JP6422498B2 - アザスピロ[4.5]デカン誘導体及びその使用 - Google Patents
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Description
ここで、
R1は、以下:
R2a及びR2bは、それぞれ独立して、以下:a)水素;b)ハロ;c)ニトロ;d)シアノ;e)ヒドロキシ;f)アミノ;g)アルキルアミノ;h)ジアルキルアミノ;i)アルキル;j)ハロアルキル;k)ヒドロキシアルキル;l)アルコキシ;m)ハロアルコキシ;及びn)アルコキシアルキル;からなる群から選択され;
R2c及びR2dは、それぞれ独立して、a)水素;b)ハロ;c)ニトロ;d)シアノ;e)ヒドロキシ;f)アミノ;g)アルキルアミノ;h)ジアルキルアミノ;i)アルキル;j)ハロアルキル;k)ヒドロキシアルキル;l)アルコキシ;m)ハロアルコキシ;及びn)アルコキシアルキル;からなる群から選択され;
X1はO及びNR3からなる群から選択され;
X2はCH2及びC=Oからなる群から選択され;
R3は水素及びアルキルからなる群から選択され;
R4aは水素及びアルキルからなる群から選択され;
R4b及びR4cは、それぞれ独立して、水素,アルキル,及び任意選択で置換アリールからなる群から選択され;
R5aは、以下:a)水素;b)ハロ;c)ニトロ;d)シアノ;e)ヒドロキシ;f)アミノ;g)アルキルアミノ;h)ジアルキルアミノ;i)ハロアルキル;j)ヒドロキシアルキル;k)アルコキシ;l)ハロアルコキシ;m)アルコキシアルキル;及びn)−Z−R9;からなる群から選択され;
R5bは、以下:a)水素;b)ハロ;c)ニトロ;d)シアノ;e)ヒドロキシ;f)アミノ;g)アルキルアミノ;h)ジアルキルアミノ;i)ハロアルキル;j)ヒドロキシアルキル;k)アルコキシ;l)ハロアルコキシ;及びm)アルコキシアルキル;からなる群から選択され;
Eは、以下:a)ヒドロキシ;b)アルコキシ;及びc)−NR6R7;からなる群から選択され;
R6は、以下:a)水素;b)アルキル;c)アラルキル;d)(ヘテロシクロ)アルキル;e)(ヘテロアリール)アルキル;f)(アミノ)アルキル;g)(アルキルアミノ)アルキル;h)(ジアルキルアミノ)アルキル;i)(カルボキシアミド)アルキル;j)(シアノ)アルキル;k)アルコキシアルキル;l)ヒドロキシアルキル;及びm)ヘテロアルキル;からなる群から選択され;
R7は水素及びアルキルからなる群から選択され;または
結合している窒素原子と一緒になったR6とR7は、3〜8員の任意選択で置換される複素環を形成し;
Zは−NR8−及び−O−からなる群から選択され;
R8は、以下:a)水素;b)アルキル;及びc)ヒドロキシアルキル;からなる群から選択され;
R9は、以下:
結合している窒素原子と一緒になったR8とR9は、3〜8員の任意選択で置換される複素環を形成し;
R10は、以下:a)水素;b)任意選択で置換されるアルキル;c)アラルキル;d)(ヘテロシクロ)アルキル;e)(ヘテロアリール)アルキル;f)(アミノ)アルキル;g)(アルキルアミノ)アルキル;h)(ジアルキルアミノ)アルキル;i)(カルボキシアミド)アルキル;j)(シアノ)アルキル;k)アルコキシアルキル;l)ヒドロキシアルキル;m)ヘテロアルキル;n)任意選択で置換されるシクロアルキル;o)任意選択で置換されるアリール;p)任意選択で置換されるヘテロシクロ;及びq)任意選択で置換されるヘテロアリール;からなる群から選択され;
R11は、a)水素;b)アルコキシ;及びc)−NR13aR13b;からなる群から選択され;
R13aは、以下:a)水素;b)アルキル;c)アラルキル;d)(ヘテロシクロ)アルキル;e)(ヘテロアリール)アルキル;f)(アミノ)アルキル;g)(アルキルアミノ)アルキル;h)(ジアルキルアミノ)アルキル;i)(カルボキシアミド)アルキル;j)(シアノ)アルキル;k)アルコキシアルキル;l)ヒドロキシアルキル;及びm)ヘテロアルキル; からなる群から選択され;
R13bは水素及びアルキルからなる群から選択され;または
結合している窒素原子と一緒になったR13aとR13bは、3〜8員の任意選択で置換される複素環を形成し;
R12は水素及びアルキルからなる群から選択され;及び
sは1,2,または3である。
aとbの少なくとも1つが0以外の値であるとして、a及びbは、それぞれ独立して、0,1,または2であり;
nは0,1,または2であり;
oは0または1であり;
mは、それぞれ独立して、0,1,または2であり;
W1は、−(CR5’R6’)n−U−であり;
W2は、−(CR7’R8’)o−G−であり;
nが0である場合、UがN(R1a’)またはOであるとして、Uは欠失、N(R1a’)またはOであり;
oが0である場合、GがN(R1b’)またはOであるとして、Gは欠失、N(R1b’)またはOであり;
R1’及びR2’は、それぞれ独立して、H,任意選択で置換されるアルキル,アルコキシ,シアノ,アルケニル,カルボキシアミド,及びニトロであり;またはR1’及びR2’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し;
R3’とR4’は、それぞれ独立して、H,任意選択で置換されるアルキル,アルコキシ,シアノ,アルケニル,カルボキシアミド,及びニトロであり;またはR3’とR4’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し;
R5’及びR6’は、それぞれ独立して、H,アルキル,ハロアルキル,−S(O)m−R9’,アルコキシ,ハロアルコキシ,アミノ,(アルキル)アミノ,(ジアルキル)アミノ,カルボキシアミド,シアノ,(ヒドロキシ)アルキル,(ジヒドロキシ)アルキル,ニトロ,またはスルホンアミドであり;
またはR5’及びR6’は、それらが両方とも直接結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル,3〜8員の任意選択で置換されたヘテロシクロ,または3〜8員の任意選択で置換されたシクロアルキル、を形成し;または
R1’及びR5’は、それらがそれぞれ結合している炭素原子と一緒に、炭素-炭素二重結合を形成するために融合され;または
R1’,R2’,1つのR5’,及び1つのR6’は、それらがそれぞれ結合している炭素原子と一緒に、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換された5〜6員のヘテロアリールを形成するために融合され;または
1つのR5’,1つのR6’,R3’,及びR4’は、それらがそれぞれ結合している炭素原子と一緒に、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換された5〜6員のヘテロアリールを形成するために融合され、ここで上記の1つのR5’及び上記の1つのR6’は、同じ炭素原子に結合し;
R1a’は、H,任意選択で置換されたアルキル,任意選択で置換されたアリール,任意選択で置換されたシクロアルキル,任意選択で置換された(アルコキシ)カルボニル,カルボキシアミド,任意選択で置換された((アミノ)アルキル)カルボニル,または任意選択で置換された(アルキル)カルボニルであり;または、R1a’及びR1’は、それらが結合している結合と一緒になって、5〜8員の任意選択で置換されたヘテロシクロを形成し;
R7’及びR8’は、それぞれ独立して、H,アルキル,ハロアルキル,−S(O)m−R9’,アルコキシ,ハロアルコキシ,アミノ,(アルキル)アミノ,(ジアルキル)アミノ,カルボキシアミド,シアノ,(ヒドロキシ)アルキル,(ジヒドロキシ)アルキル,ニトロ,またはスルホンアミドであり;または、
R7’及びR8’は、それらが両方とも直接結合している炭素原子と一緒になって、3〜8員の任意選択で置換されたヘテロシクロ,または3〜8員の任意選択で置換されたシクロアルキル、を形成し;
またはR3’及びR7’は、それらがそれぞれ結合している炭素原子と一緒に、炭素-炭素二重結合を形成するために融合され;または
R3’,R4’,1つのR7’,及び1つのR8’は、それらがそれぞれ結合している炭素原子と一緒に、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換された5〜6員のヘテロアリールを形成するために融合され、ここで上記の1つのR7’及び上記の1つのR8’は、同じ炭素原子に結合し;
R1b’は、H,任意選択で置換されたアルキル,任意選択で置換されたアリール,任意選択で置換されたシクロアルキル,任意選択で置換された(アルコキシ)カルボニル,カルボキシアミド,任意選択で置換された((アミノ)アルキル)カルボニル,または任意選択で置換された(アルキル)カルボニルであり;またはR1b’及びR3’は、それらが結合している結合と一緒になって、5〜8員の任意選択で置換されたヘテロシクロを形成し;
A1は、以下:
a)任意選択で置換された3〜8員のヘテロシクロ;
b)任意選択で置換されたアリール;及び
c)任意選択で置換された6員のヘテロアリール;
