JP6485799B2 - 三光子励起により発光する発光性組成物 - Google Patents
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Description
マルチカラーで検出する場合、発光物質の発光波長が重なり合わないよう、発光ピークのバンド幅が狭い発光物質が必要とされる。本願の発明者らは既に生体深部での三次元バイオイメージングを可能とする二光子吸収化合物を開発しているが(非特許文献3)、それら従来の化合物は、発光ピークのバンド幅が広く(バンド幅〜100nm)、生体深部の三次元マルチカラーイメージングには適していない。
特許文献1には、1,10−フェナントロリン(1,10-phenanthroline,phen)とヘキサフルオロアセチルアセトン(hexafluoroacetylacetone,hfa)を配位子にもつ錯体、Eu(hfa)3(phen)の発光がシャープであることは記載されているが、その励起光は、波長が335nmであり、紫外領域の光である。
また、非特許文献4には、以下の構造の配位子を有するEu錯体が、励起光800nmで三光子吸収が起こり発光することが開示されているが、それより波長の長い励起光、すなわち、より生体への透過性の高い励起光で三光子吸収が起こり発光することは示されていない。
(1)式(1)
n1は0〜3の整数を表し、
n2は2〜5の整数を表し、
n3は0〜3の整数を表し、
Lは、同一でも異なっていてもよく、1,1,1,5,5,5−ヘキサフルオロアセチルアセトン(hfa)、1,3−ジフェニル−1,3−プロパンジオン(dpp)、4,4,4−トリフルオロ−1−(2−ナフチル)−1,3−ブタンジオン(ntfa)、1,10−フェナントロリン(phen)から選択される二座配位子を表し、
Xは、Cl、Br又はIを表し、
Mはユウロピウム(Eu)又はサマリウム(Sm)を表す。)
で表される1種又は2種以上の錯体を含み、三光子励起により発光することを特徴とする発光性組成物。
(2)式(1)で表される錯体が、以下の錯体であることを特徴とする上記(1)記載の発光性組成物。
(4)600〜900nmの波長領域の光を発光することを特徴とする上記(1)〜(3)のいずれかに記載の発光性組成物。
(5)発光ピークのバンド幅が、1〜20nmであることを特徴とする上記(1)〜(4)のいずれかに記載の発光性組成物。
(6)発光プローブとして用いるための上記(1)〜(5)のいずれかに記載の発光性組成物。
(7)バイオイメージングに用いるための上記(1)〜(5)のいずれかに記載の発光性組成物。
本発明の発光性組成物は、以下の式(1)で表される1種又は2種以上の錯体を含み、三光子励起により発光する。
n1は0〜3の整数を表し、
n2は2〜5の整数を表し、
n3は0〜3の整数を表し、
Lは、同一でも異なっていてもよく、1,1,1,5,5,5−ヘキサフルオロアセチルアセトン(hfa)、1,3−ジフェニル−1,3−プロパンジオン(dpp)、4,4,4−トリフルオロ−1−(2−ナフチル)−1,3−ブタンジオン(ntfa)、1,10−フェナントロリン(phen)から選択される二座配位子を表し、
Xは、Cl、Br又はIを表し、
Mはユウロピウム(Eu)又はサマリウム(Sm)を表す。)
本発明の発光性組成物に照射される励起光は、当該組成物が三光子吸収によって励起される波長であれば特に制限されるものではないが、生体への透過性を考慮し、800〜1300nmがより好ましい。特に800nmより長波長であり、1100nm以下であることが好ましい。
