Ａ）と前記原料（Ｂ）とを接触させて、ゼオライト及びハイドロタルサイト様化合物が結合したイオン吸着材を含むスラリーを得る工程
＜４＞ 前記＜１＞または＜２＞に記載のエンドトキシン及び／又はサイトカインの吸着体を配合した皮膚外用製剤。
＜５＞ 前記＜１＞または＜２＞に記載のエンドトキシン及び／又はサイトカインの吸着体を配合した経口投与用製剤。
＜６＞ 前記＜１＞または＜２＞に記載のエンドトキシン及び／又はサイトカインの吸着体を、エンドトキシン及び／又はサイトカインを含有する被処理液体に接触させることにより、前記被処理液体からエンドトキシン及び／又はサイトカインを吸着除去するエンドトキシン及び／又はサイトカインの吸着除去方法。
＜７＞ 被処理液体が、エンドトキシン及び／又はサイトカインで汚染された生体液である＜６＞に記載のエンドトキシン及び／又はサイトカインの吸着除去方法。
＜１＞ ゼオライト及びハイドロタルサイト様化合物を複合化した組成物を含有するエンドトキシン及び／又はサイトカインの吸着体。
＜２＞ 当該吸着体に含まれるゼオライトの割合が、ゼオライトとハイドロタルサイト様化合物の合計を１００重量％として、１０〜９０重量％である＜１＞に記載のエンドトキシン及び／又はサイトカインの吸着体。
＜３＞ 前記＜１＞または＜２＞に記載のエンドトキシン及び／又はサイトカインの吸着体の製造方法であって、下記工程（１）〜（３）を含む、製造方法。
工程（１）：
ゼオライト及びアルカリ溶液を含有する原料（Ａ）を調製する工程
工程（２）：
２価金属（Ｍ2+）を含む可溶性塩及び３価金属（Ｍ3+）を含む可溶性塩を、水を主体とする溶媒に溶解し、ハイドロタルサイト様化合物の前駆体を含有する原料（Ｂ）を調製する工程
工程（３）：
前記原料（Ａ）と前記原料（Ｂ）とを接触させて、ゼオライト及びハイドロタルサイト様化合物が結合したイオン吸着材を含むスラリーを得る工程
＜４＞ 前記＜１＞または＜２＞に記載のエンドトキシン及び／又はサイトカインの吸着体を配合した皮膚外用製剤。
＜５＞ 前記＜１＞または＜２＞に記載のエンドトキシン及び／又はサイトカインの吸着体を配合した経口投与用製剤。
＜６＞ 前記＜１＞または＜２＞に記載のエンドトキシン及び／又はサイトカインの吸着体を、エンドトキシン及び／又はサイトカインを含有する被処理液体に接触させることにより、前記被処理液体からエンドトキシン及び／又はサイトカインを吸着除去するエンドトキシン及び／又はサイトカインの吸着除去方法。
＜７＞ 被処理液体が、エンドトキシン及び／又はサイトカインで汚染された生体液である＜６＞に記載のエンドトキシン及び／又はサイトカインの吸着除去方法。
本発明のエンドトキシン及び／又はサイトカインの吸着体によれば、液体中から効率的にエンドトキシン及び／又はサイトカインを吸着除去できる。また、本発明の吸着体を配合した皮膚外用製剤、経口投与用製剤によれば、ヒトや動物の皮膚、体内のエンドトキシンやサイトカインを吸着除去できる。
以下、本発明について例示物等を示して詳細に説明するが、本発明は以下の例示物等に限定されるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲において任意に変更して実施できる。
本発明は、ゼオライト及びハイドロタルサイト様化合物を複合化した組成物を含有するエンドトキシン及び／又はサイトカインの吸着体（以下、「本発明の吸着体」と記載する場合がある。）に関する。
本発明の吸着体が含有するゼオライト及びハイドロタルサイト様化合物を複合化した組成物（以下、「本発明の複合組成物」または、単に「複合組成物」と記載する場合がある。）は、ゼオライトとハイドロタルサイト様化合物とが互いに接触し、単純な篩分けなどでは分離しないように複合化した構造を有する複合組成物である。具体的には、ゼオライトをハイドロタルサイト様化合物が被覆した構造を有する複合組成物や、ゼオライトをハイドロタルサイト様化合物で結合した構造を有する複合組成物などの複合構造が挙げられる。複合組成物の構造は、Ｘ線回折法（ＸＲＤ）や電子顕微鏡で観察することで確認することができる。
本発明の吸着体が含有する複合組成物を構成するゼオライトに由来する陽イオン交換作用と、ハイドロタルサイト様化合物に由来する陰イオン交換作用により、液相中のイオンと置換することで陽イオン及び陰イオンの両方を吸着する性質を有する。
本発明の特徴のひとつは、本発明の複合組成物にエンドトキシン及びサイトカインに対する優れた吸着性を見出し、本発明の複合組成物をエンドトキシン及び／又はサイトカインの吸着用途に使用することにある。なお、本発明の複合組成物は、ゼオライト又はハイドロタルサイト様化合物を単独で使用した場合よりも、複合化によってより優れた吸着性を有する。
また、本発明の吸着体は、エンドトキシンやサイトカインの吸着性に優れると共に、無機系材料で構成されるため、有機系材料からなるポリマー系吸着体と比較して、安定性が高く、長期間の使用に耐えうる、という利点もある。
本発明の特徴のひとつは、本発明の複合組成物にエンドトキシン及びサイトカインに対する優れた吸着性を見出し、本発明の複合組成物をエンドトキシン及び／又はサイトカインの吸着用途に使用することにある。なお、本発明の複合組成物は、ゼオライト又はハイドロタルサイト様化合物を単独で使用した場合よりも、複合化によってより優れた吸着性を有する。
また、本発明の吸着体は、エンドトキシンやサイトカインの吸着性に優れると共に、無機系材料で構成されるため、有機系材料からなるポリマー系吸着体と比較して、安定性が高く、長期間の使用に耐えうる、という利点もある。
本発明の複合組成物が、なぜエンドトキシン及びサイトカインに対する優れた吸着性を有するかについての詳細な理由、メカニズムについては、現段階では完全に明らかではないが、以下のように推測される。
エンドトキシン及びサイトカインは負に帯電するため、イオン吸着性を有する本発明の複合組成物に吸着される性質がある。そして、さらに複合組成物を構成するゼオライトやハイドロタルサイト様化合物は、詳しくは後述するようにｎｍオーダーの微細孔や層状構造を有する。そのため、ゼオライトの微細孔やハイドロタルサイト様化合物の層間にエンドトキシン及びサイトカインが取り込まれていることが推測される。
エンドトキシン及びサイトカインは負に帯電するため、イオン吸着性を有する本発明の複合組成物に吸着される性質がある。そして、さらに複合組成物を構成するゼオライトやハイドロタルサイト様化合物は、詳しくは後述するようにｎｍオーダーの微細孔や層状構造を有する。そのため、ゼオライトの微細孔やハイドロタルサイト様化合物の層間にエンドトキシン及びサイトカインが取り込まれていることが推測される。
本発明の吸着体は、複合組成物のみから構成されていてもよいし、必要に応じて他の成分を混合させて用いてもよい。
以下、本発明の吸着体による除去対象であるエンドトキシン及びサイトカインについて説明する。
エンドトキシンは、グラム陰性菌の細胞壁中のリポ多糖（ＬＰＳ）であり、細胞溶解によって遊離される。実際には、グラム陰性菌の外膜の最も一般的な脂質成分のリポ多糖体である。発熱性物質であるエンドトキシンは、体内に入り込むと、強い炎症反応と発熱などの原因となり、より重篤な場合では敗血症を引き起こすことがある。なお、エンドトキシンの生物学的作用は、補体の活性化を除いて、ほとんどはサイトカインが介在している。
エンドトキシンは、グラム陰性菌の細胞壁中のリポ多糖（ＬＰＳ）であり、細胞溶解によって遊離される。実際には、グラム陰性菌の外膜の最も一般的な脂質成分のリポ多糖体である。発熱性物質であるエンドトキシンは、体内に入り込むと、強い炎症反応と発熱などの原因となり、より重篤な場合では敗血症を引き起こすことがある。なお、エンドトキシンの生物学的作用は、補体の活性化を除いて、ほとんどはサイトカインが介在している。
サイトカインは、感染などの刺激により各種の細胞によって産生され細胞外に放出されて作用する一群のタンパク質である。サイトカインは、生体内で過剰に産生されることにより各種炎症性疾患に関与する。そして、特に、全身性炎症反応症候群を引き起こす原因として、インターロイキンや腫瘍壊死因子やインターフェロン類が知られている。
本発明の吸着体の好適な処理対象として、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、トランスフォーミング・グロウス・ファクター・ベータ（ＴＧＦ−β）、血管新生増殖因子（ＶＥＧＦ）、免疫抑制酸性蛋白（ＩＡＰ）なる群から選ばれる少なくとも１種のサイトカインが挙げられる。この中でも、ＩＬ−８が好適な処理対象のひとつである。
本発明の吸着体の好適な処理対象として、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、トランスフォーミング・グロウス・ファクター・ベータ（ＴＧＦ−β）、血管新生増殖因子（ＶＥＧＦ）、免疫抑制酸性蛋白（ＩＡＰ）なる群から選ばれる少なくとも１種のサイトカインが挙げられる。この中でも、ＩＬ−８が好適な処理対象のひとつである。
次に本発明の吸着体が含有する複合組成物の構成成分について詳細に説明する。
（ゼオライト）
