JP6526627B2 - 組織解析用の磁気共鳴マップ - Google Patents

Description

本発明は、磁気共鳴（ＭＲ）マップを生成するための方法及び装置に関し、制限的ではないがより詳細には、腫瘍を識別し調査すべくこうしたマップを使用することに関する。

ＭＲＩは、究極の脳撮像モダリティと考えられている、ＭＲＩは高い分解能及び良好な感度を提供するが、標準的なＭＲシーケンスは、特に、腫瘍、例えば脳腫瘍（処置中／処置後）の場合に低い特異性を依然として被る。

神経膠腫は、成人における最も一般的な悪性原発性脳腫瘍であり、１００，０００人当たり４〜５人の年間罹患率を有する（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｂｒａｉｎ Ｔｕｍｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ；Ｗｅｎ及びＫｅｓａｒｉ，２００８）。

膠芽腫についてのケアの標準は、放射線治療中及び放射線治療後の手術、化学療法を含む。放射線治療中と放射線治療後の６か月間の両方におけるテモゾロミド（ＴＭＺ）の使用は、毒性の付加を最小にして生存期間中央値の有意の増加をもたらす。この処置レジームは、今や、患者が臨床試験に組入れられない膠芽腫のほとんどの場合について標準である。

テモゾロミドは、腫瘍細胞を放射線に対して増感させることによって働くように見える。米国食品医薬品局は、２つの調査の結果に基づいて、標準的な治療後に膠芽腫が進行している患者を処置するためのベバシズマム（アバスチン）を認可した。２つの調査は、ベバシズマムが一部の膠芽腫患者において腫瘍サイズを減少させることを示した。

高悪性度（ｈｉｇｈ−ｇｒａｄｅ）神経膠腫の処置効力評価は、現在のところ、放射線撮影上の応答によって判定された、全生存期間、又は、より一般的に、再発性疾病を有する患者において無憎悪生存期間（ＰＦＳ）（Ｗｏｎｇ等、１９９９；Ｌａｍｂｏｒｎ等、２００８）に基づく。１９９０年に公表されたＭａｃｄｏｎａｌｄの診断基準（Ｍａｃｄｏｎａｌｄ等、１９９０）は、原発性腫瘍の尺度としての最大断面増大径の積に基づいて、腫瘍応答の客観的な放射線学的評価を提供した。Ｍａｃｄｏｎａｌｄの診断基準において、造影増強病変の有意の増加（少なくとも２５％）は、腫瘍進行についての信頼性のある代用マーカとして使用され、その存在は、治療の変更を指示する。しかし、増強の増加はまた、処置関連の炎症、発作活動、手術後の変化、虚血、亜急性放射線効果、及び放射線壊死等の種々の非腫瘍性プロセスによって誘発されることがある（Ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｅｎｔ等、２００９）。

この文脈において、テモゾロミドベースの化学放射線の数か月以内に観測される処置後の放射線撮影上の変化は、最近、疑似進行として言及された。この処理関連効果は、患者管理に影響を与え、効果的な補助治療の早期中止をもたらす場合がある。これは、腫瘍進行の組織ベース確定が得られなければ、無憎悪生存期間のエンドポイントの妥当性を制限する。これはまた、再発性神経膠腫についての臨床試験の参加に適切な患者を選択することに著しい影響を及ぼす。疑似進行は、標準的な化学放射線を受ける神経膠腫患者において過去５年以内に広く報告された。これらの論文は、患者の２６〜５８％が、最初の同時化学放射線後の撮像において疾病進行を早期に受けることを立証する。処置を継続した患者の中で、２８〜６６％が、放射線学的改善又は安定化を示し、疑似進行を発現しているとして遡及的に定義された。

そのため、放射線撮影上の悪化を有する患者を手術するかどうか、化学療法を継続するかどうか、又は、別の非手術的処置に変更するかどうかに関しての処置の意思決定は、患者の状態についての同意見の解釈に達することができないことが多い、脳神経外科医、神経腫瘍医、及び神経放射線科医の学際的チームを巻込む日々の苦闘である。

放射線及びＴＭＺによって処置される膠芽腫患者の場合、従来のＭＲＩは、腫瘍進行と処置効果（疑似進行とも呼ばれる）との信頼性のある差異を提供することができない。膠芽腫患者の場合、従来のＭＲＩは、ベバシズマムによる処置後に腫瘍又は疑似進行を確実に描出することができない。

ＭＲＳは、混合された壊死と腫瘍組織からではなく、純粋な処置関連の壊死から残留性又は再発性腫瘍を区別することができる。拡散強調ＭＲＩ（ＤＷＭＲＩ）はまた、ＲＴ後の腫瘍／壊死を鑑別するために評価されてきた。しかし、ＤＷＭＲＩの特異性はＭＲＳより低い。ＤＷＭＲＩをＭＲＳと組合せることによって鑑別が改善される場合があることが示唆されてきた。ＦＤＧ−ＰＥＴは、再発から壊死を鑑別するときに有用であることが示されたが、報告された感度及び特異性はやはり低かった。

幾つかのＭＲＩ技法が、この文脈での微小血管系パラメータを調査するために適用されてきた。最も一般的に使用される２つの方法は、動的造影増強ＭＲＩ（ＤＣＥ ＭＲＩ）及び動的磁化率強調造影ＭＲＩである。ＤＣＥ ＭＲＩは、部分血液量（ｆＢＶ）及び透磁率（Ｋｐｓ又はＫｔｒａｎｓ）等のパラメータを使用して、造影剤投与に続く、血液脳関門の乱れに伴うＴ１緩和の変化を測定する。ＤＳＣ ＭＲＩは、ガドリニウム系造影剤の急速ボーラスによるエコープラナーシーケンスを使用して、血管系及び間質性空間内のＴ２^＊の変化を評価する。計算される典型的なパラメータは、相対的ピーク高さ（ｒＰＨ）、相対的脳血液量（ｒＣＢＶ）、及びパーセンテージ回復（％ＲＥＣ）又は再循環因子（ＲＦ）である。

ＤＣＥ及びＤＳＣデータから導出されるパラメトリックマップは、治療の対する応答を評価するための非侵襲的方法として提案されてきた。放射線壊死は、通常、ｒＣＢＶの減少を示し、一方、再発は高いｒＣＢＶを示す。残念ながら、２つのグループ間に有意のオーバラップが存在する。より励みになる結果が、遅延Ｔ１強調ＭＲＩ（Ｔ１−ＭＲＩ）透磁率法を使用して得られた。その方法は、造影剤の第１のパス循環、時として、１０〜１５分ほどの長い期間を超えて撮像する。こうした遅延を使用して、１つのグループは、再発と放射線壊死と２つの因子の組合せとを確実に区別することができた。放射線壊死及び腫瘍が異なる速度で増強され、再発性腫瘍と放射線壊死と混合された放射線壊死と腫瘍との有意の鑑別（ｐ＜０．００１）を可能にすることがわかった。腫瘍内ＭＲＩ情報及び腫瘍周囲ＭＲＩ情報を使用して、低酸素症、増殖、及び遺伝子発現プログラムのアクティブ化をそれぞれ予測することが可能であったことを１つのグループが示した。更に、遺伝子発現パターンの腫瘍内分布は、患者の治療効果を予測することがわかった。

ＤＳＣは、最近、適用され、フェルモキシトールを使用して、実際の腫瘍進行から疑似進行を鑑別するための実行可能性を立証した。１つのグループは、ＤＣＥを、処置誘発性壊死又は再発性／進行性腫瘍の疑いがある、神経膠腫及び脳転移を有する２９人の患者のコーホートに適用し、実際の進行を予測する実行可能性を立証した。別のグループは、外部ビーム放射線治療を受ける多形膠芽腫（ＧＢＭ）患者において放射線壊死から腫瘍進行を鑑別するためにＤＳＣ ＭＲＩを適用した。ｒＰＨ及びｒＣＢＶが、放射線壊死を有する患者に比べて、再発性ＧＢＭを有する患者において有意に高く、一方、％ＲＥＣ値が優位に低いことを、それらの解析が示した。

脳転移は、成人のがん患者の約１０％〜３０％において起こる成人の最も一般的な頭蓋内腫瘍である。（全身性疾患のよりよい処置及び改良型撮像モダリティにより）年間罹患率が増加していると思われている。脳転移があると診断された患者の予後は一般に不良である。

定位放射線手術（ＳＲＳ）は、隣接する正常組織の照射を最小にしながら。腫瘍に対して単一の高用量の放射線の送達を可能にする放射線治療技法である。ＳＲＳは、良性腫瘍と悪性腫瘍の両方を処置するため、並びに、血管病変及び機能障害のために適用される。ＳＲＳの報告された合併症の中に、放射線誘発性壊死が存在し、放射線誘発性壊死は、疑似進行と同様に、処置部位における再発性腫瘍から臨床的にかつ放射線学的に鑑別することが難しいことがある。放射線誘発性壊死の罹患率は、処置される病変の体積及び適用される用量（１９）に応じて５％と１１％との間で変動する場合がある。

腫瘍進行、炎症、感染、及び処置誘発性変化（放射線治療誘発性変化等）は、鑑別することが不可能である増強の同様の変化を誘発することがある。
多形膠芽腫（ＧＢＭ、最も頻繁でかつ侵襲性のある高悪性度の原発性脳腫瘍）患者の約５０％及び処置後に放射線学的悪化を呈する脳転移をゆする患者の最大約２０％が、腫瘍再発ではなく、処置効果（ＴＥ）を受けることを、先の調査が示唆している。ＧＢＭの場合、疑似進行と呼ばれ、脳転移の場合、放射線壊死と呼ばれることが多い、処置によって誘発されるこれらの変化は、従来のＭＲＩ上で、腫瘍進行に似る、造影増強病変の体積の増加として描出される。放射線撮影上の悪化を有する患者を手術するかどうか、現在の処置／フォローアップを継続するかどうか、又は、別の非手術的処置に変更するかどうかに関しての処置の意思決定は、患者の状態についての同意見の解釈に達することができないことが多い、脳神経外科医、神経腫瘍医、及び神経放射線科医の学際的チームを巻込む日々の苦闘である。したがって、これらの状況間の確実な区別は、適切な患者管理にとって必須である。

患者の増強病変体積の２０〜３０％の増加が、腫瘍進行ではなく処置効果によることは、脳腫瘍を有する患者の約５０％の適切な処置を妨げる。これらの患者の一部は、現在の処置の継続が正しい選択であるはずであるとき、不必要な手術又は処置変更を受け、一方、他の患者は適時に必要な手術／処置を受けない。いずれの場合も、処置の誤った選択は、患者の生活の質及び生存を著しく妨害する。月単位で測定される生存期間を有する、破壊的な疾病を病む患者の場合、適時に正しい意思決定を行うことは、生死にかかわる問題である。

従来のＭＲＩは、現在のところ、腫瘍進行と、疑似進行及び放射線壊死等の処置効果との間の確実な差異を提供できない。ＭＲスペクトロスコピー（ＭＲＳ）は、混合された壊死と腫瘍組織からではなく、純粋な処置関連の壊死から残留性又は再発性腫瘍を区別することができる。拡散強調ＭＲＩ（ＤＷＭＲＩ）及び拡散テンソルＭＲＩはまた、ＲＴ後に腫瘍／壊死を鑑別するために評価されてきた。しかし、ＤＷＭＲＩの特異性はＭＲＳより小さい。ＦＤＧ−ＰＥＴは、再発からＲＮを鑑別するときに有用であることが示されたが、脳内におけるＦＤＧ ＰＥＴの報告される感度／特異性は低い。アミノ酸トレーサを用いたＰＥＴが、処置効果と再発との間の鑑別に寄与する場合があるという、制限されるが増加するエビデンスが存在する。これらの技法が、同様に、疑似進行と実際の進行との間の確実な区別を可能にすることになるかどうかはまだ判定されていない。

この文脈における最も調査されているＭＲＩ法は、微小血管系パラメータを評価するために適用される灌流強調ＭＲＩ（ＰＷＩ）である。最も一般的に適用されるＰＷＩ法は、動的造影増強ＭＲＩ（ＤＣＥ ＭＲＩ）及び動的磁化率強調造影ＭＲＩ（ＤＳＣ ＭＲＩ）である。ＤＣＥ及びＤＳＣデータから導出されるパラメトリックマップは、治療の対する応答を評価するために提案された。処置誘発性変化は、通常、相対的脳血液量（ｒＣＢＶ）の減少を示し、一方、再発は、高いｒＣＢＶを示す。やはり、これらの調査のほとんどは、２つの疾病のエンティティ間に或る程度のオーバラップを示す。更に、高速取得技法を使用することは、低い空間分解能及び磁化率アーチファクトに対する高い感度の欠点を有する。これらの制限によって、多くの場合、データは決定的でなく、有意の結果は、増強病変全体にわたって平均することによって主に得られ、一方、小さな活性腫瘍領域の場所及び形状に関する重要な情報は制限される場合がある。この効果は、（完全な腫瘍の分解が起こる可能性が高い脳転移及びＲＮの場合と違って）残留腫瘍が全く無い状態を、疑似進行がほとんど記述しないＧＢＭの場合に特に見立つ。その理由は、疑似進行を経験する患者を含む全てのＧＢＭ患者の大多数が最終的に再発することがわかっているからである。

本発明の幾つかの実施形態の一態様によれば、ＭＲＩを動作させるための装置が提供され、装置は、被検者の器官のＭＲＩスキャンを実施すべくＭＲＩスキャナを動作させるための制御手段（control）と、第１のＭＲＩスキャンと第２のＭＲＩスキャンとを造影剤投与後の所定の時間間隔の始めと終りにそれぞれ受信するための入力手段と、組織からの造影剤クリアランスが造影剤蓄積より遅い遅型母集団とクリアランスが蓄積より速い速型母集団との２つの主要な母集団を区別すべく第１及び第２のＭＲＩスキャンを解析することによって、第１及び第２スキャンから減算マップを形成するための減算マップ形成手段と、２つの主要な母集団の分布の表示を提供する出力手段とを備え、制御手段は、造影剤投与後少なくとも５分でかつ２０分以下で第１のスキャンを実施し、所定の時間期間が少なくとも２０分であるように第２のスキャンを実施するように構成されている。

本発明の幾つかの実施形態の一態様によれば、ＭＲＩを動作させるための装置が提供され、装置は、３Ｄ−ＭＲＩスキャンを実施するように構成されているＭＲＩスキャナと、ＭＲＩスキャナから被検者の器官の第１のＭＲＩスキャンと第２のＭＲＩスキャンとを造影剤投与後の所定の時間間隔の始めと終りにそれぞれ受信するための入力手段と、組織からの造影剤クリアランスが造影剤蓄積より遅い遅型母集団とクリアランスが蓄積より速い速型母集団との２つの主要な母集団を区別すべく第１及び第２のＭＲＩスキャンを解析することによって、第１及び第２のＭＲＩスキャンから減算マップを形成するための減算マップ形成手段と、２つの主要な母集団の分布の表示を提供する出力手段とを備え、制御手段は、所定の時間期間が少なくとも２０分であるように第１のスキャン及び第２のスキャンを実施するように構成されている。

本発明の幾つかの実施形態によれば、減算マップ形成手段は、各磁気共鳴画像について強度マップを構築するための強度マップ構築手段を備え、減算マップは、一対の強度マップ間の相違点を検出することによって器官内の造影剤の濃度の変動を記述することができる。

