JP6462151B2 - グレリンo−アシルトランスフェラーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
式中、
nは、1または2であり、
R1及びR2は、−CH3及び−Clから選択され、R1及びR2の両方が−CH3または両方が−Clではなく、
R3及びR4は、−H及び−CH3から選択され、R3及びR4の両方が−CH3ではなく、
R5は、任意に−OHまたは−CF3で置換されている−C1〜C3アルキル基;−OC1〜C4アルキル基;C3〜C6シクロアルキル基;ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、またはチアジアゾリル基(ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、またはチアゾリル基の各々は、任意に−CH3または−CH2CH3で1〜2回置換されていてもよい);ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、またはピラジニル基;及び任意に−OCH3で置換されているフェニル基から選択され、
但し、nが1であり、R1が−CH3であり、R2がClであり、R3が−CH3であり、かつR4が−Hである場合、R5はシクロプロピル基ではない。
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
式中、
nは、1または2であり、
R1及びR2は、−CH3及び−Clから選択され、R1及びR2の両方が−CH3または両方が−Clではなく、
R3及びR4は、−H及び−CH3から選択され、R3及びR4の両方が−CH3ではなく、
R5は、任意に−OHまたは−CF3で置換されている−C1〜C3アルキル基;−OC1〜C4アルキル基;C3〜C6シクロアルキル基;ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、またはチアジアゾリル基(ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、またはチアゾリル基の各々は、任意に−CH3または−CH2CH3で1〜2回置換されていてもよい);ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、またはピラジニル基;及び任意に−OCH3で置換されているフェニル基から選択され、
但し、nが1であり、R1が−CH3であり、R2が−Clであり、R3が−CH3であり、かつR4が−Hである場合、R5はシクロプロピル基ではない。
a)nが1である、
b)nが2である、
c)R1が−CH3であり、R2が−Clである、
d)R1が−Clであり、R2が−CH3である、
e)R3が−CH3であり、R4が−Hである、
f)R3及びR4が−Hである、
g)R5が、任意に−OHまたは−CF3で置換されている−C1〜C3アルキル基;−OC1〜C4アルキル基;ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、またはチアジアゾリル基(ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、またはチアゾリル基の各々は、任意に−CH3または−CH2CH3で1〜2回置換されていてもよい);ピリジニル基、ピリダニジル基、ピリミジニル基、またはピラジニル基;または任意に−OCH3で置換されているフェニル基である、
h)R5が、任意に−OHまたは−CF3で置換されている−C1〜C3アルキル基;−OCH3または−OC(CH3)3;シクロプロピル基;ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、またはチアジアゾリル基(ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、またはチアゾリル基の各々は、任意に−CH3または−CH2CH3で1〜2回置換されていてもよい);ピリジニル基、ピリダニジル基、ピリミジニル基、またはピラジニル基;または任意に−OCH3で置換されているフェニル基である、
i)R5が−OC1〜C4アルキル基である、
j)R5が−OCH3または−OC(CH3)3である、
k)R5が、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、またはチアジアゾリル基(ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、またはチアゾリル基の各々は、任意に−CH3または−CH2CH3で1〜2回置換されていてもよい)である、
l)R5が、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、またはチアジアゾリル基(ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、またはチアゾリル基の各々は、任意に−CH3または−CH2CH3で1回置換されていてもよい)である、
m)R5が、任意に−CH3で2回置換されていてもよいピラゾリル基である、
n)R5が、任意に−CH2CH3で1回置換されていてもよいピラゾリル基である、
o)R5が、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、またはピラジニル基である、
p)R5が、任意に−OCH3で置換されているフェニル基である、
q)R5が、シクロプロピル基である、
r)R5が、任意に−OHまたは−CF3で置換されている−C1〜C3アルキル基である、
s)R5が、任意に−OHもしくは−CF3で置換されている−C1〜C3アルキル基;−OC1−C4アルキル基;シクロプロピル基;ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、もしくはチアジアゾリル基(ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、もしくはチアゾリル基の各々は、任意に−CH3もしくは−CH2CH3で1〜2回置換されていてもよい);ピリジニル基、ピリダニジル基、もしくはピラジニル基;または任意に−OCH3で置換されているフェニル基である、
t)R5が、任意に−OHもしくは−CF3で置換されている−C1〜C3アルキル基;−OCH3もしくは−OC(CH3)3;ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、もしくはチアジアゾリル基(ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、もしくはチアゾリル基の各々は、任意に−CH3もしくは−CH2CH3で1〜2回置換されていてもよい);ピリジニル基、ピリダニジル基、もしくはピラジニル基;または任意に−OCH3で置換されているフェニル基である、
u)R5が、ピリジニル基、ピリダニジル基、もしくはピラジニル基;または任意に−OCH3で置換されているフェニル基である、
v)R5が、任意に−OHまたは−CF3または−OCH3または−OC(CH3)3で置換されている−C1〜C3アルキル基である、
w)R5が、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、またはチアジアゾリル基(ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、またはチアゾリル基の各々は、任意に−CH3または−CH2CH3で1〜2回置換されていてもよい)である、
x)R5が、ピリジニル基、ピリダニジル基、もしくはピラジニル基;または任意に−OCH3で置換されているフェニル基である、
y)R5が、各々が任意に−CH3または−CH2CH3で1〜2回置換されていてもよい、ピラゾリル基、オキサゾリル基、またはチアゾリル基である、
z)R5が、ピリジニル基もしくはピリダジニル基;または任意に−OCH3で置換されているフェニル基である、
aa)R5が、ピリジニル基またはピリダジニル基である、
bb)R5が、−OC(CH3)3である、
cc)R5が、任意に−OHで置換されている−CH3もしくは−CH2CH3;−OCH3もしくは−OC(CH3)3;シクロプロピル基;任意に−C(O)CH3で置換されているピロリジニル基;各々が任意に−CH3もしくは−CH2CH3で置換されていてもよい、ピラゾリル基、オキサゾリル基、またはチアゾリル基;ピリジニル基もしくはピリダジニル基;または任意に−OCH3で置換されているフェニル基である、
dd)R5が、シクロプロピル基;任意に−C(O)CH3で置換されているピロリジニル基;各々が任意に−CH3もしくは−CH2CH3で置換されていてもよい、ピラゾリル基、オキサゾリル基、またはチアゾリル基;ピリジニル基もしくはピリダジニル基;または任意に−OCH3で置換されているフェニル基である、
ee)R5が、シクロプロピル基;任意に−C(O)CH3で置換されているピロリジニル基である、
ff)R5が、各々が任意に−CH3もしくは−CH2CH3で置換されていてもよい、ピラゾリル基、オキサゾリル基、もしくはチアゾリル基;ピリジニル基もしくはピリダジニル基;または任意に−OCH3で置換されているフェニル基である、
gg)R5が、各々が任意に−CH3もしくは−CH2CH3で置換されていてもよい、ピラゾリル基、オキサゾリル基、またはチアゾリル基である、
hh)R5が、任意に−OHで置換されている−CH3または−CH2CH3;−OCH3または−OC(CH3)3である、
ii)R5が、任意に−OHで置換されている−CH3または−CH2CH3である、
jj)R5が、−OCH3または−OC(CH3)3である、
kk)R5が、任意に−CF3で置換されている−C1〜C3アルキル基;−OCH3もしくは−OC(CH3)3、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、もしくはチアジアゾリル基(ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、もしくはチアゾリル基の各々は、任意に−CH3もしくは−CH2CH3で1〜2回置換されていてもよい);ピリジニル基、ピリダニジル基、もしくはピラジニル基;または任意に−OCH3で置換されているフェニル基である、
ll)R5が、任意に−CF3で置換されている−C1〜C3アルキル基;−OCH3もしくは−OC(CH3)3;ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、もしくはチアジアゾリル基(ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、もしくはチアゾリル基の各々は、任意に−CH3もしくは−CH2CH3で1〜2回置換されていてもよい);ピリジニル基、ピリダニジル基、もしくはピラジニル基;または任意に−OCH3で置換されているフェニル基である、
mm)R5が、任意に−CF3で置換されている−C1〜C3アルキル基;ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、もしくはチアジアゾリル基(ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、もしくはチアゾリル基の各々は、任意に−CH3もしくは−CH2CH3で1〜2回置換されていてもよい);ピリジニル基、ピリダニジル基、もしくはピラジニル基;または任意に−OCH3で置換されているフェニル基である、