ゼオライトは、結晶中に０．４ｎｍ〜２ｎｍ程度の微細孔を持つ結晶性アルミノケイ酸塩の総称であり、Ｓｉ−Ｏ四面体とＡｌ−Ｏ四面体とが頂点のＯ原子を共有した三次元ネットワーク構造をもつ複合酸化物であり、その内部に含まれる交換性の陽イオン（Ｎａ+やＫ+）とイオン交換することで、陽イオンを吸着する。
ゼオライトは、結晶中に０．４ｎｍ〜２ｎｍ程度の微細孔を持つ結晶性アルミノケイ酸塩の総称であり、Ｓｉ−Ｏ四面体とＡｌ−Ｏ四面体とが頂点のＯ原子を共有した三次元ネットワーク構造をもつ複合酸化物であり、その内部に含まれる交換性の陽イオン（Ｎａ+やＫ+）とイオン交換することで、陽イオンを吸着する。
ゼオライトとしては、ＺＳＭ−５型ゼオライト、フォージャサイト型ゼオライト、モルデナイト型ゼオライト、Ｌ型ゼオライト、Ａ型ゼオライト、Ｘ型ゼオライト、Ｙ型ゼオライトなどが挙げられ、いずれも使用できる。また、クリノブチライト、モルデナイトや合成ゼオライト等のゼオライト様化合物も、ゼオライトと同等の機能を有するものとして、本発明におけるゼオライトして使用できるものとする。
ゼオライトの種類は、本発明の吸着体の処理対象（エンドトキシン及びサイトカインの種類）や使用用途を考慮して適宜選択すればよい。
なお、本発明の吸着体を、医療用途へ使用する場合には、ゼオライトには有害な不純物ができる限り少ない方が好ましい。例えば、高純度のシリカ源、アルミナ源、塩基性塩を原料とした合成ゼオライトは、本発明の吸着体に使用されるゼオライトとして好適である。これらのゼオライト原料については、本発明の吸着体の製造方法と併せて後述する。また、本発明の吸着体として、試薬グレードの合成ゼオライトを使用してもよい。
一方で、本発明の吸着体を、医療用途以外の用途、例えば、廃液中のエンドトキシンやサイトカインの除去等に使用する場合には、不純物が含有されていてもよく、より低コストなゼオライトを使用すればよい。
一方で、本発明の吸着体を、医療用途以外の用途、例えば、廃液中のエンドトキシンやサイトカインの除去等に使用する場合には、不純物が含有されていてもよく、より低コストなゼオライトを使用すればよい。
（ハイドロタルサイト様化合物）
本発明において、ハイドロタルサイト様化合物は、下記一般式（Ｉ）で表される化合物を意味する。
[Ｍ2+ 1-xＭ3+ x(ＯＨ)2][Ａn- x/n・mＨ2Ｏ]・・・・・・・（Ｉ）
本発明において、ハイドロタルサイト様化合物は、下記一般式（Ｉ）で表される化合物を意味する。
[Ｍ2+ 1-xＭ3+ x(ＯＨ)2][Ａn- x/n・mＨ2Ｏ]・・・・・・・（Ｉ）
なお、式（Ｉ）で表される化合物において、Ｍ2+とＭ3+は２価及び３価の金属イオンであり、Ａn- x/nは層間陰イオンを表す。また。ｘは、０．２０〜０．３３の範囲の数値である。
また、[Ａn- x/n・mＨ2Ｏ]におけるｍは０以上の数値であり、脱水状態によって大きく変化する。
また、[Ａn- x/n・mＨ2Ｏ]におけるｍは０以上の数値であり、脱水状態によって大きく変化する。
ハイドロタルサイト様化合物は、[Ｍ2+ 1-xＭ3+ x(ＯＨ)2]で表されるシート状の水酸化物が幾層も重なった層状構造を有し、その層間には、交換性の陰イオン（Ａn- x/n）と水（Ｈ2Ｏ）が保持された構造を有する。なお、静電的なバランスは、層間に陰イオンが取り込まれることによって保たれていて、層間の陰イオン同士の隙間には水分子（層間水）が存在する。
ハイドロタルサイト様化合物はシートの積み重なり方によって、菱面体晶系と六方晶系のポリタイプがあり、本発明の複合組成物ではいずれでもよい。
ハイドロタルサイト様化合物はシートの積み重なり方によって、菱面体晶系と六方晶系のポリタイプがあり、本発明の複合組成物ではいずれでもよい。
ハイドロタルサイト様化合物は、その層間に含まれる陰イオンと、イオン交換することで、陰イオンを吸着する。
ハイドロタルサイト様化合物の種類は、本発明の吸着体の処理対象（エンドトキシン及びサイトカインの種類）を考慮して適宜選択すればよい。
シート状の水酸化物を構成する２価の金属イオン（Ｍ2+）としては、Ｍｇ2+、Ｃａ2+、Ｍｎ2+又はＣｕ2+等が挙げられる。また、３価の金属イオン（Ｍ3+）としては、Ａｌ3+、Ｆｅ3+又はＴｉ3+等が挙げられる。また、層間陰イオン（Ａn- x/n）としては、Ｃｌ-、ＣＯ3 2-、ＳＯ4 2-などが挙げられる。
本発明の複合組成物におけるハイドロタルサイト様化合物の合成方法については、後述する製造方法にて説明する。
（複合組成物の組成）
本発明の複合組成物のゼオライトとハイドロタルサイト様化合物の割合は、それぞれが均質な組成物を形成できる範囲であればよく、使用目的に応じて選択すればよい。例えば、処理対象における、陽イオン含有量が多い場合はゼオライトの割合を大きくし、陰イオン含有量が多い場合はハイドロタルサイト様化合物の割合を多くすればよい。
本発明の複合組成物に含まれるゼオライトの重量割合は、ゼオライトとハイドロタルサイト様化合物の合計を１００重量％として、通常、０．０１〜９９．９重量％であり、好適には１０〜９０重量％であり、より好適には３０〜７０重量％である。
本発明の複合組成物のゼオライトとハイドロタルサイト様化合物の割合は、それぞれが均質な組成物を形成できる範囲であればよく、使用目的に応じて選択すればよい。例えば、処理対象における、陽イオン含有量が多い場合はゼオライトの割合を大きくし、陰イオン含有量が多い場合はハイドロタルサイト様化合物の割合を多くすればよい。
本発明の複合組成物に含まれるゼオライトの重量割合は、ゼオライトとハイドロタルサイト様化合物の合計を１００重量％として、通常、０．０１〜９９．９重量％であり、好適には１０〜９０重量％であり、より好適には３０〜７０重量％である。
＜複合組成物の製造方法＞
本発明の複合組成物は、以下に説明する製造方法（以下、「本発明の複合組成物の製造方法」又は単に「本発明の製造方法」と称す。）で製造されることが好適である。
本発明の複合組成物は、以下に説明する製造方法（以下、「本発明の複合組成物の製造方法」又は単に「本発明の製造方法」と称す。）で製造されることが好適である。
以下、本発明の複合組成物の製造方法について説明する。
本発明の複合組成物の製造方法は、下記工程を有することを特徴とする。
工程（１）：
ゼオライト及びアルカリ溶液を含有する原料（Ａ）を調製する工程
工程（２）：
２価金属（Ｍ2+）を含む可溶性塩及び３価金属（Ｍ3+）を含む可溶性塩を、水を主体とする溶媒に溶解し、ハイドロタルサイト様化合物の前駆体を含有する原料（Ｂ）を調製する工程
工程（３）：
前記原料（Ａ）と前記原料（Ｂ）とを接触させて、ゼオライト及びハイドロタルサイト様化合物を含むスラリーを得る工程
本発明の複合組成物の製造方法は、下記工程を有することを特徴とする。
工程（１）：
ゼオライト及びアルカリ溶液を含有する原料（Ａ）を調製する工程
工程（２）：
２価金属（Ｍ2+）を含む可溶性塩及び３価金属（Ｍ3+）を含む可溶性塩を、水を主体とする溶媒に溶解し、ハイドロタルサイト様化合物の前駆体を含有する原料（Ｂ）を調製する工程
工程（３）：
前記原料（Ａ）と前記原料（Ｂ）とを接触させて、ゼオライト及びハイドロタルサイト様化合物を含むスラリーを得る工程
本発明の製造方法の特徴のひとつは、工程（３）において、前駆体を含む原料（Ｂ）からハイドロタルサイト様化合物を合成する際に必要となるアルカリ成分を、ゼオライトを含むアルカリ原料（Ａ）として添加することにある。このようにすることで、ゼオライトと、合成されるハイドロタルサイト様化合物とが均等に分散した微細粒子を含むスラリーが得られる。このスラリーから通常、溶媒を留去して、イオン交換剤として用いられる。
このような本発明の複合組成物の製造方法では、複合組成物を合成する段階において陽イオン交換性を有するゼオライトと陰イオン交換性を有するハイドロタルサイト様化合物が混合され、両者が結合しているため、合成後のハイドロタルサイト様化合物にゼオライト粉末を混合する場合と比較して、エンドトキシン及びサイトカインに対する優れた吸着能を有する複合組成物を再現性良く安定的に製造することができる。
以下、本発明の複合組成物の製造方法における各工程をより詳細に説明する。
＜工程（１）＞
工程（１）は、ゼオライトとアルカリ溶液を含有する原料（Ａ）を調製する工程である。
ゼオライトの物性等は、上述の通りであるため、説明を省略する。
工程（１）は、ゼオライトとアルカリ溶液を含有する原料（Ａ）を調製する工程である。
ゼオライトの物性等は、上述の通りであるため、説明を省略する。
原料（Ａ）としては、ゼオライト及びアルカリ溶液を含有していればよく、ゼオライトがアルカリ溶液に分散した溶液あるいはスラリー、顆粒状のゼオライトにアルカリ溶液を含有させたもの等いかなる形態でもよい。
原料（Ａ）におけるゼオライトとアルカリ溶液の割合は、本発明の複合組成物におけるゼオライトとハイドロタルサイト様化合物の比率を考慮し、かつ、工程（３）において原料（Ａ）と原料（Ｂ）とが、短時間に均等にできる範囲で決定される。
原料（Ａ）におけるゼオライトとアルカリ溶液の割合は、本発明の複合組成物におけるゼオライトとハイドロタルサイト様化合物の比率を考慮し、かつ、工程（３）において原料（Ａ）と原料（Ｂ）とが、短時間に均等にできる範囲で決定される。
