JP6521738B2 - Method for producing hydrogel fiber - Google Patents
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Description
本発明は、医療用材料、化粧品材料、細胞培養基材等に広く用いられているハイドロゲルの紡糸技術に関する。 The present invention relates to a technique for spinning hydrogels widely used in medical materials, cosmetic materials, cell culture substrates and the like.
コラーゲンのハイドロゲルやアルギン酸のハイドロゲル等の天然のハイドロゲルは、生体親和性が高いこと、生分解性であること、毒性がなく、安全であること、免疫抗原性が低いこと、生体吸収性がよいこと等の多くの優れた特性を有することから、医療用材料、化粧品材料、細胞培養基材等の材料に広く利用されている。
さらに、最近では、上記の各種の材料の機能性をより向上させるために、マイクロ、ナノオーダーの極細の繊維径からなる上記材料が求められている。例えば、再生医療の分野では、細胞の足場（scaffold）などとなる足場材料は、骨髄や結合組織などの細胞が生育する生体内組織の環境を模倣することが可能なものであることが重要である。そして、上記生体内組織は、ナノオーダーの繊維状の構造であるため、人工皮膚等の医療用材料の生成に用いる足場材料もマイクロ、ナノオーダーの極細繊維状の構造体にすることが好ましく、このような極細繊維状の構造体とすることにより、従来の足場材料に比べて比表面積を格段に大きなものとし、組織再生における細胞接着効率を顕著に高めることが可能となる。
Natural hydrogels such as collagen hydrogel and alginic acid hydrogel have high biocompatibility, biodegradability, no toxicity, safety, low immunogenicity, bioabsorbability It is widely used for materials such as medical materials, cosmetic materials, cell culture substrates and the like because it has many excellent properties such as
Furthermore, recently, in order to further improve the functionality of the above-mentioned various materials, there is a demand for the above-mentioned materials consisting of micro and nano-order ultrafine fiber diameters. For example, in the field of regenerative medicine, it is important that scaffolding materials such as cell scaffolds can mimic the environment of in vivo tissue in which cells such as bone marrow and connective tissue grow. is there. And since the above-mentioned in vivo tissue has a nano-order fibrous structure, it is preferable to make the scaffold material used for producing medical materials such as artificial skins into micro- and nano-order ultrafine fibrous structures, By using such an ultrafine fibrous structure, the specific surface area can be made much larger than that of the conventional scaffold material, and the cell adhesion efficiency in tissue regeneration can be remarkably enhanced.
一方、上記のような天然のハイドロゲルは、機械的強度が弱く、単純にハイドロゲルを延伸することによりマイクロ、ナノオーダーの大きさに紡糸することは困難であるが、近年では、静電紡糸法（エレクトロスピニング）を用いてハイドロゲルの極細繊維を製造する方法が報告されている（特許文献１）。
上記方法は、紡糸対象となるハイドロゲル前駆体（コラーゲン）を、フッ素系有機溶剤（1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールや2,2,2-トリフルオロエタノールなど）を添加した溶媒に溶解させた後、高電圧下で帯電させてコラーゲン分子間に静電気的な反発力を生じさせ、この反発力を利用して極細繊維を紡糸する方法である。特許文献１には、コラーゲンを水とフッ素系有機溶剤との混合溶液に溶解して、静電紡糸法を用いてハイドロゲル繊維（コラーゲン繊維）を製造する方法が記載されている。
On the other hand, natural hydrogels as described above have weak mechanical strength and it is difficult to spin them into micro- or nano-order size simply by stretching the hydrogel, but in recent years, electrostatic spinning A method for producing hydrogel microfibers using a method (electrospinning) has been reported (Patent Document 1).
In the above method, the hydrogel precursor (collagen) to be spun is formed of a fluorine-based organic solvent (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol or 2,2,2-trifluoroethanol Etc., and then charged under high voltage to generate electrostatic repulsion between collagen molecules, and this repulsion is used to spin microfibers. Patent Document 1 describes a method of dissolving collagen in a mixed solution of water and a fluorine-based organic solvent to produce a hydrogel fiber (collagen fiber) using an electrostatic spinning method.
コラーゲン水溶液は、粘度が高いため、上記フッ素系有機溶剤を無添加の状態では、静電紡糸法により、コラーゲン繊維を製造することはできないが、上記フッ素系有機溶剤を溶媒としてコラーゲンを溶解させることにより、粘度が低下し、静電紡糸法によるコラーゲン繊維の製造が可能となる。
上記静電紡糸法を用いたコラーゲン繊維の製造方法では、コラーゲンを水と上記フッ素系有機溶剤との重量比が８：２〜５：５の混合溶液に溶解させることにより、繊維径がマイクロオーダーの極細繊維が得られている。又、上記製造方法において、静電紡糸に用いるコラーゲン溶液中のコラーゲン濃度を低くすることにより、ナノオーダーの極細繊維の製造も可能と考えられる。
Since the collagen aqueous solution has a high viscosity, it is impossible to produce collagen fibers by the electrostatic spinning method in the absence of the above-mentioned fluorinated organic solvent, but it is necessary to dissolve collagen using the above fluorinated organic solvent as a solvent. Thus, the viscosity is reduced, and the collagen fiber can be produced by the electrostatic spinning method.
In the method of producing collagen fibers using the above-mentioned electrostatic spinning method, the diameter of the fibers is microorder by dissolving the collagen in a mixed solution of water and the fluorine-based organic solvent at a weight ratio of 8: 2 to 5: 5. Of ultrafine fibers are obtained. Further, in the above-mentioned production method, it is considered possible to produce nano-order ultrafine fibers by lowering the concentration of collagen in the collagen solution used for electrostatic spinning.
しかしながら、上記静電紡糸法では、フッ素系の有機溶剤が添加されるため、コラーゲンの高次構造を維持する水素結合等が当該有機溶剤により切断されて
コラーゲンの高次構造（３重螺旋構造等の高次構造）が変性する。そのため、製造されたコラーゲン繊維は、そのままの状態では、水溶液中で容易に溶解し、不安定であり、化学架橋剤で架橋しないと当該繊維を足場材料等の材料として用いることができない。
However, in the above-described electrostatic spinning method, since a fluorine-based organic solvent is added, hydrogen bonds and the like that maintain the high-order structure of collagen are cut by the organic solvent and the high-order structure of collagen (triple helical structure Higher order structure) is denatured. Therefore, the manufactured collagen fiber is easily dissolved in an aqueous solution as it is, is unstable, and can not be used as a material such as a scaffolding material unless crosslinked with a chemical crosslinking agent.
さらに、上記静電紡糸法では、製造されたコラーゲン繊維にフッ素系の有機溶剤が残留することになるので、上記コラーゲン繊維を用いた材料を人体等に適用する場合に、安全性の観点から好ましくない。
本発明は、上述のような問題に鑑みて為されたものであって、コラーゲン等のハイドロゲル前駆体の高次構造を変性させることなく、安全性の高いハイドロゲル繊維を製造することが可能なハイドロゲル繊維の製造方法及び当該製造方法により製造されたハイドロゲル繊維を提供することを目的とする。
Furthermore, in the above-mentioned electrostatic spinning method, a fluorine-based organic solvent remains in the produced collagen fiber, so when applying the material using the above-mentioned collagen fiber to the human body, it is preferable from the viewpoint of safety. Absent.
