JP6488472B2 - メタセシスを用いるプロスタグランジンおよびプロスタグランジン中間体の新規合成経路 - Google Patents
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Description
本開示の主題は、その開示が本明細書において参照によりその全体が援用される2013年9月30日に出願の米国仮特許出願第61/884,656号明細書に基づいており、その利益を主張する。
本開示の主題は、プロスタグランジンおよびプロスタグランジン類似体の合成に関する。本開示の主題はさらに、プロスタグランジンおよびプロスタグランジン類似体の合成に使用可能である新規合成中間体に関する。
プロスタグランジンは、脂肪酸(例えば、アラキドン酸)の酸化性新陳代謝により産生される天然の炭素数20の脂肪酸誘導体である。これらおよびその非天然類似体(まとめて、プロスタノイドと称されることが可能である)は、広く多様な治療的用途を有する。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は式(III)の化合物を含み、
式中、各mは0〜10の整数であり;各R1は、独立して、Hまたはヒドロキシル保護基であり;ならびに、各R3は、H、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリールおよび置換アリールを含む群から独立して選択される。
(式中、m、R1およびR3は、式(III)の化合物について上記に定義されているとおりであり;ならびに、各Rは、アルデヒド、アシル、ニトロアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、ビニルおよびアルキル、または、式:
(式中、
は単結合もしくは二重結合を表し;A1は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、スルホニル、スルフィニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり;A2は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、スルホニル、スルフィニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり、ただし、A1またはA3がヒドロキシルまたはアミノである場合、A2はハロゲンまたはアミノではなく;A3は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、スルホニル、スルフィニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり、ただし、A1またはA2がヒドロキシルまたはアミノである場合、A3はハロゲンまたはアミノではなく;または、式中、A1、A2およびA3の2つは一緒になって環もしくは=Oを形成し;ならびに、A4およびA5は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシルまたはアラルコキシルである)
のアルケニルを含む群から選択される)
の化合物を提供する。
(式中、m、R1、R3およびRは、式(IV)の化合物について上記に定義されているとおりであり、nは、独立して、0〜10の整数であり;ならびに、各R2、R4およびR5は、H、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリールおよび置換アリールを含む群から独立して選択される)
の化合物を提供する。
(式中、m、R1およびR3は式(III)の化合物について定義されているとおりであり、R3’およびR3’’は各々、H、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、置換アリール、アルコキシル、アラルコキシルおよびアシルオキシルからなる群から選択される)
の化合物と金属触媒分子間メタセシス反応を行う工程を含む。
(式中、A1、A2、A3、A4およびA5は、式(IV)の化合物に記載のとおりであり、Z’はハロおよびアルコキシから選択される)
の化合物から調製された銅塩試薬である工程;および、b)a)の試薬と式(III)の化合物とで1,4−付加反応を行う工程を含む。
(式中、m、R、R1およびR3は式(IV)の化合物に記載のとおりであり、ならびに、R3’およびR3’’は各々、H、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、置換アリール、アルコキシル、アラルコキシルおよびアシルオキシルからなる群から選択され、任意選択により、式中、R3’およびR3’’の少なくとも一方はH以外である)
の化合物の金属−触媒クロスメタセシス反応を行う工程を含む。
(式中、
は単結合もしくは二重結合を表し;n、m、R1、R3、R4およびRは式(VI)の化合物について定義されているとおりである)
の化合物の調製方法を提供するものであり、ここで、この方法は、閉環メタセシス反応を行う工程、および、任意選択により、炭素−炭素二重結合を炭素−炭素単結合に還元する工程を含み、この閉環メタセシス反応を行う工程は前駆体化合物を遷移金属触媒と接触させる工程を含み、ここで、前記前駆体化合物は少なくとも4個の置換基で置換されたシクロペンタン環を含み、少なくとも4個の置換基は、−R、−OR1および2個の追加の置換基を含み、式中、RおよびR1は、式(VII)および式(VIII)の化合物について定義されているとおりであり、ならびに、2個の追加の置換基の各々はアルケン部分を含み、さらに、2個の追加の置換基の少なくとも一方は非末端アルケン部分を含む。
(式中、R1およびRは式(VI)の化合物について上記に定義されているとおりである)の化合物の調製方法を提供するものであり;ここで、この方法は、式(V)の化合物の炭素-炭素二重結合を開裂させる反応を行う工程を含む。
(式中、
は単結合もしくは二重結合を表し;および、n、m、R1、R3、R4およびRは、式(VI)の化合物について上記に定義されているとおりである)
の化合物を提供する。
(式中、m、R1、R3およびRは、式(IV)の化合物について上記に定義されているとおりであり、ならびに、R3’およびR3’’は、H、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、置換アリール、アルコキシル、アラルコキシルおよびアシルオキシルを含む群から選択され、さらに、R3’およびR3’’の少なくとも一方はH以外である)
の化合物を提供する。
(式中、m、n、R1、R2、R3、R4、R5、およびRは式(VI)の化合物について定義されているとおりであり、ならびに、R3’およびR3’’は、H、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、置換アリール、アルコキシル、アラルコキシルおよびアシルオキシルを含む群から選択され、さらに、R3’およびR3’’の少なくとも一方はH以外である)
の化合物の調製方法を提供する。
(式中、
は単結合もしくは二重結合を表し;m、n、R3およびR4は、式(III)〜(VI)の化合物について上記に定義されているとおりであり;YはHまたはヒドロキシル保護基であり;式(XI)、(XV)および(XVI)の化合物中のR9は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、フリル、ピラニル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり;式(XI)、(XV)および(XVI)の化合物に係るR9’は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、フリル、ピラニル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり、ただし、R9またはR9’’がヒドロキシルまたはアミノである場合、R9’はハロゲンまたはアミノではなく;式(XI)、(XV)および(XVI)の化合物に係るR9’’は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、フリル、ピラニル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり、ただし、R9またはR9’がヒドロキシルまたはアミノである場合、R9’’はハロゲンまたはアミノではなく;または、R9、R9’およびR9’’の2つ以上は一緒になって環(例えば、アルキレン基またはアリールまたはヘテロアリール基)を形成しており;式(XIV)の化合物に係るMは、酸素、窒素または硫黄であり;式(XIV)の化合物に係るR10は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アルキルアシル、ヒドロキシアシル、アルコキシアシル、アミノアシル、アルキルアミノアシルまたはアルキルチオアシルであり;ならびに、
式(XV)および(XVI)の化合物に関して、*はラセミまたは鏡像異性体的に純粋であることが可能であるキラル中心を表す)
の1つの化合物を提供する。
(式中、
は単結合もしくは二重結合を表し;nおよびmは各々、独立して、0〜10の整数であり;R1はHまたはヒドロキシル保護基であり;ならびに、R3およびR4の各々は、H、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリールおよび置換アリールを含む群から独立して選択される)
のニトロ基含有化合物を提供する工程;ならびに、ニトロ基含有化合物を三塩化チタンおよび酢酸ナトリウムと接触させて、式:
(式中、n、m、R1、R3およびR4はニトロ基含有化合物について定義されているとおりである)
のアルデヒドを提供する工程を含む。
(式中、
は単結合もしくは二重結合を表し;nおよびmは、独立して、1〜10の整数または0〜10の整数であり;Yは、式(VII−6)の化合物についてはヒドロキシル保護基であり、また、式(VIII−6)の化合物についてはHであり;ならびに
R3およびR4は、H、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリールおよび置換アリールを含む群から独立して選択される)
の化合物を提供する工程;ならびに、以下の:(a)式(VII−6)または(VIII−6)の化合物を、金属触媒および好適なエノンと接触させてクロスメタセシス反応を行い、これにより、式(XI)の化合物を提供する工程;(b)式(VII−6)または(VIII−6)の化合物を加水分解してラクトンを開環し、次いで、得られたカルボン酸をアルコキシド、チオールまたはアミンと反応させて式(XIV)の化合物を提供する工程;(c)式(VII−6)または(VIII−6)の化合物をキラルアリルアルコールによりトランスエステル化して式(XV)の化合物を提供する工程の1つを行う工程を含み;ここで、任意選択により、式(XV)の化合物を金属触媒とさらに反応させ、分子内メタセシス反応を経て式(XVI)の化合物を提供することが可能である。
(式中、R1はHまたはヒドロキシル保護基であり、および、Y1は、H、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリールまたは置換アリールである)の化合物を提供する工程を含み、ここで、式(X)の化合物を提供する工程は、式(I)の化合物およびヘキセン酸のエステルの金属−触媒メタセシス反応を行う工程を含む。
(式中、mは0〜10の整数であり、任意選択により、mは1であり;R1は、独立して、Hまたはヒドロキシル保護基であり;R3は、H、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリールおよび置換アリールを含む群から選択され;ならびに、R3’およびR3’’は、H、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、置換アリール、アルコキシル、アラルコキシルおよびアシルオキシルを含む群から選択され、および、ここで、R3’およびR3’’の一方はH以外であり、任意選択により、R3’およびR3’’の一方はアルキルである)を提供する工程;および、式(I)の化合物を求核剤と反応させて1,4−付加を行い、これにより、式(II):
(式中、m、R1およびR3は式(I)の化合物について定義されているとおりであり;ならびに、Rは、アルデヒド、アシル、ニトロアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、ビニルおよびアルキル、または、式:
(式中、
は単結合もしくは二重結合を表し;A1は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、スルホニル、スルフィニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり;A2は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、スルホニル、スルフィニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり、ただし、A1またはA3がヒドロキシルまたはアミノである場合、A2はハロゲンまたはアミノではなく;A3は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、スルホニル、スルフィニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり、ただし、A1またはA2がヒドロキシルまたはアミノである場合、A3はハロゲンまたはアミノではなく;または、式中、A1、A2およびA3の2つは一緒になって環もしくは=Oを形成し;ならびに、A4およびA5は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシルまたはアラルコキシルである)
のアルケニルを含む群から選択される)
の化合物を提供する工程を含む。
