JP6503450B2 - 胆管癌治療剤 - Google Patents
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Description
[1]式(I)で表される5−((2−(4−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)−6−(2−メトキシエトキシ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩を含有する胆管癌治療剤。
[2]胆管癌が肝内胆管癌である、[1]に記載の治療剤。
[3]式(I)で表される5−((2−(4−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)−6−(2−メトキシエトキシ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩を有効成分として含有する、胆管癌治療用の医薬組成物。
[4]胆管癌が肝内胆管癌である、[3]に記載の医薬組成物。
[5]式(I)で表される5−((2−(4−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)−6−(2−メトキシエトキシ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩の薬理学的有効量を患者に投与して、胆管癌を治療する方法。
[6]前記患者は、投与前にFGFR2融合タンパクをコードする遺伝子を有することが確認されている、[5]に記載の方法。
[7]前記FGFR2融合タンパクをコードする遺伝子が、FGFR2−AHCYL1、FGFR2−BICC1 type1、FGFR2−BICC1 type2、FGFR2−TXLNA、またはFGFR2−KCTD1である、[6]に記載の方法。
[8]胆管癌が肝内胆管癌である、[5]〜[7]のいずれかに記載の方法。
[9]胆管癌治療のための、式(I)で表される5−((2−(4−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)−6−(2−メトキシエトキシ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩。
[10]胆管癌が肝内胆管癌である、[9]に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
[11]胆管癌治療剤の製造のための、式(I)で表される5−((2−(4−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)−6−(2−メトキシエトキシ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩の使用。
[12]胆管癌が肝内胆管癌である、[11]に記載の使用。
5−((2−(4−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)−6−(2−メトキシエトキシ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド 1.5コハク酸塩(以下、化合物Aと表記する場合がある)の製造
5−((2−(4−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)−6−(2−メトキシエトキシ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド 2.93gをナスフラスコに量り取り、60mLのエタノールを加え、攪拌しながらオイルバスで70℃に加熱し、溶解させた。コハク酸(1.23g)を加えた後、オイルバスの加熱を止め、徐冷した。室温で約2時間攪拌した後、さらに5℃で1時間攪拌した。生じた固体をろ取して、化合物Aを得た(3.70g)。
1H-NMR Spectrum(600MHz, CD3OD) δ(ppm): 1.96-2.10 (4H, m), 2.52 (6H, s), 2.93 (1H, m), 2.96 (3H, s),3.01 (2H, m), 3.16 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.22 (3H, s), 3.56 (2H, t, J=4.7 Hz),3.61 (2H, m), 3.87 (2H, t, J=5.4 Hz), 4.14 (2H, t, J=4.6 Hz), 6.61 (1H, d, J=3.6Hz), 6.68 (1H, dd, J=5.8, 2.3 Hz), 7.37 (1H, s), 7.42 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.58(1H, d, J=3.6 Hz), 7.73 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.88 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.08 (1H,s), 8.15 (1H, d, J=5.8 Hz).
13C-NMRSpectrum (100MHz, solid state) δ(ppm): 27.1, 28.3, 29.7, 34.8, 38.0, 41.3, 54.0, 57.3, 59.7, 60.9,72.1, 72.5, 103.3, 104.2, 108.5, 116.9, 126.9, 128.6, 134.5, 136.7, 140.7,149.4, 151.3, 155.1, 169.5, 170.1, 175.6, 179.9, 183.7.
胆道がん患者由来のがん組織より、3種のFGFR2融合遺伝子(FGFR2−BICC1 type2(配列番号5)、FGFR2−TXLNA(配列番号1)、FGFR2−KCTD1(配列番号3))のcDNAをそれぞれ調製した。得られた各FGFR2融合遺伝子cDNAのアミノ基側末端にFLAGエピトープタグをコードする塩基配列を翻訳の読み枠に合わせて連結し、pMXsレトロウイルスベクターにクローニングして、レトロウイルスを作製した。ここで、上記連結されたFGFR2融合遺伝子を「野生型FGFR2融合遺伝子」ともいう。なお、FLAGエピトープタグのペプチド配列は、H2N−DYKDDDDK−COOH(分子量:1012Da)である。
ここで、FGFR2、TXLNA及びKCTD1の各cDNAのポリヌクレオチド配列は、それぞれ配列番号7、9、11に対応し、FGFR2、TXLNA及びKCTD1がコードするペプチドの配列は、それぞれ配列番号8、10、12に対応する。
cDNA cloning:
pMXs vector (CellBiolabs), Plat-Eretrovirus packaging cell (CellBiolabs)
まず、マウス線維芽細胞株NIH3T3にレトロウイルスを用いて、野生型FGFR2融合遺伝子またはKD変異型FGFR2融合遺伝子を導入し、得られた細胞株を液体培地で培養した。培養した細胞株を血清飢餓処理した後に、FGFR阻害剤を含有する培地で処理してから総タンパク質を抽出した。ここで、FGFR2−BICC1 type2がコードするタンパク、FGFR2−TXLNAがコードするタンパク、FGFR2−KCTD1がコードするタンパクは、それぞれ配列番号6、2、4に示すとおりである。
装置:
WesternBreeze chemilumiscentimmunodetection kit (Lifetechnologies)
FGFR阻害剤:
BGJ398 (S2183, Selleck chemicals), 10mMDMSO溶液で保管
PD173074 (S1264, Selleck chemicals), 10mMDMSO溶液で保管
化合物A (20mM DMSO溶液で保管)
抗体:
FLAG (#635691, Clontech Laboratories, Inc.)
phospho FGFR-Y653/654 (#3476, Cellsignaling technologyジャパン株式会社)
phospho AKT1-S473 (#4060, Cell signalingtechnologyジャパン株式会社)
AKT-pan (#4691, Cell signaling technologyジャパン株式会社)
phospho STAT3-Y705 (#9145, Cell signalingtechnologyジャパン株式会社)
STAT3 (#610189, Becton Dickinson andCompany)
phospho MAPK-T202/Y204 (#9106, Cellsignaling technologyジャパン株式会社)
MAPK (#4695, Cell signaling technologyジャパン株式会社)
beta-actin (#A5441, Sigma-Aldrich Co. LLC.)
抗体アレイ:
PathScan RTK signaling antibody array(Chemiluminescent Readout) (#7982, Cell signaling technologyジャパン株式会社)
以下の装置を用いて、FGFR2融合ポリペプチドの形質転換能に対するFGFR阻害剤の効果を評価した。すなわち、FGFR2融合遺伝子を導入したNIH3T3細胞株を、ソフトアガー培地(培地中のアガー濃度:4mg/mL)に播種し、当該培地中にFGFR阻害剤を添加して(FGFR阻害剤の最終濃度:0.2μM)、足場非依存性コロニー形成能を評価した。
装置:
CytoSelect 96-Well Cell TransformationAssay kit (CBA-130, CellBiolabs)
FGFR阻害剤:
BGJ398 (S2183, Selleck chemicals), 10mMDMSO溶液で保管
PD173074 (S1264, Selleck chemicals), 10mMDMSO溶液で保管
化合物A (20mM DMSO溶液で保管)
