JPH0723356B2 - ４，４―ジスルホニルブタン酸エステル類の製造法 - Google Patents
４，４―ジスルホニルブタン酸エステル類の製造法Info
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- JPH0723356B2 JPH0723356B2 JP62273577A JP27357787A JPH0723356B2 JP H0723356 B2 JPH0723356 B2 JP H0723356B2 JP 62273577 A JP62273577 A JP 62273577A JP 27357787 A JP27357787 A JP 27357787A JP H0723356 B2 JPH0723356 B2 JP H0723356B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ 本発明は、4,4−ジスルホニルブタン酸エステル類の製
造法に関する。
造法に関する。
更に詳細には医薬品として有用であるイソカルバサイク
リン類の合成中間体として有用な、4,4−ジスルホニル
ブタン酸エステル類の製造法に関する。
リン類の合成中間体として有用な、4,4−ジスルホニル
ブタン酸エステル類の製造法に関する。
＜従来技術＞ プロスタグランジンは生体において主として動脈の血管
内壁で産生される局所ホルモンであり、その強力な生理
活性例えば血小板凝集抑制活性，血管拡張活性等により
生体の細胞機能を調節する重要な因子であり、このもの
を直接医薬品として供する試みが行われている［クリニ
カル・ファーマコロジィー・オブ・プロスタサイクリン
（Clinical Pharmacology of Prostacyclin）,Raven Pr
ess,H.Y.,1981］。
内壁で産生される局所ホルモンであり、その強力な生理
活性例えば血小板凝集抑制活性，血管拡張活性等により
生体の細胞機能を調節する重要な因子であり、このもの
を直接医薬品として供する試みが行われている［クリニ
カル・ファーマコロジィー・オブ・プロスタサイクリン
（Clinical Pharmacology of Prostacyclin）,Raven Pr
ess,H.Y.,1981］。
しかし天然プロスタサイクリンは分子内に非常に加水分
解されやすいエノールエーテル結合を有するため、中性
又は酸性条件では容易に失活し、医薬品としてはその化
学的不安定性のため好ましい化合物とはいえない。この
ため天然プロスタサイクリンと同様の生理活性を有する
化学的に安定な合成プロスタサイクリン誘導体が内外で
鋭意検討されている。
解されやすいエノールエーテル結合を有するため、中性
又は酸性条件では容易に失活し、医薬品としてはその化
学的不安定性のため好ましい化合物とはいえない。この
ため天然プロスタサイクリンと同様の生理活性を有する
化学的に安定な合成プロスタサイクリン誘導体が内外で
鋭意検討されている。
近年、カルバサイクリンの二重結合異性体の一種である
イソカルバサイクリン、すなわち、９（Ｏ）−メタノ−
△６ （９α）−プロスタグランジンI1類がこの同族体の
中でも最も強い血小板凝集抑制作用を示すことが発見さ
れ、医薬品としての応用が期待されるようになった［池
上らテトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Let
t.），24,3493（1983），特開昭59−137445号公報］。
イソカルバサイクリン、すなわち、９（Ｏ）−メタノ−
△６ （９α）−プロスタグランジンI1類がこの同族体の
中でも最も強い血小板凝集抑制作用を示すことが発見さ
れ、医薬品としての応用が期待されるようになった［池
上らテトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Let
t.），24,3493（1983），特開昭59−137445号公報］。
一方、最近、本発明者らが別途出願した、イソカルバサ
イクリン類の新規な製造法は、下記SchemeIに示すごと
く、入手容易な（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−シクロペ
ンテノンを出発物質としているため、光学活性体が容易
に得られる点、位置特異的な反応を経ているため、不要
な副生成物が生じない点、短工程で通算収率が高い点な
どで工業的に極めて有利なイソカルバサイクリン類の製
造法である。
イクリン類の新規な製造法は、下記SchemeIに示すごと
く、入手容易な（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−シクロペ
ンテノンを出発物質としているため、光学活性体が容易
に得られる点、位置特異的な反応を経ているため、不要
な副生成物が生じない点、短工程で通算収率が高い点な
どで工業的に極めて有利なイソカルバサイクリン類の製
造法である。
かかるイソカルバサイクリンの製造法において、鍵反応
はC4−ブロックの位置特異的カップリング反応であり、
本反応に用いるジスルホニルブタン酸メチルは、極めて
重要な中間体である。
はC4−ブロックの位置特異的カップリング反応であり、
本反応に用いるジスルホニルブタン酸メチルは、極めて
重要な中間体である。
＜発明の目的＞ 本発明者らは、医薬品として有用なイソカルバサイクリ
ン類を合成するのに必要なC4−ブロックである4,4−ジ
スルホニルブタン酸エステル類の合成法を確立すること