また、原料（Ａ）は、アルカリ性、すなわちｐＨ７超を必須とし、ｐＨ１１以上が好ましい。原料（Ａ）のｐＨが７未満であると、工程（３）において、原料（Ｂ）と混合した際に混合溶液が所定のｐＨとならず、ハイドロタルサイト様化合物が形成されない。
原料（Ａ）におけるアルカリ溶液の溶媒は、水又は水を主体とする溶媒である。当該溶媒の水の割合は、５０重量％以上、好ましくは８０重量％以上（１００重量％含む）である。水以外の溶媒としては、揮発性を高めるために、エタノールなどが挙げられる。
原料（Ａ）に含まれるゼオライトは、天然のゼオライトでもよく、合成したゼオライトでもよく、水又は水を主体とする溶媒に塩基性塩と共に添加して、アルカリ性の原料（Ａ）を調製する。
なお、皮膚外用製剤や経口投与用製剤等の医療用途に使用する場合を考慮すると、不純物の少ない合成ゼオライトを使用することも好ましい。例えば、市販の試薬グレードの合成ゼオライトは好適例の一つである。
なお、皮膚外用製剤や経口投与用製剤等の医療用途に使用する場合を考慮すると、不純物の少ない合成ゼオライトを使用することも好ましい。例えば、市販の試薬グレードの合成ゼオライトは好適例の一つである。
また、原料（Ａ）の調整方法として、シリカ源、アルミナ源、塩基性塩を含む溶液を加熱処理してゼオライトを合成することによって原料（Ａ）を調製すると、ゼオライトの分散性が高くなることに加え、合成時に使用した塩基性塩によりアルカリ性となるため、別途塩基性塩を添加する必要がないという利点がある。
ゼオライト合成に用いられるシリカ源、アルミナ源、及び塩基性塩は、本発明の複合組成物として機能する陽イオン吸着性を有するゼオライトが合成できるものであればよく、特に制限はない。
具体的には、ゼオライト合成に好ましく用いられるシリカ源として、ケイ酸ナトリウム、ケイ酸カルシウム等のケイ酸塩等が挙げられる。また、シリカガラスをシリカ源として使用してもよい。
具体的には、ゼオライト合成に好ましく用いられるシリカ源として、ケイ酸ナトリウム、ケイ酸カルシウム等のケイ酸塩等が挙げられる。また、シリカガラスをシリカ源として使用してもよい。
また、アルミナ源として、例えば、アルミン酸ナトリウム等が挙げられる。塩基性塩として、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属の水酸化物が挙げられる。
医療用途に使用する場合を考慮すると、安全面の観点からもシリカ源、アルミナ源、塩基性塩として用いる原料は、できる限り純度が高いことが好ましい。
シリカ源、アルミナ源及び塩基性塩を、目的とする種類のゼオライトが形成される割合で混合し、加熱処理を行うことで、目的とする種類のゼオライトを形成する。加熱方法は特に限定はないが、例えば、水熱処理またはマイクロ波による加熱処理を挙げることができる。
低コストに単一骨格を有するゼオライトを再現性良く形成できる点で、特開２０１２−４１２５１号公報で開示された製造方法により、合成されたゼオライトは好適例の一つである。当該方法では、１００℃以下の低温で目的とするゼオライトが合成でき、かつ、合成後の溶液はアルカリ性であるため、合成後の溶液を原料（Ａ）として用いることができる。
なお、原料（Ａ）には、本発明の効果を損なわない範囲で、ゼオライト以外の成分を任意の割合で含有していてもよい。例えば、ｐＨ調整剤、粘度調製剤などが挙げられる。
原料（Ａ）の各成分を混合するときの温度は、通常は室温でよいが、性能を損なわない範囲で、４０〜１００℃程度に加温してもよい。
混合順序も反応や沈殿物が発生するなど特段の問題がない限り任意であり、原料（Ａ）の構成成分のうち、何れか２成分又は３成分以上を予め配合し、その後に残りの成分を混合してもよいし、一度に全部を混合してもよい。
混合順序も反応や沈殿物が発生するなど特段の問題がない限り任意であり、原料（Ａ）の構成成分のうち、何れか２成分又は３成分以上を予め配合し、その後に残りの成分を混合してもよいし、一度に全部を混合してもよい。
＜工程（２）＞
工程（２）は、ハイドロタルサイト様化合物の前駆体として、２価金属（Ｍ2+）を含む可溶性塩及び３価金属（Ｍ3+）を含む可溶性塩を、水を主体とする溶媒に溶解した原料（Ｂ）を調製する工程である。
工程（２）は、ハイドロタルサイト様化合物の前駆体として、２価金属（Ｍ2+）を含む可溶性塩及び３価金属（Ｍ3+）を含む可溶性塩を、水を主体とする溶媒に溶解した原料（Ｂ）を調製する工程である。
３価金属（Ｍ3+）を含む可溶性塩としては、ハイドロタルサイト様化合物の前駆体となりうる化合物であればよい。好ましくは、Ａｌ、Ｆｅ及びＴｉのいずれか１種を含む可溶性塩であり、それぞれの元素の塩化物（ＭＣｌ3）、硫酸塩（Ｍ2（ＳＯ4）3）、硝酸塩（Ｍ（ＮＯ3）3）等が挙げられる。この中でも、Ａｌ塩化物であるＡｌＣｌ3は好適な前駆体の一つである。
２価金属（Ｍ2+）を含む可溶性塩としては、ハイドロタルサイト様化合物の前駆体となりうる化合物であればよい。好ましくは、Ｍｇ、Ｃａ、Ｍｎ及びＣｕのいずれか１種を含む可溶性塩であり、それぞれの元素の塩化物（ＭＣｌ2）、硫酸塩（ＭＳＯ4）、硝酸塩（Ｍ（ＮＯ3）2）等が挙げられる。この中でも、Ｍｇ塩化物であるＭｇＣｌ2は好適な前駆体の一つである。
溶媒としては、水を主体とする溶媒が用いられる。当該溶媒の水の割合は、５０重量％以上、好ましくは８０重量％（１００重量％含む）である。水以外の溶媒としては、上記可溶性塩の溶解性を損なわない溶媒が選択され、例えば、エタノールなどが挙げられる。
２価金属（Ｍ2+）を含む可溶性塩及び３価金属（Ｍ3+）を含む可溶性塩の割合は、合成目的のハイドロタルサイト様化合物の組成及びゼオライトに対する重量割合を考慮して適宜決定される。
なお、原料（Ｂ）には、本発明の効果を損なわない範囲で、２価金属（Ｍ2+）を含む可溶性塩及び３価金属（Ｍ3+）を含む可溶性塩以外の成分を任意の割合で含有していてもよい。例えば、ｐＨ調整剤、粘度調製剤などが挙げられる。
原料（Ｂ）は、構成成分（２価金属（Ｍ2+）を含む可溶性塩及び３価金属（Ｍ3+）を含む可溶性塩、必要に応じて他の成分）を混合することで調整することができる。通常、水を主体とする溶媒に、前記構成成分を添加することにより調整される。
原料（Ｂ）を調整するときの温度は、通常は室温であるが、性能を損なわない範囲で、室温以下に冷却したり、３０〜７０℃程度に加温してもよい。
混合順序も反応や沈殿物が発生するなど特段の問題がない限り任意であり、原料（Ｂ）の構成成分のうち、何れか２成分又は３成分以上を予め配合し、その後に残りの成分を混合してもよいし、一度に全部を混合してもよい。
原料（Ｂ）を調整するときの温度は、通常は室温であるが、性能を損なわない範囲で、室温以下に冷却したり、３０〜７０℃程度に加温してもよい。
混合順序も反応や沈殿物が発生するなど特段の問題がない限り任意であり、原料（Ｂ）の構成成分のうち、何れか２成分又は３成分以上を予め配合し、その後に残りの成分を混合してもよいし、一度に全部を混合してもよい。
＜工程（３）＞
工程（３）は、工程（１）及び工程（２）で調製した、原料（Ａ）と原料（Ｂ）とを接触させて、ゼオライト及びハイドロタルサイト様化合物が複合化した複合組成物を含むスラリーを得る工程である。
工程（３）では、原料（Ｂ）に含まれるハイドロタルサイト様化合物の前駆体は、ｐＨ６．０以上となることによって、ハイドロタルサイト様化合物を形成する。
本発明の製造方法の特徴は、そのアルカリ源として原料（Ａ）を用いることにあり、ゼオライトを含む原料（Ａ）と原料（Ｂ）との接触により、ゼオライト存在下でハイドロタルサイト様化合物が合成されるので、ゼオライトとハイドロタルサイト様化合物とが均一に複合化した複合組成物を得ることができる。
工程（３）は、工程（１）及び工程（２）で調製した、原料（Ａ）と原料（Ｂ）とを接触させて、ゼオライト及びハイドロタルサイト様化合物が複合化した複合組成物を含むスラリーを得る工程である。
工程（３）では、原料（Ｂ）に含まれるハイドロタルサイト様化合物の前駆体は、ｐＨ６．０以上となることによって、ハイドロタルサイト様化合物を形成する。
本発明の製造方法の特徴は、そのアルカリ源として原料（Ａ）を用いることにあり、ゼオライトを含む原料（Ａ）と原料（Ｂ）との接触により、ゼオライト存在下でハイドロタルサイト様化合物が合成されるので、ゼオライトとハイドロタルサイト様化合物とが均一に複合化した複合組成物を得ることができる。
より均質なハイドロタルサイト様化合物が形成される点で、ｐＨ６．０〜１１．５の範囲であることが好ましい。この範囲になるように、原料（Ａ）の塩基性塩濃度、添加量を調整する。
原料（Ａ）と原料（Ｂ）とを接触させるときの温度は、通常は室温であるが、性能を損なわない範囲で、室温以下に冷却したり、３０〜７０℃程度に加温してもよい。
原料（Ａ）と原料（Ｂ）とを接触させる方法としては、ハイドロタルサイト様化合物が形成され、特段の問題がない限り任意である。すなわち、原料（Ａ）と原料（Ｂ）とを一度に全部を混合してもよいし、原料（Ａ）の一部を原料（Ｂ）に添加、混合を繰り返して混合してもよい。
ハイドロタルサイト様化合物とゼオライトがより均一に結合するように原料（Ｂ）に原料（Ａ）を滴下することによって、原料（Ａ）と原料（Ｂ）とを接触させて行うことが好ましい。この際、原料（Ｂ）を撹拌しながら原料（Ａ）を滴下することがより好ましい。