The present invention has been made in view of the problems as described above, and it is possible to produce a highly safe hydrogel fiber without modifying the higher-order structure of a hydrogel precursor such as collagen. It is an object of the present invention to provide a method of producing a hydrogel fiber and a hydrogel fiber produced by the method.
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意検討した結果、ハイドロゲル前駆体を繊維化する前に、静電紡糸法により、ハイドロゲル前駆体をフッ素系有機溶剤非含有の溶媒に溶解させたハイドロゲル前駆体溶液を芯部とし、水溶性ポリマーの繊維を鞘部とする芯鞘構造の芯鞘繊維を生成した後、鞘部を除去し、芯部のハイドロゲル前駆体をゲル化することにより、高次構造を変性させることなく、ハイドロゲル前駆体から極細繊維が得られることを見出し、本発明に到達した。 As a result of intensive studies to achieve the above object, the present inventors dissolve the hydrogel precursor in a solvent containing no fluorinated organic solvent by electrostatic spinning before making the hydrogel precursor into fibers. After forming a core-sheath fiber having a core-sheath structure in which the treated hydrogel precursor solution is used as the core and the fiber of the water-soluble polymer is used as the sheath, the sheath is removed and the hydrogel precursor in the core is gelled. By doing this, it was found that ultrafine fibers can be obtained from the hydrogel precursor without modifying the higher-order structure, and the present invention has been achieved.
本発明の一形態に係るハイドロゲル繊維の製造方法は、静電紡糸法による紡糸が可能な水溶性ポリマーを溶媒に溶解させた溶液を鞘材溶液とし、ハイドロゲル前駆体をフッ素系有機溶剤非含有の溶媒に溶解させた溶液を芯材溶液として、前記水溶性ポリマーが繊維化された鞘材繊維からなる鞘部と、前記芯材溶液からなる芯部と、を有する芯鞘構造の芯鞘繊維を静電紡糸法により生成する芯鞘繊維生成工程と、生成した芯鞘繊維の鞘材繊維を除去し、前記芯材溶液をゲル化させてハイドロゲルの繊維を製造する芯材ゲル化工程と、を含むことを特徴とする。 In the method for producing a hydrogel fiber according to one aspect of the present invention, a solution in which a water-soluble polymer capable of spinning by electrostatic spinning is dissolved in a solvent is used as a sheathing material solution, and the hydrogel precursor is nonfluorinated organic solvent non-solvent. A core / sheath structure having a sheath portion comprising a sheath material fiber in which the water-soluble polymer is fiberized using a solution dissolved in a solvent contained therein as a core solution, and a core portion comprising the core solution Core-sheath fiber formation step of producing fibers by electrostatic spinning method, core-gelation step of removing the sheath-sheath fibers of the produced core-sheath fibers and gelling the core solution to produce hydrogel fibers And.
前記芯材ゲル化工程において、前記鞘材繊維の除去と前記芯材溶液のゲル化は並行して行われることとすることができる。これにより、製造工程を迅速化することができる。
前記ゲル化は、非共有結合により架橋された架橋構造を有する物理ゲルを形成することにより行われることとすることができる。これにより、化学架橋剤を用いることなく簡易な方法でハイドロゲルの繊維を製造することができる。
In the core material gelation step, the removal of the sheath material fiber and the gelation of the core material solution may be performed in parallel. This can speed up the manufacturing process.
The gelation can be performed by forming a physical gel having a crosslinked structure cross-linked by non-covalent bonding. Thereby, the fiber of hydrogel can be manufactured by a simple method, without using a chemical crosslinking agent.
前記ハイドロゲル前駆体は、コラーゲン又はアルギン酸であることすることができる。 The hydrogel precursor may be that the collagen or an A alginic acid.
前記ハイドロゲル前駆体はコラーゲンであって、前記芯材ゲル化工程は、生成した芯鞘繊維を弱アルカリ水溶液中に浸漬することによって、前記鞘材繊維を除去し、物理ゲル化によって、前記芯材溶液をゲル化することができる。The hydrogel precursor is collagen, and the core gelation step removes the sheath fiber by immersing the produced core-sheath fiber in a weak alkaline aqueous solution, and the core gel is physically gelated. The wood solution can be gelled.
前記ハイドロゲル前駆体はアルギン酸であって、前記芯材ゲル化工程は、生成した芯鞘繊維を２価金属塩水溶液中に浸漬することによって、前記鞘材繊維を除去し、物理ゲル化によって、前記芯材溶液をゲル化することができる。The hydrogel precursor is alginic acid, and in the core gelation step, the sheath fiber is removed by immersing the produced core-sheath fiber in a divalent metal salt aqueous solution, and physical gelation is performed, The core solution can be gelled.
前記ハイドロゲル前駆体はヒアルロン酸であって、前記芯材ゲル化工程は、生成した芯鞘繊維をｐＨ２．０〜３．８、２０〜１００重量パーセントのエタノール水溶液中に浸漬することによって、前記鞘材繊維を除去し、物理ゲル化によって、前記芯材溶液をゲル化することができる。The hydrogel precursor is hyaluronic acid, and the core material gelation step is performed by immersing the produced core-sheath fiber in an aqueous solution of 20 to 100 weight percent ethanol with a pH of 2.0 to 3.8. The sheath fiber can be removed and the core solution can be gelled by physical gelation.
上記ハイドロゲル繊維の製造方法では、フッ素系有機溶剤非含有の溶媒に溶解させたハイドロゲル前駆体溶液を芯部とする芯鞘構造の芯鞘繊維を生成することにより、ハイドロゲル前駆体溶液を繊維状に引き伸ばした後、ハイドロゲル前駆体溶液をゲル化してハイドロゲル繊維を製造することができるので、高次構造を変性させることなく、ハイドロゲル繊維を製造することができる。 In the method for producing a hydrogel fiber, the hydrogel precursor solution is formed by forming a core-sheath fiber having a core-sheath structure having a hydrogel precursor solution dissolved in a solvent containing no fluorinated organic solvent as a core. After stretching into a fibrous form, the hydrogel precursor solution can be gelled to produce a hydrogel fiber, so that a hydrogel fiber can be produced without modifying the higher-order structure.
本実施の形態に係るハイドロゲル繊維の製造方法は、静電紡糸法による紡糸が可能な水溶性の紡糸基材を溶媒に溶解させた溶液を鞘材溶液とし、ハイドロゲルの前駆体をフッ素系有機溶剤非含有の溶媒に溶解させた溶液を芯材溶液として、紡糸基材が繊維化された鞘材繊維からなる鞘部と、繊維化されていない芯材溶液からなる芯部と、を有する芯鞘構造の極細繊維（以下、「芯鞘繊維」という。）を静電紡糸法により生成する芯鞘繊維生成工程と、芯鞘繊維の鞘材繊維を除去し、芯材溶液をゲル化させる芯材ゲル化工程とを含むことを特徴とする。 In the method for producing a hydrogel fiber according to the present embodiment, a solution in which a water-soluble spinning substrate capable of spinning by electrostatic spinning is dissolved in a solvent is used as a sheathing material solution, and a hydrogel precursor is fluorinated. It has a sheath part which consists of a sheath material fiber in which a spinning base material is fiberized, and a core part which consists of a core material solution which is not fiberized by using a solution dissolved in a solvent containing no organic solvent as a core material solution. A core-sheath fiber producing step of producing an ultrafine fiber having a core-sheath structure (hereinafter referred to as "core-sheath fiber") by an electrospinning method, and removing sheath fibers of the core-sheath fiber to gelate the core material solution And a core material gelation step.
