JP6521307B2 - 近赤外分光法を用いた生体特性値測定方法及び測定装置 - Google Patents

Description

本発明は、近赤外分光法を用いて血糖値などの生体特性値を測定する方法及び装置に関するものである。

生体特性値の測定は、一般に採血を伴うものであり、例えば、人の血糖値を測定する方法としては、採血した血液を用いて血糖に対するグルコース酸化酵素の反応を電気化学的に定量し、血糖値に換算するグルコースセンサー法が確立している。

これに対して、採血に伴う苦痛や採血針による感染等の問題を解決するために、非侵襲的に生体特性値を測定する方法が提案されており、その一つに近赤外分光法を用いた測定方法が知られている。これは、近赤外領域の波長の光を生体（人体）の特定箇所に照射し、生体からの拡散反射光又は透過光を分光器にて測定し、その拡散反射光又は透過光の吸光度（スペクトル）から血糖値などの生体特性値を算出しようとするものである。

血糖値の測定では、特定波長９２０ｎｍ付近と特定波長９８２ｎｍ付近を含む近赤外領域の波長の光を指などに照射して、その吸光度を求め、その値から血糖値を測定する方法が知られている。また、下記特許文献１に記載のものでは、複数の異なる波長からなる光を人体に照射して得られる人体からの透過光量から人体の血糖値を非侵襲的に測定することが提案されている。

特許第４０５２４６１号公報

生体特性値の測定では、被測定対象である生体の状態に対応して、生体特性値が時間経過によってどのように変化するかを測定することが重要になっている。例えば、血糖値の測定であれば、食後の血糖値の時間経過による変化が分かれば、食後の血糖値上昇を抑えることができる食材を見つけて、肥満の防止や糖尿病の予防など、健康管理に役立てることが可能になる。

生体特性値の時間経過による変化を測定する場合、採血した血液を用いて測定しようすると、一定時間毎（例えば、数十分毎）に採血を行わなければならないので、測定対象者に多大な負担を掛けてしまう問題が生じる。前述した従来技術のように、非侵襲的な測定方法が確立すれば、この問題は解決するが、近赤外分光法によって生体特性値の時間経過による変化を求めようとすると、生体特性値に関連する吸光度を得る特定波長の選択が困難になり、正確な値を求めることができない問題が生じる。

血糖値などの生体特性値を近赤外分光法によって求める場合に、被測定対象の個体毎に、或いは同じ個体であっても測定する状態やその日間差によって、生体特性値に関連する吸光度を得る特定波長が異なる波長になることが分かってきた。このため、従来技術のように、特定波長を固定値として吸光度を求め、その吸光度と生体特性値との相関を求めようとしても、個体差や日間差、測定部位の体温変化や発汗状態などの状態差、測定部位における生体組織内での光路変化などによって、正確な値を得ることができず、実測値との間に大きな差が出てしまう問題があった。

本発明は、このような問題に対処することを課題の一例とするものである。すなわち、近赤外分光法を用いた新たな生体特性値の測定方法を提案し、精度の高い生体特性値の測定を可能にすること、生体特性値の時間経過による変化を測定対象者への負担を減らしながら精度良く測定することができること、などが本発明の目的である。

このような目的を達成するために、本発明による近赤外分光法を用いた生体特性値測定方法及び測定装置は、以下の構成を具備するものである。

生体特性値の時間経過に伴う変化を測定する近赤外分光法を用いた生体特性値測定方法であって、複数の経過時間において、生体に近赤外光を照射し、生体からの拡散反射光又は透過光を受光して、近赤外の設定波長範囲で複数の波長毎の吸光度を求め、前記複数の経過時間において得た生体測定値の実測値に対して吸光度の相関が高い波長を特定し、特定した波長の吸光度から前記実測値を算出する計算式を導出し、他の経過時間において、生体に近赤外光を照射し、生体からの拡散反射光又は透過光を受光して、特定した波長の吸光度を求めて、前記計算式から生体特性値を算出することを特徴とする。

生体特性値の時間経過に伴う変化を測定する近赤外分光法を用いた生体特性値測定装置において、入力された生体特性値の実測値と近赤外分光装置が求めた吸光度とを演算処理する演算処理部を備え、前記演算処理部は、生体特性値の時間経過に伴う変化を測定するに際して、複数の経過時間において、実測された生体特性値の実測値と、近赤外の設定波長範囲で複数の波長毎に求めた吸光度とから、前記実測値に対して吸光度の相関が高い波長を特定し、特定した波長の吸光度から前記実測値を算出する計算式を導出し、他の経過時間において、特定した波長の吸光度と前記計算式から生体特性値を算出することを特徴とする近赤外分光法を用いた生体特性値測定装置。