本発明の幾つかの実施形態によれば、所定の時間期間は、２０分より大きい値、３０分より大きい値、４０分より大きい値、５０分より大きい値、６０分より大きい値、７０分より大きい値、８０分より大きい値、９０分より大きい値、１００分より大きい値、７０分、７５分、及び９０分からなる群のいずれか１つである。

本発明の幾つかの実施形態によれば、減算マップ形成手段は、各磁気共鳴画像内の選択された関心領域（ＲＯＩ）に対し代表的な強度値を割当てるとともに、代表的な強度値の時間依存性を決定するように構成されている。

本発明の幾つかの実施形態によれば、減算マップ形成手段は、速型母集団によって示される形態的に活性な腫瘍と遅型母集団によって示される非腫瘍性組織を鑑別するように構成されている。

本発明の幾つかの実施形態によれば、入力手段は、ＭＲＩスキャナから、造影剤投与後に取得された少なくとも１つの更なるＭＲＩスキャンを第１のＭＲＩスキャンの前に受信し、減算マップ形成手段は、更なるＭＲＩスキャン及び第２のＭＲＩスキャンを使用して第１の減算マップを形成するとともに、第１のＭＲＩスキャン及び第２のＭＲＩスキャンを使用して第２の減算マップを形成するように構成されている。

本発明の幾つかの実施形態によれば、減算マップ形成手段は、第１のマップから得られる遅型母集団に対応する領域及び第２のマップから得られる速型母集団に対応する領域を有する第３のマップを形成するように構成されている。

本発明の幾つかの実施形態によれば、遅型母集団は、異常であるが非腫瘍性の組織領域に対応する。
本発明の幾つかの実施形態によれば、異常であるが非腫瘍性の組織領域は処置効果に対応する。

本発明の幾つかの実施形態によれば、異常であるが非腫瘍性の組織領域は炎症に対応する。
本発明の幾つかの実施形態によれば、異常であるが非腫瘍性の組織領域はＢＢＢ（血液脳関門）障害に対応する。

本発明の幾つかの実施形態によれば、装置は、画像前処理を実施するように構成されている。
本発明の幾つかの実施形態によれば、前処理は、レジストレーションを含む。

本発明の幾つかの実施形態によれば、前処理は、強度変動についての補正を含む。
本発明の幾つかの実施形態によれば、装置は、対応するＭＲＩ画像間のレジストレーションを実施するためのレジストレーションユニットを備える。

本発明の幾つかの実施形態によれば、レジストレーションは剛体レジストレーションを含む。
本発明の幾つかの実施形態によれば、レジストレーションは、頭部移動及びそれぞれのスキャン間の結果として得られる歪を見込む弾性レジストレーションを含む。

本発明の幾つかの実施形態によれば、弾性レジストレーションは、それぞれのスキャンの各スライスを体積格子に分割し、２つの時点間の強度差の絶対値の和が最小に達するまで、各体積を３次元で自由に移動させることを含む。

本発明の幾つかの実施形態によれば、装置は、円形スミアリングを使用してレジストレーションから得られる３次元変換行列を平滑化し、１ピクセルについて複数の変換値を得るため補間するための平滑化及び補間ユニットを備える。

本発明の幾つかの実施形態によれば、装置は、速型母集団内の初期増殖速度に基づいて、腫瘍の進行時間を推定するように構成されたデータプロセッサを備える。
本発明の幾つかの実施形態の一態様によれば、被験者の器官のＭＲＩを解析するための方法が提供され、方法は、第１のＭＲＩスキャンと第２のＭＲＩスキャンとを造影剤投与後の所定の時間間隔の始めと終りに受信し、その時間間隔は、造影剤投与後少なくとも５分でかつ２０分以下に始まるものであり、組織からの造影剤クリアランスが造影剤蓄積より遅い遅型母集団とクリアランスが蓄積より速い速型母集団との２つの主要な母集団を区別すべくる第１及び第２のＭＲＩスキャンを解析することによって、スキャンから減算マップを形成し、２つの主要な母集団の分布の表示を提供することを含み、所定の時間期間は少なくとも２０分である。

本発明の幾つかの実施形態の一態様によれば、被験者の器官のＭＲＩを解析するための方法が提供され、方法は、第１の３Ｄ−ＭＲＩスキャンと第２の３Ｄ−ＭＲＩスキャンとを造影剤投与後の所定の時間間隔の始めと終りに受信し、組織からの造影剤クリアランスが造影剤蓄積より遅い遅型母集団とクリアランスが蓄積より速い速型母集団との２つの主要な母集団を区別すべく第１及び第２の３Ｄ−ＭＲＩスキャンを解析することによって、３Ｄ−ＭＲＩスキャンから減算マップを形成し、２つの主要な母集団の分布の表示を提供することを含み、所定の時間期間は少なくとも２０分である。

本発明の幾つかの実施形態によれば、前記形成は、各磁気共鳴画像について強度マップを構築することを含み、減算マップは、一対の強度マップ間の相違点を検出することによって器官内の造影剤の濃度の変動を記述することができる。

本発明の幾つかの実施形態によれば、方法は、手術後の残留腫瘍と手術後変化を区別するためマップを使用することを更に含む。
本発明の幾つかの実施形態によれば、所定の時間期間は、２０分より大きい値、３０分より大きい値、４０分より大きい値、５０分より大きい値、６０分より大きい値、７０分より大きい値、８０分より大きい値、９０分より大きい値、１００分より大きい値、７０分、７５分、及び９０分からなる群のいずれか１つである。

本発明の幾つかの実施形態の一態様によれば、方法が提供され、方法は、造影剤投与後に取得された少なくとも１つの更なるＭＲＩスキャンを第１のＭＲＩスキャンの前に受信することを含み、減算マップを形成することは、更なるＭＲＩスキャン及び第２のＭＲＩスキャンを使用して第１の減算マップを形成するとともに、第１のＭＲＩスキャン及び第２のＭＲＩスキャンを使用して第２の減算マップを形成することを含むことができる。

本発明の幾つかの実施形態によれば、方法は、第１のマップを使用して遅型母集団を識別すること、及び、第２のマップを使用して速型母集団を識別することを含む。
本発明の幾つかの実施形態によれば、方法は、第２のマップではなく第１のマップを使用して遅型母集団を識別すること、及び、第１のマップではなく第２のマップを使用して速型母集団を識別することを含む。

本発明の幾つかの実施形態によれば、方法は、第１のマップから得られる遅型母集団に対応する領域及び第２のマップから得られる速型母集団に対応する領域を有する第３のマップを形成することを含む。

本発明の幾つかの実施形態によれば、方法は、各磁気共鳴画像に対し代表的な強度値を割当てるとともに、代表的な強度値の時間依存性を決定することを含む。
本発明の幾つかの実施形態によれば、方法は、時間依存性を記述するグラフを生成することを含む。

本発明の幾つかの実施形態によれば、方法は、血管からの造影剤の排液を組織内に吸収される造影剤と比較することによって、腫瘍組織が存在するかどうかを減算マップから判定することを含む。

本発明の幾つかの実施形態によれば、方法は、速型母集団によって示される形態的に活性な腫瘍と遅型母集団によって示される非腫瘍性組織を鑑別することを含む。
本発明の幾つかの実施形態によれば、方法は、画像前処理を実施することを含む。

本発明の幾つかの実施形態によれば、前処理は、レジストレーションを含む。
本発明の幾つかの実施形態によれば、前処理は、強度変動についての補正を含む。
本発明の幾つかの実施形態によれば、強度変動についての補正は、各ＭＲＩ画像について別々に、大規模強度変動からなる強度変動マップを計算し、その後、それぞれの画像から強度変動マップを減算することを含む。

本発明の幾つかの実施形態によれば、方法は、速型母集団内の初期増殖速度に基づいて、腫瘍の進行時間を推定することを含む。
本発明の幾つかの実施形態によれば、方法は、腫瘍進行と放射線壊死を鑑別するためにマップを使用することを含む。

本発明の幾つかの実施形態によれば、方法は、腫瘍進行と疑似進行を鑑別するため、化学療法と放射線ベースの一方または両方の処置後における器官内の腫瘍の描出を含む。
本発明の幾つかの実施形態の一態様によれば、患者内の腫瘍処置を管理するための方法が提供され、方法は、第１の３Ｄ−ＭＲＩスキャンと第２の３Ｄ−ＭＲＩスキャンとを造影剤投与後の所定の時間間隔の始めと終りに受信し、組織からの造影剤クリアランスが造影剤蓄積より遅い遅型母集団とクリアランスが蓄積より速い速型母集団との２つの主要な母集団を区別すべく第１及び第２の３Ｄ−ＭＲＩスキャンを解析することによって、スキャンから減算マップを形成し、２つの主要な母集団の分布の表示を提供し、所定の時間期間は少なくとも２０分であり、腫瘍と非腫瘍組織を区別するため減算マップ及び表示を使用し、それにより、更なる処置を決定するための情報を提供することを含む。

本発明の幾つかの実施形態によれば、被検者は、脳腫瘍、ユーイング肉腫、頭部及び頚部腫瘍、肺がん、結腸及び直腸がん、乳がん、前立腺がん、泌尿器がん、子宮がん、膀胱がん、口腔がん、膵臓がん、胃がん、卵巣がん、肝臓がん、喉頭がん、甲状腺がん、食道がん、及び精巣がんからなる群から選択されるタイプのがんを有する。

本発明の幾つかの実施形態によれば、器官は、脳、結腸、前立腺、膀胱、***、胸、肺、肝臓、骨及び骨髄、卵巣、腎臓、脾臓、甲状腺、膵臓、頭及び頸、四肢、皮膚、リンパ節、脳、結腸、前立腺、***、肺、肝臓、骨及び骨髄、卵巣、膵臓、頭及び頸、皮膚、腹、目、心臓、胃からなる群から選択される。

本発明の幾つかの実施形態は、疾病進行と処置効果を鑑別するため、処置後の器官内で空間占拠性病変（ＳＯＬ）を描出するために使用される。
本発明の幾つかの実施形態によれば、ＳＯＬは、脳腫瘍、原発性脳腫瘍、及び脳転移からなる群から選択される少なくとも１つの対象を含む。

本発明の幾つかの実施形態によれば、ＳＯＬは、ＡＶＭ、海綿腫、髄膜腫、脊索腫、及び希な腫瘍からなる群から選択される少なくとも１つの対象を含む。
本発明の幾つかの実施形態によれば、処置は、化学療法、電離放射線治療、放射線治療、集束放射線治療、放射線手術、ガンマナイフ治療、強度変調治療、理学療法、温熱療法、電気治療、電磁治療、無線周波数治療、超音波治療、集束超音波治療、経頭蓋磁気刺激、電気穿孔療法、レーザ治療、低温療法、抗血管新生療法、免疫療法、遺伝子ベース治療、対流増加送達に基づく治療、及びその任意の組合せからなる群から選択される。

本発明の幾つかの実施形態によれば、ＳＯＬは高悪性度神経膠腫を含み、処置は、化学療法、電離放射線治療、及び化学療法、電離放射線治療の組合せを含む。
本発明の幾つかの実施形態によれば、ＳＯＬは脳転移を含み、処置は、全脳放射線治療、並びに、限定はしないが、放射線手術及びガンマナイフ治療等の集束放射線治療を含む電離放射線治療を含む。

本発明の幾つかの実施形態は、手術後の残留腫瘍を描出するために使用される。
本発明の幾つかの実施形態は、腫瘍の局所的処置を誘導するために使用される。
本発明の幾つかの実施形態によれば、局所的処置は、５ｍｍ未満、より好ましくは２ｍｍ未満、より好ましくは１ｍｍ以下の空間分解能におけるものである。

本発明の幾つかの実施形態は、出血領域内の活性腫瘍を検出するために使用される。
本発明の幾つかの実施形態は、処置される低悪性度腫瘍において処置効果から悪性転換を鑑別するために使用される。

本発明の幾つかの実施形態は、抗血管新生処置による処置後に器官内の腫瘍を描出し、抗血管新生薬の作用及び応答パターンのメカニズムを調査するために使用される。
本発明の幾つかの実施形態は、腫瘍進行と放射線壊死を鑑別するため、放射線ベース処置による処置後に器官内の腫瘍を描出するために使用される。

本発明の幾つかの実施形態は、腫瘍進行と疑似進行を鑑別するため、放射線ベース処置による処置後に器官内の腫瘍を描出するために使用される。
本発明の幾つかの実施形態は、脳の空間占拠性病変（ＳＯＬ）の進行と、放射線手術及びガンマナイフ治療等の集束放射線処置に続く処置効果とを鑑別するために使用される。

本発明の幾つかの実施形態によれば、ＭＲＩは、ＧＢＭ（多形性膠芽腫）であると診断された被験者に関するものであり、減算マップ形成手段は、速型母集団体積の体積変化を識別するように構成され、出力手段は、増分が所定の閾値を超えるときに進行を示すように構成されている。

本発明の幾つかの実施形態は、速型母集団体積の体積変化を識別するために使用され、所定の閾値を超える増分のレベルは腫瘍進行を示す。
本発明の幾つかの実施形態は、閉鎖したＡＶＭ及び処置効果の少なくとも一方から開口したＡＶＭを鑑別するために使用される。

本発明は、添付図面を参照して、単に例によって本明細書で述べられる。ここで、図面を詳細に特に参照すると、示す詳細が、例によっており、本発明の好ましい実施形態の例証的な議論のためのものに過ぎず、また、本発明の原理及び概念的態様についての最も有用でかつ容易に理解される説明であると思われるものを提供するために提示されることが強調される。この点に関して、本発明の基本的な理解のために必要であるより詳細に、本発明の構造的詳細を示す試みは行われず、図面と共の行われるは、本発明の幾つかの形態を実際にどのように具現化することができるかを当業者に明らかにする。

