JP6474166B2 - 化合物及び使用方法 - Google Patents
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Description
本発明は、以下に記載されるように、化合物、その調製のためのプロセス、それを含有する薬学的組成物、ならびに過剰な形質転換成長因子β(TGFβ)活性に関連する状態の処置のためにこれらの化合物及び組成物を使用する方法を提供する。
加えて、TGFβファミリーのメンバーは、様々な癌の進行に関連し(M.P.de Caestecker,E.Piek,and A.B.Roberts,J.National Cancer Inst.,92(17),1388−1402(2000))、TGFβファミリーのメンバーは、多くの腫瘍において大量に発現する。Derynck,Trends Biochem.Sci.,1994,19,548−553。例えば、TGFβ1は、おそらく非形質転換細胞の増殖の抑制により腫瘍の形成を抑制することが見出されている。しかしながら、一旦腫瘍が生じると、TGFβ1は、腫瘍の成長を促進する。N.Dumont and C.L.Arteaga,Breast Cancer Res.,Vol.2,125−132(2000)。このように、TGFβ経路の抑制剤は、肺癌、皮膚癌、及び結腸直腸癌など、多くの形態の癌の処置にも有用であると認識されている。具体的には、これらは、乳癌、膵臓癌、及び神経膠腫を含む脳癌の処置に有用であると見なされている。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
式(I)の化合物であって、
式中、
Ar 1 が、任意選択的に置換されるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリールを表し、
Aが、H、ハロゲン、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクリルを表し、前記アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクリルが、任意選択的に置換され、
Zが、H、ハロゲン、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクリルを表し、前記アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクリルが、任意選択的に置換され、
Ar 2 が、任意選択的に置換されるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリールを表す、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目2)
Ar 1 が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルコキシ、ニトロ、メルカプト、カルボキシル、カルバモイル、アルキル、置換アルキル、−OCF 3 、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基を有するフェニルである、項目1に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目3)
Ar 1 が、
であり、式中、各R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、及びR 5 が独立して、H、ハロゲン、及び任意選択的に置換されるアルキルから選択される、項目1または項目2に記載の前記化合物。
(項目4)
前記アルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、メルカプト、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、オキソ、カルボキシル、カルバモイル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、及び−OCF 3 からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換される、項目3に記載の前記化合物。
(項目5)
Ar 1 が、
からなる群から選択される、項目1〜4のいずれか1項に記載の前記化合物。
(項目6)
Ar 1 が、
からなる群から選択され、式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、及びR 5 の各々が独立して、H、ハロゲン、または任意選択的に置換されるアルキルである、項目1に記載の前記化合物。
(項目7)
Ar 1 が、
からなる群から選択される、項目6に記載の前記化合物。
(項目8)
Ar 2 が、
からなる群から選択され、式中、R 7 が、任意選択的に置換されるアルキルである、項目1〜7のいずれか1項に記載の前記化合物。
(項目9)
Ar 2 が、
であり、X 1 及びXが独立して、NまたはCHであり、R 7 が、任意選択的に置換されるアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである、項目1〜7のいずれか1項に記載の前記化合物。
(項目10)
X 1 が、Nであり、Xが、CHであり、R 7 が、
であり、式中、(i)R 8 及びR 9 が独立して、H、及び任意選択的に置換されるアルキルから選択されるか、または(ii)R 8 及びR 9 が結合して、任意選択的に置換される3〜8員のヘテロシクリルを形成する、項目9に記載の前記化合物。
(項目11)
X 1 が、Nであり、Xが、CHであり、R 7 が、オキサゾール−2−イルまたはチアゾール−2−イルである、項目9に記載の前記化合物。
(項目12)
Ar 2 が、
からなる群から選択され、式中、R 7 が、Hまたは任意選択的に置換されるアルキルである、項目1〜7のいずれか1項に記載の前記化合物。
(項目13)
Ar 2 が、
からなる群から選択される、項目12に記載の前記化合物。
(項目14)
式(A)、(B)、(C)、及び(D)
からなる群から選択される式の化合物であり、式中、
Aが、H、ハロゲン、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクリルを表し、前記アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクリルが、任意選択的に置換され、
Zが、H、ハロゲン、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクリルを表し、前記アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクリルが、任意選択的に置換され、
Ar 2 が、任意選択的に置換されるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、及びR 5 が独立して、H、ハロゲン、及び任意選択的に置換されるアルキルから選択される、項目1に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目15)
式(A)の化合物である、項目14に記載の前記化合物。
(項目16)
前記化合物が、
からなる群から選択される式の化合物であり、式中、R 7 が、任意選択的に置換されるアルキルである、項目15に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目17)
式(Aa)の化合物である、項目16に記載の前記化合物。
(項目18)
式(Aa−1)、(Aa−2)、(Aa−3)、(Aa−4)、(Aa−5)、(Aa−6)、(Aa−7)、(Aa−8)、及び(Aa−9)
からなる群から選択される式の化合物である、項目17に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目19)
式(Aa−1)の化合物である、項目18に記載の前記化合物。
(項目20)
式(Aa−1a)、(Aa−1b)、(Aa−1c)、(Aa−1d)、(Aa−1e)、(Aa−1f)、及び(Aa−1g)
からなる群から選択される式の化合物である、項目19に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目21)
前記化合物が、式(Ab−1)、(Ac−1)、(Ad−1)、(Ae−1)、及び(Af−1)
からなる群から選択される式の化合物であり、
式(Ab−1)中、R 7 が、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
式(Ac−1)、(Ad−1)、(Ae−1)、及び(Af−1)中、R 7 が、Hまたはアルキルである、項目15に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目22)
式(B)の化合物である、項目14に記載の前記化合物。
(項目23)
前記化合物が、式(Ba)、(Bb)、(Bc)、(Bd)、(Be)、及び(Bf)
からなる群から選択される式の化合物であり、
式(Ba)及び(Bb)中、R 7 が、アルキルまたは置換アルキルであり、
式(Bc)、(Bd)、(Be)、及び(Bf)中、R 7 が、Hまたはアルキルである、項目22に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目24)
前記化合物が、式(Ba−1)、(Bb−1)、(Bc−1)、(Bd−1)、(Be−1)、及び(Bf−1)
からなる群から選択される式の化合物である、項目23に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目25)
R 7 が、
からなる群から選択される、項目1〜24のいずれか1項に記載の前記化合物。
(項目26)
R 7 が、
からなる群から選択される、項目25に記載の前記化合物。
(項目27)
A及びZが独立して、F、Cl、Br、−−CH 3 、−−NH 2 、−−CF 3 、
からなる群から選択される、項目1〜26のいずれか1項に記載の前記化合物。
(項目28)
Aが、
からなる群から選択される、項目1〜19または21〜27のいずれか1項に記載の前記化合物。
(項目29)
Zが、Hである、項目1〜15、22、25、または26のいずれか1項に記載の前記化合物。
(項目30)
前記化合物が、表3及び4の化合物1〜54、もしくは2.1〜2.48、またはそれらの立体異性体から選択される、項目1に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目31)
前記化合物が、
4−(5−ブロモ−2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド、
4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−イソプロピルピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド、
4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド、
4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ピリミジン−5−カルボキサミド、
1−((4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−イソプロピルピリジン−4−イルアミノ)ピリジン−3−イル)メチルアミノ)プロパン−2−オール、
4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−イソプロピルピリジン−4−イルアミノ)−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)ニコチンアミド、
4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)ニコチンアミド、
4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ニコチンアミド、
(4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−イソプロピルピリジン−4−イルアミノ)ピリジン−3−イル)(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メタノン、
4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−ビニルピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド、
4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−エチルピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド、
4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−イソプロピルピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ピリミジン−5−カルボキサミド、
4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−メトキシピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド、
N−(2−アセトアミドエチル)−4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−イソプロピルピリジン−4−イルアミノ)ニコチンアミド、
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−イソプロピルピリジン−4−イルアミノ)ニコチンアミド、
4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド、
4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(2−メトキシプロパン−2−イル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド、
4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−イソプロピルピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−(メチルスルホンアミド)エチル)ニコチンアミド、
N−(2−アミノエチル)−4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−イソプロピルピリジン−4−イルアミノ)ニコチンアミド、
3−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
3−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−イソプロピルピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−イソプロピルピリジン−4−イルアミノ)−N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)ニコチンアミド、
4−(2−アミノ−6−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド、
4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−(1−ヒドロキシブタン−2−イル)ニコチンアミド、
4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−(1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)ニコチンアミド、