なお、混合後のスラリーには、本発明の効果を損なわない範囲で、原料（Ａ）及び原料（Ｂ）以外の成分を任意の割合で含有させてもよい。例えば、ｐＨ調整剤、粘度調製剤などが挙げられる。
また、工程（３）において、原料（Ｂ）に含まれるハイドロタルサイト様化合物の前駆体に対する、原料（Ａ）由来のアルカリが不足する場合に、さらにアルカリ溶液を添加することが好ましい。追加添加されるアルカリ溶液における塩基性塩、溶媒は、本発明の効果を損なわない限り、任意である。
また、原料（Ａ）及び原料（Ｂ）の混合後のスラリーには、必要に応じて水や水を主体とする溶媒を添加して希釈してもよい。
＜工程（４）＞
工程（３）で得られるスラリーには、本発明の複合組成物が含まれる。スラリーをこのまま用いることもできるが、
本発明の製造方法では、さらに、工程（４）として、工程（３）で得られた複合組成物を含むスラリーへ炭酸塩、硝酸塩及び硫酸塩から選ばれる１種の化合物を溶解させた溶液（Ｃ）を添加する、又は当該スラリーを固液分離して得られた複合組成物を溶液（Ｃ）に添加することにより、複合組成物に含まれる交換性陰イオンを置換させる工程を有していてもよい。
例えば、原料に塩化物を使用した場合、層間陰イオンとしてＣｌ-が入った、Ｃｌ型ハイドロタルサイト様化合物が合成されるが、用途に応じて、炭酸イオン（ＣＯ3 2-）、硫酸イオン（ＳＯ4 2-）、硝酸イオン（ＮＯ3 -）等に置換してもよい。
工程（３）で得られるスラリーには、本発明の複合組成物が含まれる。スラリーをこのまま用いることもできるが、
本発明の製造方法では、さらに、工程（４）として、工程（３）で得られた複合組成物を含むスラリーへ炭酸塩、硝酸塩及び硫酸塩から選ばれる１種の化合物を溶解させた溶液（Ｃ）を添加する、又は当該スラリーを固液分離して得られた複合組成物を溶液（Ｃ）に添加することにより、複合組成物に含まれる交換性陰イオンを置換させる工程を有していてもよい。
例えば、原料に塩化物を使用した場合、層間陰イオンとしてＣｌ-が入った、Ｃｌ型ハイドロタルサイト様化合物が合成されるが、用途に応じて、炭酸イオン（ＣＯ3 2-）、硫酸イオン（ＳＯ4 2-）、硝酸イオン（ＮＯ3 -）等に置換してもよい。
＜その他の工程＞
工程（３）で得られるスラリーには、本発明の複合組成物が含まれる。スラリーをこのまま用いることもできるが、通常、脱水工程により、溶媒を除去して用いられる。脱水方法は公知の方法を用いて行えばよく、例えば、濾過、遠心分離、加圧脱水、減圧脱水等による固液分離方法が挙げられる。
また、脱水工程の前段に、洗浄工程により不純物を除去してもよい。また、より不純物を除去するために、洗浄と脱水を２回以上繰り返し行ってもよい。洗浄に用いる溶媒は水であることが好ましく、より好ましくは純水および／またはイオン交換水である。
工程（３）で得られるスラリーには、本発明の複合組成物が含まれる。スラリーをこのまま用いることもできるが、通常、脱水工程により、溶媒を除去して用いられる。脱水方法は公知の方法を用いて行えばよく、例えば、濾過、遠心分離、加圧脱水、減圧脱水等による固液分離方法が挙げられる。
また、脱水工程の前段に、洗浄工程により不純物を除去してもよい。また、より不純物を除去するために、洗浄と脱水を２回以上繰り返し行ってもよい。洗浄に用いる溶媒は水であることが好ましく、より好ましくは純水および／またはイオン交換水である。
スラリーを脱水した後には、粘土状の複合組成物が得られる。粘土状の複合組成物は所定の大きさに粒径調整したのちに乾燥させることで、所定粒径の乾燥した複合組成物を得ることができる。また、粘土状の塊のまま乾燥させて、その後粉砕して粒径を整えてもよい。
乾燥方法については、特に限定されず、公知の熱風乾燥、真空乾燥等を使用することができる。また、乾燥時の雰囲気は特に限定されるものではないが、通常、大気雰囲気である。減圧雰囲気中で行うこともできる。乾燥温度は、複合組成物の物性が変化して、イオン吸着性が低下しない範囲で選択され、通常、１００℃以下である。
乾燥方法については、特に限定されず、公知の熱風乾燥、真空乾燥等を使用することができる。また、乾燥時の雰囲気は特に限定されるものではないが、通常、大気雰囲気である。減圧雰囲気中で行うこともできる。乾燥温度は、複合組成物の物性が変化して、イオン吸着性が低下しない範囲で選択され、通常、１００℃以下である。
なお、本発明の複合組成物は、完全に乾燥させる前には、粘土のような粘り気を有するため、容易に任意の大きさとすることができる。そのため、使用用途に応じて適宜粒径を制御できる。例えば、粒径５０〜５００μｍ程度に調整することが可能である。
（吸着体の用途）
本発明の吸着体の具体的な用途は特に制限はないが、詳しくは後述するように、エンドトキシン及び／又はサイトカインで汚染された生体液、より具体的には血液、血清、血漿等と接触させて、前記生体液からエンドトキシン及び／又はサイトカインを吸着除去する方法が代表的な用途である。すなわち、本発明のエンドトキシン及び／又はサイトカインの吸着除去方法は、上記本発明の吸着体を、エンドトキシン及び／又はサイトカインを含有する被処理液体に接触させることにより、前記被処理液体からエンドトキシン及び／又はサイトカインを吸着除去することを特徴とする。
本発明の吸着体の具体的な用途は特に制限はないが、詳しくは後述するように、エンドトキシン及び／又はサイトカインで汚染された生体液、より具体的には血液、血清、血漿等と接触させて、前記生体液からエンドトキシン及び／又はサイトカインを吸着除去する方法が代表的な用途である。すなわち、本発明のエンドトキシン及び／又はサイトカインの吸着除去方法は、上記本発明の吸着体を、エンドトキシン及び／又はサイトカインを含有する被処理液体に接触させることにより、前記被処理液体からエンドトキシン及び／又はサイトカインを吸着除去することを特徴とする。
被処理液体としては、エンドトキシン及び／又はサイトカインを含有する液体のすべてが該当し、具体的には、エンドトキシンで汚染された生体液、より具体的には血液、血清、血漿等が挙げられる。
本発明の吸着体に血液等の被処理液体を接触させる方法としては限定ではなく、バッチ式でも、フロー式（循環式含む）のいずれでもよい。
バッチ式では、例えば、処理容器に本発明の吸着体とエンドトキシン及び／又はサイトカインを含む被処理液体とをいれ、被処理液体等を所定時間撹拌することにより、本発明の吸着体と被処理液体を接触させて、エンドトキシン及び／又はサイトカインを吸着除去する。フロー式では、例えば、カラムに本発明の吸着体を充填し、被処理液体を流通させることにより、本発明の吸着体と被処理液体を接触させ、エンドトキシン及び／又はサイトカインを吸着除去する。また、フロー式（循環式）ではカラム出口から排出される被処理液体を再度カラムに流通させ、目的とするエンドトキシン及び／又はサイトカイン濃度になるまで循環させてもよい。
バッチ式では、例えば、処理容器に本発明の吸着体とエンドトキシン及び／又はサイトカインを含む被処理液体とをいれ、被処理液体等を所定時間撹拌することにより、本発明の吸着体と被処理液体を接触させて、エンドトキシン及び／又はサイトカインを吸着除去する。フロー式では、例えば、カラムに本発明の吸着体を充填し、被処理液体を流通させることにより、本発明の吸着体と被処理液体を接触させ、エンドトキシン及び／又はサイトカインを吸着除去する。また、フロー式（循環式）ではカラム出口から排出される被処理液体を再度カラムに流通させ、目的とするエンドトキシン及び／又はサイトカイン濃度になるまで循環させてもよい。
また、本発明の吸着体は、生体液だけでなく、エンドトキシン及び／又はサイトカインで汚染されたれ排水等の被処理液体の処理に用いることもできる。
（皮膚外用製剤、経口投与用製剤）
また、本発明の吸着体の他の用途として、皮膚外用製剤や、経口投与用製剤等の医療用途が挙げられる。このような場合には、吸着体の製造に用いられる原料は、できる限り純度が高いことが好ましい。
また、本発明の吸着体の他の用途として、皮膚外用製剤や、経口投与用製剤等の医療用途が挙げられる。このような場合には、吸着体の製造に用いられる原料は、できる限り純度が高いことが好ましい。
本発明の皮膚外用製剤は、本発明の吸着体を配合してなる。本発明の皮膚外用製剤は、一般に皮膚に塗布する形の皮膚外用剤として用いられる場合には、液状やクリーム状である。この場合、本発明の吸着体は、必要に応じて、通常医薬品、医薬部外品に使用される、油性成分、可溶化剤、保湿剤、色素、乳化剤、増粘剤、香料等の任意の成分を含有することができる。
本発明の皮膚外用製剤における本発明の吸着体の配合量は、その剤形等にもよるが、吸着体がエンドトキシン及び／又はサイトカインの吸着作用を十分に発揮する範囲で適宜選択される。
本発明の皮膚外用製剤における本発明の吸着体の配合量は、その剤形等にもよるが、吸着体がエンドトキシン及び／又はサイトカインの吸着作用を十分に発揮する範囲で適宜選択される。