出願人の先の出願による減算マップを生成するための撮像装置を示す略ブロック図である。 図１Ａの減算マップ形成手段をより詳細に示す略ブロック図である。 レジストレーションユニット及び画像補正手段を示す略ブロック図である。 出願人の先の出願による減算マップを構築するためのプロシージャを述べるフローチャート図である。 出願人の先の出願による減算マップを構築するためのプロシージャを述べるフローチャート図である。 レジストレーションユニット及び画像補正手段を示す略ブロック図である。 （Ａ）（Ｂ）は例１の患者に関して２．５週間隔の両側で実施される、従来のＭＲＩ及び本発明の実施形態によるマッピングを示す図である。 手術後の例１の患者のサンプルの組織像を示す図である。 手術後の例１の患者のサンプルの組織像を示す図である。 手術後の例１の患者のサンプルの組織像を示す図である。 手術後の例１の患者のサンプルの組織像を示す図である。 手術後の例１の患者のサンプルの組織像を示す図である。 手術後の例１の患者のサンプルの組織像を示す図である。 手術後の例１の患者のサンプルの組織像を示す図である。 手術後の例１の患者のサンプルの組織像を示す図である。 例１の患者における手術の成功及び腫瘍の除去を示す、本実施形態によるマッピングと一緒の手術後１カ月目のＭＲＩスキャンを示すである。 （Ａ）〜（Ｅ）は、例２の患者についての初期ＭＲＩスキャン及びマッピング及び組織学サンプルを示す図である。 手術後２週目の例７の患者のＭＲＩスキャンを示す図である。 手術後４週目の例２の患者の、ＭＲＩスキャン及び本実施形態によるマッピングを示す図である。 連続した時間間隔における例３の患者の、ＭＲＩスキャン及びマッピングを示す図である。 （Ａ）〜（Ｆ）は、本実施形態によるマッピングが、腫瘍進行を疑似進行に対して効果的に際立たせる２つの例を示す図である。 手術の前と後の、例４の乳がん患者のＭＲＩスキャン及び本発明の実施形態によるマッピングを示す図である。 図１０の患者についての組織像を示す図である。 黒色腫脳転移及び図６についてのＭＲＩスキャン及び本実施形態によるマッピングを示す図である。 例７による頭部及び頚部がんのＭＲＩスキャン及びマッピングを示す図である。 例８の患者の、２次元及び３次元ＭＲＩスキャン並びに本実施形態によるマッピングを示す図であり、肺がんの３つの脳転移を示す。 例９の腫瘍患者における２回目の切除後１カ月目及び３カ月目に取得された２Ｄ−ＭＲＩスキャン及びマッピングを示す図であり、腫瘍のほとんどが手術後１カ月目に除去されたが、手術後３カ月目に再発が検出されたことを示す。 図１５の場合と同じ患者の、２Ｄの従来ＭＲＩ及びマッピング（左）並びに３Ｄの従来のＭＲＩ及びマッピング（右）を示す図であり、腫瘍が再発したことを３Ｄマッピングが明瞭に示す。 卵巣がんの脳転移を有する、例１０の患者の、２Ｄ及び３Ｄの従来のＭＲＩ並びに本実施形態によるマッピングを示す図であり、２つのマップ内に見られる腫瘍体積全体が同様である。 （Ａ）〜（Ｉ）は、ＡＶＭを有する患者に対して、本発明の幾つかの実施形態による技法を適用する例を示す図である。 未分化がんを有する子供に対して、本発明の幾つかの実施形態による技法を適用する例を示す図である。 （Ａ）（Ｂ）は、放射線壊死を疑われる、脊索腫の定位放射線手術後に組入れられた患者に対して、本発明の幾つかの実施形態による技法を適用する例を示す図である。 （Ａ）（Ｂ）は、未分化髄膜腫の定位手術処置後の患者に対して、本発明の幾つかの実施形態による技法を適用する例を示す図である。 （Ａ）〜（Ｄ）は、脳幹及び脊椎内に低悪性度非増強神経膠腫があると先に診断された患者に対して、本発明の幾つかの実施形態による技法を適用する例を示す図である。 （Ａ）（Ｂ）は、下垂体腺腫の手術除去後の患者に対して、本発明の幾つかの実施形態による技法を適用する例を示す図である。 （Ａ）（Ｂ）は、定位放射線手術（ＳＲＳ）後に錐体斜台部髄膜腫を有する患者に対して、本発明の幾つかの実施形態による技法を適用する例を示す図である。 （Ａ）（Ｂ）は、ＣＮＳ１神経膠腫を有するラットに対して、本発明の幾つかの実施形態による技法を適用する例を示す図である。 （Ａ）〜（Ｄ）は、特発性神経膠腫を有する犬に対して、本発明の幾つかの実施形態による技法を適用する例を示す図である。 （Ａ）（Ｂ）は、Ｕ８７（人）神経膠腫を有するマウスに対して、本発明の幾つかの実施形態による技法を適用する例を示す図である。 （Ａ）（Ｂ）は、脳内に出血病変があると診断された悪性黒色腫を有する患者に対して、本発明の幾つかの実施形態による技法を適用する例を示す図である。 （Ａ）（Ｂ）は、定位放射線手術後に乳がんの小脳転移を有する患者に対して、本発明の幾つかの実施形態による技法を適用する例を示す図である。 （Ａ）（Ｂ）は、２回の切除及び化学放射線による処置後にＧＢＭを有する患者に対して、本発明の幾つかの実施形態による技法を適用する例を示す図である。 ２つの腫瘍に対応する信号及び処置効果に対応する信号についての、造影剤注入後の時間の関数としての推定される信号強度（任意の単位）を示す図である。

本発明は、本発明の幾つかの実施形態において、磁気共鳴（ＭＲ）ベースのマップを生成するための方法及び装置に関し、制限的ではないがより詳細には、腫瘍を識別し調査するためこうしたマップを使用することに関する。

本実施形態は、身体の任意の部分の任意のＭＲ画像に適用することができ、身体は、限定することなく、脳、結腸、前立腺、膀胱、***、胸、肺、肝臓、骨及び骨髄、卵巣、腎臓、脾臓、甲状腺、膵臓、頭及び頸、四肢、皮膚、リンパ節、脳、結腸、前立腺、***、肺、肝臓、骨及び骨髄、卵巣、膵臓、頭及び頸、皮膚、腹、目、心臓、胃を含む。本実施形態は、腫瘍、又は、腫瘍として疑われる組織を解析するのに特に有用である。

本実施形態は、現行の撮像方法によって達成不能な、１つ又は複数の腫瘍を有する患者において腫瘍と非腫瘍性組織との間の明確な鑑別能を有する高分解能マップを提供するＭＲＩベース方法を提供する。このイネーブルメントシステムは、遅延造影溢出ＭＲＩに基づく。

本実施形態は、がんを病む被検者又はがんを病んでいるとして疑われる被検者において組織を解析するときにも有用である。通常、がんは固体腫瘍がんである。本実施形態の技法がそれについて適用可能である固体腫瘍がんの代表的な例は、限定することなく、脳腫瘍、ユーイング肉腫、頭部及び頚部腫瘍、肺がん、結腸及び直腸がん、乳がん、前立腺がん、泌尿器がん、子宮がん、膀胱がん、口腔がん、膵臓がん、胃がん、卵巣がん、肝臓がん、喉頭がん、甲状腺がん、食道がん、リンパ腫、白血病、及び精巣がんを含む。本実施形態は、原発性腫瘍、２次性腫瘍、転移性腫瘍、頭蓋内腫瘍、及び頭蓋外腫瘍を有する被検者において組織を解析するのに有用である。

以下の実施形態は脳腫瘍を特に強調して述べられるが、脳腫瘍に対するより詳細な参照が制限的であるとして解釈されないことが理解される。
本発明の種々の例示的な実施形態において、ＭＲ画像の２つのセットが取得される。ＭＲ画像の第１のセットは、ＭＲスキャンが造影剤の注入後ｔ１分して始まるように撮影され、ＭＲ画像の第２のセットは、ＭＲスキャンが造影剤の注入後ｔ２分して始まるように撮影され、ｔ１は少なくとも２分、好ましくは２０分未満であり、差ｔ２−ｔ１は、少なくとも２０分、任意選択でかつ好ましくは少なくとも６０分、任意選択でかつ好ましくは少なくとも１２０分である。例えば、ｔ１は、約３〜約２０分か、約３〜約１５分か、約３〜約１０分か、約４〜約１０分か、約５〜約１０分か、又は約３〜約７分、例えば、約３分か、約４分か、約５分か、約６分か、約７分か、約８分か、約９分か、又は約１０分であってよく、ｔ２は、約６０〜約１２０分か、約６０〜約１０５分か、約６５〜約８５分か、又は約７０〜約８０分、例えば、約７０分か、約７５分か、又は約８０分であり得る。各測定は、通常、約２〜約６分のＭＲスキャンを必要とし、被検者は、２つの時点の間にＭＲスキャナを出ることを許可されることができる。

その後、ＭＲ画像が使用されて、その造影剤蓄積又はクリアランスパターンに基づいて、１つの色（例えば、青）で腫瘍領域、及び、異なる色（例えば、赤）で非腫瘍領域（処置効果、炎症関連病理、及び、脳ＭＲＩの場合、他のタイプの非腫瘍性ＢＢＢ障害を含む）を明瞭に描出するマップを計算する。画像は、従来のタイプ／用量の造影剤を使用して任意の臨床ＭＲスキャナ上で取得することができ、結果として得られるマップは、解釈が容易な色コードを有する組織の高分解能描出を提供する。データ解析は、モデル依存性があり、また、任意選択でまた好ましくは、（取得関連のアーチファクトを克服するための）画像前処理、及び、後の画像（造影剤注入後ｔ２分して取得）からの先の画像（造影剤注入後ｔ１分して取得）の減算を含む。

マップは、同じ被検者について２回以上構築されてもよく、こうした各マップは、造影剤注入後ｔ２分して撮影されたＭＲスキャンから造影剤注入後ｔ１分して撮影されたＭＲスキャンを減算することによって構築される。例えば、第１のマップが処置の前に構築され、第２のマップが処置の後に構築されて、処置の効果を評価することができる。

処置の効果の評価は、処置に対する腫瘍の応答性（例えば、腫瘍のサイズが変化したかどうか）を評価すること、活性腫瘍と、腫瘍ではないが、例えば処置効果によって異常である組織領域を区別すること、腫瘍進行又は腫瘍進行が無いことを評価すること、腫瘍疑似進行を評価すること、処置後に残留腫瘍が存在するかどうかを評価することを含むことがあるが、それに限定されない。本実施形態のマップは、出血領域内の腫瘍を検出するために同様に使用することができる。

マップが使用されて、腫瘍又は任意の他の病理に影響を及ぼすか、それを減少させるか、又はなくすために使用される任意の治療の効果を評価することができる。任意の他の病理は、限定はしないが、骨盤ＡＶＭ、腎臓ＡＶＭ、肝臓ＡＶＭ、脊椎ＡＶＭ、脳ＡＶＭ、及び肺ＡＶＭ等の動静脈奇形（ＡＶＭ）を限定することなく含む。例えば、治療は、薬物等の化学療法及び／又は放射線ベース治療を含むことがある。治療は、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、３重らせんＲＮＡ、リボザイム、抗体、又は低分子阻害剤等の遺伝子特異的又は非遺伝子特異的治療薬等の第２の治療薬を含むことがある。治療は、化学療法、電離放射線治療、放射線治療、集束放射線治療、放射線手術、ガンマナイフ治療、強度変調治療、理学療法、温熱療法、電気治療、電磁治療、無線周波数治療、超音波治療、集束超音波治療、経頭蓋磁気刺激、電気穿孔療法、レーザ治療、低温療法、抗血管新生療法、免疫療法、遺伝子ベース治療、対流増加送達に基づく治療のうちの少なくとも１つを含むことができる。治療は増殖ベース治療を含むことができる。増殖ベース治療の非制限的な例は、アルキル化薬、ニトロソウレア、代謝拮抗薬、アンソラサイクリン、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、紡錘体毒、及び細胞***阻害薬を含む。上記治療の任意の治療以外の更なる治療が有る状態又は無い状態での、上記治療の２つ以上の治療の任意の組合せもまた企図される。

例えば数週間、数カ月、又は数年の期間にわたる処置に対する応答を評価するため、２つ以上のマップが同じ被検者について構築されるとき、時間ｔ１は、好ましくは、被検者のために構築される全てのマップについて（最大２分、より好ましくは最大１分、より好ましくは最大３０秒の許容誤差を持って）ほぼ同じである。時間ｔ２は、所望に応じて同じか又は異なるが、好ましくはｔ１後少なくとも６０分であり得る。同じ被検者のマップの間でのｔ２時間の間の差は、０分〜５０分であり得る。例えば、処置前には、ｔ１は５分に等しく、ｔ２は６０分に等しくてよく、処置後には、ｔ１は５分に等しく、ｔ２は、少なくとも７０分、少なくとも８０分、又は少なくとも１１０分であり得る。

マップは、任意選択でかつ好ましくは、３つ以上のＭＲＩシリーズを使用して、２回以上、同じＭＲＩ検査について同じ被検者について構築され得る。例えば、時間ｔ１の２つ以上の値が使用されてよく、別個のマップが、時間ｔ１の各値について構築される。代表的な例として、ＭＲＩ画像のシリーズを、造影剤の注入後ｔ１（０）分してスキャンが始まるように撮影することができ、ＭＲＩ画像の別のシリーズを、造影剤の注入後ｔ１（１）分してスキャンが始まるように撮影することができ、ＭＲＩ画像の別のシリーズを、造影剤の注入後ｔ２分してスキャンが始まるように撮影することができ、ｔ１（０）はｔ１（１）より小さく、ｔ１（１）は、先に定義したようにｔ１以下であり、例えば、ｔ１（０）は３分未満、例えば２分であってよく、ｔ１（１）は約３〜約３０分、例えば５分であってよく、ｔ２は少なくとも６０分であるが１２０分未満であり得る。これらの３つのシリーズから、２つのマップを構築することができる。第１のマップは、ｔ２に対応するシリーズからｔ１（０）に対応するシリーズを減算することによって構築することができ、第２のマップは、ｔ２に対応するシリーズからｔ１（１）に対応するシリーズを減算することによって構築することができる。第１のマップが非腫瘍性領域の場所を決定するためにより正確であり、第２のマップが腫瘍性領域の場所を決定するためにより正確であることが本発明者等によって意外にも見出された。任意選択で、第３のマップを、両方のマップの情報を組合せることによって同様に構築することができる。好ましくは、第３のマップの非腫瘍性領域は第１のマップから抽出され、第３のマップの腫瘍性領域は第２のマップから抽出される。

本発明の幾つかの実施形態において、減算マップは血管機能マップである。
本発明者等は、手術前マップを、原発性脳腫瘍及び転移性脳腫瘍を有する４７人の患者（最初の２０人の患者は、Ｚａｃｈ等、ＰＬＯＳ Ｏｎｅ ２０１２に挙げられた）から得られた５１の病変から採取した組織学的サンプルと比較することによって、得られたマップを組織学的に検証した。ほとんどの場合、マップ上で腫瘍性領域としてマーク付される領域は、形態的に活性な腫瘍からなると判定され、マップ上で非腫瘍領域としてマーク付される領域は、非腫瘍の異常組織であることが組織学的にわかった。全ての組織学的サンプルを考慮すると、感度は、９９％及び正の予測値９５％に達することがわかった。そのため、マップを、任意選択でかつ好ましくは、臨床的意思決定のために使用することができる。

好ましくは、Ｔ１強調ＭＲＩパルスシーケンスが使用される。本発明の幾つかの実施形態において、ＭＲスキャンは、３Ｄ−ＭＲＩとして知られるタイプのパルスシーケンスを使用する。本実施形態に適する３Ｄ−ＭＲＩ技法の代表的な例は、限定することなく、ファスト・スポイルド・プリペアード・グラジエントエコーを含む。

３Ｄ−ＭＲＩを使用する利点は、より高い分解能が達成でき（患者状態の正しい解釈と高精度処置計画の両方にとって重要である）、また、３Ｄ情報によって、医師が任意の角度から病理を観測することが可能になることである。幾つかの実施形態において、２Ｄ−ＭＲＩにおける５ｍｍ分解能と比較して、１ｍｍ^３分解能が使用される。

約５分以上であるが、好ましくは、１０分以下であるｔ１を成功裡に使用することは驚きであった。本明細書で述べた先の研究は、時間が造影剤の投与から測定されるため、ｔ１＝２分を使用し、血管中の信号上昇が速い場合、実用的な仮定は、出来るだけ早く第１の画像を撮影することである。

病理エリア内の異なる領域について、造影剤注入後の時間に対する信号上昇の依存性を調査するとき、概して、腫瘍組織が、正常血管に比べて異なりかつ長い時間でピーク信号強度に達することが意外にもわかった。いかなる特定の理論に束縛されるつもりはないが、本発明者等は、発見された驚くべき効果について以下の説明を提供する。