このような特徴を有する本発明は、生体特性値の時間経過に伴う変化を測定するに際して、一連の測定毎に最適な波長を特定して吸光度を求め、その吸光度との相関で生体特性値を求めることができるので、近赤外分光法によって精度の高い生体特性値の測定を行うことができる。また、生体特性値の時間経過に伴う変化を、一部実測値を得ること無く測定することができるので、採血などに伴う測定対象者の負担を減らしながら、精度良く測定することができる。

また、本発明によると、個体差や日間差、測定部位の体温変化や発汗状態などの状態差、測定部位における生体組織内での光路変化などがあっても、測定毎に最適な波長を特定して、生体特性値との相関が高い吸光度を求めて、それによって生体特性値を算出することができるので、いつでも、どこでも、誰に対してでも適用可能な、安定した測定精度を担保できる生体特性値測定方法及び装置を提供することができる。

本発明の実施形態に係る生体特性値測定装置の構成例を示した説明図である。 演算処理部によって求められる生体特性値の測定結果を示した説明図である。 演算処理部に入力されるデータを示した説明図である。

以下、図面を参照して本発明の実施形態を説明する。図１は、本発明の実施形態に係る生体特性値測定装置の構成例を示した説明図である。生体特性値測定装置１は、近赤外分光装置１０と演算処理部２０を備えている。近赤外分光装置１０は、周知の構成であり、測光部１１と分光部１２と光源部１３とを備えている。測光部１１は、光源部１３から出射される近赤外光を被測定対象（生体）Ｍに照射する光照射部１４と、被測定対象（生体）Ｍからの拡散反射光又は透過光を受光する受光部１５を備えている。分光部１２は、受光部１５で受光した光から特定波長の吸光度を求めて出力する。演算処理部２０は、生体特性値の実測値が入力されると共に、分光部１２から出力される吸光度の測定値が入力され、それらを演算処理することによって、実測されていない経過時間の生体特性値を計算出力する。

演算処理部２０の処理工程によって、本発明の実施形態に係る近赤外分光法を用いた生体特性値測定方法が実行される。以下に、演算処理部２０の処理工程を説明する。

図２は、演算処理部２０によって求められる生体特性値の測定結果を示している。ここでは、生体特性値の時間経過に伴う変化を求めており、測定開始からの経過時間ｔ０〜ｔ６においてどのように生体特性値が変化するかを、一部を実測値で求め、その他を計算値で求めている。ここでの実測値とは、採血による血液から測定された値などを指している。なお、実測値を求めた血液は人体に戻すことなく廃棄される。

具体的には、経過時間ｔ０における生体特性値の実測値Ａ０、経過時間ｔ１における生体特性値の実測値Ａ１、経過時間ｔ２における生体特性値の実測値Ａ２、経過時間ｔ３における生体特性値の実測値Ａ３、経過時間ｔ６における生体特性値の実測値Ａ６をそれぞれ求め、各経過時間ｔ０〜ｔ６において近赤外分光装置が求めた吸光度と前述した実測値とから、経過時間ｔ４における生体特性値（計算値）Ａ４^*、経過時間ｔ５における生体特性値（計算値）Ａ５^*を算出する。

演算処理部２０には、図３に示すように、実測値Ａ０，Ａ１，Ａ２，Ａ３，Ａ６と、吸光度Ｉ_λi ^tが入力される。吸光度Ｉ_λi ^tは、経過時間ｔ（＝ｔ１，ｔ２，…，ｔ６）における波長λｉ（＝λ１，λ２，…，λn-1，λｎ）の吸光度である。波長λｉは、近赤外の設定波長範囲によって決められた複数の波長であり、例えば、７００〜１０５０ｎｍの範囲で、数〜数十ｎｍ毎に設定される波長であって、λ１＝７００ｎｍ，λ２＝７０１ｎｍ，λ３＝７０２ｎｍ，…，λn-1＝１０４９ｎｍ，λｎ＝１０５０ｎｍのように１ｎｍ毎に設定することができる。

演算処理部２０は、波長λｉ毎に、（吸光度，実測値）の相関係数を求める。すなわち、波長λｉ毎に、（Ｉ_λi ^t0，Ａ０），（Ｉ_λi ^t1，Ａ１），（Ｉ_λi ^t2，Ａ２），（Ｉ_λi ^t3，Ａ３），（Ｉ_λi ^t6，Ａ６）の相関係数を求める。そして、相関係数が高い波長λｉを一つ又は複数特定する。ここで相関係数が高いとは、相関係数の絶対値が０．７以上、或いは、最も高い相関係数の絶対値（最大値）−０．１以上に設定することができる。