＜芯鞘繊維生成工程＞
芯鞘繊維は、エレクトロスピニング装置を用いて生成される。当該エレクトロスピニング装置は、例えば、特開２０１１−２４６８３３号公報の段落００４０〜００４４、図２、特開２００９−１７４０６６号公報の段落００１９〜００２８、図１、図３に記載されているように公知であるが、以下、簡略化した模式図（図１、図２）を参照しながら説明する。
<Core-sheath fiber production process>
Core-sheath fibers are produced using an electrospinning apparatus. The electrospinning apparatus is known, for example, as described in paragraphs “0040” to “0044” of JP-A-2011-246833, FIG. 2, and paragraphs “0019-0028” and FIGS. 1 and 3 of JP-A-2009-174066. However, the following description will be made with reference to simplified schematic diagrams (FIGS. 1 and 2).
図１は、芯鞘繊維の生成に用いるエレクトロスピニング装置の構成を示す。図２は、図１の符号Ａで示す点線で囲んだ部分（後述する同軸スピナレット１０（紡糸金口）及びその周辺）の様子を模式的に示す断面図である。
エレクトロスピニング装置１は、内口径の異なる同軸ノズル（鞘材溶液を供給する外層ノズル１０Ａと芯材溶液を供給する内層ノズル１０Ｂ）を有する同軸スピナレット１０、芯材溶液を収容するシリンジ１１、シリンジ１１から芯材溶液を内層ノズル１０Ｂへ供給するシリンジポンプ１２、鞘材溶液を収容するシリンジ１３、シリンジ１３から鞘材溶液を外層ノズル１０Ａへ供給するシリンジポンプ１４、コレクター１５、同軸スピナレット１０とコレクター１５との間に高電圧を印加する高圧電源１６を備える。
FIG. 1 shows the construction of an electrospinning apparatus used to produce core-sheath fibers. FIG. 2 is a cross-sectional view schematically showing a portion surrounded by a dotted line indicated by symbol A in FIG. 1 (coaxial spinneret 10 (spun gold hole) described later and its periphery).
The electrospinning apparatus 1 comprises a coaxial spinneret 10 having coaxial nozzles (inner layer nozzle 10A for supplying sheath material solution and inner layer nozzle 10B for supplying core material solution) having different inner diameters, a syringe 11 for containing the core material solution, and a syringe 11 The syringe pump 12 for supplying the core material solution to the inner layer nozzle 10B, the syringe 13 for containing the sheath material solution, the syringe pump 14 for supplying the sheath material solution to the outer layer nozzle 10A from the syringe 13, the collector 15, the coaxial spinneret 10 and the collector 15 And a high voltage power supply 16 for applying a high voltage therebetween.
芯鞘繊維は、エレクトロスピニング装置１を用いて以下のようにして生成される。シリンジポンプ１４及びシリンジポンプ１２を駆動させて同軸スピナレット１０の外層ノズル１０Ａに鞘材溶液を、内層ノズル１０Ｂに芯材溶液をそれぞれ供給し、同軸スピナレット１０とコレクター１５との間に０．５ｋＶ／ｃｍ〜１０ｋＶ／ｃｍの電界を印加した状態で同軸スピナレット１０の先端の紡糸口１０Ｄから芯材溶液と鞘材溶液を吐出させる。 The core-sheath fibers are produced using the electrospinning apparatus 1 as follows. The syringe pump 14 and the syringe pump 12 are driven to supply the sheath solution to the outer layer nozzle 10A of the coaxial spinneret 10 and the core solution to the inner layer nozzle 10B, respectively, and 0.5 kV / 0.5 between the coaxial spinneret 10 and the collector 15 The core material solution and the sheath material solution are discharged from the spinning port 10D at the tip of the coaxial spinneret 10 in a state where an electric field of cm to 10 kV / cm is applied.
これにより、芯材溶液が鞘材溶液で覆われ、主として鞘材溶液が帯電（プラス又はマイナスの何れかに帯電）した円錐形状の液滴（テーラーコーン１０Ｃ）が形成される。上記液滴は、異極に帯電（アース）しているコレクター１５に向かう電気力線に沿って作用する静電力（クーロン力）により吸引される。
そして、静電力が上記液滴の表面張力を上回ると、上記液滴から紡糸ジェットの噴流１０Ｅが形成されてコレクター１５に向かって連続的に噴射される。この噴射により、噴流１０Ｅがコレクター１５に到達する過程において、鞘材溶液の外表面の静電力（静電反発力）により、噴流１０Ｅが引き伸ばされて薄くなってゆき、それとともに、主として鞘材溶液の溶媒が蒸発してゆき、鞘材溶液が繊維化してゆく。その結果、図３に示すように、芯材溶液１０１を繊維化した鞘材繊維１０２で被覆した芯鞘繊維が生成されてコレクター１５上に捕集される。
As a result, the core material solution is covered with the sheath material solution, and a cone-shaped droplet (Taylor cone 10C) in which the sheath material solution is mainly charged (charged either positively or negatively) is formed. The droplets are attracted by electrostatic force (Coulomb force) acting along electric lines of force toward the collector 15 charged to the opposite polarity (earth).
When the electrostatic force exceeds the surface tension of the droplet, a jet 10E of a spinning jet is formed from the droplet and continuously jetted toward the collector 15. By this injection, in the process of the jet 10E reaching the collector 15, the jet 10E is stretched and thinned by the electrostatic force (electrostatic repulsion) of the outer surface of the sheath solution, and along with that, mainly the sheath solution Of the solvent evaporates, and the sheath solution becomes fiberized. As a result, as shown in FIG. 3, core-sheath fibers in which the core material solution 101 is coated with the fiber sheath fiber 102 are formed and collected on the collector 15.
同軸スピナレット１０としては、例えば、外層ノズル１０Ａの内口径が０．１〜３ｍｍであることが好ましく、より好ましくは０．５から２．５ｍｍである。又、内層ノズル１０Ｂの外径は、外層ノズルの内口径より小さく、内口径が０．０５から２．５ｍｍであることが好ましく、より好ましくは０．１〜１．５ｍｍである。内口径が０．０５ｍｍ未満になると溶液がノズルに詰まりやすくなり、好ましくない。又、内口径が２．５ｍｍを超えると、テーラーコーンを安定に形成することができず好ましくない。 As the coaxial spinneret 10, for example, the inner diameter of the outer layer nozzle 10A is preferably 0.1 to 3 mm, and more preferably 0.5 to 2.5 mm. The outer diameter of the inner layer nozzle 10B is smaller than the inner diameter of the outer layer nozzle, and the inner diameter is preferably 0.05 to 2.5 mm, more preferably 0.1 to 1.5 mm. If the inner diameter is less than 0.05 mm, the solution tends to clog the nozzle, which is not preferable. In addition, when the inner diameter exceeds 2.5 mm, the tailor cone can not be stably formed, which is not preferable.