nn)R5が、各々が任意に−CH3で置換されていてもよい、ピラゾリル基、オキサゾリル基、もしくはチアゾリル基;ピリジニル基もしくはピリダジニル基;または任意に−OCH3で置換されているフェニル基である、
oo)R5が、各々が任意に−CH3で置換されていてもよい、ピラゾリル基またはオキサゾリル基である、
pp)R5が、−CH3、−OCH3、ピラゾリル基、またはチアゾリル基(ここで、ピラゾリル基またはチアゾリル基は、任意に−CH3で置換されていてもよい)である、
qq)R1が−CH3であり、R2が−Clである場合、R5がシクロプロピル基ではない、
rr)R3またはR4が−CH3である場合、該−CH3を有する炭素原子の立体配置が、(S)である、
ss)本発明の化合物が、遊離塩基である。
式中、
nは、1または2であり、
R1及びR2は、−CH3及び−Clから選択され、R1及びR2の両方が−CH3または両方が−Clではなく、
R3及びR4は、−H及び−CH3から選択され、R3及びR4の両方が−CH3ではなく、
R5は、任意に−OHまたは−CF3で置換されている−C1〜C3アルキル基;−OC1〜C4アルキル基;ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、またはチアジアゾリル基(ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、またはチアゾリル基の各々は、任意に−CH3または−CH2CH3で1〜2回置換されていてもよい);ピリジニル基、ピリダニジル基、ピリミジニル基、またはピラジニル基;及び任意に−OCH3で置換されているフェニル基から選択される、
但し、nが1であり、R1が−CH3であり、R2がClであり、R3が−CH3であり、かつR4が−Hである場合、R5はシクロプロピル基ではない。さらなる実施形態では、R3またはR4が−CH3である場合、該−CH3を有する炭素原子の立体配置が、(S)である。
式中、
nは、1または2であり、R3及びR4は、−H及び−CH3から選択され、R3及びR4の両方が−CH3ではなく、R5は、任意に−OHまたは−CF3で置換されている−C1〜C3アルキル基;-OCH3または−OC(CH3)3;ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、またはチアジアゾリル基(ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、またはチアゾリル基の各々は、任意に−CH3または−CH2CH3で1〜2回置換されていてもよい);ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、またはピラジニル基;及び任意に−OCH3で置換されているフェニル基から選択される。さらなる実施形態では、R3またはR4が−CH3である場合、該−CH3を有する炭素原子の立体配置が、(S)である。
nが、1または2であり、R5が、−OCH3もしくは−OC(CH3)3である、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。さらなる実施形態では、−CH3基が結合する炭素原子の立体配置が、(S)である。
式中、R3及びR4が、−H及び−CH3から選択され、R3及びR4の両方が−CH3ではなく;R5が、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、またはチアジアゾリル基(ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、またはチアゾリル基の各々は、任意に−CH3もしくは−CH2CH3で1〜2回置換されていてもよい)である、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。さらなる実施形態では、R3またはR4が−CH3である場合、該−CH3を有する炭素原子の立体配置は、(S)である。
R5が、任意に−OCH3で置換されているフェニル基、またはその薬学的に許容される塩である。なお別の好ましい実施形態では、R5が、−OCH3もしくは−OC(CH3)3;または任意に−OHもしくは−CF3で置換されている−C1〜C3アルキル基;またはその薬学的に許容される塩である。さらなる実施形態では、−CH3基が結合する炭素原子の立体配置が、(S)である。
式中、R5が、各々が任意に−CH3もしくは−CH2CH3で1〜2回置換されていてもよい、ピラゾリル基、オキサゾリル基、もしくはチアゾリル基である、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。さらなる実施形態では、−CH3基が結合する炭素原子の立体配置が、(S)である。
R5が、任意に−OHで置換されている−CH3もしくは−CH2CH3;−OCH3もしくは−OC(CH3)3;シクロプロピル基;任意に−C(O)CH3で置換されているピロリジニル基;各々が任意に−CH3もしくは−CH2CH3で置換されていてもよい、ピラゾリル基、オキサゾリル基、もしくはチアゾリル基;ピリジニル基もしくはピリダジニル基;及び任意に−OCH3で置換されているフェニル基から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。さらなる実施形態では、−CH3基が結合する炭素原子の立体配置が、(S)である。
またはその薬学的に許容される塩である。さらなる実施形態では、−CH3基が結合する炭素原子の立体配置が、(S)である。
式中、
nは、1または2であり、
R1及びR2は、−CH3及び−Clから選択され、R1及びR2の両方が−CH3または両方が−Clではなく、
R5は、任意に−CF3で置換されている−C1〜C3アルキル基;−OCH3または−OC(CH3)3;ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、またはチアジアゾリル基(ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、またはチアゾリル基の各々は、任意に−CH3または−CH2CH3で1〜2回置換されていてもよい);ピリジニル基、ピリダニジル基、またはピラジニル基;及び任意に−CH3で置換されているフェニル基から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。さらなる実施形態では、−CH3基が結合する炭素原子の立体配置が、(S)である。
式中、
nは、1または2であり、
R5は、任意に−CF3で置換されている−C1〜C3アルキル基;−OCH3または−OC(CH3)3;ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、またはチアジアゾリル基(ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、またはチアゾリル基の各々は、任意に−CH3または−CH2CH3で1〜2回置換されていてもよい);ピリジニル基、ピリダニジル基、またはピラジニル基;及び任意に−OCH3で置換されているフェニル基から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。さらなる実施形態では、−CH3基が結合する炭素原子の立体配置が、(S)である。
式中、R5が、各々が任意に−CH3で置換されていてもよい、ピラゾリル基、オキサゾリル基、もしくはチアゾリル基;ピリジニル基もしくはピリダジニル基;または任意に−OCH3で置換されているフェニル基である、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。さらなる実施形態では、−CH3基が結合する炭素原子の立体配置が、(S)である。
式中、R5が、各々が任意に−CH3で置換されていてもよい、ピラゾリル基もしくはオキサゾリル基である、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。さらなる実施形態では、−CH3基が結合する炭素原子の立体配置が、(S)である。
式中、R5が、−CH3;−OCH3;またはピラゾリル基もしくはチアゾリル基(ここで、ピラゾリル基もしくはチアゾリル基は任意に−CH3で置換されていてもよい)である、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。さらなる実施形態では、−CH3基が結合する炭素原子の立体配置が、(S)である。
以下の調製及び実施例は、本発明をさらに例示し、本発明の化合物の典型的な合成を表す。試薬及び出発物質は容易に入手可能であるか、または当業者によって容易に合成され得る。調製物及び実施例は、限定ではなく例示として示されており、当業者によって様々な改変がなされ得ることが理解されるべきである。
2−クロロ−5−ヨード−6−メチル−ピリミジン−4−アミン
DCM(243.77mL、243.77mmol)中の一塩化ヨウ素の1M溶液を、室温にあるMeOH(17mL)中の2−クロロ−6−メチル−ピリミジン−4−アミン(5.0g、34.82mmol)の溶液に添加する。混合物を室温で16時間撹拌する。反応完了に際し、溶媒を30mLまで真空下で除去し、0℃まで冷却し、チオ硫酸ナトリウムの10%水溶液(175mL)を添加する。混合物を10分間撹拌し、2N水酸化ナトリウムを使用してpH=10に調節する。EtOAc(3×100mL)で混合物を抽出する。Na2SO4上で有機層を乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。ヘキサン中0〜30%アセトンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して物質を精製する。精製画分を濃縮して、標題化合物(6.2g、66%)をオフホワイトの固体として得る。LC−ES/MS m/z(35Cl/37Cl) 270/272(M+H)、TR=1.38分、勾配プログラム1。
6−クロロ−5−ヨード−2−メチル−ピリミジン−4−アミン
メタノール(350mL)中の6−クロロ−2−メチル−ピリミジン−4−アミン(35.3g、245mmol)を含有するフラスコを0〜5℃まで冷却する。-MeOH中の一塩化ヨウ素(275g、1.69mol)の溶液を、添加用漏斗を使用して40分間にわたって添加する。混合物を緩徐に室温まで加温させる。混合物を室温で16時間撹拌する。反応完了に際し、冷却し、亜硫酸ナトリウムの20%水溶液(2.3L)を添加する。5N水酸化ナトリウム水溶液を使用してpH=6〜7に調節する。固体をろ過し、水(100mL)で洗浄する。物質を真空下で乾燥させ、標題化合物(56.0g、85%)をオフホワイトの固体として得る。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.94(s,br,1H),6.78(s,br,1H),2.27(s,3H)。
tert−ブチル4−[2−(4−アミノ−2−クロロ−6−メチル−ピリミジン−5−イル)エチニル]ピペリジン−1−カルボキシレート
2−クロロ−5−ヨード−6−メチル−ピリミジン−4−アミン(30g、111.3mmol)、4−エチニル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(34.95g、166.99mmol)、ビス(トリフェニル基ホスフィン)塩化パラジウム(II)(15.63g、22.27mmol)、及びヨウ化銅(I)(2.12g、11.13mmol)を、TEA(445mL)に溶解する。混合物を窒素で15分間脱気する。混合物を80℃で24時間、次いで、室温で2日間加熱する。物質をEtOAc(1000mL)で希釈し、ケイソウ土のプラグを通してろ過し、EtOAc(500mL)で洗浄する。飽和塩化ナトリウム水溶液で有機層を洗浄する(2×300mL)。Na2SO4上で有機溶液を乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。ヘキサン/EtOAc(1:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して物質を精製する。精製画分を濃縮して、標題化合物(24.2g、62%)を淡橙色粉末として得る。LC−ES/MS m/z(35Cl/37Cl)351/353(M+H)、TR=2.10分、勾配プログラム2。
tert−ブチル4−[2−(4−アミノ−6−クロロ−2−メチル−ピリミジン−5−イル)エチニル]ピペリジン−1−カルボキシレート
6−クロロ−5−ヨード−2−メチル−ピリミジン−4−アミン(20g、74.22mmol)、4−エチニル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(18.64g、89.06mmol)、及びジイソプロピルアミン(10.44mL、74.22mmol)を、三ツ口フラスコ中のTHF(200mL)に溶解する。交互に3回、フラスコを排気し、窒素を充填する。ビス(トリフェニル基ホスフィン)塩化パラジウム(II)(2.63g、3.71mmol)及びヨウ化銅(I)(0.713g、3.71mmol)を溶液に添加する。混合物を50〜55℃まで16時間加熱する。混合物を室温に冷却し、さらなるビス(トリフェニル基ホスフィン)塩化パラジウム(II)(1.31g、1.86mmol)、ヨウ化銅(I)(0.356g、1.86mmol)、及び4−エチニル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.55g、7.42mmol)を添加する。混合物を60℃まで3.5時間加熱する。反応を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。混合物をDCM(300mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)、水(100mL)、及び飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄する。MgSO4上で有機溶液を乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。ヘキサン中20〜100%EtOAcで溶出するクロマトグラフィー(800gシリカゲルカラム)によって残渣を精製する。精製画分を濃縮して、標題化合物(22.6g、86%)を淡橙色粉末として得る。LC−ES/MS m/z(35Cl/37Cl) 351.2/353.1(M+H)。
tert−ブチル4−[2−(4−アミノ−2−クロロ−6−メチル−ピリミジン−5−イル)エチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−[2−(4−アミノ−2−クロロ−6−メチル−ピリミジン−5−イル)エチニル]ピペリジン−1−カルボキシレート(25.0g、71.26mmol)及び酸化白金(IV)(2.0g、7.13mmol)を、EtOH(285mL)中で合わせる。60psiの水素下で4時間撹拌する。ケイソウ土のプラグを通して反応混合物をろ過し、EtOHですすぎ、減圧下で溶媒を除去する。粗混合物をEtOH(285mL)と共に溶解し、再び酸化白金(IV)(2.0g、7.13mmol)を添加する。80psiの水素下で8時間撹拌する。2−クロロの除去によってもたらされる潜在的な副生成物を回避するように、反応を注意深く監視する。EtOH(250mL)で洗浄しながらケイソウ土のプラグを通して反応混合物をろ過し、減圧下で溶媒を除去する。ヘキサン/EtOAc(1:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して物質を精製する。精製画分を合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物(17g、67%)を無色の油として得る。LC−ES/MS m/z(35Cl/37Cl) 355/357(M+H)、TR=2.00分、勾配プログラム2。
tert−ブチル4−[2−(4−アミノ−6−クロロ−2−メチル−ピリミジン−5−イル)エチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−[2−(4−アミノ−6−クロロ−2−メチル−ピリミジン−5−イル)エチニル]ピペリジン−1−カルボキシレート(4.30g、12.26mmol)及び酸化白金(IV)(0.139g、0.61mmol)を、EtOH(81mL)及びEtOAc(40mL)中で合わせる。交互に、フラスコを排気し、水素(バルーン圧力)を充填し、室温で8時間撹拌する。分子中の塩化物の除去によってもたらされる潜在的な副生成物を回避するように、反応を注意深く監視する。この生成物は、開始アルキンよりも、溶媒混合物中で可溶性であることに留意されたい。MeOHですすぎながら、SPEカートリッジ(ISOLUTE(登録商標)HM−N)を通して混合物をろ過する。減圧下で溶液を濃縮する。フラスコ内に、前のカップリング反応からの残留パラジウムを除去するためのシリカ1−プロパンチオール(4g、ローディング=1.28mmol/g、SILIABOND(登録商標)チオール)及びEtOAc(300mL)を添加する。物質を室温で3日間撹拌する。固体をろ過し、減圧下でろ液を濃縮する。得られた残渣に対する水素付加を以下のように繰り返す。残渣を含有するフラスコに、酸化白金(IV)(0.139g、0.61mmol)、EtOH(81mL)、及びEtOAc(40mL)を充填する。交互に、フラスコを排気し、水素バルーンを使用して水素を充填し、室温で8時間撹拌する。MeOHですすぎながらケイソウ土を通してろ過し、減圧下でろ液を濃縮する。得られた残渣に対する水素付加を以下のように繰り返す。残渣を含有するフラスコに、酸化白金(IV)(0.139g、0.61mmol)、EtOH(81mL)、及びEtOAc(40mL)を充填する。交互に、フラスコを排気し、水素バルーンを使用して水素を充填し、室温で8時間撹拌する。MeOHですすぎながらケイソウ土を通してろ過し、減圧下でろ液をシリカゲル(20g)上に濃縮する。ヘキサン中70〜100%EtOAcで溶出するクロマトグラフィー(120gシリカゲルカラム)によって物質を精製する。精製画分を合わせ、減圧下で濃縮する。3回、残渣をDCM及びヘキサンで希釈し、減圧下で濃縮する。材料を真空下で乾燥させ、標題化合物(3.20g、73%)を白色固体として得る。LC−ES/MS m/z(35Cl/37Cl) 355.2/357.2(M+H)。
2−クロロ−6−メチル−5−[2−(4−ピペリジル)エチル]ピリミジン−4−アミン
tert−ブチル4−[2−(4−アミノ−2−クロロ−6−メチル−ピリミジン−5−イル)エチル]ピペリジン−1−カルボキシレート(5.0g、14.09mmol)を1,4−ジオキサン(141mL)に溶解し、1,4−ジオキサン(70.45mL、281.79mmol)中で4M塩化水素を添加する。溶液を室温で2時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。MeOHの5カラム体積、次いで、2カラム体積の2Nアンモニアを使用するSCX(50g×5カラム)によってMeOH中で物質を精製して、標題化合物(3.22g、90%)を得る。LC−ES/MS m/z(35Cl/37Cl) 255/257(M+H)、TR=0.36分、勾配プログラム2。
6−クロロ−2−メチル−5−[2−(4−ピペリジル)エチル]ピリミジン−4−アミン
4−[2−(4−アミノ−6−クロロ−2−メチル−ピリミジン−5−イル)エチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3.2g、9.0mmol)をDCM(60mL)に溶解する。TFA(45mL、596.3mmol)を15分間にわたって滴下し、溶液を室温で1時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮する。得られた残渣をMeOH(10mL)に溶解し、SCXカラム(50g)に注ぐ。カラムを水(100mL)、MeOH(100mL)で洗浄し、MeOH(400mL)中の2Mアンモニアを用いて所望の生成物を溶出する。減圧下で濃縮し、1:1のDCM/ヘキサン(3×250mL)で共沸させ、得られた残渣を減圧下で乾燥させて、標題化合物(2.23g、97%)をオフホワイトの固体として得る。LC−ES/MS m/z(35Cl/37Cl) 255.2/257.2(M+H)。
6−クロロ−2−メチル−5−[2−(4−ピペリジル)エチル]ピリミジン−4−アミン塩酸塩
tert−ブチル4−[2−(4−アミノ−6−クロロ−2−メチル−ピリミジン−5−イル)エチル]ピペリジン−1−カルボキシレート(29.0g、81.72mmol)を1,4−ジオキサン(145mL)に溶解し、1,4−ジオキサン(204.2mL、817.1mmol)中で4M塩化水素を添加する。溶液を室温で18時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル(250mL)中でスラリーにし、ろ過し、得られた固体を真空下で乾燥させて、さらなる精製を伴わない使用に十分な純度の標題化合物(29g)を粗白色固体として得る。LC−ES/MS m/z(35Cl/37Cl) 255.2/257.2(M+H)。
tert−ブチルN−[(1S)−2−[4−[2−(4−アミノ−2−クロロ−6−メチル−ピリミジン−5−イル)エチル]−1−ピペリジル]−1−メチル−2−オキソ−エチル]カルバメート
TEA(5.25mL、37.68mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.05g、15.07mmol)、及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(2.89g、15.07mmol)を、DMF(63mL)中の2−クロロ−6−メチル−5−[2−(4−ピペリジル)エチル]ピリミジン−4−アミン(3.2g、12.56mmol)及び(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(2.85g、15.07mmol)の混合物に添加する。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。水(50mL)を添加し、EtOAc(3×200mL)で抽出する。飽和塩化ナトリウム水溶液(3×100mL)で有機層を洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去する。ヘキサン中20〜80%で溶出するクロマトグラフィー(シリカゲル)によって物質を精製して、標題化合物(5.15g、96%)を白色固体として得る。LC−ES/MS m/z(35Cl/37Cl) 426/428(M+H)、TR=1.89分、勾配プログラム1。