4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシエチル)ニコチンアミド、
4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−シクロプロピルニコチンアミド、
N−(2−ヒドロキシプロピル)−4−(5−イソプロピル−2−フェニルピリジン−4−イルアミノ)ニコチンアミド、
N−(3’−フルオロ−5−イソプロピル−2,2’−ビピリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−アミン、
N−(3’−フルオロ−5−イソプロピル−2,2’−ビピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン、
4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−シクロプロピルピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド、
N−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−シクロプロピルピリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−アミン、
4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)ニコチンアミド、
(4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イルアミノ)ピリジン−3−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン、
N−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−イソプロピルピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン、
N−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−イソプロピルピリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
4−(2−(2−フルオロフェニル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド、
4−(2−(4−フルオロフェニル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド、
4−(2−(3−クロロフェニル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド、
N−(2−ヒドロキシプロピル)−4−(5−(プロパ−1−エン−2−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−4−イルアミノ)ニコチンアミド、
N−[2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イル]キノリン−4−アミン、
N−[2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イル]キノリン−5−アミン、
4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−イソプロピルピリジン−4−イルアミノ)−N−(1−ヒドロキシブタン−2−イル)ニコチンアミド、
4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド、
4−{[2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イル]アミノ}−N−(オキセタン−3−イル)ピリジン−3−カルボキサミド、
4−{[2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イル]アミノ}−N−(オキソラン−3−イル)ピリジン−3−カルボキサミド、
4−(2−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド、
4−{[2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(プロパン−2−イル)ピリジン−4−イル]アミノ}−N−(オキセタン−3−イル)ピリジン−3−カルボキサミド、
N−[2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(プロパン−2−イル)ピリジン−4−イル]キノリン−4−アミン、
N4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イル)−N2−メチルピリジン−2,4−ジアミン、
4−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド、
4−(2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−イソプロピルピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド、
4−(2−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド、及び
4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−シクロプロピルピリジン−4−イルアミノ)−N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)ニコチンアミドからなる群から選択される、項目30に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目32)
前記化合物が、
4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−メチルピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド、
4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−メチルピリジン−4−イルアミノ)−N−(3−ヒドロキシブタン−2−イル)ニコチンアミド、
4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−フルオロピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド、
4−(5−tert−ブトキシ−2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド、
4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−メトキシピリジン−4−イルアミノ)−N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)ニコチンアミド、
4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−シクロブチルピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド、
4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(ピペリジン−1−イル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド、
4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−モルホリノピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド、
4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド、
4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド、
4−(6−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−2,3−ジメチルピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド、
4−(6−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−メチル−3−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド、
4−(3’−フルオロ−5−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,4’−ビピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド、
4−(4’−フルオロ−5−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3’−ビピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド、
4−(3’−フルオロ−5−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,2’−ビピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド、
4−(2’−クロロ−5−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,4’−ビピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド、
4−(5’−クロロ−5−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,3’−ビピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド、
4−(4’−クロロ−5−(プロパ−1−エン−2−イル)−2,2’−ビピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド、
4−(3’−フルオロ−5−イソプロピル−2,4’−ビピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド、
4−(4’−フルオロ−5−イソプロピル−2,3’−ビピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド、
4−(3’−フルオロ−5−イソプロピル−2,2’−ビピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド、
4−(2’−クロロ−5−イソプロピル−2,4’−ビピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド、
4−(5’−クロロ−5−イソプロピル−2,3’−ビピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド、
4−(4’−クロロ−5−イソプロピル−2,2’−ビピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド、
N−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−アミン、
N−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−アミン、
N−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−イソプロピルピリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−アミン、
(4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イルアミノ)ピリジン−3−イル)(モルホリノ)メタノン、
4−(2−クロロ−6−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−イソプロピルピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド、
4−(6−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−イソプロピル−2−メトキシピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド、
4−(2−(2−フルオロフェニル)−5−イソプロピルピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド、
4−(2−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−5−イソプロピルピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド、
(4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−イソプロピルピリジン−4−イルアミノ)ピリジン−3−イル)(ピロリジン−1−イル)メタノン、
(4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−イソプロピルピリジン−4−イルアミノ)ピリジン−3−イル)(モルホリノ)メタノン、
4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−イソプロピルピリジン−4−イルアミノ)−N−(オキセタン−3−イル)ニコチンアミド、
4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−(メチルスルホンアミド)エチル)ニコチンアミド、
4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−4−イルアミノ)−N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)ニコチンアミド、
4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(1−メチルシクロプロピル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド、
N−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イル)キノリン−4−アミン、
N−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン、
N−(2−ヒドロキシプロピル)−4−(5−イソプロピル−2,4’−ビピリジン−4−イルアミノ)ニコチンアミド、
4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(メチルアミノ)ピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミド、
4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(メチルアミノ)ピリジン−4−イルアミノ)−N−シクロプロピルニコチンアミド、
4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−シクロプロピルピリジン−4−イルアミノ)−N−シクロプロピルニコチンアミド、