同軸スピナレット１０とコレクター１５との間に高圧電源１６から印加する電界は、０．５〜１０ｋＶ／ｃｍとすることが好ましく、より好ましくは、２〜５
ｋＶ／ｃｍとするのがよい。電界が０．５ｋＶ／ｃｍ未満になると紡糸ジェットの噴流が連続的に形成されにくくなり、電界が１０ｋＶ／ｃｍを超えると、紡糸ジェットの噴流の分離が起こりやすくなるためである。
The electric field applied from the high voltage power supply 16 between the coaxial spinneret 10 and the collector 15 is preferably 0.5 to 10 kV / cm, more preferably 2 to 5
It is good to set it as kV / cm. When the electric field is less than 0.5 kV / cm, jets of spinning jets are difficult to be formed continuously, and when the electric field is more than 10 kV / cm, the jets of spinning jets are easily separated.
外層ノズル１０Ａへ供給する鞘材溶液の流量は、鞘材溶液の内側に芯材溶液を適切に封じ込めることができるように、内層ノズル１０Ｂへ供給する芯材溶液の流量に比べ、小さくなりすぎないようにすることが好ましい。
鞘材溶液の流量は、０．１〜２．０ｍｌ／ｈとするのが好ましい。芯材溶液の流量は、０．１〜２．０ｍｌ／ｈとするのが好ましい。
The flow rate of the sheath solution supplied to the outer layer nozzle 10A is not too small compared to the flow rate of the core solution supplied to the inner layer nozzle 10B so that the core solution can be properly contained inside the sheath solution. It is preferable to do so.
The flow rate of the sheath solution is preferably 0.1 to 2.0 ml / h. The flow rate of the core solution is preferably 0.1 to 2.0 ml / h.
鞘材溶液の粘度は、芯材溶液の粘度より大きくするのが好ましい。前者の粘度を後者の粘度より大きくすることにより、鞘材溶液のせん断強度を高めて静電力により両者の溶液が均等に引っ張られて芯鞘繊維が形成されるようにすることができ、紡糸ジェットの噴流が小滴に***したり、ビーズ構造を形成したりするのを防止することができる。
又、鞘材溶液は、静電紡糸法による紡糸が可能な紡糸基材を溶媒に溶解し、静電紡糸可能な範囲の粘度になるように上記紡糸基材の濃度が調整されていることが必要である。さらに、上記濃度は、分子鎖同士が充分に絡み合い、繊維の形成が可能な濃度以上で、静電紡糸に必要な溶液の流動性が阻害される濃度を超えないように調整されていることが必要である。又、静電紡糸の際にテーラーコーンを安定に形成させるために鞘材溶液と芯材溶液の間の界面張力ができるだけ小さくなるように、両者の溶液組成を構成することが好ましい。
The viscosity of the sheath solution is preferably higher than the viscosity of the core solution. By making the viscosity of the former larger than the viscosity of the latter, the shear strength of the sheath solution can be increased and both solutions can be pulled evenly by electrostatic force to form core-sheath fibers, and the spinning jet Jets can be prevented from breaking up into droplets or forming a bead structure.
In addition, the sheath solution is prepared by dissolving a spinning base capable of spinning by electrostatic spinning in a solvent, and adjusting the concentration of the spinning base so that the viscosity of the spinnable range can be obtained. is necessary. Furthermore, the concentration should be adjusted so that the molecular chains are sufficiently intertwined and the concentration at which the solution necessary for electrostatic spinning is inhibited is not exceeded at a concentration that can form fibers. is necessary. Moreover, in order to form a tailor cone stably at the time of electrostatic spinning, it is preferable to comprise both solution composition so that the interfacial tension between a sheath solution and a core solution may become as small as possible.
紡糸基材としては、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリアルキレンオキサイド、ポリエチレンオキサイド、ポリアクリル酸、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシエチルデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、デキストリン、キトサン等の水溶性ポリマーを用いることができる。 As a spinning substrate, polyvinyl pyrrolidone (PVP), polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, polyalkylene oxide, polyethylene oxide, polyacrylic acid, hydroxymethyl cellulose, hydroxymethyl cellulose phthalate, carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, Water soluble polymers such as cellulose acetate phthalate, hydroxyethyl starch, sodium starch glycolate, dextrin, chitosan and the like can be used.
又、上記紡糸基材を溶解させる溶媒としては、各種無機緩衝液（酢酸緩衝液、リン酸緩衝液等）、水、生理食塩水、酸、アルカリ、エタノール等の溶媒を用いることができる。水の種類は、特に制限されない。例えば、蒸留水、精製水、純水、水道水等の水を用いることができるが、不純物が少ないこと等の理由により、蒸留水、精製水、純水を用いることが好ましい。溶媒は、紡糸基材に用いる水溶性ポリマーの種類に応じて上記の溶媒の中から適宜選択される。又、溶媒は、１種単独で用いることとしてもよいし、２種以上混合して用いることとしてもよい。 Further, as a solvent for dissolving the spinning base material, solvents such as various inorganic buffers (acetate buffer, phosphate buffer etc.), water, physiological saline, acid, alkali, ethanol and the like can be used. The type of water is not particularly limited. For example, water such as distilled water, purified water, pure water, or tap water can be used. However, it is preferable to use distilled water, purified water, or pure water because it has few impurities. A solvent is suitably selected from said solvent according to the kind of water-soluble polymer used for a spinning base material. The solvents may be used alone or in combination of two or more.
芯材溶液に用いるハイドロゲル前駆体としては、例えば、天然のコラーゲン（ヒト、豚、牛、魚等由来のコラーゲン）、アルギン酸（海藻等由来のアルギン酸）、ヒアルロン酸（鶏等動物、微生物由来のヒアルロン酸）等を用いることができる。
ここで、「天然」とは、ヒト、動物、植物、魚類、鳥類、海藻、微生物等の生物から抽出されたものであって、抽出後、化学架橋等の化学修飾がされたり、水溶性ポリマー等の他の紡糸基材と混合されたりしていないもののことをいう。
The hydrogel precursor used for the core material solution includes, for example, natural collagen (collagen derived from human, pig, cow, fish etc.), alginic acid (alginic acid derived from seaweed etc), hyaluronic acid (eg chicken and other animals, microbial origin) Hyaluronic acid can be used.
Here, "natural" is extracted from organisms such as humans, animals, plants, fish, birds, seaweeds and microorganisms, and after extraction, they are chemically modified such as chemical crosslinks, or water soluble polymers Etc. are not mixed with other spinning substrates such as.
なお、本実施の形態に適用できるハイドロゲル前駆体は、天然のものに限定されるものではなく、化学修飾（化学架橋等）等.されたものであってもよいことは、勿論のことである。
又、ハイドロゲル前駆体を溶解させる溶媒としては、ハイドロゲル前駆体の高次構造を変性させることなく、ハイドロゲル前駆体を溶解し得るものであればよく、例えば、水、各種無機緩衝液（酢酸緩衝液、リン酸緩衝液等）、酸、アルカリ等を用いることができる。紡糸基材の溶媒の場合と同様に、水の種類は制限されないが、蒸留水、精製水、純水を用いることが好ましい。溶媒は、ハイドロゲル前駆体の種類に応じて適宜選択される。例えば、コラーゲンの溶媒として酸やｐＨを酸性に調整した無機緩衝液を用いることができ、アルギン酸、ヒアルロン酸の溶媒として水を用いることができる。又、上記溶媒は、１種単独で用いることとしてもよいし、２種以上混合して用いることとしてもよい。
In addition, the hydrogel precursor applicable to the present embodiment is not limited to a natural one, and it is needless to say that it may be chemically modified (chemical crosslinking etc.) or the like. is there.