本発明の経口投与用製剤は、本発明の吸着体を配合してなる。本発明の経口投与用製剤は、経口投与に利用される剤形としては、具体的には、固形製剤として、粉末剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、トローチ等が挙げられる。また、液状製剤として内用液剤、外用液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等が例示され、これら剤形やその他の剤形が目的に応じて適宜選択される。また、必要に応じて、医薬品・医薬部外品・食品などに配合される任意の成分を含有することができる。
本発明の経口投与用製剤における本発明の吸着体の配合量は、その剤形等にもよるが、吸着体がエンドトキシン及び／又はサイトカインの吸着作用を十分に発揮する範囲で適宜選択される。
本発明の経口投与用製剤における本発明の吸着体の配合量は、その剤形等にもよるが、吸着体がエンドトキシン及び／又はサイトカインの吸着作用を十分に発揮する範囲で適宜選択される。
以上、本発明の吸着体、及び被処理液体からエンドトキシン及び／又はサイトカインを吸着除去する方法について述べたが、これらは本発明の例示であり、本発明の技術的思想の範囲内である限り、上記以外の様々な構成を採用することもできる。
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
１．複合組成物の製造方法
使用した原料は次の通りである。
「原料」
・塩化マグネシウム六水和物（WAKO）
・塩化アルミニウム六水和物（WAKO）
・水酸化ナトリウム（WAKO）
・炭酸ナトリウム（WAKO）
・蒸留水（WAKO）
・発泡ガラス（粒径３０〜１００μｍ）
・アルミン酸ナトリウム（朝日化学工業株式会社）
・合成ゼオライトＡ−４（平均粒径２〜５μｍ, 品番２６８−０１５２２）（WAKO）
使用した原料は次の通りである。
「原料」
・塩化マグネシウム六水和物（WAKO）
・塩化アルミニウム六水和物（WAKO）
・水酸化ナトリウム（WAKO）
・炭酸ナトリウム（WAKO）
・蒸留水（WAKO）
・発泡ガラス（粒径３０〜１００μｍ）
・アルミン酸ナトリウム（朝日化学工業株式会社）
・合成ゼオライトＡ−４（平均粒径２〜５μｍ, 品番２６８−０１５２２）（WAKO）
＜実施例１の吸着体（複合組成物）の合成＞
工程（１）：原料（Ａ）の調整
原料（Ａ）としてのゼオライト含有アルカリ溶液は、以下の手順で調整した。
まず、シリカ源として粒径３０〜１００μｍの発泡ガラス１０００ｇを使用し、該発泡ガラスに対し、アルカリ源の水酸化ナトリウム２３００ｇを混合し、常圧８５〜９５℃で、８時間加熱して発泡ガラスの溶解液（ガラス溶解液）を得た。次いで、ガラス溶解液に対してアルミナ源のアルミン酸ナトリウム３１００ｇを混合し、攪拌しながら常圧８５〜９５℃で、８時間加熱してゼオライトを合成し、ゼオライトとアルカリ溶液を含有する溶液である原料（Ａ）を得た。
原料（Ａ）中のゼオライト濃度は、１０〜１２重量％、ｐＨは１４であった。
工程（１）：原料（Ａ）の調整
原料（Ａ）としてのゼオライト含有アルカリ溶液は、以下の手順で調整した。
まず、シリカ源として粒径３０〜１００μｍの発泡ガラス１０００ｇを使用し、該発泡ガラスに対し、アルカリ源の水酸化ナトリウム２３００ｇを混合し、常圧８５〜９５℃で、８時間加熱して発泡ガラスの溶解液（ガラス溶解液）を得た。次いで、ガラス溶解液に対してアルミナ源のアルミン酸ナトリウム３１００ｇを混合し、攪拌しながら常圧８５〜９５℃で、８時間加熱してゼオライトを合成し、ゼオライトとアルカリ溶液を含有する溶液である原料（Ａ）を得た。
原料（Ａ）中のゼオライト濃度は、１０〜１２重量％、ｐＨは１４であった。
工程（２）：原料（Ｂ）の調整
２価金属（Ｍ2+）を含む可溶性塩である塩化マグネシウム六水和物１７．３１ｇ、３価金属（Ｍ3+）を含む可溶性塩である塩化アルミニウム六水和物１０．３０ｇを蒸留水２７．６１ｇに添加して溶解させることで、ハイドロタルサイト様化合物の前駆体を含有する原料（Ｂ）を得た。
２価金属（Ｍ2+）を含む可溶性塩である塩化マグネシウム六水和物１７．３１ｇ、３価金属（Ｍ3+）を含む可溶性塩である塩化アルミニウム六水和物１０．３０ｇを蒸留水２７．６１ｇに添加して溶解させることで、ハイドロタルサイト様化合物の前駆体を含有する原料（Ｂ）を得た。
工程（３）：原料（Ａ）と原料（Ｂ）との混合
原料（Ｂ）５５．２２ｇに対し、原料（Ａ）１１０．４４ｇを添加し、撹拌して十分に混合した後、３倍希釈用に蒸留水４９６．９８ｇを添加し、混合してスラリーを得た。得られたスラリーをろ過により固液分離して得た固形分を１００℃、１０時間乾燥することによって得られた複合組成物を、実施例１の吸着体とした。
なお、原料（Ａ）１１０．４４ｇにはゼオライト成分１３．３ｍｇ、原料（Ｂ）５５．２２ｇにはハイドロタルサイト様化合物成分が１０ｍｇ含まれる。そのため、得られた吸着体（複合組成物）中のゼオライトの割合は、ゼオライトとハイドロタルサイト様化合物の合計を１００重量％として、５７重量％である。
原料（Ｂ）５５．２２ｇに対し、原料（Ａ）１１０．４４ｇを添加し、撹拌して十分に混合した後、３倍希釈用に蒸留水４９６．９８ｇを添加し、混合してスラリーを得た。得られたスラリーをろ過により固液分離して得た固形分を１００℃、１０時間乾燥することによって得られた複合組成物を、実施例１の吸着体とした。
なお、原料（Ａ）１１０．４４ｇにはゼオライト成分１３．３ｍｇ、原料（Ｂ）５５．２２ｇにはハイドロタルサイト様化合物成分が１０ｍｇ含まれる。そのため、得られた吸着体（複合組成物）中のゼオライトの割合は、ゼオライトとハイドロタルサイト様化合物の合計を１００重量％として、５７重量％である。
＜参考用試料１（ゼオライト）の製造＞
まず、実施例１と同様の原料（Ａ）５５．２２ｇを、遠心分離機（４０００ｒｐｍ、８分）で固液分離し、固形分（ゼオライト）を分離した。分離した固形分に対し、蒸留水２００ｇを加え、遠心分離機で固液分離を行った。この操作を３回繰り返した後に、固形分を００℃、１０時間乾燥することで、参考用試料１のゼオライト（Ｚｅ）を得た。
まず、実施例１と同様の原料（Ａ）５５．２２ｇを、遠心分離機（４０００ｒｐｍ、８分）で固液分離し、固形分（ゼオライト）を分離した。分離した固形分に対し、蒸留水２００ｇを加え、遠心分離機で固液分離を行った。この操作を３回繰り返した後に、固形分を００℃、１０時間乾燥することで、参考用試料１のゼオライト（Ｚｅ）を得た。
＜参考用試料２（ハイドロタルサイト様化合物）の製造＞
まず、実施例１と同様の原料（Ｂ）を使用し、原料（Ｂ）５５．２２ｇに対し、１８．５重量％水酸化ナトリウム溶液５５．２２ｇを添加し、撹拌して十分に混合した後、３倍希釈用に蒸留水３３１．３２ｇを添加し、混合してスラリーを得た。得られたスラリーをろ過により固液分離して得た固形分を１００℃、１０時間乾燥することで、参考用試料２のハイドロタルサイト様化合物（ＨＴ）を得た。
まず、実施例１と同様の原料（Ｂ）を使用し、原料（Ｂ）５５．２２ｇに対し、１８．５重量％水酸化ナトリウム溶液５５．２２ｇを添加し、撹拌して十分に混合した後、３倍希釈用に蒸留水３３１．３２ｇを添加し、混合してスラリーを得た。得られたスラリーをろ過により固液分離して得た固形分を１００℃、１０時間乾燥することで、参考用試料２のハイドロタルサイト様化合物（ＨＴ）を得た。
「ｐＨ測定」
実施例１の吸着体（複合組成物）を含むスラリー及び参考用試料２のハイドロタルサイト様化合物を含むスラリーのｐＨをｐＨメーター（東亜ＤＫＫ株式会社、型番：ＨＭ−３０Ｐ）で測定したところ、実施例１のｐＨ８．８であり、参考用試料２のｐＨ８．２４であった。すなわち、実施例１と参考用試料２とほぼ同程度のアルカリ量ということを意味している。
実施例１の吸着体（複合組成物）を含むスラリー及び参考用試料２のハイドロタルサイト様化合物を含むスラリーのｐＨをｐＨメーター（東亜ＤＫＫ株式会社、型番：ＨＭ−３０Ｐ）で測定したところ、実施例１のｐＨ８．８であり、参考用試料２のｐＨ８．２４であった。すなわち、実施例１と参考用試料２とほぼ同程度のアルカリ量ということを意味している。
「ＸＲＤ分析」
実施例１の吸着体（複合組成物）、参考用試料１（ゼオライト）及び参考用試料２（ハイドロタルサイト様化合物）について、Ｘ線回折法による評価を行った。Ｘ線回折装置には、株式会社リガク製、型番：ＭｉｎｉＦｌｅｘを使用した。
図１に参考用試料１（ゼオライト）、図２に参考用試料２（ハイドロタルサイト様化合物）、図３に実施例１の吸着体（複合組成物）のＸＲＤ分析の結果を示す。
図３に示すように、実施例１では、ゼオライト由来のシグナルとハイドロタルサイト様化合物由来のシグナルが混在していた。この結果は、ゼオライト合成時に発生するアルカリ溶液である原料（Ａ）を適量、原料（Ｂ）に添加することにより、ハイドロタルサイト様化合物とゼオライトが複合化した複合組成物が合成できていることを示している。
実施例１の吸着体（複合組成物）、参考用試料１（ゼオライト）及び参考用試料２（ハイドロタルサイト様化合物）について、Ｘ線回折法による評価を行った。Ｘ線回折装置には、株式会社リガク製、型番：ＭｉｎｉＦｌｅｘを使用した。
図１に参考用試料１（ゼオライト）、図２に参考用試料２（ハイドロタルサイト様化合物）、図３に実施例１の吸着体（複合組成物）のＸＲＤ分析の結果を示す。