本発明における式(1)で表される錯体は市販品を用いてもよいが、適当な配位子を有する希土類金属錯体から誘導し調製することもできる。例えば、式(1)で表される錯体は、市販の酢酸ユウロピウム[Eu(OCOCH3)3]、酢酸サマリウム[Sm(OCOCH3)3]、塩化ユウロピウム(EuCl3)等と、1,1,1,5,5,5−ヘキサフルオロアセチルアセトン(hfa)、1,3−ジフェニル−1,3−プロパンジオン(dpp)、4,4,4−トリフルオロ−1−(2−ナフチル)−1,3−ブタンジオン(ntfa)、1,10−フェナントロリン(phen)から選択される二座配位子とを混合し、溶媒の存在下又は非存在下、加熱又は非加熱条件下で配位子置換反応を行うことによって調製することができる。
本発明の発光性組成物は、発光プローブとして、生体物質を構成する生体分子の動的現象を可視化する手段、すなわち、バイオイメージングに用いることができる。すなわち、標的物質を有する生細胞もしくは生体に本発明の発光性組成物を添加することで、標的物質と発光性組成物に含まれる錯体とが結合し、該結合体に所定の波長の励起光を照射し、当該励起光に応じて式(1)で表される錯体から発生する所定の波長の発光を検出することにより、上記標的物質の動態イメージングを行うことができる。このようなバイオイメージングは、インビトロ又は非ヒト動物おいて行うことができる。
酢酸ユウロピウム(1mmol)を水(10mL)中に、0℃で溶解させた。そこに、1,1,1,5,5,5−ヘキサフルオロアセチルアセトン(hfa、3mmol)をメタノール(10mL)に溶解させた溶液を滴下し、0℃で3時間撹拌した。析出した錯体を濾過してメタノールで数回洗浄し、Eu(hfa)3(H2O)2を0.4g得た。得られたEu(hfa)3(H2O)2の1HNMRスペクトル、13CNMRスペクトル、一光子吸収スペクトル及び発光スペクトルは、文献で報告されているEu(hfa)3(H2O)2のスペクトルと一致した。
酢酸ユウロピウム(6mmol)と4,4,4−トリフルオロ−1−(2−ナフチル)−1,3−ブタンジオン(ntfa、18mmol)をエタノール(50mL)中に、溶解させた。反応溶液に25%アンモニア水を滴下し溶液を中性にすると、白色の沈殿物が生じた。その後3時間撹拌した。溶媒を除去した後クロロホルム(40mL)を加えると錯体が析出した。析出した錯体を濾過してクロロホルムおよび蒸留水で数回洗浄し、Eu(ntfa)3(H2O)2を1.81g得た。得られたEu(ntfa)3(H2O)2の1HNMRスペクトル、13CNMRスペクトル、一光子吸収スペクトル及び発光スペクトルは、文献で報告されているEu(ntfa)3(H2O)2のスペクトルと一致した。
塩化ユウロピウム(1mmol)と1,10−フェナントロリン(phen、2mmol)をエタノール(5mL)中、室温で5分間撹拌した。析出した錯体を濾過してエタノールで数回洗浄し、Eu(phen)2Cl2(H2O)2を0.6g得た。得られたEu(phen)2Cl2(H2O)2の1HNMRスペクトル、13CNMRスペクトル、一光子吸収スペクトル及び発光スペクトルは、文献で報告されているEu(phen)2Cl2(H2O)2のスペクトルと一致した。
酢酸ユウロピウム(2.5mmol)と1,3−ジフェニル−1,3−プロパンジオン(6.7mmol)を水/エタノール混合溶媒(混合比1:3、25mL)中、120℃で4日間還流した。析出した錯体を濾過して、クロロホルム、メタノール、水及びアセトンそれぞれで数回ずつ洗浄し、Eu(dpp)3(H2O)2を50mg得た。得られたEu(dpp)3(H2O)2の1HNMRスペクトル、13CNMRスペクトル、一光子吸収スペクトル及び発光スペクトルは、文献で報告されているEu(dpp)3(H2O)2のスペクトルと一致した。
酢酸サマリウム(1mmol)と1,1,1,5,5,5−ヘキサフルオロアセチルアセトン(3mmol)を水(50mL)中、0℃で4時間撹拌した。析出した錯体を濾過して水で数回洗浄し、Sm(hfa)3(H2O)2を0.16g得た。得られたSm(hfa)3(H2O)2の1HNMRスペクトル、13CNMRスペクトル、一光子吸収スペクトル及び発光スペクトルは、文献で報告されているSm(hfa)3(H2O)2のスペクトルと一致した。