Moreover, as a solvent for dissolving the hydrogel precursor, any solvent may be used as long as it can dissolve the hydrogel precursor without modifying the higher-order structure of the hydrogel precursor, for example, water, various inorganic buffer solutions ( Acetate buffer solution, phosphate buffer solution etc.), acid, alkali etc. can be used. As in the case of the solvent of the spinning base, the type of water is not limited, but it is preferable to use distilled water, purified water, or pure water. A solvent is suitably selected according to the kind of hydrogel precursor. For example, an inorganic buffer solution in which acid or pH is adjusted to acidity can be used as a solvent for collagen, and water can be used as a solvent for alginic acid or hyaluronic acid. The above solvents may be used alone or in combination of two or more.
コレクター１５は、連続的に噴射される紡糸ジェットの噴流を電気的に吸引して捕集する。コレクター１５は、図１に示すような回転軸の周りに回転する回転ドラムであってもよいし、特開２００８―２２３１８７号公報の図７〜図９に示すような回転軸の周りに回転する円盤状のディスク（ディスクコレクター）であってもよいし、同公報の図５、図６に示すような平板形状であってもよい。コレクターの形状を回転体とし、紡糸ジェットを高速で巻き取ることにより、配向性（異方性）のある、芯鞘繊維を捕集することができる。 The collector 15 electrically attracts and collects the jet of the spinning jet which is continuously jetted. The collector 15 may be a rotating drum which rotates around a rotation axis as shown in FIG. 1 or rotates around a rotation axis as shown in FIGS. 7 to 9 of JP 2008-223187A. It may be a disk-like disk (disk collector), or may be a flat plate as shown in FIGS. 5 and 6 of the same publication. By making the shape of the collector a rotating body and winding the spinning jet at high speed, it is possible to collect oriented (anisotropic) core-sheath fibers.
又、同軸スピナレット１０の先端からコレクター１５までの距離は、上記静電紡糸法により得られる芯鞘繊維の繊維径に影響するので、紡糸基材の種類に応じて適宜調整されるべきであるが、マイクロオーダー（１μｍ以上１ｍｍ未満）、ナノオーダー（１ｎｍ以上１μｍ未満）の極細繊維を得るためには、当該距離を５〜５０ｃｍとするのが好ましい。
又、上記静電紡糸を行なう環境温度は、ハイドロゲル前駆体の高次構造に変性が生じない温度範囲になるように温度調節される。例えば、ハイドロゲル前駆体がヒト等哺乳類由来の天然のコラーゲンの場合には、水溶液中のコラーゲンが熱変性する温度（約６０℃）より低い温度に温度調節されて上記静電紡糸が行われる。
In addition, the distance from the tip of the coaxial spinneret 10 to the collector 15 affects the fiber diameter of the core-sheath fiber obtained by the above-mentioned electrostatic spinning method, so it should be appropriately adjusted according to the type of spinning substrate. In order to obtain micro-order (1 μm or more and less than 1 mm) and nano-order (1 nm or more and less than 1 μm) ultrafine fibers, the distance is preferably 5 to 50 cm.
Further, the environmental temperature at which the electrostatic spinning is performed is adjusted to a temperature range in which the higher order structure of the hydrogel precursor is not denatured. For example, when the hydrogel precursor is natural collagen derived from a mammal such as human, the above-mentioned electrostatic spinning is carried out at a temperature lower than the temperature (about 60 ° C.) at which collagen in the aqueous solution is thermally denatured.
＜芯材ゲル化工程＞
上記静電紡糸法により得られた芯鞘繊維において、極細繊維状に引き伸ばされた芯材溶液をゲル化させるとともに、芯鞘繊維生成工程において繊維化した鞘材繊維を溶解させて除去することにより、ハイドロゲル繊維が得られる。
芯材溶液のゲル化と鞘材繊維の除去は、並行して行うこととしてもよいし、芯材溶液をゲル化した後、鞘材繊維を除去することとしてもよい。芯鞘繊維生成工程の場合と同様に、上記芯材ゲル化工程における環境温度は、ハイドロゲル前駆体の高次構造に変性が生じない温度範囲になるように温度調節される。
<Core material gelation process>
In the core-sheath fiber obtained by the above-mentioned electrostatic spinning method, the core material solution drawn in the form of ultrafine fibers is gelled, and the sheathed fiber in the core-sheath fiber forming step is dissolved and removed. , Hydrogel fibers are obtained.
The gelation of the core solution and the removal of the sheath fibers may be performed in parallel, or the sheath fibers may be removed after the core solution is gelled. As in the case of the core-sheath fiber formation step, the environmental temperature in the core material gelation step is adjusted to a temperature range in which no change occurs in the higher-order structure of the hydrogel precursor.
以下に芯材ゲル化工程の具体例を示す。
（１）ハイドロゲル前駆体がコラーゲンの場合
上記芯鞘繊維生成工程において生成した芯鞘繊維を弱アルカリ水溶液中に浸漬することにより、鞘材繊維を構成する水溶性ポリマーの繊維を溶解させて除去すると共に、芯材溶液（コラーゲンを酸又は酸性の無機緩衝液に溶解させたコラーゲン酸性水溶液）をゲル化（物理ゲルを形成）させてコラーゲンのハイドロゲル繊維を得る。
The specific example of a core material gelatinization process is shown below.
(1) When the hydrogel precursor is collagen: By immersing the core-sheath fiber produced in the above-mentioned core-sheath fiber production step in a weak alkaline aqueous solution, the fiber of the water-soluble polymer constituting the sheath material fiber is dissolved and removed At the same time, the core solution (collagen acidic aqueous solution in which collagen is dissolved in acid or acidic inorganic buffer solution) is gelated (physical gel is formed) to obtain a hydrogel fiber of collagen.
ここで、「物理ゲル」とは、水素結合、ファンデルワールス力、疎水性相互作用、イオン結合、キレート形成などの非共有結合性の相互作用により高分子間に架橋構造が形成されることにより、生成されるゲルのことをいう。これに対し、共有結合により高分子間に架橋構造が形成されて生成されるゲルのことを「化学ゲル」という。
又、上記芯鞘繊維をゲル化可能な温度でインキュベートして先に芯材溶液をゲル化させた後、鞘材繊維（水溶性ポリマー繊維）を溶解させることが可能な溶媒中にゲル化後の上記芯鞘繊維を浸漬して鞘材繊維を溶解させて除去することとしてもよい。
Here, "physical gel" means that a cross-linked structure is formed between polymers by non-covalent interactions such as hydrogen bonding, van der Waals force, hydrophobic interaction, ionic bonding, and chelate formation. , Refers to the gel produced. On the other hand, a gel formed by the formation of a cross-linked structure between polymers by covalent bonding is referred to as a "chemical gel".
In addition, after incubating the core-sheath fiber at a temperature at which gelation is possible and previously gelling the core solution, after gelation in a solvent in which the sheath fiber (water-soluble polymer fiber) can be dissolved The core-sheath fibers may be immersed to dissolve and remove sheath fibers.