図３に示すように、実施例１では、ゼオライト由来のシグナルとハイドロタルサイト様化合物由来のシグナルが混在していた。この結果は、ゼオライト合成時に発生するアルカリ溶液である原料（Ａ）を適量、原料（Ｂ）に添加することにより、ハイドロタルサイト様化合物とゼオライトが複合化した複合組成物が合成できていることを示している。
２．評価
（２−１）エンドトキシン吸着試験
実施例１の吸着体（複合組成物）を用いて、エンドトキシン吸着試験を行った。エンドトキシンの測定は、エンドポイント比色法ＬＡＬ試験で行った。
エンドトキシン測定試薬ＱＣＬ−１０００TM（ロンザジャパン株式会社）に添付のリムルス試薬（ＬＡＬ）、エンドトキシン標準液（日本薬局方、エンドトキシン標準品（RSE）及びパイロジェンフリー水（エンドトキシン試験用水、ロンザジャパン株式会社）を用いた。また、すべての評価用器具はエンドトキシンを除去した器具を用いた。
（２−１）エンドトキシン吸着試験
実施例１の吸着体（複合組成物）を用いて、エンドトキシン吸着試験を行った。エンドトキシンの測定は、エンドポイント比色法ＬＡＬ試験で行った。
エンドトキシン測定試薬ＱＣＬ−１０００TM（ロンザジャパン株式会社）に添付のリムルス試薬（ＬＡＬ）、エンドトキシン標準液（日本薬局方、エンドトキシン標準品（RSE）及びパイロジェンフリー水（エンドトキシン試験用水、ロンザジャパン株式会社）を用いた。また、すべての評価用器具はエンドトキシンを除去した器具を用いた。
エンドトキシン標準液をパイロジェンフリー水で希釈した溶液に所定量の実施例１の吸着体を添加し、室温で1時間撹拌することにより、実施例１の吸着体（複合組成物）濃度０．０１ｇ/ｍＬ、エンドトキシン濃度１０ＥＵ／ｍＬに調製された実施例１の評価用試料溶液１を得た。
エンドトキシン標準液をパイロジェンフリー水で希釈することにより、エンドトキシン濃度１０ＥＵ／ｍＬに調製された対照試料溶液を得た。また、ブランク１として、エンドトキシンを含まないパイロジェンフリー水、ブランク２として、実施例１の吸着体（複合組成物）を０．０１ｇ/ｍLをパイロジェンフリー水に分散させた溶液を使用した。
上記の試料溶液を遠心分離（３０００〜１５０００ｒｐｍ，１０分間）した後、上澄を採取し、エンドトキシン測定に供した。エンドトキシン測定は、ＱＣＬ−１０００に添付のプロトコルに従った。
表１に試料溶液の構成、表２に評価結果を示す。
エンドトキシン標準液をパイロジェンフリー水で希釈することにより、エンドトキシン濃度１０ＥＵ／ｍＬに調製された対照試料溶液を得た。また、ブランク１として、エンドトキシンを含まないパイロジェンフリー水、ブランク２として、実施例１の吸着体（複合組成物）を０．０１ｇ/ｍLをパイロジェンフリー水に分散させた溶液を使用した。
上記の試料溶液を遠心分離（３０００〜１５０００ｒｐｍ，１０分間）した後、上澄を採取し、エンドトキシン測定に供した。エンドトキシン測定は、ＱＣＬ−１０００に添付のプロトコルに従った。
表１に試料溶液の構成、表２に評価結果を示す。
（２−２）サイトカイン吸着試験
実施例１の吸着体及び参考用試料２（ハイドロタルサイト様化合物，ＨＴ）を用いて、サイトカイン吸着試験を行った。なお、測定対象のサイトカインとして、Human interleukin-8 (IL-8，製造元：eBioscience,Inc.)、溶媒として超純水（超純水製造装置で生成）を使用した。
サイトカイン(IL-8)の測定は、eBioscience,Inc.製のＥＬＩＳＡキット（Human IL-8 ELISA Kit）を使用し、ＥＬＩＳＡ法（酵素結合免疫吸着法）により測定した。また、すべての評価用器具はサイトカインを除去した器具を用いた。
実施例１の吸着体及び参考用試料２（ハイドロタルサイト様化合物，ＨＴ）を用いて、サイトカイン吸着試験を行った。なお、測定対象のサイトカインとして、Human interleukin-8 (IL-8，製造元：eBioscience,Inc.)、溶媒として超純水（超純水製造装置で生成）を使用した。
サイトカイン(IL-8)の測定は、eBioscience,Inc.製のＥＬＩＳＡキット（Human IL-8 ELISA Kit）を使用し、ＥＬＩＳＡ法（酵素結合免疫吸着法）により測定した。また、すべての評価用器具はサイトカインを除去した器具を用いた。
サイトカイン(IL-8)を超純水で希釈した溶液に所定量の実施例１の吸着体を添加し、室温で１時間撹拌することにより、実施例１の吸着体（複合組成物）濃度０．０１ｇ/ｍＬ、サイトカイン(IL-8)濃度１０００ｐｇ／ｍＬに調製された評価用試料溶液１を得た。
サイトカイン(IL-8)を超純水で希釈した溶液に所定量のハイドロタルサイト様化合物（ＨＴ）を添加し、室温で１時間撹拌することにより、ＨＴ濃度０．０１ｇ/ｍＬ、サイトカイン(IL-8)濃度１０００ｐｇ／ｍＬに調製された評価用試料溶液２を得た。
サイトカイン(IL-8)を超純水で希釈することにより、サイトカイン(IL-8)濃度１０００ｐｇ／ｍＬに調製された対照試料溶液を得た。また、ブランク１として、サイトカイン(IL-8)を含まない超純水、ブランク２として、実施例１の吸着体（複合組成物）を０．０１ｇ/ｍＬを超純水に分散させた溶液を使用した。
上記の試料溶液を遠心分離（３０００〜１５０００ｒｐｍ，１０分間）した後、上澄を採取し、サイトカイン(IL-8)測定に供した。サイトカイン(IL-8)測定は、ＥＬＩＳＡキット（Human IL-8 ELISA Kit）に添付のプロトコルに従った。
表３に試料溶液の構成、表４に評価結果を示す。
サイトカイン(IL-8)を超純水で希釈した溶液に所定量のハイドロタルサイト様化合物（ＨＴ）を添加し、室温で１時間撹拌することにより、ＨＴ濃度０．０１ｇ/ｍＬ、サイトカイン(IL-8)濃度１０００ｐｇ／ｍＬに調製された評価用試料溶液２を得た。
サイトカイン(IL-8)を超純水で希釈することにより、サイトカイン(IL-8)濃度１０００ｐｇ／ｍＬに調製された対照試料溶液を得た。また、ブランク１として、サイトカイン(IL-8)を含まない超純水、ブランク２として、実施例１の吸着体（複合組成物）を０．０１ｇ/ｍＬを超純水に分散させた溶液を使用した。
上記の試料溶液を遠心分離（３０００〜１５０００ｒｐｍ，１０分間）した後、上澄を採取し、サイトカイン(IL-8)測定に供した。サイトカイン(IL-8)測定は、ＥＬＩＳＡキット（Human IL-8 ELISA Kit）に添付のプロトコルに従った。
表３に試料溶液の構成、表４に評価結果を示す。
（２−３）エンドトキシン−サイトカイン共存系での吸着試験
実施例１の吸着体及び参考用試料２（ハイドロタルサイト様化合物，ＨＴ）を用いて、エンドトキシン及びサイトカイン吸着試験を行った。
試験溶液として、表５に示す組成の評価用試料溶液１，２、対照溶液、ブランク１〜３を作製した。使用した試薬は（２−１）エンドトキシン吸着試験、（２−２）サイトカイン吸着試験と同じものであり、溶媒にはパイロジェンフリー水を使用した。それぞれの試験溶液の作製は２−１）エンドトキシン吸着試験、（２−２）サイトカイン吸着試験に準じる方法で行った。
これらの試料溶液を遠心分離（３０００〜１５０００ｒｐｍ，１０分間）した後、上澄を採取し、エンドトキシン及びサイトカイン(IL-8)測定に供した。エンドトキシン測定は、ＱＣＬ−１０００に添付のプロトコルに従い、サイトカイン(IL-8)測定は、ＥＬＩＳＡキット（Human IL-8 ELISA Kit）に添付のプロトコルに従った。
表５に試料溶液の構成、表６に評価結果を示す
実施例１の吸着体及び参考用試料２（ハイドロタルサイト様化合物，ＨＴ）を用いて、エンドトキシン及びサイトカイン吸着試験を行った。
試験溶液として、表５に示す組成の評価用試料溶液１，２、対照溶液、ブランク１〜３を作製した。使用した試薬は（２−１）エンドトキシン吸着試験、（２−２）サイトカイン吸着試験と同じものであり、溶媒にはパイロジェンフリー水を使用した。それぞれの試験溶液の作製は２−１）エンドトキシン吸着試験、（２−２）サイトカイン吸着試験に準じる方法で行った。
これらの試料溶液を遠心分離（３０００〜１５０００ｒｐｍ，１０分間）した後、上澄を採取し、エンドトキシン及びサイトカイン(IL-8)測定に供した。エンドトキシン測定は、ＱＣＬ−１０００に添付のプロトコルに従い、サイトカイン(IL-8)測定は、ＥＬＩＳＡキット（Human IL-8 ELISA Kit）に添付のプロトコルに従った。
表５に試料溶液の構成、表６に評価結果を示す
上記評価により、ゼオライトをハイドロタルサイト様化合物で結合をした構造を有する実施例１の吸着体（複合組成物）は、エンドトキシン又はサイトカイン(IL-8)を含む溶液において、エンドトキシン又はサイトカイン(IL-8)に対する優れた吸着能を示した。そして、エンドトキシン及びサイトカイン(IL-8)が共存する溶液であっても、同様にエンドトキシン及びサイトカインに対する優れた吸着能を示した。この結果から、実施例１の吸着体を用いることにより、エンドトキシン及び/又はサイトカインを含む溶液から、エンドトキシン及びサイトカインを吸着除去できることがわかった。
３．＜実施例２の吸着体（複合組成物）の合成＞
工程（１）：原料（Ａ）の調整
原料（Ａ）としてのゼオライト含有アルカリ溶液は、以下の手順で調整した。