からなる群から選択され;
A2は、以下:
i)欠失;
ii)任意選択で置換された3〜8員のヘテロシクロ任意選択で;
iii)置換されたアリール;及び
iv)任意選択で置換された6員のヘテロアリール;
からなる群から選択され;
A2が欠失している場合、Xは、欠失または−C(O)O−であるとして、Xは、欠失,−O−,−N(R10’),−SO2NR11’)−,または−C(O)O−であり;
R9’は、任意選択で置換されたアルキル,任意選択で置換されたシクロアルキル,任意選択で置換されたヘテロアリール,または任意選択で置換されたヘテロシクロであり;
R10’及びR11’は、それぞれ独立して、Hまたは任意選択で置換されたアルキルである。
ここで、
Q1,Q2,及びQ3は、それぞれ独立して、CHまたはNであり;
Xは欠失,−O−,または−N(R10’)−であり;
A1は、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換された6員のヘテロアリールであり;
W1は、−(CR5’R6’)n−U−であり;
W2は、−(CR7’R8’)o−U−であり;
nは0または1であり;
oは0または1であり;
nが0である場合、UがN(R1a’)またはOであるとして、Uは欠失、N(R1a’)またはOであり;
oが0である場合、GがN(R1b’)またはOであるとして、Gは欠失、N(R1b’)またはOであり;
R1’及びR2’は、それぞれ独立して、H,任意選択で置換されるアルキル,アルコキシ,シアノ,アルケニル,カルボキシアミド,またはニトロであり;またはR1’及びR2’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する;
R3’とR4’は、それぞれ独立して、H,任意選択で置換されるアルキル,アルコキシ,シアノ,アルケニル,カルボキシアミド,またはニトロであり;またはR3’とR4’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する;
R5’及びR6’は、それぞれ独立して、H,アルキル,ハロアルキル,アルコキシ,ハロアルコキシ,アミノ,(アルキル)アミノ,(ジアルキル)アミノ,カルボキシアミド,シアノ,(ヒドロキシ)アルキル,(ジヒドロキシ)アルキル,ニトロ,またはスルホンアミドであり;またはR5’及びR6’は、それらが両方とも直接結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル,3〜8員の任意選択で置換されたヘテロシクロ,または3〜8員の任意選択で置換されたシクロアルキル、を形成し;
R1a’は、H,任意選択で置換されたアルキル,任意選択で置換されたアリール,任意選択で置換された(アルコキシ)カルボニル,またはカルボキシアミドであり;または、R1a’及びR1’は、それらが結合している結合と一緒になって、5〜8員の任意選択で置換されたヘテロシクロを形成し;
R7’及びR8’は、それぞれ独立して、H,アルキル,ハロアルキル,アルコキシ,ハロアルコキシ,アミノ,(アルキル)アミノ,(ジアルキル)アミノ,カルボキシアミド,シアノ,(ヒドロキシ)アルキル,(ジヒドロキシ)アルキル,ニトロ,またはスルホンアミドであり;または、R7’及びR8’は、それらが両方とも直接結合している炭素原子と一緒になって、3〜8員の任意選択で置換されたヘテロシクロ,または3〜8員の任意選択で置換されたシクロアルキル、を形成し;
R1b’は、H,任意選択で置換されたアルキル,任意選択で置換されたアリール,任意選択で置換された(アルコキシ)カルボニル,またはカルボキシアミドであり;またはR1b’及びR3’は、それらが結合している結合と一緒になって、5〜8員の任意選択で置換されたヘテロシクロを形成し;
R10’は、Hまたは任意選択で置換されたアルキルであり;
jは0,1,2,または3であり;
Rdは、それぞれ独立して、以下:
a)水素;
b)ハロ;
c)ニトロ;
d)シアノ;
e)ヒドロキシ;
f)アミノ;
g)アルキルアミノ;
h)ジアルキルアミノ;
i)任意選択で置換された(ヘテロシクロ)アミノ;
j)ハロアルキル;
k)ヒドロキシアルキル;
l)アルコキシ;
m)ハロアルコキシ;
n)アルコキシアルキル;
o)カルボキシアミド;
p)任意選択で置換された(ヘテロシクロ)アルキル;
q)任意選択で置換された(シクロアルキル)アルキル;
r)(アルコキシ)カルボニル;
s)−COOH;
t)(カルボキシアミド)(ヒドロキシ)アルキル;及び
u)任意選択で置換された((ヘテロシクロ)アミノ)アルキル;
である。
ここで、
Q3はCHまたはNであり;
Xは欠失または−O−であり;
UはN(R1a’)またはOであり;
GはN(R1b’)またはOであり;
R1a’は、H,アルキル,またはアリールであり、前記アルキル及び前記アリールのそれぞれは、ハロゲン,ヒドロキシ,カルボキサミド,アミノ,アルキルアミノ、(ヘテロシクロ)アミノ,アルコキシ,ハロアルコキシ,及びハロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基によって置換され;
R1b’は、H,アルキル,またはアリールであり、前記アルキル及び前記アリールのそれぞれは、ハロゲン,ヒドロキシ,カルボキサミド,アミノ,アルキルアミノ,(ヘテロシクロ)アミノ,アルコキシ,ハロアルコキシ,及びハロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基によって置換され;
Rdは、それぞれ独立して、以下:
a)水素;
b)ハロ;
c)アミノ;
d)アルキルアミノ;
e)ジアルキルアミノ;
f)任意選択で置換された(ヘテロシクロ)アミノ;
g)ハロアルキル;
h)ヒドロキシアルキル;
i)アルコキシ;
j)ハロアルコキシ;
k)アルコキシアルキル;
l)カルボキシアミド;
m)任意選択で置換された(ヘテロシクロ)アルキル;
n)(カルボキシアミド)(ヒドロキシ)アルキル;及び
o)任意選択で置換された((ヘテロシクロ)アミノ)アルキル;
からなる群から選択され;
Re及びRfは、以下:
a)水素;
b)ハロ;
c)ヒドロキシ;
d)アミノ;
e)アルキルアミノ;
f)ジアルキルアミノ;
g)任意選択で置換された(ヘテロシクロ)アミノ;
h)ハロアルキル;
j)ヒドロキシアルキル;
k)アルコキシ;
l)ハロアルコキシ;
m)カルボキシアミド;及び
o)任意選択で置換された(ヘテロシクロ)アルキル
からなる群から独立して選択される。
ここで、U,G,Q3及びRfは上記で定義される(例えば、式A〜Cのそれぞれの任意の1つで定義されるもの)。
ここで、U,G,Q3及びRfは上記で定義される(例えば、式A〜Cのそれぞれの任意の1つで定義されるもの)。
R4b及びR4cは、それぞれ独立して、水素、アルキル、及び任意選択で置換アリール(例えば、フェニル)からなる群から選択され;
R5aは、以下:a)水素;b)ハロ;c)ニトロ;d)シアノ;e)ヒドロキシ;f)アミノ;g)アルキルアミノ;h)ジアルキルアミノ;i)ハロアルキル;j)ヒドロキシアルキル;k)アルコキシ;l)ハロアルコキシ;m)アルコキシアルキル;及びn)−Z−R9;からなる群から選択され;
R5bは、以下:a)水素;b)ハロ;c)ニトロ;d)シアノ;e)ヒドロキシ;f)アミノ;g)アルキルアミノ;h)ジアルキルアミノ;i)ハロアルキル;j)ヒドロキシアルキル;k)アルコキシ;l)ハロアルコキシ;及びm)アルコキシアルキル;からなる群から選択され;
Eは、以下:a)ヒドロキシ;b)アルコキシ;及びc)−NR6R7;からなる群から選択され;
R6は、以下:a)水素;b)アルキル;c)アラルキル;d)(ヘテロシクロ)アルキル;e)(ヘテロアリール)アルキル;f)(アミノ)アルキル;g)(アルキルアミノ)アルキル;h)(ジアルキルアミノ)アルキル;i)(カルボキシアミド)アルキル;j)(シアノ)アルキル;k)アルコキシアルキル;l)ヒドロキシアルキル;及びm)ヘテロアルキル;からなる群から選択され;
R7は水素またはアルキルであり;または
結合している窒素原子と一緒になったR6とR7は、3〜8員の任意選択で置換される複素環を形成し;
Zは−NR8−及び−O−からなる群から選択され;
R8は、以下:a)水素;b)アルキル;及びc)ヒドロキシアルキル;からなる群から選択され;
R9は、以下:
からなる群から選択され;
結合している窒素原子と一緒になったR8とR9は、3〜8員の任意選択で置換される複素環を形成し;
R10は、以下:a)水素;b)任意選択で置換されるアルキル;c)アラルキル;d)(ヘテロシクロ)アルキル;e)(ヘテロアリール)アルキル;f)(アミノ)アルキル;g)(アルキルアミノ)アルキル;h)(ジアルキルアミノ)アルキル;i)(カルボキシアミド)アルキル;j)(シアノ)アルキル;k)アルコキシアルキル;l)ヒドロキシアルキル;m)ヘテロアルキル;n)任意選択で置換されるシクロアルキル;o)任意選択で置換されるアリール;p)任意選択で置換されるヘテロシクロ;及びq)任意選択で置換されるヘテロアリール;からなる群から選択され;