上記ゲル化温度としては、例えば、哺乳類由来のコラーゲンの場合、２０℃〜３７℃の範囲とするのが好ましい。又、インキュベート時間は、ゲル化温度により異なるが、約１時間〜２４時間の範囲とするのが好ましく、ゲル化温度を高くすることにより、インキュベート時間を短くすることができる。
（２）ハイドゲル前駆体がアルギン酸の場合
上記芯鞘繊維生成工程において生成した芯鞘繊維を２価金属塩水溶液中に浸漬することにより、鞘材繊維を構成する水溶性ポリマーの繊維を溶解させて除去すると共に、芯材溶液（アルギン酸を溶媒（例えば、水）に溶解させたアルギン酸水溶液）をゲル化（物理ゲルを形成）させてアルギン酸のハイドロゲル繊維を得る。
As said gelatinization temperature, in the case of collagen of mammalian origin, it is preferable to set it as the range of 20 degreeC-37 degreeC, for example. Also, the incubation time varies depending on the gelation temperature, but is preferably in the range of about 1 hour to 24 hours, and the incubation time can be shortened by increasing the gelation temperature.
(2) When the hydrogel precursor is alginic acid The core-sheath fiber produced in the above-mentioned core-sheath fiber formation step is immersed in the aqueous solution of divalent metal salt to dissolve the water-soluble polymer fiber constituting the sheath material fiber. At the same time as removal, the core solution (alginic acid dissolved in a solvent (for example, water)) is gelled (physical gel is formed) to obtain a hydrogel fiber of alginic acid.
２価金属塩としては、例えば、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化バリウム、硫酸銅、硫酸亜鉛、塩化ストロンチウム等の２価金属塩を用いることができる。
（３）ハイドロゲル前駆体がヒアルロン酸の場合
上記芯鞘繊維生成工程において生成した芯鞘繊維をｐＨ２．０〜３．８、２０〜１００重量パーセントのエタノール水溶液中に浸漬することにより、鞘材繊維を構成する水溶性ポリマーの繊維を溶解させて除去すると共に、芯材溶液（ヒアルロン酸を水に溶解させたヒアルロン酸水溶液）をゲル化（物理ゲルを形成）させてヒアルロン酸のハイドロゲル繊維を得る。
As the divalent metal salt, for example, divalent metal salts such as calcium chloride, magnesium chloride, barium chloride, copper sulfate, zinc sulfate and strontium chloride can be used.
(3) In the case where the hydrogel precursor is hyaluronic acid A sheath material by immersing the core-sheath fiber produced in the above-mentioned core-sheath fiber formation step in an aqueous solution of 20 to 100 weight percent ethanol of pH 2.0 to 3.8. While dissolving and removing the fibers of the water-soluble polymer constituting the fibers, the core material solution (hyaluronic acid aqueous solution in which hyaluronic acid is dissolved in water) is gelled (forms physical gel) to form hydrogel fibers of hyaluronic acid Get
なお、上記条件により、ヒアルロン酸がゲル化されることは、特開平５−５８８８１号公報の段落００１７〜００３１に記載されているように、公知である。
＜ハイドロゲル繊維製造工程＞
図４は、本実施の形態に係るハイドロゲル繊維の製造工程を示すフローチャートである。上記製造工程においては、まず、シリンジポンプ１２を駆動させてシリンジ１１から芯材溶液を、シリンジポンプ１４を駆動させてシリンジ１３から鞘材溶液をそれぞれ同軸スピナレット１０に供給する（Ｐ１）。そして、同軸スピナレット１０とコレクター１５間に高圧電源１６から電圧を印加し、同軸スピナレット１０から吐出された芯材溶液と鞘材溶液により、テーラーコーン１０Ｃを形成させてテーラーコーン１０Ｃから紡糸ジェットの噴流１０Ｅをコレクター１５に向かって連続的に噴射させ、上記噴流の噴射により芯材溶液を、鞘材溶液で被覆した状態で薄く引き伸ばしてゆき、鞘材溶液を繊維化して芯材溶液を鞘材繊維で被覆した、芯鞘繊維を生成させてコレクター１５に捕集する（Ｐ２）。
In addition, it is well-known that hyaluronic acid is gelled by said conditions, as it describes in stage 0017-0031 of Unexamined-Japanese-Patent No. 5-58881.
Hydrogel fiber production process
FIG. 4 is a flow chart showing the process for producing the hydrogel fiber according to the present embodiment. In the manufacturing process, first, the syringe pump 12 is driven to drive the core solution from the syringe 11 and the syringe pump 14 to drive the sheath solution from the syringe 13 to the coaxial spinneret 10 (P1). Then, a voltage is applied between the coaxial spinneret 10 and the collector 15 from the high voltage power supply 16, and the core material solution and the sheath material solution discharged from the coaxial spinneret 10 form a tailor cone 10C, and a jet of a spinning jet from the tailor cone 10C. 10E is continuously jetted toward the collector 15, and the core material solution is thinly drawn while being covered with the sheath material solution by the jet of the jet, and the sheath material solution is fiberized to make the core material solution sheath fiber The core-sheath fibers coated with the above are formed and collected by the collector 15 (P2).
これにより、鞘材溶液とともに薄く引き伸ばされた極細繊維状の芯材溶液を内層とし、鞘材繊維を外層とする芯鞘繊維が得られる。
そして、上記芯材ゲル化工程において説明したように、鞘材繊維の溶解による除去と、芯材溶液のゲル化（物理ゲルの形成）とを行い、ハイドロゲル繊維を得る（Ｐ３）。
なお、ゲル化して得たハイドロゲル繊維を水等で１回以上洗浄した後、乾燥させることとしてもよい。
As a result, core-sheath fibers can be obtained in which the ultrafine fibrous core material solution thinly stretched together with the sheath solution is used as the inner layer and the sheath fiber is used as the outer layer.
Then, as described in the core material gelation step, removal by dissolution of sheath material fibers and gelation of the core material solution (formation of physical gel) are performed to obtain hydrogel fibers (P3).
In addition, it is good also as drying, after washing | cleaning the hydrogel fiber obtained by gelatinizing with water etc. once or more.
乾燥方法としては、室温に放置して自然乾燥させてもよいし、加熱（例えば、６０℃で加熱）して乾燥させてもよいし、加熱すると高次構造が変性するおそれがある場合（例えば、コラーゲンのハイドロゲル繊維の場合）は、凍結乾燥させることとしてもよい。
このように、本実施の形態に係るハイドロゲル繊維の製造方法では、ハイドロゲル前駆体がフッ素系有機溶剤非含有の溶媒に溶解されたハイドロゲル前駆体溶液が繊維化される前に、芯鞘繊維生成工程により、ハイドロゲル前駆体溶液を内層とする芯鞘繊維が生成され、ハイドロゲル前駆体溶液が、外層の鞘材溶液とともに極細繊維状に引き伸ばされた後、フッ素系有機溶剤の添加を要する静電紡糸法を用いることなく、ハイドロゲル前駆体溶液がゲル化されて繊維化されてハイドロゲル繊維が製造される。
As a drying method, it may be left to stand at room temperature and naturally dried, or it may be dried by heating (for example, heating at 60 ° C.), or there is a possibility that the higher order structure may be denatured by heating (for example, (In the case of collagen hydrogel fiber) may be freeze-dried.