tert−ブチルN−[2−[4−[2−(4−アミノ−6−クロロ−2−メチル−ピリミジン−5−イル)エチル]−1−ピペリジル]−2−オキソ−エチル]カルバメート
6−クロロ−2−メチル−5−[2−(4−ピペリジル)エチル]ピリミジン−4−アミン(3.0g、11.78mmol)、N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシン(2.29g、12.95mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(1.8g、2.95mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(2.75g、14.13mmol)、及びTEA(4.9mL、35.3mmol)をTHF(235mL)に溶解する。得られた混合物を、窒素下において室温で12時間撹拌する。混合物をEtOAc(60mL)、水(10mL)で希釈し、10分間撹拌する。Hydromatrixカラム(25g)にEtOAc(40mL)を大気圧下で予め充填し、反応混合物をhydromatrixカラムに注ぎ、混合物を10分間静置する。低真空下でカラムをEtOAc(3×20mL)ですすぐ。減圧下で全てのカラム溶離液を合わせて濃縮する。EtOAc中0〜10%MeOHで溶出するクロマトグラフィー(330gシリカゲルカラム)によって粗混合物を精製し、所望の画分を蒸発させる。得られた固体を1:1のDCM/ヘキサン(3×100mL)で共沸させ、真空下で乾燥させて、標題化合物(4.4g、91%)を白色固体として得る。LC−ES/MS m/z(35Cl/37Cl) 412.3/414.3(M+H)。
(2S)−2−アミノ−1−[4−[2−(4−アミノ−2−クロロ−6−メチル−ピリミジン−5−イル)エチル]−1−ピペリジル]プロパン−1−オン二塩酸塩
tert−ブチルN−[(1S)−2−[4−[2−(4−アミノ−2−クロロ−6−メチル−ピリミジン−5−イル)エチル]−1−ピペリジル]−1−メチル−2−オキソ−エチル]カルバメート(5.15g、12.1mmol)を1,4−ジオキサン(121mL)に溶解する。1,4−ジオキサン(45.3mL、181.4mmol)中の4M塩化水素を添加し、室温で3時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮して、白色固体として標題化合物(4.63g、96%)を得る。LC−ES/MS m/z(35Cl/37Cl) 326/328(M+H)、TR=1.39分、勾配プログラム1。
(2S)−2−アミノ−1−[4−[2−(4−アミノ−6−クロロ−2−メチル−ピリミジン−5−イル)エチル]−1−ピペリジル]プロパン−1−オン
tert−ブチルN−[(1S)−2−[4−[2−(4−アミノ−6−クロロ−2−メチル−ピリミジン−5−イル)エチル]−1−ピペリジル]−1−メチル−2−オキソ−エチル]カルバメート(15.78g、37.05mmol)をDCM(185mL)に溶解する。TFA(185mL)を3分間にわたって滴下し、溶液を一晩撹拌する。LC−MS(低pH)により反応が完全な変換を示すことを分析する。MeOH(400mL)を、発熱性混合であるため、緩徐に添加する。3つのSCXカラム(50g)を水(20mL)、次いで、MeOH(20mL)で予洗する。反応混合物を3つの等しい量に分け、SCXカラムに等しくロードする。各カラムを水(40mL)、MeOH(40mL)で洗浄し、MeOH(60mL)中の2Mアンモニアを用いて所望の生成物を溶出する。減圧下で濃縮し、DCM/ヘキサン(1:1)で3回、共沸させ、真空下において、標題化合物(10.29g、84%)を白色泡状物として得る。LC−ES/MS m/z(35Cl/37Cl) 326.2/328.2(M+H)。
(2S)−2−アミノ−1−[4−[2−(4−アミノ−6−クロロ−2−メチル−ピリミジン−5−イル)エチル]−1−ピペリジル]プロパン−1−オン塩酸塩
tert−ブチルN−[(1S)−2−[4−[2−(4−アミノ−6−クロロ−2−メチル−ピリミジン−5−イル)エチル]−1−ピペリジル]−1−メチル−2−オキソ−エチル]カルバメート(28.75g、67.49mmol)を1,4−ジオキサン(143.7mL)に溶解する。1,4−ジオキサン(168.7mL、674.9mmol)中の4M塩化水素を添加し、10分間撹拌する。MeOH(20mL)を添加し、混合物を激しい撹拌で3時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、固体をジエチルエーテル(200mL)で希釈し、一晩撹拌する。ジエチルエーテル(2×25mL)ですすぎながら物質をろ過する。物質を吸引により15分間乾燥させ、次いで、真空下で1時間、45℃で乾燥させて、さらなる精製を伴わない使用に十分な純度の粗白色粉末として標題化合物(27.7g)を得る。LC−ES/MS m/z(35Cl/37Cl) 326.1/328.2(M+H)。
2−アミノ−1−[4−[2−(4−アミノ−6−クロロ−2−メチル−ピリミジン−5−イル)エチル]−1−ピペリジル]エタノン
tert−ブチルN−[2−[4−[2−(4−アミノ−6−クロロ−2−メチル−ピリミジン−5−イル)エチル]−1−ピペリジル]−2−オキソ−エチル]カルバメート(4.4g、10.68mmol)をDCM(53.4mL)に溶解し、TFA(53.4mL、706mmol)を用いて得られた溶液を液滴で処理する。溶液を2時間撹拌し、真空下で濃縮する。得られた残渣をMeOHに溶解し、SCXカラム(5g、20mLの水及び20mLのMeOHで予洗されている)に注ぐ。カラムを水(40mL)、MeOH(20mL)で洗浄し、MeOH(60mL)中の2Mアンモニアを用いて所望の生成物を溶出する。減圧下で濃縮して、濃厚な油を得た。1:1のDCM/ヘキサン(3×100mL)で共沸させ、得られた残渣を真空下で乾燥させて、さらなる精製を伴わない使用に十分な純度の粗オフホワイトの泡状物として標題化合物(3.8g)を得る。LC−ES/MS m/z(35Cl/37Cl) 312.3/314.3(M+H)。
(2S)−2−アミノ−1−[4−[2−(4−アミノ−6−クロロ−2−メチル−ピリミジン−5−イル)エチル]−1−ピペリジル]プロパン−1−オン二塩酸塩
IPA(154mL)を50℃まで加熱し、塩化アセチル(19.3mL、271mmol)を、発熱性反応であるため、緩徐に添加する。反応を50℃で10分間撹拌し、次いで、tert−ブチルN−[(1S)−2−[4−[2−(4−アミノ−6−クロロ−2−メチル−ピリミジン−5−イル)エチル]−1−ピペリジル]−1−メチル−2−オキソ−エチル]カルバメート(21.0g、45.3mmol)を添加する。LC−MS(低pH)を介して監視しながら、反応を2時間撹拌する。反応を室温に冷却し、ジエチルエーテル(386mL)を添加する。スラリーを15分間撹拌する。物質が吸湿性であるため、ジエチルエーテル(2×50mL)で素早く洗浄しながら固体をろ過する。材料をろ過し、ろ過により1分間乾燥させ、次いで、真空乾燥炉内で一晩、50℃で乾燥させ、さらなる精製を伴わない使用に十分な純度の粗白色粉末として標題化合物(18.4g)を得る。イオンクロマトグラフィーによる対イオン分析は、二塩酸塩と一致する。LC−ES/MS m/z(35Cl/37Cl) 326.1/328.2(M+H)。
6−クロロ−2−メチル−5−(2−トリメチルシリルエチニル)ピリミジン−4−アミン
6−クロロ−5−ヨード−2−メチル−ピリミジン−4−アミン(128g、475mmol)及びTEA(2600mL)を三ツ口フラスコに添加し、10分間脱気する。ヨウ化銅(I)(4.5g、23.63mmol)及びビス(トリフェニル基ホスフィン)塩化パラジウム(II)(8.3g、11.82mmol)を添加して、黄色懸濁液を得る。反応混合物を70℃まで加熱して、透明な溶液を得て、(トリメチルシリル)アセチレン(73mL、518mmol)を60分で添加する。溶液を70℃で6.5時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、ケイソウ土上で固体をろ過し、EtOAc(3×200mL)で洗浄する。減圧下で濃縮する。残渣をEtOAc(1.5L)に溶解し、5%水酸化アンモニウム(3×200mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(3×200mL)で洗浄する。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。ペンタン(300mL)を用いてスラリーにして、標題化合物(92g、81%)を黄色固体として得る。LC−ES/MS m/z(35Cl/37Cl) 240/242(M+H)。
6−クロロ−5−エチニル−2−メチル−ピリミジン−4−アミン
6−クロロ−2−メチル−5−(2−トリメチルシリルエチニル)ピリミジン−4−アミン(92g、383.6mmol)を、三ツ口丸底フラスコ中のTHF(900mL)に溶解する。水(300mL)及び0.1M水酸化ナトリウム(38mL、3.8mmol)を10分で滴下して、茶色の溶液を得る。反応混合物を室温で30分間撹拌する。酢酸エチル(1L)を添加し、飽和塩化ナトリウム水溶液(1L)で洗浄する。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、標題化合物(63g、98%)を黄色固体として得る。LC−ES/MS m/z(35Cl/37Cl) 168/170(M+H)。
tert−ブチル4−(トリフルオロメチルスルホニロキシ)−2,3,6,7−テトラヒドロアゼピン−1−カルボキシレート
リチウムヘキサメチルジシラジド(THF中の1M溶液、32.33mL、32.33mmol)を、窒素下で、−78℃のTHF(15mL)中のtert−ブチル4−オキソアゼパン−1−カルボキシレート(5g、23.09mmol)の溶液に滴下する。THF(15mL)中のN−フェニル基ビス(トリフルオロメタン−スルホンイミド)(10.72g、30.02mmol)の溶液を滴下する。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、反応を室温まで加温させ、この温度で1時間撹拌する。0℃まで冷却し、水でクエンチする。EtOAcを添加し、有機層を分離させ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。ヘキサン中0〜20%EtOAcで溶出するクロマトグラフィー(120gシリカゲルカラム)によって粗混合物を精製して、標題化合物(7.9g、99%)を得る。LC−ES/MS m/z(35Cl/37Cl) 259/261(M+H)。
tert−ブチル4−[2−(4−アミノ−6−クロロ−2−メチル−ピリミジン−5−イル)エチニル]−2,3,6,7−テトラヒドロアゼピン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−(トリフルオロメチルスルホニロキシ)−2,3,6,7−テトラヒドロアゼピン−1−カルボキシレート(11g、22.3mmol)、6−クロロ−5−エチニル−2−メチル−ピリミジン−4−アミン(4.48g、26.76mmol)、ビス(トリフェニル基ホスフィン)塩化パラジウム(II)(1.57g、2.23mmol)、ヨウ化銅(I)(212mg、1.11mmol)、TEA(6.2mL、44.59mmol)、及びDMF(223mL)を窒素下で合わせる。混合物を90℃で一晩撹拌する。EtOAcですすぎながら、ケイソウ土のプラグを通して反応混合物をろ過する。ろ液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。ヘキサン中0〜40%アセトンで溶出するクロマトグラフィー(330gシリカゲルカラム)によって粗混合物を精製して、標題化合物(4.75g、59%)を得る。LC−ES/MS m/z(35Cl/37Cl) 363/365(M+H)。
tert−ブチル(4R,S)−4−[2−(4−アミノ−6−クロロ−2−メチル−ピリミジン−5−イル)エチル]アゼパン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−[2−(4−アミノ−6−クロロ−2−メチル−ピリミジン−5−イル)エチニル]−2,3,6,7−テトラヒドロアゼピン−1−カルボキシレート(3.2g、8.82mmol)をEtOH(176mL)に溶解する。二酸化白金(40mg、0.172mmol)を添加し、得られた混合物を大気圧の窒素下で5時間撹拌する。ケイソウ土のプラグを通して混合物をろ過する。減圧下で溶媒を除去し、ヘキサン中0〜40%アセトンで溶出するクロマトグラフィー(80gシリカカラム)によって粗混合物を精製して、標題化合物(2.8g、85%)を得る。LC−ES/MS m/z(35Cl/37Cl) 369/371(M+H)。
5−[2−[(4R,S)−アゼパン−4−イル]エチル]−6−クロロ−2−メチル−ピリミジン−4−アミン
tert−ブチル(4R,S)−4−[2−(4−アミノ−6−クロロ−2−メチル−ピリミジン−5−イル)エチル]アゼパン−1−カルボキシレート(2.8g、7.59mmol)を1,4−ジオキサン(76mL)に溶解し、1,4−ジオキサン(38mL、152mmol)中で4M塩化水素を添加する。溶液を室温で8時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。残渣をMeOHに溶解し、それをSCXカラム(3×25g)に注ぐ。カラムをMeOHで洗浄し、MeOH中の2Mアンモニアを用いて所望の生成物を溶出する。減圧下で濃縮して、さらなる精製を伴わない使用に十分な純度の粗泡状物として標題化合物(2.04g)を得る。LC−ES/MS m/z(35Cl/37Cl) 269/271(M+H)。
(2S)−2−アミノ−1−[(4R,S)−4−[2−(4−アミノ−6−クロロ−2−メチル−ピリミジン−5−イル)エチル]アゼパン−1−イル]プロパン−1−オン
tert−ブチルN−[(1S)−2−[(4R,S)−4−[2−(4−アミノ−6−クロロ−2−メチル−ピリミジン−5−イル)エチル]アゼパン−1−イル]−1−メチル−2−オキソ−エチル]カルバメート(2.40g、5.45mmol)を1,4−ジオキサン(55mL)に溶解する。1,4−ジオキサン(41mL、163.6mmol)中の4M塩化水素を添加し、室温で一晩撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。得られた残渣をMeOHに溶解し、SCXカラム(50g)に注ぐ。カラムをMeOHで洗浄し、MeOH中の2Mアンモニアを用いて所望の生成物を溶出する。減圧下で濃縮して、さらなる精製を伴わない使用に十分な純度を有する標題化合物(1.75g、94%)を得る。LC−ES/MS m/z(35Cl/37Cl) 340/342(M+H)。
N−[(1S)−2−[4−[2−(4−アミノ−2−クロロ−6−メチル−ピリミジン−5−イル)エチル]−1−ピペリジル]−1−メチル−2−オキソ−エチル]−2−メチル−ピラゾール−3−カルボキサミド
(2S)−2−アミノ−1−[4−[2−(4−アミノ−2−クロロ−6−メチル−ピリミジン−5−イル)エチル]−1−ピペリジル]プロパン−1−オン二塩酸塩(150mg、0.38mmol)、1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(52mg、0.41mmol)、THF(7.5mL)、及びTEA(0.31mL、2.26mmol)を添加する。混合物を5分間撹拌し、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(61mg、0.45mmol)及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(87mg、0.45mmol)を添加する。反応を室温で一晩撹拌する。水(20mL)を添加し、EtOAc(3×50mL)で抽出する。飽和塩化ナトリウム(3×30mL)で有機層を洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗混合物を微量のDCMに溶解し、ヘキサン中50〜100%アセトンで溶出するSPEカートリッジ(20gシリカ)を通してろ過する。粗混合物を質量ガイドSFC[Waters SFC−MS Prep 100;30×150mm 2−エチルピリジンカラム;5μ粒度;移動相としてCO2(A)/MeOH(B);無勾配モード(10%Bを1分、3分で10〜20%Bの勾配、0.5分で20〜40%Bの勾配、40%Bで1分間の洗浄ステップ、0.5分で初期条件に戻る);流量100mL/分]で精製して、白色固体として標題化合物を得る(90mg、55%)。LC−ES/MS m/z(35Cl/37Cl) 434/436(M+H)、TR=1.39分、勾配プログラム2。
N−[(1S)−2−[4−[2−(4−アミノ−6−クロロ−2−メチル−ピリミジン−5−イル)エチル]−1−ピペリジル]−1−メチル−2−オキソ−エチル]−2−メチル−チアゾール−5−カルボキサミド
(2S)−2−アミノ−1−[4−[2−(4−アミノ−6−クロロ−2−メチル−ピリミジン−5−イル)エチル]−1−ピペリジル]プロパン−1−オン(600mg、1.84mmol)及び2−メチルチアゾール−5−カルボン酸(290mg、2.03mmol)をTHF(12.3mL)に溶解する。1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(281mg、2.03mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(430mg、2.21mmol)、及びTEA(0.77mL、5.52mmol)を添加する。混合物を室温で12時間撹拌する。混合物をEtOAcで希釈し、EtOAcで洗浄しながらSPEカートリッジ(ISOLUTE(登録商標)HM−N)を通してろ過し、溶媒を減圧下で除去する。粗混合物を質量ガイドSFC(Waters ZQ MS;4−ニトロベンゼン−スルホンアミドカラム、MeOH/CO2中0.14mMアンモニアで溶出する)で精製して、標題化合物(626mg、75%)を黄色のタールとして得る。LC−ES/MS m/z(35Cl/37Cl) 451/453(M+H)。
(2S)−2−アミノ−1−[4−[2−(4−アミノ−6−クロロ−2−メチル−ピリミジン−5−イル)エチル]−1−ピペリジル]プロパン−1−オン二塩酸塩(21.0g、52.66mmol)、2−メチル−5−チアゾールカルボン酸(11.31g、78.99mmol)、及びDIPEA(36.7mL、210.65mmol)をDCM(210mL)に溶解する。完全溶解まで撹拌し、次いで、氷浴中で冷却する(内部温度5℃)。1−プロパンホスホン酸無水物(EtOAc中の50%溶液、50.27g、78.99mmol)の溶液を5分間にわたって滴下して、内部温度を5〜10℃の間に維持する。氷浴中で1時間撹拌し、室温まで加温させ、一晩撹拌する。DCM(200mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(300mL)で洗浄する。DCM(3×100mL)で水層を抽出し、合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム(300mL)、水(300mL)、及びブライン(500mL)で洗浄する。MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去する。EtOAc中15〜60%THFで溶出するクロマトグラフィー(330gシリカゲルカラム)によって粗混合物を精製して、標題化合物(12.8g、54%)を淡黄色固体として得る。LC−ES/MS m/z(35Cl/37Cl) 451/453(M+H)。
N−[(1S)−2−[4−[2−(4−アミノ−6−クロロ−2−メチル−ピリミジン−5−イル)エチル]−1−ピペリジル]−1−メチル−2−オキソ−エチル]−2−メチル−ピラゾール−3−カルボキサミド
DIPEA(15.5mL、87.7mmol)をDCM(100mL)に溶解し、(2S)−2−アミノ−1−[4−[2−(4−アミノ−6−クロロ−2−メチル−ピリミジン−5−イル)エチル]−1−ピペリジル]プロパン−1−オン二塩酸塩(10.0g、25.0mmol)を添加する。溶液を10分間撹拌し、次いで、2−メチルピラゾール−3−カルボン酸(3.32g、26.3mmol)及びHATU(9.73g、25.6mmol)を添加する。LC−MS(低pH)によって監視しながら反応を室温で1時間撹拌する。混合物をDCM(150mL)で希釈し、水(200mL)で洗浄する。DCM(2×100mL)で水層を抽出する。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)、飽和塩化アンモニウム水溶液(2×100mL)、及び水(100mL)で洗浄する。MgSO4で有機溶液を乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。黄色の油をEtOAc(400mL)に溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液(2×100mL)、水(100mL)、及び飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄する。MgSO4上で有機溶液を乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。EtOAc中0〜40%THFで溶出するクロマトグラフィー(シリカゲル)によって物質を精製する。精製画分を合わせ、減圧下で濃縮する。イソ−ヘキサン(100mL)中で得られた物質を希釈し、1時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物(9.85g、88%)を白色粉末として得る。LC−ES/MS m/z(35Cl/37Cl) 434.2/436.2(M+H)。
N−[(1S)−2−[4−[2−(4−アミノ−6−クロロ−2−メチル−ピリミジン−5−イル)エチル]−1−ピペリジル]−1−メチル−2−オキソ−エチル]−2−ヒドロキシ−プロパンアミド異性体1及び異性体2
(2S)−2−アミノ−1−[4−[2−(4−アミノ−6−クロロ−2−メチル−ピリミジン−5−イル)エチル]−1−ピペリジル]プロパン−1−オン(60mg、0.184mmol)、乳酸(水中85%、0.02mL、0.202mmol)、THF(4mL)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(28.1mg、0.202mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(43mg、0.221mmol)、及びTEA(0.077mL、0.55mmol)を合わせる。混合物を室温で12時間撹拌する。混合物をEtOAcで希釈し、EtOAcで洗浄しながらSPEカートリッジ(ISOLUTE(登録商標)HM−N)を通してろ過し、溶媒を減圧下で除去する。粗混合物を質量ガイドSFC(Waters ZQ MS;200A 150×30mm Phenomenex Luna HILICカラム、5μ粒度、10〜20%EtOH/CO2で溶出する)を通して精製して、無色固体としてN−[(1S)−2−[4−[2−(4−アミノ−6−クロロ−2−メチル−ピリミジン−5−イル)エチル]−1−ピペリジル]−1−メチル−2−オキソ−エチル]−2−ヒドロキシ−プロパンアミド異性体1(12mg、16%)、及び無色固体としてN−[(1S)−2−[4−[2−(4−アミノ−6−クロロ−2−メチル−ピリミジン−5−イル)エチル]−1−ピペリジル]−1−メチル−2−オキソ−エチル]−2−ヒドロキシ−プロパンアミド異性体2(12mg、16%)を得る。異性体1:LC−ES/MS m/z(35Cl/37Cl) 451/453(M+H)。異性体2:LC−ES/MS m/z(35Cl/37Cl) 451/453(M+H)。
N−[(1S)−2−[4−[2−(4−アミノ−6−クロロ−2−メチル−ピリミジン−5−イル)エチル]−1−ピペリジル]−1−メチル−2−オキソ−エチル]アセトアミド
以下の手順を2つの別々のロットで実行する。
メチル N−[(1S)−2−[4−[2−(4−アミノ−2−クロロ−6−メチル−ピリミジン−5−イル)エチル]−1−ピペリジル]−1−メチル−2−オキソ−エチル]カルバメート
(2S)−2−アミノ−1−[4−[2−(4−アミノ−2−クロロ−6−メチル−ピリミジン−5−イル)エチル]−1−ピペリジル]プロパン−1−オン二塩酸塩(125mg、0.31mmol)、DCM(10mL)、TEA(0.1mL、0.7mmol)を添加する。混合物を5分間撹拌し、N,N−ジメチル4−ピリジンアミン(4mg、0.03mmol)及び二炭酸ジメチル(420mg、3.13mmol)を添加する。反応を室温で一晩撹拌する。DCM(50mL)を添加し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄する。飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で有機相を洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗混合物を微量のDCMに溶解し、ヘキサン中30〜100%アセトンで溶出するSPEカートリッジ(20gシリカ)を通してろ過する。粗混合物を質量ガイドSFC[Waters SFC−MS Prep 100;30×150mm 2−エチルピリジンカラム;5μ粒度;移動相としてCO2(A)/MeOH(B);無勾配モード(10%Bで1分、3分で10〜20%Bの勾配、0.5分で20〜40%Bの勾配、40%Bで1分間の洗浄ステップ、0.5分で初期条件に戻る);流量100mL/分]で精製して、白色固体として標題化合物を得る(60mg、46%)。LC−ES/MS m/z(35Cl/37Cl) 384/386(M+H)、TR=1.34分、勾配プログラム2。
メチル N−[(1S)−2−[4−[2−(4−アミノ−6−クロロ−2−メチル−ピリミジン−5−イル)エチル]−1−ピペリジル]−1−メチル−2−オキソ−エチル]カルバメート
実施例71の化合物は、対応するアミン中間体及び適切に置換されている二炭酸ジメチルを使用して、本質的に、実施例70に記載されるように調製される。LC−ES/MS m/z(35Cl/37Cl) 384/386(M+H)。
tert−ブチルN−[(1S)−2−[4−[2−(4−アミノ−6−クロロ−2−メチル−ピリミジン−5−イル)エチル]−1−ピペリジル]−1−メチル−2−オキソ−エチル]カルバメート
2つの丸底フラスコのそれぞれに6−クロロ−2−メチル−5−[2−(4−ピペリジル)エチル]ピリミジン−4−アミン塩酸塩(12.50g、42.92mmol)、DIPEA(22.46mL、128.7mmol)、及びDMF(100mL)を添加する。2つの混合物を冷水浴中で冷却し、5分間撹拌する。混合物のそれぞれに、HATU(17.95g、47.21mmol)及び(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(8.93g、47.21mmol)を一度に添加する。混合物を室温で90分間撹拌する。水(300mL)及びEtOAc(400mL)と共に混合物を別々の分液漏斗に注ぎ入れ、振とうし、分配する。EtOAc(3×300mL)で水層を抽出し、それぞれの有機層を水(4×250mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。ヘキサン中70〜100%EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して合わせた物質を精製する。減圧下で精製画分を合わせ、濃縮する。残渣をEtOAc(500mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)、水(100mL)、及び飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄する。MgSO4上で有機物を乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、標題化合物(28.0g、76%)を白色固体として得る。LC−ES/MS m/z(35Cl/37Cl) 426.2/428.2(M+H)。
tert−ブチルN−[(1S)−2−[(4R,S)−4−[2−(4−アミノ−6−クロロ−2−メチル−ピリミジン−5−イル)エチル]アゼパン−1−イル]−1−メチル−2−オキソ−エチル]カルバメート
5−[2−[(4R,S)−アゼパン−4−イル]エチル]−6−クロロ−2−メチル−ピリミジン−4−アミン(1.0g、3.72mmol)、(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(1.06g、5.58mmol)をDCM(4mL)及びTHF(10mL)に溶解する。TEA(1.56mL、11.16mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(0.760g、5.58mmol)、及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.43g、7.44mmol)を添加する。得られた混合物を窒素下において室温で一晩撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcに溶解し、水で洗浄する。有機画分をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。メタノール中0〜10%DCMで溶出するクロマトグラフィー(80gシリカゲルカラム)によって粗混合物を精製して、標題化合物(1.40g、86%)を得る。LC−ES/MS m/z(35Cl/37Cl) 440/442(M+H)。
tert−ブチルN−[(1R)−2−[4−[2−(4−アミノ−6−クロロ−2−メチル−ピリミジン−5−イル)エチル]−1−ピペリジル]−1−メチル−2−オキソ−エチル]カルバメート
実施例74の化合物は、対応するアミン中間体及び適切に置換されているカルボン酸を使用して、本質的に、実施例73に記載されるように調製される。LC−ES/MS m/z(35Cl/37Cl)426/428(M+H)。
GOATは、UAGをAGに変換する主要な酵素である。GOAT及びグレリンの役割の概説について、Kristy M.Heppner et al,The ghrelin O−acyltransferase−ghrelin system:a novel regulator of glucose metabolism,Current Opinion in Endocrinology,Diabetes&Obesity 2011,18:50−55、Phillip A.Cole et al.,Glucose and Weight Control in Mice with a Designed Ghrelin OAcyltransferase Inhibitor,Science.2010 December 17;330(6011):1689−1692.doi:10.1126/science.1196154、Matthias H.Tschop et al.,Gastric O−acyl transferase activates hunger signal to the brain,Proc Natl Acad Sci U S A.2008 April 29;105(17):6213−6214、及びJesus Gutierrez,et al.,Ghrelin octanoylation mediated by an orphan lipid transferase,Proc Natl Acad Sci U S A.,2008 April 29,105(17):6320−6325を参照されたい。
ヒトGOAT遺伝子(受託番号:NM_001100916)をpAN51バキュロウイルス発現ベクターにサブクローニングする。バキュロウイルスストックは、供給業者、Invitrogen、California、USAによって提供されたBac−to−Bacプロトコルに従って調製される。5mLのヒトGOATバキュロウイルスストックを、2L三角フラスコ中、1×106細胞/mLの密度で、HyQ SFX−Insect(商標)培地(HyCloneカタログ番号SH30278.02)中の500mLのSf9細胞に添加する。ヒトGOAT遺伝子感染Sf9細胞を含むフラスコを、プレート振とう機上、120rpm、28℃で48時間置く。48時間のインキュベーション後、細胞を4℃で10分間、1,000×gで遠心分離する。細胞ペレットを回収し、さらなる処理の準備ができるまで冷凍庫で−80℃で保存する。
1グラムの細胞ペレットを9mLの冷却した均質化緩衝液(50mM Tris−HCl、250mMスクロース、pH7.5に調整し、0.2μmMilliporeフィルターで滅菌ろ過)に懸濁する。細胞懸濁液をDounceガラスホモジナイザーに移す。細胞ペレットを氷上で40ストロークでホモジナイズする。ホモジネートをBeckmanスイングバケットローターで4℃で10分間3,000rpmで遠心分離して、破砕されていない細胞を除去する。上清を回収し、4℃で1時間、40,000×gで遠心分離する。得られた膜ペレットをDounceガラスホモジナイザーを用いてホモジナイゼーションバッファー中に懸濁させ、アッセイのために冷凍庫に−20℃で保存する。ヒトGOAT酵素膜調製物の長期保存のために、懸濁した膜を−80℃冷凍庫に保存する。
DMSO中で試験化合物を調製して、0.2mMの原液を調製する。最終化合物濃度が10μM〜0.5nMの範囲である10の濃度で、DMSOを用いて原液を96ウェル丸底プレート内で連続希釈する。アッセイ緩衝液(50mMトリス中の0.02%TWEEN(商標)−20、250mMスクロースを含有するpH7.5、1mg/mL BSA及び10mM EDTA)中で酵素及び基質溶液を調製する。対応する低タンパク質結合384ウェルプレートの列A〜Nの各ウェルに希釈化合物(1μL)を加える。ヒトデスアシル−グレリン−ビオチン(CPC Scientific Inc.,最終6.0μM)、オクタノイル−CoA(Sigma、最終60μM)、及びAG特異抗体(WO2006/091381)(最終1.0μg/mL)よりなるヒトGOAT基質ミックス(10μL)を化合物に添加する。アッセイ緩衝液(9μL)中で調製されたGOAT−His/sf9酵素調製物を、プレート含有基質及び試験化合物の各ウェルに加えて、最終濃度0.01μg/mLとし、反応を開始させる。穏やかに回転する振動装置で室温で1時間、混合物をインキュベートする。全てのウェルに4M塩酸グアニジン(20μL)を添加し、混合し、3時間インキュベートして反応を停止する。
動物と治療:
9週齢のHarlan(Indianapolis,IN)からのC57BL/6雄マウスを購入する。12時間の明/暗サイクル(2200時間点灯)を備えた温度制御(24℃)施設でマウスを個別に収容し、標準的な齧歯類用固形飼料(diet 2014、Harlan)及び水に自由にアクセスできるようにする。通常、研究の時点で10〜13週齢のマウスを使用する。実験の0日目に、マウスを処置群(N=7/群)にランダム化し、各群に同様の平均体重にさせる。1日目及び2日目に、ビヒクル(1%ヒドロキシエチルセルロース、0.25%TWEEN(商標)80、0.05%の消泡剤)またはビヒクル中で調製した試験化合物を、午前7時及び午後7時に強制経口投与による種々の用量の懸濁液として動物を処置する。3日目に、動物を断食させ、それらをきれいなケージに移し、ビヒクルまたは試験化合物を経口胃管栄養法により午前8時に再び投与する。同じ日の午後1時に、血液を採取するために斬首によって動物を殺す。採血と血漿処理の詳細については、採血と血漿からのグレリンの抽出の項を参照されたい。
新しく調製した防腐剤(4mMのPEFABLOC(登録商標)[4−(2−アミノエチル)ベンゼンスルホニルフルオリド塩酸塩]、72mM NaCl、58mM NaF、0.032N塩酸、pH3.0)600μL(V防腐剤として定義)を含む予め秤量したEDTAチューブに約600μLの血液を集め、直ちに混合する。チューブを再度秤量し、氷上に置く。この採血手順を使用して各試料の正確な血液量を正確に決定するために、各マウスの血液の重量は、以下の式を使用して計算される。
AG及びUAGを、SEP−PAK(登録商標)C18カラムを用いて血漿から抽出し、ELISAを行う前に干渉を除去する。SEP−PAK(登録商標)C18カラムによるAG及びUAGペプチドの固相抽出は、真空マニホールド(Waters Corp)または蠕動ポンプを用いて行うことができる。試料SEP−PAK(登録商標)カラム抽出手順が、個々のマウスから得られた血漿試料に独立して適用される。一般的な抽出プロトコルは以下のように説明される。
100μLの1μg/mLの、PBS(Invitrogen)中のグレリンのアシル化及び非アシル化型の両方の中間ドメインと認識される、抗体(WO2005/026211及びWO2006/019577)を用いて、96ウェルMULTI−ARRAY(登録商標)MSD(登録商標)プレート(Meso Scale Discovery、Gaithersberg、MD、カタログ番号L15XA−3)をコートする。ウェルの被覆を確実にするためにプレートの側面をタップし、粘着プレートシーラーでシールし、室温で一晩インキュベートする。内容物を捨てて、各ウェルにPBS(100μL)(Thermo Scientific、Rockford、IL、カタログ番号37528)中のBLOCKER(商標)カゼインを添加する。プレートを再シールし、室温で1時間プレートシェーカーに置く。
実施例42の化合物の3日間の投与は、0.3、1、及び3mg/kgにおいてそれぞれ、血漿AGを51%、57%、及び70%減少させ、UAGを1.61、2.04、及び2.00倍増加させる(結果は以下の表6中、各処置群についてn=7)。0.3、1、及び3mg/kgでの投与は、ビヒクル処置対照動物と比較した場合に、総グレリンに対するAGの比における61%、73%、及び81%の減少をもたらす。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] 以下の式の化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、
nは、1または2であり、
R 1 及びR 2 は、−CH 3 及び−Clから選択され、R 1 及びR 2 の両方が−CH 3 または両方が−Clではなく、
R 3 及びR 4 は、−H及び−CH 3 から選択され、R 3 及びR 4 の両方が−CH 3 ではなく、
R 5 は、任意に−OHまたは−CF 3 で置換されている−C 1 〜C 3 アルキル基;−OC 1 〜C 4 アルキル基;C 3 〜C 6 シクロアルキル基;ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、またはチアジアゾリル基(ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、またはチアゾリル基の各々は、任意に−CH 3 または−CH 2 CH 3 で1〜2回置換されていてもよい);ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、またはピラジニル基;及び任意に−OCH 3 で置換されているフェニル基から選択され、
但し、nが1であり、R 1 が−CH 3 であり、R 2 が−Clであり、R 3 が−CH 3 であり、かつR 4 が−Hである場合、R 5 はシクロプロピル基ではない。
[2] nが、1または2であり;R 1 及びR 2 が、−CH 3 及び−Clから選択され、R 1 及びR 2 の両方が−CH 3 または両方が−Clではなく;R 3 及びR 4 が、−H及び−CH 3 から選択され、R 3 及びR 4 の両方が−CH 3 ではなく;R 5 が、任意に−OHまたは−CF 3 で置換されている−C 1 〜C 3 アルキル基;−OCH 3 または−OC(CH 3 ) 3 ;シクロプロピル基;ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、またはチアジアゾリル基(ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、またはチアゾリル基の各々は、任意に−CH 3 または−CH 2 CH 3 で1〜2回置換されていてもよい);ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、またはピラジニル基;及び任意に−OCH 3 で置換されているフェニル基から選択され、但し、nが1であり、R 1 が−CH 3 であり、R 2 が−Clであり、R 3 が−CH 3 であり、かつR 4 が−Hである場合、R 5 はシクロプロピル基ではない、[1]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[3] 以下の式の[1]または[2]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、
nは、1または2であり、
R 3 及びR 4 は、−H及び−CH 3 から選択され、R 3 及びR 4 の両方が−CH 3 ではなく、
R 5 は、任意に−OHまたは−CF 3 で置換されている−C 1 〜C 3 アルキル基;−OCH 3 または−OC(CH 3 ) 3 ;ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、またはチアジアゾリル基(ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、またはチアゾリル基の各々は、任意に−CH 3 または−CH 2 CH 3 で1〜2回置換されていてもよい);ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、またはピラジニル基;及び任意に−OCH 3 で置換されているフェニル基から選択される。
[4] 以下の式の[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
式中、
nは、1または2であり、
R 5 は、任意に−CF 3 で置換されている−C 1 〜C 3 アルキル基;−OCH 3 もしくは−OC(CH 3 ) 3 ;ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、もしくはチアジアゾリル基(ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、もしくはチアゾリル基の各々は、任意に−CH 3 もしくは−CH 2 CH 3 で1〜2回置換されていてもよい);ピリジニル基、ピリダジニル基、もしくはピラジニル基;または任意に−OCH 3 で置換されているフェニル基である。
[5] 前記化合物が、
であり、
式中、R 5 が、−CH 3 ;−OCH 3 ;またはピラゾリル基もしくはチアゾリル基(ここで、ピラゾリル基もしくはチアゾリル基は、任意に−CH 3 で置換されていてもよい)である、[1]〜[4]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[6] R 3 またはR 4 が−CH 3 である場合、前記−CH 3 を有する炭素原子の立体配置が(S)である、[1]〜[5]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[7] 前記化合物が、
である、[1]〜[5]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[8] 前記化合物が、
である、[6]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[9] 前記化合物が、
である、[1]〜[5]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[10] 前記化合物が、
である、[9]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[11] 前記化合物が、
である、[1]〜[5]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[12] 前記化合物が、
である、[11]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[13] 前記化合物が、
である、[1]〜[5]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[14] 前記化合物が、
である、[13]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[15] [1]〜[14]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、1つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物。
[16] 1つ以上の他の治療剤と組み合わせた、[15]に記載の医薬組成物。
[17] 体重増加を減少させる方法であって、[1]〜[14]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
[18] 体重の再増加を減少させる方法であって、[1]〜[14]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
[19] 肥満を治療する方法であって、[1]〜[14]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
[20] 2型糖尿病を治療する方法であって、[1]〜[14]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
[21] 療法において使用するための、[1]〜[14]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[22] 体重増加を減少させるのに使用するための、[1]〜[14]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[23] 体重の再増加を減少させるのに使用するための、[1]〜[14]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[24] 肥満の治療において使用するための、[1]〜[14]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[25] 2型糖尿病の治療において使用するための、[1]〜[14]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[26] 体重増加を減少させるための医薬の製造における、[1]〜[14]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
[27] 体重の再増加を減少させるための医薬の製造における、[1]〜[14]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
[28] 2型糖尿病を治療するための医薬の製造における、[1]〜[14]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
[29] 肥満を治療するための医薬の製造における、[1]〜[14]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
Claims (25)
- 以下の式の化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、
nは、1または2であり、
R1及びR2は、−CH3及び−Clから選択され、R1及びR2の両方が−CH3または両方が−Clではなく、
R3及びR4は、−H及び−CH3から選択され、R3及びR4の両方が−CH3ではなく、
R5は、任意に−OHまたは−CF3で置換されている−C1〜C3アルキル基;−OC1〜C4アルキル基;C3〜C6シクロアルキル基;ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、またはチアジアゾリル基(ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、またはチアゾリル基の各々は、任意に−CH3または−CH2CH3で1〜2回置換されていてもよい);ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、またはピラジニル基;及び任意に−OCH3で置換されているフェニル基から選択され、
但し、nが1であり、R1が−CH3であり、R2が−Clであり、R3が−CH3であり、かつR4が−Hである場合、R5はシクロプロピル基ではない。 - nが、1または2であり;R1及びR2が、−CH3及び−Clから選択され、R1及びR2の両方が−CH3または両方が−Clではなく;R3及びR4が、−H及び−CH3から選択され、R3及びR4の両方が−CH3ではなく;R5が、任意に−OHまたは−CF3で置換されている−C1〜C3アルキル基;−OCH3または−OC(CH3)3;シクロプロピル基;ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、またはチアジアゾリル基(ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、またはチアゾリル基の各々は、任意に−CH3または−CH2CH3で1〜2回置換されていてもよい);ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、またはピラジニル基;及び任意に−OCH3で置換されているフェニル基から選択され、但し、nが1であり、R1が−CH3であり、R2が−Clであり、R3が−CH3であり、かつR4が−Hである場合、R5はシクロプロピル基ではない、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 以下の式の請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、
nは、1または2であり、
R3及びR4は、−H及び−CH3から選択され、R3及びR4の両方が−CH3ではなく、
R5は、任意に−OHまたは−CF3で置換されている−C1〜C3アルキル基;−OCH3または−OC(CH3)3;ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、またはチアジアゾリル基(ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、またはチアゾリル基の各々は、任意に−CH3または−CH2CH3で1〜2回置換されていてもよい);ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、またはピラジニル基;及び任意に−OCH3で置換されているフェニル基から選択される。 - 以下の式の請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
式中、
nは、1または2であり、
R5は、任意に−CF3で置換されている−C1〜C3アルキル基;−OCH3もしくは−OC(CH3)3;ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、もしくはチアジアゾリル基(ここで、ピラゾリル基、オキサゾリル基、もしくはチアゾリル基の各々は、任意に−CH3もしくは−CH2CH3で1〜2回置換されていてもよい);ピリジニル基、ピリダジニル基、もしくはピラジニル基;または任意に−OCH3で置換されているフェニル基である。 - 前記化合物が、
であり、
式中、R5が、−CH3;−OCH3;またはピラゾリル基もしくはチアゾリル基(ここで、ピラゾリル基もしくはチアゾリル基は、任意に−CH3で置換されていてもよい)である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R3またはR4が−CH3である場合、前記−CH3を有する炭素原子の立体配置が(S)である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記化合物が、
である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物が、
である、請求項6に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物が、
である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物が、
である、請求項9に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物が、
である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物が、
である、請求項11に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物が、
である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物が、
である、請求項13に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、1つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 1つ以上の他の治療剤と組み合わせた、請求項15に記載の医薬組成物。
- 療法において使用するための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 体重増加を減少させるのに使用するための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 体重の再増加を減少させるのに使用するための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 肥満の治療において使用するための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 2型糖尿病の治療において使用するための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 体重増加を減少させるための医薬の製造における、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 体重の再増加を減少させるための医薬の製造における、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 2型糖尿病を治療するための医薬の製造における、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 肥満を治療するための医薬の製造における、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
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