4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(メチルアミノ)ピリジン−4−イルアミノ)−N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)ニコチンアミド、
N−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、
4−(5−アミノ−2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)ニコチンアミド、及び
4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−メチルピリジン−4−イルアミノ)−N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)ニコチンアミドからなる群から選択される、項目30に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目33)
R 7 が、
である、項目20に記載の前記化合物。
(項目34)
Aが、
である、項目21に記載の前記化合物。
(項目35)
R 7 が、HまたはCH 3 である、項目23または24に記載の前記化合物。
(項目36)
表3及び4に提示される化合物であるが、但し、前記化合物が、化合物C−E 1、C−E 1a、またはC−E 1bではないことを条件とする、項目1に記載の前記化合物。
(項目37)
項目1〜36のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に許容されるビヒクルまたは賦形剤とを含む、薬学的組成物。
(項目38)
処置を必要とする個体に、項目1〜36のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、過剰な形質転換する形質転換成長因子β(TGFβ)活性に関連する疾患または障害を処置する方法。
(項目39)
処置を必要とする個体に、項目37に記載の組成物を投与することを含む、過剰な形質転換成長因子β(TGFβ)活性に関連する疾患または障害を処置する方法。
(項目40)
癌の処置を必要とする患者に、項目1〜36のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び癌免疫療法薬を投与することを含む、癌を処置する方法。
(項目41)
過剰な形質転換成長因子β(TGFβ)活性に関連する疾患または障害を処置するための薬物の製造における、項目1〜36のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
(項目42)
過剰な形質転換成長因子β(TGFβ)活性に関連する疾患または障害を処置するための薬物の製造における、癌免疫療法薬と組み合わせた、項目1〜36のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
本明細書に開示される化合物は、式(I)の範囲内にあり、
式中、Ar1は、任意選択的に置換されるアリール(例えば、任意選択的に置換されるフェニルなど)、または任意選択的に置換されるヘテロアリール(例えば、任意選択的に置換されるピリジルなど)を表し、
Aは、H、ハロゲン、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクリルを表し、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、置換されていてもよく、
Zは、H、ハロゲン、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルを表し、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、置換されていてもよく、
Ar2は、任意選択的に置換されるアリール(例えば、任意選択的に置換されるフェニルなど)、または任意選択的に置換されるヘテロアリール(例えば、任意選択的に置換されるピリジル、もしくは任意選択的に置換されるピラゾリルなど)を表す。
のうちの1つであり得、式中、Xは、NまたはC−R6であり、R1、R2、R3、R4、R5、及びR6の各々は独立して、H、ハロゲン、またはアルキルであり、アルキルは、置換されていてもよい。
であり、式中、各R1、R2、R3、R4、及びR5は独立して、H、ハロゲン、またはアルキルから選択され、アルキルは、置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、メルカプト、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、オキソ、カルボキシル、カルバモイル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、及び−OCF3からなる群から選択される置換基で置換されている。
からなる群から選択され、式中、R1、R2、R3、R4、及びR5の各々は独立して、H、ハロゲン、またはアルキルであり、アルキルは、置換されていてもよい。
を含み、式中、R7は、アルキルまたは置換アルキルである。R7に対する特定の置換アルキルの1つは
であり、式中、R8及びR9が独立して、Hまたはアルキルから選択され、アルキルが、置換されていてもよいか、あるいは、R8及びR9が結合して、任意選択的に置換される3〜8員の複素環式環(ヘテロシクリル)を形成してもよい。
であり得、式中、X1及びXは独立して、NまたはCHであり、R7は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである。かかる一実施形態では、X1は、Nであり、Xは、CHであり、R7は、
であり、式中、R8及びR9が独立して、Hまたはアルキルから選択され、アルキルが、置換されていてもよいか、あるいは、R8及びR9が結合して、任意選択的に置換される3〜8員の複素環式(ヘテロシクリル)環を形成してもよい。別のかかる実施形態では、X1は、Nであり、Xは、CHであり、R7は、オキサゾール−2−イルまたはチアゾール−2−イルである。
またはそれらの塩であり、式中、A、Z、Ar2、R1、R2、R3、及びR4は、式(I)に関して記載されたとおりである。いくつかの好ましい実施形態では、本化合物は、式(A)の化合物である。他の好ましい実施形態では、本化合物は、式(B)の化合物である。
またはそれらの塩であり、(Aa)、(Ab)、(Ac)、(Ad)、(Ae)、及び(Af)の各々において、置換基A、R1、R2、R3、R4、R5、及びR7は、存在する場合、式(I)に関して記載されたとおりであるか、または任意の該当するその変形形態である。好ましい実施形態では、本化合物は、式(Aa)の化合物である。
またはそれらの塩であり、(Aa−1)、(Aa−2)、(Aa−3)、(Aa−4)、(Aa−5)、(Aa−6)、(Aa−7)、(Aa−8)、及び(Aa−9)の各々において、置換基A及びR7は、式(I)に関して記載されたとおりであるか、または任意の該当するその変形形態である。好ましい実施形態では、本化合物は、式(Aa−1)の化合物である。
またはそれらの塩であり、(Aa−1a)、Aa−1b)、(Aa−1c)、(Aa−1d)、(Aa−1e)、(Aa−1f)、及び(Aa−1g)の各々において、置換基R7は、式(I)に関して記載されたとおりであるか、または任意の該当するその変形形態である。好ましい実施形態では、R7は、
からなる群から選択される。
である。いくつかの実施形態では、本化合物は、式(Aa−1b)の化合物であり、式中、R7は、
、または
である。いくつかの実施形態では、本化合物は、式(Aa−1c)の化合物であり、式中、R7は、
である。いくつかの実施形態では、本化合物は、式(Aa−1d)の化合物であり、式中、R7は、
である。いくつかの実施形態では、本化合物は、式(Aa−1e)の化合物であり、式中、R7は、
または
である。いくつかの実施形態では、本化合物は、式(Aa−1f)の化合物であり、式中、R7は、
である。いくつかの実施形態では、本化合物は、式(Aa−1g)の化合物であり、式中、R7は、
である。
またはそれらの塩であり、(Ab−1)、(Ac−1)、(Ad−1)、(Ae−1)、及び(Af−1)の各々において、置換基A及びR7は、存在する場合、式(I)に関して記載されたとおりであるか、または任意の該当するその変形形態である。特定の実施形態では、R7は、HまたはCH3である。
である。いくつかの実施形態では、本化合物は、式(Ac−1)の化合物であり、式中、Aは、
、または
である。いくつかの実施形態では、本化合物は、式(Ad−1)の化合物であり、式中、Aは、
である。いくつかの実施形態では、本化合物は、式(Ae−1)の化合物であり、式中、Aは、
である。いくつかの実施形態では、本化合物は、式(Af−1)の化合物であり、式中、Aは、
である。
またはそれらの塩であり、(Ba)、(Bb)、(Bc)、(Bd)、(Be)、及び(Bf)の各々において、置換基A、R1、R2、R3、R4、及びR7は、存在する場合、式(I)に関して記載されたとおりであるか、または任意の該当するその変形形態である。特定の実施形態では、R7は、HまたはCH3である。
またはそれらの塩であり、(Ba−1)、(Bb−1)、(Bc−1)、(Bd−1)、(Be−1)、及び(Bf−1)の各々において、置換基A及びR7は、存在する場合、式(I)に関して記載されたとおりであるか、または任意の該当するその変形形態である。特定の実施形態では、R7は、HまたはCH3である。
定義
を含み得る。
キット及び製造物品
治療的用途
癌免疫療法薬と組み合わせた本発明の化合物の使用
一般的な合成方法
一般的合成スキーム1
一般的合成スキーム2
一般的合成スキーム3
一般的合成スキーム4
一般的合成スキーム5
4−[[6−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−ピリジル]アミノ]−N−(2−ヒドロキシプロピル)ピリジン−3−カルボキサミドの合成。
ステップ1:2−(6−ブロモ−3−ピリジル)プロパン−2−オールの合成
ジエチルエーテル(300mL)中の2,5−ジブロモピリジン(20g、84.4mmol)の撹拌溶液に、−78℃のヘキサン(8.8mL、22.16mmol)中のn−BuLiの2.5M溶液を添加し、この反応混合物を、同じ温度で1時間撹拌した。この撹拌反応混合物に、アセトン(8mL、109.7mmol)を滴下添加し、この反応混合物を−78℃で45分間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。反応の完了後、この混合物を塩化アンモニウムの水溶液(100mL)で反応停止させ、さらにジエチルエーテル(1000mL)を添加することによって抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製生成物をもたらした。この粗製生成物を、溶離剤として8%のEtOAc−ヘキサン系を使用したシリカゲル(100〜200メッシュ)上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、2−(6−ブロモ−3−ピリジル)プロパン−2−オール(9.9g)を得た。
ステップ2:(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)ボロン酸の合成
ステップ3:2−[6−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−ピリジル]プロパン−2−オールの合成
ステップ4:2−[6−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−ピリジル]プロパン−2−オールの合成
ステップ5:2−クロロ−6−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−イソプロペニル−ピリジンの合成
ステップ6:2−クロロ−6−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−ピリジンの合成
ステップ7:4−[[6−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−ピリジル]アミノ]ピリジン−3−カルボキシレート酸の合成
ステップ8:4−[[6−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−ピリジル]アミノ]ピリジン−3−カルボン酸の合成
ステップ9:4−[[6−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−イソプロピル−2−ピリジル]アミノ]−N−(2−ヒドロキシプロピル)ピリジン−3−カルボキサミドの合成
NMR:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ(ppm):8.84〜8.69(m、2H)、8.34(d、J=6.1Hz、1H)、8.00(dd、J=6.8、2.7Hz、1H)、7.79(d、J=8.0Hz、1H)、7.57〜7.49(m、1H)、7.42(m、1H)、7.25(dd、J=10.9、8.9Hz、1H)、4.01(q、J=6.1Hz、1H)、3.45(d、J=4.7Hz、2H)、3.37(dd、J=13.3、6.9Hz、2H)、3.23(dd、J=13.7,6.8Hz、1H)、1.37(d、J=6.8Hz、6H)、1.24(d、J=6.3Hz、3H)。
実施例1.化合物番号1、1a、及び1bの調製
4−[[5−ブロモ−2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−ピリジル]アミノ]−N−(2−ヒドロキシプロピル)ピリジン−3−カルボキサミドの合成
ステップ1:2,5−ジブロモ−4−ヨード−ピリジンの合成
ステップ2:メチル4−[(2,5−ジブロモ−4−ピリジル)アミノ]ピリジン−3−カルボキシレートの合成
ステップ3:メチル4−[[5−ブロモ−2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−ピリジル]アミノ]ピリジン−3−カルボキシレートの合成
ステップ4:4−[[5−ブロモ−2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−ピリジル]アミノ]ピリジン−3−カルボン酸の合成
ステップ5:(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)ボロン酸の合成
ステップ6:4−[[5−ブロモ−2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−ピリジル]アミノ]−N−(2−ヒドロキシプロピル)ピリジン−3−カルボキサミドの合成
NMR:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):10.62(s、1H)、8.75(d、J=5.7Hz、2H)、8.50(d、J=5.9Hz、1H)、8.03(dd、J=6.8、2.7Hz、1H)、7.88(s、1H)、7.47(d、J=5.8Hz、1H)、7.35(m、1H)、7.11(dd、J=10.8、8.7Hz、1H)、6.76(s、1H)、4.09(m、1H)、3.76(m、1H)、3.31(m、1H)、1.34〜1.23(d、3H)。
実施例2.化合物番号2、2a、及び2bの調製
(S)−4−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−イソプロピル−4−ピリジル]アミノ]−N−(2−ヒドロキシプロピル)ピリジン−3−カルボキサミドの合成。
ステップ1:2−(4,6−ジクロロ−3−ピリジル)プロパン−2−オールの合成
ステップ2:2−[4−クロロ−6−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−ピリジル]プロパン−2−オールの合成