10%FBSおよびペニシリン/ストレプトマイシン(和光純薬工業)を含むD−MEM(和光純薬工業)培地を用い、5%CO2インキュベーター中(37℃)で、FGFR2融合遺伝子を導入した各種NIH3T3細胞株の培養維持をおこなった。96ウェルプレート(住友ベークライト)の各ウェルに、0.66%アガー培地(DIFCO Agar Noble、日本ベクトン ディッキンソン)を含むD−MEM培地(SIGMA)(10%FBS、ペニシリン/ストレプトマイシンを含む)を50μLずつ加えた。細胞数が4×104cells/mLとなるように調製した細胞懸濁液(FGFR2−TXLNA発現細胞の細胞数は8×104cells/mLとなるように調製された)と、0.66%アガー培地液を等量ずつ混ぜ、50μLずつ重層し4℃で30分程度冷やし固めた。プレートを室温に戻した後、0.66%アガー培地液をさらに50μLずつ重層した。10%FBSを含むDMEM培地にて希釈した化合物Aを、各ウェルに50μLずつ添加し、5%CO2インキュベーター中(37℃)で14日間培養した。細胞数測定キット(Cell Counting Kit−8、同仁化学研究所)10μLを各ウェルに添加し、5%CO2インキュベーター中(37℃)で1−2時間培養し発色させた。マルチラベルリーダー(ARVO、パーキンエルマー社)により450nmの吸光度を測定した。化合物Aを添加していない場合の吸光度を100%、細胞が存在していないウェルの吸光度を0%として、化合物A存在下での吸光度率を求めた。細胞増殖を50%阻害するのに必要な化合物Aの濃度(IC50値)を求め、表1に示した。
(1)皮下移植モデルマウスの作製
各FGFR2融合遺伝子(FGFR2−BICC1 type2、FGFR2−KCTD1、FGFR2−TXLNA)を導入したNIH3T3細胞株を、10%FBS、ペニシリン/ストレプトマイシンを含むDMEM培養液で培養した。
1×107cells/mLとなるように、得られた培養液にD−PBS(−)(和光純薬工業)を加えて、細胞懸濁液をそれぞれ調製した。
これらの細胞懸濁液を、7週齢のヌードマウス(系統:BALB/cAJcl−nu/nu、雌、日本クレア株式会社)の右脇腹皮下部に、100μLの投与量で移植し、FGFR2−BICC1 type2移植モデルマウス、FGFR2−KCTD1移植モデルマウスおよびFGFR2−TXLNA移植モデルマウスを作製した。移植から6日後に、デジタルノギス(商品名:デジマチックTMキャリパ、株式会社ミツトヨ)を用いて、腫瘍の短径、長径を計測した。腫瘍の短径および長径に基づき、以下の計算式で腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積(mm3)=長径(mm)×短径(mm)×短径(mm)/2
(2)化合物A溶液の調製
化合物Aを注射用水にて溶解し、投与直前まで4℃にて遮光条件で保存した。マウスに20mL/kgの用量で投与した場合に、化合物Aの投与量が6.25、12.5、25および50mg/kgとなるように調製した。
(3)薬液の投与
投与初日の腫瘍体積に基づき、各群の腫瘍体積の平均値がほぼ等しくなるように、マウスを群分けした。1群あたりのマウスの数は5匹とした。化合物A投与群のマウスには、化合物A溶液を20mL/kgの投与量で、1日1回連続経口投与した。一方、コントロール群のマウスには、溶媒のみ(注射用水)を同様に投与した。FGFR2−BICC1 type2またはFGFR2−KCTD1移植モデルマウスには7日間、FGFR2−TXLNA移植モデルマウスには11日間、投与を行った。
投与初日と投与最終日に、コントロール群、化合物A投与群それぞれのマウスの体重を測定した。初日の体重に対する最終日の体重比(relative body weight:RBW)を算出した。化合物A投与群のRBW/コントロール群のRBWが、0.9以上だった場合に、安全な投与量と判定した。これに該当する投与量は、6.25、12.5、25および50mg/kgであった。
また、投与最終日に、腫瘍体積を測定した。コントロール群のマウスの腫瘍体積に対する化合物A投与群のマウスの腫瘍体積の割合(T/C)(%)を算出した。
Claims (6)
- 式(I)で表される5−((2−(4−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)−6−(2−メトキシエトキシ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩を含有する胆管癌治療剤。
- 胆管癌が肝内胆管癌である、請求項1に記載の治療剤。
- 式(I)で表される5−((2−(4−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)−6−(2−メトキシエトキシ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩を有効成分として含有する、胆管癌治療用の医薬組成物。
- 胆管癌が肝内胆管癌である、請求項3に記載の医薬組成物。
- 胆管癌治療剤の製造のための、式(I)で表される5−((2−(4−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)−6−(2−メトキシエトキシ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩の使用。
- 胆管癌が肝内胆管癌である、請求項5に記載の使用。
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