所定量の合成ゼオライト（Ｗａｋｏ）と、アルカリ源の水酸化ナトリウムと蒸留水を混合して、室温で十分に撹拌することにより、ゼオライトとアルカリ溶液を含有する溶液である原料（Ａ）を得た。
原料（Ａ）中のゼオライト濃度は、３重量％、ｐＨは１２以上であった。
工程（１）：原料（Ａ）の調整
原料（Ａ）としてのゼオライト含有アルカリ溶液は、以下の手順で調整した。
所定量の合成ゼオライト（Ｗａｋｏ）と、アルカリ源の水酸化ナトリウムと蒸留水を混合して、室温で十分に撹拌することにより、ゼオライトとアルカリ溶液を含有する溶液である原料（Ａ）を得た。
原料（Ａ）中のゼオライト濃度は、３重量％、ｐＨは１２以上であった。
工程（２）：原料（Ｂ）の調整
２価金属（Ｍ2+）を含む可溶性塩である塩化マグネシウム六水和物１７．３１ｇ、３価金属（Ｍ3+）を含む可溶性塩である塩化アルミニウム六水和物１０．３０ｇを蒸留水２７．６１ｇに添加して溶解させることで、ハイドロタルサイト様化合物の前駆体を含有する原料（Ｂ）を得た。
２価金属（Ｍ2+）を含む可溶性塩である塩化マグネシウム六水和物１７．３１ｇ、３価金属（Ｍ3+）を含む可溶性塩である塩化アルミニウム六水和物１０．３０ｇを蒸留水２７．６１ｇに添加して溶解させることで、ハイドロタルサイト様化合物の前駆体を含有する原料（Ｂ）を得た。
工程（３）：原料（Ａ）と原料（Ｂ）との混合
原料（Ｂ）５５．２２ｇに対し、原料（Ａ）１１０．４４ｇを添加し、撹拌して十分に混合してスラリーを得た。得られたスラリーをろ過により固液分離して得た固形分を１００℃、１０時間乾燥することによって得られた複合組成物を、実施例２の吸着体とした。
なお、原料（Ａ）１１０．４４ｇにはゼオライト成分１０ｍｇ、原料（Ｂ）５５．２２ｇにはハイドロタルサイト様化合物成分が１０ｍｇ含まれる。そのため、得られた吸着体（複合組成物）中のゼオライトの割合は、ゼオライトとハイドロタルサイト様化合物の合計を１００重量％として、５０重量％である。
原料（Ｂ）５５．２２ｇに対し、原料（Ａ）１１０．４４ｇを添加し、撹拌して十分に混合してスラリーを得た。得られたスラリーをろ過により固液分離して得た固形分を１００℃、１０時間乾燥することによって得られた複合組成物を、実施例２の吸着体とした。
なお、原料（Ａ）１１０．４４ｇにはゼオライト成分１０ｍｇ、原料（Ｂ）５５．２２ｇにはハイドロタルサイト様化合物成分が１０ｍｇ含まれる。そのため、得られた吸着体（複合組成物）中のゼオライトの割合は、ゼオライトとハイドロタルサイト様化合物の合計を１００重量％として、５０重量％である。
４．評価
（４−１）等温吸着試験
実施例２の吸着体のホウ酸イオンおよびフッ素イオンの吸着特性を調べるために、等温吸着試験を実施した。実施例２の吸着体についての単位重量あたりの吸着量を示した。なお、参考様試料２（ハイドロタルサイト様化合物）（ＨＴ）についても、比較の為に、同様の試験を行った。
（４−１）等温吸着試験
実施例２の吸着体のホウ酸イオンおよびフッ素イオンの吸着特性を調べるために、等温吸着試験を実施した。実施例２の吸着体についての単位重量あたりの吸着量を示した。なお、参考様試料２（ハイドロタルサイト様化合物）（ＨＴ）についても、比較の為に、同様の試験を行った。
（４−２）ホウ酸イオンの等温吸着試験
まず、Ｈ3ＢＯ3をイオン交換水１Ｌに溶解させ、イオン標準液を作製した。この標準液を希釈し、表７に示す濃度調製した反応溶液を１００ｍＬ用意した。ここに実験例２の吸着体またはＨＴを１ｇ添加し、１時間撹拌した。撹拌後、濾紙（５Ｂ）を用いて濾過し、反応液をＩＣＰ−ＡＥＳにて測定した結果を表７に示す。実施例２の吸着体は、ＨＴ単独に比べ高い吸着能を示した。
まず、Ｈ3ＢＯ3をイオン交換水１Ｌに溶解させ、イオン標準液を作製した。この標準液を希釈し、表７に示す濃度調製した反応溶液を１００ｍＬ用意した。ここに実験例２の吸着体またはＨＴを１ｇ添加し、１時間撹拌した。撹拌後、濾紙（５Ｂ）を用いて濾過し、反応液をＩＣＰ−ＡＥＳにて測定した結果を表７に示す。実施例２の吸着体は、ＨＴ単独に比べ高い吸着能を示した。
（４−３）フッ素イオンの等温吸着試験
ホウ酸イオンの吸着試験と同様にして、表８に示すフッ素イオン反応溶液を１００ｍＬ用意した。実験例２の吸着体またはＨＴを１ｇ添加し、１時間撹拌した。撹拌後、濾紙（５Ｂ）を用いて濾過し、反応液をイオンクロマトグラフにて測定した結果を表８に示す。実施例２の吸着体は、ＨＴ単独に比べ高い吸着能を示した。
ホウ酸イオンの吸着試験と同様にして、表８に示すフッ素イオン反応溶液を１００ｍＬ用意した。実験例２の吸着体またはＨＴを１ｇ添加し、１時間撹拌した。撹拌後、濾紙（５Ｂ）を用いて濾過し、反応液をイオンクロマトグラフにて測定した結果を表８に示す。実施例２の吸着体は、ＨＴ単独に比べ高い吸着能を示した。
（４−４）エンドトキシン吸着試験
実施例２の吸着体によるエンドトキシン量の軽減効果を評価するために、エンドトキシンを添加した溶液に実施例２の吸着体を加えて１時間撹拌した液について、カイネティック−比濁法によりエンドトキシン試験を行った。
実施例２の吸着体によるエンドトキシン量の軽減効果を評価するために、エンドトキシンを添加した溶液に実施例２の吸着体を加えて１時間撹拌した液について、カイネティック−比濁法によりエンドトキシン試験を行った。
試験には以下の材料を用いた。
・カブトガニ血球抽出物 ＥＳ−ＩＩ（和光純薬工業株式会社）：ライセート試薬
・日本薬局方 エンドトキシン標準品（ＲＳＥ）（一般財団法人 医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス財団）
・エンドトキシン試験用水
（１）日本薬局方 注射用水（５００ｍＬ）（株式会社 大塚製薬工場）
：試料溶液の調製に使用
（２）日本薬局方 注射用水（１００ｍＬ）（株式会社 大塚製薬工場）
：試料溶液の希釈、ライセート試薬の溶解及びＲＳＥ溶液の調製に使用
また、すべての評価用器具はエンドトキシンを除去した器具を用いた。
・カブトガニ血球抽出物 ＥＳ−ＩＩ（和光純薬工業株式会社）：ライセート試薬
・日本薬局方 エンドトキシン標準品（ＲＳＥ）（一般財団法人 医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス財団）
・エンドトキシン試験用水
（１）日本薬局方 注射用水（５００ｍＬ）（株式会社 大塚製薬工場）
：試料溶液の調製に使用
（２）日本薬局方 注射用水（１００ｍＬ）（株式会社 大塚製薬工場）
：試料溶液の希釈、ライセート試薬の溶解及びＲＳＥ溶液の調製に使用
また、すべての評価用器具はエンドトキシンを除去した器具を用いた。
表９に調製した試料溶液、表１０に測定結果を示す。試料溶液は、いずれも室温で１時間撹拌した後に遠心分離（４００ｒｐｍ、１０分間及び１５００ｒｐｍ、１０分間）し、上澄み液を試験に用いた。また、表１０に示すように、測定の結果、実施例２の吸着体は、高いエンドトキシン吸着能を示した。
本発明の吸着体および吸着除去方法によれば、エンドトキシン及び/又はサイトカインを含む血液などの生体液から、エンドトキシン及びサイトカインを高効率に吸着除去できる。
Claims (7)
- ゼオライト及びハイドロタルサイト様化合物を複合化した組成物を含有することを特徴とするエンドトキシン及び／又はサイトカインの吸着体。
- 当該吸着体に含まれるゼオライトの割合が、ゼオライトとハイドロタルサイト様化合物の合計を１００重量％として、１０〜９０重量％である請求項１に記載のエンドトキシン及び／又はサイトカインの吸着体。
- 請求項１または２に記載のエンドトキシン及び／又はサイトカインの吸着体の製造方法であって、下記工程（１）〜（３）を含むことを特徴とする製造方法。
工程（１）：
ゼオライト及びアルカリ溶液を含有する原料（Ａ）を調製する工程
工程（２）：
２価金属（Ｍ2+）を含む可溶性塩及び３価金属（Ｍ3+）を含む可溶性塩を、水を主体とする溶媒に溶解し、ハイドロタルサイト様化合物の前駆体を含有する原料（Ｂ）を調製する工程
工程（３）：
前記原料（Ａ）と前記原料（Ｂ）とを接触させて、ゼオライト及びハイドロタルサイト様化合物が結合したイオン吸着材を含むスラリーを得る工程 - 請求項１または２に記載のエンドトキシン及び／又はサイトカインの吸着体を配合した皮膚外用製剤。
- 請求項１または２に記載のエンドトキシン及び／又はサイトカインの吸着体を配合した経口投与用製剤。
- 請求項１または２に記載のエンドトキシン及び／又はサイトカインの吸着体を、エンドトキシン及び／又はサイトカインを含有する被処理液体に接触させることにより、前記被処理液体からエンドトキシン及び／又はサイトカインを吸着除去することを特徴とするエンドトキシン及び／又はサイトカインの吸着除去方法。
- 被処理液体が、エンドトキシン及び／又はサイトカインで汚染された生体液である請求項６に記載のエンドトキシン及び／又はサイトカインの吸着除去方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2014240305 | 2014-11-27 | ||
| JP2014240305 | 2014-11-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2016107262A JP2016107262A (ja) | 2016-06-20 |