(式中、
、m、n、Y、R3、R4、R9、R9’およびR9’’は式(XI)の化合物に記載されているとおりであり、ならびに、MおよびR10は式(XIV)の化合物に記載のとおりである)
の化合物を提供する。
ここで、本開示の主題を、代表的な実施形態を示す添付の実施例を参照して、本明細書以下においてより完全に説明する。しかしながら、本開示の主題は異なる形態で実施可能であり、本明細書に記載の実施形態に限定されるとみなされるべきではない。これらの実施形態はむしろ、本開示が十分かつ包括であると共に、実施形態の範囲が十分に当業者に伝わるように提供されている。
長年の特許法の慣習に従って、「a」、「an」および「the」という用語は、特許請求の範囲を含む本出願において用いられる場合、「1つ以上」を指す。それ故、例えば、「溶剤」という言及は、1種以上の溶剤、2種以上の溶剤等の混合物を含む。
は、C1およびC2が単結合または二重結合のいずれかにより結合可能である化合物を指す。基:
は、カルボニル(すなわち、C(=O))またはヒドロキシル基を含むことが可能である化合物を指す。それ故、上記の基において、炭素および酸素原子が単結合によって結合されている場合、酸素はプロトン化可能である。
(式中、波線は、OH基とジフルオロ−置換アルキル鎖上の炭素との間の結合を表す)におけるものなどの化学構造中の結合を表す波線は、結合の不特定の立体化学を表し、ここで、化合物は、単一の立体異性体、または、2種の可能性のある立体異性体の混合物であることが可能である。あるいは、不特定の立体化学を有するキラル中心は「*」によって示されることが可能である。
「プロスタグランジン」という用語は、脂肪酸(例えば、アラキドン酸)の酸化性新陳代謝によって生合成で産生される天然の炭素数20の脂肪酸誘導体を指すことが可能である。いくつかの実施形態において、「プロスタグランジン」はまた、天然化合物と類似した生物学的効果を有し、および/または、薬学産業において用いられている合成類似体などの天然化合物の類似体を指すことが可能である。本明細書において用いられるところ、「類似体」という用語は、特にこれらに限定されないが炭素、水素、酸素、窒素、硫黄またはハライドなどの1個以上の原子が、親構造に対して追加または除去された天然生成物の生物活性である変性されたものを指すことを意味する。「プロスタノイド」という用語は、天然プロスタグランジンおよびプロスタグランジン類似体を指す。それ故、「プロスタノイド」および「プロスタグランジン」は本明細書において同義的に用いられることが可能である。
を有し、一方で、プロスタグランジンF1αは、シクロペンタン環の炭素2に結合した側鎖にアルケンを有さないことを除き同一の構造を有する。
を有する化合物であることが可能であり、式中、各Zは、独立して、カルボニルまたはヒドロキシルまたは保護されたヒドロキシル(例えば、式中、ヒドロキシルまたは保護されたヒドロキシルは、炭素2で側鎖に対してシスである)であり;pおよびqは、独立して、0〜10の整数(すなわち、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10)であり;Z1は、アルデヒド、ケトン、ニトロアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、ビニルまたは置換もしくは非置換のアルキル(例えば、飽和アルキル)もしくはアルケニルであり;各Z2は、Hおよび置換もしくは非置換のアルキル、アラルキルまたはアリールから独立して選択され;Z3は、H、ハロ、OH、SH、NH2、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、−O−アシル、−NH−アルキル、−NH−アリール、−NH-アラルキル、−NH−スルホニル−アルキル、−NH−スルホニル−アリール、−N(アルキル)2、−N(アリール)2および−N(アルキル)(アリール)から選択され;ならびに、Z4は=O、OHまたは水素である。いくつかの実施形態において、pおよびqは各々、独立して、0〜4の整数である。いくつかの実施形態において、pは1であり、および、qは3である。
(式中:
は単結合もしくは二重結合を表し;
nおよびmは、独立して、1〜10の整数または0〜10の整数(例えば、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10)であり;
R3およびR4は、特にこれらに限定されないが、H、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリールおよび置換アリール(これは、置換された場合にいずれかのアルキルもしくはアリール置換基(例えば、カルボニルまたはカルボキシル)を含むことが可能である)を含む群から独立して選択され;ならびに
Rは、アルデヒド(すなわち、−C(=O)H)、アシル(例えば、−C(=O)−アルキル)、ニトロアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、ビニル(すなわち、任意選択により置換されることが可能である−CH=CH2)、または、式:
(式中、
は単結合もしくは二重結合を表し;
A1は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、スルホニル、スルフィニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり;
A2は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、スルホニル、スルフィニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり、ただし、A1またはA3がヒドロキシルまたはアミノである場合、A2はハロゲンまたはアミノではなく;
A3は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、スルホニル、スルフィニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり、ただし、A1またはA2がヒドロキシルまたはアミノである場合、A3はハロゲンまたはアミノではなく;
または、A1、A2およびA3の2つは、一緒になって環(例えば、アルキレン基)もしくは=Oを形成し;ならびに
A4およびA5は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシルまたはアラルコキシルである)
のアルキルもしくはアルケニルである)
を有する化合物などのプロスタグランジンおよびプロスタグランジン類似体のための合成中間体の調製プロセス(以下のスキーム1Aにおいて概略が記載された例示的な実施形態)を提供する。
(式中:
は単結合もしくは二重結合を表し;
A4およびA5は上記に定義されているとおりであり;
yおよびzは、独立して、0〜4の整数であり;
R11およびR11’は各々、存在する場合、Hおよびアルキルから独立して選択され;
R12およびR12’は各々、存在する場合、Hおよびアルキルから独立して選択され;
M1は、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−C(R13)2−、−NR11−および−CR13=CR13−から選択され、式中、各R13は、存在する場合、H、アルキル、アルコキシルまたはヒドロキシルから独立して選択され;および
M2は、H、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される)
のアルキルまたはアルケニルである。
(式中:
は単結合もしくは二重結合を表し;
A4およびA5は上記に定義されているとおりであり;
R9は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、フリル、ピラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり;
R9’は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、フリル、ピラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり、ただし、R9またはR9’’がヒドロキシルまたはアミノである場合、R9’はハロゲンまたはアミノではなく;
R9’’は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、フリル、ピラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり、ただし、R9またはR9’がヒドロキシルまたはアミノである場合、R9’’はハロゲンまたはアミノではなく;
または、R9、R9’およびR9’’の2つ以上は一緒になって環(例えば、アルキレン基またはアリールまたはヘテロアリール基)を形成している)
のアルキルまたはアルケニルである。
(式中:
M3は、炭素、窒素、酸素または硫黄であり、および
R14、R14’およびR14’’の各々は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、フリル、ピラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり、式中、R14’および/またはR14’’は存在していることも不在であることも可能であり(例えば、M3が炭素である場合、炭素はモノ−、ジ−またはトリ−置換であることが可能であるよう;M3が窒素である場合、窒素はモノ−またはジ−置換であることが可能であるよう;ならびに、M3が酸素または硫黄である場合、酸素または硫黄はモノ−置換であることが可能であるよう)、さらに、式中、R14、R14’およびR14’’の1つがヒドロキシルまたはアミノである場合、R14、R14’およびR14’’の他の2つはハロゲンまたはアミノではない)
を有することが可能である。
(式中:
は単結合もしくは二重結合を表し;
YはHまたはヒドロキシル保護基であり;
nおよびmは、独立して、1〜10の整数または0〜10の整数であり;
R3およびR4は、特にこれらに限定されないが、H、アルキル、置換アルキル(例えば、カルボニル−またはカルボキシル−置換アルキル)、アラルキル、置換アラルキル、アリールおよび置換アリールを含む群から独立して選択され;
R9は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、フリル、ピラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり;
R9’は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、フリル、ピラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり、ただし、R9またはR9’’がヒドロキシルまたはアミノである場合、R9’はハロゲンまたはアミノではなく;
R9’’は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、フリル、ピラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり、ただし、R9またはR9’がヒドロキシルまたはアミノである場合、R9’’はハロゲンまたはアミノではなく;
または、R9、R9’およびR9’’の2つ以上は一緒になって環(例えば、アルキレン基またはアリールまたはヘテロアリール基)を形成している)
を有する化合物などのプロスタグランジンおよびプロスタグランジン類似体のための合成中間体の調製プロセス(以下のスキーム1Bにおいて概略が記載された例示的な実施形態)を提供する。
を有することが可能であり、式中:
M3は、炭素、窒素、酸素または硫黄であり、ならびに
R14、R14’およびR14’’の各々は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、フリル、ピラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり、式中、R14’および/またはR14’’は存在していることも不在であることも可能であり、さらに、R14、R14’およびR14’’の1つがヒドロキシルまたはアミノである場合、R14、R14’およびR14’’の他の2つはハロゲンまたはアミノではない。いくつかの実施形態において、R14、R14’およびR14’’の2つまたは3つは、同一または異なっていることが可能である。いくつかの実施形態において、R9、R9’およびR9’’の他の2つはHまたはアルキルであることが可能である。
(式中:
は単結合もしくは二重結合を表し;
Y、n、m、R3、R4、R9、R9’およびR9’’は、式(XI)について定義されているとおりであり;
Mは酸素、窒素または硫黄であり;ならびに
R10は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アルキルアシル、ヒドロキシアシル、アルコキシアシル、アミノアシル、アルキルアミノアシルまたはアルキルチオアシルである)
を有する化合物などのプロスタグランジンおよびプロスタグランジン類似体のための合成中間体の調製プロセス(以下のスキーム1Bにおいて概略が記載された例示的な実施形態)を提供する。
(式中:
M3は、炭素、窒素、酸素または硫黄であり、および
R14、R14’およびR14’’の各々は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、フリル、ピラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり、式中、R14’および/またはR14’’は存在していることも不在であることも可能であり、さらに、R14、R14’およびR14’’の1つがヒドロキシルまたはアミノである場合、R14、R14’およびR14’’の他の2つはハロゲンまたはアミノではない)
を有することが可能である。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、式(II):