血管の漏出性は、組織内への造影剤の継続する蓄積をもたらす。したがって、例えば１０分であるｔ１についての腫瘍組織の信号強度は、２分の信号強度より高い値に達し、ｔ２とｔ１とのより大きな絶対差、したがって、腫瘍性組織に対する感度の増加をもたらす場合がある。他方、処置効果に対する感度は減少する場合がある。その理由は、これらのタイプの組織の信号が、造影剤注入後２分と１０分との間で同様に上昇し、したがって、ｔ２とｔ１との絶対差を減少させるからである。

図３１は、２つの腫瘍（図３１において、腫瘍１及び腫瘍２と呼ばれる）に対応する信号、及び、処置効果に対応する信号についての、造影剤の注入後の時間の関数としての推定信号強度（任意の単位）を示す。図示するように、処置効果信号強度は、造影剤注入後６０分全体にわたって上昇し続け、腫瘍１の信号強度は急速に増加し、その後、急速に減少し、腫瘍２の信号強度は急速に、しかし腫瘍１よりゆっくり増加する。この例において、ｔ１＝２分の場合、２つの時点間の処置効果の信号強度の差は８．５であり、腫瘍１の信号強度は８であり、腫瘍２の信号強度は５である。ｔ１＝５分の場合、２つの時点間の処置効果の信号強度の差は７であり（したがって、ｔ１＝２分の場合より感度が減少した）、腫瘍１の信号強度は７．７であり（ｔ１＝２分の感度と同様である）、腫瘍２の信号強度は８である（ｔ１＝２分の場合より感度が増加した）。

先に論じたように、造影剤投与後最大２０分以上して、最大６０分以上して、又は最大７５分以上して、或は、更に最大９０分以上して、更に最大１００分以上して、又は更に最大１２０分以上して、後のＭＲＩデータを取得することは、後の造影剤クリアランス又は蓄積成分に関するユニークな情報を付加できることが本発明の発明者等によって見出された。これらのユニークな増強及びクリアランス特徴の計算されたマップは、微妙な血液脳関門障害に対する高分解能及び高感度によって腫瘍と非腫瘍性組織との間の明瞭な差異を提供することがわかった。

新たに診断された多形性膠芽腫（ＧＢＭ）についての現行のケアの標準は、切除（可能であるとき）と、それに続いて、同時でかつ補助のテモゾロミドを用いた放射線治療である。疑似進行は、２カ月後に改善／安定化を伴って、処置後に見られる増強の早期増加を指す放射線撮影用語である。従来のＭＲＩは、現在のところ、腫瘍進行と疑似進行を鑑別できない。処置が主にこの問題に依存するため、２つの状況の間の確実な区別が重要である。

方法は、微妙な血液脳関門障害に対する高分解能及び高感度によってユニークな特徴を描出する減算マップを計算するための遅延造影剤溢出ＭＲＩに基づく。これらのマップは、増強ＧＢＭ病変の腫瘍成分及び非腫瘍性成分の明瞭な差異を提供する。

出願人の先の研究において、標準的な化学放射線を受けている１２人のＧＢＭ患者が、組入れられ、化学放射線後３週間して、また、その後、２カ月ごとにＭＲＩによってスキャンされた。減算マップは、造影剤投与後最大７５分して取得された高分解能ＭＲ画像から計算された。２つの主要な母集団、すなわち、組織内の造影剤蓄積が造影剤クリアランスより遅かった遅型母集団、及び、クリアランスが蓄積より速かった速型母集団が決定された。定位生検サンプルは、速型母集団が形態学的に活性な腫瘍からなり、遅型母集団が非腫瘍性組織からなることを確定した。

速型母集団の体積／強度は、遅延を１５〜７５分に増加すると、２倍になり、より長い遅延で腫瘍組織に対する感度が増加することを示唆する。
マップと従来の造影増強ＭＲＩとの間に見出される有意の相関は、概して、従来のＭＲＩ上の増強病変の５０％が形態学的に活性な腫瘍を示さないことを示唆する。治療に対する応答を予測するための適用形態は、初期ベッセル関数値と従来のＭＲＩ上の後の腫瘍体積との間の有意の相関によって立証された。このコーホート内の１人の患者だけが、その患者の画像のいずれの画像においても青成分を示さなかった。この患者は、化学放射線後、３年間、現在までのところ無憎悪である。

先に述べた遅延に基づく減算マップは、腫瘍と非腫瘍性組織との高分解能鑑別を可能にする。提供される情報は、放射線撮影上の悪化を有する患者を手術するかどうか、化学放射線を継続するかどうか、又は、２番目の非手術的処置に変更するかどうかを決定するときに、適切な患者管理を可能にする。本マップはまた、最も効率的でかつ安全な方法で切除を計画するため、また、治療に対する応答を早期に予測するために適用することができ、したがって、処置から利益を受け易い患者の選択を可能にする。

日常的な患者モニタリングのための、本実施形態のマップの適用は、知られている治療に対してさえも（更に、新しい治療の場合に）新しい応答パターンを明らかにする。その理由は、マップが、実際の腫瘍負荷、したがって、治療に応答する腫瘍の変化の描出を可能にするからである。例えば、用語、疑似進行は、ここ数年で認識され、種々の論文において、著者は、純粋の処置効果の別個の状況として疑似進行に言及する。本発明の幾つかの実施形態に従って実施された調査による、化学放射線後に組入れられた原発性脳腫瘍を有する３９人の患者のコーホートにおいて、純粋の処置効果を有する患者が全く観測されなかった。そのため、こうした状況は希であると本発明者等は結論付けた。患者のうちの２人は、手術後に残留腫瘍が無い（マップ内に青成分が全く無い）状態で組入れられ、その２人は、現在のところ疾病無しで、化学放射線後約１年と３年、フォローアップ下にある。２人以外では、全ての他の３７人の患者は、マップ内で有意の処置効果を示すにもかかわらず、彼らのフォローアップ全体にわたって或る活性腫瘍成分を示した。非腫瘍性組織から腫瘍を容易に鑑別する能力は、本実施形態の技法が、疑似進行のパターンを、腫瘍成分（例えば、マップ上の青領域）が安定している（或はゆっくりと増加又は減少している）状態での、非腫瘍性成分（例えば、マップ上の赤領域）の有意の増加として判定することを可能にする。マップを使用して、進行が、（造影増強Ｔ１−ＭＲＩ上の病変体積が必ずしも変化しない間に）青／腫瘍体積を増加させることを特徴とし、処置に対する応答が、青／腫瘍体積が安定しているか又は減少することを特徴とすることを本発明者等が見出した。これらの明瞭な観測結果は、マップによって提供される腫瘍と非腫瘍性組織との間の確実な高分解能鑑別無しでは達成できなかった。脳転移の場合、形態学的に活性な腫瘍の成分がマップ内に存在するときでも、腫瘍が長い期間にわたって（５３人の組入れられた患者の本発明者等のコーホートにおいて最大９カ月）安定であり、青／腫瘍体積の増加が顕著になるまで切除を延期することを可能にする。

処置プロトコルの改善及び生存期間の延長によって、放射線ベース治療を受ける腫瘍を有する患者の放射線誘発性神経毒性が、主要な関心事になってきており、処置効力を低下させることなく、周囲の正常組織の不必要な暴露を最小する努力が、注目されている。そのため、形態学的に活性な腫瘍領域を高分解能で描出する本発明者等のマップの能力は、本発明者等のマップ内の腫瘍／青領域に処置を位置付けることによる正確な放射線処置計画のために適用することができる。

本実施形態のマップは、腫瘍の局所的処置を誘導するために使用することができる。局所的処置は、任意選択でかつ好ましくは、５ｍｍ未満、より好ましくは２ｍｍ未満、より好ましくは１ｍｍ以下の空間分解能で行われる。処置の空間分解能は、処置ツールの正確さを指し、必ずしも、処置される領域のサイズを指さない。代表的な例において、本実施形態のマップは、手術室内のナビゲーションシステム上にロードされて、ガイド下生検、手術、及び処置デバイスの埋め込み等の侵襲的プロシージャの正確な照準化を行うようにする。本実施形態のマップはまた、放射線ベース処置プラニングワークステーション上にロードされて、限定はしないが、強度変調放射線治療、放射線手術、及びガンマナイフ処置等の放射線ベース処置の正確な照準化を行うようにする。

放射線損傷に関する関心の増加は、転移切除後の手術部位に対して高用量放射線処置を適用するオプションを制限する。マップの更なる適用は、任意選択でかつ好ましくは、手術後の変化から残留腫瘍を鑑別することであってよく、したがって、手術後放射線から利益を受け、残留腫瘍の領域だけに処置を照準するためにマップを使用することになる患者を選択することを可能にする。

本実施形態はまた、例えば、任意のタイプの固体腫瘍の処置効果から腫瘍進行を鑑別することによって患者管理を改善するのに有用である。
本発明による装置及び方法の原理及び動作を、図面及び添付説明を参照してよりよく理解することができる。

本発明の少なくとも１つの実施形態を詳細に説明する前に、本発明が、以下の説明において述べられるか又は図面に示される構成要素の構造及び配置構成の詳細にその用途が限定されないことが理解される。本発明は、他の実施形態が可能である、或は、種々の方法で実践又は実施されることが可能である。同様に、本明細書で使用される言回し及び用語が、説明のためのものであり、制限的であると見なされるべきでないことが理解される。

ここで図１Ａに対して参照が行われ、図１Ａは、限定はしないが脳組織等の組織を解析するための装置１０を示し、装置１０は、所定の時間間隔の始めと終りに第１のＭＲＩスキャンと第２のＭＲＩスキャンとを受信するための入力手段(input)１２と減算マップ形成手段(subtraction map former)１４とを備える。減算マップ形成手段は、組織からの造影剤クリアランスが造影剤蓄積より遅い遅型母集団とクリアランスが蓄積より速い速型母集団との２つの主要な母集団を区別すべく２つのＭＲＩシリーズを解析することによって２つのＭＲＩシリーズから減算マップ形成する。出力手段(output)１６は、２つの主要な母集団の分布の表示を提供する。本実施形態において、２つのシリーズ間の期間は少なくとも２０分である。期間は、更に、３０分か、４０分か、５０分か、６０分か、７０分か、８０分か、９０分か、又は１００分を超える場合がある。特に、期間は、７０分か、７５分か、又は９０分である場合がある。

ここで、図１Ａの減算マップ形成手段をより詳細に示す図１Ｂに対して参照が行われる。減算マップ形成手段は、各磁気共鳴画像について強度マップを構築するための強度マップ構築手段(intensity map constructor)２０を含む。減算マップ構築手段（subtraction map constructor）２２は、一対の強度マップ間の相違点を検出することによって解析下の組織内の造影剤の濃度の変動を記述する減算マップを構築する。

減算マップ形成手段１４は、各磁気共鳴画像に対し代表的な強度値を割当て、代表的な強度値の時間依存性を決定することができる。
減算マップ形成手段は、時間依存性を記述するグラフを生成することができる。

入力手段１２は、通常、高分解能２Ｄ又は３Ｄ Ｔ１強調ＭＲ画像（Ｔ１−ＭＲＩ）を使用することができる。
減算マップ形成手段は、減算マップを使用して、造影剤の排液と吸収された造影剤とを比較することによって、腫瘍組織が存在するかどうか又は腫瘍組織であるように見えるものが単なる処置効果であるかどうかを評価することができる。

画像を、減算前に、プリプロセッサ２４において前処理することができる。プリプロセッサ２４は、画像を前処理するための、回路及び回路によって実行される命令を格納するコンピュータ可読媒体を含むことができる。前処理は、ａ）強度変動についての補正、及び、ｂ）画像レジストレーションの少なくとも一方を含むことができる。

強度変動についての補正は、各ＭＲＩ画像について別々に、大規模強度変動からなる強度変動マップを計算し、その後、それぞれの画像から強度変動マップを減算することを含むことができる。

レジストレーションユニット２６は、対応するＭＲＩ画像間のレジストレーションを実施する。レジストレーションユニット２６は、例えば、専用回路であり得る。レジストレーションは、剛体レジストレーション、又は代替的に、２つのシリーズ間の頭部移動を見込む弾性レジストレーションを含むことができる。

弾性レジストレーションは、それぞれのシリーズの各スライスを体積格子に分割し、２つの時点間の強度差の絶対値の和が最小に達するまで、各体積を３次元で自由に移動させることを含むことができる。３次元変換行列は、２つの画像間で整合をとるために生成される。

図１Ｃ及び１Ｆは、レジストレーションユニット２６及び画像補正手段（image corrector）４２をより詳細に示す略ブロック図である。プリプロセッサ２４は、任意選択でかつ好ましくは、ＭＲ画像の各画像に関して強度補正を実施する画像補正手段４２を備える。これは、大規模強度変動からなる強度変動マップを計算することによって行うことができる。本発明の種々の例示的な実施形態において、マップは、その後、オリジナルの画像から減算され、平坦化画像をもたらす。

平坦化画像は、画像補正手段４２からレジストレーションユニット２６に送信される。幾つかの実施形態において、プリプロセッサ２４は、位置合わせされた画像に強度変動補正を適用するように構成されている。これらの実施形態において、画像補正手段４２は、図１Ｆに概略的に示すように、レジストレーションユニット２６から画像を受信する。

レジストレーションユニット２６は、任意選択でかつ好ましくは、剛体レジストレーションユニット又は回路４４及び局所又は弾性レジストレーションユニット又は回路４６を備える。

剛体レジストレーションユニット又は回路４４は、好ましくは、剛体レジストレーションを第２のＭＲＩシリーズに適用して、第２のＭＲＩシリーズを第１のＭＲＩシリーズに位置合わせするように構成されている。剛体レジストレーションは、例えば、６パラメータ（剛体）空間変換を含んでもよい。レジストレーションは、任意選択でかつ好ましくは、最小２乗プロシージャを含んでもよい。局所的又は弾性レジストレーションユニット又は回路４６は、好ましくは、弾性レジストレーションを適用して、第２のＭＲＩシリーズを第１のＭＲＩシリーズに位置合わせし、それにより、器官の移動によってＭＲＩ内に誘発される歪を補正するように構成されている。

レジストレーションは、任意選択でかつ好ましくは、統計的パラメトリックマッピングを含む。以下は、本発明の幾つかの実施形態によるレジストレーションを実施するための好ましいプロセスである。プロセスは、画像内の関心領域に適用される大域的レジストレーションを実施する。例えば、ＭＲ画像が脳ＭＲＩ画像であるとき、脳である関心領域が定義され、大域的レジストレーションは全脳レジストレーションであり得る。

プロセスは、任意選択でかつ好ましくは、大域的レジストレーションの空間的精度を上げるためのプロシージャを実施し得る。好ましくは、区分化プロシージャが使用される。適した区分化プロシージャは、限定することなく、ＭＡＴＬＡＢ（登録商標）ソフトウェア（ＭａｔｈＷｏｒｋｓ，Ｉｎｃ．米国マサチューセッツ州ナティック）で利用可能なボクセル式形態計測プロシージャを含む。減少するカーネル幅が区分化に基づいて使用され得る。減少するカーネルは、任意選択でかつ好ましくは、タイプ「半値全幅」（ＦＷＨＭ）であり得る。画像が脳ＭＲＩを含むとき、脳脊髄液（ＣＳＦ）重み付けを有する減少カーネル幅が使用され得る。