As described above, in the method for producing a hydrogel fiber according to the present embodiment, the core sheath is formed before the hydrogel precursor solution in which the hydrogel precursor is dissolved in the fluorinated organic solvent-free solvent is fiberized. In the fiber formation step, core-sheath fibers having the hydrogel precursor solution as the inner layer are produced, and after the hydrogel precursor solution is drawn into the ultrafine fibrous form together with the sheath material solution of the outer layer, addition of the fluorinated organic solvent is performed The hydrogel precursor solution is gelled and fiberized to produce hydrogel fibers without using the required electrostatic spinning method.
その結果、ハイドロゲル前駆体が本来有する高次構造がフッ素系有機溶剤により変性を受けることなく、安全性が高く、生体適用に適したハイドロゲル繊維を製造することができる。
（実施例１）上記のハイドロゲル繊維製造工程により、コラーゲンのハイドロゲル繊維を以下のようにして製造した。
As a result, a high-security hydrogel fiber suitable for biological application can be produced without the high-order structure originally possessed by the hydrogel precursor being modified by the fluorinated organic solvent.
Example 1 A hydrogel fiber of collagen was produced as follows according to the above-mentioned hydrogel fiber production process.
ブタ由来コラーゲンを終濃度が１．５重量％となるようにｐＨが３．３の１５ｍＭ酢酸ナトリウム溶液に溶解させて芯材溶液を調製し、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を終濃度が３２重量％となるようにｐＨが３．３の１５ｍＭ酢酸ナトリウム溶液に溶解させて鞘材溶液を調製した。なお、上記コラーゲンの終濃度は、１〜３重量％の範囲で、ＰＶＰの終濃度は、７．５〜４０％の範囲で適宜選択可能である。コラーゲンの終濃度を低くする程、得られるコラーゲンのハイドロゲル繊維の繊維径を小さくすることができる。 A core material solution is prepared by dissolving pig-derived collagen in a 15 mM sodium acetate solution of pH 3.3 so that the final concentration is 1.5% by weight, and the final concentration of polyvinylpyrrolidone (PVP) is 32% by weight. The sheath solution was prepared by dissolving it in 15 mM sodium acetate solution of pH 3.3. In addition, the final concentration of the said collagen can be suitably selected in the range of 7.5 to 40% in the range of 1-3 weight%, and the final concentration of PVP. The lower the final concentration of collagen, the smaller the diameter of the resulting hydrogel fiber of collagen can be.
調製した芯材溶液を流量０．４ｍｌ／ｈで、調製した鞘材溶液を流量０．６ｍｌ／ｈでそれぞれ同軸スピナレットに供給し、同軸スピナレットとコレクター間に３．７ｋＶ／ｃｍの電界を印加して紡糸ジェットの噴流をコレクターに向かって１．５時間噴射させて静電紡糸を行い、ＰＶＰ繊維を鞘材繊維とし、コラーゲン溶解酢酸ナトリウム水溶液を芯材溶液とする芯鞘繊維を得た。 The prepared core solution is supplied to the coaxial spinneret at a flow rate of 0.4 ml / h and the prepared sheath solution at a flow rate of 0.6 ml / h, and an electric field of 3.7 kV / cm is applied between the coaxial spinneret and the collector. A spin of a spinning jet was sprayed toward the collector for 1.5 hours to perform electrostatic spinning, thereby obtaining PVP fibers as sheath fibers and core / sheath fibers in which a collagen-dissolved aqueous sodium acetate solution was used as a core solution.
なお、芯材溶液の供給流量は、０．３〜０．６ｍｌ／ｈの範囲で、鞘材溶液の供給流量は、０．３〜１．０ｍｌ／ｈの範囲で、印加した電界は、２．５〜４．０ｋＶ／ｃｍの範囲で、上記噴流の噴射時間は、１．５〜２．５時間の範囲でそれぞれ適宜選択可能である。
エレクトロスピニング装置は、メック社製の「ＮＦ−500」を用い、同軸スピナレットは、メック社製の芯鞘スピナレットを用い、コレクターは、回転ドラム型のコレクター（メック社製の半径１０ｃｍのドラムコレクター）を用い、回転ドラムの回転速度は６００ｒｐｍとした。又、内層ノズルの内口径は、０．４ｍｍ、外層ノズルの内口径は、１．２ｍｍとし、同軸スピナレットの先端からコレクターまでの距離は、７．５ｃｍとした。
The flow rate of the core material solution is in the range of 0.3 to 0.6 ml / h, the flow rate of the sheath material solution is in the range of 0.3 to 1.0 ml / h, and the applied electric field is 2 In the range of 0.5 to 4.0 kV / cm, the injection time of the jet can be appropriately selected in the range of 1.5 to 2.5 hours.
The electrospinning apparatus uses MEC's "NF-500", the coaxial spinneret uses MEC's core-sheath spinneret, and the collector is a rotating drum type collector (MEC's 10 cm radius drum collector) And the rotational speed of the rotary drum was 600 rpm. The inner diameter of the inner layer nozzle was 0.4 mm, the inner diameter of the outer layer nozzle was 1.2 mm, and the distance from the tip of the coaxial spinneret to the collector was 7.5 cm.
なお、上記回転速度は、１５０〜３０００ｒｐｍの範囲で適宜選択可能である。
図５は、得られた芯鞘繊維の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真を示す。同図に示すように、上記静電紡糸法により繊維径が４００ｎｍ〜６０００ｎｍ、平均１５００ｎｍの芯鞘繊維が得られた。
得られた上記芯鞘繊維を、６０重量％エタノールを溶媒とする１０ｍＭ炭酸水素ナトリウム溶液中に浸漬して鞘材繊維のＰＶＰを溶解させて除去すると共に芯材溶液のコラーゲン水溶液をアルカリ性にしてゲル化して、コラーゲンのハイドロゲル繊維を得た。図６は、得られたコラーゲンのハイドロゲル繊維の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真を示す。同図に示すように、繊維径が２００ｎｍ〜９００ｎｍ、平均４００ｎｍのコラーゲンのハイドロゲル繊維が得られた。
In addition, the said rotational speed can be suitably selected in 150-3000 rpm.
FIG. 5 shows a scanning electron microscope (SEM) photograph of the obtained core-sheath fiber. As shown in the figure, core-sheath fibers with a fiber diameter of 400 nm to 6000 nm and an average of 1500 nm were obtained by the above-mentioned electrostatic spinning method.
The obtained core-in-sheath fiber is immersed in 10 mM sodium hydrogencarbonate solution using 60% by weight ethanol as a solvent to dissolve and remove PVP of sheath material fiber and make the aqueous collagen solution of the core solution alkaline and gel To obtain collagen hydrogel fibers. FIG. 6 shows a scanning electron microscope (SEM) photograph of the obtained collagen hydrogel fiber. As shown in the figure, hydrogel fibers of collagen having a fiber diameter of 200 nm to 900 nm and an average of 400 nm were obtained.