の化合物を提供し、式中、
mは0〜10の整数であり;
Rは、明細書中、式(VIII)の化合物に関して上記に、または、式(IV)の化合物について下記に定義されているとおりであり;
R1は独立して、Hまたはヒドロキシル保護基であり、ならびに、R3、R3’およびR3’’は、特にこれらに限定されないが、H、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、置換アリール、アルコキシル、アラルコキシルおよびアシルオキシルを含む群から独立して選択される。アルキルおよび/またはアリール置換基は、存在する場合、例えば、これらに限定されないが、カルボニルおよびカルボキシルであることが可能である。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、式(III):
の化合物を提供し、式中、各mは0〜10の整数であり;各R1は、独立して、Hまたはヒドロキシル保護基であり;ならびに、各R3は、独立して、式(II)の化合物について記載されているとおりであり、および/または、特にこれらに限定されないが、H、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリールおよび置換アリールを含む群から選択される。例示的なアルキルおよび/またはアリール置換基としては、存在する場合、これらに限定されないが、カルボニルおよびカルボキシルが挙げられる。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、式(IV):
の化合物を提供し、式中、m、R1およびR3は、式(III)の化合物について上記に定義されているとおりであり;ならびに、各Rは、アルデヒド、ケトン、アシル、ニトロアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、ビニル、および、式:
のアルキルまたはアルケニルを含む群から独立して選択され、式中、
は単結合もしくは二重結合を表し;
A1は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、スルホニル、スルフィニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり;
A2は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、スルホニル、スルフィニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり、ただし、A1またはA3がヒドロキシルまたはアミノである場合、A2はハロゲンまたはアミノではなく;
A3は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、スルホニル、スルフィニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり、ただし、A1またはA2がヒドロキシルまたはアミノである場合、A3はハロゲンまたはアミノではなく;
または、式中、A1、A2およびA3の2つは、一緒になって環(例えば、アルキレン基)もしくは=Oを形成し;ならびに
A4およびA5は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシルまたはアラルコキシルである。アルキルまたはアルケニルR基は、環と、A5に直接結合している炭素との間の結合を介してシクロペンタノン環に結合していることが可能である(波線が交わる点線によって示されているとおり)。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、式(V):
の化合物を提供し、式中、m、R、R1およびR3は、式(III)および(IV)の化合物について上記に定義されているとおりである。いくつかの実施形態において、式(V)の化合物は結晶性である。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、式(V−A):
の化合物を提供し、式中、
m、RおよびR1は、式(III)および(IV)の化合物について上記に定義されているとおりであり、ならびに
R3、R3’およびR3’’は、特にこれらに限定されないが、H、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、置換アリール、アルコキシル、アラルコキシルおよびアシルオキシルを含む群から独立して選択される。例示的なアルキルおよび/またはアリール置換基としては、存在する場合、これらに限定されないが、カルボニルおよびカルボキシルが挙げられる。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、式(VI):
の化合物を提供し、式中、m、R、R1およびR3は、式(III)〜(V)の化合物について上記に定義されているとおりであり;各nは0〜10の整数であり;ならびに、各R2、R4およびR5は、特にこれらに限定されないが、H、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリールおよび置換アリールを含む群から独立して選択される。例示的なアルキルおよび/またはアリール置換基としては、存在する場合、これらに限定されないが、カルボニルおよびカルボキシルが挙げられる。
のアルキルもしくはアルケニルである。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、式(VI−A):
の化合物を提供し、式中、
m、RおよびR1は式(III)〜(V)の化合物について上記に定義されているとおりであり;
各nは0〜10の整数であり;
各R2、R4およびR5は、特にこれらに限定されないが、H、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリールおよび置換アリールを含む群から独立して選択され;ならびに
R3、R3’およびR3’’は、特にこれらに限定されないが、H、アルキル、置換アルキル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、置換アリール、アルコキシル、アラルコキシルおよびアシルオキシルを含む群から独立して選択される。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、式(VII)および/または式(VIII)の化合物を提供する。式(VII)の化合物は、構造:
を有することが可能であり、式中、
は単結合もしくは二重結合を表し;ならびに
n、m、R、R1、R3およびR4は、式(III)〜(VI)の化合物について上記に定義されているとおりである。
の化合物であることも可能であり、式中、
は単結合もしくは二重結合を表し;ならびに
m、n、R、R3およびR4は、式(III)〜(VI)の化合物について上記に定義されているとおりである。
のアルキルまたはアルケニル基を含み、式中、A1、A2およびA3の1つはベンゾチオフェニルである。いくつかの実施形態において、Rはアルキルまたはアルケニルであり、ならびに、A1、A2およびA3の2つは=Oであり、ならびに、A1、A2およびA3基の残りはフェノキシアルキルまたは置換フェノキシアルキル基以外である。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、式(XI):
の新規化合物を提供し、式中、
は単結合もしくは二重結合を表し;
m、n、R3およびR4は、式(III)〜(VI)の化合物について上記に定義されているとおりであり;
R9は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、フリル、ピラニル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり;
R9’は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、フリル、ピラニル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり、ただし、R9またはR9’’がヒドロキシルまたはアミノである場合、R9’はハロゲンまたはアミノではなく;
R9’’は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、フリル、ピラニル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり、ただし、R9’’は、R9またはR9’がヒドロキシルまたはアミノである場合、ハロゲンまたはアミノではなく;
または、R9、R9’およびR9’’の2つ以上は一緒になって環(例えば、アルキレン基またはアリールまたはヘテロアリール基)を形成しており;ならびに
Yは水素またはヒドロキシル保護基である。
を有することが可能であり、式中:
M3は、炭素、窒素、酸素または硫黄であり、ならびに
R14、R14’およびR14’’の各々は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、フリル、ピラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり、ならびに、式中、R14’および/またはR14’’は存在していることも不在であることも可能であり、さらに、式中、R14、R14’およびR14’’の1つがヒドロキシルまたはアミノである場合、R14、R14’およびR14’’の他の2つはハロゲンまたはアミノではない。いくつかの実施形態において、R14、R14’およびR14’’の2つまたは3つは、同一または異なっていることが可能である。
(式中:
yおよびzは、独立して、0〜4の整数(すなわち、0、1、2、3または4)であり;
R11およびR11’は各々、存在する場合、Hおよびアルキルから独立して選択され;
R12およびR12’は各々、存在する場合、Hおよびアルキルから独立して選択され;
M1は、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−C(R13)2−、−NR11−および−CR13=CR13−から選択され、式中、各R13は、存在する場合、H、アルキル、アルコキシルまたはヒドロキシルから独立して選択され;ならびに
M2は、H、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される)
によって置換可能である。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、式(XII):
の化合物を提供し、式中、
、m、n、Y、R3、R4、R9、R9’およびR9’’は、式(XI)の化合物について上記されているとおりであり;Mは、酸素、硫黄または窒素であり;ならびに、R10は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アルキルアシル、ヒドロキシアシル、アルコキシアシル、アミノアシル、アルキルアミノアシルまたはアルキルチオアシルを含む群から選択される。任意選択により、R9、R9’およびR9’’の1つは、−M3(R14)(R14’)(R14’’)であって、式中、M3は炭素、窒素、酸素または硫黄であり;ならびに、R14、R14’およびR14’’の各々は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、ビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、フリル、ピラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり;式中、R14’および/もしくはR14’’は存在していることも不在であることも可能であり、ならびに/または、さらに、式中、R14、R14’およびR14’’の1つがヒドロキシルまたはアミノである場合、R14、R14’およびR14’’の他の2つはハロゲンまたはアミノではない。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、式(XIII):
の化合物を提供し、式中、
、m、n、Y、R3、R4、R9、R9’およびR9’’は、式(XI)の化合物について上記されているとおりであり;ならびに、MおよびR10は、式(XII)の化合物について上記されているとおりである。任意選択により、R9、R9’およびR9’’の1つは−M3(R14)(R14’)(R14’’)であり、式中、M3は炭素、窒素、酸素または硫黄であり;ならびに、R14、R14’およびR14’’の各々は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、ビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、フリル、ピラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり;式中、R14’および/またはR14’’は存在していることも不在であることも可能であり、および/または、さらに、式中、R14、R14’およびR14’’の1つがヒドロキシルまたはアミノである場合、R14、R14’およびR14’’の他の2つはハロゲンまたはアミノではない。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、式(XIV):
の化合物を提供し、式中:
は単結合もしくは二重結合を表し;
m、n、R3およびR4は、式(III)〜(VI)の化合物について上記に定義されているとおりであり;
Yは水素またはヒドロキシル保護基であり;
Mは酸素、窒素または硫黄であり;ならびに
R10は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アルキルアシル、ヒドロキシアシル、アルコキシアシル、アミノアシル、アルキルアミノアシルまたはアルキルチオアシルである。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、式(XV):
の化合物を提供し、式中、
*はラセミまたは鏡像異性体的に純粋であることが可能であるキラル中心を表し;
は単結合もしくは二重結合を表し;
m、n、R3およびR4は、式(III)〜(VI)の化合物について上記に定義されているとおりであり;
YはHまたはヒドロキシル保護基であり;
R9は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、フリル、ピラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり;
R9’は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、フリル、ピラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり、ただし、R9またはR9’’がヒドロキシルまたはアミノである場合、R9’はハロゲンまたはアミノではなく;
R9’’は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、フリル、ピラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり、ただし、R9またはR9’がヒドロキシルまたはアミノである場合、R9’’はハロゲンまたはアミノではなく;
または、R9、R9’およびR9’’の2つ以上は一緒になって環(例えば、アルキレン基またはアリールまたはヘテロアリール基)を形成している。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、式(XVI):
の化合物を提供し、式中、
*は、ラセミまたは鏡像異性体的に純粋であることが可能であるキラル中心を表し;
は単結合もしくは二重結合を表し;
m、n、R3およびR4は、式(III)〜(VI)の化合物について上記に定義されているとおりであり;
YはHまたはヒドロキシル保護基であり;
R9は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、フリル、ピラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり;
R9’は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、フリル、ピラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり、ただし、R9またはR9’’がヒドロキシルまたはアミノである場合、R9’はハロゲンまたはアミノではなく;
R9’’は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ビニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、アシル、アルコキシル、アラルコキシル、置換アラルコキシル、アリールオキシル、チオアルキル、チオアラルキル、チオアリール、フリル、ピラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルまたはアミノであり、ただし、R9またはR9’がヒドロキシルまたはアミノである場合、R9’’はハロゲンまたはアミノではなく;
または、R9、R9’およびR9’’の2つ以上は一緒になって環(例えば、アルキレン基またはアリールまたはヘテロアリール基)を形成している。
本開示のプロセスは、アルケンを含むアルキレン基を介して互いに結合する2つのシクロペンタン環を含む化合物の分子内閉環メタセシス反応を含んでいることが可能である。このアルケンは、分子内メタセシス反応に関与するアルケンの1種である。それ故、本分子内閉環メタセシス反応に関与するアルケン基の1つは、アルケン基の炭素原子の両方が水素以外の少なくとも1個の基で置換されている基である。本開示のプロセスはまた、キラルアリルシクロペンテノンが関与する分子間メタセシス反応を含んでいることが可能であり、および/または、一般に結晶性であると共に従来の結晶化により精製可能である1種または複数種のプロスタノイド前駆体を提供することが可能である。典型的には油であるプロスタグランジン中間体の精製は従来、煩雑なクロマトグラフィによる精製により達成されてきている。
式(I)のキラルアリルシクロペントノンは、従来から異なる方法により調製されており、プロスタグランジンの合成において用いられてきている。多数の例が科学文献および特許文献において記載されている。1996年9月19日の国際特許出願第9628419号パンフレット(Trampota、MiroslavおよびZak、Bohumil);2006年6月15日の国際特許出願第2006063179号パンフレット(Donde、YarivおよびNguyen、Jeremiah H.);Rodriguez,Anaら,Archiv der Pharmazie(ヴァインハイム(Weinheim),ドイツ(Germany)),331(9)巻,279〜282ページ;1998年Kalish,Vincent J.ら,Synthetic Communications,20(11)巻,1641〜5ページ;1990年;岡本専太郎(Okamoto Sentaro)ら,Journal of Organic Chemistry,53(23)巻,5590〜2ページ;1988年;Rodriguez,Ana R.およびSpur,Bernd W.Tetrahedron Letters,43(50)巻,9249〜9253ページ;2002年;2010年9月16日の国際特許出願第2010104344号パンフレット(Oh,Changyoungら);2002年11月14日の国際特許出願第2002090324号パンフレット(Ham,Won−Hunら);Chirality(Obadalova,Ivaら),17(追補),S109〜S113;2005年;谷耕輔(Tani Kousuke)ら,Bioorganic & Medicinal Chemistry,10(4)巻,1093〜1106ページ;2002年;2009年10月15日の米国特許出願公開第20090259058号明細書(Henschke,Julian P.ら);2003年5月15日の国際特許出願第2003040126号パンフレット(Burk,Robert M.ら);2012年4月19日の国際特許出願第2012048447号パンフレット(Henschke,Julian P.ら);2005年10月13日の米国特許出願公開第0050228185号明細書(Donde,Yariv);2004年4月1日の国際特許出願第2004026224号パンフレット(Kim,Yong HyunおよびLee,Yiu Suk)を参照のこと。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、特にこれらに限定されないがルテニウム系触媒などの遷移金属触媒によって触媒される他の好適なアルケンを伴うクロスメタセシス反応を介して、式(I)のキラルアリルシクロペンテノンを他のキラルアリルシクロペンテノン(例えば、式(IA)の化合物)に転換する方法を提供する。上記のスキーム2を参照のこと。スキーム2に示されているアルケンにおいて、R3は、任意の基(例えば、H、アルキル、アラルキルもしくはアリール、または、その置換されたもの)であることが可能であるが、ただし、R3は、電子供与性ではなく、および/または、アルケンの炭素に直接結合したヘテロ原子を含まない。いくつかの実施形態において、R3’およびR3’’基は、式(II)の化合物について上記に定義されているとおりであることが可能である。いくつかの実施形態において、R3’およびR3’’の一方はアルキルであることが可能であるが、両方がアルキルであるわけではない。いくつかの実施形態において、R3’およびR3’’の一方はアルキルであり、他方はHである。いくつかの実施形態において、R8およびR8’は、R3’およびR3’’について定義されているとおり同一の基であることが可能である。いくつかの実施形態において、R8およびR8’の一方はアルキルであり、他方はHである。いくつかの実施形態においては、両方のR8およびR8’がHである。R7およびR7’は、独立して、任意の基(例えば、アルキル、アシル、ハロゲン等)であることが可能である。反応を促進させて完了させるために、反応中に副生成物として形成されるエチレンまたはアルキレンを反応系から除去することが可能である。
本明細書において上記のとおり、式(I)のキラルアリルシクロペンテノンは、科学文献に記載されている様々な方法によって生成可能である。例えば、Mitsudaら.,Applied Microbiology and Biotechnology,31(4)巻,334〜337ページ(1989年);Hazatoら.,Chem.Pharm.Bull.,33(5)巻,1815〜1825ページ(1985年);および、米国特許第7,109,371号明細書を参照のこと。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、特にこれらに限定されないがルテニウム系触媒などの遷移金属触媒により触媒されるメタセシス反応を介して、式(I)のキラルアリルシクロペンテノンを式(III)の化合物に転換する方法を提供する。上記のスキーム3を参照のこと。メタセシス反応は、同一または異なっていることが可能である2つの式(I)の化合物間で行うことが可能である。いくつかの実施形態において、2つの式(I)の化合物は同一である。この反応を促進させて完了させるために、反応中に副生成物として形成されるエチレンまたはアルキレンを反応系から除去することが可能である。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、(a)キラルアリルシクロペンテノンに対する好適な試薬の立体選択的1,4−付加反応、および、(b)メタセシス反応を順次に行うことにより、式(IV)の化合物を生成する方法を提供する。上記のスキーム1Aを参照のこと。メタセシス反応は1,4−付加反応に先行して行うことが可能であり、例えば、式(IV)の化合物は、式(I)の化合物(例えば同一または異なっていることが可能である第2の式(I)の化合物)の金属−触媒クロスメタセシス反応により式(III)の化合物をもたらし、続いて、好適な試薬の1,4二重付加反応により式(IV)の化合物をもたらすことにより、調製可能である。あるいは、1,4−付加はメタセシス反応に先行して行うことが可能であり、例えば、式(IV)の化合物は、式(I)の化合物に対して好適な試薬を1,4−付加して式(II)の化合物をもたらし、続いて、式(II)の化合物(例えば同一または異なっていることが可能である第2の式(II)の化合物)の金属−触媒クロスメタセシス反応により式(IV)の化合物をもたらすことにより、調製可能である。メタセシス反応に係る触媒は、式(III)の化合物の調製方法に記載の遷移金属触媒であることが可能である。
を有し、式(Z)の化合物のA1、A2、A3、A4およびA5は、式(IV)の化合物について上記に記載されているとおりであることが可能であり、一方で、Z’は、例えば、ハロ(すなわち、I、Br、ClまたはF)またはアルコキシであることが可能である。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、シクロペンタン環のカルボニル基の還元(例えば、エナンチオ選択的還元)を介して、式(IV)の化合物を式(V)の化合物に転換する方法を提供する。以下のスキーム5を参照のこと。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、式(V)の化合物(すなわち、2つのシクロペンタンヒドロキシル基で)をカルボン酸(例えば、アルケン酸)または酸塩化物または無水物でエステル化する方法を提供する。以下のスキーム6を参照のこと。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、前駆体化合物の閉環メタセシス(RCM)に基づくアプローチを用いて重要なプロスタグランジン中間体を調製するプロセスを提供し、ここで、前駆体化合物は、少なくとも1つのシクロペンタン環を含み、ここで、少なくとも1つのシクロペンタン環は、少なくとも4個の置換基:−OR1、Rおよび2つの追加の置換基によって置換されており、ここで、R1およびRは上記の式(VII)および式(VIII)の化合物について定義されているとおりであると共に2個の追加の置換基の各々はアルケン部分を含み、さらに、2個の追加の置換基の少なくとも一方は非末端アルケンを含む。いくつかの実施形態においては、式(VI)の化合物を用いて、特にこれらに限定されないがルテニウム系触媒などの遷移金属触媒により触媒されるRCM反応を介して、プロスタグラニン−1,9−ラクトン(例えば、式(VII)のもの)が形成される。以下のスキーム7を参照のこと。それ故、いくつかの実施形態において、前駆体化合物は式(VI)の化合物である。いくつかの実施形態において、前駆体化合物は、本明細書中上記の式(VI−A)の化合物である。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、式(VII)の化合物からのヒドロキシル保護基(すなわち、R1)の除去を介して、式(VIII)のプロスタグランジン中間体を調製するプロセスを提供する。以下のスキーム8を参照のこと。例えば、プロセスは、保護されたヒドロキシル基の加水分解(例えば、酸−または塩基−触媒加水分解)を含むことが可能である。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、式(V)の化合物における二重結合の開裂を介する、式(IX)のプロスタグランジン中間体を調製するプロセスを提供する。以下のスキーム9を参照のこと。例えば、このプロセスは、二重結合のオゾン分解または他の化学的二重結合の開裂を含むことが可能である。式(IX)の化合物は文献において広く記載されており、これまでにおいても、とりわけ、Classics in Total Synthesis,ヴァインハイム,Chapter 5,The Logic of Chemical Synthesis,Wiley,1995年,Chemical Reviews,93巻,1993年,第1533〜1564ページ、Prostaglandin Synthesis,Academic Press,1977年、および、Chinese Journal of Medicinal Chemistry,36巻,1998年,第213〜217ページにおいて開示されているとおり、従来の経路を介したプロスタノイドの生成に用いられてきている。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、以下のスキーム10において示されているとおり、式(I)の化合物と5−ヘキセン酸または5−ヘプタン酸などの好適な長さのアルケン酸との間での金属−触媒クロスメタセシス反応を介して式(X)のプロスタグランジン中間体を調製するプロセスを提供する。式(X)の化合物は文献において広く記載されており、これまでにおいても、プロスタノイドの生成に用いられてきている。1996年9月19日の国際特許出願第9628419号パンフレット(Trampota、MiroslavおよびZak、Bohumil);2006年6月15日の国際特許出願第2006063179号パンフレット(Donde、YarivおよびNguyen、Jeremiah H.);Rodriguez,Anaら;Archiv der Pharmazie(