本発明の種々の例示的な実施形態において、局所的レジストレーションは、大域的レジストレーションに続いて適用される。局所的レジストレーションは、任意選択でかつ好ましくは、ＭＲＩのスライス平面に沿って取られるスライディングスラブに適用される。例えば、主ＭＲＩスライス平面が使用され得る。スライディングスラブのサイズは所定の値に固定され得る。代替的に、可変サイズを有するスライディングスラブが使用され得る。本発明の幾つかの実施形態によるスライディングスラブの典型的なサイズは、約０．５ｃｍから約２ｃｍ、例えば約１ｃｍである。こうしたサイズは、固定サイズスライディングスラブ用の固定サイズとして、又は、可変サイズスライディングスラブ用の初期又は平均サイズとして使用され得る。本発明の幾つかの実施形態において、プロセスは、局所的レジストレーションの空間的精度を上げるためのプロシージャを実施する。このプロシージャは、全関心領域の代わりにスライディングスラブに適用されることを除いて、上述したプロシージャと同様でよい。

平滑化及び補間ユニット２８は、レジストレーションユニットの後に位置することができる。平滑化及び補間ユニット２８は、例えば、専用回路であり得る。弾性レジストレーションから得られる３次元変換行列は、円形スミアリングを使用して平滑化され、その後、１ピクセルについて複数の変換値を得るため補間することができる。

画像補正手段４２によって実施される強度変動補正は、任意選択でかつ好ましくは、無線周波数（ＲＦ）不均一性補正を含むことができる。ＲＦ不均一性補正は、任意選択でかつ好ましくは、位置合わせされた両方の画像内の関心領域（例えば、脳ＭＲＩの場合の脳）の平均信号強度を同じ値にセットする。ＲＦ不均一性補正は、任意選択でかつ好ましくは、補正済みでないデータを正規化するために使用することができる平滑化画像を得るため、位置合わせされた画像のそれぞれに適用される３次元フィルタリングを含む。本発明の幾つかの実施形態において、画像の関心領域（例えば、脳ＭＲＩの場合の脳）の外に位置するピクセル又はボクセルは、合成強度値を割当てられる。例えば、これらのピクセル又はボクセルは、フィルタリングする前の関心領域の平均信号強度を割当てられ得る。

３次元フィルタリングは任意のタイプであり得る。本実施形態に適するフィルタの代表的な例は、限定することなく、ガウシアンフィルタ、畳込みフィルタ、中央値フィルタ、分離可能フィルタ、及び非分離可能フィルタを含む。通常、ガウシアンフィルタリングが使用される。

本発明の幾つかの実施形態において、プロセッサは、好ましくは、位置合わせされると、より好ましくは、位置合わせされ補正されると、画像に動的正規化を適用する。動的正規化は、マップによって表示される鑑別特性（例えば、色）の動態を定義する。動的正規化は、任意選択でかつ好ましくは、画像内の非血管領域内にあるピクセル又はボクセル、及び、画像内の血管領域内のピクセル又はボクセルを自動的に識別するプロシージャを使用する。非血管領域は、血管がその中で全く識別されないいずれの領域をも含むことがある。例えば、脳ＭＲＩの場合、非血管領域の代表的な例は、白質として識別される領域である。

領域が識別されると、基準レベル及び最も強い信号の減少（時間ｔ１と時間ｔ２との間の造影剤クリアランスによる）が決定される。これらの値は、その後、減算マップ基準値及び減算マップ負スパンとしてそれぞれ定義される。減算マップ負スパンは、マップ内の最低の負値を示す。同様のプロシージャは、マップ内の最高の正値を示す減算マップ正スパンを定義するために使用され得る。減算マップ基準値、減算マップ負スパン、及び減算マップ正スパンは、マップによって表示される鑑別特性（例えば、色）を定義するために使用される。例えば、減算が負値をもたらすマップ上の領域は、減算が正値をもたらすマップ上の領域と異なる色範囲で表示され得る。

使用時、初期増強病変部分は、以降で更に詳述されるように、造影剤注入後２〜１０分して通常行われることになる第１のシリーズから決定することができる。閾値は、任意選択でかつ好ましくは、増強病変及び周囲領域の強度分布ヒストグラムから決定され、病変の増強部分だけを含む狭い関心領域（ＲＯＩ）を定義するために適用される。そのため、狭いＲＯＩは、各スライス内の増強領域全体にわたって定義される。

病変体積ユニット３０は、ＲＯＩの増強部分内のピクセルの数を計数し、単一ピクセルによって表される体積で乗算して、結果として得られる体積を腫瘍応答の評価のためのパラメータとして提供することができる。腫瘍体積ユニットは、例えば、専用回路であり得る。

本発明の種々の例示的な実施形態において、増強体積は、時間ｔ１にて取得された第１のシリーズから計算される。このＲＯＩ内で、腫瘍領域（例えば、青ボクセル）に対応するピクセル又はボクセルの計数が得られ、その和が、任意選択でかつ好ましくは、腫瘍体積を示すものであるとして定義され得る。そのため、増強体積は、青と赤の両方のピクセル又はボクセルからなることがある。青ピクセル又はボクセルは、任意選択でかつ好ましくは、計数され、腫瘍体積を計算するために使用され、一方、赤ピクセル又はボクセルは、任意選択でかつ好ましくは、計数され、処置効果の体積を計算するために使用される。

図１Ｄ及び１Ｅは、本発明の幾つかの実施形態による、減算マップを構築するためのプロシージャを記述するフローチャート図である。
別途規定されない限り、以降で述べる動作を、多くの組合せで又は実行順序で同時に又は順次に実行することができることが理解される。特に、フローチャート図の順序は、制限的であると考えられない。例えば、特定の順序で以下の説明において又はフローチャート図において現れる２つ以上の動作は、異なる順序（例えば、逆の順序）で又は実質的に同時に実行され得る。更に、以下で述べる幾つかの動作は、オプションであり、実行されない場合がある。

図１Ｄを参照すると、５１にて、２シリーズのＭＲ画像が得られる。先に更に詳述したように、第１のシリーズを造影剤投与直後に取得し、第２のシリーズを所定期間後に取得することができる。

５２にて、２つのシリーズが、例えば、先に更に詳述したように、レジストレーション及び／又は強度補正を適用することによって前処理される。５３にて、前処理された第１のシリーズは、前処理された第２のシリーズから減算される。５４にて、マップ内に現れる種々の母集団（限定はしないが、遅型母集団及び速型母集団等）の体積が計算される。

任意選択でかつ好ましくは、減算マップが、患者の縦断的フォローアップ中に使用される。これらの実施形態において、患者のフォローアップ全体にわたって、時間依存性が評価される（５５）。例えば、患者の異なるフォローアップ時点におけるマップから計算されるパラメータは、処置についての患者の応答を予測するかつ／又はモニターするために使用され得る。例えば、患者の最初の２つのフォローアップ時点間の青体積の変化は、進行までの時間を予測するために使用され得る。

本発明の幾つかの実施形態において、３つ以上のシリーズのＭＲ画像が得られる。これらの実施形態の代表的な例は図１Ｅに示される。そのため、６１にて、ＮシリーズのＭＲ画像が得られる。第１のシリーズは、好ましくは、先に更に詳述したように、造影剤投与直後に取得される。更なるＮ−１のシリーズは、好ましくは、その後の種々の時点で取得される。６２にて、各シリーズは、先に更に詳述したように、前処理される。６３にて、前処理された第１のシリーズは、前処理されたｋ（ｋ＞１）番目のシリーズから減算される。６４にて、時間依存性が評価される。例えば、マップ内の各ピクセル（又は或るＲＯＩ）の信号は、投与後の時間の関数として計算することができる。数学的当てはめプロシージャが適用されて、時間依存性を数学的モデルに当てはめることができる。当てはめ（ｆｉｔ）は、その後、時間的挙動信号から情報を抽出するために使用することができる。例えば、当てはめは、血管の透磁率、組織密度、及び同様なものを抽出するために使用することができる。

本実施形態の適用形態は、抗血管新生処置による処置後に、腫瘍、必ずしもそうではないが特に、脳腫瘍を描出すること、及び、抗血管新生薬の作用及び応答パターンのメカニズムを調査することを含む。

更なる適用形態は、疾病進行と放射線壊死を鑑別するため、放射線ベース処置による処置後に、組織障害、必ずしもそうではないが特に、脳腫瘍を描出することを含む。
本実施形態の更なる適用形態は、脳空間占拠性病変（ＳＯＬ）の進行と放射線手術処置に続く処置効果との鑑別を可能にする。

先に述べたように、第１のスキャンは、造影剤注入後、２分と１０分との間に、より好ましくは少なくとも５分であるが１０分以下で撮影することができる。
先に更に述べたように、よりよい分解能が、３Ｄ−ＭＲＩを使用して達成されて、腫瘍の進行と疑似進行を効果的に区別することができ、疑似進行は、処置（手術、放射線治療、及び化学療法）の効果に関連する可能性が最も高い。

先に叙述され、また、以下の特許請求項の節で特許請求される本発明の種々の実施形態及び態様は、以下の例において実験的支持を見出す。
ここで、以下の例に対して参照が行われ、以下の例は、先の説明と共に、本発明の幾つかの実施形態を非制限的な方法で示す。以下の例は、本実施形態を使用することによって、患者の改善された管理がどのように可能にされるかを立証する。

以下の例において、本実施形態のマップは色で提示され、形態学的に活性な腫瘍は青で示され、非腫瘍性領域は赤で示される。
例１
ここで、図２Ａを参照すると、新たに診断されたＧＢＭの例は、４９才の年配の男性を含む。新たに診断されたＧＢＭを有する患者は、Ｓｈｅｂａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒにて全切除と、それに続いて化学放射線を受けた。患者は、臨床的悪化がある状態で化学放射線後１週間して本調査に組入れられた。従来のＭＲＩは、低ｒＣＢＶを有する部分的に増強する大きな病変を示した（図２Ａの上）。マップ（図２Ａの下）は、増強体積（Ｔ１−ＭＲＩに関する）の一部分だけが形態学的に活性な腫瘍（青）からなることを示した。

患者はステロイドを使って安定化した。神経腫瘍医は、ＴＭＺによる処置を継続することを決意した。神経外科医は、手術が必要になる場合があることを懸念した。ここで、図２Ｂを参照すると、２．５週間後に再スキャンされた。従来のＭＲＩ（Ｔ１、Ｔ２、ＦＬＡＩＲ、ＤＷＩ、及びＤＳＣ ＰＷＩ）は、有意の変化を全く示さなかった。マップ（図２Ｂの下）は、活性腫瘍体積の有意の増加を示し、増強領域を囲む淡い青領域の付加が腫瘍性血管系の浸潤であると疑われた。

患者は、２日後に２回目の手術を受け、結果は図３に示される。
種々の青領域から取得したサンプルの組織像（図３Ａの矢印によって指示される例）は、図３Ｂにおいて細胞性が高い腫瘍を示した。図３Ｃは、細胞が分割する幾つかの領域を示し、腫瘍は、図３Ｅに見られるように多くの領域で高度に血管新生が促進された。

この患者において、（幾つかの前の場合に見られるように）腫瘍の増強領域を囲むかなりの淡い青領域が描出された。これらの領域の唯一の利用可能な組織像は、今まで全て、単一患者からのものであった。組織像は、腫瘍を囲む正常に見える脳内への異常血管の浸潤を示す。これが、周囲の脳の正常に見える領域／浸潤性領域内の異常血管系によって説明することができると本発明者等は思う。この場合、腫瘍の一部は、切除され、図３Ｄ及び３Ｇによって腫瘍及び周囲の脳組織の一部の解剖学的構造を示す。

この腫瘍の一部は、一括切除され（図３Ｆ）、腫瘍の典型的な解剖学的構造を示し、腫瘍の典型的な解剖学的構造は、形態学的に活性な腫瘍の肉厚の縁によって囲まれる壊死中心からなり、計算されたマップ（右上）に非常によく一致している。

ここで、図４を参照すると、患者は、手術後１カ月してスキャンされ、彼のマップは、手術が成功であり、腫瘍のほとんどが取除かれたことを示した。
例２
新たに診断されたＧＢＭ：新たに診断されたＧＢＭを有する５０才の年配の男性は、Ｓｈｅｂａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒにて全切除と、それに続いて化学放射線を受けた。化学放射線後１カ月して、増強体積の増加が、臨床的悪化が無い状態で造影増強Ｔ１−ＭＲＩ上で顕著になった。ＰＷＩは非決定的であった。患者は、Ｓｈｅｂａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ及びＨａｄａｓｓａｈ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒの医師等に相談した。医師等は、患者が手術されるべきか、ＴＭＺ処置を継続すべきかを忠告できなかった。その理由は、放射線学的悪化が腫瘍進行によるか処置効果によるかを医師等が判定できなかったからである。ここで、図５を参照すると、患者は、本発明者等の調査に組入れられ、彼のマップ（図５Ａの一番下）は、以前の手術部位を囲む活性腫瘍（青）の有意の体積を示した。

したがって、その患者に対して再手術することが決定された。
この場合、図５Ｂによれば、組織像は、高密度の腫瘍及び非常にわずかな有糸***を示さなかった。しかし、増殖の疑いを引起す小細胞の多くのクラスタが存在した。図５Ｃは、柵状壊死を有する領域を示す。図５Ｄに示すように、これらの領域は、ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｉｄ ｖｅｓｓｅｌ等の異常血管を示した。

これらの領域のｋｉ６７による後での染色は、図５Ｅに示すように、形態学的に活性な腫瘍の診断を確定する増殖細胞の複数（８〜１０％）の病巣を示した。
患者は、創傷治癒問題があるため、手術後２週間して病院に再入院した。このとき取得された従来のＭＲＩは、図６に示すように、腫瘍進行を疑われるかなりの新しい増強領域を示した。

別の２週間（手術後４週間）後、患者は、図７の場合と同様にスキャンされ、マップは、手術が成功であり、腫瘍のほとんどが取除かれており、新しい増強領域が、腫瘍ではなく、炎症に符号することを示した。

患者は、有意の臨床的改善を示し、ＴＭＺ及びフォローアップを継続した。
例３
再発性ＧＢＭ：ここで、図８を参照すると、再発性ＧＢＭを有する５８才の年配の男性は、ベバシズマム処置を開始する前に、診断後７カ月して組入れられた。診断時に、患者は、手術され、化学放射線と、それに続いてＴＭＺを受けた。６か月後、進行時に、患者は、２回目の切除を受け、ベバシズマム処置を開始する前に、２回目の手術後１カ月して、本ベバシズマム調査に組入れられた。この時点で、彼の増強病変は、マップによればほぼ５０％の腫瘍からなっていた。ベバシズマム処置の開始後３カ月して、従来のＭＲＩは改善を示したが、マップは、臨床的悪化に符合するかなり大きな青／腫瘍体積を示した。このスキャンに続いて、患者は、（ベバシズマムを継続することと平行して）再照射によって処置され、安定化した。次のフォローアップは、従来のＭＲＩ上で有意の変化を示さなかったが、マップにおいて有意の処置応答を示した（青／腫瘍体積の大きなパーセンテージが赤／非腫瘍体積に変わった）。患者は、この最後のＭＲＩスキャン後、約７カ月生きた。

例４
ＧＢＭ−進行対疑似進行：進行の例は、マップにおいて青／腫瘍体積の増加によって特徴付けられ、疑似進行は、マップにおいて青／腫瘍体積の安定した／減少した又はゆっくりした増加を伴う赤体積の増加によって特徴付けられる。化学放射線後のＧＢＭ患者の２つの例は図９に示される。

ここで、図９を参照すると、第１の例（上の行）において、総増強体積は３週間（Ａ）と２．５カ月（Ｂ）との間で１６パーセントだけ増加し、その後、処置後６．５カ月（Ｃ）において初期体積を１７パーセント上回ったままであった。青体積は、最初の２．５カ月（Ａ，Ｂ）たって２％だけわずかに増加し、その後、６．５カ月（Ｃ）において初期体積を５７パーセント上回る値まで大幅に増加し、一方、赤体積は、最初の２．５カ月（Ａ，Ｂ）たって３９％だけ増加し、６．５カ月（Ｃ）までに初期体積を６１％下回る値まで減少した。この患者は、手術に委ねられると、処置後６．５カ月して進行した。組織像は、病変の約７０％が手術前マップに一致して活性腫瘍からなることを示した。

第２の例（図９の下の行）において、総増強体積は、化学放射線後３週間（Ｄ）と４．２カ月（Ｅ）との間で３４パーセントだけ増加し、その後、処置後９カ月（Ｆ）して初期体積を３３パーセント下回る値まで減少した。青体積は、最初の４カ月（Ｄ，Ｅ）たって６％だけわずかに増加し、その後、９カ月（Ｆ）において初期体積を４７パーセント下回る値まで大幅に減少し、一方、赤体積は、最初の４．２カ月（Ｄ，Ｅ）たって５１％だけ増加し、９カ月（Ｆ）までに初期体積を１３％上回る値まで減少した。患者が４．２カ月で疑似進行を経験したと判定された。患者は、処置後１１．６カ月して進行し、ベバシズマムに切換えられた。

例５
乳がん脳転移：ここで、図１０を参照すると、乳がん脳転移を有する４９才の年配の女性は、青／腫瘍成分が小さい状態で、ＳＲＳ後６カ月して組入れられた。次のフォローアップにおいて、３カ月後、青成分が大幅に増加した。患者は手術され、組織像は、手術前マップに一致した活性腫瘍を示した。手術後１カ月して取得されたＭＲＩから計算されたマップは、手術部位を囲む残留腫瘍を示した。手術後３カ月において、青体積が増加した。患者は、放射線治療を受け、放射線治療後３カ月した次のフォローアップにおいて、青／腫瘍残留成分は全く存在しなかった。

この患者についての手術前マップ（Ｂ，Ｆ）と組織像（Ｃ，Ｄ，Ｇ）との比較は図１１に示される。Ａ及びＢ内の矢印でマーク付される赤領域から取得されるサンプルは、壊死の大きな領域内で、生存可能な血管を囲む小腫瘍病巣を示す（Ｃ、拡大率×１００）。壊死領域内の壊死血管の例（×４００）はＤに示される。Ｅ及びＦ内の矢印でマーク付される正常脳の境界上の青領域から取得される別のサンプルは、正常皮質に隣接する細胞性が高い腫瘍を示す。

例６
黒色腫脳転移：図１２を参照すると、黒色腫脳転移を有する５７才の年配の女性は、増強病変がマップ内で赤（放射線壊死を反映する）を示す状態で、ＳＲＳ後４カ月して組入れられた。患者は、処置の追加が無い状態で、１３カ月間フォローされた。病変は、ほぼ完全に分解された。

例７
ここで、図１３に対して参照が行われ、図１３は、頭部及び頚部（頭蓋外腫瘍）がんの例を示し、化学放射線後約１年して頭部及び頚部がんを有する患者が、腫瘍進行対処置効果の問題に関して本発明者等に差し向けられた。腫瘍は、赤成分が無い状態で、主に青としてマップ内に描出され（矢印、右）、処置効果ではなく、腫瘍進行を示唆した。患者は、数か月後に死亡した。

異なる遅延及び３Ｄ撮像シーケンスを使用すること：
先に提示されたマップは、造影剤注入後約２分して、また、造影剤注入後約７５分（平均して、造影剤注入後６０〜９０分の範囲）して取得された５ｍｍスライス（スライス間に０．５ｍｍギャップを有する）のスピンエコーＴ１強調ＭＲ画像から計算された。

造影剤信号が指数関数的に減衰するため、遅延ポイントの時間が、柔軟性をもつことがあり、また、造影剤注入後７５分の代わりに、例えば９０分の遅いポイントで取得するときに、マップが大幅に変化しないことを本発明者等は認識した。

最初の画像が取得される、造影剤注入後の時間は、結果として得られるマップに大きな影響を及ぼす場合がある。例えば、高濃度の正常血管からなる病変の信号は、造影剤注入後（高濃度の造影剤による血液の増加と共に）急速に増加することになり、造影剤注入後最初の１分以内で最大信号強度に達することになる。したがって、２つのデータポイント間の信号強度の変化に対して本実施形態のマップの最大感度を得るため、造影剤注入直後に第１のデータポイントを取得することが最適であることになる。本発明者等のほぼすべての患者が、造影剤注入中又は造影剤注入直後にＤＳＣ ＰＷＩを受けるため、本発明者等が最初のデータポイントを取得できる最速時間は、造影剤注入後約２分であった。

やはり、脳腫瘍の場合、ピーク強度の時間に影響を及ぼす更なる因子が存在する。例えば、細胞外領域内での造影剤の比較的ゆっくりした蓄積をもたらす或るＢＢＢ障害パターンからなる腫瘍は、造影剤注入後５分、１０分、又は更に１５分してピーク信号強度に達することができる。この場合、最初の時間を造影剤注入後の或る遅延にセットして、２つの時点間の信号強度の差を最大にし、したがって、腫瘍組織に対する感度を増加させることが好ましいことになる。

現在の調査において、本発明者等は、第１の時点を造影剤注入後２分にセットし、第２の時点を造影剤注入後（平均して）約７５分にセットした状態で、（５ｍｍスライス厚及び０．５ｍｍギャップを有するスピンエコーＴ１強調ＭＲＩを使用して）先に提示したマップを取得した。更に、本発明者等は、造影剤注入後４〜６分して（早いポイント）、また、造影剤注入後約８０分して（遅いポイント）取得される３Ｄ ＦＳＰＧＲ ＭＲシーケンスを使用してＴ１強調ＭＲＩ画像の更なるセットを取得した。

３Ｄシーケンスを使用することは、高空間分解能（５．５ｍｍの代わりに１ｍｍスライス厚）により腫瘍性組織に対する感度の増加、したがって、小腫瘍領域に対する感度の増加を提供する。

更に、造影剤注入後にピーク信号強度に達する一部の腫瘍の場合、３Ｄマップは、通常のマップで描出される領域より大きな領域（すなわち、腫瘍性領域に対する感度の増加）を提示する。例は、以下でより詳細に論じられる図１４に示される。

時間の関数として造影剤のクリアランス／蓄積パターンを調査することによって組織の生理機能に関するより多くの情報を得るために、本発明者等が、一般に、造影剤注入後の更なる時点（造影剤注入後２分と造影剤注入後７５分との間の時間）を使用するため、本発明者等は、各ポイントにおいて取得時間を短縮するため、３Ｄ情報の分解能を変更することができる（例えば、分解能を１ｍｍスライスから２ｍｍスライスに下げることは、取得時間をほぼ１／２に削減することになる）。こうして、本発明者等は、データの３Ｄ品質を依然として維持するが、比較的短い取得時間でより多くのデータポイントを得ることができる。

３Ｄマップを使用する利点：
３Ｄマップは、腫瘍及び非腫瘍性組織の高分解能（約１ｍｍ^３のピクセルサイズ）描出を可能にし、したがって、ずっと小さな病変に関する情報、及び、２Ｄマップによって得られるよりも高い腫瘍性組織に対する感度を提供する。３Ｄマップが同様に使用されて、病理の３Ｄビューを得ることができ、したがって、医師が、病理を調査すると共に高精度処置を計画するのを補助する。

３Ｄマップは、生検、手術、集束放射線治療、デバイス／シャントの埋め込み等のような精密なプロシージャを計画／実施するために使用される３Ｄ−ＭＲＩから計算される。本実施形態の３Ｄマップが、同じフォーマットであり、同じ分解能であり、ニューロナビゲーション／ＲＴプラニングワークステーションで使用される従来の３Ｄデータに当然のことながら位置合わせされることは、これらのプロシージャのための３Ｄマップの適用を簡単にする。以前に使用した同じツールを使用して、医師は、今や、自分の処置を腫瘍性組織に精密に照準することができる。

例に示すように、３Ｄマップは、高い分解能を提供するだけでなく、実際には、ユーザが腫瘍と処置変化をより効果的に区別することも可能にする。
３Ｄデータ用のデータ取得パラメータ：
＊３Ｄ Ｔ１強調ＦＳＰＧＲ ＭＲ画像が、以下のパラメータによって１．５Ｔ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ Ｏｐｔｉｍａ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ＭＲスキャナ上で取得された。以下のパラメータとは、ＴＥ／ＴＲ＝２．１／７．４、Ｔ１＝４００、フリップ角２０°、１取得、１ｍｍスライス厚、ＢＷ＝３１ ＫＨｚ、マトリクス２５６×２５６、０．９４×０．９４×１ｍｍ^３のボクセルサイズを有する８０スライスの１スラブ、総取得時間約６分、注入後５分、及び注入後８０分である。

＊３Ｄ Ｔ１強調ＦＳＰＧＲ ＭＲ画像が、以下のパラメータによって３Ｔ Ｓｉｇｎａ ＨＤ ＸＴ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ＭＲスキャナ上で取得された。以下のパラメータとは、ＴＥ／ＴＲ＝３．１／７．５４、Ｔ１＝４００、フリップ角２０°、１取得、１ｍｍスライス厚、ＢＷ＝３１ ＫＨｚ、マトリクス２５６×２５６、０．９４×０．９４×１ｍｍ^３のボクセルサイズを有する８０スライスの１スラブ、総取得時間約６分、注入後４分、及び注入後８０分である。

例８
例８は２Ｄ及び３Ｄマップを例示する。ここで図１４を参照すると、肺がんの３つの脳転移を有する患者が、本発明者等の２Ｄマップ（Ｄ）及び３Ｄ（Ａ−アキシャルビュー、Ｂ−コロナルビュー、Ｃ−サジタルビュー）マップによってスキャンされた。３Ｄマップによって提供される活性腫瘍（青）の薄い縁に対する高い感度を見ることができる。３Ｄ情報によって得られる、異なる方向から病変を観察する能力は、３Ｄマップを、高精度プロシージャを計画／実施するのに理想的にする。

例９
手術後の再発性ＧＢＭの例において、５０才の年配の患者は、腫瘍部分切除と、それに続いて化学放射線及び補助テモゾロミドを受けた。切除後３カ月して、本発明者等のマップにおいて描出された再発性腫瘍のせいで、患者は、２回目の切除を受けた。手術後１カ月して、マップは、残留腫瘍が無いことを示した。図１５に提示されるマップは、２回目の切除後３カ月して取得されたＭＲ画像から計算され、手術部位を囲む再発性腫瘍を示す。

図１５は、２回目の切除後１カ月してまた３カ月して取得された２Ｄマップを示し、青／腫瘍組織のほとんどが（手術後１カ月して）取除かれているが、手術後３カ月して、再発が観測されたことを示す。

図１６は、２回目の切除後３カ月して取得された２Ｄマップ（左）及び３Ｄマップ（右）を示し、再発性腫瘍を示す。３Ｄマップ（スライス分解能１ｍｍ、１回目のポイントが造影剤注入後５分して取得される）が、２Ｄマップ（スライス分解能５．５ｍｍ、１回目のポイントが造影剤注入後２分して取得される）に比べて、（手術部位を囲む、矢印）再発性腫瘍の大きな領域を示すことが見てわかる。更に、（脳室に隣接する、矢印）距離の短い腫瘍性領域を見ることが可能であり、その腫瘍性領域は、寸法が小さいため２Ｄマップにおいて検出することができないが、３Ｄマップにおいて描出される。

例１０
ここで図１７を参照すると、卵巣がんの脳転移を有する患者が、２Ｄマップ（上）と３Ｄマップ（下）の両方によってスキャンされた。この場合、３Ｄマップは、より高い分解能を提示するが、２つのタイプのマップ内で見られる全体的な腫瘍体積は同様である。

例１１
この例は、閉鎖した動静脈奇形（ＡＶＭ）から、また、処置効果から、開口したＡＶＭを鑑別する本実施形態の能力を立証する。

ＡＶＭを有する９人の患者が組入れられた。３つの処置済み病変の例が図１８Ａ〜１８Ｉに示される。血管はマップ内で青に見え、放射線壊死等の処置効果は赤に見える。図１８Ａ〜１８Ｃ（一番上の行）は造影増強Ｔ１強調ＭＲＩを示し、図１８Ｄ〜１８Ｆ（中央の行）は計算されたマップを示し、図１８Ｇ〜１８Ｉ（一番下の行）はｒＣＢＶマップを示す。

図１８Ａ〜１８Ｉは、５回の塞栓術処置後３．５年目の（図１８Ａ、１８Ｄ、１８Ｇ）、定位放射線手術後２週間目の（図１８Ｂ、１８Ｅ、１８Ｈ）、塞栓術と部分定位放射線手術後３年目の（図１８Ｃ、１８Ｆ、１８Ｉ）動静脈奇形を有する患者を立証した。

そのため、マップ内の青領域は開口したＡＶＭ領域を示す。図１８Ａ〜１８Ｉは、閉鎖したＡＶＭ（左の列）、開口したＡＶＭ（中央の列）、及び放射線壊死を有する部分的に開口したＡＶＭ（右の列）の例を示す。

他の血管障害は、同じか又は同様の技法を使用して解析されることがある。例えば、技法は、出血領域内の海綿腫の描出を可能にする。
例１２
この例は、希な腫瘍の場合に、処置効果から腫瘍を鑑別する本実施形態の能力を立証する。

未分化脊索腫を有する８才の少年が組入れられた。その少年は、過去に定位放射線手術によって処置され、現在、放射線壊死を疑われる増強の増加を示している。図１９は、得られたＭＲＩ（上の行）及び構築されたマップ（下の行）を示す。マップは活性腫瘍の有意の部分を示す。少年は手術に委ねられた。

放射線壊死を疑われる６３才の老人の患者は、脊索腫の定位放射線手術後１年して組入れられた。図２０Ａは得られたＭＲＩを示し、図２０Ｂは構築されたマップを示す。マップは放射線壊死を示す。

患者は、腫瘍対処置効果の問題に関して、未分化髄膜腫の定位手術処置後３年して組入れられた。図２１Ａは、得られたＭＲＩを示し、図２１Ｂは、構築されたマップを示す。マップは、活性腫瘍の有意の成分を示し、患者は切除された。

脳幹及び脊椎内に低悪性度神経膠腫があると過去に診断された患者が、脊椎内の新しい増強が放射線壊死を疑われる調査に組入れられた。図２２Ａ及び２２Ｃは、得られたＭＲＩを示し、図２２Ｂ及び２２Ｄは、構築されたマップを示す。１つの病変は、活性腫瘍であるとマップによって判定され（図２２Ｂ）、一方、他の病変は、処置効果であると判定された（図２２Ｄ）。

患者は、手術後の残留腫瘍の問題に関して、下垂体腺腫の手術的除去後１カ月して組入れられた。図２３Ａは、得られたＭＲＩを示し、図２３Ｂは、構築されたマップを示す。マップは、残留腫瘍の存在を判定することを可能にする。

錐体斜台部髄膜腫を有する患者が、腫瘍対放射線壊死の問題に関して、ＳＲＳ後６年して組入れられた。図２４Ａは、得られたＭＲＩを示し、図２４Ｂは、構築されたマップを示す。マップは、活性腫瘍の有意の体積を示す。

例１３
この例は、動物についての本実施形態のマップの適用を立証する。図２５ＡはＣＮＳ１神経膠腫を有するラットから得られたＭＲＩを示し、図２５Ｂは構築されたそれぞれのマップを示す。図２６Ｂ及び２６Ｄは特発性神経膠腫を有する犬から得られたＭＲＩを示し、図２６Ａ及び２６Ｃは構築されたそれぞれのマップを示す。図２７ＡはＵ８７（人）神経膠腫を有するヌードマウスから得られたＭＲＩを示し、図２７Ｂは構築されたそれぞれのマップを示す。

例１４
この例は、出血領域内で活性腫瘍を検出する本実施形態のマップの能力を立証する。
悪性黒色腫を有する患者が、出血領域内での活性腫瘍の存在の問題に関して、脳幹内の出血病変の診断後に組入れられた。

図２８Ａは、処置前に得られた、ＭＲＩ（上の行）及び構築されたマップ（下の行）を示し、図２８Ｂは、放射線による処置後４カ月して得られた、ＭＲＩ（上の行）及び構築されたマップ（下の行）を示す。マップは、処置前に出血領域内で有意の腫瘍体積を示し、処置後４カ月して、腫瘍体積は大幅に減少した。

例１５
この例は、アバスチンに対する乳ガン脳転移の応答をモニターする本実施形態のマップの能力を立証する。更に、この例は、薬物の作用を調査するときの、従来のＭＲＩに勝るマップの利点を立証する。アバスチンが活性腫瘍に影響を及ぼすか、処置効果だけに影響を及ぼすかの論争が現在のところ存在する。本例は、薬物が処置効果成分だけでなく、腫瘍成分に直接影響を及ぼしたことを示すマップの能力を立証する。

乳がんの小脳転移を有する患者が、放射線壊死を疑われることに関し、定位放射線手術後２年して組入れられた。図２９Ａは、処置前に得られた、ＭＲＩ（上の行）及び構築されたマップ（下の行）を示し、図２９Ｂは、アバスチンによる処置後に得られた、ＭＲＩ（上の行）及び構築されたマップ（下の行）を示す。

マップは、処置前の有意の腫瘍及び放射線壊死、及び、処置後の両方の成分の際立った応答を示した。
例１６
この例は、アバスチンに対するＧＢＭの応答をモニターする本実施形態のマップの能力を立証する。

ＧＢＭを有する患者は、２回の切除及び化学放射線による処置後に組入れられた。
図３０Ａは、処置前に得られた、ＭＲＩ（上の行）及び構築されたマップ（下の行）を示し、図３０Ｂは、処置後に得られた、ＭＲＩ（上の行）及び構築されたマップ（下の行）を示す。マップは、腫瘍成分と処置効果成分の両方を示す。

例１７
４７人の患者から切除された５１の病変の組織学的評価が、手術前マップと比較された。更に、病変のうち７つが一括切除され、６２の生検サンプルが、患者のうちの２１人から得られた。原発性脳腫瘍を有する１２人の患者及び転移性脳腫瘍を有する１５人の患者から得られた２９の病変の組織学的データは、表１に挙げられる。組織学的評価は、病理学者によって調査される全ての物質内での活性腫瘍の存在／非存在に主に的を絞る盲検下病理報告、並びに、生検及び一括サンプルの非盲検下組織学的評価からなっていた。

盲検下放射線学報告を考慮すると、本実施形態の手術前マップと組織像との間の完全な一致が切除された５１の病変のうちの４７において見出され、それぞれ１００％及び９２％の、活性腫瘍に対する感度及び陽性的中率（ＰＰＶ）を示唆した。６２の生検サンプル及び７の一括サンプルの非盲検下データを付加することは、それぞれ９９％及び９５％の感度及びＰＰＶをもたらした。本実施形態のマップと組織像との間の不一致は４つの場合に見出された。脳転移の３つの場合では、手術前マップは、約８５％の赤と約１５％の青を示し、一方、腫瘍は組織像において全く見いだされなかった。やはり、手術部位を囲む青縁は、３人全ての患者において手術後１〜４カ月して現れ、残留腫瘍／再発性腫瘍を示唆した。４番目の場合は、ＧＢＭ患者であり、ＧＢＭ患者は、組入れの４カ月前の全切除と、それに続いて、１コースの放射線及び１コースのＴＭＺを受けた。この場合、本実施形態のマップは、手術前に、組入れ時に３．３ｍｌ、２カ月後に１２．８ｍｌの青／腫瘍体積を示した。青／腫瘍体積の急速な増大にもかかわらず、組織像は、腫瘍が休止中であると判定した。

明確にするため別個の実施形態の文脈で述べられる本発明の幾つかの特徴を、同様に、単一の実施形態において組合せて提供することができることが認識される。逆に、簡潔にするため単一の実施形態の文脈で述べられる本発明の種々の特徴を、同様に、別々に又は任意の適した部分的組合せで組合せて提供することができる。

本発明は、本発明の特定の実施形態に関連して述べられたが、多くの代替、修正、及び変形が当業者に明らかになることが明らかである。したがって、添付特許請求の範囲の精神及び広い範囲内に入る全てのこうした代替、修正、及び変形を包含することが意図される。本仕様書で述べられる全ての出版物、特許、及び特許出願は、それぞれの個々の出版物、特許、及び特許出願が、参照により本明細書に組込まれることを具体的にかつ個々に指示される場合と同じ程度に、本仕様書内に参照することによってその全体が本明細書に組込まれる。更に、本出願におけるいずれの参照の引用又は特定も、こうした参照が本発明にとって従来技術として利用可能であるという承認として解釈されないものとする。
本開示は以下の態様を包含する。
［付記１］ ＭＲＩを動作させるための装置であって、
被検者の器官のＭＲＩスキャンを実施すべくＭＲＩスキャナを動作させるための制御手段と、
第１のＭＲＩスキャンと第２のＭＲＩスキャンとを造影剤投与後の所定の時間間隔の始めと終りにそれぞれ受信するための入力手段と、
組織からの造影剤クリアランスが造影剤蓄積より遅い遅型母集団とクリアランスが蓄積より速い速型母集団との２つの主要な母集団を区別すべく前記第１及び第２のＭＲＩスキャンを解析することによって、前記第１及び第２のスキャンから減算マップを形成するための減算マップ形成手段と、
前記２つの主要な母集団の分布の表示を提供する出力手段とを備え、
造影剤投与後少なくとも５分でかつ２０分以下で前記第１のスキャンを実施し、前記所定の時間期間が少なくとも２０分であるように前記第２のスキャンを実施するように前記制御手段が構成されている、装置。
［付記２］ ＭＲＩを動作させるための装置であって、
３Ｄ−ＭＲＩスキャンを実施するように構成されているＭＲＩスキャナと、
前記ＭＲＩスキャナから被検者の器官の第１のＭＲＩスキャンと第２のＭＲＩスキャンとを造影剤投与後の所定の時間間隔の始めと終りにそれぞれ受信するための入力手段と、
組織からの造影剤クリアランスが造影剤蓄積より遅い遅型母集団とクリアランスが蓄積より速い速型母集団との２つの主要な母集団を区別すべく前記第１及び第２のＭＲＩスキャンを解析することによって、前記第１及び第２のスキャンから減算マップを形成するための減算マップ形成手段と、
前記２つの主要な母集団の分布の表示を提供する出力手段とを備え、
前記所定の時間期間が少なくとも２０分であるように前記第１のスキャン及び前記第２のスキャンを実施するように前記制御手段が構成されている、装置。
［付記３］ 前記減算マップ形成手段は、各磁気共鳴画像について強度マップを構築するための強度マップ構築手段を備え、前記減算マップは、一対の強度マップ間の相違点を検出することによって前記器官内の前記造影剤の濃度の変動を記述する、付記１又は２に記載の装置。
［付記４］ 前記所定の時間期間は、２０分より大きい値、３０分より大きい値、４０分より大きい値、５０分より大きい値、６０分より大きい値、７０分より大きい値、８０分より大きい値、９０分より大きい値、１００分より大きい値、７０分、７５分、及び９０分からなる群のいずれか１つである、付記１、２、３のいずれか１項に記載の装置。
［付記５］ 前記減算マップ形成手段は、各磁気共鳴画像内の選択された関心領域（ＲＯＩ）に対し代表的な強度値を割当てるとともに、前記代表的な強度値の時間依存性を決定するように構成されている、付記１〜４のいずれか１項に記載の装置。
［付記６］ 前記減算マップ形成手段は、前記速型母集団によって示される形態的に活性な腫瘍と前記遅型母集団によって示される非腫瘍性組織を鑑別するように構成されている、付記１〜５のいずれか１項に記載の装置。
［付記７］ 前記入力手段は、前記ＭＲＩスキャナから、造影剤投与後に取得された少なくとも１つの更なるＭＲＩスキャンを前記第１のＭＲＩスキャンの前に受信し、前記減算マップ形成手段は、前記更なるＭＲＩスキャン及び前記第２のＭＲＩスキャンを使用して第１の減算マップを形成するとともに、前記第１のＭＲＩスキャン及び前記第２のＭＲＩスキャンを使用して第２の減算マップを形成するように構成されている、付記１及び２のいずれか１項に記載の装置。
［付記８］ 前記入力手段は、前記ＭＲＩスキャナから、造影剤投与後に取得された少なくとも１つの更なるＭＲＩスキャンを前記第１のＭＲＩスキャンの前に受信し、前記減算マップ形成手段は、前記更なるＭＲＩスキャン及び前記第２のＭＲＩスキャンを使用して第１の減算マップを形成するとともに、前記第１のＭＲＩスキャン及び前記第２のＭＲＩスキャンを使用して第２の減算マップを形成するように構成されている、付記３〜６のいずれか１項に記載の装置。
［付記９］ 前記減算マップ形成手段は、前記第１のマップを使用して前記遅型母集団を識別するとともに、前記第２のマップを使用して前記速型母集団を識別するように構成されている、付記７に記載の装置。
［付記１０］ 前記減算マップ形成手段は、前記第２のマップではなく前記第１のマップを使用して前記遅型母集団を識別するとともに、前記第１のマップではなく前記第２のマップを使用して前記速型母集団を識別するように構成されている、付記７に記載の装置。
［付記１１］ 前記減算マップ形成手段は、前記第１のマップから得られる前記遅型母集団に対応する領域及び前記第２のマップから得られる前記速型母集団に対応する領域を有する第３のマップを形成するように構成されている、付記９に記載の装置。
［付記１２］ 前記減算マップ形成手段は、前記第１のマップから得られる前記遅型母集団に対応する領域及び前記第２のマップから得られる前記速型母集団に対応する領域を有する第３のマップを形成するように構成されている、付記１０に記載の装置。
［付記１３］ 前記遅型母集団は、異常であるが非腫瘍性の組織領域に対応する、付記１及び２のいずれか１項に記載の装置。
［付記１４］ 前記遅型母集団は、異常であるが非腫瘍性の組織領域に対応する、付記３〜１１のいずれか１項に記載の装置。
［付記１５］ 前記異常であるが非腫瘍性の組織領域は処置効果に対応する、付記１３に記載の装置。
［付記１６］ 前記異常であるが非腫瘍性の組織領域は炎症に対応する、付記１３に記載の装置。
［付記１７］ 前記異常であるが非腫瘍性の組織領域はＢＢＢ（血液脳関門）障害に対応する、付記１３に記載の装置。
［付記１８］ 画像前処理を実施するように構成されている付記１及び２のいずれか１項に記載の装置。
［付記１９］ 画像前処理を実施するように構成されている付記３〜６のいずれか１項に記載の装置。
［付記２０］ 前記前処理は、レジストレーションを含む、付記１８に記載の装置。
［付記２１］ 前記前処理は、強度変動についての補正を含む、付記１８及び２０のいずれか１項に記載の装置。
［付記２２］ 強度変動についての前記補正は、各ＭＲＩ画像について別々に、大規模強度変動からなる強度変動マップを計算し、その後、それぞれの画像から前記強度変動マップを減算することを含む、付記１８に記載の装置。
［付記２３］ 対応するＭＲＩ画像間のレジストレーションを実施するためのレジストレーションユニットを更に備える、付記１〜２２のいずれか１項に記載の装置。
［付記２４］ 前記レジストレーションは剛体レジストレーションを含む、付記２３に記載の装置。
［付記２５］ 前記レジストレーションは、頭部移動及びそれぞれのスキャン間の結果として得られる歪を見込む弾性レジストレーションを含む、付記２３に記載の装置。
［付記２６］ 前記レジストレーションは、頭部移動及びそれぞれのスキャン間の結果として得られる歪を見込む弾性レジストレーションを含む、付記２４に記載の装置。
［付記２７］ 前記弾性レジストレーションは、それぞれのスキャンの各スライスを体積格子に分割し、２つの時点間の強度差の絶対値の和が最小に達するまで、各体積を３次元で自由に移動させることを含む、付記２５に記載の装置。
［付記２８］ 円形スミアリングを使用して前記レジストレーションから得られる３次元変換行列を平滑化し、１ピクセルについて複数の変換値を得るため補間するための平滑化及び補間ユニットを更に備える、付記２３〜２７のいずれか１項に記載の装置。
［付記２９］ 前記速型母集団内の初期増殖速度に基づいて、腫瘍の進行時間を推定するように構成されたデータプロセッサを更に備える、付記１及び２のいずれか１項に記載の装置。
［付記３０］ 前記速型母集団内の初期増殖速度に基づいて、腫瘍の進行時間を推定するように構成されたデータプロセッサを更に備える、付記３〜２８のいずれか１項に記載の装置。
［付記３１］ 疾病の進行と処置効果を鑑別するため、処置後の前記器官内で空間占拠性病変（ＳＯＬ）を描出するために使用される、付記１及び２のいずれか１項に記載の装置。
［付記３２］ 前記ＭＲＩは、ＧＢＭ（多形性膠芽腫）であると診断された被験者に関するものであり、前記減算マップ形成手段は、前記速型母集団体積の体積変化を識別するように構成されており、前記出力手段は、前記増分が所定の閾値を超えるときに進行を示すように構成されている付記１〜２９のいずれか１項に記載の装置。
［付記３３］ 被験者の器官のＭＲＩを解析するための方法であって、
造影剤投与後少なくとも５分でかつ２０分以下で始まる所定の時間間隔の始めと終りに第１のＭＲＩスキャンと第２のＭＲＩスキャンとを受信し、
組織からの造影剤クリアランスが造影剤蓄積より遅い遅型母集団とクリアランスが蓄積より速い速型母集団との２つの主要な母集団を区別すべく前記第１及び第２のＭＲＩスキャンを解析することによって、前記スキャンから減算マップを形成し、
前記２つの主要な母集団の分布の表示を提供することを含み、前記所定の時間期間が少なくとも２０分である、被験者の器官のＭＲＩを解析するための方法。
［付記３４］ 被験者の器官のＭＲＩを解析するための方法であって、
第１の３Ｄ−ＭＲＩスキャンと第２の３Ｄ−ＭＲＩスキャンとを造影剤投与後の所定の時間間隔の始めと終りに受信し、
組織からの造影剤クリアランスが造影剤蓄積より遅い遅型母集団とクリアランスが蓄積より速い速型母集団との２つの主要な母集団を区別すべく前記第１及び第２の３Ｄ−ＭＲＩスキャンを解析することによって、前記３Ｄ−ＭＲＩスキャンから減算マップを形成し、
前記２つの主要な母集団の分布の表示を提供することを含み、前記所定の時間期間が少なくとも２０分である、被験者の器官のＭＲＩを解析するための方法。
［付記３５］ 前記形成は、各磁気共鳴画像について強度マップを構築することを含み、前記減算マップは、一対の強度マップ間の相違点を検出することによって前記器官内の前記造影剤の濃度の変動を記述する、付記３３又は付記３４に記載の方法。
［付記３６］ 手術後の残留腫瘍と手術後変化を区別すべく前記マップを使用することを更に含む、付記３５に記載の方法。
［付記３７］ 前記所定の時間期間は、２０分より大きい値、３０分より大きい値、４０分より大きい値、５０分より大きい値、６０分より大きい値、７０分より大きい値、８０分より大きい値、９０分より大きい値、１００分より大きい値、７０分、７５分、及び９０分からなる群のいずれか１つである、付記３３〜３６のいずれか１項に記載の方法。
［付記３８］ 造影剤投与後に取得された少なくとも１つの更なるＭＲＩスキャンを前記第１のＭＲＩスキャンの前に受信することを更に含み、前記減算マップの形成は、前記更なるＭＲＩスキャン及び前記第２のＭＲＩスキャンを使用して第１の減算マップを形成するとともに、前記第１のＭＲＩスキャン及び前記第２のＭＲＩスキャンを使用して第２の減算マップを形成することを含む、付記３３〜３７のいずれか１項に記載の方法。
［付記３９］ 前記第１のマップを使用して前記遅型母集団を識別し、前記第２のマップを使用して前記速型母集団を識別することを更に含む、付記３８に記載の方法。
［付記４０］ 前記第２のマップではなく前記第１のマップを使用して前記遅型母集団を識別し、前記第１のマップではなく前記第２のマップを使用して前記速型母集団を識別することを更に含む、付記３８に記載の方法。
［付記４１］ 前記第１のマップから得られる前記遅型母集団に対応する領域及び前記第２のマップから得られる前記速型母集団に対応する領域を有する第３のマップを形成することを更に含む、付記３９及び４０のいずれか１項に記載の方法。
［付記４２］ 各磁気共鳴画像に対し代表的な強度値を割当てるとともに、前記代表的な強度値の時間依存性を決定することを更に含む、付記３３〜３７のいずれか１項に記載の方法。
［付記４３］ 前記時間依存性を記述するグラフを生成することを更に含む、付記３３〜４２のいずれか１項に記載の方法。
［付記４４］ 血管からの造影剤の排液を組織内に吸収される造影剤と比較することによって、腫瘍組織が存在するかどうかを前記減算マップから判定することを更に含む、付記３３〜４３のいずれか１項に記載の方法。
［付記４５］ 前記速型母集団によって示される形態的に活性な腫瘍と前記遅型母集団によって示される非腫瘍性組織を鑑別することを更に含む、付記３３〜４４のいずれか１項に記載の方法。
［付記４６］ 画像前処理を実施することを更に含む、付記３３〜４５のいずれか１項に記載の方法。
［付記４７］ 前記前処理は、レジストレーションを含む、付記４６に記載の方法。
［付記４８］ 前記前処理は、強度変動についての補正を含む、付記４６及び４７のいずれか１項に記載の方法。
［付記４９］ 強度変動についての前記補正は、各ＭＲＩ画像について別々に、大規模強度変動からなる強度変動マップを計算し、その後、それぞれの画像から前記強度変動マップを減算することを含む、付記４５に記載の方法。
［付記５０］ 前記速型母集団内の初期増殖速度に基づいて、腫瘍の進行時間を推定することを含む、付記３３〜４９のいずれか１項に記載の方法。
［付記５１］ 腫瘍進行と放射線壊死を鑑別するために前記マップを使用することを含む、付記３３〜５０のいずれか１項に記載の方法。
［付記５２］ 腫瘍進行と疑似進行を鑑別するため、化学療法と放射線ベースの一方または両方の処置後における前記器官内の腫瘍の描出を含む、付記３４に記載の方法。
［付記５３］ 患者内の腫瘍処置を管理するための方法であって、
第１の３Ｄ−ＭＲＩスキャンと第２の３Ｄ−ＭＲＩスキャンとを造影剤投与後の所定の時間間隔の始めと終りに受信すること、
組織からの造影剤クリアランスが造影剤蓄積より遅い遅型母集団とクリアランスが蓄積より速い速型母集団との２つの主要な母集団を区別すべく前記第１及び第２の３Ｄ−ＭＲＩスキャンを解析することによって、前記３Ｄ−ＭＲＩスキャンから減算マップを形成すること、
前記２つの主要な母集団の分布の表示を提供することであって、前記所定の時間期間は少なくとも２０分である、提供すること、及び、
腫瘍と非腫瘍組織を区別するため前記減算マップ及び前記表示を使用することであって、それにより、更なる処置を決定するための情報を提供する、使用することを含む、方法。
［付記５４］ 前記被検者は、脳腫瘍、ユーイング肉腫、頭部及び頚部腫瘍、肺がん、結腸及び直腸がん、乳がん、前立腺がん、泌尿器がん、子宮がん、膀胱がん、口腔がん、膵臓がん、胃がん、卵巣がん、肝臓がん、喉頭がん、甲状腺がん、食道がん、及び精巣がんからなる群から選択されるタイプのがんを有する、付記１〜５３のいずれか１項に記載の装置又は方法。
［付記５５］ 前記器官は、脳、結腸、前立腺、膀胱、***、胸、肺、肝臓、骨及び骨髄、卵巣、腎臓、脾臓、甲状腺、膵臓、頭及び頸、四肢、皮膚、リンパ節、脳、結腸、前立腺、***、肺、肝臓、骨及び骨髄、卵巣、膵臓、頭及び頸、皮膚、腹、目、心臓、胃からなる群から選択される、付記１〜５３のいずれか１項に記載の装置又は方法。
［付記５６］ 使用時に、疾病進行と処置効果を鑑別するため、処置後の前記器官内で病変を示す空間（ＳＯＬ）を描出するためのものである、付記１〜５５のいずれか１項に記載の装置又は方法。
［付記５７］ 前記ＳＯＬは、脳腫瘍、原発性脳腫瘍、及び脳転移からなる群から選択される少なくとも１つの対象を含む、付記３１に記載の装置又は方法。
［付記５８］ 前記ＳＯＬは、ＡＶＭ、海綿腫、髄膜腫、脊索腫、及び希な腫瘍からなる群から選択される少なくとも１つの対象を含む、付記３１及び５７のいずれか１項に記載の装置又は方法。
［付記５９］ 前記処置は、化学療法、電離放射線治療、放射線治療、集束放射線治療、放射線手術、ガンマナイフ治療、強度変調治療、理学療法、温熱療法、電気治療、電磁治療、無線周波数治療、超音波治療、集束超音波治療、経頭蓋磁気刺激、電気穿孔療法、レーザ治療、低温療法、抗血管新生療法、免疫療法、遺伝子ベース治療、対流増加送達に基づく治療、及びその任意の組合せからなる群から選択される、付記３１〜５８のいずれか１項に記載の装置又は方法。
［付記６０］ 前記ＳＯＬは高悪性度神経膠腫を含み、前記処置は、化学療法、電離放射線治療、及び化学療法、電離放射線治療の組合せを含む、付記３１〜５９のいずれか１項に記載の装置又は方法。
［付記６１］ 前記ＳＯＬは脳転移を含み、前記処置は電離放射線治療を含む、付記３１〜６０のいずれか１項に記載の装置又は方法。
［付記６２］ 使用時に、手術後の残留腫瘍を描出するためのものである、付記１〜６１のいずれか１項に記載の装置又は方法。
［付記６３］ 使用時に、腫瘍の局所的処置を誘導するためのものである、付記１〜６１のいずれか１項に記載の装置又は方法。
［付記６４］ 前記局所的処置は、５ｍｍ未満、より好ましくは２ｍｍ未満、より好ましくは１ｍｍ以下の空間分解能におけるものである、付記１〜６１のいずれか１項に記載の装置又は方法。
［付記６５］ 使用時に、出血領域内の活性腫瘍を検出するためのものである、付記１〜６４のいずれか１項に記載の装置又は方法。
［付記６６］ 使用時に、処置される低悪性度腫瘍において処置効果から悪性転換を鑑別するためのものである、付記１〜６４のいずれか１項に記載の装置又は方法。
［付記６７］ 使用時に、抗血管新生処置による処置後に前記器官内の腫瘍を描出し、抗血管新生薬の作用及び応答パターンのメカニズムを調査するためのものである、付記１〜６３のいずれか１項に記載の装置又は方法。
［付記６８］ 使用時に、腫瘍進行と放射線壊死を鑑別するため、放射線ベース処置による処置後に前記器官内の腫瘍を描出するためのものである、付記１〜６７のいずれか１項に記載の装置又は方法。
［付記６９］ 使用時に、腫瘍進行と疑似進行を鑑別するため、放射線ベース処置による処置後に前記器官内の腫瘍を描出するためのものである、付記１〜６８のいずれか１項に記載の装置又は方法。
［付記７０］ 使用時に、脳の空間占拠性病変（ＳＯＬ）の進行と集束放射線処置に続く処置効果とを鑑別するためのものである、付記１〜６９のいずれか１項に記載の装置又は方法。
［付記７１］ 使用時に、前記速型母集団体積の体積変化を識別するためのものであり、所定の閾値を超える増分のレベルは腫瘍進行を示す、付記１〜７０のいずれか１項に記載の装置又は方法。
［付記７２］ 使用時に、閉鎖したＡＶＭ及び処置効果の一方から開口したＡＶＭを鑑別するためのものである、付記１〜７１のいずれか１項に記載の装置又は方法。

Claims (16)

1. ＭＲＩを動作させるための装置であって、
   被検者の器官のＭＲＩスキャンを実施すべくＭＲＩスキャナを動作させるための制御手段と、
   第１のＭＲＩスキャンと第２のＭＲＩスキャンとを造影剤投与後の所定の時間間隔の始めと終りにそれぞれ受信するための入力手段と、
   組織からの造影剤クリアランスが造影剤蓄積より遅い遅型母集団とクリアランスが蓄積より速い速型母集団との２つの主要な母集団を区別すべく前記第１及び第２のＭＲＩスキャンを解析することによって、前記第１及び第２のスキャンから減算マップを形成するための減算マップ形成手段と、
   前記２つの主要な母集団の分布の表示を提供する出力手段とを備え、
   造影剤投与後少なくとも５分でかつ２０分以下で前記第１のスキャンを実施し、前記所定の時間間隔が少なくとも２０分であるように前記第２のスキャンを実施するように前記制御手段が構成されている、装置。
2. 前記所定の時間間隔は、２０分より大きい値、３０分より大きい値、４０分より大きい値、５０分より大きい値、６０分より大きい値、７０分より大きい値、８０分より大きい値、９０分より大きい値、１００分より大きい値、７０分、７５分、及び９０分からなる群のいずれか１つである、請求項１に記載の装置。
3. 前記遅型母集団は、異常であるが非腫瘍性の組織領域に対応する、請求項１及び２のいずれか１項に記載の装置。
4. 前記異常であるが非腫瘍性の組織領域は、処置効果、炎症、ＢＢＢ（血液脳関門）障害のうちの少なくとも１つに対応する、請求項３に記載の装置。
5. 画像前処理を実施するように更に構成されている、請求項１〜４のいずれか１項に記載の装置。
6. 前記画像前処理は強度変動についての補正を含み、強度変動についての前記補正は、各ＭＲＩ画像について別々に、大規模強度変動からなる強度変動マップを計算し、その後、それぞれの画像から前記強度変動マップを減算することを含む、請求項５に記載の装置。
7. 前記画像前処理はレジストレーションを含み、前記レジストレーションは、剛体レジストレーションと、頭部移動及びそれぞれのスキャン間の結果として得られる歪を見込む弾性レジストレーションとのうちの少なくとも１つを含む、請求項５に記載の装置。
8. 前記速型母集団内の初期増殖速度に基づいて、腫瘍の進行時間を推定するように構成されたデータプロセッサを更に備える、請求項１〜７のいずれか１項に記載の装置。
9. 疾病の進行と処置効果を鑑別するため、処置後の前記器官内で空間占拠性病変（ＳＯＬ）を描出するために使用される、請求項１に記載の装置。
10. 前記ＭＲＩは、ＧＢＭ（多形性膠芽腫）であると診断された被験者に関するものであり、前記減算マップ形成手段は、前記速型母集団体積の体積変化を識別するように構成されており、前記出力手段は、前記増分が所定の閾値を超えるときに進行を示すように構成されている請求項１〜８のいずれか１項に記載の装置。
11. 被験者の器官のＭＲＩを解析するための方法であって、
    造影剤投与後少なくとも５分でかつ１０分以下で始まる所定の時間間隔の始めと終りに第１のＭＲＩスキャンと第２のＭＲＩスキャンとを受信し、
    組織からの造影剤クリアランスが造影剤蓄積より遅い遅型母集団とクリアランスが蓄積より速い速型母集団との２つの主要な母集団を区別すべく前記第１及び第２のＭＲＩスキャンを解析することによって、前記スキャンから減算マップを形成し、
    前記２つの主要な母集団の分布の表示を提供することを含み、前記所定の時間間隔が少なくとも２０分である、被験者の器官のＭＲＩを解析するための方法。
12. 前記第１のＭＲＩスキャンおよび前記第２のＭＲＩスキャンの各々は３Ｄ−ＭＲＩスキャンである請求項１１に記載の方法。
13. 血管からの造影剤の排液を組織内に吸収される造影剤と比較することによって、腫瘍組織が存在するかどうかを前記減算マップから判定するために使用される、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の装置。
14. 前記速型母集団によって示される形態的に活性な腫瘍と前記遅型母集団によって示される非腫瘍性組織を鑑別するために使用される、請求項１〜１０および１３のいずれか１項に記載の装置。
15. 前記器官は、脳、結腸、前立腺、膀胱、***、胸、肺、肝臓、骨及び骨髄、卵巣、腎臓、脾臓、甲状腺、膵臓、頭及び頸、四肢、皮膚、リンパ節、腹、目、心臓、胃からなる群から選択される、請求項１〜１０および１３〜１４のいずれか１項に記載の装置。
16. 手術後の残留腫瘍を描出すること、
    手術後の残留腫瘍と手術後変化とを区別すること、
    腫瘍の局所的処置を誘導すること、
    出血領域内の活性腫瘍を検出すること、
    処置される低悪性度腫瘍において処置効果から悪性転換を鑑別すること、
    抗血管新生処置による処置後に前記器官内の腫瘍を描出し、抗血管新生薬の作用及び応答パターンのメカニズムを調査すること、
    腫瘍進行と放射線壊死を鑑別するため、放射線ベース処置による処置後に前記器官内の腫瘍を描出すること、
    腫瘍進行と疑似進行を鑑別するため、放射線ベース化学療法と処置との一方または両方の処置後における前記器官内の腫瘍を描出すること、
    脳の空間占拠性病変（ＳＯＬ）の進行と集束放射線処置に続く処置効果とを鑑別すること、
    脳のＳＯＬの進行と集束放射線処置に続く処置効果とを鑑別すること、
    所定の閾値を超える増分のレベルが腫瘍進行を示すものである前記速型母集団体積の体積変化を識別すること、
    閉鎖したＡＶＭ及び処置効果の一方から開口したＡＶＭを鑑別すること、
    のうちの少なくとも１つの用途に使用される、請求項１〜１０および１３〜１５のいずれか１項に記載の装置。