R11は、以下:a)水素;b)アルコキシ;及びc)−NR13aR13b;からなる群から選択され;
R13aは、以下:a)水素;b)アルキル;c)アラルキル;d)(ヘテロシクロ)アルキル;e)(ヘテロアリール)アルキル;f)(アミノ)アルキル;g)(アルキルアミノ)アルキル;h)(ジアルキルアミノ)アルキル;i)(カルボキシアミド)アルキル;j)(シアノ)アルキル;k)アルコキシアルキル;l)ヒドロキシアルキル;及びm)ヘテロアルキル; からなる群から選択され;
R13bは水素またはアルキルであり;または
結合している窒素原子と一緒になったR13aとR13bは、3〜8員の任意選択で置換される複素環を形成し;
R12は水素及びアルキルからなる群から選択され;及び
sは1,2,または3である。
R2c及びR2dは、それぞれ独立して、以下:a)水素;b)ハロ;c)ニトロ;d)シアノ;e)ヒドロキシ;f)アミノ;g)アルキルアミノ;h)ジアルキルアミノ;i)アルキル;j)ハロアルキル;k)ヒドロキシアルキル;l)アルコキシ;m)ハロアルコキシ;及びn)アルコキシアルキル;からなる群から選択され;
R4aは水素またはアルキルであり;
R5aは、以下:a)水素;b)ハロ;c)ニトロ;d)シアノ;e)ヒドロキシ;f)アミノ;g)アルキルアミノ;h)ジアルキルアミノ;i)ハロアルキル;j)ヒドロキシアルキル;k)アルコキシ;l)ハロアルコキシ;m)アルコキシアルキル;及びn)−Z−R9;からなる群から選択され;
R5bは、以下:a)水素;b)ハロ;c)ニトロ;d)シアノ;e)ヒドロキシ;f)アミノ;g)アルキルアミノ;h)ジアルキルアミノ;i)ハロアルキル;j)ヒドロキシアルキル;k)アルコキシ;l)ハロアルコキシ;及びm)アルコキシアルキル;からなる群から選択され;
Eは、以下:a)ヒドロキシ;b)アルコキシ;及びc)−NR6R7;からなる群から選択され;
R6は、以下:a)水素;b)アルキル;c)アラルキル;d)(ヘテロシクロ)アルキル;e)(ヘテロアリール)アルキル;f)(アミノ)アルキル;g)(アルキルアミノ)アルキル;h)(ジアルキルアミノ)アルキル;i)(カルボキシアミド)アルキル;j)(シアノ)アルキル;k)アルコキシアルキル;l)ヒドロキシアルキル;及びm)ヘテロアルキル;からなる群から選択され;
R7は水素またはアルキルであり;または
結合している窒素原子と一緒になったR6及びR7は、3〜8員の任意選択で置換される複素環を形成し;
Zは−NR8−及び−O−からなる群から選択され;
R8は、以下:a)水素;b)アルキル;及びc)ヒドロキシアルキル;からなる群から選択され;
R9は、以下:
結合している窒素原子と一緒になったR8及びR9は、3〜8員の任意選択で置換される複素環を形成し;
R10は、以下:a)水素;b)任意選択で置換されるアルキル;c)アラルキル;d)(ヘテロシクロ)アルキル;e)(ヘテロアリール)アルキル;f)(アミノ)アルキル;g)(アルキルアミノ)アルキル;h)(ジアルキルアミノ)アルキル;i)(カルボキシアミド)アルキル;j)(シアノ)アルキル;k)アルコキシアルキル;l)ヒドロキシアルキル;m)ヘテロアルキル;n)任意選択で置換されるシクロアルキル;o)任意選択で置換されるアリール;p)任意選択で置換されるヘテロシクロ;及びq)任意選択で置換されるヘテロアリール;からなる群から選択され;
R11は、以下:a)水素;b)アルコキシ;及びc)−NR13aR13b;からなる群から選択され;
R13aは、以下:a)水素;b)アルキル;c)アラルキル;d)(ヘテロシクロ)アルキル;e)(ヘテロアリール)アルキル;f)(アミノ)アルキル;g)(アルキルアミノ)アルキル;h)(ジアルキルアミノ)アルキル;i)(カルボキシアミド)アルキル;j)(シアノ)アルキル;k)アルコキシアルキル;l)ヒドロキシアルキル;及びm)ヘテロアルキル; からなる群から選択され;
R13bは水素またはアルキルであり;または
結合している窒素原子と一緒になったR13a及びR13bは、3〜8員の任意選択で置換される複素環を形成し;
R12は水素及びアルキルからなる群から選択され;及び
sは1,2,または3である。
表2
表2A
本開示の化合物は、本開示を概観して当業者に公知の方法を用いるか、または以下に一般スキームで示される例示的な方法によって調製される。一般スキーム1〜3では、式AA〜LLのR1,R5b,R6,R7,R9,及び/またはZは、別途指定されなければ、式Iに関連して定義される。一般スキーム4では、式M〜TのR1,R5b及びEは、別途指定されなければ、式Iに関連して定義される。
本開示の化合物は、ナトリウムチャネル遮断剤活性について、ナトリウム動員及び/または電気生理学的アッセイで評価した。本開示の一態様は、本開示の化合物のナトリウムチャネル遮断剤としての使用に基く。本特性に基づき、本開示の化合物は、ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する病態または障害、例えば、脳卒中,頭部外傷の結果として生じる神経損傷,てんかん,発作,熱性けいれんを伴う一般的てんかん,乳児期における重症ミオクローヌス性てんかん,全体的及び局所的虚血に続く神経損失,片頭痛,家族性の原発性皮膚紅痛症,発作性激痛症,小脳萎縮,失調,ジストニー,振戦、精神遅滞,自閉症,神経変性障害(例えば、アルツハイマー病,筋萎縮性側索硬化症(ALS),またはパーキンソン病),躁うつ病,耳鳴り,ミオトニー,運動障害,または心臓不整脈を治療する、または局所麻酔を提供するのに有用であるとみなされている。本開示の化合物は、例えば急性疼痛,慢性疼痛(神経因性疼痛,術後痛及び炎症性疼痛が含まれるがこれらに限定されない)、または外科的疼痛などの疼痛を治療するのにも効果的であることが予想される。
FLIPR(登録商標)アッセイ
組換えNav1.7細胞株:ヒトNav1.7(Accession No.NM_002977)のアルファサブユニット(Nav1.7,SCN9a,PN1,NE)をコードしているcDNAを発現する組換え細胞株においてインビトロアッセイを実施した。細胞株は、エール大学の研究者(Cummins et al,J.Neurosci.18(23):9607−9619(1998))により提供された。Nav1.7発現クローンの優性選択のため、発現プラスミドは、ネオマイシン耐性遺伝子を同時発現していた。細胞株は、CMVの主要な後期プロモーターの影響下で、ヒト胎児の)腎臓細胞株、HEK293で構築され、安定したクローンが、用いた限定希釈クローニング及びネオマイシン類似体、G418を用いた抗生物質選択を使用して、選択された。組換えベータ及びガンマサブユニットは、この細胞株に導入しなかった。他の種からクローン化した組換えのNav1.7を発現するさらなる細胞株も、単独で、または様々なベータサブユニット、ガンマサブユニットもしくはシャペロンと組合せて使用することができる。
細胞マニュアル電気生理学:HEK−293細胞を発現するhNav1.7(Mediatech,Inc.,Herndon,VA)を、標準的なDMEM培地中でポリ−D−リジンで予めコーティングした35mmの培養皿に播種し、37℃で5%CO2インキュベーター中でインキュベートする。培養細胞は播種後約12〜48時間使用される。
Ki=[薬剤]*{FR/(1−FR)} 式1
ここで、[薬剤]は、薬剤濃度であり、及び
FR=I(薬剤使用後)/I(対照) 式2
ここで、Iは、ピーク電流振幅である。複数の濃度を使用した場合、Kiは、相当する薬剤濃度に対してプロットしたFRへのロジスティック式の適合により決定される。
Kr=[薬剤]*{FR/(1−FR)} 式3
ここで、[薬剤]は、薬物濃度であり、及び
FR=I(薬剤使用後)/I(対照) 式2
ここで、Iは、ピーク電流振幅であり、静止遮断の解離定数、Krを推定するために使用された。
h=I@Vh2/Imax 式4
Kapp=[薬剤]*{FR/(1−FR)}、 式5
ここで、[薬剤]は薬剤濃度である。
Ki=(1−h)/((1/Kapp)−(h/Kr)) 式6
本開示の化合物は、Hunskaar et al,J Neurosci.Methods 14:69−76(1985)に記載されているホルマリンモデルにおいてこれらの抗侵害受容性の活性について試験することができる。オスのSwiss Webster NIHマウス(20〜30g;Harlan,San Diego,CA)をすべての実験に使用することができる。実験当日に食料は回収される。マウスは、環境に順応させるために、プレキシガラスジャー内に少なくとも1時間置かれる。順応期間に続いて、マウスは秤量され、i.p.もしくはp.o.で投与される目的化合物、または対照としての適切な量のビヒクル(例えば、10%Tween−80または0.9%生理食塩水、及び他の薬学的に許容可能なビヒクル)を与えられる。i.p.投与から15分後、及びp.o.投与から30分後、マウスには、右後足の背側表面に、ホルマリン(20μLの生理食塩水中5%ホルムアルデヒド溶液)を注射する。マウスをプレキシガラスジャーに移し、注射した足をなめるまたはかみつくのに費やす時間の量を監視する。ホルマリン注射後、なめる及びかみつく時間を5分間隔で1時間の間記録する。すべての実験は、光サイクル中に盲検方法で行う。ホルマリン反応の初期段階を、0〜5分間の間のなめる/かみつきとして測定し、15〜50分間から後期段階として測定する。ビヒクルで治療した群と薬物で治療した群の差は、一元配置分散分析で解析することができる(ANOVA)。P値<0.05は有意と考えられる。化合物は、これらがホルマリン誘発性の足なめ行動の初期と第2期の両段階を遮断する活性を有する場合、急性及び慢性疼痛を治療するのに有効であると考えられる。
試験動物:各実験は、実験開始時に200〜260gの体重のラットを使用する。ラットは、集団で飼育し、試験化合物の経口投与の前に、投与前16時間の間飼料が除去される場合を除いて、すべての時点で食糧及び水に自由アクセスさせる。対照群は、本開示の化合物で治療したラットとの比較としての役割を果たす。対照群には、試験化合物に使用した担体を投与する。対照群に投与する担体の量は、試験群に投与する担体及び試験化合物の量と同じである。
本開示の化合物は、最大電気ショック発作試験(MES)を含む、マウスまたはラットでのいくつかの抗痙攣試験のいずれかを用いて、i.v.,p.o.,またはi.p.注射後、インビボの抗痙攣活性について試験することができる。15〜20gの体重のオスのNSAマウス及び200〜225gの体重のオスのスプラーグドーリーラットに対して、電流(マウスに対して:50mA,60パルス/秒,0.8msecパルス幅,1秒持続時間,D.C.;ラットに対して:99mA,125パルス/秒,0.8ミリ秒パルス幅,2秒持続時間,D.C.)を、Ugo Basile ECT装置(Model7801)を用いて加えることによって、最大電気ショック発作を誘発させる。マウスは、これらの背側の表面上のたるんだ皮膚をつかむことによって拘束し、生理食塩水をコーティングした角膜電極を2つの角膜に対して軽く保持している。ラットは、ベンチ上部で自由に動くことができ、耳クリップ電極を使用している。電流を加え、緊張性後肢伸筋反応の発生について30秒までの間、動物を観察する。緊張性発作は、体の平面から90度を超えて後肢を伸ばすことと定義される。結果は、量子的方法で処理することができる。
本開示の化合物は、任意の他の成分が存在しない、未加工の化学薬品の形態で哺乳動物に投与することができる。本開示の化合物は、適切な薬学的に許容される担体と組み合わせて化合物を含有する医薬組成物の一部として哺乳動物に投与することもできる。このような担体は、薬学的に許容可能な賦形剤及び助剤から選択することができる。
2,6−ジクロロ−4−カルボキシアミドの合成(化合物3)
化合物5及び6の合成
化合物8の合成
以下の化合物を、文献の手順に従って調製した(以下に提供されるものを含む)。
2−クロロ−5−(4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリジン(化合物31)
8−(5−(4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリジン−2−イル)−1,3,8トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン(化合物17)の合成
1HNMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.69(s,2H),8.53(s,2H),7.08−7.27(m,4H),6.89−7.02(m,10H)3.48−3.64(m,4H),3.32(s,4H),2.96−3.11(m,4H),2.48−2.55(m,9H),1.83−2.02(m,4H),1.63(d,J=13.42Hz,4H)。LC/MS:m/z=356.1[M+H]+(Calc:355.4)。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.69(s,1H),8.54(s,1H),7.26−7.44(m,1H),6.94−7.07(m,4H),6.89(t,J=8.62Hz,1H),6.68−6.79(m,2H),3.50−3.67(m,2H),3.32(s,1H),2.97−3.15(m,2H),2.48−2.54(m,4H),1.87−2.00(m,2H),1.64(d,J=13.20Hz,2H)。LC/MS:m/z=356.1[M+H]+(Calc:355.4)。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.68(br.s.,1H)8.51(s,1H),7.58(t,J=7.92Hz,1H),7.41(d,J=7.70Hz,1H),7.13−7.26(m,2H),6.95−7.10(m,4H),3.46−3.71(m,2H),3.32(s,2H),3.06(t,J=10.78Hz,2H),2.48−2.54(m,4H),1.87−2.10(m,2H),1.63(d,J=13.20Hz,2H)。LC/MS:m/z=406.0[M+H]+(Calc:405.4)。
(上記のように)本開示の代表的な化合物は、ナトリウムチャネル遮断活性についてFLIPR(登録商標)アッセイまたはFLIPRTETRA(登録商標)アッセイ及び/またはEPアッセイにおいて試験された。CoroNa(商標)Green AM Na+ Dye for Primary Fluorescence Assay及び/またはEPアッセイから得られた代表的な値を表3に示し、代替蛍光アッセイ及び/またはEPアッセイのための膜電位色素から得られた代表的な値を表4に示す。
表3
ナトリウムチャネル(Nav)遮断剤としての化合物の評価
ナトリウムチャネル(Nav)遮断剤としての化合物の評価
本発明は、以下の態様をも包含するものである。
<1>
式I:
ここで、
R 1 は、以下:
R 2a 及びR 2b は、それぞれ独立して、以下:
a)水素;
b)ハロ;
c)ニトロ;
d)シアノ;
e)ヒドロキシ;
f)アミノ;
g)アルキルアミノ;
h)ジアルキルアミノ;
i)アルキル;
j)ハロアルキル;
k)ヒドロキシアルキル;
l)アルコキシ;
m)ハロアルコキシ;及び
n)アルコキシアルキル;
からなる群から選択され;
R 2c 及びR 2d は、それぞれ独立して、以下:
a)水素;
b)ハロ;
c)ニトロ;
d)シアノ;
e)ヒドロキシ;
f)アミノ;
g)アルキルアミノ;
h)ジアルキルアミノ;
i)アルキル;
j)ハロアルキル;
k)ヒドロキシアルキル;
l)アルコキシ;
m)ハロアルコキシ;及び
n)アルコキシアルキル;
からなる群から選択され;
X 1 はO及びNR 3 からなる群から選択され;
X 2 はCH 2 及びC=Oからなる群から選択され;
R 3 は水素及びアルキルからなる群から選択され;
R 4a は水素及びアルキルからなる群から選択され;
R 4b 及びR 4c は、それぞれ独立して、水素,アルキル,及び任意選択で置換アリールからなる群から選択され;
R 5a は、以下:
a)水素;
b)ハロ;
c)ニトロ;
d)シアノ;
e)ヒドロキシ;
f)アミノ;
g)アルキルアミノ;
h)ジアルキルアミノ;
i)ハロアルキル;
j)ヒドロキシアルキル;
k)アルコキシ;
l)ハロアルコキシ;
m)アルコキシアルキル;及び
n)−Z−R 9 ;
からなる群から選択され;
R 5b は、以下:
a)水素;
b)ハロ;
c)ニトロ;
d)シアノ;
e)ヒドロキシ;
f)アミノ;
g)アルキルアミノ;
h)ジアルキルアミノ;
i)ハロアルキル;
j)ヒドロキシアルキル;
k)アルコキシ;
l)ハロアルコキシ;及び
m)アルコキシアルキル;
からなる群から選択され;
Eは、以下:
a)ヒドロキシ;
b)アルコキシ;及び
c)−NR 6 R 7 ;
からなる群から選択され;
R 6 は、以下:
a)水素;
b)アルキル;
c)アラルキル;
d)(ヘテロシクロ)アルキル;
e)(ヘテロアリール)アルキル;
f)(アミノ)アルキル;
g)(アルキルアミノ)アルキル;
h)(ジアルキルアミノ)アルキル;
i)(カルボキシアミド)アルキル;
j)(シアノ)アルキル;
k)アルコキシアルキル;
l)ヒドロキシアルキル;及び
m)ヘテロアルキル;
からなる群から選択され;
R 7 は水素及びアルキルからなる群から選択され;または
結合している窒素原子と一緒になったR 6 とR 7 は、3〜8員の任意選択で置換される複素環を形成し;
Zは−NR 8 −及び−O−からなる群から選択され;
R 8 は、以下:
a)水素;
b)アルキル;及び
c)ヒドロキシアルキル;
からなる群から選択され;
R 9 は、以下:
からなる群から選択され;
結合している窒素原子と一緒になったR 8 とR 9 は、3〜8員の任意選択で置換される複素環を形成し;
R 10 は、以下:
a)水素;
b)任意選択で置換されるアルキル;
c)アラルキル;
d)(ヘテロシクロ)アルキル;
e)(ヘテロアリール)アルキル;
f)(アミノ)アルキル;
g)(アルキルアミノ)アルキル;
h)(ジアルキルアミノ)アルキル;
i)(カルボキシアミド)アルキル;
j)(シアノ)アルキル;
k)アルコキシアルキル;
l)ヒドロキシアルキル;
m)ヘテロアルキル;
n)任意選択で置換されるシクロアルキル;
o)任意選択で置換されるアリール;
p)任意選択で置換されるヘテロシクロ;及び
q)任意選択で置換されるヘテロアリール;
からなる群から選択され;
R 11 は、以下:
a)水素;
b)アルコキシ;及び
c)−NR 13a R 13b ;
からなる群から選択され;
R 13a は、以下:
a)水素;
b)アルキル;
c)アラルキル;
d)(ヘテロシクロ)アルキル;
e)(ヘテロアリール)アルキル;
f)(アミノ)アルキル;
g)(アルキルアミノ)アルキル;
h)(ジアルキルアミノ)アルキル;
i)(カルボキシアミド)アルキル;
j)(シアノ)アルキル;
k)アルコキシアルキル;
l)ヒドロキシアルキル;及び
m)ヘテロアルキル;
からなる群から選択され;
R 13b は、水素及びアルキルからなる群から選択され;または
結合している窒素原子と一緒になったR 13a とR 13b は、3〜8員の任意選択で置換される複素環を形成し;
R 12 は、水素及びアルキルからなる群から選択され;及び
sは1,2,または3である。
<2>
R 5a は−Z−R 9 であり;及び
R 5b は水素である、上記1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
<3>
R 5a はヒドロキシアルキルであり;及び
R 5b は水素である、上記1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
<4>
Eは−NH 2 である、
上記1〜3のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
<5>
R 5a は−Z−R 9 であり;
Zは−NH−または−O−であり;
R 9 は
R 11 は−NH 2 である、上記1〜2または4のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
<6>
R 5a は−Z−R 9 であり;
Zは−NH−または−O−であり;
R 9 は
<7>
R 9 は、以下:
R 10 はC 1 −C 4 アルキルである、上記5に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
<8>
Zは−NH−である、上記7に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
<9>
R 9 は、以下:
<10>
Zは−NH−である、上記9に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
<11>
R 1 はR 1 −Iである、上記1〜10のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
<12>
R 1 はR 1 −IIである、上記1〜10のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
<13>
R 1 はR 1 −IIIである、上記1〜10のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
<14>
R 1 はR 1 −IVである、上記1〜10のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
<15>
R 1 はR 1 −Vである、上記1〜10のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
<16>
R 1 はR 1 −VIである、上記1〜10のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
<17>
R 1 はR 1 −VIIである、上記1〜10のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
<18>
式Aの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩,溶媒和物,水和物,N−オキシドもしくはジアステレオマー:
aとbの少なくとも1つが0以外の値であるとして、a及びbは、それぞれ独立して、0,1,または2であり;
nは0,1,または2であり;
oは0または1であり;
mは、それぞれ独立して、0,1,または2であり;
W 1 は、−(CR 5 ’R 6 ’) n −U−であり;
W 2 は、−(CR 7 ’R 8 ’) o −G−であり;
nが0である場合、UがN(R 1a’ )またはOであるとして、Uは欠失、N(R 1a’ )またはOであり;
oが0である場合、GがN(R 1b’ )またはOであるとして、Gは欠失、N(R 1b’ )またはOであり;
R 1’ 及びR 2’ は、それぞれ独立して、H,任意選択で置換されるアルキル,アルコキシ,シアノ,アルケニル,カルボキシアミド,及びニトロであり;またはR 1’ 及びR 2’ は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する;
R 3’ 及びR 4’ は、それぞれ独立して、H,任意選択で置換されるアルキル,アルコキシ,シアノ,アルケニル,カルボキシアミド,及びニトロであり;またはR 3’ とR 4’ は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する;
R 5’ 及びR 6’ は、それぞれ独立して、H,アルキル,ハロアルキル,−S(O) m −R 9’ ,アルコキシ,ハロアルコキシ,アミノ,(アルキル)アミノ,(ジアルキル)アミノ,カルボキシアミド,シアノ,(ヒドロキシ)アルキル,(ジヒドロキシ)アルキル,ニトロ,またはスルホンアミドであり;またはR 5’ 及びR 6’ は、それらが両方とも直接結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル,3〜8員の任意選択で置換されたヘテロシクロ,または3〜8員の任意選択で置換されたシクロアルキル、を形成し;または
R 1’ 及びR 5’ は、それらがそれぞれ結合している炭素原子と一緒に、炭素-炭素二重結合を形成するために融合され;または
R 1’ ,R 2’ ,1つのR 5’ ,及び1つのR 6’ は、それらがそれぞれ結合している炭素原子と一緒に、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換された5〜6員のヘテロアリールを形成するために融合され;または
1つのR 5’ ,1つのR 6’ ,R 3’ ,及びR 4’ は、それらがそれぞれ結合している炭素原子と一緒に、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換された5〜6員のヘテロアリールを形成するために融合され、ここで上記の1つのR 5’ 及び上記の1つのR 6’ は、同じ炭素原子に結合する;
R 1a’ は、H、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換された(アルコキシ)カルボニル、カルボキシアミド、任意選択で置換された((アミノ)アルキル)カルボニル、または任意選択で置換された(アルキル)カルボニルであり;または、R 1a’ 及びR 1’ は、それらが結合している結合と一緒になって、5〜8員の任意選択で置換されたヘテロシクロを形成し;
R 7’ 及びR 8’ は、それぞれ独立して、H,アルキル,ハロアルキル,−S(O) m −R 9’ ,アルコキシ,ハロアルコキシ,アミノ,(アルキル)アミノ,(ジアルキル)アミノ,カルボキシアミド,シアノ,(ヒドロキシ)アルキル,(ジヒドロキシ)アルキル,ニトロ,またはスルホンアミドであり;または、
R 7’ 及びR 8’ は、それらが両方とも直接結合している炭素原子と一緒になって、3〜8員の任意選択で置換されたヘテロシクロ,または3〜8員の任意選択で置換されたシクロアルキル、を形成し;または
R 3’ 及びR 7’ は、それらがそれぞれ結合している炭素原子と一緒に、炭素-炭素二重結合を形成するために融合され;または
R 3’ ,R 4’ ,1つのR 7’ ,及び1つのR 8’ は、それらがそれぞれ結合している炭素原子と一緒に、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換された5〜6員のヘテロアリールを形成するために融合され、ここで上記の1つのR 7’ 及び上記の1つのR 8’ は、同じ炭素原子に結合する;
R 1b’ は、H,任意選択で置換されたアルキル,任意選択で置換されたアリール,任意選択で置換されたシクロアルキル,任意選択で置換された(アルコキシ)カルボニル,カルボキシアミド,任意選択で置換された((アミノ)アルキル)カルボニル,または任意選択で置換された(アルキル)カルボニルであり;またはR 1b’ 及びR 3’ は、それらが結合している結合と一緒になって、5〜8員の任意選択で置換されたヘテロシクロを形成し;
A 1 は、以下:
a)任意選択で置換された3〜8員のヘテロシクロ;
b)任意選択で置換されたアリール;及び
c)任意選択で置換された6員のヘテロアリール;
からなる群から選択され;
A 2 は、以下:
i)欠失;
ii)任意選択で置換された3〜8員のヘテロシクロ任意選択で;
iii)置換されたアリール;及び
iv)任意選択で置換された6員のヘテロアリール;
からなる群から選択され;
A 2 が欠失している場合、Xは、欠失または−C(O)O−であるとして、Xは、欠失,−O−,−N(R 10’ ),−SO 2 NR 11’ )−,または−C(O)O−であり;
R 9’ は、任意選択で置換されたアルキル,任意選択で置換されたシクロアルキル,任意選択で置換されたヘテロアリール,または任意選択で置換されたヘテロシクロであり;
R 10’ 及びR 11’ は、それぞれ独立して、Hまたは任意選択で置換されたアルキルである。
<19>
a及びbは両方1である、上記18に記載の化合物。
<20>
A 2 は任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換された6員のヘテロアリールである、上記18または19に記載の化合物。
<21>
A 2 は、それぞれが任意選択で置換された,フェニル,ピリジル,ピリミジル,及びトリアジニルからなる群から選択される、上記18〜20のいずれか1項に記載の化合物。
<22>
前記化合物は式Bの化合物である、上記18〜21のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩,溶媒和物,水和物,N−オキシドもしくはジアステレオマー:
Q 1 ,Q 2 ,及びQ 3 は、それぞれ独立して、CHまたはNであり;
Xは欠失,−O−,または−N(R 10’ )−であり;
A 1 は、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換された6員のヘテロアリールであり;
W 1 は、−(CR 5’ R 6’ ) n −U−であり;
W 2 は、−(CR 7’ R 8’ ) o −U−であり;
nは0または1であり;
oは0または1であり;
nが0である場合、UがN(R 1a’ )またはOであるとして、Uは欠失、N(R 1a’ )またはOであり;
oが0である場合、GがN(R 1b’ )またはOであるとして、Gは欠失、N(R 1b’ )またはOであり;
R 1’ 及びR 2’ は、それぞれ独立して、H,任意選択で置換されるアルキル,アルコキシ,シアノ,アルケニル,カルボキシアミド,またはニトロであり;またはR 1’ 及びR 2’ は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する;
R 3’ とR 4’ は、それぞれ独立して、H,任意選択で置換されるアルキル,アルコキシ,シアノ,アルケニル,カルボキシアミド,またはニトロであり;またはR 3’ とR 4’ は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する;
R 5’ 及びR 6’ は、それぞれ独立して、H,アルキル,ハロアルキル,アルコキシ,ハロアルコキシ,アミノ,(アルキル)アミノ,(ジアルキル)アミノ,カルボキシアミド,シアノ,(ヒドロキシ)アルキル,(ジヒドロキシ)アルキル,ニトロ,またはスルホンアミドであり;またはR 5’ 及びR 6’ は、それらが両方とも直接結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル,3〜8員の任意選択で置換されたヘテロシクロ,または3〜8員の任意選択で置換されたシクロアルキル、を形成し;
R 1a’ は、H,任意選択で置換されたアルキル,任意選択で置換されたアリール,任意選択で置換された(アルコキシ)カルボニル,またはカルボキシアミドであり;または、R 1a’ 及びR 1’ は、それらが結合している結合と一緒になって、5〜8員の任意選択で置換されたヘテロシクロを形成し;
R 7’ 及びR 8’ は、それぞれ独立して、H,アルキル,ハロアルキル,アルコキシ,ハロアルコキシ,アミノ,(アルキル)アミノ,(ジアルキル)アミノ,カルボキシアミド,シアノ,(ヒドロキシ)アルキル,(ジヒドロキシ)アルキル,またはスルホンアミドであり;または、R 7’ 及びR 8’ は、それらが両方とも直接結合している炭素原子と一緒になって、3〜8員の任意選択で置換されたヘテロシクロ,または3〜8員の任意選択で置換されたシクロアルキル、を形成し;
R 1b’ は、H,任意選択で置換されたアルキル,任意選択で置換されたアリール,任意選択で置換された(アルコキシ)カルボニル,またはカルボキシアミドであり;またはR 1b’ 及びR 3’ は、それらが結合している結合と一緒になって、5〜8員の任意選択で置換されたヘテロシクロを形成し;
R 10’ は、Hまたは任意選択で置換されたアルキルであり;
jは0,1,2,または3であり;
R d は、それぞれ独立して、
a)水素;
b)ハロ;
c)ニトロ;
d)シアノ;
e)ヒドロキシ;
f)アミノ;
g)アルキルアミノ;
h)ジアルキルアミノ;
i)任意選択で置換された(ヘテロシクロ)アミノ;
j)ハロアルキル;
k)ヒドロキシアルキル;
l)アルコキシ;
m)ハロアルコキシ;
n)アルコキシアルキル;
o)カルボキシアミド;
p)任意選択で置換された(ヘテロシクロ)アルキル;
q)任意選択で置換された(シクロアルキル)アルキル;
r)(アルコキシ)カルボニル;
s)−COOH;
t)(カルボキシアミド)(ヒドロキシ)アルキル;及び
u)任意選択で置換された((ヘテロシクロ)アミノ)アルキル;
である。
<23>
W 1 は、−(CR 5’ R 6’ ) n −U−であり、nは0である、上記18〜22のいずれか1項に記載の化合物。
<24>
W 2 は、−(CR 7’ R 8’ ) o −G−であり、oは0である、上記18〜23のいずれか1項に記載の化合物。
<25>
R 1’ 及びR 2’ は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する、上記18〜24のいずれか1項に記載の化合物。
<26>
R 3’ 及びR 4’ は両方Hであり;またはR 3’ 及びR 4’ は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する、上記18〜25のいずれか1項に記載の化合物。
<27>
Q 1 ,Q 2 ,及びQ 3 の少なくとも1つはCHである、上記22〜26のいずれか1項に記載の化合物。
<28>
A 1 は、任意選択で置換されたフェニルまたは任意選択で置換された6員のヘテロアリールである、上記18〜27のいずれか1項に記載の化合物。
<29>
前記化合物は式Cの化合物である、上記18〜28のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩,溶媒和物,水和物,N−オキシドもしくはジアステレオマー:
Q 3 はCHまたはNであり;
Xは欠失,または−O−であり;
UはN(R 1a’ )またはOであり;
GはN(R 1b’ )またはOであり;
R 1a’ は、H,アルキル,またはアリールであり、前記アルキル及び前記アリールのそれぞれは、ハロゲン,ヒドロキシ,カルボキサミド,アミノ,アルキルアミノ,(ヘテロシクロ)アミノ,アルコキシ,ハロアルコキシ,及びハロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基によって置換され;
R 1b’ は、H,アルキル,またはアリールであり、前記アルキル及び前記アリールの
それぞれは、ハロゲン,ヒドロキシ,カルボキサミド,アミノ,アルキルアミノ,(ヘテロシクロ)アミノ,アルコキシ,ハロアルコキシ,及びハロアルキルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基によって置換され;
R d は、それぞれ独立して、以下:
a)水素;
b)ハロ;
c)アミノ;
d)アルキルアミノ;
e)ジアルキルアミノ;
f)任意選択で置換された(ヘテロシクロ)アミノ;
g)ハロアルキル;
h)ヒドロキシアルキル;
i)アルコキシ;
j)ハロアルコキシ;
k)アルコキシアルキル;
l)カルボキシアミド;
m)任意選択で置換された(ヘテロシクロ)アルキル;
n)(カルボキシアミド)(ヒドロキシ)アルキル;及び
o)任意選択で置換された((ヘテロシクロ)アミノ)アルキル;
からなる群から選択され;
R e 及びR f は、以下:
a)水素;
b)ハロ;
c)ヒドロキシ;
d)アミノ;
e)アルキルアミノ;
f)ジアルキルアミノ;
g)任意選択で置換された(ヘテロシクロ)アミノ;
h)ハロアルキル;
j)ヒドロキシアルキル;
k)アルコキシ;
l)ハロアルコキシ;
m)カルボキシアミド;及び
o)任意選択で置換された(ヘテロシクロ)アルキル
からなる群から独立して選択される。
<30>
R d は、H,カルボキシアミド,またはヒドロキシアルキルである、上記29に記載の化合物。
<31>
R e はHであり、R f は、以下:
a)ハロ;
b)アミノ;
c)アルキルアミノ;
d)ジアルキルアミノ;
e)ハロ,アルキル,ハロアルキル,アルコキシ,ハロアルコキシ,及びカルボキシアミドからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基によって任意選択で置換された(ヘテロシクロ)アミノ;
f)ハロアルキル;
g)ヒドロキシアルキル;
h)アルコキシ;
i)ハロアルコキシ;
j)カルボキシアミド;及び
k)ハロ,アルキル,ハロアルキル,アルコキシ,ハロアルコキシ,及びカルボキシアミドからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基によって任意選択で置換された(ヘテロシクロ)アルキル;
からなる群から選択される、上記29または30に記載の化合物。
<32>
前記化合物は式D:
<33>
前記化合物は式E:
<34>
A 2 は欠失、でありXは欠失である、上記18に記載の化合物。
<35>
A 1 は、任意選択で置換された6員のヘテロアリールである、上記18,22,または34に記載の化合物。
<36>
前記化合物は式Fの化合物である、上記1,18,34,及び35に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩,溶媒和物,水和物,N−オキシドもしくはジアステレオマー:
<37>
前記化合物は式Gの化合物である、上記1,18,34,及び35に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩,溶媒和物,水和物,N−オキシドもしくはジアステレオマー:
<38>
(S)−6−((2−オキソピロリジン−3−イル)アミノ)−2−(3H−スピロ[イソベンゾフラン−1、4’−ピペリジン]−l’−イル)ピリミジン−4−カルボキシアミド;
(S)−6−((2−オキソピロリジン−3−イル)アミノ)−2−(スピロ[インデン−1、4’−ピペリジン]−l’イル)ピリミジン−4−カルボキシアミド;
(S)−2−(3−オキソ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1、4’−ピペリジン]−l’イル)−6−((2−オキソピロリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−カルボキシアミド;及び
(S)−2−(4−オキソ−1−フェニル−1、3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−((2−オキソピロリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−カルボキシアミド、
からなる群から選択される、上記1または18に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、N−オキシド、もしくはジアステレオマー。
<39>
8−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−l,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
8−(4−(3−フルオロフェノキシ)フェニル)−l,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
8−(4−(3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)−l,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
8−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−l,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
8−(5−(4−フルオロフェノキシ)ピリジン−2−イル)−l,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
8−(5−(4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリジン−2−イル)−l,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
8−(5−(3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリジン−2−イル)−l,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
8−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)−l,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
8−(3−(4−フルオロフェノキシ)ピリジン−2−イル)−l,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;及び
8−(4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−l,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
からなる群から選択される、上記18に記載の化合物、及びその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、N−オキシド、またはジアステレオマー。
<40>
上記1〜39のいずれか1項の化合物を含む医薬組成物、または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、N−オキシド、もしくはジアステレオマー、及び薬学的に許容可能な担体。
<41>
上記1〜39のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、N−オキシド、もしくはジアステレオマーの有効量を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、障害に罹患している哺乳動物における1つまたは複数のナトリウムチャネルの遮断に応答する障害の治療方法。
<42>
TTX抵抗性ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害が治療される、上記41に記載の方法。
<43>
TTX感受性ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害が治療される、上記41に記載の方法。
<44>
Nav1.7ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害が治療される、上記41に記載の方法。
<45>
上記1〜39のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、N−オキシド、もしくはジアステレオマーの有効量を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、脳卒中、頭部外傷に起因する神経損傷、てんかん、発作、全体的及び局所虚血後の神経損傷、焦点性虚血、疼痛、片頭痛、主要紅、発作性の極端な疼痛性障害、小脳萎縮症、運動失調、精神遅滞、神経変性障害、躁うつ病、耳鳴り、筋緊張症、運動障害、もしくは不整脈の治療方法、または哺乳類における局所麻酔の提供方法。
<46>
前記方法は疼痛の治療のためのものである、上記45に記載の方法。
<47>
前記方法は疼痛の予防または対症治療のためのものである、上記46に記載の方法。
<48>
前記疼痛は、慢性疼痛,炎症性疼痛,神経因性疼痛,急性疼痛,及び手術の疼痛である、上記46に記載の方法。
<49>
上記1〜39のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、N−オキシド、もしくはジアステレオマーを、哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるナトリウムチャネルの調節方法。
<50>
Nav1.7ナトリウムチャネルが調節される、上記49に記載の方法。
<51>
ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する障害を治療するための、上記1〜39のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、N−オキシド、もしくはジアステレオマー、を含む医薬組成物。
<52>
1つまたは複数のナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する障害を治療するための、上記1〜39のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、N−オキシド、もしくはジアステレオマー。
<53>
治療有効量の上記1〜39のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、N−オキシド、もしくはジアステレオマーを混合することを含む、医薬組成物の調製方法。
Claims (16)
- 式I:
式中:
R1は、以下:
R2a及びR2bは、それぞれ独立して、以下:
a)水素;
b)ハロ;
c)ニトロ;
d)シアノ;
e)ヒドロキシ;
f)アミノ;
g)アルキルアミノ;
h)ジアルキルアミノ;
i)アルキル;
j)ハロアルキル;
k)ヒドロキシアルキル;
l)アルコキシ;
m)ハロアルコキシ;及び
n)アルコキシアルキル;
からなる群から選択され;
R2c及びR2dは、それぞれ独立して、以下:
a)水素;
b)ハロ;
c)ニトロ;
d)シアノ;
e)ヒドロキシ;
f)アミノ;
g)アルキルアミノ;
h)ジアルキルアミノ;
i)アルキル;
j)ハロアルキル;
k)ヒドロキシアルキル;
l)アルコキシ;
m)ハロアルコキシ;及び
n)アルコキシアルキル;
からなる群から選択され;
X1はO及びNR3からなる群から選択され;
X2はCH2及びC=Oからなる群から選択され;
R3は水素及びアルキルからなる群から選択され;
R4aは水素及びアルキルからなる群から選択され;
R4b及びR4cは、それぞれ独立して、水素、アルキル、及び任意選択で置換アリールからなる群から選択され;
R5aは、以下:
a)水素;
b)ハロ;
c)ニトロ;
d)シアノ;
e)ヒドロキシ;
f)アミノ;
g)アルキルアミノ;
h)ジアルキルアミノ;
i)ハロアルキル;
j)ヒドロキシアルキル;
k)アルコキシ;
l)ハロアルコキシ;
m)アルコキシアルキル;及び
n)−Z−R9;
からなる群から選択され;
R5bは、以下:
a)水素;
b)ハロ;
c)ニトロ;
d)シアノ;
e)ヒドロキシ;
f)アミノ;
g)アルキルアミノ;
h)ジアルキルアミノ;
i)ハロアルキル;
j)ヒドロキシアルキル;
k)アルコキシ;
l)ハロアルコキシ;及び
m)アルコキシアルキル;
からなる群から選択され;
Eは、以下:
a)ヒドロキシ;
b)アルコキシ;及び
c)−NR6R7;
からなる群から選択され;
R6は、以下:
a)水素;
b)アルキル;
c)アラルキル;
d)(ヘテロシクロ)アルキル;
e)(ヘテロアリール)アルキル;
f)(アミノ)アルキル;
g)(アルキルアミノ)アルキル;
h)(ジアルキルアミノ)アルキル;
i)(カルボキシアミド)アルキル;
j)(シアノ)アルキル;
k)アルコキシアルキル;
l)ヒドロキシアルキル;及び
m)ヘテロアルキル;
からなる群から選択され;
R7は水素及びアルキルからなる群から選択され;または
結合している窒素原子と一緒になったR6とR7は、3〜8員の任意選択で置換されるヘテロシクロを形成し;
Zは−NR8−及び−O−からなる群から選択され;
R8は、以下:
a)水素;
b)アルキル;及び
c)ヒドロキシアルキル;
からなる群から選択され;
R9は、以下:
からなる群から選択され;または
結合している窒素原子と一緒になったR8とR9は、3〜8員の任意選択で置換されるヘテロシクロを形成し;
R10は、以下:
a)水素;
b)任意選択で置換されるアルキル;
c)アラルキル;
d)(ヘテロシクロ)アルキル;
e)(ヘテロアリール)アルキル;
f)(アミノ)アルキル;
g)(アルキルアミノ)アルキル;
h)(ジアルキルアミノ)アルキル;
i)(カルボキシアミド)アルキル;
j)(シアノ)アルキル;
k)アルコキシアルキル;
l)ヒドロキシアルキル;
m)ヘテロアルキル;
n)任意選択で置換されるシクロアルキル;
o)任意選択で置換されるアリール;
p)任意選択で置換されるヘテロシクロ;及び
q)任意選択で置換されるヘテロアリール;
からなる群から選択され;
R11は、以下:
a)水素;
b)アルコキシ;及び
c)−NR13aR13b;
からなる群から選択され;
R13aは、以下:
a)水素;
b)アルキル;
c)アラルキル;
d)(ヘテロシクロ)アルキル;
e)(ヘテロアリール)アルキル;
f)(アミノ)アルキル;
g)(アルキルアミノ)アルキル;
h)(ジアルキルアミノ)アルキル;
i)(カルボキシアミド)アルキル;
j)(シアノ)アルキル;
k)アルコキシアルキル;
l)ヒドロキシアルキル;及び
m)ヘテロアルキル;
からなる群から選択され;
R13bは、水素及びアルキルからなる群から選択され;または
結合している窒素原子と一緒になったR13aとR13bは、3〜8員の任意選択で置換されるヘテロシクロを形成し;
R12は、水素及びアルキルからなる群から選択され;及び
sは1、2、または3である。 - R5aは−Z−R9であり;
Zは−NH−または−O−であり;
R9は
R11は−NH2である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。 - R5aは−Z−R9であり;
Zは−NH−または−O−であり;
R9は
- R9は、以下:
- R1はR1−Iであり、または
R1はR1−IIであり、または
R1はR1−IVであり、または
R1はR1−Vである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。 - 請求項1に記載の化合物であって、前記化合物は式Fの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である化合物:
- 請求項1に記載の化合物であって、前記化合物は式Gの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である化合物:
- (S)−6−((2−オキソピロリジン−3−イル)アミノ)−2−(3H−スピロ[イソベンゾフラン−1、4’−ピペリジン]−l’−イル)ピリミジン−4−カルボキシアミド;
(S)−6−((2−オキソピロリジン−3−イル)アミノ)−2−(スピロ[インデン−1、4’−ピペリジン]−l’イル)ピリミジン−4−カルボキシアミド;
(S)−2−(3−オキソ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1、4’−ピペリジン]−l’イル)−6−((2−オキソピロリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−カルボキシアミド;及び
(S)−2−(4−オキソ−1−フェニル−1、3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−((2−オキソピロリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−カルボキシアミド、
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。 - 請求項1〜8のいずれか1項の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
- 脳卒中、頭部外傷に起因する神経損傷、てんかん、全体的及び局所虚血後の神経損傷、疼痛、片頭痛、原発性肢端紅痛症、発作性の極端な疼痛性障害、小脳萎縮症、運動失調、精神遅滞、神経変性障害、躁うつ病、耳鳴り、筋緊張症、運動障害、もしくは不整脈の治療、または哺乳類における局所麻酔の提供のための薬剤の製造における、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
- 前記薬剤は疼痛の治療のためのものである、請求項10に記載の使用。
- 前記薬剤は疼痛の予防または対症治療のためのものである、請求項11に記載の使用。
- 前記疼痛は、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、及び手術の疼痛から選択される、請求項11に記載の使用。
- インビトロで細胞におけるナトリウムチャネルを調節する方法であって、前記細胞を、請求項1〜8のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と接触させることを含む、インビトロ方法。
- Nav1.7ナトリウムチャネルが調節される、請求項14に記載の方法。
- 脳卒中、頭部外傷に起因する神経損傷、てんかん、全体的及び局所虚血後の神経損傷、疼痛、片頭痛、原発性肢端紅痛症、発作性の極端な疼痛性障害、小脳萎縮症、運動失調、精神遅滞、神経変性障害、躁うつ病、耳鳴り、筋緊張症、運動障害、もしくは不整脈の治療、または哺乳動物の局所麻酔の提供における使用のための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
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