相関係数が高い波長をλｔとすると、波長λｔの吸光度Ｉ_λt ^tから実測値を算出する計算式を導出する。複数の波長λｔを特定した場合には、特定された各波長の吸光度にその波長の相関関係を乗じて足し合わせた値（重み付き和）を説明変数（Ｘ）、生体特性値を目的変数（Ｙ）として、Ｙ＝ａ・Ｘ＋ｂが成り立つ係数ａと切片ｂの値を推定する単回帰を行い、このＹ＝ａ・Ｘ＋ｂによって吸光度を生体特性値に変換する計算式にする。

そして、Ｉ_λt ^t4，Ｉ_λt ^t5を説明変数Ｘに代入して、Ｙ＝ａ・Ｘ＋ｂから、経過時間ｔ４，ｔ５における生体特性値Ａ４^*，Ａ５^*を算出する。このような生体特性値の測定方法によると、生体特性値の経過時間に伴う変化を測定するに際して、採血などを伴う実測値の取得を経過時間の一部に止めることができ、その他の経過時間での測定を、採血などを伴わない計算値で補うことができるので、測定対象者への負担を減らしながら、精度の高い測定を実現することができる。

なお、前述した説明では、吸光度から生体特性値を求める例を示しているが、それに換えて、吸光度の変化量から生体特性値の変化量を求めるようにしてもよい。吸光度から生体特性値を求める場合や吸光度の変化量から生体特性値を求める場合には、１回の測定で得られた波長毎の吸光度に対して、光拡散状態の違いによる吸光度の加算的・乗算的変動を除去するために、予めSavitzky-Golay法による２次微分処理を施すことが好ましい。また、２次微分処理の他に、SC（Multiplicative Scatter Correction）やSNV（Standard Normal Variate）といった方法を採用することもできる。

以下、生体特性値の例として人の血糖値を取り上げ、食後の時間経過に伴う血糖値変化から、食品のＧＩ測定を行う例を説明する。

ＧＩ（グリセミックス・インデックス）は、食後血糖値の上昇度を示す指標であり、食品毎にＧＩを求めて低ＧＩ食品を特定することで、肥満や糖尿病の予防・改善の観点から食生活を見直す上で有効な指標とされている。ＧＩは、ＧＩ＝（検査食のＩＡＵＣ／基準食のＩＡＵＣ）×１００で定義されており、多数の被験者による経口糖質負荷試験で求められる。ここで、ＩＡＵＣは、食後２時間までの血糖値上昇曲線下面積を指しており、食後から２時間までの時間経過に伴う血糖値変化（血糖値変化量）を求めることが、ＧＩ測定には不可欠になっている。

検査食又は基準食のＩＡＵＣを一つ求めるためには、１人の被験者で食前（空腹時）からの血糖値変化量ΔＢＧｔを、経過時間ｔ＝０（空腹時），１５，３０，４５，６０，９０，１２０ｍｉｎの７回測定することが必要になる。そのために、前述した生体特性値測定装置１を用いた測定を行い、被験者が検査食又は基準食を食べてから経過時間ｔ＝０（空腹時），１５，３０，４５，６０，９０，１２０ｍｉｎにおいて、波長λ毎に空腹時からの吸光度変化量（２次微分値）ΔＩ_λを求める。但し、λ＝７００，７０１，…８５１，８５２，…，１０５０ｎｍとする。また同時に、経過時間６０ｍｉｎと９０ｍｉｎを除いて、被験者に対して採血を行い、経過時間ｔ＝０（空腹時），１５，３０，４５，１２０ｍｉｎにおける血糖値実測値を測定する。血糖値実測値は、経過時間毎に採血した血液に対してグルコースセンサー法で測定する。

これによって、演算処理部２０には、経過時間ｔ＝０，１５，３０，４５，１２０ｍｉｎ毎に測定された実測値の血糖値変化量ΔＢＧｔと経過時間ｔ＝０，１５，３０，４５，６０，９０，１２０ｍｉｎ毎に測定された吸光度変化量ΔＩ_λが入力される。演算処理部２０は、この入力データに基づいて、血糖値変化量ΔＢＧｔと吸光度変化量ΔＩ_λの相関係数ｒを波長λ毎に求めて、相関の高い波長λ^*を特定する。ここでは、吸光度変化量として２次微分値を適用しているので、血糖値変化量ΔＢＧｔと吸光度変化量ΔＩ_λの相関係数ｒは負の値になる。相関の高い波長λ^*としては、相関係数ｒの負の最大値＋０．１以下に対応する波長λ^*を単数又は複数特定する。