ステップ3:4−クロロ−2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−イソプロペニル−ピリジンの合成
ステップ4:4−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−イソプロペニル−4−ピリジル]アミノ]ピリジン−3−カルボキシレートの合成
ステップ5:メチル4−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−イソプロピル−4−ピリジル]アミノ]ピリジン−3−カルボキシレートの合成
ステップ6:(S)−4−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−イソプロピル−4−ピリジル]アミノ]−N−(2−ヒドロキシプロピル)ピリジン−3−カルボキサミドの合成
NMR:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ(ppm):8.92(s、1H)、8.77(s、1H)、8.37(d、J=7.1Hz、1H)、7.99〜7.90(m、2H)、7.54(m、1H)、7.46(d、J=7.0Hz、1H)、7.31(t、J=9.7Hz、1H)、4.07〜3.94(m、1H)、3.49(m、1H)、3.37(m、1H)、3.32〜3.21(m、1H)、1.40(d、J=6.9Hz、6H)、1.24(d、J=6.3Hz、3H)。
実施例3.化合物番号3、3a、及び3bの調製
(S)−4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ピリジン−5−カルボキサミドの合成
ステップ1〜4は、実施例2におけるものと同じである。
ステップ5:(S)−4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ピリジン−5−カルボキサミドの合成
NMR:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):10.21(s、1H)、8.68(s、1H)、8.50(s、1H)、8.44〜8.37(m、1H)、8.03(dd、J=6.8、2.8Hz、1H)、7.81(d、J=1.8Hz、1H)、7.43〜7.24(m、2H)、7.10(t、J=9.7Hz、1H)、6.76(s、1H)、5.51(s、1H)、5.23(s、1H)、4.13〜4.00(m、1H)、3.70(m、1H)、3.29(m、1H)、2.14(d、J=1.4Hz、3H)、1.29(d、J=6.3Hz、3H)。
実施例4.化合物番号4、4a、及び4bの調製
(S)−4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ピリミジン−5−カルボキサミドの合成
ステップ1〜3は、実施例2におけるものと同じである。
ステップ4:4−アミノピリミジン−5−カルボン酸の合成
ステップ5:メチル4−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−イソプロペニル−4−ピリジル]アミノ]ピリミジン−5−カルボキシレートの合成
ステップ6:(S)−4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ピリミジン−5−カルボキサミドの合成
NMR:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ(ppm):9.56(s、1H)、9.15(d、J=9.8Hz、2H)、8.63(s、1H)、7.88(dd、J=6.3、2.7Hz、1H)、7.75(ddd、J=9.1、4.5、2.7Hz、1H)、7.48(t、J=9.5Hz、1H)、5.88〜5.64(s、1H)、5.45(s、1H)、3.99(td、J=6.8、4.6Hz、1H)、3.52〜3.34(m、2H)、2.72(s、9H)、2.25(s、3H)、1.23(d、J=6.3Hz、3H)。LCMS:442.2(M+1)。
実施例5.化合物番号5、5a、及び5bの調製
(S)−1−((4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−イソプロピルピリジン−4−イルアミノ)ピリジン−3−イル)メチルアミノ)プロパン−2−オールの合成
ステップ1〜7は、比較例1におけるものと同じである
ステップ8:(S)−1−((4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−イソプロピルピリジン−4−イルアミノ)ピリジン−3−イル)メチルアミノ)プロパン−2−オールの合成
ステップ9:[4−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−イソプロピル−4−ピリジル]アミノ]−3−ピリジル]メチルメタンスルホネートの合成
ステップ10:1−[[4−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−イソプロピル−4−ピリジル]アミノ]−3−ピリジル]メチルアミノ]プロパン−2−オールの合成
NMR:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):8.83(s、1H)、8.75(s、1H)、8.09〜7.91(m、2H)、7.61(s、1H)、7.42〜7.29(m、1H)、7.11〜6.95(m、2H)、6.71(d、J=6.7Hz、1H)、4.52(s、2H)、4.25(s、1H)、3.23(m、1H)、3.11(m、1H)、2.40(m、1H)、1.35(m、3H)、1.28(m、6H)。
実施例6.化合物番号6、6a、及び6bの調製
(S)−4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−イソプロピルピリジン−4−イルアミノ)−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)ニコチンアミドの合成
ステップ1〜7は、比較例1におけるものと同じである
ステップ8:(S)−4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−イソプロピルピリジン−4−イルアミノ)−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)ニコチンアミドの合成
NMR:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ(ppm):8.76(s、1H)、8.59(s、1H)、8.32(d、J=6.0Hz、1H)、7.89(dd、J=6.7、2.7Hz、1H)、7.80(s、1H)、7.45(t、J=5.2Hz、1H)、7.37(d、J=6.1Hz、1H)、7.25(t、J=9.75Hz、1H)、4.24(h、J=6.4Hz、1H)、3.62(m、2H)、3.25(m、1H)、1.40(dd、J=7.0、1.6Hz、6H)、1.26(d、J=6.8Hz、3H)。
実施例7a.化合物番号7aの調製
(S)−4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)ニコチンアミドの合成
ステップ1〜4は、実施例2におけるものと同じである
ステップ5:(S)−4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イルアミノ)−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)ニコチンアミドの合成
NMR:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ(ppm):10.78(s、1H)、8.84(s、1H)、8.66(d、J=7.9Hz、1H)、8.56(s、1H)、8.40(d、J=6.2Hz、1H)、8.00(dd、J=6.8、2.8Hz、1H)、7.85(s、1H)、7.57(dt、J=8.7、3.6Hz、1H)、7.47〜7.37(m、2H)、5.47(s、1H)、5.22(s、1H)、4.84〜4.74(m、1H)、4.03(m、1H)、3.50〜3.35(m、1H)、2.08(s、3H)、1.13(d、J=6.7Hz、3H)。
実施例7b.化合物番号7bの調製
4−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−イソプロペニル−4−ピリジル]アミノ]−N−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)ピリジン−3−カルボキサミドの合成
ステップ1〜4は、実施例2におけるものと同じである
ステップ5:(2R)−4−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−イソプロペニル−4−ピリジル]アミノ]−N−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)ピリジン−3−カルボキサミドの合成
NMR:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):10.55(s、1H)、8.94(s、1H)、8.54(s、1H)、8.32(d、J=6.4Hz、1H),8.03(dd、J=6.7、2.7Hz、1H)、7.79(d、J=1.7Hz、1H)、7.39〜7.25(m、3H)、7.09(dd、J=10.7、8.7Hz、1H)、5.50(d、J=2.2Hz、1H)、5.23(s、1H)、4.28(m、1H)、3.82(dd、J=11.4、3.5Hz、1H)、3.70(dd、J=11.3、5.6Hz、1H)、2.13(s、3H)、1.32(d、J=6.7Hz、3H)。LCMS:441.2(M+1)。
実施例8.化合物番号8の調製
4−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−イソプロペニル−4−ピリジル]アミノ]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)ピリジン−3−カルボキサミドの合成
ステップ1〜4は、実施例2におけるものと同じである
ステップ5:4−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−イソプロペニル−4−ピリジル]アミノ]−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)ピリジン−3−カルボキサミドの合成
NMR:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ(ppm):8.65(s、1H)、8.42(s、1H)、8.35(d、J=5.9Hz、1H)、7.90(dd、J=6.7、2.7Hz、1H)、7.82(s、1H)、7.46(m、2H)、7.26(m、1H)、5.53(s、1H)、5.23(s、1H)、3.72(s、2H)、2.15(s、3H)、1.40(s、6H)。
実施例9.化合物番号9の調製
[4−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−イソプロピル−4−ピリジル]アミノ]−3−ピリジル]−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジル)メタノンの合成
ステップ1〜8は、比較例1におけるものと同じである
ステップ9:[4−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−イソプロピル−4−ピリジル]アミノ]−3−ピリジル]−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジル)メタノンの合成
NMR:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):8.76(s、1H)、8.60(s、1H)、8.40(d、J=14.5Hz、2H)、8.02(dd、J=6.8、2.7Hz、1H)、7.76(s、1H)、7.39〜7.27(m、2H)、7.09(dd、J=10.7、8.8Hz、1H)、4.10〜4.01(m、3H)、3.51(m、2H)、3.13(p、J=6.9Hz、1H)、1.99(m、2H)、1.7(m、2H)、1.38(d、J=6.8Hz、6H)。
実施例10.化合物番号10、10a、及び10bの調製
(S)−4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−ビニルピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミドの合成
ステップ1:(4,6−ジクロロ−3−ピリジル)メタノールの合成
ステップ2:4,6−ジクロロピリジン−3−カルバルデヒドの合成
ステップ3:1−(4,6−ジクロロ−3−ピリジル)エタノールの合成
ステップ4:1−[4−クロロ−6−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−ピリジル]エタノールの合成
ステップ5:4−クロロ−2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−ビニル−ピリジンの合成
ステップ6:メチル4−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−ビニル−4−ピリジル]アミノ]ピリジン−3−カルボキシレートの合成
ステップ7:(S)−4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−ビニルピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミドの合成
NMR:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ(ppm):8.76(d、J=6.6Hz、2H)、8.35(s、1H)、7.94(dd、J=6.7、2.8Hz、1H)、7.84(s、1H)、7.51〜7.37(m、2H)、7.26(dd、J=10.7、8.8Hz、1H)、6.92(dd、J=17.6、11.2Hz、2H)、5.98(d、J=17.5Hz、1H)、5.60(d、J=11.3Hz、1H)、3.97(p、J=6.5Hz、1H)、3.56(dd、J=10.7、5.5Hz、1H)、3.44(dd、J=13.6、4.6Hz、1H)、1.22(d、J=6.4Hz、3H)。LCMS:427.0(M+1)。
実施例11.化合物番号11、11a、及び11bの調製
(S)−4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−エチルピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミドの合成
ステップ1:(4,6−ジクロロ−3−ピリジル)メタノールの合成
ステップ2:4,6−ジクロロピリジン−3−カルバルデヒドの合成
ステップ3:1−(4,6−ジクロロ−3−ピリジル)エタノールの合成
ステップ4:1−[4−クロロ−6−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−ピリジル]エタノールの合成
ステップ5:4−クロロ−2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−ビニル−ピリジンの合成
ステップ6:メチル4−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−ビニル−4−ピリジル]アミノ]ピリジン−3−カルボキシレートの合成
ステップ7:メチル4−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−エチル−4−ピリジル]アミノ]ピリジン−3−カルボキシレートの合成
ステップ8:(S)−4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−エチルピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミドの合成
NMR:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ(ppm):8.76(s、1H)、8.46(s、1H)、8.37〜8.25(m、1H)、7.84(dd、J=6.7、2.8Hz、1H)、7.76(s、1H)、7.52〜7.35(m、2H)、7.23(dd、J=10.7、8.8Hz、1H)、4.00(td、J=6.8、4.7Hz、1H)、3.50〜3.33(m、2H)、2.77(q、J=7.5Hz、2H)、1.32(t、J=7.5Hz、3H)、1.22(d、J=6.3Hz、3H)。LCMS:429.3(M+1)。
実施例12.化合物番号12、12a、及び12bの調製
(S)−4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−イソプロピルピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ピリミジン−5−カルボキサミドの合成。
ステップ1〜6は、実施例4におけるものと同じである。
ステップ7:(S)−4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−イソプロピルピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ピリミジン−5−カルボキサミドの合成
NMR:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ(ppm):9.64(s、1H)、9.13(s、1H)、9.04(s、1H)、8.52(s、1H)、7.86(dd、J=6.3、2.7Hz、1H)、7.73(ddd、J=8.9、4.3、2.6Hz、1H)、7.46(t、J=9.5Hz、1H)、4.02(td、J=6.8、4.6Hz、1H)、3.47(m、3H)、1.59〜1.48(d、J=8.0Hz、6H)、1.24(d、J=6.3Hz、3H)。LCMS:443.8(M+1)。
実施例13.化合物番号13、13a、及び13bの調製
4−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−4−ピリジル]アミノ]−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]ピリジン−3−カルボキサミドの合成
ステップ1:2−クロロ−5−(メトキシメトキシ)ピリジンの合成
ステップ2:2−クロロ−4−ヨード−5−(メトキシメトキシ)ピリジンの合成
ステップ3:6−クロロ−4−ヨード−ピリジン−3−オールの合成
ステップ4:2−クロロ−4−ヨード−5−メトキシ−ピリジンの合成
ステップ5:4−アミノピリジン−3−カルボン酸の合成
ステップ6:メチル4−アミノピリジン−3−カルボキシレートの合成
ステップ7:メチル4−アミノピリジン−3−カルボキシレートの合成
ステップ8:2(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)ボロン酸の合成
ステップ9:メチル4−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−4−ピリジル]アミノ]ピリジン−3−カルボキシレートの合成
ステップ10:4−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−4−ピリジル]アミノ]−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]ピリジン−3−カルボキサミドの合成
NMR:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ(ppm):8.90(s、1H)、8.58(s、1H)、8.41(s、1H)、8.03〜7.86(m、2H)、7.55(d、J=6.7Hz、1H)、7.47(ddd、J=8.8、4.2、2.6Hz、1H)、7.27(dd、J=10.7、8.8Hz、1H)、4.12(s、3H)、4.00(pd、J=6.4、4.2Hz、1H)、3.48(m、2H)、3.40〜3.33(m、1H)、1.24(d、J=6.2Hz、3H)。
実施例14.化合物番号14の調製
N−(2−アセトアミドエチル)−4−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−イソプロピル−4−ピリジル]アミノ]ピリジン−3−カルボキサミドの合成
ステップ1〜8は、比較例1におけるものと同じである
ステップ9:N−(2−アセトアミドエチル)−4−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−イソプロピル−4−ピリジル]アミノ]ピリジン−3−カルボキサミドの合成
NMR:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ(ppm):8.72(s、1H)、8.59(s、1H)、8.32(d、J=6.0Hz、1H)、7.89(dd、J=6.7、2.7Hz、1H)、7.80(s、1H)、7.45(ddd、J=8.8、4.3、2.8Hz、1H)、7.37(d、J=6.0Hz、1H)、7.25(dd、J=10.7、8.8Hz、1H)、3.52(dd、J=6.7、5.1Hz、2H)、3.42(t、J=5.9Hz、2H)、3.30〜3.18(m、1H)、1.94(s、3H)、1.41(d、J=6.9Hz、6H)。
実施例15.化合物番号15の調製
N−(2−アミノ−2−オキソ−エチル)−4−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−イソプロピル−4−ピリジル]アミノ]ピリジン−3−カルボキサミドの合成。
ステップ1〜8は、比較例1におけるものと同じである
ステップ9:N−(2−アミノ−2−オキソ−エチル)−4−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−イソプロピル−4−ピリジル]アミノ]ピリジン−3−カルボキサミドの合成
NMR:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ(ppm):10.67(s、1H)、9.14(t、J=5.9Hz、1H)、8.87(s、1H)、8.64(s、1H)、8.36(d、J=5.9Hz、1H)、7.99(dd、J=6.7、2.8Hz、1H)、7.78(d、J=1.4Hz、1H)、7.58〜7.45(m、2H)、7.45〜7.26(m、2H)、7.09(s、1H)、3.85(d、J=5.9Hz、2H)、3.14(m、1H)、1.32(d、J=6.8Hz、6H)。
実施例16.化合物番号16、16a、及び16bの調製
(S)−4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミドの合成
ステップ1:4,6−ジクロロピリジン−3−カルボン酸の合成
ステップ2:tert−ブチルN−(4,6−ジクロロ−3−ピリジル)カルバメートの合成
ステップ3:4,6−ジクロロピリジン−3−アミンの合成
ステップ4:4,6−ジクロロ−N−メチル−ピリジン−3−アミンの合成
ステップ5:4−クロロ−6−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−N,N−ジメチル−ピリジン−3−アミンの合成
ステップ6:メチル4−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−(ジメチルアミノ)−4−ピリジル]アミノ]ピリジン−3−カルボキシレートの合成
ステップ7:(S)−4−(2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)ニコチンアミドの合成
NMR:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):10.21(s、1H)、8.71(s、1H)、8.41(d、J=9.0Hz、2H)、7.99(dd、J=6.8、2.8Hz、1H)、7.78(d、J=1.9Hz、1H)、7.43(d、J=5.9Hz、1H)、7.29(ddd、J=8.5、4.1、2.6Hz、1H)、7.08(dd、J=10.7、8.7Hz、1H)、6.88(bs、1H)、4.14〜4.02(m、1H)、3.72(ddd、J=14.0、6.7、3.1Hz、1H)、3.30(ddd、J=13.4、8.0、4.7Hz、1H)、2.85(s、6H)、1.29(d、J=6.3Hz、3H)。LCMS:444.2(M+1)。
実施例17.化合物番号17、17a、及び17bの調製
4−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−(1−メトキシ−1−メチル−エチル)−4−ピリジル]アミノ]−N−(2−ヒドロキシプロピル)ピリジン−3−カルボキサミドの合成
ステップ1:2−(4,6−ジクロロ−3−ピリジル)プロパン−2−オールの合成
ステップ2:2(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)ボロン酸の合成
ステップ3:2−[4−クロロ−6−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−ピリジル]プロパン−2−オールの合成
ステップ4:4−クロロ−2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−(1−メトキシ−1−メチル−エチル)ピリジンの合成
ステップ5:4−アミノピリジン−3−カルボン酸の合成
ステップ6:メチル4−アミノピリジン−3−カルボキシレートの合成
ステップ7:メチル4−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−(1−メトキシ−1−メチル−エチル)−4−ピリジル]アミノ]ピリジン−3−カルボキシレートの合成
ステップ8:4−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−(1−メトキシ−1−メチル−エチル)−4−ピリジル]アミノ]ピリジン−3−カルボン酸の合成
ステップ9:4−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−(1−メトキシ−1−メチル−エチル)−4−ピリジル]アミノ]−N−(2−ヒドロキシプロピル)ピリジン−3−カルボキサミドの合成
NMR:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ(ppm):8.70(s、1H)、8.52(s、1H)、8.36(d、J=6.0Hz、1H)、7.89(dd、J=6.7、2.8Hz、1H)、7.83(d、J=1.8Hz、1H)、7.53(d、J=6.0Hz、1H)、7.46(ddd、J=8.8、4.3、2.8Hz、1H)、7.25(dd、J=10.7、8.8Hz、1H)、3.98(td、J=6.7、4.8Hz、1H)、3.44(m、2H)、3.23(s、3H)、1.70(s、6H)、1.25(d、J=6.2、3H)。
実施例18.化合物番号18の調製
4−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−イソプロピル−4−ピリジル]アミノ]−N−[2−(メタンスルホンアミド)エチル]ピリジン−3−カルボキサミドの合成
ステップ1〜8は、比較例1におけるものと同じである
ステップ9:4−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−イソプロピル−4−ピリジル]アミノ]−N−[2−(メタンスルホンアミド)エチル]ピリジン−3−カルボキサミドの合成
NMR:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ(ppm):8.76(s、1H)、8.57(s、1H)、8.31(d、J=5.9Hz、1H)、7.88(dd、J=6.7、2.7Hz、1H)、7.78(s、1H)、7.45(ddd、J=8.8、4.2、2.7Hz、1H)、7.36(d、J=5.3Hz、1H)、7.25(dd、J=10.7、8.8Hz、1H)、3.55(d、J=6.0Hz、2H)、3.37〜3.17(m、3H)、2.96(s、3H)、1.40(d、J=6.9Hz、6H)。
実施例19.化合物番号19の調製
N−(2−アミノエチル)−4−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−イソプロピル−4−ピリジル]アミノ]ピリジン−3−カルボキサミドの合成
ステップ1〜8は、比較例1におけるものと同じである
ステップ9:tert−ブチルN−[2−[[4−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−イソプロピル−4−ピリジル]アミノ]ピリジン−3−カルボニル]アミノ]エチル]カルバメートの合成
ステップ10:N−(2−アミノエチル)−4−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−イソプロピル−4−ピリジル]アミノ]ピリジン−3−カルボキサミドの合成
NMR:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ(ppm):8.77(s、1H)、8.60(s、1H)、8.32(d、J=6.0Hz、1H)、7.90(dt、J=6.7、3.3Hz、1H)、7.80(d、J=1.9Hz、1H)、7.46(ddd、J=8.8、4.3、2.6Hz、1H)、7.36(d、J=6.1Hz、1H)、7.25(t、J=9.75Hz、1H)、3.65(t、J=6.0Hz、2H)、3.12(t、J=6.0Hz、2H)、1.40(d、J=6.9Hz、6H)。
実施例20.化合物番号20、20a、及び20bの調製
3−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−イソプロペニル−4−ピリジル]アミノ]−N−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドの合成
NMR:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ(ppm):8.79(s、1H)、8.15(d、J=15.8Hz、2H)、7.75(dd、J=6.5、2.7Hz、1H)、7.44(m、1H)、7.24(dd、J=10.2、8.8Hz、1H)、5.64(s、1H)、5.25(s、1H)、3.92(m、1H)、3.46〜3.32(m、2H)、2.20(s、3H)、1.20(d、J=6.2Hz、3H)。LCMS:430.6(M+1)。
実施例21.化合物番号21、21a、及び21bの調製
3−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−イソプロピル−4−ピリジル]アミノ]−N−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドの合成
NMR:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ(ppm):8.75(s、1H)、8.30(s、1H)、8.16(s、1H)、7.73(dd、J=6.5、2.7Hz、1H)、7.43(m、1H)、7.23(dd、J=10.2、8.8Hz、1H)、3.95(td、J=6.8、4.8Hz、1H)、3.42(dd、J=13.7、4.6Hz、2H)、3.31〜3.15(m、2H)、1.44(d、J=6.8Hz、6H)、1.21(d、J=6.3Hz、4H)。LCMS:432.5(M+1)。
実施例22.化合物番号22の調製
4−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−イソプロピル−4−ピリジル]アミノ]−N−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]ピリジン−3−カルボキサミドの合成
ステップ1〜8は、比較例1におけるものと同じである
ステップ9:4−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−イソプロピル−4−ピリジル]アミノ]−N−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]ピリジン−3−カルボキサミドの合成
NMR:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ(ppm):8.80(s、1H)、8.58(s、1H)、8.32(d、J=6.0Hz、1H)、7.89(dd、J=6.6、2.8Hz、1H)、7.80(d、J=1.8Hz、1H)、7.50〜7.34(m、2H)、7.25(dd、J=10.7、8.8Hz、1H)、4.24(p、J=5.7Hz、1H)、3.82〜3.68(m、4H)、3.30〜3.18(m、1H)、1.40(d、J=6.9Hz、6H)。
実施例23.化合物番号23、23a、及び23bの調製
4−[[2−アミノ−6−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−イソプロペニル−4−ピリジル]アミノ]−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]ピリジン−3−カルボキサミドの合成
ステップ1:メチル2−アミノ−4,6−ジヒドロキシ−ピリジン−3−カルボキシレートの合成
ステップ2:メチル2−アミノ−4,6−ジクロロ−ピリジン−3−カルボキシレートの合成
ステップ3:2−(2−アミノ−4,6−ジクロロ−3−ピリジル)プロパン−2−オールの合成
ステップ4:2−[2−アミノ−4−クロロ−6−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−ピリジル]プロパン−2−オールの合成
ステップ5:4−クロロ−6−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−イソプロペニル−ピリジン−2−アミンの合成
ステップ6:tert−ブチルN−[4−クロロ−6−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−イソプロペニル−2−ピリジル]カルバメートの合成
ステップ7:メチル4−[[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−イソプロペニル−4−ピリジル]アミノ]ピリジン−3−カルボキシレートの合成
ステップ8:4−[[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−イソプロペニル−4−ピリジル]アミノ]ピリジン−3−カルボン酸の合成
ステップ9:得られた4−[[2−アミノ−6−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−イソプロペニル−4−ピリジル]アミノ]ピリジン−3−カルボン酸の合成
ステップ10:4−[[2−アミノ−6−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−イソプロペニル−4−ピリジル]アミノ]−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]ピリジン−3−カルボキサミドの合成
NMR:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):10.12(s、1H)、8.73(s、1H)、8.34(s、1H)、7.97(dd、J=6.7、2.8Hz、1H),7.36(s、1H)、7.33〜7.22(m、2H)、7.06(dd、J=10.6、8.7Hz、1H)、6.96(s、1H)、5.64(d、J=2.2Hz、1H)、5.22(s、1H)、4.69(s、2H)、4.06(m、1H)、3.67(d、J=13.8Hz、1H)、3.34〜3.24(m、1H)、2.05(s、3H)、1.27(t、J=6.2Hz、3H)。
実施例24.化合物番号24、24a、及び24bの調製
4−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−イソプロペニル−4−ピリジル]アミノ]−N−[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)プロピル]ピリジン−3−カルボキサミドの合成
NMR:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ(ppm):10.42(s、1H)、8.81(s、1H)、8.46(d、J=9.3Hz、2H)、8.39(d、J=5.8Hz、1H)、7.99(dd、J=6.7、2.8Hz、1H)、7.84(s、1H)、7.60〜7.49(m、1H)、7.41(dd、J=11.9、7.4Hz、2H)、5.48(s、1H)、5.20(s、1H)、4.70(t、J=5.8Hz、1H)、3.88(td、J=8.6、4.5Hz、1H)、3.43(m、2H)、2.09(s、3H)、1.65(m、1H)、1.53〜1.37(m、1H)、0.88(t、J=7.5Hz、3H)。
実施例25a.化合物番号25aの調製
4−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−ビニル−4−ピリジル]アミノ]−N−[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−プロピル]ピリジン−3−カルボキサミドの合成
NMR:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):10.13(s、1H)、8.68(s、1H)、8.50(s、1H)、8.39(d、J=5.9Hz、1H)、8.02(dd、J=6.8、2.7Hz、1H)、7.84〜7.78(m、1H)、7.41〜7.21(m、2H)、7.10(dd、J=10.7、8.7Hz、1H)、6.57(d、J=8.8Hz、1H)、5.47(s、1H)、5.21(s、1H)、3.96(m、1H)、3.82(d、J=4.3Hz、2H)、2.15〜1.97(m、4H)、1.04(t、J=6.9Hz、6H)。
実施例25b.化合物番号25bの調製
4−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−ビニル−4−ピリジル]アミノ]−N−[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−プロピル]ピリジン−3−カルボキサミドの合成
NMR:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):10.13(s、1H)、8.68(s、1H)、8.50(s、1H)、8.40(d、J=5.9Hz、1H)、8.02(dd、J=6.8、2.7Hz、1H)、7.81(d、J=1.7Hz、1H)、7.41〜7.27(m、2H)、7.10(dd、J=10.7、8.7Hz、1H)、6.57(d、J=8.7Hz、1H)、5.47(s、1H)、5.21(s、1H)、3.97(m、1H)、3.82(d、J=4.3Hz、2H)、2.15〜1.97(m、4H)、1.04(t、J=6.9Hz、6H)。
実施例26.化合物番号26の調製
4−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−イソプロペニル−4−ピリジル]アミノ]−N−(2−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−カルボキサミドの合成
ステップ1〜4は、実施例2におけるものと同じである
ステップ5:4−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−イソプロペニル−4−ピリジル]アミノ]−N−(2−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−カルボキサミドの合成
NMR:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ(ppm):8.88(s、1H)、8.68(s、1H)、8.36(d、J=7.2Hz、1H)、8.02〜7.91(m、2H)、7.56〜7.44(m、2H)、7.29(dd、J=10.7、8.8Hz、1H)、5.53〜5.45(m、1H)、5.29(s、1H)、3.75(t、J=5.6Hz、2H)、3.55(t、J=5.5Hz、2H)、2.13(s、3H)LCMS:425.4(m−1)。
実施例27.化合物番号27の調製
4−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−イソプロペニル−4−ピリジル]アミノ]−N−シクロプロピル−ピリジン−3−カルボキサミドの合成
ステップ1〜4は、実施例2におけるものと同じである
ステップ5:4−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−イソプロペニル−4−ピリジル]アミノ]−N−シクロプロピル−ピリジン−3−カルボキサミドの合成
NMR:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ(ppm):8.79(s、1H)、8.68(s、1H)、8.34(d、J=7.2Hz、1H)、7.99(dd、J=6.7、2.8Hz、1H)、7.92(s、1H)、7.56〜7.36(m、2H)、7.29(dd、J=10.8、8.8Hz、1H)、5.54〜5.48(m、1H)、5.29(s、1H)、2.92(tt、J=7.4、3.9Hz、1H)、2.14(s、3H)、0.86(m、2H)、0.80〜0.65(m、2H)。LCMS:423.4(M+1)。
実施例28.化合物番号28、28a、及び28bの調製
N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]−4−{[2−フェニル−5−(プロパン−2−イル)ピリジン−4−イル]アミノ}ピリジン−3−カルボキサミドの合成
ステップ1:2−(4,6−ジクロロ−3−ピリジル)プロパン−2−オールの合成
ステップ2:2−(4−クロロ−6−フェニル−3−ピリジル)プロパン−2−オールの合成
ステップ3:4−クロロ−5−イソプロペニル−2−フェニル−ピリジンの合成
ステップ4:4−アミノピリジン−3−カルボン酸の合成
ステップ5:メチル4−アミノピリジン−3−カルボキシレートの合成
ステップ6:メチル4−[(5−イソプロペニル−2−フェニル−4−ピリジル)アミノ]ピリジン−3−カルボキシレートの合成
ステップ7:メチル4−[(5−イソプロピル−2−フェニル−4−ピリジル)アミノ]ピリジン−3−カルボキシレートの合成
ステップ8:N−(2−ヒドロキシプロピル)−4−[(5−イソプロピル−2−フェニル−4−ピリジル)アミノ]ピリジン−3−カルボキサミドの合成
1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)δ(ppm):10.59(s、1H)、8.84(m、2H)、8.59(s、1H)、8.34(d、J=5.9Hz、1H)、8.13〜7.87(m、2H)、7.81(s、1H)、7.45(m、2H)、7.33〜7.15(m、1H)、3.82(h、J=6.2Hz、1H)、3.11(m、3H)、1.31(d、J=6.8Hz、6H)、1.09(d、J=6.2Hz、3H)。
実施例29.化合物番号29の調製
2−(3−フルオロピリジン−2−イル)−5−(プロパン−2−イル)−N−{1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}ピリジン−4−アミンの合成
ステップ1:2−(4,6−ジクロロ−3−ピリジル)プロパン−2−オールの合成
ステップ2:2,4−ジクロロ−5−イソプロペニル−ピリジンの合成
ステップ3:4−クロロ−2−(3−フルオロ−2−ピリジル)−5−イソプロペニル−ピリジンの合成
ステップ5:N−[1−[(4−メトキシフェニル)メチル]ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル]−2−メチル−プロパン−2−スルフィンアミドの合成
ステップ6:1−[(4−メトキシフェニル)メチル]ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−アミンの合成
ステップ7:N−[2−(3−フルオロ−2−ピリジル)−5−イソプロペニル−4−ピリジル]−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−アミンの合成
ステップ8:N−[2−(3−フルオロ−2−ピリジル)−5−イソプロピル−4−ピリジル]−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−アミンの合成
ステップ9:N−[2−(3−フルオロ−2−ピリジル)−5−イソプロピル−4−ピリジル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−アミンの合成:
1H NMR:(400MHz、メタノール−d4)δ(ppm):8.96(s、1H)、8.84(s、1H)、8.77(d、J=5.3Hz、1H)、8.29(d、J=6.7Hz、1H)、8.20(t、J=6.1Hz、1H)、7.96(s、1H)、7.57(d、J=3.5Hz、1H)、7.27(d、J=6.7Hz、1H)、6.76(d、J=3.7Hz、1H)、3.56(h、J=6.8Hz、1H)、1.46(d、J=6.8Hz、6H)。LCMS:348(M+1)。
実施例30.化合物番号30の調製
2−(3−フルオロピリジン−2−イル)−5−(プロパン−2−イル)−N−{7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}ピリジン−4−アミンの合成
ステップ1〜8:N−[2−(3−フルオロ−2−ピリジル)−5−イソプロピル−4−ピリジル]−7−[(4−メトキシフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンの合成
ステップ9:N−[2−(3−フルオロ−2−ピリジル)−5−イソプロピル−4−ピリジル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンの合成
1H NMR:(400MHz、メタノール−d4)δ(ppm):8.70(s、1H)、8.56(d、J=3.1Hz、1H)、8.51(d、J=5.1Hz、1H)、8.25(d、J=5.1Hz、2H)、7.99(dd、J=6.8、5.1Hz、1H)、7.25(d、J=3.6Hz、1H)、6.66(d、J=3.6Hz、1H)、3.43(p、J=6.9Hz、1H)、1.38(d、J=6.9Hz、6H)。LCMS:349(M+1)。
実施例31.化合物番号31、31a、及び31bの調製
4−{[2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−シクロプロピルピリジン−4−イル]アミノ}−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]ピリジン−3−カルボキサミドの合成
ステップ1:2,4−ジクロロ−5−シクロプロピル−ピリジンの合成