ンハイム,ドイツ),331(9)巻,279〜282ページ;1998年 Kalish,Vincent J.ら,Synthetic Communications,20(11)巻,1641〜5ページ;1990年;岡本専太郎(Okamoto Sentaro)ら,Journal of Organic Chemistry,53(23)巻,5590〜2ページ;1988年;Rodriguez,Ana R.およびSpur,Bernd W.Tetrahedron Letters,43(50)巻,9249〜9253ページ;2002年;2010年9月16日の国際特許出願第2010104344号パンフレット(Oh,Changyoungら);2002年11月14日の国際特許出願第2002090324号パンフレット(Ham,Won−Hunら);Chirality(Obadalova,Ivaら),17(追補),S109〜S113;2005年;谷耕輔(Tani Kousuke)ら,Bioorganic & Medicinal Chemistry,10(4)巻,1093〜1106ページ;2002年;2009年10月15日の米国特許出願公開第20090259058号明細書(Henschke,Julian P.ら);2003年5月15日の国際特許出願第2003040126号パンフレット(Burk,Robert M.ら);2012年4月19日の国際特許出願第2012048447号パンフレット(Henschke,Julian P.ら);2005年10月13日の米国特許出願公開第0050228185号明細書(Donde,Yariv);2004年4月1日の国際特許出願第2004026224号パンフレット(Kim,Yong HyunおよびLee,Yiu Suk)を参照のこと。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、以下のスキーム11に示されているとおり、2つの可能性のある経路:(a)式(VII−5A)または(VIII−5A)の化合物から好適なホスホネートを伴うHorner−Emmons反応によるもの、および、(b)式(VII−6)または(VIII−6)の化合物と好適なエノンとの間の金属−触媒クロスメタセシス反応を介するものによる、式(XI)のプロスタグランジン中間体を調製するプロセスを提供する。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、(a)式(VII−6)もしくは(VIII−6)のラクトンの加水分解、これに続く、エステル化もしくはアミド結合の形成、または、(b)好適なアルコキシド、チオールもしくはアミンによる同一のラクトンの直接的な開環を介して、式(XIV)のプロスタグランジン中間体を調製するプロセスを提供する。以下のスキーム12を参照のこと。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、(a)式(VII−6)もしくは(VIII−6)のラクトンの加水分解、これに続く、好適なキラルアリルアルコールによるエステル化、または、(b)好適なキラルアリルアルコールのアルコキシドによる同一のラクトンの直接的な開環を介して、式(XV)のプロスタグランジン中間体を調製するプロセスを提供する。以下のスキーム13を参照のこと。
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、金属−触媒(例えば、ルテニウム−触媒)分子内メタセシス反応を介して式(XVI)のプロスタグランジン中間体を調製するプロセスを提供する。以下のスキーム14を参照のこと。
本開示の主題の実施形態において、プロスタグランジンは、式(VII)または(VIII)の化合物のラクトン環を好適な求核剤で開環して開環生成物をもたらすことにより調製可能である。いくつかの実施形態において、求核剤は、水、アルコール(例えば、脂肪族または芳香族アルコール)、チオール(例えば、アルキルチオールおよびアリールチオール)およびアミン(または、特にこれらに限定されないが、スルホンアミドまたはイミドなどの他の窒素求核剤)を含む群から選択される。求核剤は、脱プロトン化形態(例えば、水酸化物、アルコキシドまたはチオレートとして)で、もしくは、アルカリ金属カチオンの塩などの塩(例えば、水酸化物、アルコキシドまたはチオレートのナトリウム、リチウム、カリウムまたはセシウム塩)として提供されることが可能であり、または、反応の最中にインサイツで脱プロトン化されることが可能である。いくつかの実施形態において、求核剤は、特にこれらに限定されないが、エチルアミンなどのアルキルアミンまたはアリールアミンである。いくつかの実施形態において、求核剤は、アルコール、アルコキシド、アルコキシド塩、または、特にこれらに限定されないが、2−プロパノールおよび/またはナトリウムイソプロポキシドなどのこれらの混合物である。
以下の実施例は、技術分野における当業者に対して、本開示の主題の代表的な実施形態を実施するための指針を提供するために含まれている。本開示および技術分野における一般的な技量レベルを考慮すると、以下の実施例は単なる例示であることが意図されており、本開示の主題の範囲から逸脱することなく数多くの変形、変更および改変が可能であることを当業者は認識可能である。
丸底フラスコに、25gの化合物(I’)および100mlの無水トルエンをアルゴン雰囲気下で仕込んだ。反応混合物を70℃に加熱し、100mgのトリシクロヘキシルホスフィン[1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)イミダゾール−2−イリデン][3−フェニル−1H−インデン−1−イリデン]ルテニウム(II)ジクロリド(CAS#:254972−49−1)をこれに添加した。この反応を70℃で12時間撹拌した。エチルビニルエーテル(5ml)を添加し、反応を30分間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、22gの化合物(III’)を明るい黄色の固体として得た。
反応フラスコに、1.0gのヨウ化ビニル誘導体1Iおよび5mLの無水エーテルを仕込んだ。反応溶液を−70℃に冷却し、3.1mLのn−BuLiの1.7Mヘキサン溶液を、添加の最中温度を−65℃未満に維持しながらゆっくりと添加した。この反応を−70℃で2.5時間撹拌した。別のフラスコに、0.466gのCuCNおよび5mLの無水エチルエーテルを窒素雰囲気下で仕込んだ。この混合物を−70℃に冷却し、2.5mLのMeLiの1.6Mエチルエーテル溶液をゆっくりとこれに添加した。冷却浴を外し、混合物を−15℃以下に温め、この温度でこれをさらに45分間撹拌した。次いで、この混合物を−70℃に冷却し、最初の溶液(ビニルリチウム試薬)と窒素雰囲気下で組み合わせた。得られた混合物を−40℃以下に温め、この温度で45分間撹拌した。次いで、これを−70℃に冷却し、0.476gの化合物(III’)の5mLの無水エチルエーテル中の溶液を滴下した。反応を−70℃で2時間撹拌した。冷却浴を外し、反応を飽和NH4Cl溶液で失活させた。次いで、これを−10℃以下に温め、この温度でこれを約2時間撹拌した。この反応混合物をセライトを通してろ過し、分離漏斗に移した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、0.75gの化合物(IV−1)を得た。
反応フラスコに、2gの化合物(II−1)、10mlの無水トルエンおよび50mgのトリシクロヘキシルホスフィン[1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)イミダゾール−2−イリデン][3−フェニル−1H−インデン−1−イリデン]ルテニウム(II)ジクロリドを仕込み、75℃、アルゴン雰囲気下で4時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却した。異なる反応フラスコに、4.1mlのR−CBS1M/トルエンおよび4.1mlのBH3THF1M/THFを仕込んだ。この混合物を−78℃に冷却し、最初の反応混合物を−70Cでフラスコに添加した。この混合物を−78℃で1時間撹拌し、5mlのMeOHで失活させた。この混合物を50mlの0.5M HClで希釈し、2×50mlのMTBEで抽出した。組み合わせた有機物を10mlの塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して2gの化合物(V−1)を得た。
反応フラスコに、8mlの無水THF中の2gの化合物(V−1)、470mgの5−ヘプタン酸、50mgのDMAPを仕込み、520mgのDICを添加した。この混合物を周囲温度で20時間撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルで精製して1.8gの化合物(VI−1)を得た。
反応フラスコに、180mlの無水トルエン中の1.8gの化合物3および50mgのトリシクロヘキシルホスフィン[1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)イミダゾール−2−イリデン][3−フェニル−1H−インデン−1−イリデン]ルテニウム(II)ジクロリドを仕込んだ。この混合物を75℃で4時間撹拌した。次いで、これを周囲温度に冷却し、2mlのビニルエチルエーテルで処理した。溶剤を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製して600mgの化合物(VII−1)を得た。
反応フラスコに、600mgのLAT4および5mlのTHF/5mlのMeOH中の230mgのNH4HF2を仕込んだ。この混合物を40℃で20時間撹拌した。これを50mlの水で希釈し、2×20mlのMTBEで抽出した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製して200mgの化合物(VIII−1)を得た。
反応フラスコに、86.5gのヨウ化ビニル誘導体2Iおよび400mLの無水エーテルを仕込んだ。反応混合物を−70℃に冷却し、107.5mLのn−BuLiの2.5Mヘキサン溶液を、添加の最中温度を−65℃未満に維持しながらゆっくりと添加した。この反応を−70℃で2.5時間撹拌した。別のフラスコに、19.3gのCuCNおよび540mLの無水エチルエーテルを窒素雰囲気下で仕込んだ。この混合物を−70℃に冷却し、134mLのMeLiの1.6Mエチルエーテル溶液をゆっくりとこれに添加した。冷却浴を外し、混合物を−15℃以下に温め、この温度でこれをさらに45分間撹拌した。次いで、この混合物を−70℃に冷却し、最初の溶液(ビニルリチウム試薬)と窒素雰囲気下で組み合わせた。得られた混合物を−40℃以下に温め、この温度で45分間撹拌した。次いで、これを−70℃に冷却し、46gの化合物(I’)の150mLの無水エチルエーテル中の溶液を滴下した。反応を−70℃で2時間撹拌した。冷却浴を外し、反応を飽和NH4Cl溶液で失活させた。次いで、これを−10℃以下に温め、この温度でこれを約2時間撹拌した。この反応混合物をセライトを通してろ過し、分離漏斗に移した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、80gの化合物(II−2)を薄い黄色の固体として得た。
反応フラスコに、10gの化合物(II−2)および40mlの無水トルエンを仕込んだ。アルゴンを溶液に通気させ、反応混合物を70℃に加熱した。50mgのトリシクロヘキシルホスフィン[1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)イミダゾール−2−イリデン][3−フェニル−1H−インデン−1−イリデン]ルテニウム(II)ジクロリドを添加し、反応を70℃で12時間撹拌した。この反応を1mLのエチルビニルエーテルで処理し、30分間撹拌した。次いで、これを濃縮し、粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、9gの化合物(IV−2)をオフホワイトの固体として得た。
反応フラスコに、23mLのBH3−THF錯体の1M溶液および23mLの(R)−CBS1Mトルエン溶液を仕込んだ。この混合物を、周囲温度で10分間撹拌し、−70℃に冷却した。9gの化合物(IV−2)の18mLの無水THF中の溶液を、添加の最中温度を−70℃未満に維持しながら反応混合物にゆっくりと添加した。この反応を10mlのMeOHで失活させ、−15℃以下に温めた。次いで、これを30mlの水で処理し、MTBEで抽出した。層を分離し、有機相を30mlの0.5N HClで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して8.5の化合物(V−2)を得た。
反応フラスコに、40.5gの2Iおよび100mLの無水ジエチルエーテルを仕込んだ。次いで、これを−78℃に冷却し、2.5Mのn−ブチルリチウムのヘキサン中の溶液(42.1mL)をこれに添加した。この混合物を−70℃で2時間撹拌した。別のフラスコに、室温で、18.5mLのCuCN.2LiCl溶液および100mlのエーテルを仕込んだ。懸濁液を−78℃に冷却し、THF中の1.6Mメチルリチウム65.7mLを10分間かけて、温度を<−60℃に維持しながらゆっくりと添加した。この混合物を攪拌しながら30分間−15℃に温め、透明な銅塩溶液を得た。次いで、銅塩溶液を−78℃に冷却し、上記で調製したビニルリチウム溶液をカニューレで添加した。得られた溶液を−40℃に温め、−40℃で30分間撹拌し、次いで、再度−78℃に冷却した。この溶液に、13.8gのIRX−3(すなわち、化合物(III’))を10〜15分間かけてゆっくりと添加した。得られた混合物を−70℃で2時間撹拌し、その後、150mLの飽和塩化アンモニウムをゆっくりと添加することにより失活させた。冷却浴を外し、反応混合物を室温に温め、セライトを通してろ過した。ケーキを30mlのMTBEで洗浄し、層を分離した。この有機層を100mLの塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜20%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、16.7gの化合物(IV−2)を明るい黄色の油として得た。
反応フラスコを窒素でパージし、23mLのBH3.SMe2錯体および8.3mLのR−メチルオキサザボロリジン(トルエン中に1.0M)を仕込んだ。この混合物を周囲温度で少なくとも10分間撹拌し、次いで、−70℃に冷却した。10.6gの化合物(IV−2)の60mLの無水テトラヒドロフラン中の溶液を、この混合物に少なくとも60分間かけ、温度を<−20℃に維持しながら添加した。この混合物を−20℃で少なくとも18時間撹拌した。この混合物を−70℃に冷却し、3mLのMeOHで失活させた。この混合物を25mLのヘキサンで希釈し、−20℃に温めた。水(50mL)をゆっくりとこれに添加し(発泡しながら発熱した)、この混合物を室温で30分間撹拌した。この有機相を分離し、50mLの0.5N HCl、続いて、50mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水(5体積量)で洗浄した。この有機層を無水MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜20%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、6.6gの化合物(V−2)を明るい黄色の油として得た。
反応フラスコを窒素でパージし、0.31gの4−ジメチルアミノピリジン;2.06gの5−ヘプタン酸、2.4mLのN,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、6.6gの化合物(V−2)および20mLの無水テトラヒドロフランを仕込んだ。この混合物を40℃に加熱し、21時間撹拌した。この反応混合物を66mLのMTBEで希釈し、50mLの水で洗浄した。水性層を30mLのMTBEで逆抽出した。組み合わせた有機層を30mLの水性重炭酸ナトリウム、続いて、30mLの塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜20%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、5.9gの化合物(VI−2)を明るい黄色の油として得た。
反応フラスコに、0.5gの化合物(VI−2)および30mLの無水DCMを仕込んだ。アルゴンを溶液に通気させ、50mgのトリシクロヘキシルホスフィン[1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)イミダゾール−2−イリデン][3−フェニル−1H−インデン−1−イリデン]ルテニウム(II)ジクロリドを添加し、この反応を40℃で18時間撹拌した。この反応混合物を2mLのエチルアミン(THF中に2M)で失活させ、1時間撹拌した。この反応混合物をMTBEで希釈し、水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。この有機層を分離し、水性層をMTBEで逆抽出した。組み合わせた有機層を水性重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜10%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、0.41gの化合物(VII−2)を明るい黄色の油として得た。
窒素雰囲気下で、反応フラスコに17.79gのヨウ化ビニル化合物(3I)および30mLの無水MTBEを仕込んだ。反応フラスコを−78℃に冷却し、ヘキサン中の15.12mLの2.5Mn−ブチルリチウムをこれに添加した。この混合物を−70℃で2時間撹拌した。室温で、別のフラスコにCuCN.2LiCl溶液(6.6ml、37.66mmol)および20mLのMTBEを仕込んだ。懸濁液を−78℃に冷却し、23.6mlの1.5Mメチルリチウム溶液を、10分間かけ、温度を−50℃未満に維持しながらゆっくりと添加した。この混合物を−15℃に温め、−5℃〜−10℃で30分間撹拌を続け、透明な銅塩溶液を得た。次いで、この銅塩溶液を−78℃に冷却し、既に調製したビニルリチウム溶液をゆっくりと添加した。得られた黄色溶液を−40℃に温め、−40℃〜−30℃で45分間撹拌し、次いで、再度−78℃に冷却し、続いて、6gの化合物(III’)をゆっくりと添加した。得られた混合物を16時間撹拌した。この反応を、100mLの飽和NH4Clをゆっくりと添加することにより失活させた。次いで、冷却を外し、反応混合物を室温に温め、セライトを通してろ過した。ケーキを30mlのMTBEおよび30mlのヘキサンで洗浄し、層を分離した。この有機層を30mLの塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、0〜5%のEtOAc/ヘキサンを用いるシリカにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を組み合わせ、濃縮して24.5gの生成物IV−3を薄い黄色の油として得た。
反応フラスコに、トルエン(1.4ml)中のボラン−ジメチルスルフィド錯体(BH3.SMe2)およびトルエン(2.54ml)中のR−メチルオキサザボロリジンを仕込んだ。この混合物を室温で15分間撹拌し、次いで、−70℃に冷却した。別のフラスコ中において、化合物(IV−3)(1.48g)をTHF(15ml)中に溶解させ、ボラン試薬を含有する混合物に、60分間かけ、温度を<−50℃に維持しながら添加した。この混合物を−50℃で1時間撹拌し、ゆっくりと−20℃に温め、−20℃で48時間保持した。温度を<10℃に維持しながら、この反応混合物を水(20ml)で失活させた。この混合物を0.5N HCl(15ml)で30分間処理し、次いで、混合物MTBE(30ml)およびヘキサン(20ml)で抽出した。この有機層を重炭酸塩溶液(15ml)、塩水(15ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、10〜30%のEtOAc/ヘキサンを用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.2gの化合物(V−3)を清透な油として得た。
反応フラスコに、周囲温度で、700mLのニトロメタン中の200gの化合物(I’)を仕込んだ。反応フラスコを−10℃〜0℃に冷却し、攪拌しながら9.5gの1,1,3,3テトラメチルグアニジンを添加した。この混合物を、−10℃〜0℃で6時間撹拌した。この混合物を10mlの酢酸でpH4に酸性化し、濃縮してニトロメタンを除去した。次いで、1LのMTBEおよび1Lの0.5N HClを添加し、層を分離した。この有機層を500mLの飽和重炭酸ナトリウム、200mLの塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して156gの化合物(II−5)を得た。
反応フラスコに、トルエン中の535mLのBH3−THF錯体(THF中に1.0M)、535mLのR−CBS(トルエン中に1.0M)および(R)−メチルオキサザボロリジンを仕込んだ。この反応混合物を周囲温度で10分間撹拌し、次いで、−75℃に冷却した。151gの化合物(II−5)の300mLのTHF中の溶液を<−70℃に維持しながら添加し、反応を−75℃で少なくとも1時間撹拌した。この反応を<−70℃に維持しながらメタノールで失活させた。内容物を−15℃以下に温め、450mlの水で希釈し、600mLのMTBEで抽出した。MTBE層を分離し、水性層を600mLのMTBEで再度抽出した。組み合わせた有機層を500mLの0.5N HClおよび塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して120gの化合物(V−5A)を得た。
反応フラスコに、周囲温度で、90gの化合物(V−5A)、51.2mLの5−ヘキセン酸、66.7mLの1,3−ジイソプロピルカルボジイミドおよび7gのDMAPを仕込んだ。この混合物を周囲温度で8時間撹拌し、次いで、混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、89.2gの化合物(VI−5A)を得た。
反応フラスコに、85gの化合物(VI−5A)および8.5Lのトルエンを、周囲温度、アルゴン雰囲気下で仕込んだ。この混合物をアルゴンで30分間パージし、425mgのトリシクロヘキシルホスフィン[1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)イミダゾール−2−イリデン][3−フェニル−1H−インデン−1−イリデン]−ルテニウム(II)ジクロリドをこれに添加した。次いで、これを75℃で1.5時間加熱した。この混合物をエチルビニルエーテルで失活させ、乾燥するまで濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して49.1gの化合物(VII−5)を得た。
反応フラスコに、48gの化合物(VII−5)、480mLのメタノールおよび17.8gのNH4HF2を周囲温度、窒素雰囲気下で仕込んだ。この反応混合物を4時間加熱還流した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、乾燥するまで濃縮した。残渣をDCMで30分間倍散し、ろ過した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、25.2gの化合物(VIII−5)を得た。
反応フラスコにおいて、175gのNH4OAcおよび481gのTiCl3(12%)を850mLの水中に仕込んだ。25gの化合物(VIII−5)の625mLのTHF中の溶液を、この反応混合物に1時間かけてゆっくりと添加した。この反応混合物を3時間撹拌した。次いで、これを1Lの水で希釈し、2Lの酢酸エチルで2回抽出した。これらの有機層を組み合わせ、乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、141gの化合物(VIII−5A’)を得た。
反応フラスコに、778mLの臭化ビニルマグネシウム(THF中に1M)および560mLの無水THFを窒素雰囲気下で仕込むと共に、−25℃に冷却した。71g(778mmol)のCuCNを反応混合物に一度に添加した。この混合物を−25〜−20℃で少なくとも1時間撹拌した。反応内容物を−70〜−75℃に冷却し、56g(223mmol)のシクロペンテノン(I’)を<−70℃に維持しながらゆっくりと添加した。冷却浴を外し、−50〜−55℃に温め、2.5時間撹拌したところ、TLCにより反応の完了が示された。<−30℃に維持しながらこの反応混合物を300mLの水性塩化アンモニウムで失活させ、0〜5℃に温め、セライトを通してろ過した。この混合物を、1LのMTBEで希釈し、層を分離した。この有機物を100mLの塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、61gのビニルシクロペンタノン(II−6A)を得た。
反応フラスコに、窒素雰囲気下で、235mLのBH3−THF錯体(THF中に1.0M)および235mLのR−CBS(トルエン中に1.0M)およびトルエン中の(R)−メチルオキサザボロリジンを仕込んだ。内容物を周囲温度で10分間撹拌し、次いで、−75℃に冷却した。60g(214mmol)のビニルシクロペンタノン(II−6A)および120mLのTHFの混合物を<−70℃に維持しながら添加した。この混合物を−75℃で少なくとも1時間撹拌した。この混合物を、<−70℃に維持しながらメタノールで失活させた。内容物を−15℃に温め、200mLの水、400mLのMTBEで希釈した。MTBE層を分離し、水性層を600mLのMTBEで再度抽出した。組み合わせた有機物を100mLの0.5N HCl、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、46gの化合物(V−6A)を得た。
反応フラスコに、室温、窒素雰囲気下で、45gのアルコール(V−6A)、28.2mLの5−ヘキセン酸、37mLの1,3−ジイソプロピルカルボジイミドおよび3.9gのDMAPを仕込んだ。この混合物を、周囲温度で8時間撹拌した。次いで、この混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、49.5gの化合物(VI−6A)を得た。
12Lの3N RBFに、機械撹拌、凝縮器、TCコントロール、加熱マントルおよびアルゴンブランケットを備え付けた。室温で49g(129mmol)のエステル(VI−6A)および5Lのトルエンを添加した。この混合物を、アルゴンで30分間パージし、245mgのトリシクロヘキシルホスフィン[1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)イミダゾール−2−イリデン][3−フェニル−1H−インデン−1−イリデン]ルテニウム(II)ジクロリドを添加し、アルゴンをパージしながら75℃に加熱した。この混合物を75℃で少なくとも1.5時間撹拌した。この混合物をエチルビニルエーテルで失活させた。内容物を乾燥するまで濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、31.3gの保護されたラクトン化合物(VII−6’)を得た。
反応フラスコに、室温、窒素雰囲気下で、31gの化合物(VII−6’)、310mLのメタノールおよび7.6gのNH4HF2を仕込んだ。この混合物を少なくとも4時間加熱還流し、周囲温度に冷却し、乾燥するまで濃縮した。残渣をDCMで30分間倍散し、ろ過した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、20gのラクトン化合物(VIII−6’)を得た。
反応フラスコに、周囲温度で、4.7gのNaH(60%)および1LのTHFを仕込んだ。この混合物に、33.6gのジエチル3,3−ジフルオロ−2−オキソヘキシルホスホネートの200mLのTHF中の溶液を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下で数分間撹拌し、これに、14gの化合物(VIII−5A’)の200mLのTHF中の溶液を30分間の時間をかけてゆっくりと添加した。この混合物を、出発材料が消費されるまで2日間60℃に加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、200mLの飽和NH4Cl溶液、続いて、200mLの水で処理した。この混合物を400mLの酢酸エチルで2回抽出した。これらの有機層を組み合わせ、乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、10.4gの化合物(VIII−7)を得た。
反応フラスコにおいて、周囲温度、窒素雰囲気下で、10gの化合物(VIII−7)を50mLのTHF中に仕込んだ。この溶液を0℃に冷却し、3.9mLのエチルビニルエーテルをこれに添加し、続いて、5mgのpTSAを添加した。この混合物を0℃で2時間撹拌した。次いで、この反応を200mLの飽和NH4Cl溶液、続いて、200mLの水で処理した。この有機相を1mLのトリエチルアミンを添加した後に濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して10.1gの化合物(VII−7B)を得た。
水素化容器に、周囲温度、窒素雰囲気下で、4.8gの化合物(VII−7B)、250mLのIPAおよび2.5gの10%Pd/Cを仕込んだ。反応器を水素で50psiに加圧し、反応混合物を2時間撹拌した。次いで、これをセライトを通してろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して4.2gの化合物(VII−7C)を得た。
反応フラスコに、周囲温度、窒素雰囲気下で、10mLのBH3−THF錯体(THF中に1.0M)および10mLの(R)−メチルオキサザボロリジン(R−CBS)(トルエン中に1.0M)を仕込んだ。この反応を周囲温度で10分間撹拌し、次いで、−75℃に冷却した。4gの化合物(VII−7C)の8mLのTHF中の溶液を、温度を<−70℃に維持しながらこれに添加した。次いで、この反応を、完了まで(約1時間)−75℃で撹拌した。次いで、これを、温度を<−70℃に維持しながらメタノールで失活させた。この混合物を−15℃以下に温め、10mLの水および15mLのMTBEで希釈した。MTBE層を分離し、水性層を15mLのMTBEで再度抽出した。組み合わせた有機層を10mLの0.5N HCl、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、3.4gの化合物(VII−7D)を得た。
反応フラスコに、周囲温度、窒素雰囲気下で、3.4gの化合物(VII−7D)、0.96gのLiOH、40mLのTHFおよび1mLの水を仕込んだ。この反応を55℃で24時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、1N HClでpH6〜7に酸性化した。次いで、これを50mLのMTBEで抽出した。MTBE層を分離し、水性層を15mLのMTBEで再度抽出した。組み合わせた有機層を20mLの塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して3.3gの化合物(LUB−1)を得た。
反応フラスコに、周囲温度、窒素雰囲気下で、3.3gの化合物(LUB−1)、20mLのTHF、2.1gのDBUおよび1.7mLの臭化ベンジルを仕込んだ。この反応溶液を周囲温度で5時間撹拌した。次いで、これを0℃に冷却し、50mLのMTBEおよび50mLの飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈した。MTBE層を分離し、水性層を15mLのMTBEで再度抽出した。組み合わせた有機層を20mLの塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、3.2gの化合物(LUB−2)を得た。
反応フラスコに、周囲温度、窒素雰囲気下で、3gの化合物(LUB−2)、20mLのトルエン、20mLのDMSOおよび10gの2−ヨード安息香酸(IBX)を仕込んだ。この反応混合物を50℃で少なくとも4時間撹拌した。次いで、これを周囲温度に冷却し、ろ過した。フィルタケーキを40mLのMTBEで洗浄した。組み合わせた有機層を、20mLの水性重炭酸ナトリウム、20mLの水性亜硫酸ナトリウムおよび20mLの塩水で順次に洗浄した。次いで、これらを硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して2.5gの化合物(LUB−3)を得た。
反応フラスコに、周囲温度、窒素雰囲気下で、2.5gのルビプロストンベンジルエステル(LUB−3)、15mLのTHF、15mLの水および45mL酢酸を仕込んだ。この混合物を、出発材料が消費されるまで(少なくとも4時間)40℃で加熱した。次いで、これを周囲温度に冷却し、ろ過した。フィルタを50mLのMTBEで洗浄した。この有機層を、20mLの水性重炭酸ナトリウムおよび20mLの塩水で順次に洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して1.8gのルビプロストンベンジルエステル(LUB−4)を得た。
反応フラスコに、周囲温度、窒素雰囲気下で、38gの化合物(I’)および92.6gのベンジル−5−ヘキソノエートを仕込み、300mLのトルエンを添加した。この混合物をアルゴンで30分間パージし、500mgのトリシクロヘキシルホスフィン[1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)イミダゾール−2−イリデン][3−フェニル−1H−インデン−1−イリデン]ルテニウム(II)ジクロリドを添加し、アルゴンのパージを維持しながら75℃に加熱した。この混合物を75℃で少なくとも10時間撹拌し、エチルビニルエーテルで失活させた。内容物を乾燥するまで濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、40gの化合物(X’)を得た。
反応フラスコに、窒素雰囲気下で26.6gの化合物(7I)および100mLの無水エーテルを仕込んだ。次いで、これを−70〜−75℃に冷却し、29mLのn−BuLi(ヘキサン中に2.5M)を、<−65℃に維持しながらゆっくりと添加した。この反応混合物を<−70℃に冷却し、−75〜−70℃で少なくとも2.5時間撹拌した。別のフラスコに、6.7gのCuCN、150mlの無水エーテルを添加し、−70〜−75℃に冷却した。次いで、45mLのメチルリチウム(ジエチルエーテル中に1.6M)を<−65℃に維持しながらゆっくりと添加した。この混合物を30分間撹拌しながら−15℃に温めて清透な溶液を得た。この反応混合物を<−70℃に冷却し、事前に調製しておいたビニルリチウム試薬を、カニューレにより<−65℃に維持しながらゆっくりと添加した。この混合物を−40℃に温め、−40℃で45分間撹拌し、次いで、再度−78℃に冷却した。この反応を−60〜−65℃で2.5時間撹拌した。この反応混合物を<−65℃に冷却し、29mLの塩化アンモニウムで<−30℃に維持しながら失活させ、0〜5℃に温め、セライトを通してろ過した。ケーキを29mLのMTBEで洗浄した。層を分離し、有機層を29mLの塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、25.5gの化合物(LUB−5)を得た。
室温で、50mLのTHF中の(LUB−5)5gを水素化容器に仕込み、1g(1.0mmol)の10%Pd/Cを添加した。反応器を50psiに加圧し、混合物を2時間撹拌した。この混合物をセライトを通してろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、3gの化合物(LUB−6)を得た。
反応フラスコに、窒素雰囲気下で、3gの化合物(LUB−6)、15mLのDMF、2.5gの重炭酸ナトリウム、0.8gの炭酸カリウムおよび1.4mLの臭化ベンジルを仕込んだ。内容物を30℃の室温で3時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、固形分をろ過した。ろ液を100mLのMTBEで希釈し、50mLの塩水で抽出した。この有機層を分離し、水性層を15mLのMTBEで再度抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、2.7gの化合物(LUB−2A)を得た。
反応フラスコに、窒素雰囲気下、周囲温度で2.7gの化合物(LUB−2A)、20mLのトルエン、20mLのDMSOおよび10gのSIBXを仕込んだ。この混合物を50℃に加熱し、少なくとも4時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、ろ過した。ケーキを40mLのMTBEで洗浄した。この混合物を20mLの水性重炭酸ナトリウムおよび20mLの亜硫酸ナトリウム、20mLの塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、2.3gの化合物(LUB−3A)を得た。
反応フラスコに、窒素雰囲気下、周囲温度で、2.3gの化合物(LUB−3A)、23mLのアセトニトリルおよび2.3gのトリフルオロ酢酸を仕込んだ。この混合物を少なくとも4時間40℃に加熱した。この混合物を室温に冷却し、50mLのMTBEで希釈し、25mLの水で抽出した。この有機層を20mLの水性重炭酸ナトリウムおよび20mLの塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して1.3gの化合物(LUB−4)を得た。
反応フラスコに、60mLの無水エチルエーテルおよび26mLのt−BuLi(ペンタン中に1.6M)を、<−65℃、窒素雰囲気下で仕込んだ。次いで、得られた溶液を<−70℃に冷却し、ヨウ化アルキル(8I)を温度を<−65℃に維持しながらゆっくりと仕込んだ。この反応混合物を−75〜−70℃で少なくとも2時間撹拌し、これに2gのCuCNを一度に添加した。この反応を徐々に−25〜−20℃以下に温め、この温度で1時間撹拌した。この反応を再度−70〜−75℃に冷却し、2gの化合物(III−A)を温度を<−70℃に維持しながらゆっくりと添加した。添加が完了したら冷却浴を外し、反応を−60〜−65℃以下に温め、この温度でこれを0.5時間撹拌した。次いで、この混合物を40mLの塩化アンモニウムで温度を<−30℃に維持しながら失活させ、0〜5℃以下に温め、セライトを通してろ過した。この混合物を25mLのMTBEで希釈し、層を分離し、有機層を20mLの塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して5.9gの化合物(IV−8)を得た。
反応フラスコに、11.6mLのBH3−THF錯体(THF中に1.0M)および11.6mLのR−CBS(トルエン中に1.0M)を仕込んだ。内容物を周囲温度で10分間撹拌し、次いで、−75℃に冷却した。2.6gの化合物(IV−8)の10mLのTHF中の溶液を、温度を<−70℃に維持しながら添加した。この混合物を−75℃で少なくとも1時間撹拌し、メタノールで<−70℃に維持しながら失活させ、−15℃以下に温めた。次いで、これを15mLの水で希釈し、30mLのMTBEで抽出した。MTBE層を除去し、水性層を30mLのMTBEで再度抽出した。組み合わせた有機層を25mLの0.5N HClおよび塩水で順次に洗浄した。次いで、これらを硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して4.3gの化合物(V−8)を得た。
反応フラスコに、2.1gの化合物(V−8)、1.6mLの5−ヘキセン酸、2mLの1,3−ジイソプロピルカルボジイミドおよび0.2gのDMAPを仕込んだ。この混合物を、周囲温度で8時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して4.6gの化合物(VI−8)を得た。
反応フラスコに、アルゴン雰囲気下で、4.5gの化合物(VI−8)、450mLのトルエンおよび22.5mgのトリシクロヘキシルホスフィン[1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)イミダゾール−2−イリデン][3−フェニル−1H−インデン−1−イリデン]ルテニウム(II)ジクロリドを仕込んだ。この反応を75℃で少なくとも1時間撹拌した。この反応をエチルビニルエーテルで失活させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して3.1gの化合物(VII−8)を得た。
反応フラスコに、3gの化合物(VII−8)、25mLのTHFおよび6.5mLの1.0MのTBAFを仕込んだ。この反応を40℃で少なくとも4時間撹拌し、周囲温度に冷却し、20mLのMTBEで希釈し、15mLの水性重炭酸ナトリウムで抽出した。層を分離し、有機相を20mLの塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して1.9gの化合物(VIII−8)を得た。
反応フラスコに、1.3gの化合物(VIII−8)、8mLのトルエン、8mLのDMSOおよび1gの2−ヨード安息香酸(IBX)を仕込んだ。この反応を50℃で少なくとも4時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、ろ過した。フィルタケーキを8mLのMTBEで洗浄した。組み合わせた有機層を6mLの水性重炭酸ナトリウム、6mLのNaSO3、8mLの塩水で順次に洗浄した。その後、これらを硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して1.2gの化合物(UNO−2)を得た。
反応フラスコに、1.0gの化合物(UNO−2)、5mLのIPAおよび2滴の硫酸を仕込んだ。この反応混合物を75℃で少なくとも24時間撹拌した。次いで、この反応混合物を周囲温度に冷却し、6mLのMTBEおよび5mLの水性重炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して0.6gのウノプロストンイソプロピルエステルを得た。
反応フラスコに、窒素雰囲気下で、20gのラクトン化合物(VIII−6)、60mLの水中の13.5gのNaOHおよび200mLのメタノールを仕込んだ。内容物を50°で7時間撹拌し、30℃に冷却し、濃縮した。残渣を100mLのMTBE、100mLの水で希釈し、12N HClでpH2に酸性化した。MTBE層を分離し、水性層を40mLのMTBEで再度抽出した。組み合わせた有機層を20mLの塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、17.6gの化合物(XIV−6)を得た。
反応フラスコに、窒素雰囲気下で17gの化合物(XIV−6)、100mLのDMF、27.7gのK2CO3および34gの2−ヨードプロパンを仕込んだ。内容物を20℃で12時間撹拌した。この混合物を、100mLのMTBEおよび100mLの水で希釈した。MTBE層を分離し、水性層を40mLのMTBEで再度抽出した。組み合わせた有機層を50mLの塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、16.8gの化合物(XIV−6A)を得た。
反応フラスコに、窒素雰囲気下、周囲温度で、16.8gの化合物(XIV−6A)、17.4gのヘプチルビニルケトンおよび60mLのトルエンを仕込んだ。この混合物をアルゴンで30分間パージし、その後、170mgのトリシクロヘキシルホスフィン[1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)イミダゾール−2−イリデン][3−フェニル−1H−インデン−1−イリデン]ルテニウム(II)ジクロリドをこれに添加した。反応溶液を10時間、アルゴン雰囲気下で75℃に加熱した。次いで、これをエチルビニルエーテルで失活させた。溶液を乾燥するまで濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、5.6gの化合物(UNO−1)を得た。
反応フラスコに、周囲温度、窒素雰囲気下で、3gのラクトン(VII−6’’)、1.8gのLiOH、40mLのTHFを仕込み、3mLの水を添加した。この反応を55°で24時間撹拌した。次いで、これを0℃に冷却し、1N HClでpH6〜7に酸性化した。内容物を50mLのMTBEで抽出した。MTBE層を分離し、水性層を15mLのMTBEで再度抽出した。組み合わせた有機層を20mLの塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、2.6gの酸(XIV−6’)を得た。
反応フラスコにおいて、周囲温度、窒素雰囲気下で、2.4gの酸(XIV−6’)、2.1gの4,4−ジフルオロ−オクタ−1−エン−3−オールおよび3.5mLのN−メチルモルホリンを40mLのTHF中に仕込んだ。この混合物を0℃に冷却し、1.6mLの塩化ピバロイルを添加した。内容物を20°で24時間撹拌した。この混合物を0℃に冷却し、NH4ClおよびMTBEで希釈した。MTBE層を分離し、水性層を15mLのMTBEで再度抽出した。組み合わせた有機層を20mLの塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して2.2gのエステル(XV’)を得た。
反応フラスコに、周囲温度、窒素雰囲気下で、2gのエステル(XV’)および200mLのトルエンを仕込んだ。次いで、これをアルゴンで30分間パージし、20mgの「Ru」触媒を添加した。反応をアルゴンのパージを維持しながら75℃に加熱し、この温度で少なくとも1.5時間撹拌した。次いで、これをエチルビニルエーテルで失活させ、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して1.2gの大環式ラクトン(XVI’)を得た。
水素化フラスコに、周囲温度で、20mLのIPA中の1.1gの大環式ラクトン(XVI’)および0.6gの10%Pd/Cを仕込んだ。反応器を50psiに加圧し、混合物を2時間撹拌した。この混合物をセライトを通してろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して0.9gの飽和大環式ラクトン(XVI’−A)を得た。
反応フラスコに、周囲温度、窒素雰囲気(ブランケット)下で、0.9gの飽和大環式ラクトン(XVI’−A)、0.4gのLiOH、10mLのTHFおよび1mLの水を仕込んだ。この反応を55°で24時間撹拌した。次いで、これを0℃に冷却し、1N HClでpH6〜7に酸性化した。内容物を20mLのMTBEで抽出した。MTBE層を分離し、水性層を15mLのMTBEで再度抽出した。組み合わせた有機層を10mLの塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、0.8gの酸(LUB−1A)を得た。
Claims (27)
- 各mが1である、請求項1に記載の化合物。
- 両方のR1および/または両方のR3が同一である、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- R3がHまたはアルキルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が結晶性である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- 式(IV)
(式中:
各mは0〜4の整数であり;
各R1は、独立して、Hまたはヒドロキシル保護基であり;
各R3は、H、アルキル、アラルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され;ならびに
各Rは、アルデヒド、アシル、ニトロアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、ビニルおよびアルキル、または、式:
(式中、
は単結合もしくは二重結合を表し;
A1は、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、ハロゲン、ハロアルキルまたはアルコキシであり;
A2は、アルキル、アラルキル、アリールがハロゲンまたはハロアルキルで置換されたアリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールがハロゲンまたはハロアルキルで置換されたアリールオキシアルキルまたはベンゾチオフェニルであり;
A3は、水素、ヒドロキシルまたは保護されたヒドロキシルであり;
または、式中、A 1 およびA 3 は一緒になって環もしくは=Oを形成し;ならびに
A4およびA5は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシルまたはアラルコキシルである)
のアルケニルからなる群から選択される)
の化合物。 - 各mが1である、請求項6に記載の化合物。
- 両方のR1および/または両方のR3が同一である、請求項6または請求項7に記載の化合物。
- A4およびA5の一方または両方がHである、請求項9に記載の化合物。
- A1、A2およびA3が、H、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、アルキル、アラルキル、アリールがハロゲンまたはハロアルキルで置換されたアリールアルキル、アリールがハロゲンまたはハロアルキルで置換されたアリールオキシアルキル、ベンゾチオフェニルおよびハロからなる群から独立して選択される、請求項9または請求項10に記載の化合物。
- 前記化合物が結晶性である、請求項6〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- 式(V)
(式中:
各mは0〜4の整数であり;
各R1は、独立して、Hまたはヒドロキシル保護基であり;
各R3は、H、アルキル、アラルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され;ならびに
各Rは、アルデヒド、アシル、ニトロアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、ビニルおよびアルキル、または、式:
(式中、
は単結合もしくは二重結合を表し;
A1は、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、ハロゲン、ハロアルキルまたはアルコキシであり;
A2は、アルキル、アラルキル、アリールがハロゲンまたはハロアルキルで置換されたアリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールがハロゲンまたはハロアルキルで置換されたアリールオキシアルキルまたはベンゾチオフェニルであり;
A3は、水素、ヒドロキシルまたは保護されたヒドロキシルであり;
または、式中、A 1 およびA 3 は一緒になって環もしくは=Oを形成し;ならびに
A4およびA5は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシルまたはアラルコキシルである)
のアルケニルからなる群から選択される)
の化合物。 - 各mが1である、請求項13に記載の化合物。
- 両方のR1および/または両方のR3が同一である、請求項13または請求項14に記載の化合物。
- A4およびA5の一方または両方はHである、請求項16に記載の化合物。
- A1、A2およびA3が、H、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、アルキル、アラルキル、アリールがハロゲンまたはハロアルキルで置換されたアリールアルキル、アリールがハロゲンまたはハロアルキルで置換されたアリールオキシアルキル、ベンゾチオフェニルおよびハロからなる群から独立して選択される、請求項16または請求項17に記載の化合物。
- 前記化合物が結晶性である、請求項13〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- 式(VI)
(式中:
各mおよびnは、独立して、0〜4の整数であり;
各R1は、独立して、Hまたはヒドロキシル保護基であり;
各R2、R3、R4およびR5は、H、アルキル、アラルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され;ならびに
各Rは、アルデヒド、アシル、ニトロアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、ビニルおよびアルキル、または、式:
(式中、
は単結合もしくは二重結合を表し;
A1は、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、ハロゲン、ハロアルキルまたはアルコキシであり;
A2は、アルキル、アラルキル、アリールがハロゲンまたはハロアルキルで置換されたアリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールがハロゲンまたはハロアルキルで置換されたアリールオキシアルキルまたはベンゾチオフェニルであり;
A3は、水素、ヒドロキシルまたは保護されたヒドロキシルであり;
または、式中、A 1 およびA 3 の2つは一緒になって環もしくは=Oを形成し;ならびに
A4およびA5は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシルまたはアラルコキシルである)
のアルケニルからなる群から選択される)
の化合物。 - 各nが同一であるか、および/または、2もしくは3である、請求項20に記載の化合物。
- 各mが1である、請求項20または請求項21に記載の化合物。
- 両方のR1および/または両方のR3が同一である、請求項20〜22のいずれか一項に記載の化合物。
- 両方のR2および/またはR4および/またはR5基が同一である、請求項20〜24のいずれか一項に記載の化合物。
- R2、R4およびR5の各々がHまたはアルキルである、請求項25に記載の化合物。
- 前記化合物が結晶性である、請求項20〜26のいずれか一項に記載の化合物。
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