演算処理部２０は、特定した波長λ^*における吸光度変化量ΔＩ_λ* ^t（ｔ＝０，１５，３０，４５，１２０ｍｉｎ）と実測値の血糖値変化量ΔＢＧｔ（ｔ＝０，１５，３０，４５，１２０ｍｉｎ）から、血糖値変化量ΔＢＧｔを目的変数（Ｙ）とし、吸光度変化量ΔＩ_λ*を説明変数（Ｘ）とする計算式を導出する。具体的には、目的変数（Ｙ）と説明変数（Ｘ）の単回帰分析を行い、Ｙ＝ａ＋ｂ・Ｘのａ及びｂを求める。ここで、波長λ^*を複数特定した場合には、説明変数（Ｘ）を吸光度変化量ΔＩ_λ*の重み付き和（Σｒ^*・ΔＩ_λ*、ｒ^*はλ^*毎の相関係数）とする。

この計算式（Ｙ＝ａ＋ｂ・Ｘ）を用いて、Ｘ＝ΔＩ_λ*（ｔ＝６０ｍｉｎ）を代入して、Ｙ＝ΔＢＧｔ（ｔ＝６０ｍｉｎ）を求め、Ｘ＝ΔＩ_λ*（ｔ＝９０ｍｉｎ）を代入して、Ｙ＝ΔＢＧｔ（ｔ＝９０ｍｉｎ）を求める。これによって、一部は実測値であって、一部は計算値である血糖値変化量ΔＢＧｔを、経過時間ｔ＝０（空腹時），１５，３０，４５，６０，９０，１２０ｍｉｎの７回測定することができ、この測定結果から検査食又は基準食のＩＡＵＣを求めることができる。

以上説明したように、本発明の実施形態に係る測定方法及び測定装置によると、生体特性値の時間経過に伴う変化を測定するに際して、一連の測定毎に最適な波長を特定して吸光度を求め、その吸光度との相関で生体特性値を求めることができるので、近赤外分光法によって精度の高い生体特性値の測定を行うことができる。また、生体特性値の時間経過に伴う変化を、一部実測値を得ること無く測定することができるので、採血などに伴う測定対象者の負担を減らしながら、精度良く生体特性値を測定することができる。

特に、食品分野での糖尿病や肥満の予防・改善、医療分野での糖尿病患者の血糖値管理などで注目されているＧＩ（グリセミックス・インデックス）の測定では、食品のＧＩを求めるために、検査食や基準食を被験者が実際に摂取して、摂取後の血糖値変化を測定する経口糖質負荷試験を行う必要があり、その際、従来は一つのＩＡＵＣ（食後２時間までの血糖値上昇曲線下面積）を得るために２時間のうちに７回の採血が必要であったが、本発明の測定方法を用いると、この採血の回数を一部省いて、実測値を計算値に置き換え、しかも精度の高いＩＡＵＣを求めることができる。これにより、ＧＩ測定において被験者の負担を軽減することが可能になる。

１：生体特性値測定装置，１０：近赤外分光装置，１１：測光部，
１２：分光部，１３：光源部，１４：光照射部，１５：受光部，
２０：演算処理部，Ｍ：被測定対象

Claims (5)

1. 生体特性値の時間経過に伴う変化を測定する近赤外分光法を用いた生体特性値測定方法であって、
   複数の経過時間において、生体に近赤外光を照射し、生体からの拡散反射光又は透過光を受光して、近赤外の設定波長範囲で複数の波長毎の吸光度を求め、前記複数の経過時間における生体測定値の実測値に対して吸光度の相関が高い波長を特定し、特定した波長の吸光度から前記実測値を算出する計算式を導出し、
   他の経過時間において、生体に近赤外光を照射し、生体からの拡散反射光又は透過光を受光して、特定した波長の吸光度を求めて、前記計算式から生体特性値を算出することを特徴とする近赤外分光法を用いた生体特性値測定方法。
2. 前記複数の波長毎の吸光度は、波長７００〜１０５０ｎｍの範囲で、数〜数十ｎｍ毎に求めることを特徴とする請求項１に記載された近赤外分光法を用いた生体特性値測定方法。
3. 前記吸光度は、経過時間に対する２次微分値であることを特徴とする請求項１又は２に記載された近赤外分光法を用いた生体特性値測定方法。
4. 前記生体特性値は血糖値であり、前記実測値は、採血によるグルコースセンサー法で求められた値であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載された近赤外分光法を用いた生体特性値測定方法。
5. 生体特性値の時間経過に伴う変化を測定する近赤外分光法を用いた生体特性値測定装置において、
   入力された生体特性値の実測値と近赤外分光装置が求めた吸光度とを演算処理する演算処理部を備え、
   前記演算処理部は、
   生体特性値の時間経過に伴う変化を測定するに際して、
   複数の経過時間において、実測された生体特性値の実測値と、近赤外の設定波長範囲で複数の波長毎に求めた吸光度とから、前記実測値に対して吸光度の相関が高い波長を特定し、特定した波長の吸光度から前記実測値を算出する計算式を導出し、
   他の経過時間において、特定した波長の吸光度と前記計算式から生体特性値を算出することを特徴とする近赤外分光法を用いた生体特性値測定装置。

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