JP6466520B2 - 水溶性又は不水溶性の治療剤の身体管腔表面への局所的送達 - Google Patents
水溶性又は不水溶性の治療剤の身体管腔表面への局所的送達 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2010年2月24日に出願されている係属中の米国特許出願第12/712,134号に関連しており、同特許出願を参考文献として援用し、これによりその優先権の恩典を主張する。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
脈管構造の中へ挿入するためのカテーテルアッセンブリにおいて、
外表面を有する展開式構造物と、
前記展開式構造物の前記外表面上に配置されている、ヨウ素と複合化された非耐久性コーティングと、
前記非耐久性コーティング中に分散させた実質的に不水溶性の治療剤と、を備えているカテーテルアッセンブリ。
(項目2)
前記非耐久性コーティングの連続集成ポリマーマトリックスは、水溶媒中には前記展開式構造の前記外表面から均一に溶解、離脱でき、非水溶媒中には少なくとも不完全ながら溶解できる、項目1に記載のカテーテルアッセンブリ。
(項目3)
前記連続集成ポリマーマトリックスは、非水溶媒を100%乃至80%及び水溶媒を0%乃至20%の範囲で有する溶液中に完全に溶解できる両親媒性ポリマー又はコポリマーを備えている、項目2に記載のカテーテルアッセンブリ。
(項目4)
前記ヨウ素は、ポリ(HEMA)、ポリエチレングリコール(PEG)、メチルセルロース、及N‐ビニルピロリドンと反応性二重結合含有モノマーとのコポリマーから成る群より選択されたポリマーと複合化されている、項目2に記載のカテーテルアッセンブリ。
(項目5)
前記非耐久性コーティングは、水溶媒中に前記展開式構造物の前記外表面から均一に溶解、離脱できる、項目4に記載のカテーテルアッセンブリ。
(項目6)
前記ポリ(HEMA)は、8KDより下のMn分子量を有している、項目5に記載の
カテーテルアッセンブリ。
(項目7)
前記非耐久性コーティングは、37℃のウシ血清中に浸軟してから180秒以内に当該非耐久性コーティングの90体積%が離脱する程度にウシ血清中に溶解できる、項目4に記載のカテーテルアッセンブリ。
(項目8)
前記ポリ(HEMA)は、モノマーと共重合されている、項目4に記載のカテーテル
アッセンブリ。
(項目9)
前記モノマーは、グリシジルメタクリレート(GMA)又はアクリル酸である、項目
8に記載のカテーテルアッセンブリ。
(項目10)
前記反応性二重結合含有モノマーは、スチレン、アクリル酸、ビニルアセテート、及びビニルカプロラクタムから成る群より選択されている、項目4に記載のカテーテルアッ
センブリ。
(項目11)
前記ヨウ素は、前記コーティング中に、当該コーティング乾燥重量の1−30%の重量比で存在している、項目4に記載のカテーテルアッセンブリ。
(項目12)
前記不水溶性治療剤は、パクリタキセルである、項目4に記載のカテーテルアッセンブリ。
(項目13)
カテーテルバルーンをコーティングする方法において、
カテーテルバルーンを、ポリ(HEMA)、ポリエチレングリコール(PEG)、メチルセルロース、及びN‐ビニルピロリドンと反応性二重結合含有モノマーとのコポリマーから成る群より選択されているポリマーと、ヨウ素と、有機溶媒と、実質的に不水溶性の治療剤とを備えているコーティング溶液に、浸漬コーティングする段階と、
前記カテーテルバルーンを乾燥させて、当該カテーテルバルーン上に水溶性コーティングを形成する段階であって、前記ポリマーは当該水溶性コーティング中に前記ヨウ素と複合化されている、水溶性コーティングを形成する段階と、から成る方法。
(項目14)
前記実質的に不水溶性の治療剤は、抗増殖剤、抗血小板剤、抗炎症剤、抗血栓剤、及び血栓溶解剤から成る群より選択されている、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記実質的に不水溶性の治療剤は、パクリタキセルである、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記ポリ(HEMA)は、モルホリンを主成分とする開始剤(ME‐Br)を使用する原子移動ラジカル重合(ATRP)によって調製されている、項目13に記載の方法。
(項目17)
前記PEGは、1.5KD乃至50KDの分子量を有している、項目13に記載の方法。
(項目18)
前記ポリ(HEMA)は、大凡7KDのMnを有している、項目13に記載の方法。
1つの態様では、本発明の実施形態は、1つ又はそれ以上の両親媒性ポリマー又はコポリマーを含む両親媒性ポリマーコーティングを開示している。或る実施形態では、両親媒性ポリマー又はコポリマーは、非イオン性の熱可塑性ポリマー又はコポリマーである。或る実施形態では、両親媒性ポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリエチレングリコール(PEG)、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はN‐ビニルピロリドンと、スチレン、アクリル酸、ビニルアセテート、又はビニルカプロラクタムの様な他の反応性二重結合含有モノマーとのコポリマーである。PVP及びHPCは、水溶媒中に、PEGよりも高い溶解速度を示す。ポリマーの分子量も溶解速度に影響を与える因子となり得る。或る実施形態では、PEGは、分子量として1.5KD乃至50KDを有している。
別の態様では、本発明の実施形態は、身体管腔壁に発生する様々な疾患を治療するべく治療剤を送達するための器具及び方法を開示している。本発明に係る有用な治療剤は、単独で使用されていてもよいし、組み合わせて使用されていてもよい。治療剤は、非水可溶性(即ち溶媒可溶性)及び/又は水可溶性とすることができる。或る実施形態では、乾燥させたコーティングは、25−100%からの治療剤(薬物)対ポリマーマトリックス重量比(D/P)を有している。ここで使用されているD/P比のDは、D/P比が特定的にコーティング中に薬物が1つしか含まれていないことを表現するという様に異なる用いられ方をしていない限り、コーティング中の薬物を全て含む。ここで使用されているD/P比のPは、(単数又は複数の)両親媒性のポリマー及び/又はコポリマーとポリマーマトリックス中に分散しているか又は別のやり方でポリマーマトリックスへ均一に一体化されている可塑剤及びワックスの様な添加成分を全て含む。D/Pは、両親媒性ポリマー及び/又はコポリマーの分子量と、可塑剤及び/又はワックスの様な添加成分の存在に依って決まる。D/P比が100%より高いと、生体内での溶解時間が長びき、それにより、送達バルーンが膨らまされている時間が300秒又はそれ以下である療法施術での薬物送達効率が低下する。その上、D/P比が100%より高いと、不水溶性薬物の場合は特に、微粒子生成の可能性が大きくなる。D/P比が25%より下であれば、医療用使い捨て装置への要求される治療剤積載量を実現するためには過剰なコーティング厚さが必要になるかもしれない。或る実施形態では、D/P比は35−60%である。
度を有している。
単数又は複数の治療剤と両親媒性ポリマー又はコポリマーとを含有する両親媒性ポリマーコーティングは、堆積、噴霧コーティング、及び浸漬コーティングを含め、様々な技法を用いて形成することができる。図1A−図1Cは、バルーンカテーテルのバルーンの様な、医療用使い捨て装置の展開式構造物をコーティング溶液又はコーティング混合液の中へ浸漬コーティングすることによって両親媒性ポリマーコーティングを形成させる或る特定の実施形態の説明図である。本発明の実施形態を利用すると、浸漬コーティングプロセスは、バルーン表面に亘って均一な治療剤濃度を、単純で再現可能な単回浸漬を使用して提供することができ、それにより、治療剤をコーティングへ積み込むのに多回浸漬の必要性はなくなる。
図2A−図2Cは、治療剤と両親媒性ポリマー又はコポリマーを備える両親媒性ポリマーコーティングが身体管腔の表面へ局所的に送達される或る特定の実施形態の説明図である。図2Aに示されている様に、未展開のバルーン212に配置されている両親媒性ポリマーコーティング216を有するバルーンカテーテル210が用意され、身体管腔220の中へ挿入される。カテーテル210は、追加的に、カテーテルが身体管腔220の中へ挿入されたときに両親媒性ポリマーコーティング216が過早に溶解するのを防ぐために随意的な保護シース218を未展開のバルーン212の上から含んでいてもよい。或る実施形態では、身体管腔220は、頑固な原発性のアテローム硬化性又は再狭窄性病変部の様な焦点区域222を含んでいる動脈である。或る実施形態では、身体管腔220は、総胆管又は総胆管の分枝であるかもしれず、そうすると焦点区域222は管腔内腫瘍である。
60KダルトンHPCの7.5%エタノール溶液1(1.0)グラムを、プロピレングリコール(可塑剤)の1%アセトン溶液0.15グラム、パクリタキセル0.075グラム、及びn‐ブタノール0.08グラムと混合する。混合物を水槽の中で加熱してパクリタキセルを溶解させ、透明な溶液を得る。PETクーポンに約10インチ/分の浸漬速度で浸漬コーティング(単回浸漬)し、室温で乾燥させると、僅かに乳白色の乾燥コーティングが得られる。クーポン毎にクーポン表面の約3cm2をコーティングする。重量分析によって求めた平均コーティング濃度は6μg/mm2であり、推定パクリタキセル濃度は3μg/mm2である。乾燥コーティングは、180度の曲げに対してひび割れたり剥離したりすることなく耐えるのに十分な延性を有する。
パクリタキセル0.075グラムを、ポビドンヨードの20%2‐プロパノール溶液0.9グラム、プロピレングリコールの10%2‐プロパノール溶液0.06グラム、及びアセトン0.04グラムと混合する。PETクーポンを10インチ/分の浸漬速度で浸漬コーティング(単回浸漬)し、室温で乾燥させると、透明な琥珀色の乾燥コーティングが得られる。約2.5μg/mm2のパクリタキセルが堆積している。
実施例2と同一の配合物を作製するが、但しポビドンヨードの代わりに、同じ分子量(40Kダルトン)の非ヨウ化PVPを採用している。PETクーポンを10インチ/分の浸漬速度で浸漬コーティング(単回浸漬)し、室温で乾かすと、透明な白色の乾燥コーティングが得られる。約2.5μg/mm2のパクリタキセルが堆積している。
ラパマイシン(マサチューセッツ州ウォバーンのLC Laboratories社から市販)0.1グラムを、プロピレングリコールの10%2‐プロパノール溶液0.08グラムとアセトン0.053グラムとの溶液に40℃で溶かす。溶液は、室温まで冷まし、次いで、ポピドンヨードの20%2‐プロパノール溶液1.2グラムに加える。配合物を、ナイロン12クーポンに浸漬コーティング(単回浸漬)し、室温で30分間乾燥させる。上記クーポンを、37℃の水1ml中に1分間浸す。コーティングが全て水中に溶けると、溶液は透明な琥珀色である。
実施例4と同一の配合物を作製するが、但しポビドンヨードの代わりに、非ヨウ化C−30PVPを採用している。配合物を、ナイロン12クーポンに浸漬コーティング(単回浸漬)し、室温で30分間乾燥させる。上記クーポンを37℃の水1ml中に1分間浸す。コーティングが全て水中に溶けると、溶液は不水溶性ラパマイシンのせいで濁っている。
エベロリムス(マサチューセッツ州ウォバーンのLC Laboratories社から市販)0.1グラムを、プロピレングリコールの10%2‐プロパノール溶液0.08グラムとアセトン0.053グラムとの溶液に40℃で溶かす。溶液は、室温まで冷まし、次いで、ポビドンヨードの20%2‐プロパノール溶液1.2グラムに加える。配合物を、ナイロン12クーポンに浸漬コーティング(単回浸漬)し、室温で30分間乾燥させる。上記クーポンを37℃の水1ml中に1分間浸す。コーティングが全て水中に溶けると、溶液は透明な琥珀色である。
実施例6と同一の配合物を作製するが、但しポビドンヨードの代わりに、非ヨウ化C‐30PVPを採用している。配合物を、ナイロン12クーポンに浸漬コーティング(単回浸漬)し、室温で30分間乾燥させる。上記クーポンを37℃の水1ml中に1分間浸す。コーティングが全て水中に溶けると、溶液は不水溶性エベロリムスのせいで濁っている。
ヨウ素(Sigma-Aldrich社)0.2グラムをメタノール10グラムに添加し、加熱と撹拌を加えながら溶かした。次いで、PEG(4Kダルトン、Fluka社)4.29グラムを添加し、弱い加熱と撹拌を加えながら溶かした。上記PEG-ヨウ素溶液1.66グラムに、パクリタキセル0.20グラムを添加した。パクリタキセルを溶かすために弱い加熱と撹拌を用いた。
実施例8と同一の配合物を、反例としてヨウ素抜きに作製する。ナイロン12クーポンに配合物をコーティングし、約1時間乾燥させた。次いで、クーポンを37℃のウシ血清1.5ml中に3分間浸軟させた。血清サンプル200マイクロリットルを、プレートリーダー上で、600nm及び700nmでの光学濃度について試験した。
モルホリンを主成分とする開始剤(ME‐Br)を、以下の手順に従って合成した。18mlの4‐(2‐ヒドロキシエチル)モルホリンを、200mlのトルエンに溶かした。21.2mlのトリエチルアミン(Na2SO4にかざして乾燥済み)を添加した。混合液を氷槽の中で冷却した。かき混ぜながら、18.36mlの2‐ブロモイソブチリルブロミドを30分に亘って液滴式に添加した。混合液を冷却槽の中で更に1時間そして室温で40時間かき混ぜた。沈降したトリエチルアンモニウム塩を、濾過して取り除き、50mlのトルエンで洗浄した。溶媒を、組合せ溶液から回転蒸発させた。生成物である茶色がかった油をNMRによって分析したところ、極めて純粋であることが分かった。更なる精製を加えずにそのままを使用した。
モルホリンを主成分とする開始剤(ME‐Br)を実施例10に記載されている手順に従って合成した。7KDのポリマーを以下の手順に従って合成した。上記ME‐Br開始剤12.24グラムを、撹拌棒を備える100mlの丸底フラスコに装入した。0.0280グラムのトリス[(2‐ピリジル)メチル]アミン(TPMA)と0.0215のCuBr2と0.0795グラムのアゾビスイソブチロニトリル(AIBN)を100mlの
エタノール中に含んだ溶液を調製し、加えた。この溶液へ、100mlのHEMAを加え、フラスコを蓋して、氷槽の中で冷却し、窒素で2時間パージした。その後、60℃で2時間に亘って反応を実行させた。32%の転化を実現した。ポリマーをエーテル中に沈降させ、エーテルで洗浄し、メタノール中に再度溶解させ、エーテル中に再度沈降させ、乾燥させた。GPCによる分子量は、モル当たり7,000グラムであった。7KDの材料は、水溶性であることが分かった。
7KDポリ(HEMA)の30%2‐プロパノール溶液を、実施例11の手順に従って調製した。この溶液0.79グラムに、プロピレングリコールの10%2‐プロパノール溶液0.12グラムと、0.06グラムのアセトンと、0.1グラムのパクリタキセルを加えた。弱い加熱を用いて透明な溶液を形成した。このパクリタキセル含有溶液を用いてナイロン12クーポン上へ浸漬コーティングした。クーポンを室温で乾燥させた。得られたコーティングは、透明で、明白な相分離は無かった。
7KDポリ(HEMA)の30%2‐プロパノール溶液を、実施例11の手順に従って調製し、そこへポリ(HEMA)に基づきヨウ素レベル7%でヨウ素を添加した。透明な琥珀色の溶液が得られた。この溶液0.79グラムに、プロピレングリコールの10%2‐プロパノール溶液0.12グラムと、0.06グラムのアセトンと、0.1グラムのパクリタキセルを加えた。弱い加熱を用いて透明な溶液を形成した。このパクリタキセル含有溶液を用いてナイロン12クーポン上へ浸漬コーティングした。クーポンは、室温で乾燥させた。得られたコーティングは、透明な琥珀色で、明白な相分離は無かった。
0.1グラムのパクリタキセルを、0.1グラムのエタノールとPEG‐400の50%アセトン溶液0.18グラムとの溶液中に45℃で溶かした。次いで溶液を室温まで冷まし、ポビドンヨードの20%2‐プロパノール溶液0.55グラムに加えた。得られたコーティング溶液は、D/P比が50%で、31.8wt%の不揮発性成分を含んでおり、パクリタキセルは不揮発性成分の33.3wt%に相当する。
ュージーランドホワイドラビットの生体内で試験した。頚動脈及び大腿動脈を切開により露出し、カテーテルを動脈部分に直接挿入し、公称直径へ膨らませ、60秒してから萎ませ、取り出した。治療した動脈部分を、萎ませてから40分後に取り出し、直ちにドライアイス上に保存した。パクリタキセルについての液体クロマトグラフィー質量分析(LC/MS)によるその後の分析は、組織中の平均薬物濃度が、第1のバルーンについては500μgパクリタキセル/グラム組織であり、第2のバルーンについては381μgパクリタキセル/グラム組織であることを示した。
パクリタキセルを含んだヨウ化PEG溶液を、実施例8に記載されている通りに調製したが、但し使用したPEGの分子量は10Kダルトン(Fluka社)であった。2.5x20のワイヤー外挿式バルーンカテーテル(ev3,Inc.社から市販)3つを膨らませ、2‐プロパノールの中で超音波処理により30秒間洗浄した。カテーテルを室温で乾燥させ、続いて、アルゴンプラズマ雰囲気中に18秒間プラズマ処理し、その間バルーンをプラズマジェットの中で30rpmで回転させた。次いで、バルーンを、コーティング溶液の中へ浸漬し、引き出した。乾燥させると、バルーン上の乾燥したコーティングの量は、約1.8mg乃至1.9mgであり、バルーン表面の薬物濃度は、3μg/mm2に近似して
いた。乾燥させたカテーテルをシースで覆った。
本発明の実施形態を適用できるであろう1つの治療分野は、脈管構造の管腔障害の治療である。一般的に、管腔障害は、自生的(アテローム硬化性、血栓塞栓性)疾患か又は医原性疾患(再狭窄)かに分類することができる。これらの管腔障害には、限定するわけではないが、アテローム性動脈硬化症、アテローム性病変、不安定粥腫、血栓塞栓症、血管移植片疾患、動静脈瘻疾患、動静脈移植片疾患、及び再狭窄を含めることができる。
本発明の実施形態を適用できるであろう1つの治療分野は、再狭窄のプロセスを阻害することである。再狭窄は、経皮的又は外科的脈管介入への応答によって活性化される炎症及び増殖が係わる複合的プロセスの結果である。これらの経皮的又は外科的介入の例には、限定するわけではないが、脈管バイパス移植片、動静脈瘻、動静脈移植片、並びに冠状血管、大腿血管、及び頸動脈の経皮的血管再開通術を挙げることができる。動脈壁から発生するアテローム硬化性粥腫は、断面流れ面積を減少させ、すると下流器官への流れが制限されてしまう。断面流れ面積は、病変部の変位(例えば展開式バルーン又はステント)又は除去(例えば方向性又は回転性粥腫切除術)によって回復させることができる。血管再開通術後の数カ月乃至数週間の内に、元のアテローム硬化性粥腫部位で動脈壁の平滑筋細胞の局所増殖が流れに詰まりを生じさせないとも限らない。パクリタキセルは、微小管重合を促すことによって細胞質***を阻害する、複素タキサン環を含有するジテルペン分子である。パクリタキセルは、哺乳類の動脈でのバルーン血管形成術後の平滑筋細胞増殖及び再狭窄を阻害する。パクリタキセルは、ヒトでの冠状動脈血管再開通術後の再狭窄について、血管再開通処置後、保定させた植込み金属製ステントから数日乃至数週間に亘って送達されれば再狭窄を阻害する。パクリタキセルへの短時間(20分以下)の曝露で、持続的期間(14日間)に亘って平滑筋細胞増殖を阻害することができる。臨床研究は、パクリタキセルが、大腿血管及び冠状動脈の血管再開通術後の再狭窄についても、薬物をコーティングされた展開式バルーンから短時間(数分)に亘って送達させれば有効に阻害できることを示している。
本発明の実施形態を適用でき得る別の治療区域は、肺及び気道の限局性疾患の治療又は予防の対象である正常な気道又は罹患している気道の管腔表面である。この実施形態は、標的治療区域へのアクセス及び同区域の視覚化を容易にするために普通に使用されている剛性又は可撓性どちらの気管支鏡とも関連付けて使用することができるであろう。
本発明の実施形態を適用でき得る別の治療分野は、限定するわけではないが、食道、胆管、結腸、及び小腸の良性及び悪性の腫瘍を含む消化管疾患である。
112 バルーン
114 コーティング溶液
116 コーティング
210 バルーンカテーテル
212 バルーン
216 コーティング
218 保護シース
220 身体管腔
222 焦点区域
Claims (16)
- 脈管構造の中へ挿入するためのカテーテルアッセンブリであって、
外表面を有する展開式構造物と、
前記展開式構造物の前記外表面上に配置されている、ヨウ素と複合化されたポリマーマトリックスを含む非耐久性コーティングと、
前記ヨウ素と複合化されたポリマーマトリックス中に分散させた非水溶性治療剤と、を含む、カテーテルアッセンブリ。 - 前記ポリマーマトリックスは、両親媒性の連続集成ポリマーマトリックスであって、当該連続集成ポリマーマトリックスは、水溶媒中には前記展開式構造物の前記外表面から均一に溶解、離脱できる、請求項1に記載のカテーテルアッセンブリ。
- 前記ポリマーマトリックスは、非水溶媒を100%乃至80%及び水溶媒を0%乃至20%の範囲で有する溶液中に完全に溶解できる両親媒性ポリマー又はコポリマーを備えている、請求項2に記載のカテーテルアッセンブリ。
- 前記非耐久性コーティングは、水溶媒中に前記展開式構造物の前記外表面から均一に溶解、離脱できる、請求項1に記載のカテーテルアッセンブリ。
- 前記ポリマーマトリックスはポリ(HEMA)を含み、前記ポリ(HEMA)は、8KDより下の数平均分子量を有している、請求項4に記載のカテーテルアッセンブリ。
- 前記非耐久性コーティングは、37℃のウシ血清中に浸軟してから180秒以内に当該非耐久性コーティングの90体積%が離脱する程度にウシ血清中に溶解できる、請求項1に記載のカテーテルアッセンブリ。
- 前記ポリマーマトリックスはポリ(HEMA)を含み、前記ポリ(HEMA)は、モノマーと共重合されている、請求項1に記載のカテーテルアッセンブリ。
- 前記モノマーは、グリシジルメタクリレート(GMA)又はアクリル酸である、請求項7に記載のカテーテルアッセンブリ。
- 前記ヨウ素は、前記コーティング中に、当該コーティング乾燥重量の1−30%の重量比で存在している、請求項1に記載のカテーテルアッセンブリ。
- 前記非水溶性治療剤は、パクリタキセルである、請求項1に記載のカテーテルアッセンブリ。
- カテーテルバルーンをコーティングする方法であって、
カテーテルバルーンを、ポリマーと、ヨウ素と、有機溶媒と、非水溶性治療剤とを備えているコーティング溶液に、浸漬コーティングする段階と、
前記カテーテルバルーンを乾燥させて、当該カテーテルバルーン上に水溶性コーティングを形成する段階であって、前記ポリマーは当該水溶性コーティング中に前記ヨウ素と複合化されている、水溶性コーティングを形成する段階と、を含む方法。 - 前記非水溶性治療剤は、抗増殖剤、抗血小板剤、抗炎症剤、抗血栓剤、及び血栓溶解剤から成る群より選択されている、請求項11に記載の方法。
- 前記非水溶性治療剤は、パクリタキセルである、請求項12に記載の方法。
- 前記ポリマーはポリ(HEMA)を含み、前記ポリ(HEMA)は、モルホリンを主成分とする開始剤(ME−Br)を使用する原子移動ラジカル重合(ATRP)によって調製されている、請求項11に記載の方法。
- 前記ポリマーはPEGを含み、前記PEGは、1.5KD乃至50KDの分子量を有している、請求項11に記載の方法。
- 前記ポリマーはポリ(HEMA)を含み、前記ポリ(HEMA)は、8KDより下の数平均分子量を有している、請求項11に記載の方法。
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