Eu(hfa)3(H2O)2(1mmol)と配位子である1,10−フェナントロリン(phen、2mmol)をアセトニトリル(50mL)中、0℃で2時間撹拌した。その後反応溶液をエバポレーターで濃縮したのち、ヘキサンを過剰に加えることで錯体を析出させた。析出した錯体を濾過してトルエンで数回洗浄し、Eu(hfa)3(phen)を0.32g得た。得られたEu(hfa)3(phen)の1HNMRスペクトル、13CNMRスペクトル、一光子吸収スペクトル及び発光スペクトルは、文献で報告されているEu(hfa)3(phen)のスペクトルと一致した。
一光子吸収スペクトルは、V-670-UV-VIS-NIR spectrophotometer(Jasco Co.)を用いて測定した。実施例1〜6で合成した錯体のそれぞれの一光子吸収スペクトルを、図1〜図6に示す。
Eu(hfa)3(H2O)2(実施例1)に890nm、Eu(ntfa)3(H2O)2(実施例2)に1050nmの励起波長で入射光の強度を変化させたところ、その発光強度は入射光強度の三乗に比例した(図7及び図8)。したがって、Eu(hfa)3(H2O)2及びEu(ntfa)3(H2O)2の上記の励起波長での発光は、三光子励起過程によるものであると確認された。また、入射光強度に対する発光強度の三乗依存性は、実施例3〜実施例6の錯体でも見られており、いずれの実施例においても三光子励起発光を示すことを確認している。
三光子励起発光スペクトルは、液体窒素冷却CCD(米国、プリンストンインスツルメンツ社)を用いて測定した。濃度が10−4〜5mol/Lとなるように調整した試料を用いて測定した。実施例1〜6で合成した錯体のそれぞれの三光子励起による発光スペクトルを図9〜図13に示す。なお、それぞれの錯体に照射した励起波長は、Eu(hfa)3(H2O)2(実施例1)が890nm、Eu(ntfa)3(H2O)2(実施例2)が1050nm、Eu(phen)2Cl2(H2O)2(実施例3)が850nm、Eu(dpp)3(H2O)2(実施例4)が840nm、Sm(hfa)3(H2O)2(実施例5)が910nm、Eu(hfa)3(phen)(実施例6)が850nmであった。図9〜図13に示した通り、一光子吸収帯のおおよそ三倍の波長で励起することで、中心の希土類金属由来の発光が確認された。
Claims (6)
- 式(1)
n1は0〜3の整数を表し、
n2は2〜5の整数を表し、
n3は0〜3の整数を表し、
Lは、同一でも異なっていてもよく、1,1,1,5,5,5−ヘキサフルオロアセチルアセトン(hfa)、1,3−ジフェニル−1,3−プロパンジオン(dpp)、4,4,4−トリフルオロ−1−(2−ナフチル)−1,3−ブタンジオン(ntfa)、1,10−フェナントロリン(phen)から選択される二座配位子を表し、
Xは、Cl、Br又はIを表し、
Mはユウロピウム(Eu)又はサマリウム(Sm)を表す。)
で表される1種又は2種以上の錯体に、800〜1300nmの波長領域で照射して三光子励起により発光させることを特徴とする発光方法。 - 式(1)で表される錯体が、以下の錯体であることを特徴とする請求項1記載の発光方法。
- 600〜900nmの波長領域で発光することを特徴とする請求項1又は2に記載の発光方法。
- 発光ピークのバンド幅が、1〜20nmであることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の発光方法。
- 発光プローブとして用いるための請求項1〜4のいずれかに記載の発光方法。
- バイオイメージングに用いるための請求項1〜4のいずれかに記載の発光方法。
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