を目的として鋭意研究した結果、目的の4,4−ジスルホ
ニルブタン酸エステル類を新規な合成法で得ることに成
功し、本発明に到達したものである。
ン類を合成するのに必要なC4−ブロックである4,4−ジ
スルホニルブタン酸エステル類の合成法を確立すること
を目的として鋭意研究した結果、目的の4,4−ジスルホ
ニルブタン酸エステル類を新規な合成法で得ることに成
功し、本発明に到達したものである。
＜発明の構成及び効果＞ 本発明では、下記式［Ｉ］ で表わされる4,4−ジスルホニルブタン酸エステル類が
提供される。式［Ｉ］においてR1は水素原子またはC1〜
C4のアルキル基を表わす。かかるC1〜C4のアルキル基と
しては、メチル基，エチル基，プロピル基，ブチル基な
どが挙げられるが、これらのうちメチル基が特に好まし
いものとして挙げることができる。
提供される。式［Ｉ］においてR1は水素原子またはC1〜
C4のアルキル基を表わす。かかるC1〜C4のアルキル基と
しては、メチル基，エチル基，プロピル基，ブチル基な
どが挙げられるが、これらのうちメチル基が特に好まし
いものとして挙げることができる。
R2はC1〜C5のアルキル基又は、置換もしくは非置換のフ
ェニル基を表わす。C1〜C5のアルキル基としては、メチ
ル基，エチル基，プロピル基，ブチル基，ペンチル着な
どが挙げられる。置換もしくは非置換のフェニル基とし
ては、フェニル基,p−トルイル基,p−メトキシフェニル
基などが挙げられる。これらのうちフェニル基が特に好
ましいものとして挙げることができる。
ェニル基を表わす。C1〜C5のアルキル基としては、メチ
ル基，エチル基，プロピル基，ブチル基，ペンチル着な
どが挙げられる。置換もしくは非置換のフェニル基とし
ては、フェニル基,p−トルイル基,p−メトキシフェニル
基などが挙げられる。これらのうちフェニル基が特に好
ましいものとして挙げることができる。
本発明により提供される上記式［Ｉ］で表わされる4,4
−ジスルホニルブタン酸エステル類の好ましい具体例と
しては、下記に示した化合物を挙げることができる。
−ジスルホニルブタン酸エステル類の好ましい具体例と
しては、下記に示した化合物を挙げることができる。
（１）4,4−ビス（フェニルスルホニル）−ブタン酸 （２）4,4−ビス（フェニルスルホニル）−ブタン酸メ
チル （３）4,4−ビス（フェニルスルホニル）−ブタン酸エ
チル （４）4,4−ビス（ｐ−トルイルスルホニル）−ブタン
酸 （５）4,4−ビス（ｐ−トルイルスルホニル）−ブタン
酸メチル （６）4,4−ビス（メタンスルホニル）−ブタン酸 （７）4,4−ビス（メタンスルホニル）−ブタン酸メチ
ル しかしながら、これらに限定されるものではない。
チル （３）4,4−ビス（フェニルスルホニル）−ブタン酸エ
チル （４）4,4−ビス（ｐ−トルイルスルホニル）−ブタン
酸 （５）4,4−ビス（ｐ−トルイルスルホニル）−ブタン
酸メチル （６）4,4−ビス（メタンスルホニル）−ブタン酸 （７）4,4−ビス（メタンスルホニル）−ブタン酸メチ
ル しかしながら、これらに限定されるものではない。
上記式［Ｉ］で表わされる4,4−ジスルホニルブタン酸
エステル類は、下記式［II］ で表わされる4,4−ジチオブタン酸エステル類を酸化剤
と反応せしめ、さらに必要に応じて加水分解反応，エス
テル化反応を行なうことにより製造することができる。
かかる酸化反応は、通常のスルフィドをスルホンに酸化
する反応が応用でき、例えば文献［エス・アール・サン
ドラー，ウォルフ・カロ（S.R.Sandler,W.Caro.），オ
ーガニック・ファンクショナル・グループ・プレパレー
ションズ（Organic Functional Group Preparation
s），アカデミック・プレス・ニューヨーク・アンド・
ロンドン（ACADEMIC PRESS New York and London）1968
年；新実験化学講座,15巻（Ｉ−1,I−２），日本化学会
編，丸善（株）,1976年］などが参考とされる。
エステル類は、下記式［II］ で表わされる4,4−ジチオブタン酸エステル類を酸化剤
と反応せしめ、さらに必要に応じて加水分解反応，エス
テル化反応を行なうことにより製造することができる。
かかる酸化反応は、通常のスルフィドをスルホンに酸化
する反応が応用でき、例えば文献［エス・アール・サン
ドラー，ウォルフ・カロ（S.R.Sandler,W.Caro.），オ
ーガニック・ファンクショナル・グループ・プレパレー
ションズ（Organic Functional Group Preparation
s），アカデミック・プレス・ニューヨーク・アンド・
ロンドン（ACADEMIC PRESS New York and London）1968
年；新実験化学講座,15巻（Ｉ−1,I−２），日本化学会
編，丸善（株）,1976年］などが参考とされる。
酸化剤としては、過マンガン酸塩，クロム酸，酸化ルテ
ニウムなどの重金属酸化物、または過酸化水素,t−ブチ
ルヒドロペルオキシド，クミルヒドロペルオキシドなど
の過酸化物、または過ギ酸，過酢酸，過安息香酸,m−ク
ロロ過安息香酸，モノ過フタル酸，トリフルオロ過酢酸
などの有機過酸、またはペルオキソ硫酸，ペルオキソ二
硫酸カリウム，ペルオキソ二硫酸アンモニウム，ペルオ
キソ一硫酸カリウムなどの硫黄酸化物が挙げられる。こ
の中で好ましくは過酢酸,m−クロロ過安息香酸などの有
機過酸、およびペルオキソ一硫酸カリウムが用いられ
る。さらに好ましくは、過酸化水素−酢酸−無水酢酸よ
り系内で調製される過酢酸および硫酸カリウム−硫酸水
素カリウムと混合されて安定化されたペルオキソ一硫酸
カリウムが用いられる。これらの試薬は原料に対し１〜
20倍当量程度用いられ、好ましくは２〜５倍当量用いら
れる。反応溶媒は用いる酸化剤によって異なるが、過酢
酸などの過酸を用いる場合には、酢酸などが用いられ、
ペルオキソ一硫酸カリウムを用いる場合には水，メタノ
ールなどが用いられるが、これらに限定されるものでは
ない。反応温度は、用いる酸化剤によって異なるが通常
０〜150℃の範囲であり、好ましくは20〜100℃の範囲で
ある。反応時間は用いる酸化剤，反応溶媒の種類，反応
温度，反応量などによって変化するが、通常１〜24時間
程度であり、実施にあたってはシリカゲル薄層クロマト
グラフィーなどで目的物の生成を確認しながら行なうこ
とが好ましい。かかる酸化反応の工程において、反応条
件によってエステル基の加水分解反応を伴なう場合がお
こり得る。また望むならば、通常の方法に従って加水分
解することもできる。さらにかくして得られる4,4−ジ
スルホニルブタン酸類は望むならば、通常用いられる方
法［例えばティー・ダブリュー・グリーン（T.W.Gree
n），プロテクティブ・グループス・イン・オルガニッ
ク・シンセシス（Protective Groups in Organic Synth
esis），ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・ニューヨ
ーク（John Wiley and Sons,New York）,1981年参照］
によりエステル化することができる。
ニウムなどの重金属酸化物、または過酸化水素,t−ブチ
ルヒドロペルオキシド，クミルヒドロペルオキシドなど
の過酸化物、または過ギ酸，過酢酸，過安息香酸,m−ク
ロロ過安息香酸，モノ過フタル酸，トリフルオロ過酢酸
などの有機過酸、またはペルオキソ硫酸，ペルオキソ二
硫酸カリウム，ペルオキソ二硫酸アンモニウム，ペルオ
キソ一硫酸カリウムなどの硫黄酸化物が挙げられる。こ
の中で好ましくは過酢酸,m−クロロ過安息香酸などの有
機過酸、およびペルオキソ一硫酸カリウムが用いられ
る。さらに好ましくは、過酸化水素−酢酸−無水酢酸よ
り系内で調製される過酢酸および硫酸カリウム−硫酸水
素カリウムと混合されて安定化されたペルオキソ一硫酸
カリウムが用いられる。これらの試薬は原料に対し１〜
20倍当量程度用いられ、好ましくは２〜５倍当量用いら
れる。反応溶媒は用いる酸化剤によって異なるが、過酢
酸などの過酸を用いる場合には、酢酸などが用いられ、
ペルオキソ一硫酸カリウムを用いる場合には水，メタノ
ールなどが用いられるが、これらに限定されるものでは
ない。反応温度は、用いる酸化剤によって異なるが通常
０〜150℃の範囲であり、好ましくは20〜100℃の範囲で
ある。反応時間は用いる酸化剤，反応溶媒の種類，反応
温度，反応量などによって変化するが、通常１〜24時間
程度であり、実施にあたってはシリカゲル薄層クロマト
グラフィーなどで目的物の生成を確認しながら行なうこ
とが好ましい。かかる酸化反応の工程において、反応条
件によってエステル基の加水分解反応を伴なう場合がお
こり得る。また望むならば、通常の方法に従って加水分
解することもできる。さらにかくして得られる4,4−ジ
スルホニルブタン酸類は望むならば、通常用いられる方
法［例えばティー・ダブリュー・グリーン（T.W.Gree
n），プロテクティブ・グループス・イン・オルガニッ
ク・シンセシス（Protective Groups in Organic Synth
esis），ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・ニューヨ
ーク（John Wiley and Sons,New York）,1981年参照］
によりエステル化することができる。
原料化合物である下記式［II］ ［式中、R11,R2は前記定義に同じである。］ で表わされる4,4−ジチオブタン酸エステル類は下記式
［III］ ［式中、R12は前記定義に同じである。］ で表わされる３−ホルミルプロパン酸エステル類をチオ
ケタール化することによって得ることができる。かかる
チオケタール化反応は通常用いられる方法［ティー・ダ
ブリュー・グリーン（T.W.Green），プロテグティブ・
グループス・イン・オルガニック・シンセシス（Protec
tive Groups in Organic Synthesis），ジョン・ウィリ
ー・アンド・サンズ，ニューヨーク（John Wiley and S
ons,New York）,1981年pp129〜138参照］により行なう
ことができる。例えば濃塩酸,p−トルエンスルホン酸，
硫酸，三フッ化ホウ素などの酸触媒の存在下チオフェノ
ールなどのチオール類を作用させることにより行なうこ
とができる。またさらに過剰の塩化トリメチルシランと
チオール類を作用させることによっても行なうことがで
きる。
［III］ ［式中、R12は前記定義に同じである。］ で表わされる３−ホルミルプロパン酸エステル類をチオ
ケタール化することによって得ることができる。かかる
チオケタール化反応は通常用いられる方法［ティー・ダ
ブリュー・グリーン（T.W.Green），プロテグティブ・
グループス・イン・オルガニック・シンセシス（Protec
tive Groups in Organic Synthesis），ジョン・ウィリ
ー・アンド・サンズ，ニューヨーク（John Wiley and S
ons,New York）,1981年pp129〜138参照］により行なう
ことができる。例えば濃塩酸,p−トルエンスルホン酸，
硫酸，三フッ化ホウ素などの酸触媒の存在下チオフェノ
ールなどのチオール類を作用させることにより行なうこ
とができる。またさらに過剰の塩化トリメチルシランと
チオール類を作用させることによっても行なうことがで
きる。
反応溶媒は、エーテル，ベンゼン，トルエン，ジクロロ
メタン，クロロホルムなどの非プロトン性溶媒が好まし
いものとして挙げることができる。反応温度は用いる試
薬，溶媒によって異なるが、０〜100℃の範囲が好まし
いものとして挙げることができる。しかしながら、かか
るチオケタール化反応はこれらの方法に限定されるもの
ではない。
メタン，クロロホルムなどの非プロトン性溶媒が好まし
いものとして挙げることができる。反応温度は用いる試
薬，溶媒によって異なるが、０〜100℃の範囲が好まし
いものとして挙げることができる。しかしながら、かか
るチオケタール化反応はこれらの方法に限定されるもの
ではない。
出発原料にあたる上記式［III］で表わされる３−ホル
ミルプロパン酸エステル類は既知物質であり、例えば市
販の３−カルボメトキシ−プロピオニルクロライドを文
献の方法［シー・ジー・シェファーら（C.G.Shaefer,et
al）シンセシス（Synthesis）,767頁,1976年」に従い還
元することによって容易に得られる。
ミルプロパン酸エステル類は既知物質であり、例えば市
販の３−カルボメトキシ−プロピオニルクロライドを文
献の方法［シー・ジー・シェファーら（C.G.Shaefer,et
al）シンセシス（Synthesis）,767頁,1976年」に従い還
元することによって容易に得られる。
かくして、工業的に入手容易な３−カルボメトキシ−プ
ロピオニルクロライドより３工程で、前記式［Ｉ］で表
わされる4,4−ジスルホニル−ブタン酸エステル類を製
造することができる。
ロピオニルクロライドより３工程で、前記式［Ｉ］で表
わされる4,4−ジスルホニル−ブタン酸エステル類を製
造することができる。
また一方、前記式［Ｉ］で表わされる4,4−ジスルホニ
ルブタン酸エステル類は、下記式［Ｖ］ ［式中、R2は前記定義に同じである。］ で表わされるジスルホニルメタン類を塩基で処理し、次
いで下記式［VI］ ［式中、R13は前記定義に同じである。］ で表わされるアクリル酸エステル類と反応せしめ、さら
に必要に応じて加水分解反応，エステル化反応を行なう
ことにより製造することができる。かかる反応に用いら
れる塩基としては、水酸化ナトリウム，水酸化カリウ
ム，ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，ナ
トリウムアミド，カリウムアミド，リチウムジイソプロ
ピルアミドなど、当技術分野において通常用いられる塩
基を好ましいものとして挙げることができる。特に好ま
しくは水素化ナトリウムを挙げることができる。反応溶
媒としては、用いる試薬によっても異なるが、水素化ナ
トリウムを用いる場合にはジメチルホルムアミド，シメ
チルスルホキシドなどの極性溶媒が用いられる。
ルブタン酸エステル類は、下記式［Ｖ］ ［式中、R2は前記定義に同じである。］ で表わされるジスルホニルメタン類を塩基で処理し、次
いで下記式［VI］ ［式中、R13は前記定義に同じである。］ で表わされるアクリル酸エステル類と反応せしめ、さら
に必要に応じて加水分解反応，エステル化反応を行なう
ことにより製造することができる。かかる反応に用いら
れる塩基としては、水酸化ナトリウム，水酸化カリウ
ム，ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，ナ
トリウムアミド，カリウムアミド，リチウムジイソプロ
ピルアミドなど、当技術分野において通常用いられる塩
基を好ましいものとして挙げることができる。特に好ま
しくは水素化ナトリウムを挙げることができる。反応溶
媒としては、用いる試薬によっても異なるが、水素化ナ
トリウムを用いる場合にはジメチルホルムアミド，シメ
チルスルホキシドなどの極性溶媒が用いられる。
反応温度は用いる試薬，溶媒によっても異なるが−50℃
〜100℃の範囲が好ましいものとして挙げることがで
き、特に好ましくは０〜40℃の範囲を挙げることができ
る。反応時間は、用いる試薬，溶媒，温度によって異な
るが、30分間〜20時間程度であり、実施にあたってはシ
リカゲル薄層クロマトグラフィーなどで目的物の生成を
確認しながら行なうことが好ましい。反応試薬の量につ
いては、前記式［Ｖ］で表わされるジスルホニルメタン
類を0.5〜２当量の塩基で処理し、これに0.5〜２当量の
前記式［VI］で表わされるアクリル酸エステル類と反応
させることが好ましい。かくして前記式［Ｉ］で表わさ
れる4,4−ジスルホニルブタン酸エステル類が製造され
るが反応条件などはこれらに限定されるものではない。
〜100℃の範囲が好ましいものとして挙げることがで
き、特に好ましくは０〜40℃の範囲を挙げることができ
る。反応時間は、用いる試薬，溶媒，温度によって異な
るが、30分間〜20時間程度であり、実施にあたってはシ
リカゲル薄層クロマトグラフィーなどで目的物の生成を
確認しながら行なうことが好ましい。反応試薬の量につ
いては、前記式［Ｖ］で表わされるジスルホニルメタン
類を0.5〜２当量の塩基で処理し、これに0.5〜２当量の
前記式［VI］で表わされるアクリル酸エステル類と反応
させることが好ましい。かくして前記式［Ｉ］で表わさ
れる4,4−ジスルホニルブタン酸エステル類が製造され
るが反応条件などはこれらに限定されるものではない。
以上述べたごとく、３−カルボメトキシプロピオニルク
ロライドおよびアクリル酸エステルという工業的に入手
容易な出発原料より２通りの方法により前記式［Ｉ］で
表わされる4,4−ジスルホニルブタン酸エステル類を製
造することができる。
ロライドおよびアクリル酸エステルという工業的に入手
容易な出発原料より２通りの方法により前記式［Ｉ］で
表わされる4,4−ジスルホニルブタン酸エステル類を製
造することができる。
以上の方法により製造される前記式［Ｉ］で表わされる
4,4−ジスルホニルブタン酸エステル類は、PGI2様活性
例えば血小板凝集抑制作用，血管拡張作用，降圧作用，
細胞保護作用等を有することが期待され、医薬品として
有望視されているイソカルバサイクリンを合成する中間
体として有用な化合物である。
4,4−ジスルホニルブタン酸エステル類は、PGI2様活性
例えば血小板凝集抑制作用，血管拡張作用，降圧作用，
細胞保護作用等を有することが期待され、医薬品として
有望視されているイソカルバサイクリンを合成する中間
体として有用な化合物である。
以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本
発明はこれらに限定されるものではない。
発明はこれらに限定されるものではない。
参考例１ ４−オキソ−ブタン酸メチルの合成 窒素雰囲気下、2,6−ルチジン（1.07g,10mM）の無水テ
トラヒドロフラン（40ml）溶液に10％パラジウム−炭素
（0.18g）を加え、水素雰囲気下に置換後、激しく撹拌
しながら３−カルボメトキシ−プロピオニルクロライド
（1.51g,10mM）の無水テトラヒドロフラン（10ml）溶液
を室温で、10分間かけて滴下した。室温下３時間撹拌
後、減圧下、溶媒を留去し、残渣にジエチルエーテル
（20ml）とヘキサン（20ml）を加えてよく振りまぜた後
不溶物を別した。液を減圧下濃縮して目的物の４−
オキソブタン酸メチル（0.63g,粗収率43％）を得た。さ
らにこの粗成物は減圧蒸留（125℃/17mmHg）により精製
できた。
トラヒドロフラン（40ml）溶液に10％パラジウム−炭素
（0.18g）を加え、水素雰囲気下に置換後、激しく撹拌
しながら３−カルボメトキシ−プロピオニルクロライド
（1.51g,10mM）の無水テトラヒドロフラン（10ml）溶液
を室温で、10分間かけて滴下した。室温下３時間撹拌
後、減圧下、溶媒を留去し、残渣にジエチルエーテル
（20ml）とヘキサン（20ml）を加えてよく振りまぜた後
不溶物を別した。液を減圧下濃縮して目的物の４−
オキソブタン酸メチル（0.63g,粗収率43％）を得た。さ
らにこの粗成物は減圧蒸留（125℃/17mmHg）により精製
できた。
このもののスペクトルデータは以下の通りであった。
NMR（CDCl3,δppm）； 2.5〜2.9（4H,m）,3.69（3H,s）,9.81（1H,s）． IR（neat,cm-1）； 2960,1740,1720,1440,1360,1200,1170. 実施例１ 4,4−ビス（フェニルチオ）−ブタン酸メチルの合成 参考例１で得られた４−オキソ−ブタン酸メチル（232m
g）のクロロホルム（4ml）溶液にチオフェノール（441m
g）を加え、次いでトリメチルシリルクロライド（326m
g）のクロロホルム（4ml）溶液を10分間かけてゆっくり
と加えた。反応混合物を室温のまま12時間撹拌した後、
炭酸水素ナトリウムの４％水溶液（10ml）を加え10分間
撹拌し、有機物を塩化メチレンで抽出した。抽出液を炭
酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水で順次洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、過後濃縮して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝7:1）に付して、目的の4,4−ビス（フ
ェニルチオ）−ブタン酸メチル（333mg,収率52％）を得
た。
g）のクロロホルム（4ml）溶液にチオフェノール（441m
g）を加え、次いでトリメチルシリルクロライド（326m
g）のクロロホルム（4ml）溶液を10分間かけてゆっくり
と加えた。反応混合物を室温のまま12時間撹拌した後、
炭酸水素ナトリウムの４％水溶液（10ml）を加え10分間
撹拌し、有機物を塩化メチレンで抽出した。抽出液を炭
酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水で順次洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、過後濃縮して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝7:1）に付して、目的の4,4−ビス（フ
ェニルチオ）−ブタン酸メチル（333mg,収率52％）を得
た。
このもののスペクトルデータは以下の通り。
NMR（CDCl，δppm） 2.0〜2.3（2H,m）,2.5〜2.8（2H,m）,3.64（3H,s）,4.4
8（1H,t,J＝7Hz）,7.2〜7.6（10H,m）． IR（neat,cm-1） 2950,1735,1580,1480,1430,740,690. 実施例２ 4,4−ビス（フェニルスルホニル）−ブタン酸メチルの
合成 実施例１で得られた4,4−ビスフェニルチオ−ブタン酸
メチル（318mg）の酢酸（2ml）溶液に無水酢酸（0.5m
l）を加え０℃に冷却し、35％過酸化水素水（0.6ml）を
ゆっくり滴下した。反応混合物を徐々に昇温し、最終的
に50〜60℃の温度範囲で４時間撹拌した。反応混合物に
水30mlを加え有機物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を炭
酸水素ナトリウム水溶液，亜硫酸水素ナトリウム水溶
液，および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。過後、濃縮して得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝3:1）に付して、目的の4,4−ビス（フェニルスルホ
ニル）−ブタン酸メチル（276mg,収率72％）を得た。
8（1H,t,J＝7Hz）,7.2〜7.6（10H,m）． IR（neat,cm-1） 2950,1735,1580,1480,1430,740,690. 実施例２ 4,4−ビス（フェニルスルホニル）−ブタン酸メチルの
合成 実施例１で得られた4,4−ビスフェニルチオ−ブタン酸
メチル（318mg）の酢酸（2ml）溶液に無水酢酸（0.5m
l）を加え０℃に冷却し、35％過酸化水素水（0.6ml）を
ゆっくり滴下した。反応混合物を徐々に昇温し、最終的
に50〜60℃の温度範囲で４時間撹拌した。反応混合物に
水30mlを加え有機物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を炭
酸水素ナトリウム水溶液，亜硫酸水素ナトリウム水溶
液，および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。過後、濃縮して得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝3:1）に付して、目的の4,4−ビス（フェニルスルホ
ニル）−ブタン酸メチル（276mg,収率72％）を得た。
このもののスペクトルデータは以下の通りであった。
NMR（CDCl3,δppm）： 2.3〜2.6（2H,m）,2.6〜2.9（2H,m）,3.63（3H,s）,4.8
3（1H,t,J＝6Hz）,7.5〜7.8（6H,m）,7.8〜8.1（4H,
m）． IR（KBr disc,cm-1）： 2950,1730,1580,1445,1330,1310,1160,1080,750,730,69
0. 実施例３ 4,4−ビス（フェニルスルホニル）−ブタン酸メチルの
合成 実施例１で得られた4,4−ビス（フェニルチオ）−ブタ
ン酸メチル（140mg）のメタノール（10ml）容器にペル
オキソ−硫酸カリウム（OXONE ）3gを加え室温で４時
間撹拌した。次いで反応混合物に水（20ml）を加え、酢
酸エチルで有機物を抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。過後濃縮し
て、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付して目的の4,4−ビス（フェニルスルホニル）−
ブタン酸メチル（119mg,収率70％）を得た。
3（1H,t,J＝6Hz）,7.5〜7.8（6H,m）,7.8〜8.1（4H,
m）． IR（KBr disc,cm-1）： 2950,1730,1580,1445,1330,1310,1160,1080,750,730,69
0. 実施例３ 4,4−ビス（フェニルスルホニル）−ブタン酸メチルの
合成 実施例１で得られた4,4−ビス（フェニルチオ）−ブタ
ン酸メチル（140mg）のメタノール（10ml）容器にペル
オキソ−硫酸カリウム（OXONE ）3gを加え室温で４時
間撹拌した。次いで反応混合物に水（20ml）を加え、酢
酸エチルで有機物を抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。過後濃縮し
て、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付して目的の4,4−ビス（フェニルスルホニル）−
ブタン酸メチル（119mg,収率70％）を得た。
このもののスペクトルデータは実施例２で得られたもの
と同じであった。
と同じであった。
実施例４ 4,4−ビス（フェニルスルホニル）−ブタン酸の合成 ２フラスコに酢酸（400ml），無水酢酸（200ml），お
よび35％過酸化水素水（200ml）を入れ、60℃の油浴に
つけた。これに実施例１の方法で得られた4,4−ビス
（フェニルチオ）−ブタン酸メチル50gの酢酸（100ml）
溶液をフラスコ内の温度が60〜80℃の範囲内であるよう
に調節しながらゆっくりと滴下した。滴下後油浴の温度
を120℃に上げ、２時間加熱，還流した。反応混合物を
放冷後、３の氷水に注ぎ、析出してきた白色結晶を
取し、目的の4,4−ビス（フェニルスルホニル）−ブタ
ン酸（33g,収率57％）を得た。
よび35％過酸化水素水（200ml）を入れ、60℃の油浴に
つけた。これに実施例１の方法で得られた4,4−ビス
（フェニルチオ）−ブタン酸メチル50gの酢酸（100ml）
溶液をフラスコ内の温度が60〜80℃の範囲内であるよう
に調節しながらゆっくりと滴下した。滴下後油浴の温度
を120℃に上げ、２時間加熱，還流した。反応混合物を
放冷後、３の氷水に注ぎ、析出してきた白色結晶を
取し、目的の4,4−ビス（フェニルスルホニル）−ブタ
ン酸（33g,収率57％）を得た。
このもののスペクトルデータは以下の通りであった。
NMR（CDCl3,δppm） 2.4〜2.6（2H,m）,2.8〜3.0（2H,m）,4.75（1H,t,J＝6H
z）,7.4〜8.1（10H,m）． IR（KBr,disc,cm-1） 3070,2950,1705,1455,1335,1320,1255,1165,1155,1145,
1080,755,725,685. 実施例５ 4,4−ビス（フェニルスルホニル）−ブタン酸メチルの
合成 実施例４で得られた4,4−ビス（フェニルスルホニル）
−ブタン酸（33g）の塩化メチレン（800ml）溶液に、メ
タノール（200ml）および濃硫酸（10ml）を加えて12時
間室温で撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えて硫酸を中和し、分液後、水層を塩化メチレ
ンで２回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、過，濃縮し、得
られた粗製の4,4−ビス（フェニルスルホニル）−ブチ
ル酸メチルを塩化メチレン−ジエチルエーテルより再結
晶して、目的の精製品（31.7g,収率92％）を得た。
z）,7.4〜8.1（10H,m）． IR（KBr,disc,cm-1） 3070,2950,1705,1455,1335,1320,1255,1165,1155,1145,
1080,755,725,685. 実施例５ 4,4−ビス（フェニルスルホニル）−ブタン酸メチルの
合成 実施例４で得られた4,4−ビス（フェニルスルホニル）
−ブタン酸（33g）の塩化メチレン（800ml）溶液に、メ
タノール（200ml）および濃硫酸（10ml）を加えて12時
間室温で撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えて硫酸を中和し、分液後、水層を塩化メチレ
ンで２回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、過，濃縮し、得
られた粗製の4,4−ビス（フェニルスルホニル）−ブチ
ル酸メチルを塩化メチレン−ジエチルエーテルより再結
晶して、目的の精製品（31.7g,収率92％）を得た。
このもののスペクトルデータは、実施例２で得たものと
一致した。
一致した。
実施例６ 4,4−ビス（フェニルスルホニル）−ブタン酸の合成 窒素気流下、水素化ナトリウム（60％ oil dispersion,
12.0g）を無水ジメチルホルムアミド（200ml）に懸濁さ
せ、これに室温でビス（フェニルスルホニル）メタン
（88.9g）の無水ジメチルホルムアミド（100ml）溶液を
75分間かけてゆっくり加えた。反応容器を氷水浴につけ
て冷却し、これにアクリル酸メチル（31.0g）をゆっく
り滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、２規
定塩酸（500ml）に注ぎ、有機物を酢酸エチルで抽出
し、抽出液を水，飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、過，濃縮し、粗製の4,4−ビ
ス（フェニルスルホニル）−ブタン酸メチル136gを得
た。このものをテトラヒドロフラン（400ml）にとか
し、次いで４規定水酸化リチウム水溶液（250ml）を加
え室温で20時間撹拌した。塩酸を加えて中和した後、目
的物を酢酸エチルで抽出し、水，飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。過後濃縮して得ら
れた油状物に酢酸エチルを少量加えて結晶化させ、目的
の4,4−ビス（フェニルスルホニル）ブタン酸（54.0g,
収率49％）を得た。
12.0g）を無水ジメチルホルムアミド（200ml）に懸濁さ
せ、これに室温でビス（フェニルスルホニル）メタン
（88.9g）の無水ジメチルホルムアミド（100ml）溶液を
75分間かけてゆっくり加えた。反応容器を氷水浴につけ
て冷却し、これにアクリル酸メチル（31.0g）をゆっく
り滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、２規
定塩酸（500ml）に注ぎ、有機物を酢酸エチルで抽出
し、抽出液を水，飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、過，濃縮し、粗製の4,4−ビ
ス（フェニルスルホニル）−ブタン酸メチル136gを得
た。このものをテトラヒドロフラン（400ml）にとか
し、次いで４規定水酸化リチウム水溶液（250ml）を加
え室温で20時間撹拌した。塩酸を加えて中和した後、目
的物を酢酸エチルで抽出し、水，飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。過後濃縮して得ら
れた油状物に酢酸エチルを少量加えて結晶化させ、目的
の4,4−ビス（フェニルスルホニル）ブタン酸（54.0g,
収率49％）を得た。
このもののスペクトルデータは実施例４で得たものと同
じであった。さらに実施例５と同様の方法によりメチル
エステル化したところ、4,4−ビス（フェニルスルホニ
ル）−ブタン酸メチル55.1g（98％）が得られた。
じであった。さらに実施例５と同様の方法によりメチル
エステル化したところ、4,4−ビス（フェニルスルホニ
ル）−ブタン酸メチル55.1g（98％）が得られた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 羽里 篤夫 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社生物医学研究所内 (56)参考文献 「ＰＲＯＢＬ．ＰＯＬＵＣＨ．ＰＯＬＵ ＰＲＯＤ．」Ｐ．183−186（1967)
Claims (4)
- 【請求項１】下記式［II］ で表わされる4,4−ジチオブタン酸エステル類を酸化剤
と反応せしめ、さらに必要に応じて加水分解反応，エス
テル化反応を行なうことを特徴とする、下記式［Ｉ］ で表わされる4,4−ジスルホニルブタン酸エステル類の
製造法。 - 【請求項２】酸化剤が有機過酸である特許請求の範囲第
１項記載の4,4−ジスルホニルブタン酸エステル類の製
造法。 - 【請求項３】酸化剤がペルオキソ一硫酸カリウムである
特許請求の範囲第１項記載の4,4−ジスルホニルブタン
酸エステル類の製造法。 - 【請求項４】下記式［III］ ［式中、R12はC1〜C4のアルキル基を表わす。］ で表わされる３−ホルミル−プロパン酸エステル類に下
記式［IV］ R2SH …［IV］ で表わされるチオール類を酸触媒存在下縮合反応せし
め、下記式［II］ で表わされる4,4−ジチオブタン酸エステル類を製造し
た後、酸化剤と反応させることを特徴とする、下記式
［Ｉ］ で表わされる4,4−ジスルホニルブタン酸エステルの製
造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62273577A JPH0723356B2 (ja) | 1987-10-30 | 1987-10-30 | ４，４―ジスルホニルブタン酸エステル類の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62273577A JPH0723356B2 (ja) | 1987-10-30 | 1987-10-30 | ４，４―ジスルホニルブタン酸エステル類の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01117855A JPH01117855A (ja) | 1989-05-10 |
| JPH0723356B2 true JPH0723356B2 (ja) | 1995-03-15 |
Family
ID=17529738
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62273577A Expired - Fee Related JPH0723356B2 (ja) | 1987-10-30 | 1987-10-30 | ４，４―ジスルホニルブタン酸エステル類の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0723356B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9071872B2 (en) | 2003-01-30 | 2015-06-30 | Rovi Guides, Inc. | Interactive television systems with digital video recording and adjustable reminders |
| US9125169B2 (en) | 2011-12-23 | 2015-09-01 | Rovi Guides, Inc. | Methods and systems for performing actions based on location-based rules |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2834501B2 (ja) * | 1989-11-25 | 1998-12-09 | 鐘淵化学工業株式会社 | ３，４―エポキシ酪酸エステルの製法および中間体 |
| JP4951295B2 (ja) * | 2005-09-05 | 2012-06-13 | 富士フイルム株式会社 | 近赤外線吸収色素化合物の製造方法 |
-
1987
- 1987-10-30 JP JP62273577A patent/JPH0723356B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 「ＰＲＯＢＬ．ＰＯＬＵＣＨ．ＰＯＬＵＰＲＯＤ．」Ｐ．１８３−１８６（１９６７） |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9071872B2 (en) | 2003-01-30 | 2015-06-30 | Rovi Guides, Inc. | Interactive television systems with digital video recording and adjustable reminders |
| US9125169B2 (en) | 2011-12-23 | 2015-09-01 | Rovi Guides, Inc. | Methods and systems for performing actions based on location-based rules |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01117855A (ja) | 1989-05-10 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |