JP6469090B2 - 疎水性生理活性物質を送達するための組成物および方法 - Google Patents
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Description
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
基材と;
前記基材上に配置された親水性ポリマー層と;
前記親水性ポリマー層上に配置された被覆治療剤粒子であって、
粒子状疎水性治療剤と;
ビニルアミンポリマー成分と;
を含む被覆治療剤粒子と
を備える薬物送達デバイス。
(項目2)
前記ビニルアミンポリマー成分がポリ(N−ビニルアミン)(pNVA)を含む、項目1および項目3〜24のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
(項目3)
前記ビニルアミンポリマー成分が、N−ビニルアミンサブユニットを含むコポリマーを含む、項目1または2および項目4〜24のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
(項目4)
前記ビニルアミンポリマー成分が、N−ビニルアミンと、アクセサリーサブユニットとを含むコポリマーを含み、前記アクセサリーサブユニットがビニルエステル、(メタ)アクリレートエステル、ビニルイミダゾール、ビニルピリジン、ビニルアルコール、ハロゲン化ビニル、アクリロニトリル、アクリルアミド、ビニルシラン、スチレン、および1−ビニル−2−ピロリドンからなる群から選択される、項目1〜3および項目5〜24のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
(項目5)
前記アクセサリーサブユニットが1−ビニル−2−ピロリドンを含む、項目1〜4および項目6〜24のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
(項目6)
前記ビニルアミンポリマー成分が、N−ビニルアミンと、N−ビニルホルムアミドと、アクセサリーサブユニットとを含むターポリマーを含み、前記アクセサリーサブユニットがビニルエステル、(メタ)アクリレートエステル、ビニルイミダゾール、ビニルピリジン、ビニルアルコール、ハロゲン化ビニル、アクリロニトリル、アクリルアミド、ビニルシラン、スチレン、および1−ビニル−2−ピロリドンからなる群から選択される、項目1〜5および項目7〜24のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
(項目7)
前記ビニルアミンポリマー成分が、加水分解されたN−ビニルホルムアミドを含み、前記N−ビニルホルムアミドが少なくとも50%加水分解されている、項目1〜6および項目8〜24のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
(項目8)
前記被覆治療剤粒子間に配置された添加剤をさらに含み、前記添加剤が糖類および両親媒性化合物からなる群から選択される、項目1〜7および項目9〜24のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス
(項目9)
前記添加剤がグリコーゲン、デキストラン、およびエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドとの非イオン性コポリマーからなる群から選択される、項目1〜8および項目10〜24のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
(項目10)
前記被覆治療剤粒子間に配置された添加剤をさらに含み、前記添加剤が、ポリエチレングリコールおよびその誘導体、ポリビニルピロリドンおよびその誘導体、ポリビニルアルコールおよびその誘導体、ポリオキサゾリン、ならびにポロキサマーからなる群から選択される、項目1〜9および項目11〜24のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
(項目11)
前記被覆治療剤粒子が+10mV超のゼータ電位を示す、項目1〜10および項目12〜24のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
(項目12)
前記疎水性粒子状治療剤の摂氏25度の水に対する溶解度が100μg/mL未満である、項目1〜11および項目13〜24のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
(項目13)
前記疎水性粒子状治療剤の摂氏25度の水に対する溶解度が10μg/mL未満である、項目1〜12および項目14〜24のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
(項目14)
前記疎水性粒子状治療剤の摂氏25度の水に対する溶解度が5μg/mL未満である、項目1〜13および項目15〜24のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
(項目15)
前記粒子状疎水性治療剤の平均径が100nm〜10μmである、項目1〜14および項目16〜24のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
(項目16)
前記粒子状疎水性治療剤の平均径が0.3μm〜約1μmである、項目1〜15および項目17〜24のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
(項目17)
前記粒子状疎水性治療剤が結晶形である、項目1〜16および項目18〜24のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
(項目18)
前記粒子状疎水性治療剤が非晶質形である、項目1〜17および項目19〜24のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
(項目19)
前記粒子状疎水性治療剤が、パクリタキセル、シロリムス、およびその類似体からなる群から選択される、項目1〜18および項目20〜24のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
(項目20)
前記親水性ポリマー層がポリアクリルアミドを含む、項目1〜19および項目21〜24のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
(項目21)
前記親水性ポリマー層がポリビニルピロリドンを含む、項目1〜20および項目22〜24のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
(項目22)
前記親水性ポリマー層が前記基材に共有結合している、項目1〜21および項目23または24のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
(項目23)
前記親水性ポリマー層が光活性化可能な架橋剤で架橋されている、項目1〜22および項目24のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
(項目24)
前記デバイスが薬剤含有型バルーンカテーテルを含む、項目1〜23のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
(項目25)
親水性表面を備えるポリマー層と;
前記親水性表面上に配置された被覆治療剤粒子であって、
粒子状疎水性治療剤コアと;
ビニルアミンポリマー成分と
を含む被覆治療剤粒子と
を含む、薬物送達コーティング。
(項目26)
前記ビニルアミンポリマー成分がポリ(N−ビニルアミン)(pNVA)を含む、項目25および項目27〜46のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
(項目27)
前記ビニルアミンポリマー成分が、N−ビニルアミンサブユニットを含むコポリマーを含む、項目25または26および項目28〜46のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
(項目28)
前記ビニルアミンポリマー成分が、N−ビニルアミンと、アクセサリーサブユニットとを含むコポリマーを含み、前記アクセサリーサブユニットがビニルエステル、(メタ)アクリレートエステル、ビニルイミダゾール、ビニルピリジン、ビニルアルコール、ハロゲン化ビニル、アクリロニトリル、アクリルアミド、ビニルシラン、スチレン、および1−ビニル−2−ピロリドンからなる群から選択される、項目25〜27および項目29〜46のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
(項目29)
前記アクセサリーサブユニットが1−ビニル−2−ピロリドンを含む、項目25〜28および項目30〜46のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
(項目30)
前記ビニルアミンポリマー成分が、N−ビニルアミンと、N−ビニルホルムアミドと、アクセサリーサブユニットとを含むターポリマーを含み、前記アクセサリーサブユニットがビニルエステル、(メタ)アクリレートエステル、ビニルイミダゾール、ビニルピリジン、ビニルアルコール、ハロゲン化ビニル、アクリロニトリル、アクリルアミド、ビニルシラン、スチレン、および1−ビニル−2−ピロリドンからなる群から選択される、項目25〜29および項目31〜46のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
(項目31)
前記ビニルアミンポリマー成分が、加水分解されたN−ビニルホルムアミドを含み、前記N−ビニルホルムアミドが少なくとも50%加水分解されている、項目25〜30および項目32〜46のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
(項目32)
前記親水性表面上に配置された親水性添加剤マトリックスをさらに含み、前記被覆治療剤粒子が前記親水性添加剤マトリックス内に配置されている、項目25〜31および項目33〜46のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
(項目33)
前記被覆治療剤粒子間に配置された添加剤をさらに含み、前記添加剤が糖類および両親媒性化合物からなる群から選択される、項目25〜32および項目34〜46のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
(項目34)
前記添加剤がグリコーゲン、デキストラン、およびF68ポロキサマーからなる群から選択される、項目25〜33および項目35〜46のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
(項目35)
前記被覆治療剤粒子間に配置された添加剤をさらに含み、前記添加剤がポリエチレングリコールおよびその誘導体、ポリビニルピロリドンおよびその誘導体、ポリビニルアルコールおよびその誘導体、ならびにポロキサマーからなる群から選択される、項目25〜34および項目36〜46のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
(項目36)
前記被覆治療剤粒子が+10mV超のゼータ電位を示す、項目25〜35および項目37〜46のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
(項目37)
前記疎水性粒子状治療剤の摂氏25度の水に対する溶解度が100μg/mL未満である、項目25〜36および項目38〜46のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
(項目38)
前記疎水性粒子状治療剤の摂氏25度の水に対する溶解度が10μg/mL未満である、項目25〜37および項目39〜46のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
(項目39)
前記疎水性粒子状治療剤の摂氏25度の水に対する溶解度が5μg/mL未満である、項目25〜38および項目40〜46のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
(項目40)
前記粒子状疎水性治療剤の平均径が100nm〜10μmである、項目25〜39および項目41〜46のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
(項目41)
前記粒子状疎水性治療剤の平均径が0.3μm〜約1μmである、項目25〜40および項目42〜46のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
(項目42)
前記粒子状疎水性治療剤が結晶形である、項目25〜41および項目43〜46のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
(項目43)
前記粒子状疎水性治療剤が非晶質形である、項目25〜42および項目44〜46のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
(項目44)
前記粒子状疎水性治療剤が、パクリタキセルおよびシロリムスからなる群から選択される、項目25〜43および項目45または46のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
(項目45)
前記ポリマー層がポリアクリルアミドを含む、項目25〜44および項目46のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
(項目46)
前記ポリマー層がポリビニルピロリドンを含む、項目25〜45のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
(項目47)
薬物送達コーティングの形成方法であって、
親水性ベースコートを基材に塗布する工程と;
被覆治療剤粒子を形成する工程であって、前記被覆治療剤粒子が粒子状疎水性治療剤とビニルアミンポリマー成分とを含む工程と;
前記被覆治療剤粒子を前記基材に塗布する工程と
を含む方法。
(項目48)
親水性マトリックス形成材料を前記被覆治療剤粒子と共に塗布する工程をさらに含む、項目47に記載の方法。
(項目49)
カプセルハウジングと;
前記カプセルハウジング内に配置された制御回路と;
前記カプセルハウジングに操作可能に連結された少なくとも1つの可動部材であって、
基材と、
前記基材上に配置されたコーティングであって、
前記基材上に配置された親水性ポリマー層と;
前記親水性ポリマー層上に配置された被覆治療剤粒子であって、
粒子状疎水性治療剤と;
ビニルアミンポリマー成分と
を含む被覆治療剤粒子と
を含むコーティングと
を備える可動部材と
を備える医療用デバイス。
(項目50)
前記制御回路は、前記可動部材が展開位置と非展開位置との間を移動するように構成されており;前記医療用デバイスが全幅を有し、前記医療用デバイスの前記全幅は展開された形態の方が展開されていない形態よりも大きい、項目49および項目51〜53のいずれか一項に記載の医療用デバイス。
(項目51)
前記可動部材が翼状部材を含む、項目49または50および項目52または53のいずれか一項に記載の医療用デバイス。
(項目52)
前記可動部材が外面と内面とを備え、前記コーティングが前記外面に配置されている、項目49〜51および項目53のいずれか一項に記載の医療用デバイス。
(項目53)
前記可動部材が軸部とパドルとを備え、前記コーティングが前記パドル上に配置されている、項目49〜52のいずれか一項に記載の医療用デバイス。
(項目54)
カプセルハウジングと;
前記カプセルハウジング内に配置された制御回路と;
前記カプセルハウジングに操作可能に連結された少なくとも1つの可動部材であって、
基材と、
前記基材上に配置されたコーティングであって、
カチオン性送達物質と;
治療有効量の疎水性生理活性物質と;
薬学的に許容される水性担体と
を含むコーティングと
を備える可動部材と
を備える医療用デバイス。
(項目55)
前記カチオン性送達物質がポリエチレンイミン(PEI)を含む、項目54または56に記載の医療用デバイス。
(項目56)
前記カチオン性送達物質が分岐鎖PEIを含む、項目54または55に記載の医療用デバイス。
(項目57)
疎水性生理活性物質を局所送達するための送達組成物であって、
カチオン性送達物質と;
治療有効量の前記疎水性生理活性物質と;
薬学的に許容される水性担体と
を含む送達組成物。
一実施形態では、送達組成物は1種以上の疎水性生理活性物質を含む。一般に、「疎水性生理活性物質」という用語は、水に対する溶解度が25℃および中性pHで約100μg/mL未満、25℃および中性pHで約10μg/mL未満、または25℃および中性pHで約5μg/ml未満の生理活性物質を指す。一実施形態では、疎水性生理活性物質は結晶性である。一般に、「結晶性」という用語は、分子が規則的に配列した繰り返しパターンで充填されている「長距離分子秩序」を有する熱力学的に安定な固体状の生理活性物質を指す。別の実施形態では、疎水性生理活性物質は非晶質である。「非晶質」という用語は、分子が「長距離分子秩序」を有しておらず、不規則に配置されているまたは液体に典型的な「短距離分子秩序」しか保たない、固体状の生理活性物質を指す。一般に、結晶形の生理活性物質の方が非晶形の同生理活性物質よりも純度が高く、安定性が高い傾向がある。さらに、結晶形の生理活性物質の方が非晶形よりも溶解性が高い傾向がある。当業者には、生理活性物質が結晶形であるかまたは非晶形であるかを判定する方法、例えば、X線回折の使用などが分かる。
本明細書の実施形態は、ビニルアミンポリマー成分を含んでもよい。例として、ビニルアミンポリマー成分は、ポリ(N−ビニルアミン)(pNVA)を含んでもよい。幾つかの実施形態では、ビニルアミンポリマー成分は、N−ビニルホルムアミド(pNVF)の加水分解生成物を含んでもよい。pNVFの加水分解度は様々であってもよい。様々な実施形態では、pNVFは、少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、または95%加水分解されていてもよい。幾つかの実施形態では、pNVFはPNVAに100%加水分解されていてもよい。
一実施形態では、送達組成物は、疎水性生理活性物質とカチオン性送達物質とを含む。理論に拘束されることを望むものではないが、カチオン性送達物質により付与される電荷により、組成物は、患者の組織または臓器上または内に存在する脂質二重層と結合している負電荷および/または極性基、あるいは細胞外マトリックス(例えば、コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン等)と結合している荷電基および/または極性基に静電気的に引き付けられると考えられている。そのため、局所投与用の組成物で生理活性物質、特に、疎水性生理活性物質をカチオン性送達物質と組み合わせると、投与部位の近傍に疎水性生理活性物質を滞留させることに役立つ。また、カチオン性送達物質により組織透過性が向上し、それにより標的組織および/または臓器による生理活性物質の取り込みが増加し得ることも考えられる。
本明細書の様々な実施形態は添加成分を含むことができる。本開示の幾つかの実施形態では、添加成分は親水性であってもよい。例示的な親水性ポリマーとしては、PEG、PVPおよびPVAが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明の実施形態に使用される核酸としては、治療効果をもたらす機能を果たすことができる様々な種類の核酸を挙げることができる。例示的な核酸の種類としては、リボ核酸(RNA)、デオキシリボ核酸(DNA)、低分子干渉RNA(siRNA)、マイクロRNA(miRNA)、piwi結合RNA(piwi−interacting RNA)(piRNA)、ショートヘアピンRNA(shRNA)、アンチセンス核酸、アプタマー、リボザイム、架橋(locked)核酸および触媒DNAを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。特定の実施形態では、使用される核酸はsiRNAおよび/またはその誘導体である。
様々な実施形態には、親水性ベースコーティングが含まれる。親水性ベースコート形成用のポリマー材料として有用な親水性ポリマーの1種には、合成親水性ポリマーがある。生体安定性の(即ち、in vivoで検知できるほどの劣化を示さない)合成親水性ポリマーは、アクリルモノマー、ビニルモノマー、エーテルモノマー、またはこれらの種類のモノマーのいずれか1つ以上の組合せを含む任意の好適なモノマーから製造することができる。アクリルモノマーとしては、例えば、メタクリレート、メタリル酸メチル、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、メタクリル酸、アクリル酸、グリセリンアクリレート、グリセリンメタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、ジメチルアクリルアミド(DMA)、およびこれらのいずれかの誘導体および/または混合物が挙げられる。ビニルモノマーとしては、例えば、酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ビニルアルコール、およびこれらのいずれかの誘導体が挙げられる。エーテルモノマーとしては、例えば、エチレンオキサイド、プロピレンオキサイド、ブチレンオキサイド、およびこれらのいずれかの誘導体が挙げられる。これらのモノマーから生成できるポリマーの例としては、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(メタクリルアミド)、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(アクリル酸)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(ビニルアルコール)、およびポリ(HEMA)が挙げられる。親水性コポリマーの例としては、例えば、メチルビニルエーテル/無水マレイン酸コポリマーおよびビニルピロリドン/(メタ)アクリルアミドコポリマーが挙げられる。ホモポリマーおよび/またはコポリマーの混合物を使用することができる。
基材は、体内で使用するのに好適な、任意の望ましい材料または材料の組合せから形成することができる。幾つかの実施形態では、基材は、エラストマー(弾性を有するポリマー)などのコンプライアンス性と可撓性のある材料から形成される。例示的なエラストマーは、ポリウレタンおよびポリウレタンコポリマー、ポリエチレン、スチレン−ブタジエンコポリマー、ポリイソプレン、ハロゲン化ブチルゴムを含むイソブチレン−イソプレンコポリマー(ブチルゴム)、ブタジエン−スチレン−アクリロニトリルコポリマー、シリコーンポリマー、フルオロシリコーンポリマー、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリエーテル−ポリエステルコポリマー、およびポリエーテル−ポリアミドコポリマー等を含む様々なポリマーから形成することができる。基材は、単一のエラストマー材料で製造されてもまたは材料の組合せで製造されてもよい。
一実施形態では、送達組成物は、薬学的に許容される水性担体中に疎水性生理活性物質とカチオン性送達物質とを含む。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」とは、生物に著しい刺激を引き起こさず、投与された組成物の生理活性および特性を阻害しない担体または希釈剤を指す。一実施形態では、水性担体としては水または緩衝生理食塩水が挙げられる。より詳細な実施形態では、水性担体としては重水素減少水(DDW)が挙げられる。一実施形態では、疎水性生理活性物質および/またはカチオン性送達物質を水に懸濁させる。一実施形態では、担体は生物適合性溶媒を少量(例えば、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約9%未満、約8%未満、約7%未満、約6%未満、約5%未満、約4%未満、約3%未満、約2%未満、または約1%未満)含む。本明細書で使用する場合、「生物適合性溶媒」という用語は、無毒と見なされ、担体中に含まれる量で免疫反応を誘発しない溶媒を指す。生物適合性溶媒の例としては、エタノール、乳酸エチル、アセトン、ジメチルスルホキシド(DMSO)、およびこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されるものではない。一実施形態では、疎水性生理活性物質を被覆治療剤として水に懸濁させる。一実施形態では、疎水性生理活性物質をカチオン性送達物質と結合させるために、混合工程または撹拌工程を行うことができる。幾つかの実施形態では、カチオン性送達物質は、粒子状の疎水性生理活性物質を包囲および/または内包し、被覆された生理活性物質粒子を形成する。
本明細書の実施形態は、薬剤溶出型バルーンカテーテル、薬剤含有型バルーンカテーテル、ステント、および移植片等の薬物送達デバイスを含むがこれらに限定されるものではない様々な種類のデバイスを含み、それに関連して使用できることが分かるであろう。
一実施形態では、本発明は本明細書に記載の送達組成物の製造方法に関する。一実施形態では、送達組成物は、水性担体中に疎水性生理活性物質とカチオン性送達物質とを含む。より詳細な実施形態では、カチオン性送達物質としてはPEIが挙げられる。別の実施形態では、カチオン性送達物質としては分岐鎖PEIが挙げられる。特定の実施形態では、疎水性生理活性物質は、パクリタキセル、シロリムス(ラパマイシン)、エベロリムス、biolimus A9、ゾタロリムス、タクロリムス、およびピメクロリムス、ならびにこれらの混合物である。
本発明の別の実施形態はキットおよび製品に関する。特に、本発明は、本明細書に記載の送達組成物を含むキットまたはパッケージを提供する。一実施形態では、本発明は、送達組成物の成分の1種以上を含むキットを提供する。本明細書で使用する場合、「送達組成物の成分」は、送達組成物中に含まれる、1種以上の疎水性生理活性物質、1種以上のカチオン性送達物質、1種以上の薬学的に許容される水性担体、ならびに他の任意の添加剤、賦形剤、医薬品添加物、アジュバント、乳化剤、緩衝剤、安定剤、保存剤を指すことができる。一実施形態では、キットは、1種以上の疎水性生理活性物質および1種以上のカチオン性送達物質、ならびに疎水性生理活性物質とカチオン性送達物質を混合して局所投与に好適な送達組成物を形成するための使用説明書を含む。一実施形態では、カチオン性送達物質としてはPEIが挙げられる。別の実施形態では、カチオン性送達物質としては分岐鎖PEIが挙げられる。特定の実施形態では、疎水性生理活性物質はパクリタキセル、シロリムス(ラパマイシン)、エベロリムス、biolimus A9、ゾタロリムス、タクロリムス、およびピメクロリムス、ならびにこれらの混合物である。
本発明はまた、治療有効量の疎水性生理活性物質を患者の組織、臓器または臓器系に送達する方法も提供する。より詳細な実施形態では、本発明は、治療有効量の疎水性生理活性物質を患者の固形組織または臓器に局所送達する方法を提供する。理論に拘束されることを望むものではないが、疎水性生理活性物質をPEIなどのカチオン性送達物質と混合すると、組織または臓器表面への生理活性物質の接着が改善され、これにより、それが適用される組織または臓器による疎水性生理活性物質のバイオアベイラビリティおよび取り込みが増加すると考えらえる。カチオン性送達物質はまた、細胞間の結合の一部を破壊して、透過性を向上させ、生理活性物質を組織または臓器内に浸透させることもできる。治療性能を改善するカチオン性送達物質の能力は、疎水性生理活性物質と組み合わせて使用される場合、最も顕著であるように見受けられる。溶解性が高い親水性生理活性物質ほど、生理液により組織または臓器の表面から洗い流され易いと考えられる。
前述のように、幾つかの実施形態は、親水性ベースコートまたは層を含むことができる。幾つかの実施形態では、親水性ポリマーを1種以上の溶媒と混合することにより、親水性ポリマー溶液を形成する。例示的な親水性ポリマーについては上記に詳細に説明している。次いで、親水性ポリマー溶液を、カテーテルシャフト上に配置された拡張可能なバルーンなどの好適な基材に塗布することができる。多くの異なる技術を使用して、親水性ポリマー溶液を基材に塗布することができる。例として、例示的な方法としては、刷毛塗り、滴下コーティング(drop coating)、ナイフコーティング、浸漬コーティング、スプレーコーティングおよび湿式微分散等を挙げることができる。
内皮細胞を播種したまたは播種していない表面へのパクリタキセルの送達について、未処理の24ウェルポリスチレン組織培養プレート(TCPS);Matrigel(商標)でコーティングされた24ウェル細胞培養プレート(BD Matrigel(商標)Matrix Thin−Layer細胞;Becton Dickinson Biosciences,Franklin Lakes,NJから入手可能)、またはヘパリン含有HP01コーティングまたはコラーゲン含有CL01コーティング(SurModics,Eden Prarie,MNから入手可能)で処理した24ウェル細胞培養プレートを使用して、in−vitroで試験を行った。ヒト冠状動脈内皮細胞(HCAEC、Lonza,Walkersville,MDから入手可能)をEGM(商標)−2MV増殖培地(Lonza,Walkersville、MDから入手可能)中で培養した。パクリタキセル移行試験の1日前に、細胞を様々な培養プレートに1ウェル当たり培地0.5mL中の細胞数が50,000個となるように播種した。パクリタキセル(LC Laboratories,Woburn,MAから入手可能)の水懸濁液は、パクリタキセルが55.2mg/mlとなり、4.8mg/mlのPEI(Polysciences,Warrington,PAから入手可能,MW=750kDa)を含むようにまたは含まないように調製した。懸濁液を短時間音波処理した。得られた懸濁液(6.7μL)を細胞培地(100μL)に添加して細胞培養プレートに入れ、3分間インキュベートした。100μLの培地(100μL)を有するが細胞を播種していない異なる24ウェルプレートにも懸濁液を添加した。インキュベート後、プレートをリン酸緩衝生理食塩水(1ウェル当たり500μL)で3回洗浄し、終夜乾燥させた。接着の結果としてプレート内に残存するパクリタキセルをメタノール250μLに溶解し、HPLCで定量した。移行したパクリタキセルの量を図1に示す。
内皮細胞を播種したまたは播種していない表面へのパクリタキセルの送達について、Matrigel(商標)でコーティングされた96ウェル細胞培養プレート(BD Matrigel(商標)Matrix Thin−Layer細胞、Becton Dickinson Biosciences,Franklin Lakes,NJから入手可能)を使用してin−vitroで試験を行った。ヒト冠状動脈内皮細胞(HCAEC、Lonza,Walkersville,MDから入手可能)をEGM(商標)−2MV増殖培地(Lonza,Walkersville,MDから入手可能)中で培養した。パクリタキセル移行試験の1日前に、細胞を様々な培養プレートに1ウェル当たり培地0.2mL中の細胞数が20,000個となるように播種した。パクリタキセル(LC Laboratories,Woburn,MA)の水懸濁液は、パクリタキセルが11mg/mlとなり、1mg/mlのPEI(Polysciences,Warrington,PAから入手可能;MW=750kDa)を含むようにまたは含まないように調製した。使用前に懸濁液を短時間音波処理した。得られた懸濁液(5μL)を細胞培地0.1mLに添加して、細胞培養プレートに入れ、3分間インキュベートした。また、培地0.1mLを有するが細胞を播種していない、Matrigel(商標)でコーティングされたプレートにも懸濁液を添加した。インキュベート後、プレートをリン酸緩衝生理食塩水(1ウェル当たり0.2mL)で3回洗浄し、終夜乾燥させた。接着の結果としてプレート内に残存するパクリタキセルをメタノール/0.1%酢酸250μLに溶解し、HPLCで定量した。移行したパクリタキセルの量を図2に示す。
内皮細胞および組織へのパクリタキセルの送達について、Matrigel(商標)でコーティングされた細胞培養プレート上で増殖した細胞を用いてin−vitroで試験を行った。ヒト冠状動脈内皮細胞(HCAEC、Lonza,Walkersville,MD)をEGM(商標)−2MV増殖培地(Lonza,Walkersville,MD)中で培養した。パクリタキセル移行試験の1日前に、細胞を96ウェルBD Matrigel(商標)Matrix Thin−Layer細胞培養プレートに1ウェル当たり培地0.2mL中の細胞数が20,000個となるように播種した。パクリタキセル(LC Laboratories,Woburn,MA)の水懸濁液は、パクリタキセルが11mg/mlとなり、PEI(Polysciences,Warrington,PA;MW=750kDa)またはPAMAM、エチレンジアミンコア、第4世代、デンドリマー(Sigma,Milwaukee,WI;14,214Da)が0.96mg/mL(w/w比92:8)となるように、またはイオプロミドが11mg/ml(IOPR、w/w比1:1)となるように調製した。使用前に懸濁液を短時間音波処理した。得られた懸濁液(5μL)を細胞培養プレートに添加して3分間または10分間インキュベートした。また、培地を有するが細胞を有していない、Matrigel(商標)でコーティングされたプレートにも懸濁液を添加した。インキュベート後、プレートをリン酸緩衝生理食塩水(1ウェル当たり200μL)で3回洗浄し、終夜乾燥させた。プレート内に残存するパクリタキセルをメタノール(250μL)に溶解し、HPLCで定量した。移行したパクリタキセルの量を図3に示す。
様々な濃度のヘパリンの存在下での、内皮細胞を播種したまたは播種していない表面へのパクリタキセルの接着について、Matrigel(商標)でコーティングされた96ウェル細胞培養プレート(BD Matrigeltm Matrix Thin−Layer細胞、BD Biosciences,San Jose,CA)を使用してin−vitroで試験を行った。ヒト冠状動脈内皮細胞(HCAEC、Lonza,Walkersville,MD)をEGM(商標)−2MV増殖培地(Lonza,Walkersville,MD)中で培養した。パクリタキセル移行試験の1日前に、細胞を様々な培養プレートに1ウェル当たり培地0.2mL中の細胞数が20,000個となるように播種した。パクリタキセルを添加する前に、ヘパリン(ナトリウム塩、Celsus,Cincinnati,OH)を増殖培地に、25mg/ml、5mg/ml、1mg/ml、0.2mg/ml、0.04mg/ml、0.008mg/mlおよび0.0016mg/mlの濃度になるように溶解し、細胞培養プレート内の培地をヘパリン含有培地で置換した。パクリタキセル(LC Laboratories,Woburn,MA)の水懸濁液は、パクリタキセルが11mg/mlとなり、1mg/mlのPEI(Polysciences,Warrington,PA)を有するようにまたは有しないように調製した。使用前に懸濁液を短時間音波処理した。懸濁液5μLを、細胞を有するプレート内の増殖培地と、細胞を有していないプレート内の増殖培地に添加して4分間インキュベートした。インキュベート後、プレートをリン酸緩衝生理食塩水(1ウェル当たり0.2mL)で3回洗浄し、終夜乾燥させた。接着の結果としてプレート内に残存するパクリタキセルをメタノール(60μL)に溶解し、HPLCで定量した。PEIを有する場合と有していない場合且つ様々なヘパリン濃度での移行したパクリタキセルの量を図4および図5に示す。
内皮細胞を播種したまたは播種していない表面へのパクリタキセルの接着について、Matrigel(商標)でコーティングされた96ウェル細胞培養プレート(BD Matrigel(商標)Matrix Thin−Layer細胞)を使用してin−vitroで試験を行った。ヒト冠状動脈内皮細胞(HCAEC、Lonza,Walkersville,MD)をEGM(商標)−2MV増殖培地(Lonza)中で培養した。パクリタキセル移行試験の1日前に、細胞を培養プレートの7列目〜12列目のウェルに、1ウェル当たり培地0.2mL中の細胞数が20,000個となるように播種した。24時間インキュベートした後、全てのウェル内の培地を新しい培地100ulで置換した。パクリタキセル(LC Labs、「音波処理したもの」)を分岐鎖PEI水溶液に懸濁させた懸濁液は、パクリタキセルが11mg/mlおよびPEIが1mg/mlとなるように調製した。異なる分子量を有する分岐鎖PEI、即ち、polysciences製とSigma製の共に750kDaのものと、Sigma製の70kDaおよび25kDaのものと、polysciences製の1200Daおよび600Daのものとを使用した。使用前に、全ての懸濁液を短時間音波処理し、確実に全ての成分が十分に分散するようにした。1製剤当たり12ウェルで(6ウェルはmatrigel上にHCAECを播種し、6ウェルはmatrigel上にHCAECを播種しなかった):懸濁液5μLを細胞培地0.1mLに添加した。プレートを3分間インキュベートし、その間、懸濁液を沈降させた。インキュベート後、プレートをリン酸緩衝生理食塩水(1ウェル当たり0.2mL)で3回洗浄し、終夜乾燥させた。接着の結果としてプレート内に残存するパクリタキセルをメタノール/0.1%酢酸250μLに溶解し、HPLCで定量した。移行したパクリタキセルの量を図6に示す。
A.(NVF−co−NVP)ポリマーA〜D(様々なモル比の1−ビニル−2−ピロリジノン(NVP)とN−ビニルホルムアミド(NVF))の製造
脱イオン水(72.2g)、N−ビニルホルムアミド(NVF、5.85g;Sigma Aldrich,Milwaukee,WIから入手可能)、N−ビニルピロリドン(NVP、9.14g;Sigma Aldrichから入手可能)、および2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオンアミジン)二塩酸塩(Vazo 56WSP;0.192g;Sigma−Aldrichから入手可能)をねじ蓋付きの100mlボトルに入れた。溶液を窒素で10分間スパージした。瓶に蓋をして、溶液を55℃のオーブン内で終夜回転させた。得られた水溶液(約6.7%)の一部を透析チューブ(MWCO12〜14kDa;SPECTRA/POR(登録商標)、VWR,Radnor,PAから入手可能)に入れ、3日間水に対して透析した。透析した溶液を、下記の表2に記載の温度、圧力、および時間で5段階を経た後、凍結乾燥した。白色固体(0.92g)が得られた。
ポリマー溶液Aを様々な量のNaOHで処理し、80℃のオーブン内で終夜回転させた。この反応を下記の式に示す。
第2の一連のコポリマーを表5により製造した。工程1では、モノマーをボトルに入れ、窒素ガスで10分間スパージし、選択された温度のオーブン内で14時間回転させた。工程2では、各ポリマー溶液を全部、水で希釈し、NaOHで処理し、20時間以上還流した。N−ビニルホルムアミドおよびN−ビニルピロリドンを含むコポリマーの反応を下記の式IIに示す。
透過液のpHが7未満になるまで、各加水分解ポリマー溶液を10kDa膜(0.10m2pellicon mini cassette;Millipore;Billerica,MAから入手可能)を用いてダイアフィルトレーションしたが、それには透過液約15〜20リットルを必要とした。
Matrigel(登録商標)でコーティングした96ウェルプレート(BD Biosciences)のウェルの数の半分(7列目〜12列目)に、ヒト冠動脈内皮細胞(HCAEC)−(105個/mL、200μL)を播種し、37℃で24時間インキュベートした。
Matrigel(登録商標)でコーティングした96ウェルプレート(BD Biosciences)を、表面に細胞を播種することなく使用した。細胞培地100μLをピペットでウェルに移し、プレートを37℃に加温した。ポリマーを1mg/mlとなるように溶解した水に、パクリタキセル結晶(485号特許に記載のように音波処理を用いて製造した)を11mg/mLとなるように懸濁した懸濁液(パクリタキセル対ポリマーのw/w比92:8)を製造した。
a.PVP−co−pNVA 20:80のmol分率
b.PVP−co−pNVA 40:60のmol分率
c.PVP−co−pNVA 50:50のmol分率
d.PVP−co−pNVA 60:40のmol分率
e.PVP−co−pNVA 80:20のmol分率
f.100%PVP(K90,BASF)
g.100%pNVA。
実験では、前述のようにコーティングしたバルーン体(stubbies)(20mm)を使用した。ラパマイシン(LC−Laboratoriesから入手可能)をアセトンに200mg/mLとなるように溶解した。溶液1mLを2回ピペットで脱イオン水20mLに撹拌しながら素早く移した。混合物を室温で30分間撹拌し、アセトンの大部分を蒸発させた。次いで混合物を終夜凍結乾燥した。
a)pH7の、10mg/mLのPEI 750kDaを含む水にラパマイシン固体を50mg/mLとなるように溶解した溶液
b)10mg/mLのポリ(N−ビニルアミン)を含む水にラパマイシン固体を50mg/mLとなるように溶解した溶液
c)10mg/mLの50/50ポリ(PVP−co−N−ビニルアミン)を含む水にラパマイシン固体を50mg/mLとなるように溶解した溶液
d)水(医薬品添加物なし)にラパマイシン固体を50mg/mLとなるように溶解した溶液。
Claims (17)
- 基材と;
前記基材上に配置された親水性ポリマー層と;
前記親水性ポリマー層上に配置された被覆治療剤粒子であって、
粒子状疎水性治療剤と;
N−ビニルアミンサブユニットおよび1−ビニル−2−ピロリドンサブユニットを含むコポリマーを含むビニルアミンポリマー成分と;
を含む被覆治療剤粒子と
を備える薬物送達デバイス。 - 前記ビニルアミンポリマー成分が、加水分解されたN−ビニルホルムアミドを含み、前記N−ビニルホルムアミドが少なくとも50%加水分解されている、請求項1に記載の薬物送達デバイス。
- 前記被覆治療剤粒子間に配置された添加剤をさらに含み、前記添加剤が、ポリエチレングリコールおよびその誘導体、ポリビニルピロリドンおよびその誘導体、ポリビニルアルコールおよびその誘導体、ポリオキサゾリン、ならびにポロキサマーからなる群から選択される、請求項1または2に記載の薬物送達デバイス。
- 前記粒子状疎水性治療剤の平均径が0.3μm〜約1μmである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
- 前記粒子状疎水性治療剤が非晶質形である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
- 前記粒子状疎水性治療剤が、パクリタキセル、シロリムス、エベロリムス、biolimus A9、ゾタロリムス、タクロリムス、ピメクロリムス、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
- 前記親水性ポリマー層がポリビニルピロリドンを含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
- 前記親水性ポリマー層が光活性化可能な架橋剤で架橋されている、請求項1〜7のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
- 前記デバイスが薬剤含有型バルーンカテーテルを含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
- 親水性表面を備えるポリマー層と;
前記親水性表面上に配置された被覆治療剤粒子であって、
粒子状疎水性治療剤コアと;
N−ビニルアミンサブユニットおよび1−ビニル−2−ピロリドンサブユニットを含むコポリマーを含むビニルアミンポリマー成分と
を含む被覆治療剤粒子と
を含む、薬物送達コーティング。 - 前記ビニルアミンポリマー成分が、加水分解されたN−ビニルホルムアミドを含み、前記N−ビニルホルムアミドが少なくとも50%加水分解されている、請求項10に記載の薬物送達コーティング。
- 前記粒子状疎水性治療剤の平均径が0.3μm〜約1μmである、請求項10または11に記載の薬物送達コーティング。
- 前記粒子状疎水性治療剤が結晶形である、請求項10〜12のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
- 前記粒子状疎水性治療剤が、パクリタキセルおよびシロリムスからなる群から選択される、請求項10〜13のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
- 前記ポリマー層がポリビニルピロリドンを含む、請求項10〜14のいずれか一項に記載の薬物送達コーティング。
- 薬物送達コーティングの形成方法であって、
親水性ベースコートを基材に塗布する工程と;
被覆治療剤粒子を形成する工程であって、前記被覆治療剤粒子が粒子状疎水性治療剤とN−ビニルアミンサブユニットおよび1−ビニル−2−ピロリドンサブユニットを含むコポリマーを含むビニルアミンポリマー成分とを含む工程と;
前記被覆治療剤粒子を前記基材に塗布する工程と
を含む方法。 - 親水性マトリックス形成材料を前記被覆治療剤粒子と共に塗布する工程をさらに含む、請求項16に記載の方法。
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