| JP6555528B2 true JP6555528B2 (ja) | 2019-08-07 |
Family
ID=56122486
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2015230966A Active JP6555528B2 (ja) | 2014-11-27 | 2015-11-26 | エンドトキシン及び／又はサイトカインの吸着体及びその製造方法、これを配合した皮膚外用製剤及び経口投与用製剤、並びにエンドトキシン及び／又はサイトカインの吸着除去方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP6555528B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114225919B (zh) * | 2021-11-26 | 2023-07-04 | 江苏贝美医疗科技有限公司 | 一种内毒素吸附剂及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1466636A4 (en) * | 2001-12-25 | 2009-06-10 | Kaneka Corp | "Adsorptive Agent for Cytokine, Method for Adsorptive Removal and Device for Adsorptive Separation" |
| JP4189492B2 (ja) * | 2004-03-22 | 2008-12-03 | 独立行政法人物質・材料研究機構 | 層状複水酸化物／ゼオライト複合体 |
| US7799347B2 (en) * | 2006-09-07 | 2010-09-21 | Chondrex Inc. | Endotoxin-adsorbent for the prevention and treatment of autoimmune diseases |
| KR100827788B1 (ko) * | 2006-11-29 | 2008-05-07 | 희성촉매 주식회사 | 하이드로탈사이트-제올라이트 복합체 및 이를 이용한 질소산화물 흡장형 촉매 |
| JP2010512939A (ja) * | 2006-12-21 | 2010-04-30 | ネーデルランド オルガニサティ フォール トウゲパストナチュールウェテンスカッペリューク オンデルツォイック ティーエヌオー | 血液から毒性物質を除去するための装置 |
| EP2072117A1 (en) * | 2007-12-19 | 2009-06-24 | Nederlandse Organisatie voor toegepast- natuurwetenschappelijk onderzoek TNO | Sorbent material |
| EP2446908B1 (en) * | 2010-11-02 | 2015-07-15 | ICinnovation BV | Electrosorption and decomposition device for the purification of blood and other fluids |
| CN103705667B (zh) * | 2013-12-20 | 2016-01-27 | 广东高山动物药业有限公司 | 防治畜禽内毒素中毒的制剂 |
-
2015
- 2015-11-26 JP JP2015230966A patent/JP6555528B2/ja active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2016107262A (ja) | 2016-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5928960B2 (ja) | イオン吸着材の製造方法 | |
| Takemoto et al. | Selective protein adsorption and blood compatibility of hydroxy‐carbonate apatites | |
| TWI629098B (zh) | 具有大的外部表面積之沸石吸附劑，其製法及其用途 | |
| Ali et al. | Controllable synthesis of NaP zeolite and its application in calcium adsorption | |
| Sarabadan et al. | Adsorption of crystal violet dye by a zeolite-montmorillonite nano-adsorbent: modelling, kinetic and equilibrium studies | |
| JP5918104B2 (ja) | カビ毒吸着剤 | |
| CN107073439A (zh) | 基于中孔沸石的沸石吸附剂 | |
| TWI598149B (zh) | 基於具有經控制外表面積之ｌｓｘ沸石之沸石基吸附劑，其製造方法及用途 | |
| CN101279744A (zh) | β沸石的制备方法 | |
| Tavolaro et al. | Hydrothermal synthesis of zeolite composite membranes and crystals as potential vectors for drug-delivering biomaterials | |
| KR20170083116A (ko) | 낮은 바인더 함량과 낮은 외부 표면적을 갖는 x 제올라이트로 만들어진 제올라이트 흡착제, 상기 흡착제의 제조 방법 및 그것의 용도 | |
| JP4157946B2 (ja) | 金属水酸化物／ゼオライト複合体及びそれから成る吸着剤 | |
| JP6555528B2 (ja) | エンドトキシン及び／又はサイトカインの吸着体及びその製造方法、これを配合した皮膚外用製剤及び経口投与用製剤、並びにエンドトキシン及び／又はサイトカインの吸着除去方法 | |
| WO2016121497A1 (ja) | 吸着剤及びその製造方法 | |
| CN100546909C (zh) | 沸石及其制备方法、包括沸石的吸附剂、热利用***、吸附热泵、冷/热储存***和湿度调节的空气调节装置 | |
| CN105121356B (zh) | 沸石材料在从液体料流中去除汞(+2)离子中的用途 | |
| JP2019127410A (ja) | 硫酸改質ｙ型ゼオライト及びその製造方法 | |
| JP6930892B2 (ja) | ナリンギン吸着剤 | |
| Cooper et al. | Synthesis and characterization of silicalite powders and membranes with micro–meso bimodal pores | |
| EP4054756A1 (en) | Porous aluminosilicate compositions for contaminant metal removal in water treatment | |
| WO2018221194A1 (ja) | Ｃｈａ型アルミノ珪酸塩及びその製造方法、並びに、これらを用いた排ガス浄化用触媒、排ガス浄化装置及び排ガスの浄化方法 | |
| Ugal et al. | Preparation of zeolite type 13X from locally available raw materials | |
| Chiavola et al. | Synthesis and characterization of nanometric titania coated on granular alumina for arsenic removal | |
| JP7216461B1 (ja) | 重金属吸着剤、浄水材及び重金属吸着剤の製造方法 | |
| JP6215515B2 (ja) | クリノプチロライト成形体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20181003 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20181005 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20190524 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190604 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190626 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6555528 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |