JP6542037B2 - 関節リウマチ患者におけるメトトレキサートの有効性の診断を補助する方法 - Google Patents
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Description
該メモリには、下記のステップ:
関節リウマチ患者から得た生体試料における、FPGS遺伝子、GGH遺伝子及びSLC19A1遺伝子から選択される少なくとも1つの遺伝子の一塩基多型(SNP)の少なくとも1つと、FMO2遺伝子のSNPの少なくとも1つと、SLC28A3遺伝子のSNPの少なくとも1つと、EPHX1遺伝子のSNPの少なくとも1つと、PPARG遺伝子のSNPの少なくとも1つとを解析するステップと、
取得した解析結果に基づいて、関節リウマチ患者におけるメトトレキサート(MTX)の有効性が高いか否かを判定するステップと
を該コンピュータに実行させるためのコンピュータプログラムが記録されている、
関節リウマチ患者におけるMTXの有効性の判定装置。
下記のステップ:
関節リウマチ患者から得た生体試料における、FPGS遺伝子、GGH遺伝子及びSLC19A1遺伝子から選択される少なくとも1つの遺伝子の一塩基多型(SNP)の少なくとも1つと、FMO2遺伝子のSNPの少なくとも1つと、SLC28A3遺伝子のSNPの少なくとも1つと、EPHX1遺伝子のSNPの少なくとも1つと、PPARG遺伝子のSNPの少なくとも1つとを解析するステップと、
取得した解析結果に基づいて、関節リウマチ患者におけるメトトレキサート(MTX)の有効性が高いか否かを判定するステップと
を該コンピュータに実行させる、
RA患者におけるMTXの有効性の判定をコンピュータに実行させるためのコンピュータプログラム。
MTXの代謝に関連するFPGS遺伝子、GGH遺伝子及びSLC19A1遺伝子のSNPを解析し、その解析結果に基づいて、RA患者におけるMTXの有効性を判定することを試みた。
まず、関節リウマチと診断され、MTXで治療中の患者の診療情報を調査し、以下の2群の患者(合計100名)を選出した。
1. MTXの投与量が8mg/week以下であって、且つ、血液検査によるALT値又はAST値が40 IU/L以上を示した患者(44名)。
2. MTXの投与量が8mg/week以上であって、且つ、血液検査によるALT値又はAST値が40 IU/L以下の患者(56名)。
生体試料として、上記の被験者(49名)の末梢血を採取した。QIAamp DNA blood mini kit(QIAGEN社)又はQuickGene-810(Kurabo社)を用いて、末梢血(200μL)から血液細胞のゲノムDNAを抽出した。抽出したゲノムDNAは、後述の遺伝子多型解析に使用するまで、−30℃にて保管した。
各被験者のゲノムDNAについて、上記の3遺伝子に存在する8つのSNPを、TaqMan(商標) SNP Genotyping Assays(ライフテクノロジーズ社)を用いて解析した。上記の8つのSNP及びそれらの解析に用いたキットのAssay IDを、表3に示す。
・フォワードプライマー:5'- CGCGCCGCTCTATTCCT -3' (配列番号13)
・リバースプライマー:5'- GGCCACGCGCTCAAG -3' (配列番号14)
・TaqMan Probe Reporter 1:5'- CGCGGCATAACGA -3' (配列番号15)
・TaqMan Probe Reporter 2:5'- CGCGGCGTAACGA -3' (配列番号16)
・フォワードプライマー:5'- GCCTGACCCCGAGCTC -3' (配列番号17)
・リバースプライマー:5'- CATGAAGCCGTAGAAGCAAAGGTA -3' (配列番号18)
・TaqMan Probe Reporter 1:5'- ACACGAGGTGCCGCC -3' (配列番号19)
・TaqMan Probe Reporter 2:5'- ACACGAGGCGCCGCC -3' (配列番号20)
FPGS c.64A>G、FPGS c.*192A>G、GGH c.452C>T、GGH c.-401C>T及びSLC19A1 c.696T>Cの5つのSNPについて、被験者49名のデータを用いて多重ロジスティック解析を行い、上記の回帰式(II)に基づいて判別式を構築した(以下、構築した判別式を「判別式1」と呼ぶ)。多重ロジスティック回帰分析は、統計計算用ソフトウェア「R」によって行った。「R」はhttp://www.r-project.org/からダウンロードできる。この判別式1では、変異アレル数を名義尺度(WT、HTまたはMT)として扱った。判別式1の係数を、表6に示す。これらの係数は、統計解析ソフトウェア「JMP10」(SAS社製)を用いて計算した。表6中、FPGS c.64A>GについてWTの係数が空欄になっているが、これは、被験者49名においてWTに該当する者がいなかったからである。なお、FPGS遺伝子のc.64位について、日本人のGenotype頻度をHapMap (http://hapmap.ncbi.nlm.hih.gov/index.html.ja)で検索したところ、WTは0%、HTは9.8%、MTは90.2%であった。
表7に示されるように、判別式1による判定は、感度が55%、特異度が89%、AUCが0.75であり、十分に精度の高い判定とはいえない。MTX代謝に関連する上記の3遺伝子のSNPだけでは、MTXの有効性を精度よく判定することは難しいことが示唆された。なお、GGH c.-401C>Tは、上記の被験者における挙動がGGH c.16T>Cと完全に一致しているので、GGH c.-401C>TをGGH c.16T>Cに代えても、同じ判定結果が得られると考えられる。同様に、SLC19A1 c.696T>CをSLC19A1 c.80G>Aに代えても、同じ判定結果が得られると考えられる。また、FPGS c.*192A>Gは、上記の被験者における挙動がFPGS g.130562725C>Tと非常に近いので、FPGS c.*192A>GをFPGS g.130562725G>Aに代えても、同様の判定結果が得られると考えられる。
FPGS遺伝子、GGH遺伝子及びSLC19A1遺伝子のSNPに加えて、FMO2遺伝子、SLC28A3遺伝子、EPHX1遺伝子及びPPARG遺伝子のSNPをさらに解析し、その解析結果に基づいて、RA患者におけるMTXの有効性を判定することを試みた。
実施例1では、比較例1で取得した被験者(有効群22名及び無効群27名)のゲノムDNAを、SNPの解析に用いた。
各被験者のゲノムDNAについて、上記の7遺伝子に存在する9つのSNPを、TaqMan(商標) SNP Genotyping Assays(ライフテクノロジーズ社)及びダイレクトシーケンス法を用いて解析した。上記の9つのSNP及びそれらの解析方法を、表8に示す。FPGS c.64A>Gの解析には、上記のTaqMan(商標) SNP Genotyping Assaysのカスタム製品を用いた。
各被験者のゲノムDNA(10 ng)について、上記のTaqMan(商標) SNP Genotyping AssaysとTaqMan(商標) GTXpress Master Mix(ライフテクノロジーズ社)を用いて、Real-Time PCR法にて測定を行った。なお、具体的な操作は、ライフテクノロジーズ社が提供するプロトコールに従って行った。
各被験者のゲノムDNAを鋳型核酸として用いて、遺伝子多型部位を含むFMO2遺伝子をPCR反応により増幅した。増幅に用いたフォワードプライマーおよびリバースプライマーの配列を以下に示す。
・フォワードプライマー:5'- TCCAGAAAGGAAAAGCTGGCAATG -3' (配列番号21)
・リバースプライマー:5'- GAGCCATCTCCCAGAGAAGTGAA -3' (配列番号22)
・シーケンス用プライマー:5'- TGACATAGTTGCTCTGGAGC -3' (配列番号23)
表8に示す9つのSNPについて、被験者49名のデータを用いて多重ロジスティック解析を行い、上記の回帰式(II)に基づいて判別式を構築した(以下、構築した判別式を「判別式2」と呼ぶ)。多重ロジスティック回帰分析は、比較例1と同様にして行った。判別式2の係数を、表9に示す。これらの係数は、JMP10(SAS社製)を用いて計算した。
表10に示されるように、判別式2による判定は、感度が100%、特異度が85%、AUCが0.98であり、判定の精度が極めて高いことがわかった。MTX代謝に関連する3遺伝子のSNPに加えて、FMO2遺伝子、SLC28A3遺伝子、EPHX1遺伝子及びPPARG遺伝子のSNPをさらに解析することにより、MTXの有効性の判定精度が顕著に上昇することが示された。なお、GGH c.-401C>Tは、上記の被験者における挙動がGGH c.16T>Cと完全に一致しているので、GGH c.-401C>TをGGH c.16T>Cに代えても、同じ判定結果が得られると考えられる。同様に、SLC19A1 c.696T>CをSLC19A1 c.80G>Aに代えても、同じ判定結果が得られると考えられる。
MTXの代謝に関連する3遺伝子のうちFPGS遺伝子及びGGH遺伝子のSNPに加えて、FMO2遺伝子、SLC28A3遺伝子、EPHX1遺伝子及びPPARG遺伝子のSNPを解析し、その解析結果に基づいて、RA患者におけるMTXの有効性を判定することを試みた。
実施例2では、比較例1で取得した被験者(有効群22名及び無効群27名)のゲノムDNAを、SNPの解析に用いた。
各被験者のゲノムDNAについて、上記の6遺伝子に存在する8つのSNPを、実施例1と同様にして解析した。上記の8つのSNPは、FPGS c.64A>G、FPGS c.*192A>G、GGH c.452C>T、GGH c.-401C>T、FMO2 c.585A>G、SLC28A3 c.267G>A、EPHX1 c.357G>A及びPPARG c.*1411G>Cである。
上記の8つのSNPについて、被験者49名のデータを用いて多重ロジスティック解析を行い、上記の回帰式(II)に基づいて判別式を構築した(以下、構築した判別式を「判別式3」と呼ぶ)。多重ロジスティック回帰分析は、比較例1と同様にして行った。判別式3の係数を、表11に示す。これらの係数は、JMP10(SAS社製)を用いて計算した。
表12に示されるように、判別式3による判定は、感度が95%、特異度が89%、AUCが0.97であり、判定の精度が極めて高いことがわかった。MTX代謝に関連する3遺伝子のうちFPGS遺伝子及びGGH遺伝子のSNPと、FMO2遺伝子、SLC28A3遺伝子、EPHX1遺伝子及びPPARG遺伝子のSNPとを解析することにより、精度の高い判定が可能であることが示唆された。なお、GGH c.-401C>Tは、上記の被験者における挙動がGGH c.16T>Cと完全に一致しているので、GGH c.-401C>TをGGH c.16T>Cに代えても、同じ判定結果が得られると考えられる。
MTXの代謝に関連する3遺伝子のうちFPGS遺伝子のSNPに加えて、FMO2遺伝子、SLC28A3遺伝子、EPHX1遺伝子及びPPARG遺伝子のSNPを解析し、その解析結果に基づいて、RA患者におけるMTXの有効性を判定することを試みた。
実施例3では、比較例1で取得した被験者(有効群22名及び無効群27名)のゲノムDNAを、SNPの解析に用いた。
各被験者のゲノムDNAについて、上記の5遺伝子に存在する6つのSNPを、実施例1と同様にして解析した。上記の6つのSNPは、FPGS c.64A>G、FPGS c.*192A>G、FMO2 c.585A>G、SLC28A3 c.267G>A、EPHX1 c.357G>A及びPPARG c.*1411G>Cである。
上記の6つのSNPについて、被験者49名のデータを用いて多重ロジスティック解析を行い、上記の回帰式(II)に基づいて判別式を構築した(以下、構築した判別式を「判別式4」と呼ぶ)。多重ロジスティック回帰分析は、比較例1と同様にして行った。判別式4の係数を、表13に示す。これらの係数は、JMP10(SAS社製)を用いて計算した。
表14に示されるように、判別式4による判定は、感度が91%、特異度が89%、AUCが0.95であり、判定の精度が極めて高いことがわかった。MTX代謝に関連する3遺伝子のうちFPGS遺伝子のSNPと、FMO2遺伝子、SLC28A3遺伝子、EPHX1遺伝子及びPPARG遺伝子のSNPとを解析することにより、精度の高い判定が可能であることが示唆された。
実施例1〜3のそれぞれで用いたSNPのうち、FPGS c.*192A>Gに代えて、FPGS g.130562725G>Aを用いて解析を行い、その解析結果に基づいて、RA患者におけるMTXの有効性を判定した。
実施例4では、比較例1で取得した被験者(有効群22名及び無効群27名)のゲノムDNAを、SNPの解析に用いた。
各被験者のゲノムDNAについて、FPGS g.130562725G>Aを比較例1と同様にして解析し、FPGS c.64A>G、GGH c.452C>T、GGH c.-401C>T、FMO2 c.585A>G、SLC28A3 c.267G>A、EPHX1 c.357G>A及びPPARG c.*1411G>Cを、実施例1と同様にして解析した。
実施例4では、以下の表15に示されるSNPの組み合わせを用いた。表15中、「●」が付されたSNPの解析データが、後述の判別式に用いられたことを示す。
20 測定装置
30 コンピュータシステム
40 記録媒体
50 試薬キット
51〜53 試薬容器
54 添付文書
55 梱包箱
300 コンピュータ本体
301 入力部
302 表示部
310 CPU
311 ROM
312 RAM
313 ハードディスク
314 入出力インターフェイス
315 読出装置
316 通信インターフェイス
317 画像出力インターフェイス
318 バス
Claims (4)
- 関節リウマチ患者から得た生体試料における、下記(1)〜(6)から選択されるいずれか1つの一塩基多型(SNP)の組み合わせを解析する工程と、
解析結果に基づいて、前記患者におけるメトトレキサート(MTX)の有効性を判定する工程とを含む、
関節リウマチ患者におけるメトトレキサートの有効性の診断を補助する方法:
(1)FPGS c.64A>G、FPGS c.*192A>G、GGH c.452C>T、GGH c.-401C>T、SLC19A1 c.696T>C、PPARG c.*1411G>C、FMO2 c.585A>G、EPHX1 c.357G>A、及びSLC28A3 c.267G>A;
(2)FPGS c.64A>G、FPGS c.*192A>G、GGH c.452C>T、GGH c.-401C>T、PPARG c.*1411G>C、FMO2 c.585A>G、EPHX1 c.357G>A、及びSLC28A3 c.267G>A;
(3)FPGS c.64A>G、FPGS c.*192A>G、PPARG c.*1411G>C、FMO2 c.585A>G、EPHX1 c.357G>A、及びSLC28A3 c.267G>A;
(4)FPGS c.64A>G、FPGS g.130562725G>A、GGH c.452C>T、GGH c.-401C>T、SLC19A1 c.696T>C、PPARG c.*1411G>C、FMO2 c.585A>G、EPHX1 c.357G>A、及びSLC28A3 c.267G>A;
(5)FPGS c.64A>G、FPGS g.130562725G>A、GGH c.452C>T、GGH c.-401C>T、PPARG c.*1411G>C、FMO2 c.585A>G、EPHX1 c.357G>A、及びSLC28A3 c.267G>A;及び
(6)FPGS c.64A>G、FPGS g.130562725G>A、PPARG c.*1411G>C、FMO2 c.585A>G、EPHX1 c.357G>A、及びSLC28A3 c.267G>A。 - 判定工程において、前記解析結果からMTXの有効性に関する数値指標を取得し、取得した数値指標と、所定の閾値とを比較した結果に基づいて、前記患者におけるMTXの有効性を判定する請求項1に記載の方法。
- MTXの有効性に関する数値指標が、多重ロジスティックモデルにより算出される予測値である請求項2に記載の方法。
- 判定工程において、前記予測値が前記所定の閾値以上である場合、前記患者においてMTXの有効性が高いと判定し、前記予測値が前記所定の閾値より小さい場合、前記患者におけるMTXの有効性が低いと判定する請求項3に記載の方法。
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