又、図７は、得られたコラーゲンのハイドロゲル繊維の円二色性（ＣＤ）スペクトルの測定結果を示す。同図に示すように、２２０ｎｍ付近（２１０〜２３０ｎｍの範囲）に、ヘリックス構造に由来する正のコットン効果が観察され、コラーゲン特有の高次構造である３重螺旋構造が維持されていることを示す。
（実施例２）上記のハイドロゲル繊維製造工程により、アルギン酸のハイドロゲル繊維を以下のようして製造した。
Moreover, FIG. 7 shows the measurement result of the circular dichroism (CD) spectrum of the hydrogel fiber of the obtained collagen. As shown in the figure, the positive cotton effect derived from the helical structure is observed around 220 nm (in the range of 210 to 230 nm), and the triple helical structure, which is a high-order structure unique to collagen, is maintained. Show.
EXAMPLE 2 A hydrogel fiber of alginic acid was produced as follows according to the above-mentioned hydrogel fiber production process.
海藻由来のアルギン酸を終濃度が８重量％となるように蒸留水に溶解させて芯材溶液を調製し、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を終濃度が４０重量％となるように蒸留水に溶解させて鞘材溶液を調製した。
なお、アルギン酸の終濃度は、１〜８重量％の範囲で適宜選択可能である。アルギン酸の終濃度を低くする程、得られるアルギン酸のハイドロゲル繊維の繊維径を小さくすることができる。
A core material solution is prepared by dissolving alginic acid derived from seaweed in distilled water so that the final concentration is 8% by weight, and polyvinyl pyrrolidone (PVP) is dissolved in distilled water so that the final concentration is 40% by weight. A sheath solution was prepared.
The final concentration of alginic acid can be appropriately selected in the range of 1 to 8% by weight. The lower the final concentration of alginic acid, the smaller the fiber diameter of the resulting alginic acid hydrogel fiber can be.
他の条件は、実施例１の場合と同じ条件で静電紡糸を行い、ＰＶＰを鞘材繊維とし、アルギン酸水溶液を芯材溶液とする芯鞘繊維を得た。
図８は、得られた芯鞘繊維の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真を示す。同図に示すように、上記静電紡糸法により繊維径が２００ｎｍ〜３０００ｎｍ、平均１０００ｎｍの芯鞘繊維が得られた。
Electrostatic spinning was performed under the same conditions as in Example 1 to obtain core / sheath fibers in which PVP was used as a sheath fiber and an alginic acid aqueous solution was used as a core solution.
FIG. 8 shows a scanning electron microscope (SEM) photograph of the obtained core-in-sheath fiber. As shown in the figure, core-sheath fibers with a fiber diameter of 200 nm to 3000 nm and an average of 1000 nm were obtained by the above-mentioned electrostatic spinning method.
得られた上記芯鞘繊維を、１Ｍ塩化カルシウム（ＣａＣｌ2）を含む７０重量％エタノール水溶液中に浸漬して鞘材のＰＶＰを溶解させて除去すると共に芯材のアルギン酸水溶液をゲル化してアルギン酸のハイドロゲル繊維を得た。図９は、得られたハイドロゲル繊維の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真を示す。同図に示すように、１００ｎｍ〜１４００ｎｍ、平均８００ｎｍのアルギン酸のハイドロゲル繊維が得られた。 The obtained core-sheath fiber is immersed in a 70% by weight aqueous solution of ethanol containing 1 M calcium chloride (CaCl 2 ) to dissolve and remove PVP of the sheath material and gelate the aqueous alginate solution of the core material to give alginic acid A hydrogel fiber was obtained. FIG. 9 shows a scanning electron microscope (SEM) photograph of the obtained hydrogel fiber. As shown in the figure, hydrogel fibers of alginic acid of 100 nm to 1,400 nm and an average of 800 nm were obtained.
本発明は、医療用材料、化粧品材料、細胞培養基材等に広く用いられているハイドロゲルの紡糸技術として利用できる。 The present invention can be used as a technique for spinning hydrogels widely used for medical materials, cosmetic materials, cell culture substrates and the like.
１ エレクトロスピニング装置
１０ 同軸スピナレット
１１、１３ シリンジ
１２、１４ シリンジポンプ
１５ コレクター
１６ 高圧電源
1 electrospinning apparatus 10 coaxial spinneret 11, 13 syringe 12, 14 syringe pump 15 collector 16 high-voltage power supply
Claims (7)
生成した芯鞘繊維の鞘材繊維を除去し、前記芯材溶液をゲル化させてハイドロゲルの繊維を製造する芯材ゲル化工程と、
を含むことを特徴とするハイドロゲル繊維の製造方法。 A solution in which a water-soluble polymer capable of spinning by an electrostatic spinning method is dissolved in a solvent is used as a sheath solution, and a solution in which a hydrogel precursor is dissolved in a fluorine organic solvent-free solvent is used as a core solution. A core-sheath fiber producing step of producing a core-sheath fiber having a core-sheath structure having a sheath comprising a sheath fiber in which a water-soluble polymer is fiberized, and a core comprising the core solution by electrostatic spinning ,
Core material gelation process of removing the sheath material fiber of the produced core-sheath fiber and gelling the core material solution to produce a hydrogel fiber;
A method of producing a hydrogel fiber comprising:
ことを特徴とする請求項１に記載のハイドロゲル繊維の製造方法。 The method for producing a hydrogel fiber according to claim 1, wherein the removal of the sheath fiber and the gelation of the core solution are performed in parallel in the core gelation step.
ことを特徴とする請求項１又は２に記載のハイドロゲル繊維の製造方法。 The method for producing a hydrogel fiber according to claim 1 or 2, wherein the gelation is performed by forming a physical gel having a crosslinked structure crosslinked by noncovalent bonding.
ことを特徴とする請求項３に記載のハイドロゲル繊維の製造方法。 The hydrogel precursor may, collagen or the production method of the hydrogel fiber according to claim 3, characterized in that the A alginic acid.
前記芯材ゲル化工程は、The core material gelation step is
生成した芯鞘繊維を弱アルカリ水溶液中に浸漬することによって、前記鞘材繊維を除去し、The sheath fiber is removed by immersing the produced core-sheath fiber in a weak alkaline aqueous solution,
物理ゲル化によって、前記芯材溶液をゲル化するThe core solution is gelled by physical gelation
ことを特徴とする請求項２に記載のハイドロゲル繊維の製造方法。The method for producing a hydrogel fiber according to claim 2, characterized in that:
前記芯材ゲル化工程は、The core material gelation step is
生成した芯鞘繊維を２価金属塩水溶液中に浸漬することによって、前記鞘材繊維を除去し、The sheath fiber is removed by immersing the produced core-sheath fiber in a divalent metal salt aqueous solution,
物理ゲル化によって、前記芯材溶液をゲル化するThe core solution is gelled by physical gelation
ことを特徴とする請求項２に記載のハイドロゲル繊維の製造方法。The method for producing a hydrogel fiber according to claim 2, characterized in that:
前記芯材ゲル化工程は、The core material gelation step is
生成した芯鞘繊維をｐＨ２．０〜３．８、２０〜１００重量パーセントのエタノール水溶液中に浸漬することによって、前記鞘材繊維を除去し、The sheath fiber is removed by immersing the produced core-sheath fiber in a 20 to 100 weight percent aqueous solution of ethanol with a pH of 2.0 to 3.8,
物理ゲル化によって、前記芯材溶液をゲル化するThe core solution is gelled by physical gelation
ことを特徴とする請求項２に記載のハイドロゲル繊維の製造方法。The method for producing a hydrogel fiber according to claim 2, characterized in that:
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