ステップ2:4−クロロ−2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−シクロプロピル−ピリジンの合成
ステップ3:4−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−シクロプロピル−4−ピリジル]アミノ]ピリジン−3−カルボキシレートの合成
ステップ4:4−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−シクロプロピル−4−ピリジル]アミノ]−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]ピリジン−3−カルボキサミドの合成
1H NMR:(400MHz、CDCl3):δ(ppm):10.58(bs、1H)、8.75(s、1H)、8.42(m、2H)、7.99(m、1H)、7.78(s、1H)、7.42(d、1H)、7.30(m、1H)、7.08(t、1H)、6.92(bs、1H)、4.08(m、1H)、3.70(m、1H)、3.32(m、1H)、1.88(m、1H)、1.30(d、3H)、1.18(m、2H)、0.75(m、2H)。
実施例32.化合物番号32の調製
2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−シクロプロピル−N−{1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}ピリジン−4−アミンの合成
1H NMR:(400MHz、CDCl3):δ(ppm):10.58(bs、1H)、8.75(s、1H)、8.42(m、2H)、7.99(m、1H)、7.78(s、1H)、7.42(d、1H)、7.30(m、1H)、7.08(t、1H)、6.92(bs、1H)、4.08(m、1H)、3.70(m、1H)、3.32(m、1H)、1.88(m、1H)、1.30(d、3H)、1.18(m、2H)、0.75(m、2H)。
実施例33.化合物番号33の調製
4−{[2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−4−イル]アミノ}−N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−カルボキサミドの合成
ステップ1:4,6−ジクロロピリジン−3−カルボン酸の合成
ステップ2:tert−ブチルN−(4,6−ジクロロ−3−ピリジル)カルバメートの合成
ステップ3:4,6−ジクロロピリジン−3−アミンの合成
ステップ4:2,4−ジクロロ−5−ピロリジン−1−イル−ピリジンの合成
ステップ5:4−クロロ−2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−ピロリジン−1−イル−ピリジンの合成
ステップ6:メチル4−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−ピロリジン−1−イル−4−ピリジル]アミノ]ピリジン−3−カルボキシレートの合成
ステップ7:得る4−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−ピロリジン−1−イル−4−ピリジル]アミノ]−N−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]ピリジン−3−カルボキサミドの合成
1H NMR:(400MHz、メタノール−d4)δ(ppm):8.90(s、1H)、8.33(d、J=8.3Hz、2H)、7.88(d、J=11.0Hz、2H)、7.51(m、1H)、7.30(t、J=9.7Hz、1H)、7.19(d、J=7.1Hz、1H)、4.26(d、J=6.1Hz、1H)、3.76(qd、J=11.2、5.7Hz、4H)、3.47(m、4H)、1.99(m、4H)。LCMS:486(M+1)。
実施例34.化合物番号34の調製
2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)−N−[3−(ピロリジン−1−カルボニル)ピリジン−4−イル]ピリジン−4−アミンの合成
1HNMR:(遊離塩基、DMSO−d6):δ(ppm):9.15(bs、1H)8.58(s、1H)、8.42(s、1H)、8.38(d、1H)、7.98(m、1H)、7.75(s、1H)、7.58(m、1H)、7.41(m、2H)、5.42(s、1H)5.18(s、1H)、3.52(m、2H)、3.42(m、2H)、2.15(s、3H)、1.88(m、2H)、1.78(m、2H)。
実施例35.化合物番号35の調製
2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(プロパン−2−イル)−N−{7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}ピリジン−4−アミンの合成
ステップ1:N−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−イソプロペニル−4−ピリジル]−7−[(4−メトキシフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンの合成
ステップ2:N−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−イソプロピル−4−ピリジル]−7−[(4−メトキシフェニル)メチル]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンの合成
ステップ3:2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(プロパン−2−イル)−N−{7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}ピリジン−4−アミンの合成
1HNMR:(400MHz;DMSO−d6)δ(ppm):11.8(bs 1H)、9.02(s、1H)、8.82(s、1H)、8.2(s、1H)、8.04(s、1H)、8.0(d、1H)、7.44(m、1H)、7.40(m、1H)、7.22(s、1H)、6.6(s、1H)、3.4(m、1H)、1.2(d、6H)。
実施例36.化合物番号36の調製
2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(プロパン−2−イル)−N−{1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル}ピリジン−4−アミンの合成
ステップ1:N−[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−イソプロペニル−4−ピリジル]−1−[(4−メトキシフェニル)メチル]ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンの合成
ステップ3:2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(プロパン−2−イル)−N−{1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル}ピリジン−4−アミンの合成
1HNMR:(400MHz;DMSO−d6)δ(ppm):13.8〜13.6(bs、1H)10.0〜9.8(bs、1H)8.8(s、1H)、8.2(s、1H)、8.14〜8.0(bs、1H)、8.0(d、1H)、7.98(s、1H)、7.6(m、1H)、7.4(m、1H)、3.2(m、1H)、1.2(d、6H)。
実施例37.化合物番号37、37a、及び37bの調製
4−{[2−(2−フルオロフェニル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イル]アミノ}−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]ピリジン−3−カルボキサミドの合成
ステップ1:4−アミノ−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]ピリジン−3−カルボキサミドの合成
ステップ2:4−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)−5−イソプロペニル−ピリジンの合成
ステップ3:4−[[2−(2−フルオロフェニル)−5−イソプロペニル−4−ピリジル]アミノ]−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]ピリジン−3−カルボキサミドの合成
1HNMR:(400MHz、DMSO):δ(ppm):10.43(bs、1H)、8.83−8.81(m、2H)、8.47(m、1H)、7.99(m、1H)、7.78(s、1H)、7.42(d、1H)、7.30(m、1H)、7.08(t、1H)、6.92(bs、1H)、4.08(m、1H)、3.70(m、1H)、3.32(m、1H)、1.88(m、1H)、1.30(d、3H)、1.18(m、2H)、0.75(m、2H)。
実施例38.化合物番号38、38a、及び38bの調製
4−{[2−(4−フルオロフェニル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イル]アミノ}−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]ピリジン−3−カルボキサミドの合成
ステップ1:4−アミノ−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]ピリジン−3−カルボキサミドの合成
ステップ2:4−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロペニル−ピリジンの合成
ステップ3:4−{[2−(4−フルオロフェニル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イル]アミノ}−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]ピリジン−3−カルボキサミドの合成
1HNMR:(400MHz、CDCl3):δ(ppm):10.58(bs、1H)、8.75(s、1H)、8.42(m、2H)、7.99(m、1H)、7.78(s、1H)、7.42(d、1H)、7.30(m、1H)、7.08(t、1H)、6.92(bs、1H)、4.08(m、1H)、3.70(m、1H)、3.32(m、1H)、1.88(m、1H)、1.30(d、3H)、1.18(m、2H)、0.75(m、2H)。
実施例39.化合物番号39、39a、及び39bの調製
4−{[2−(3−クロロフェニル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イル]アミノ}−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]ピリジン−3−カルボキサミドの合成
ステップ1:4−アミノ−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]ピリジン−3−カルボキサミドの合成
ステップ2:4−クロロ−2−(3−クロロフェニル)−5−イソプロペニル−ピリジンの合成
ステップ3:4−{[2−(3−クロロフェニル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イル]アミノ}−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]ピリジン−3−カルボキサミドの合成
1HNMR:(400MHz、CDCl3):δ(ppm):10.58(bs、1H)、8.75(s、1H)、8.42(m、2H)、7.99(m、1H)、7.78(s、1H)、7.42(d、1H)、7.30(m、1H)、7.08(t、1H)、6.92(bs、1H)、4.08(m、1H)、3.70(m、1H)、3.32(m、1H)、1.88(m、1H)、1.30(d、3H)、1.18(m、2H)、0.75(m、2H)。
実施例40.化合物番号40、40a、及び40bの調製
N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]−4−{[5−(プロパ−1−エン−2−イル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−4−イル]アミノ}ピリジン−3−カルボキサミドの合成
ステップ1:4−アミノ−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]ピリジン−3−カルボキサミドの合成
ステップ2:4−クロロ−5−イソプロペニル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジンの合成
ステップ3:N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]−4−{[5−(プロパ−1−エン−2−イル)−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−4−イル]アミノ}ピリジン−3−カルボキサミドの合成
1HNMR:(400MHz、DMSO−d6):δ(ppm):10.47(bs、1H)、8.86(s、1H)、8.48(m、2H),8.4〜8.3(m、2H)、8.0(s、1H)、7.79(d、1H)、7.74〜7.720(m、1H)、7.44(d、1H)、5.44(s、1H)、5.18(s、1H)4.78(d、1H)、3.80(m、1H)、3.32(m、1H)、2.06(s、3H)、1.07(d、3H)。
実施例41.化合物番号41の調製
N−[2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イル]キノリン−4−アミンの合成
1HNMR:(遊離塩基、CD3OD):δ(ppm):8.50(m、2H)、8.20(d、1H)、7.95(d、1H)、7.90(d、1H)、7.80(t、1H)、7.60(m、2H)、7.42(m、1H)、7.20(m、1H)、6.95(bs、1H)、5.30(s、2H)、2.05(s、3H)。
実施例42.化合物番号42の調製
N−[2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イル]キノリン−5−アミンの合成
1HNMR:(遊離塩基、CD3OD):δ(ppm):8.95(s、1H)、8.30(m、3H)、7.90(m、2H)、7.75(t、1H)、7.55(m、1H)、7.42(m、2H)、7.20(t、1H)、6.80(s、1H)、5.40(s、1H)、5.30(s、1H)、2.15(s、3H)。
実施例43.化合物番号43、43a、及び43bの調製
4−{[2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(プロパン−2−イル)ピリジン−4−イル]アミノ}−N−[(2S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル]ピリジン−3−カルボキサミドの合成
ステップ1:メチル2−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−イソプロペニル−4−ピリジル]アミノ]ピリジン−3−カルボキシレートの合成
ステップ2:2−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−イソプロペニル−4−ピリジル]アミノ]−N−[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)プロピル]ピリジン−3−カルボキサミドの合成
ステップ3:4−{[2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(プロパン−2−イル)ピリジン−4−イル]アミノ}−N−[(2S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル]ピリジン−3−カルボキサミドの合成
1HNMR:(400MHz、DMSO−d6):δ(ppm):11.5(bs、1H)、9.0(s、1H)、8.9(d、1H)、8.8(s 1H)、8.38(d、1H)、8.0(d、1H)、7.78(s、1H)、7.76(m、1H)、7.42(t、1H)、7.24(d、1H)、3.90(m、1H)、3.32(m、1H)、1.7(m、1H)、1.5(m、1H)、1.30(d、6H)、0.9(t、3H)。
実施例44.化合物番号44、44a、及び44bの調製
4−{[2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]アミノ}−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]ピリジン−3−カルボキサミドの合成
ステップ1:4−クロロ−2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジンの合成
ステップ2:4−{[2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル]アミノ}−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]ピリジン−3−カルボキサミドの合成
1HNMR:(400MHz、CD3OD):δ(ppm):8.86〜8.84(d、1H)、8.4(d、1H)、8.0(s、2H)、7.56(d、1H)、7.50(bs、1H)、7.28(t、1H)、3.98(m、1H)、3.43〜3.41(m、2H)、1.25(d、3H)。
実施例45.化合物番号45の調製
4−{[2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イル]アミノ}−N−(オキセタン−3−イル)ピリジン−3−カルボキサミドの合成
1HNMR:(400MHz、DMSO−d6):δ(ppm):10.3(s、1H)、9.47(d、1H)、8.9(s、1H)、8.46(s、1H)、8.41(d、1H)、8.0(d、1H)、7.8(s、1H)、7.55(m、1H)、7.40(m、2H)、5.46(s、1H)、5.19(s、1H)、5.0(m、1H)、4.7(m、2H)、4.6(m、2H)、2.0(s、3H)。
実施例46.化合物番号46、46a、及び46bの調製
4−{[2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イル]アミノ}−N−(オキソラン−3−イル)ピリジン−3−カルボキサミドの合成
1HNMR:(400MHz、DMSO−d6):δ(ppm):10.3(s、1H)、8.96(d、1H)、8.79(s、1H)、8.44(s、1H)、8.40(d、1H)、8.0(d、1H)、7.8(s、1H)、7.5(m、1H)、7.4(m、2H)、5.48(s、1H)、5.2(s、1H)、4.46(bs、1H)、3.86〜3.84(m、2H)、3.7(m、1H)、3.6(m、1H)、2.1(m、1H)、2.0(s、3H)、1.9(m、1H)。
実施例47.化合物番号47、47a、及び47bの調製
4−({2−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イル}アミノ)−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]ピリジン−3−カルボキサミドの合成
ステップ1:4−クロロ−2−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5−イソプロペニル−ピリジンの合成
ステップ2:4−({2−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イル}アミノ)−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]ピリジン−3−カルボキサミドの合成
1H NMR:(400MHz、DMSO−D6):δ(ppm):10.42(bs、1H)、8.86(m、2H)、8.5(s、1H)、8.4(d、2H)、8.0(d、1H)、7.90(s、1H)、7.58(m、2H)、7.40(d、1H)、5.44(s、1H)、5.20(s、1H)4.78(d、1H)、3.80(m、1H)、3.18(m、1H)、2.06(s、3H)、1.07(d、3H)。
実施例48.化合物番号48の調製
4−{[2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(プロパン−2−イル)ピリジン−4−イル]アミノ}−N−(オキセタン−3−イル)ピリジン−3−カルボキサミドの合成
ステップ1:メチル4−[[2−(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−5−イソプロピル−4−ピリジル]アミノ]ピリジン−3−カルボキシレートの合成
ステップ2:4−{[2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(プロパン−2−イル)ピリジン−4−イル]アミノ}−N−(オキセタン−3−イル)ピリジン−3−カルボキサミドの合成
1H NMR:(400MHz、DMSO−D6):δ(ppm):10.5(s、1H)、9.47(d、1H)、8.9(s、1H)、8.62(s、1H)、8.38(d、1H)、8.0(d、1H)、7.8(s、1H)、7.55(m、1H)、7.40(m、2H)、7.30(d、1H)、5.0(m、1H)、4.8(t、2H)、4.60(t、2H)、3.10(m、1H)、1.24(d、6H)。
実施例49.化合物番号49の調製
N−[2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(プロパン−2−イル)ピリジン−4−イル]キノリン−4−アミンの合成
1H NMR:(遊離塩基、CD3OD):δ(ppm):8.65(m、1H)、8.50(s、1H)、8.25(d,1H)、7.95(m、1H)、7.85(d、1H)、7.75(t、1H)、7.60(t、1H)、7.50(s、1H)、7.40(m、1H)、7.20(t、1H)、6.80(s、1H)、3.45(m、1H)、1.19(m、6H)。
実施例50.化合物番号50の調製
2−N−[2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イル]−2−N−メチルピリジン−2,4−ジアミンの合成
1H NMR:(400MHz、DMSO−d6):δ(ppm):8.59(s、1H)、7.99(s、1H)、7.62(m、2H)、7.59(s、1H)、7.38(m、1H)、6.00(d、1H)、5.70(m、3H)、5.15(m、2H)、3.23(s、3H)、1.90(s、3H)。
実施例51.化合物番号51、51a、及び51bの調製
4−{[2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イル]アミノ}−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]ピリジン−3−カルボキサミドの合成
ステップ1:2−(2,5−ジフルオロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランの合成
ステップ2:4−クロロ−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−イソプロペニル−ピリジンの合成
ステップ3:4−{[2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イル]アミノ}−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]ピリジン−3−カルボキサミドの合成
1H NMR:(400MHz、DMSO−D6):δ(ppm):10.45(bs、1H)、8.82(m、2H)、8.45(s、1H)、8.39(d、1H)、7.82(s、1H)、7.78(bs、1H)、7.42(m、2H)、7.39(m、1H)、5.43(s、1H)、5.20(s、1H)、4.78(d、1H)、3.78(m、1H)、3.19(m、2H)、2.06(s、3H)、1.12(d、3H)。
実施例52.化合物番号52、52a、及び52bの調製
4−{[2−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−(プロパン−2−イル)ピリジン−4−イル]アミノ}−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]ピリジン−3−カルボキサミドの合成
1H NMR:(400MHz、CDCl3):δ(ppm):10.39(s、1H)、8.70(s、1H)、8.62(s、1H)、8.39(d,1H)、7.79(m、2H)、7.28(d、1H)、7.15(m、2H)、6.98(bs、1H)、4.15(m、1H)、3.71(m、1H)、3.31(m、1H)、3.21(m、1H)、1.40(d、6H)、1.21(d、3H)。
実施例53.化合物番号53、53a、及び53bの調製
4−({2−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イル}アミノ)−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]ピリジン−3−カルボキサミドの合成
ステップ1:4−クロロ−2−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−イソプロペニル−ピリジンの合成
100mLのネジ口瓶に、DME(10mL)と水(5mL)との混合物中の2,4−ジクロロ−5−イソプロペニル−ピリジン(1.0g、5.31mmol)、[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(1.65g、7.97mmol)、及び炭酸ナトリウム(1.68g、15.93mmol)を充填し、この混合物を、窒素で20分間脱気した。次いで、Pd(PPh3)2.Cl2(186mg、0.265mmol)、そして再度、窒素でもう10分間脱気した。得られた混合物を、100℃で3時間加熱した。この反応をTLC及びLCMSによって監視した。次いで、この反応混合物をセライト床に通し、水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して生成物を得、これを、クロマトグラフィーによって精製して、4−クロロ−2−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−イソプロペニル−ピリジン(500mg)を半固形物として得た。ステップ2:4−({2−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−4−イル}アミノ)−N−[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]ピリジン−3−カルボキサミドの合成
1H NMR:(400MHz、DMSO−D6):δ(ppm):10.45(bs、1H)、8.82(m、2H)、8.45(s、1H)、8.39(d、1H)、8.32(d、1H)、7.82(bs、2H)、7.61(t、1H)、7.41(d、1H)、5.42(s、1H)、5.20(s、1H)、4.78(d、1H)、3.79(m、1H)、3.19(m、2H)、2.06(s、3H)、1.12(d、3H)。
実施例54.化合物番号54の調製
4−{[2−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−シクロプロピルピリジン−4−イル]アミノ}−N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−カルボキサミドの合成
1H NMR:(400MHz、DMSO−d6):δ(ppm):10.78(bs、1H)、8.85(s、1H)、8.48(s、1H)、8.40(m、2H)、7.98(d、1H)、7.80(s、1H)、7.55−7.42(m、2H)、7.40(t、1H)、4.70(t、2H)、4.00(m、1H)、3.58(m、4H)、1.80(m、1H)、1.05(m、2H)、0.75(m、2H)。
実施例P1.化合物番号2.1〜2.35の調製
実施例B1:p−SMAD2抑制
実施例B2:インビトロキナーゼアッセイ−ALK1/2/3/4/5/6キナーゼの抑制
実施例B3:本発明の化合物の薬物動態及び生体利用能
Claims (16)
- 前記薬学的に許容される塩が、塩酸塩である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容されるビヒクルまたは賦形剤とを含む、薬学的組成物。
- 請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、過剰な形質転換成長因子β(TGFβ)活性に関連する疾患または障害を処置するための薬学的組成物であって、前記疾患または障害が癌である、薬学的組成物。
- 請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び癌免疫療法薬を含む、癌を処置するための組み合わせ薬物。
- 前記薬学的組成物が癌免疫療法薬と組み合わせて投与することを特徴とする、請求項4に記載の薬学的組成物。
- 癌免疫療法薬を含む、癌を処置するための薬学的組成物であって、前記組成物が請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを特徴とする、薬学的組成物。
- 過剰な形質転換成長因子β(TGFβ)活性に関連する疾患または障害を処置するための薬物の製造における、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用であって、前記疾患または障害が癌である、使用。
- 過剰な形質転換成長因子β(TGFβ)活性に関連する疾患または障害を処置するための薬物の製造における、癌免疫療法薬と組み合わせた、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用であって、前記疾患または障害が癌である、使用。
- 請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩および癌免疫療法薬を含む、過剰な形質転換成長因子β(TGFβ)活性に関連する疾患または障害を処置するための組み合わせ薬物であって、前記疾患または障害が癌である、組み合わせ薬物。
- 前記癌が、前立腺癌、肺癌、結腸直腸癌、または乳癌である、請求項4、6、及び7のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記癌免疫療法薬が、抗体療法薬を含む、請求項6、7、及び11(請求項11は請求項6または7に従属する限りにおいて)のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記癌が、前立腺癌、肺癌、結腸直腸癌、または乳癌である、請求項5または10に記載の組み合わせ薬物。
- 前記癌免疫療法薬が、抗体療法薬を含む、請求項5、10、及び13のいずれか1項に記載の組み合わせ薬物。
- 前記癌が、前立腺癌、肺癌、結腸直腸癌、または乳癌である、請求項8または9に記載の使用。
- 前記癌免疫療法薬が、抗体療法薬を含む、請求項9または15(請求項15は請求項9に従属する限りにおいて)に記載の使用。
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