JP6441831B2 - カテプシンｃの置換２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸（ベンジル−シアノ−メチル）−アミド阻害剤 - Google Patents

カテプシンｃの置換２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸（ベンジル−シアノ−メチル）−アミド阻害剤 Download PDF

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Description

本発明は、式１の２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸（ベンジル−シアノ−メチル）−アミド
Figure 0006441831
 1
およびカテプシンＣの阻害剤としての該化合物の使用、該化合物を含有する医薬組成物、ならびに該化合物を、ジペプチジルペプチダーゼＩ活性と関連がある疾患、例えば呼吸器疾患の治療および／または予防のための作用物質として使用する方法に関する。
・ 国際公開第２００４１１０９８８号は、一連の疾患の治療のためのジペプチジル−ペプチダーゼＩ（ＤＰＰＩ：Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ−ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ Ｉ）阻害剤としてのペプチジルニトリル阻害剤を開示している。
・ 国際公開第２００９０７４８２９号および国際公開第２０１０１４２９８５号は、喘息、ＣＯＰＤまたはアレルギー性鼻炎の治療のためのジペプチジル−ペプチダーゼＩ（ＤＰＰＩ）阻害剤としてのペプチジルニトリル阻害剤も開示している。
ジペプチジル−アミノペプチダーゼＩ（ＤＰＰＩまたはカテプシンＣ；ＥＣ３．４．１４１）は、タンパク性基質のアミノ末端からジペプチドを除去することができるリソソームシステインプロテアーゼである。ＤＰＰＩは、ＧｕｔｍａｎおよびＦｒｕｔｏｎによって、１９４８年に初めて発見された（J. Biol. Chem 174: 851-858, 1948）。ヒト酵素のｃＤＮＡについては、１９９５年に記述されている（Paris et al.; FEBS Lett 369: 326-330, 1995）。ＤＰＰＩタンパク質は、処理されて、重鎖、軽鎖、および活性酵素と会合したままであるプロペプチドからなる、成熟したタンパク質分解活性を有する酵素となる（Wolters et al.; J. Biol. Chem. 273: 15514-15520, 1998）。これに対し、他のシステインカテプシン（例えば、Ｂ、Ｈ、Ｋ、ＬおよびＳ）は単量体であり、ＤＰＰＩは、それぞれ３つの異なるポリペプチド鎖から構成される４つの同一サブユニットを持つ２００−ｋＤ四量体である。ＤＰＰＩは、多くの組織において構成的に発現され、肺、腎臓、肝臓および脾臓において最高レベルである（Kominami et al.; Biol. Chem. Hoppe Seyler 373: 367-373, 1992）。造血（ｈｅｍａｔｏｐｏｅｔｉｃ）細胞からのセリンプロテアーゼの活性化におけるその役割と合致して、ＤＰＰＩは、好中球、細胞傷害性リンパ球、ナチュラルキラー細胞、肺胞マクロファージおよびマスト細胞においても比較的高度に発現される。ＤＰＰＩ欠損マウスからの最近のデータは、ＤＰＰＩが、リソソームのタンパク質分解における重要な酵素であることに加えて、細胞傷害性Ｔリンパ球およびナチュラルキラー細胞（グランザイムＡおよびＢ；Pham et al.; Proc. Nat. Acad. Sci 96: 8627-8632, 1999）、マスト細胞（キマーゼおよびトリプターゼ；Wolter et al.; J Biol. Chem. 276: 18551-18556, 2001）、ならびに好中球（カテプシンＧ、エラスターゼおよびプロテイナーゼ３；Adkison et al.; J Clin. Invest. 109: 363.371, 2002）における顆粒セリンプロテアーゼの活性化における鍵酵素としても機能することを示唆している。活性化されると、これらのプロテアーゼは、種々の細胞外マトリックス成分を分解することができ、これが組織損傷および慢性炎症につながり得る。
故に、カテプシンＣの阻害剤は、潜在的に、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ：ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、肺気腫、喘息、多発性硬化症および嚢胞性線維症等の好中球優位の炎症性疾患の治療のための有用な治療薬となり得る（Guay et al.; Curr. Topics Med. Chem. 10: 708-716, 2010; Laine and Busch-Petersen; Expert Opin. Ther. Patents 20: 497-506, 2010）。関節リウマチも、ＤＰＰＩが役割を果たすと思われるもう１つの慢性炎症性疾患である。好中球は、関節の炎症部位に動員され、関節リウマチに関連する軟骨破壊を司ると考えられているプロテアーゼ、カテプシンＧ、エラスターゼおよびプロテイナーゼ３を放出する。実際に、ＤＰＰＩ欠損マウスは、ＩＩ型コラーゲンに対するモノクローナル抗体の受動伝達によって誘発された急性関節炎から保護されていた（Adkison et al.; J Clin. Invest. 109: 363.371, 2002）。
ある特定の炎症促進性セリンプロテアーゼを活性化させる際にＤＰＰＩが果たす役割を踏まえて、その活性を阻害し、それにより、下流のセリンプロテアーゼ活性を阻害する化合物を調製することが望ましいように思われる。驚くべきことに、本発明の二環式化合物は、強力なカテプシンＣ活性、他のカテプシン、例えばカテプシンＫに対する高選択性、および概して望ましい薬物速度論的特性を保有することが見出されている。
式１の化合物またはその塩。
Figure 0006441831
 1
（式中、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−、ハロゲン、ＨＯ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−、Ｃ1-6−アルキル−ＨＮ−、および（Ｃ1-6−アルキル）2Ｎ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＨＮ−の中から独立に選択されるか、
または、２つのＲ1は、一緒になって、Ｃ1-4−アルキレンであり、
Ｒ2は、
・ Ｒ2.1、
・ Ｒ2.1から独立に選択される１、２または３つの残基で置換されていてもよく、１つのＲ2.3で置換されていてもよい、アリール−、
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロアリール−であって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ2.3で置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロアリール−、ならびに
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロシクリル−であって、該環が、完全または部分飽和であり、該環の炭素原子が、１、２または３または４つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ2.3または１つのＲ2.5で置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロシクリル−
から選択されるか、あるいは
・ Ｒ2およびＲ4は、フェニル環の２個の隣接する炭素原子と一緒になって、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員のアリールまたはヘテロアリールであって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよい、５または６員のアリールまたはヘテロアリール
であり、
Ｒ2.1は、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−、Ｃ1-6−アルキル−Ａ−、Ｃ3-8−シクロアルキル−Ａ−、Ｃ1-6−ハロアルキル−Ａ−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-6−アルキレン−Ａ−、Ｃ1-6−アルキル−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ3-8−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ1-6−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-6−アルキレン−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、ＨＯ−Ｃ1-6−アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ1-6−アルキレン−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキレン−Ａ−およびＣ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキレン−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−−の中から独立に選択され、
Ｒ2.1.1は、
・ １、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロアリール−であって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロアリール−、ならびに
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロシクリル−であって、該環が、完全または部分飽和であり、該環の炭素原子が、１、２または３または４つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロシクリル−
の中から独立に選択され、
Ｒ2.1.1.1は、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−ハロアルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−Ｏ−およびＣ3-8−シクロアルキル−の中から独立に選択され、
Ｒ2.1.1.2は、Ｏ＝、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−；Ｃ3-8−シクロアルキル−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ1-6−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチル−の中から独立に選択され、
Ｒ2.2は、Ｈ−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ3-8−シクロアルキル−、Ｃ1-6−アルキル−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ3-8−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ1-6−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−、Ｃ1-6−アルキル−Ｃ（Ｏ）−−およびＲ2.1.1−Ａ−の中から独立に選択され、
Ｒ2.3およびＲ4は、一緒になって、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、Ｒ2.3、Ｒ2.3、−Ｃ（Ｒ2.3.2）＝Ｃ（Ｒ2.3.2）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ2.3.2）2−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ2.3.2）2−、−Ｃ（Ｒ2.3.2）2Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）Ｃ（Ｒ2.3.2）2−−および−Ｃ1-4−アルキレン−の中から選択され、
Ｒ2.3.1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−；Ｃ3-8−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−−および、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ2.3.2は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−；Ｃ3-8−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ2.4およびＲ4は、一緒になって、−Ｎ（Ｒ2.4.1）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2.4.1）−、−Ｎ（Ｒ2.4.1）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ2.4.1）−、−Ｎ（Ｒ2.4.1）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ2.4.2）＝Ｃ（Ｒ2.4.2）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ2.4.2）2Ｎ（Ｒ2.4.1）−、−Ｎ（Ｒ2.4.1）Ｃ（Ｒ2.4.2）2−−および−Ｃ1-4−アルキレン−の中から選択され、
Ｒ2.4.1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−；Ｃ3-8−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ2.4.2は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−；Ｃ3-8−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ2.5およびＲ4は、一緒になって、−Ｃ（Ｒ2.5.1）＝、＝Ｃ（Ｒ2.5.1）−−および−Ｎ＝の中から選択され、
Ｒ2.5.1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−；Ｃ3-8−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ3は、ＨまたはＦであり、
Ｒ4は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、フェニル−Ｈ2Ｃ−Ｏ−、ＨＯ−、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−、Ｃ3-8−シクロアルキル−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−ハロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−ＨＮ−、（Ｃ1-6−アルキル）2−ＨＮ−、Ｃ1-6−アルキル−ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-6−アルキル）2−ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−；好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、フェニル−Ｈ2Ｃ−Ｏ−、ＨＯ−、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−、Ｃ3-8−シクロアルキル−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−ハロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−ＨＮ−、（Ｃ1-6−アルキル）2−ＨＮ−、Ｃ1-6−アルキル−ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−−および（Ｃ1-6−アルキル）2−ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ａは、結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ5）−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）（ＮＲ5＝）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（＝ＮＲ5）2−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）（ＮＲ5＝）2Ｓ−、−Ｃ（Ｒ5）＝Ｃ（Ｒ5）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（＝ＮＲ5）−、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ5）−、−Ｓ（＝ＮＲ5）2−、−（Ｒ5）（Ｏ）Ｓ＝Ｎ−、−（Ｒ5Ｎ＝）（Ｏ）Ｓ−−および−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ5）Ｓ−の中から独立に選択され、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−−およびＮＣ−の中から独立に選択される）
好ましい実施形態
好ましいのは、Ｒ1がＲ1.aであり、Ｒ1.aが、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｆ−およびＨＯ−の中から独立に選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ1がＲ1.bであり、Ｒ1.bがＨである、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ1がＲ1.cであり、２つのＲ1.cが、一緒になって、−ＣＨ2−である、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.aであり、Ｒ2.aがＲ2.1である、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.bであり、Ｒ2.bがＲ2.1.aである、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.cであり、Ｒ2.cが、Ｒ2.1から独立に選択される１、２または３つの残基で置換されていてもよく、１つのＲ2.3で置換されていてもよい、アリール−である、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.dであり、Ｒ2.dが、Ｒ2.1から独立に選択される１、２または３つの残基で置換されていてもよく、１つのＲ2.3で置換されていてもよい、フェニルである、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.eであり、Ｒ2.eが、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5または6−ヘテロアリール−であって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ2.3で置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、Ｃ5または6−ヘテロアリール−である、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.fであり、Ｒ2.fが、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する二環式Ｃ7-10−ヘテロアリール−であって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ2.3で置換されていてもよく、該環の窒素原子は、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、二環式Ｃ7-10−ヘテロアリール−である、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.gであり、Ｒ2.gが、
Figure 0006441831
 の中から選択され、
該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ2.3で置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.gであり、Ｒ2.gが、
Figure 0006441831
 の中から選択され、
該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、
Ｒ2.1がＲ2.1.aであり、Ｒ2.1.aが、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−−およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から選択され、
Ｒ2.1.1がＲ2.1.1.aであり、Ｒ2.1.1.aが、
・ Ｒ2.1.1.1から独立に選択される１、２または３つの残基で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロアリール−であって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロアリール−、
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロシクリル−であって、該環が、完全または部分飽和であり、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロシクリル−
の中から選択され、
Ｒ2.1.1.1が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−−およびＣ1-4−ハロアルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−の中から独立に選択され、
Ｒ2.1.1.2が、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ1-4−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−−およびテトラヒドロピラニルメチルの中から独立に選択され、
Ｒ2.2がＲ2.2.aであり、Ｒ2.2.aが、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−−およびＲ2.1.1−Ａ−の中から独立に選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.hであり、Ｒ2.hが、ピラゾール、チオフェン−およびフランであって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ2.3で置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、ピラゾール、チオフェンおよびフランの中から選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.iであり、Ｒ2.iが、Ｓ、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子をそれぞれ含有するＣ6−ヘテロシクリル−およびＣ7-10−ヘテロシクリル−であって、該環が、完全または部分飽和であり、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ2.3または１つのＲ2.5で置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、Ｃ6−ヘテロシクリル−およびＣ7-10−ヘテロシクリル−の中から選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.jであり、Ｒ2.jが、
Figure 0006441831
 の中から選択され、
該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ2.3または１つのＲ2.5で置換されていてもよく、該環の窒素原子は、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.jであり、Ｒ2.jが、
Figure 0006441831
 の中から選択され、
該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、
Ｒ2.1がＲ2.1.aであり、Ｒ2.1.aが、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から選択され、
Ｒ2.1.1がＲ2.1.1.aであり、Ｒ2.1.1.aが、
・ Ｒ2.1.1.1から独立に選択される１、２または３つの残基で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロアリール−であって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロアリール−、−ならびに
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロシクリル−であって、該環が、完全または部分飽和であり、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロシクリル−
の中から選択され、
Ｒ2.1.1.1が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ｏ−−およびＣ3-6−シクロアルキル−の中から独立に選択され、
Ｒ2.1.1.2が、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ1-4−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−−およびテトラヒドロピラニルメチルの中から独立に選択され、
Ｒ2.2がＲ2.2.aであり、Ｒ2.2.aが、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−−およびＲ2.1.1−Ａ−の中から独立に選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.kであり、Ｒ2.kが、
Figure 0006441831
 の中から選択され、
該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ2.3または１つのＲ2.5で置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.lであり、Ｒ2.lが、
Figure 0006441831
 から選択され、
該環の炭素原子が、１、２、３または４つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ2.3または１つのＲ2.5で置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.mであり、Ｒ2.mが、Ｒ4および前記フェニル環の２個の隣接する炭素原子と一緒になって、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員のアリールまたはヘテロアリール、好ましくは、ピラゾール−およびナフテン（ｎａｐｈｔｅｎｅ）であって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、１、２または３つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよい、５または６員のアリールまたはヘテロアリールである、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.mであり、Ｒ2.mが、Ｒ4および前記フェニル環の２個の隣接する炭素原子と一緒になって、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員のアリールまたはヘテロアリールであって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、１、２または３つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよい、５または６員のアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ2.1がＲ2.1.aであり、Ｒ2.1.aが、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から選択され、
Ｒ2.1.1がＲ2.1.1.aであり、Ｒ2.1.1.aが、
・ Ｒ2.1.1.1から独立に選択される１、２または３つの残基で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロアリール−であって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロアリール−、−ならびに
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロシクリル−であって、該環が、完全または部分飽和であり、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロシクリル−
の中から選択され、
Ｒ2.1.1.1が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ｏ−およびＣ3-6−シクロアルキル−の中から独立に選択され、
Ｒ2.1.1.2が、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−；Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ1-4−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−−およびテトラヒドロピラニルメチルの中から独立に選択され、
Ｒ2.2がＲ2.2.aであり、Ｒ2.2.aが、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−−およびＲ2.1.1−Ａ−の中から独立に選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.nであり、Ｒ2.nが、アリール−、ピラゾール、チオフェン−、フランであって、該環の炭素原子が、１、２、３または４つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ2.3で置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、アリール−、ピラゾール、チオフェン−、フランの中から選択されるか、あるいはＲ2.nが、
Figure 0006441831
 の中から選択され、
該環の炭素原子が、１、２、３または４つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ2.3または１つのＲ2.5で置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.nであり、Ｒ2.nが、アリール−、ピラゾール、チオフェン−、フランであって、該環の炭素原子が、１、２、３または４つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ2.3で置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、アリール−、ピラゾール、チオフェン−、フランの中から選択されるか、あるいはＲ2.nが、
Figure 0006441831
 の中から選択され、
該環の炭素原子が、１、２、３または４つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ2.3または１つのＲ2.5で置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.4で置換されていてもよく、
Ｒ2.1がＲ2.1.aであり、Ｒ2.1.aが、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−−およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から選択され、
Ｒ2.1.1がＲ2.1.1.aであり、Ｒ2.1.1.aが、
・ Ｒ2.1.1.1から独立に選択される１、２または３つの残基で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロアリール−であって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロアリール−、−ならびに
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロシクリル−であって、該環が、完全または部分飽和であり、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロシクリル−
の中から選択され、
Ｒ2.1.1.1が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−の中から独立に選択され、
Ｒ2.1.1.2が、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−；Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ1-4−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−−およびテトラヒドロピラニルメチルの中から独立に選択され、
Ｒ2.2がＲ2.2.aであり、Ｒ2.2.aが、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−−およびＣ1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ2.1.1−Ａ−の中から独立に選択され、
Ｒ2.3が、Ｒ4と一緒になって、基Ｒ2.3.aであり、Ｒ2.3.aが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ2.3.2）＝Ｃ（Ｒ2.3.2）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ2.3.2）2−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ2.3.2）2−、−Ｃ（Ｒ2.3.2）2Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）Ｃ（Ｒ2.3.2）2−−および−Ｃ1-4−アルキレン−の中から選択され、
Ｒ2.3.1が、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ2.3.2が、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ2.4が、Ｒ4と一緒になって、基Ｒ2.4.aであり、Ｒ2.4.aが、−Ｎ（Ｒ2.4.1）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2.4.1）−、−Ｎ（Ｒ2.4.1）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ2.4.1）−、−Ｎ（Ｒ2.4.1）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ2.4.2）＝Ｃ（Ｒ2.4.2）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ2.4.2）2Ｎ（Ｒ2.4.1）−、−Ｎ（Ｒ2.4.1）Ｃ（Ｒ2.4.2）2−−および−Ｃ1-4−アルキレン−の中から選択され、
Ｒ2.4.1が、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−−、および（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ2.4.2が、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ2.5が、Ｒ4と一緒になって、基Ｒ2.5.aであり、Ｒ2.5.aが、−Ｃ（Ｒ2.5.1）＝、＝Ｃ（Ｒ2.5.1）−−および−Ｎ＝の中から選択され、
Ｒ2.5.1が、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.oであり、Ｒ2.oが、アリール−、ピラゾール、チオフェン−およびフランであって、該環の炭素原子が、１、２、３または４つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ2.3で置換されていてもよく、該環の窒素原子は、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、アリール−、ピラゾール、チオフェン−およびフランの中から選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.pであり、Ｒ2.pが、
Figure 0006441831
 の中から選択され、
該環の炭素原子が、１、２、３または４つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、該環の炭素原子が、１つのＲ2.3または１つのＲ2.5で置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2.1がＲ2.1.aであり、Ｒ2.1.aが、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−−およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2.1.1がＲ2.1.1.aであり、Ｒ2.1.1.aが、
・ Ｒ2.1.1.1から独立に選択される１、２または３つの残基で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロアリール−であって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロアリール−、ならびに
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロシクリル−であって、該環が、完全または部分飽和であり、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロシクリル−
の中から選択され、
Ｒ2.1.1.1が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−−およびＣ1-4−ハロアルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−の中から独立に選択され、
Ｒ2.1.1.2が、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ1-4−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−−およびテトラヒドロピラニルメチルの中から独立に選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2.1.1がＲ2.1.1.bであり、Ｒ2.1.1.bが、フェニルであるか、または、
Figure 0006441831
 の中から選択され、
該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよく、
Ｒ2.1.1.1が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−−およびＣ1-4−ハロアルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−の中から独立に選択され、
Ｒ2.1.1.2が、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−；Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ1-4−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−−およびテトラヒドロピラニルメチルの中から独立に選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2.1.1がＲ2.1.1.cであり、Ｒ2.1.1.cが、フェニルであるか、または、
Figure 0006441831
 の中から選択され、
該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよく、
Ｒ2.1.1.1が、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＭｅＯ−−およびシクロプロピル−の中から独立に選択され、
Ｒ2.1.1.2が、Ｍｅ、テトラヒドロフラニルメチル−−およびテトラヒドロピラニルメチルの中から独立に選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2.1.2がＲ2.1.2.aであり、Ｒ2.1.2.aが、Ｈ、ＮＣ−、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−−および（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2.1.2がＲ2.1.2.bであり、Ｒ2.1.2.bが、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−−およびＣ3-6−シクロアルキル−の中から選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2.2がＲ2.2.aであり、Ｒ2.2.aが、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−−およびＲ2.1.1−Ａ−の中から独立に選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2.2がＲ2.2.bであり、Ｒ2.2.bが、Ｒ4と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ2.1.2）＝Ｃ（Ｒ2.1.2）−−および−Ｃ1-4−アルキレン−の中から選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2.3が、Ｒ4と一緒になって、基Ｒ2.3.aであり、Ｒ2.3.aが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ2.3.2）＝Ｃ（Ｒ2.3.2）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ2.3.2）2−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ2.3.2）2−、−Ｃ（Ｒ2.3.2）2Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）Ｃ（Ｒ2.3.2）2−−および−Ｃ1-4−アルキレン−の中から選択され、
Ｒ2.3.1が、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ2.3.2が、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2.4が、Ｒ4と一緒になって、基Ｒ2.4.aであり、Ｒ2.4.aが、−Ｎ（Ｒ2.4.1）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2.4.1）−、−Ｎ（Ｒ2.4.1）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ2.4.1）−、−Ｎ（Ｒ2.4.1）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ2.4.2）＝Ｃ（Ｒ2.4.2）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ2.4.2）2Ｎ（Ｒ2.4.1）−、−Ｎ（Ｒ2.4.1）Ｃ（Ｒ2.4.2）2−−および−Ｃ1-4−アルキレン−の中から選択され、
Ｒ2.4.1が、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ2.4.2が、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2.5が、Ｒ4と一緒になって、基Ｒ2.5.aであり、Ｒ2.5.aが、−Ｃ（Ｒ2.5.1）＝、＝Ｃ（Ｒ2.5.1）−−および−Ｎ＝の中から選択され、
Ｒ2.5.1が、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2が、
表１ Ｒ2−Ｒ2、Ｒ2.1、Ｒ2.1.1、Ｒ2.2、Ｒ2.3、Ｒ2.4およびＲ2.5（存在するならば）についての本発明の実施形態：
Figure 0006441831
Figure 0006441831
から選択される、上記の式１の化合物である。
表１ Ｒ2−本発明の実施形態をよりよく理解するため、例（例番号）２１を、基Ｒ2として読み取ってもよく、式中、
Ｒ2はＲ2.eであり、Ｒ2.eは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5または6−ヘテロアリール−であって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5または6−ヘテロアリール−であり、
Ｒ2.1はＲ2.1.aであり、Ｒ2.1.aは、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から選択され、
Ｒ2.1.1はＲ2.1.1.cであり、Ｒ2.1.1.cは、フェニルであるか、または、
Figure 0006441831
 の中から選択され、
該環の炭素原子は、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の考えられる利用可能な窒素原子は、Ｒ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよく、
Ｒ2.1.1.1は、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＭｅＯ−−およびシクロプロピル−の中から独立に選択され、
Ｒ2.1.1.2は、Ｍｅ、テトラヒドロフラニルメチル−−およびテトラヒドロピラニルメチルの中から独立に選択され、
Ｒ2.2はＲ2.2.aであり、Ｒ2.2.aは、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−−およびＲ2.1.1−Ａ−の中から独立に選択される。
好ましいのは、Ｒ3がＲ3.aであり、Ｒ3.aがＨである、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ3がＲ3.bであり、Ｒ3.bがＦである、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ4がＲ4.aであり、Ｒ4.aが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、フェニル−Ｈ2Ｃ−Ｏ−、ＨＯ−、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−−およびＣ1-4−ハロアルキル−Ｏ−である、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ4がＲ4.bであり、Ｒ4.bがＨまたはＦである、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ4がＲ4.cであり、Ｒ4.cがＦであり、好ましくはオルト位にある、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、ＡがＡaであり、Ａaが、結合であるか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−（Ｒ5）（Ｏ）Ｓ＝Ｎ−、−（Ｒ5Ｎ＝）（Ｏ）Ｓ−−および−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ5）Ｓ−の中から独立に選択され、Ｒ5がＲ5.aであり、Ｒ5.aが、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−−およびＮＣ−の中から独立に選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2.1がＲ2.1.aであり、Ｒ2.1.aが、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−−およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−
の中から選択され、
Ｒ2.1.1がＲ2.1.1.aであり、Ｒ2.1.1.aが、
・ Ｒ2.1.1.1から独立に選択される１、２または３つの残基で互いに独立に置換されていてもよい、アリール−、
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロアリール−であって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロアリール−、
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロシクリル−であって、該環が完全または部分飽和であり、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロシクリル−
の中から選択され、
Ｒ2.1.1.1が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ｏ−−およびＣ3-6−シクロアルキル−の中から独立に選択され、
Ｒ2.1.1.2が、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−；Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ1-4−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−−およびテトラヒドロピラニルメチルの中から独立に選択される、式１の化合物
である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.dであり、Ｒ2.dが、Ｒ2.1から独立に選択される１、２または３つの残基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ2.1がＲ2.1.aであり、Ｒ2.1.aが、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−−およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−
の中から選択され、
Ｒ2.1.1がＲ2.1.1.aであり、Ｒ2.1.1.aが、
・ Ｒ2.1.1.1から独立に選択される１、２または３つの残基で互いに独立に置換されていてもよい、アリール−、
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロアリール−であって、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロアリール−、
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロシクリル−であって、該環が完全または部分飽和であり、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロシクリル−
の中から選択され、
Ｒ2.1.1.1が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ｏ−−およびＣ3-6−シクロアルキル−の中から独立に選択され、
Ｒ2.1.1.2が、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−；Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ1-4−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−−およびテトラヒドロピラニルメチルの中から独立に選択される、式１の化合物
である。
好ましいのは、
Ｒ1が、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、ハロゲン、ＨＯ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−、Ｃ1-6−アルキル−ＨＮ−、（Ｃ1-6−アルキル）2Ｎ−−およびＣ1-6−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＨＮ−の中から独立に選択されるか、
または、２つのＲ1が、一緒になって、Ｃ1-4−アルキレンであり、
Ｒ2が、表１ Ｒ2−本発明の実施形態の例、好ましくは例（例番号）７〜５１から選択され、好ましくは、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８または１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９または４０、４１、４２、４３、４４、４５、４５、４６、４７、４８、４９、５０−および５１の中から選択される基の１つであり、
Ｒ3が、ＨまたはＦであり、
Ｒ4が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、フェニル−Ｈ2Ｃ−Ｏ−、ＨＯ−、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−、Ｃ3-8−シクロアルキル−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−ハロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−ＨＮ−、（Ｃ1-6−アルキル）2−ＨＮ−、Ｃ1-6−アルキル−ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−−および（Ｃ1-6−アルキル）2−ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
Ａが、結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ5）−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）（ＮＲ5＝）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（＝ＮＲ5）2−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）（ＮＲ5＝）2Ｓ−、−Ｃ（Ｒ5）＝Ｃ（Ｒ5）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（＝ＮＲ5）−、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ5）−、−Ｓ（＝ＮＲ5）2−、−（Ｒ5）（Ｏ）Ｓ＝Ｎ−、−（Ｒ5Ｎ＝）（Ｏ）Ｓ−−および−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ5）Ｓ−の中から独立に選択され、
Ｒ5が、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−−およびＮＣ−の中から独立に選択される、
式１の化合物またはその塩である。
好ましいのは、
Ｒ1がＲ1.aであり、Ｒ1.aが、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｆ−およびＨＯ−の中から独立に選択されるか、
または、２つのＲ1が、一緒になって、Ｃ1-4−アルキレンであり、
Ｒ2が、表１ Ｒ2−本発明の実施形態の例、好ましくは例（例番号）７〜５１から選択され、好ましくは、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８または１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９または４０、４１、４２、４３、４４、４５、４５、４６、４７、４８、４９、５０−および５１の中から選択される基の１つであり、
Ｒ3が、Ｈ、Ｆであり、
Ｒ4がＲ4.aであり、Ｒ4.aが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、フェニル−Ｈ2Ｃ−Ｏ−、ＨＯ−、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−−およびＣ1-4−ハロアルキル−Ｏ−であり、
Ａが、結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ5）−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）（ＮＲ5＝）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（＝ＮＲ5）2−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）（ＮＲ5＝）2Ｓ−、−Ｃ（Ｒ5）＝Ｃ（Ｒ5）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（＝ＮＲ5）−、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ5）−、−Ｓ（＝ＮＲ5）2−、−（Ｒ5）（Ｏ）Ｓ＝Ｎ−、−（Ｒ5Ｎ＝）（Ｏ）Ｓ−−および−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ5）Ｓ−の中から独立に選択され、
Ｒ5が、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−−およびＮＣ−の中から独立に選択される、
式１の化合物またはその塩である。
好ましいのは、
Ｒ1がＲ1.aであり、Ｒ1.aが、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、ＦおよびＨＯ−の中から独立に選択されるか、
または、２つのＲ1が、一緒になって、Ｃ1-4−アルキレンであり、
Ｒ2が、表１ Ｒ2−本発明の実施形態の例、好ましくは例（例番号）７〜５１から選択され、好ましくは、１３、１４、１５、１６、１７、１８または２５、２６、２７、２８、２９、３０、３４、３５、３６、３７、３８、３９または４３、４４、４５、４６、４７−および４８の中から選択される基の１つであり、
Ｒ3が、ＨまたはＦであり、
Ｒ4がＲ4.aであり、Ｒ4.aが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、フェニル−Ｈ2Ｃ−Ｏ−、ＨＯ−、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−−およびＣ1-4−ハロアルキル−Ｏ−から選択され、
ＡがＡaであり、Ａaが、結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）2−、−（Ｒ5）（Ｏ）Ｓ＝Ｎ−、−（Ｒ5Ｎ＝）（Ｏ）Ｓ−−および−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ5）Ｓ−の中から独立に選択され、
Ｒ5がＲ5.aであり、Ｒ5.aが、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−−およびＮＣ−の中から独立に選択される、
式１の化合物またはその塩である。
好ましいのは、
Ｒ1がＲ1.bであり、Ｒ1.bがＨであるか、または２つのＲ1が、一緒になって、−ＣＨ2−であり、
Ｒ2が、表１ Ｒ2−本発明の実施形態の例、好ましくは例（例番号）７〜５１から選択され、好ましくは、１３、１４、１５、１６、１７、１８または２５、２６、２７、２８、２９、３０、３４、３５、３６、３７、３８、３９または４３、４４、４５、４６、４７−および４８の中から選択される基の１つであり、
Ｒ3が、ＨまたはＦであり、
Ｒ4がＲ4.bであり、Ｒ4.bがＨまたはＦであり、
ＡがＡaであり、Ａaが、結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）2−、−（Ｒ5）（Ｏ）Ｓ＝Ｎ−、−（Ｒ5Ｎ＝）（Ｏ）Ｓ−−および−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ5）Ｓ−から独立に選択され、
Ｒ5がＲ5.aであり、Ｒ5.aが、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−−およびＮＣ−の中から独立に選択される、
式１の化合物またはその塩である。
好ましいのは、
Ｒ1がＲ1.bであり、Ｒ1.bがＨであるか、または２つのＲ1が、一緒になって、−ＣＨ2−であり、
Ｒ2が、表１ Ｒ2−本発明の実施形態の例、好ましくは例（例番号）７〜５１から選択され、好ましくは、１３〜１５、１６〜１８または２５〜３０、３４〜３９−および４３〜４８の中から選択される基の１つであり、
Ｒ3が、ＨまたはＦであり、
Ｒ4がＲ4.bであり、Ｒ4.bがＨまたはＦであり、
ＡがＡaであり、Ａaが、結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）2−、−（Ｒ5）（Ｏ）Ｓ＝Ｎ−、−（Ｒ5Ｎ＝）（Ｏ）Ｓ−−および−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ5）Ｓ−の中から独立に選択され、
Ｒ5がＲ5.aであり、Ｒ5.aが、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−−およびＮＣ−の中から独立に選択される、
式１の化合物またはその塩である。
好ましいのは、
Ｒ1がＲ1.bであり、Ｒ1.bがＨであるか、または２つのＲ1が、一緒になって、−ＣＨ2−であり、
Ｒ2が、
・ Ｒ2.1、
・ Ｒ2.1から独立に選択される１または２つの残基で置換されていてもよく、１つのＲ2.3で置換されていてもよい、フェニル−
・ Ｓ、ＯおよびＮの中から独立に選択される２または３つを含有するＣ5−ヘテロアリール−であって、該環の炭素原子が、１つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5−ヘテロアリール−、
・ １または２個の窒素原子を含有する単環式Ｃ6−ヘテロシクリルであって、該環が、完全または部分飽和であり、該環の炭素原子が、１つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよい、単環式Ｃ6−ヘテロシクリル、−ならびに
・ Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する二環式Ｃ9または10−ヘテロシクリル−であって、該環が、完全または部分飽和であり、該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、１つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよい、二環式Ｃ9または10−ヘテロシクリル−
の中から選択され、
Ｒ2.1が、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−；好ましくはＦ、ＮＣ−、Ｏ＝、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−ＣＨ2−、Ｒ2.1.1−Ａ−、Ｈ3Ｃ−Ａ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ａ−、シクロプロピル−Ａ−、Ｒ2.1.1−ＣＨ2−ＣＨ2−Ａ−、Ｒ2.1.1−ＣＨ2−Ａ−、Ｈ3Ｃ−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ2−−およびＨＯ−Ｃ4−アルキレン−Ａ−ＣＨ2−の中から独立に選択され、
Ｒ2.1.1が、
・ フェニル−、および
・ ＯおよびＮの中から独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含有するＣ5または6−ヘテロシクリル−であって、該環が、完全または部分飽和であり、該環の窒素原子が、１つのＣ1-4−アルキル−、好ましくはＨ3Ｃ−で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5または6−ヘテロシクリル−
の中から独立に選択され、
Ｒ2.2が、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−；好ましくは、Ｈ−Ａ−ＣＨ2−、Ｈ−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ2−、シクロプロピル−、Ｈ3Ｃ−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｒ2.1.1−Ａ−ＣＨ2−−およびＨ3Ｃ−Ｃ（Ｏ）−の中から独立に選択され、
Ｒ2.3およびＲ4が、一緒になって、−Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2.3.2）−−および−Ｎ（Ｒ2.3.1）Ｃ（Ｏ）−の中から選択される基であり、
Ｒ2.3.1が、Ｈ−およびＨ3Ｃ−の中から独立に選択され、
Ｒ3が、ＨまたはＦであり、
Ｒ4がＲ4.bであり、Ｒ4.bがＨまたはＦであり、
Ａが、結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−−および−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ5）Ｓ−の中から独立に選択され、
Ｒ5が、Ｈ−およびＣ1-4−アルキル−の中から独立に選択される、
式１の化合物またはその塩である。
特に好ましいのは、Ｒ3がＨであり、Ｒ4がＦである、上記の式１の化合物である。
特に好ましいのは、Ｒ3がＨであり、Ｒ4がＨである、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.tであり、Ｒ2.tが、置換基（ａ１）〜（ｇ１）、特に好ましくは（ａ１）および（ｂ１）
Figure 0006441831
 の中から選択され、
該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、Ｒ2.2で置換されていてもよい、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.tであり、Ｒ2.tが、置換基（ａ２）〜（ｇ２）
Figure 0006441831
 の中から選択され、
該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、Ｒ2.2で置換されていてもよい、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.rであり、Ｒ2.rが、置換基（ａ２）および（ｂ２）
Figure 0006441831
 の中から選択され、
該環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、該環の窒素原子が、Ｒ2.2で置換されていてもよい、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、Ｒ2がＲ2.sであり、Ｒ2.sが、置換基（ａ３）および（ｂ３）
Figure 0006441831
 の中から選択される、上記の式１の化合物である。
好ましいのは、例１および４からなる群から選択される式Ｉの化合物である。
好ましいのは、式１’のその鏡像異性的に純粋な形態である、上記の式１の化合物
Figure 0006441831
 1'
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、上記で言及した意味を有する）
である。
使用される用語および定義
本明細書において具体的に定義されてない用語は、本開示および文脈を踏まえて当業者によって与えられるであろう意味が与えられるべきである。しかしながら、本明細書において使用される場合、それに反する指定がない限り、下記の用語は、指示されている意味を有し、下記の規約を順守する。
以下で定義される基、ラジカルまたは部分において、炭素原子の数は、多くの場合、基に先行して指定されており、例えば、Ｃ1-6−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。
概して、ＨＯ、Ｈ2Ｎ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＮＣ（シアノ）、ＨＯＯＣ、Ｆ3Ｃ等のような単一の基において、当業者は、基自体の自由原子価から分子とのラジカル結合点が分かる。２つ以上のサブ基を含む複合基については、最後に挙げられているサブ基がラジカル結合点であり、例えば、置換基「アリール−Ｃ1-4−アルキル−」は、Ｃ1-4−アルキル−基と結合しているアリール基を意味し、後者は、該置換基が結合しているコアまたは基と結合している。
代替として、「*」は、化学的実体内の結合部位、すなわち結合点を指示している。
本発明の化合物が、化学名の形態でおよび式として描写され、何らかの矛盾がある場合には、式を優先するものとする。定義されている通りのコア分子と結び付けられている結合を指示するために、サブ式においてアスタリスクを使用してよい。
下記の用語の多くは、式または基の定義において繰り返し使用され得、各場合において、互いに独立に、上記に記した意味の１つを有する。
用語「置換されている」は、本明細書において使用される場合、指定された原子上の任意の１個または複数の水素が、指示されている群からの選択で置きかえられており、但し、該指定された原子の通常の原子価を超えないこと、および置換が安定化合物をもたらすことを意味する。
本明細書において使用される表現「予防」、「防護」、「防護的治療」または「予防的治療」は、同義に、以上に言及した状態を発生するリスクを、とりわけ、前記状態または対応する既往歴のリスクが上昇している患者において、例えば、糖尿病もしくは肥満等の代謝障害または本明細書において言及されている別の障害を発生するリスクの上昇が低減しているという意味で理解されるべきである。故に、表現「疾患の予防」は、本明細書において使用される場合、疾患の臨床的発症前の、疾患を発生するリスクがある個体の管理およびケアを意味する。予防の目的は、疾患、状態または障害の発生と闘うことであり、症状または合併症の発症を予防するまたは遅延させるための、および関連疾患、状態または障害の発生を予防するまたは遅延させるための、活性化合物の投与を包含する。前記予防的治療の成功は、予防的治療なしの同等の患者集団と比較して低減した、この状態のリスクがある患者集団内における前記状態の発生率によって、統計的に反映される。
表現「治療」または「療法」は、明白な、急性または慢性形態の前記状態の１つまたは複数を既に発生している患者の、具体的な適応症の症状を和らげるための対症治療、あるいは、状態およびその重症度に応じて、状態を反転させるもしくは部分的に反転させるため、または適応症の進行を可能と思われる限り遅延させるための原因治療を包含する、療法的治療を意味する。故に、表現「疾患の治療」は、本明細書において使用される場合、疾患、状態または障害を発生している患者の管理およびケアを意味する。治療の目的は、疾患、状態または障害と闘うことである。治療は、疾患、状態または障害を解消するまたは制御するため、および疾患、状態または障害に関連する症状または合併症を緩和するための、活性化合物の投与を包含する。
具体的に指示がない限り、本明細書および添付の請求項の全体にわたって、所与の化学式または名称は、互変異性体およびすべての立体、光学および幾何異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）およびそれらのラセミ体、ならびに別個の鏡像異性体の異なる割合での混合物、ジアステレオマーの混合物、またはそのような異性体および鏡像異性体が存在する場合の前述の形態のいずれかの混合物、ならびに、薬学的に許容されるその塩を包含する塩、および遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を包含する例えば水和物等のその溶媒和物を包括するものとする。
本明細書において使用される場合、用語「プロドラッグ」は、（ｉ）薬物の不活性形態であって、それを使用可能または活性形態に変換する体内での代謝プロセス後にその効果を発揮する、薬物の不活性形態、または（ｉｉ）それ自体は活性でないが薬理活性代謝物を生じさせる物質（すなわち、不活性前駆体）を指す。
用語「プロドラッグ」または「プロドラッグ誘導体」は、その薬理学的効果を呈する前に少なくともいくらかの生体内変化を受ける、親化合物または活性薬物物質の共有結合誘導体、担体または前駆体を意味する。そのようなプロドラッグは、代謝的に開裂可能なまたは別様に変換可能な基のいずれかを有し、例えば、血液中での加水分解によって、またはチオエーテル基の場合のように酸化を介する活性化によって、インビボで急速に転換されて親化合物を産出する。最も一般的なプロドラッグは、親化合物のエステルおよびアミド類似体を包含する。プロドラッグは、化学安定性の改善、患者の承諾およびコンプライアンスの改善、バイオアベイラビリティの改善、作用持続時間の延長、臓器選択性の改善、製剤化の改善（例えば、水溶性の増大）、ならびに／または副作用（例えば、毒性）の減少を目的として、製剤化される。概して、プロドラッグ自体は、弱い生物学的活性を有するか、または有さず、普通の条件下で安定である。プロドラッグは、親化合物から、A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991、特にChapter 5: "Design and Applications of Prodrugs”; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985、特にpp. 309-396; Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995,特にVol. 1 and pp. 172-178 and pp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987において記述されているもの等の、当技術分野において公知の方法を使用して容易に調製することができ、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
用語「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、本明細書において使用される場合、妥当な医学的判断の範囲内であり、必要以上の毒性、刺激、アレルギー反応等なしに、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、それらの用途に有効である、本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに、可能であれば、両性イオン形態を意味する。
語句「薬学的に許容される」は、本明細書において、妥当な医学的判断の範囲内であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために用いられている。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基塩を作製することによって修飾されている、開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例は、アミン等の塩基性残基の鉱物または有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリまたは有機塩等を包含するがこれらに限定されない。例えば、そのような塩は、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン（２，２’−イミノビス（エタノール））、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、２−アミノエタノール、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リジン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（２，２’，２”−ニトリロトリス（エタノール））、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、２．２−ジクロロ−酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、４−アセトアミド−安息香酸、（＋）−ショウノウ酸、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、Ｄ−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リジン、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸（エンボン酸）、リン酸、プロピオン酸、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸由来の塩を包含する。さらなる薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のような金属からカチオンと形成され得る（Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19も参照）。
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法によって合成され得る。概して、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、十分な量の適切な塩基または酸と、水中で、あるいはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリルまたはそれらの混合物のような有機希釈剤中で反応させることによって、調製され得る。
例えば本発明の化合物を精製または単離するために有用な上記で言及したもの以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部を構成する。
用語ハロゲンは、概して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
用語「Ｃ1-n−アルキル」は、ｎが、２、３、４、５または６の中から選択される整数である場合、単独で、または別のラジカルと組み合わせてのいずれかで、１〜ｎ個のＣ原子を持つ非環式、飽和、分枝鎖状または線形炭化水素ラジカルを表す。例えば、用語Ｃ1-5−アルキルは、ラジカルＨ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−およびＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−を内包する。
用語「Ｃ1-n−アルキレン」は、ｎが、２、３、４、５または６、好ましくは４または６の中から選択される整数である場合、単独で、または別のラジカルと組み合わせてのいずれかで、１〜ｎ個の炭素原子を含有する非環式、直鎖または分枝鎖二価アルキルラジカルを表す。例えば、用語Ｃ1-4−アルキレンは、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3））2−および−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）−を包含する。
用語「Ｃ3-n−シクロアルキル」は、ｎが、４、５、６、７または８、好ましくは４、５または６の中から選択される整数である場合、単独で、または別のラジカルと組み合わせてのいずれかで、３〜８個のＣ原子を持つ環式、飽和、非分枝鎖状炭化水素ラジカルを表す。例えば、用語Ｃ3-8−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルを包含する。
「アルキル」、「アルキレン」または「シクロアルキル」基（飽和または不飽和）に付加される用語「ハロ」によって、１個または複数の水素原子が、フッ素、塩素または臭素、好ましくはフッ素および塩素の中から選択されるハロゲン原子によって置きかえられているようなアルキルまたはシクロアルキル基となり、特に好ましいのは、フッ素である。例は、Ｈ2ＦＣ−、ＨＦ2Ｃ−、Ｆ3Ｃ−を包含する。
用語「アリール」は、本明細書において使用される場合、単独で、または別のラジカルと組み合わせてのいずれかで、芳香族、飽和または不飽和であってよい第二の５または６員の炭素環式基とさらに縮合していてよい６個の炭素原子を含有する、炭素環式芳香族単環式基を表す。アリールは、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルを包含するがこれらに限定されない。
用語「Ｃ5-10−ヘテロシクリル」は、５〜１０個の環原子からなるＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（式中、ｒ＝０、１または２である）の中から独立に選択される１個または複数のヘテロ原子であって、いずれも芳香族環の一部でないヘテロ原子を含有する芳香族環系を包含する、飽和または不飽和単環式または多環式環系を意味する。用語「ヘテロシクリル」は、すべての考えられる異性形態を包含することが意図されている。故に、用語「ヘテロシクリル」は、適切な原子価が維持されている限り、各形態は共有（単または二重）結合を介して任意の原子と結合し得ることから、ラジカルとして描写されていない下記の例示的な構造を包含する：
Figure 0006441831
Figure 0006441831
用語「Ｃ5-10−ヘテロアリール」は、５〜１０個の環原子からなるＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（式中、ｒ＝０、１または２である）の中から独立に選択される１個または複数のヘテロ原子であって、少なくとも１個が芳香族環の一部であるヘテロ原子を含有する、単環式または多環式環系を意味する。用語「ヘテロアリール」は、すべての考えられる異性形態を包含することが意図されている。故に、用語「ヘテロアリール」は、適切な原子価が維持されている限り、各形態は共有結合を介して任意の原子と結合し得ることから、ラジカルとして描写されていない下記の例示的な構造を包含する：
Figure 0006441831
調製
一般的な合成方法
本発明は、式Ｉの化合物を作製するためのプロセスも提供する。すべての方法において、別段の指定がない限り、以下の式中のＲ1、Ｒ2およびｎは、本明細書において上述した本発明の式Ｉ中のＲ1、Ｒ2およびｎの意味を有するものとする。
最適な反応条件および反応時間は、使用される特定の反応物質に応じて変動し得る。別段の指定がない限り、溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。具体的な手順は、合成例の項において提供されている。典型的には、反応進行は、所望ならば、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ：ｔｈｉｎ ｌａｙｅｒ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）またはＬＣ−ＭＳによってモニターすることができ、中間体および生成物は、シリカゲル上でのクロマトグラフィー、ＨＰＬＣによって、および／または再結晶によって精製することができる。次の例は、例証的なものであり、当業者によって認識されている通り、特定の試薬または条件は、必要以上の実験をすることなく、個々の化合物に必要とされる通りに修飾され得る。以下の方法において使用される出発材料および中間体は、市販されているか、または当業者によって市販の材料から簡単に調製されるかのいずれかである。
式Ｖ、ＶＩＩおよびＩＸの化合物は、スキーム１で概説されている方法によって作製され得る：
Figure 0006441831
スキーム１で例証されている通り、式ＩＩの化合物（式中、ＰＧは、保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を表す）は、アミドの形成のための標準的な文献手順を使用して、アンモニア水溶液と反応させることができる。例えば、Ｎ−メチル−モルホリンまたはＮ−エチル−モルホリン等の塩基およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−Ａｚａｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍ ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ：Ｏ−（Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｔｅ）等の活性化剤の存在下で。反応は、好都合に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の好適な溶媒中で行われる。当技術分野で公知の標準的なペプチドカップリング反応（例えば、M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlagを参照）をこれらの合成において用いてよい。
式ＩＩＩまたは式ＩＸの化合物中等のアミドの、式ＩＶまたはＶＩＩの対応するニトリルへの脱水は、ジクロロメタン（ＤＣＭ：ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）等の好適な溶媒中、（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド等の脱水剤の使用によって行われ得る。
式ＶＩの酸を、アミドの形成のための標準的な文献手順を使用して、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）等の塩基およびＨＡＴＵまたはＴＢＴＵ等の活性化剤の存在下、式ＶまたはＶＩＩＩのアミンと、好適な溶媒中で反応させることにより、式ＶＩＩまたはＩＸの化合物が提供される。当技術分野で公知の標準的なペプチドカップリング反応（例えば、M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlagを参照）をこれらの合成において用いてよい。
官能基の保護および脱保護については、‘Protective Groups in Organic Synthesis’, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscienceにおいて記述されている。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの脱保護のためには、ギ酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはＨＣｌ等の酸を、水、ＤＣＭまたはジオキサン等の好適な溶媒中で使用してよい。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを脱保護するための別の方法は、ヨウ化ナトリウムと組み合わせたトリメチルヨードシランまたはトリメチルクロロシランとの、アセトニトリル、ＤＭＦまたはＤＣＭのような適切な溶媒中での反応である。
Figure 0006441831
スキーム１およびスキーム２において描写されている反応シーケンス中に、ヒドロキシ基（Ｘ＝ＯＨ）は、任意のレベルのトリフルオロメタンスルホニル基（Ｘ＝ＯＴｆ）に変換され得る。とりわけ、Ｘ＝ＯＨである化合物ＩＸは、有機塩基、例えば、トリエチルアミン、モルホリン、ピペリジン、ＤＩＰＥＡの存在下、適切な無水溶媒、例えばＤＣＭ中での、Ｎ，Ｎ−ビス−（トリフルオロメタンスルホニル）アニリン、またはトリフルオロメタンスルホニルクロリドもしくは無水物との反応によって、適切なトリフレート（Ｘ＝ＯＴｆ）に変換される。
スキーム２で例証されている通り、式ＶＩＩまたはＩＸの化合物（式中、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＯＴｆである）の（遷移）金属触媒反応により、式ＸまたはＸＩの化合物が提供される。例えば、アセトニトリル等の好適な溶媒中、１，１−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド等の好適な触媒およびＫ2ＣＯ3等の好適な塩基の存在下での、ボロン酸または対応するボロン酸エステルとの反応により、式ＸまたはＸＩの化合物が提供される。代替として、ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウムクロリド等の好適な触媒の存在下、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ：ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）等の好適な溶媒中、望ましい（ｄｅｓｉｒｅａｂｌｅ）ならば、塩化テトラエチルアンモニウム等の添加物の存在下での、式ＶＩＩまたはＩＸの化合物（式中、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＯＴｆである）と、トリブチル（ビニル）スズ試薬との反応により、式ＸまたはＸＩの化合物が提供される。さらに、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ等の好適な触媒および炭酸セシウム等の好適な塩基およびＬ−プロリン等の好適なプロモーターの存在下、アミンと反応させてよい式ＶＩＩまたはＩＸの化合物（式中、Ｘは、ＩまたはＢｒである）の反応により、式ＸまたはＸＩの化合物が提供される。
反転方式において、式ＶＩＩまたはＩＸの化合物（Ｘ：Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＴｆ）を、対応するボロン酸誘導体ＶＩＩａまたはＩＸａ（式中、Ｒは、独立に、Ｈまたは低級アルキルであってよく、残基Ｒは環を形成することができる）に変換することができる。例えば、ＶＩＩまたはＩＸを、１，１−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド等の好適な触媒、および酢酸カリウム、または炭酸もしくはリン酸ナトリウム、カリウムもしくはセシウム等の好適な塩基の存在下、ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジクロロメタン（ＤＣＭ）等の好適な溶媒中で、ビス−ピナコラト−ジボロンと反応させて、それぞれボロン酸エステルＶＩＩａまたはＩＸａを産出することができる。これらを、適切な芳香族ハロゲン化物と、上記と同様に反応させて、式ＸまたはＸＩの所望のカップリング生成物を産出することができる。
さらに、スキーム２で例証されている通り、硫酸銅（ＩＩ）五水和物等の好適な触媒およびＬ−アスコルビン酸等の好適な還元剤の存在下、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ：ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）／水等の好適な溶媒中での式ＶＩＩまたはＩＸの化合物（式中、ＸはＮ3である）とアルキンとの反応により、式ＸまたはＸＩの化合物が提供される。
当技術分野において公知の、および以下の例において例証される方法による、式Ｘ、ＸＩおよびＩの化合物のさらなる修飾を使用して、本発明の追加の化合物を調製することができる。
式ＸＩのアミドから式Ｘの対応するニトリルへの脱水は、ＤＣＭ等の好適な溶媒中、（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド等の脱水剤の使用により行われ得る。
Figure 0006441831
スキーム３で例証されている通り、式ＩＶの化合物（式中、Ｘは、Ｉ、Ｂｒ、ｃｌまたはＯＴｆである）の（遷移）金属触媒反応により、式ＸＩＩの化合物が提供される。例えば、アセトニトリル等の好適な溶媒中、１，１−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド等の好適な触媒およびＫ2ＣＯ3等の好適な塩基の存在下での、ボロン酸または対応するボロン酸エステルとの反応により、式ＸＩＩの化合物が提供される。
式ＶＩの酸を、アミドの形成のための標準的な文献手順を使用して、例えば、ＤＩＰＥＡ等の塩基およびＨＡＴＵまたはＴＢＴＵ等の活性化剤の存在下、式ＸＩＩのアミンと、好適な溶媒中で反応させることができる。当技術分野で公知の標準的なペプチドカップリング反応（例えば、M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlagを参照）をこれらの合成において用いてよい。官能基の脱保護については、‘Protective Groups in Organic Synthesis’, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscienceにおいて記述されている。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの脱保護のためには、ギ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸またはＨＣｌ等の酸を、水、ＤＣＭまたはジオキサン等の好適な溶媒中で使用してよく、粗製のアミドカップリング生成物に対して実施して、式Ｉの化合物を提供することができる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを脱保護するための別の方法は、ヨウ化ナトリウムと組み合わせたトリメチルヨードシランまたはトリメチルクロロシランとの、アセトニトリル、ＤＭＦまたはＤＣＭのような適切な溶媒中での反応である。
合成例
下記は、一般的合成スキーム、例、および当技術分野において公知の方法によって作製され得る本発明の代表的化合物である。出発材料および中間体は、市販されており、ＡＢＣＲ、ＡＣＲＯＳ、ＡＣＴＩＶＡＴＥ、ＡＫ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ ＬＡＢＳ、ＡＬＤＲＩＣＨ、ＡＬＦＡ、ＡＬＬＩＣＨＥＭ、ＡＰＯＬＬＯ、ＡＲＫＰＨＡＲＭＩＮＣ、ＡＲＯＭＡＣＩＲＣＬＥ、ＢＡＣＨＥＭ、ＣＯＭＢＩ−ＢＬＯＣＫＳ、ＣＯＭＢＩ−ＰＨＯＳ、ＥＮＡＭＩＮＥ、ＦＬＵＫＡ、ＦＲＯＮＴＩＥＲ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ、Ｊ．Ｔ ＢＡＫＥＲ、ＭＥＲＣＡＣＨＥＭ、ＭＥＲＣＫ、ＮＥＴＣＨＥＭ、ＲＩＥＤＥＬ ＤＥ ＨＡＥＮのカタログから購入したものであるか、あるいは、文献に従って、または「出発材料／遊離体の合成」において以下で記述されている通りに合成したものかのいずれかであった。以下の化合物についての液クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ：Ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ−ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）保持時間および観察されたｍ／ｚデータは、下記の方法の１つによって取得される：
Figure 0006441831
LC-MS法004_CA01
Figure 0006441831

LC-MS法V001_003
Figure 0006441831

LC-MS法V001_007
Figure 0006441831

LC-MS法V002_005
Figure 0006441831

LC-MS法V003_003
Figure 0006441831

LC-MS法V011_S01
Figure 0006441831

LC-MS法V012_S01
Figure 0006441831

LC-MS法V018_S01
Figure 0006441831

LC-MS法W018_S01
Figure 0006441831

LC-MS法X001_004
Figure 0006441831

LC-MS法X012_S01
Figure 0006441831

LC-MS法X018_S01
Figure 0006441831

LC-MS法Z002_005
Figure 0006441831

LC-MS法Z011_S03
Figure 0006441831

LC-MS法Z012_S04
Figure 0006441831

LC-MS法Z018_S04
Figure 0006441831
方法Ａ
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２−［４−（４−シアノ−３−メチルスルホニル−フェニル）−２−フルオロ−フェニル］エチル］−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキサミド（例１）の合成
Figure 0006441831
 ステップ１：中間体Ｉ−１．１の合成
Ｒ１（２０．０ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４００ｍＬ）に懸濁し、Ｒ２（２６．４ｇ、１１０．９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をアルゴン雰囲気下で１２時間撹拌する。その後、反応混合物を水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮する。残留物をＤＣＭに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（溶媒混合物シクロヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０を使用する）によって濾過し、濾液を濃縮する。収率９７％ ｍ／ｚ２８７／３４３［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．２９分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ０１２＿Ｓ０１。
表２に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で、または中間体Ｉ−１．１の直接的ボロニル化（ｂｏｒｏｎｙｌａｔｉｏｎ）によって合成される：
Figure 0006441831
ステップ１ａ：中間体Ｉ−１．１．３の合成
中間体Ｉ−１．１（５．８ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、ビス−ピナコラト−ジボロン（５．２ｇ、２０．２８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４．９７６ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ複合体としてのビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））（１．３８ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、ジオキサンに懸濁し、８０℃で２時間撹拌する。冷却した後、混合物をＤＣＭで処理し、濾過する。濾液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させる。濾過後、溶液を真空で蒸発させる。残留物をＤＣＭに溶解し、ＭＰＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル ８：２、波長２３０ｎｍ）によって精製する。生成物を含有する画分を合わせ、真空で蒸発させる。収率９７％ ｍ／ｚ３９１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．３６分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１２＿Ｓ０１。
ステップ２：中間体Ｉ−１．２の合成
アセトニトリル（５０ｍＬ）中のＩ−１．１（３．００ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）に、Ｒ３（２．８２ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、８．７４ｍＬ）を添加する。混合物をアルゴンでパージし、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．５７ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を８０℃に２．５時間加熱する。酢酸エチルおよび半飽和ブラインを反応混合物に添加する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。収率９７％ ｍ／ｚ４６１／４４４［Ｍ＋ＮＨ４］＋／［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．１２分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
表３に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で合成される：
Figure 0006441831
中間体Ｉ−１．２．１およびＩ−１．２．４の合成中に、臭化物（Ｉ−１．１）を、対応するジオキサボロラン化合物に変換する：無水ジオキサン（６０ｍＬ）中のＩ−１．１（５．８０ｇ、１７ｍｍｏｌ）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．２０ｇ、２０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４．９８ｇ、５１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をアルゴンでパージし、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．３８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、８０℃に２時間加熱する。ＤＣＭを添加し、混合物を濾過する。濾液を水で希釈し、ＤＣＭで抽出する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝８／２）によって精製し、濃縮する。収率９７％ ｍ／ｚ２９１／３３５／３９１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．３６分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１２＿Ｓ０１。
Ｉ−１．２．１の合成には、リン酸カリウム溶液の代わりに炭酸ナトリウムの水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ）を使用する。
ステップ３：中間体Ｉ−１．３の合成
Ｉ−１．２（４．８５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をギ酸に溶解する。混合物を、圧力容器内、５０℃に２５分間加熱する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液に慎重に滴下し、次いで、酢酸エチルで３回抽出する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝９８／２）によって精製する。収率２８％。ｍ／ｚ３４４／３６１［Ｍ＋Ｈ］＋／［Ｍ＋ＮＨ４］＋、保持時間０．８５分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
表４に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で合成される：
Figure 0006441831
中間体Ｉ−１．３．１、Ｉ−１．３．２、Ｉ−１．３．３およびＩ−１．３．４の合成中に、アセトニトリル中で一水和したｐ−トルエンスルホン酸を遊離体に添加し、反応混合物を１２時間撹拌する。
ステップ４：中間体Ｉ−１．４の合成
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のＲ４（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（８２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１３５μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５分間撹拌する。次いで、中間体Ｉ−１．３（７１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を追加で１２時間撹拌する。反応溶液を逆相ＨＰＬＣによって直接的に精製する。収率７５％、ｍ／ｚ５８１／５２５／４８１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．１７分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
表５に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で合成される：
Figure 0006441831
中間体Ｉ−１．４．２の合成中に、ＨＡＴＵの代わりにＴＢＴＵを使用する。
ステップ５：例１の合成
Ｉ−１．４（８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をギ酸に溶解する。混合物を、圧力容器内、５０℃に１５分間加熱する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率７９％、ｍ／ｚ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．０８分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
方法Ｂ
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２−［４−（２−オキソインドリン−６−イル）フェニル］エチル］−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキサミド（例２）の合成
Figure 0006441831
 ステップ１：中間体Ｉ−２．１の合成
Ｒ４（１．６２ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解し、混合物をアルゴンでパージする。次いで、１．５当量のジイソプロピルエチルアミン（１．４５ｍＬ、８．４０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．３４ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌する。Ｒ５（２．００ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）および追加で１．５当量のジイソプロピルエチルアミン（１．４５ｍＬ、８．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２時間撹拌する。得られた混合物に水を添加し、ＤＣＭ相を水で３回抽出する。有機層をブラインで洗浄し、濃縮する。粗生成物をＨＰＬＣによって精製する。収率６７％、ｍ／ｚ４８０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．９５分、ＬＣ−ＭＳ法Ｚ０１８＿Ｓ０４。
ステップ２：中間体Ｉ−２．２の合成
Ｉ−２．１（１．９５ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中で１５分間撹拌する。その後、Ｒ２（１．９４ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴン下で１２時間撹拌する。遊離体Ｉ−２．１が依然として残っているため、追加で１．５当量の遊離体Ｒ２を添加し、溶液を追加で３時間撹拌する。ＤＣＭおよび２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3溶液を反応混合物に添加する。有機層を、Ｎａ2ＣＯ3溶液（２ｍｏｌ／Ｌ）で２回、および酒石酸（１０％）で２回抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。生成物を水／アセトニトリルに溶解し、フリーズドライする。収率９７％ ｍ／ｚ４６２／４０６／３６２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．０４分、ＬＣ−ＭＳ法Ｚ０１８＿Ｓ０４。
ステップ３：中間体Ｉ−２．３の合成
Ｒ６（３４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＩ−２．２（４６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、通気させたアセトニトリル（３ｍＬ）中にまとめ、次いで、炭酸カリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、１００μＬ）を添加する。次いで、１，１−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を急速に添加し、反応容器をアルゴンでパージする。反応混合物を８０℃に２時間加熱する。さらなる０．５当量の遊離体Ｒ６およびさらなる０．１当量の触媒を添加し、反応混合物を８０℃で追加で１２時間撹拌する。得られた混合物を、塩基性酸化アルミニウムおよびシリカゲル１／１の混合物上で濾過する。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率４１％ ｍ／ｚ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．９２分、ＬＣ−ＭＳ法Ｚ０１８＿Ｓ０４。
表６に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で合成される：
Figure 0006441831
Figure 0006441831

Figure 0006441831

Figure 0006441831

Figure 0006441831
ステップ４：例２の合成
アセトニトリル（１ｍＬ）中のＩ−２．３（３１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２時間撹拌する。反応混合物をＤＭＦで希釈し、逆相ＨＰＬＣによって直接的に精製する。収率４５％、ｍ／ｚ４１５［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．６６分、ＬＣ−ＭＳ法Ｚ０１８＿Ｓ０４。
方法Ｃ
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シアノ−２−［４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）フェニル］エチル］−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキサミド（例７）の合成
Figure 0006441831
 ステップ１：中間体Ｉ−３．１の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＲ４（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）に、ＴＢＴＵ（２９０．４８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加する。Ｒ１８（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌する。炭酸カリウムを添加し、反応混合物を塩基性アロックス上で濾過する。残留物をシリカゲル（シクロヘキサン／酢酸エチル １００：０〜５０：５０）上で精製して、中間体Ｉ−３．１を得る。収率４５％。
ステップ２：例７の合成
Ｉ−３．１（１７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびギ酸（１ｍＬ）を、室温で２時間撹拌する。反応混合物をメタノールで希釈し、逆相ＨＰＬＣによって精製する。
収率２３％ ｍ／ｚ４０３［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．１５分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ００２＿００５。
出発材料／遊離体の合成
アミノ酸
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−２−オキソ−エチル］カルバメート（Ｒ１）の合成
Figure 0006441831
 ステップ１：中間体Ｉ−４．１の合成
テトラヒドロフラン（乾燥）（６００ｍＬ）中のＲ８（２１２ｇ、１１５１ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却する。次いで、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、５５２ｍＬ、１３８１ｍｍｏｌ）を、温度を−７８℃未満に保ちながら、滴下添加する。３０分後、テトラヒドロフラン（乾燥）（１２０ｍＬ）中のＲ９（３２４ｇ、１２０９ｍｍｏｌ）を滴下添加する。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌する。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空で蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝８０／２０）によって精製する。収率６０％。
ステップ２：中間体Ｉ−４．２の合成
アセトニトリル（６００ｍＬ）中のＩ−１１．１（１０４ｇ、２６５ｍｍｏｌ）に、０．２Ｍ ＨＣｌ水溶液（２７８８ｍＬ、５５８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。混合物をジエチルエーテルで抽出し、水性層のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ3−溶液で約８に調整する。次いで、これを酢酸エチルで３回抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。収率８０％。
ステップ３：中間体Ｉ−４．３の合成
Ｉ−１１．２（６２．４ｇ、２１１ｍｍｏｌ）を、３Ｍ ＨＣｌ水溶液（３ｍｏｌ／Ｌ、１０００ｍＬ）中、６０℃で１６時間撹拌する。混合物を冷却し、ｐＨを６Ｍ ＮａＯＨ水溶液で約７に調整する。次いで、反応混合物を濾過し、水で３回洗浄し、真空オーブン内、４０℃で１２時間乾燥させる。収率７４％。
ステップ４：中間体Ｉ−４．４の合成
１，４−ジオキサン（２．２Ｌ）中のＩ−１１．３（１５１ｇ、５４６ｍｍｏｌ）に、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３０１ｍＬ）およびジ−ｔｅｒｔブチルジカーボネート（１３８ｇ、１４７ｍＬ）を添加する。混合物を４時間撹拌する。次いで、水を添加し、ｐＨをクエン酸で約４〜５に調整する。混合物を酢酸エチルで３回抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。残留物をヘプタン中で１５分間撹拌し、生成物を濾過除去する。収率８７％。
表８．１に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で合成される：
Figure 0006441831
 ステップ５：Ｒ１の合成
乾燥ＤＭＦ（１２００ｍＬ）中のＩ−１１．４（１８１ｇ、４７６ｍｍｏｌ）に、Ｎ−メチルモルホリン（７２ｇ、７１３ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（１５３ｇ、４７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌する。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、３５％アンモニウム水溶液（４７ｍＬ、８５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌する。水を添加し、形成された生成物を濾過除去し、水で３回洗浄する。生成物を、真空オーブン内、４０℃で７２時間乾燥させる。収率６４％。
表８．２に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で合成される：
Figure 0006441831
４−［４−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−シアノ−エチル］フェニル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル（Ｒ１８）の合成
Figure 0006441831
 ステップ１：中間体Ｉ−８．１の合成
ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−シアノ−３−フルオロボロン酸（０．１６ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）に、Ｉ−１．１．１（０．３ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびビス（ビス（１，２−ジフェニルホスフィノ）エタン）パラジウム（０）（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で１５分間脱気する。水（１ｍＬ）中の炭酸カリウム（０．２３ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、再度１５分間脱気する。反応混合物を８０℃で終夜撹拌し、その後、真空で濃縮する。粗残留物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン １：４）で精製する。収率：５４％。
ステップ２：Ｒ１８の合成
Ｉ−８．１（０．１６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をギ酸（２ｍＬ）に溶解し、５０℃で２０分間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ９８：２）で精製する。収率：５２％。
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロパンアミド（Ｒ５）の合成
Figure 0006441831
 ＤＣＭ（１２ｍＬ）中のＲ１．２（２．００ｇ、５．８ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加し、反応混合物を３時間撹拌する。次いで、反応混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭおよび水に溶解する。溶液をフリーズドライする。収率９５％超 ｍ／ｚ２４３［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．５２分、ＬＣ−ＭＳ法Ｚ０１８＿Ｓ０４。
アミン
（２Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸（Ｒ４）の合成
Figure 0006441831
 ステップ１：中間体Ｉ−６．１の合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＲ１３（１．００ｇ、４．６ｍｍｏｌ）に、１Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（ｂｕｔｙｌｄｉｃａｒｂｏｎａｔ）（１．１９ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で１２時間撹拌する。ｐＨを１Ｍ ＨＣｌで４に調整する。混合物をＤＣＭで抽出する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。収率９５％超、ｍ／ｚ２８４［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．７８分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ００１＿００４。
ステップ２：Ｒ４の合成
ジオキサン（３０ｍＬ）中のＩ−６．１（３．５０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（０．４４ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）−６ｍＬの水に溶解したもの−を滴下添加する。反応混合物を６０℃に１２時間加熱する。追加で３．５当量のＬｉＯＨを添加し、混合物を６０℃に追加で２４時間加熱する。反応混合物を水およびＤＣＭで抽出する。水性層をＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで３回抽出する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。収率９５％超、ｍ／ｚ２５６［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．８２分、ＬＣ−ＭＳ法Ｚ０１８＿Ｓ０４。
ハロゲン化物
５−ブロモ−２−メチル−イソインドリン（Ｒ１５）の合成
Figure 0006441831
 メタノール（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のＲ１４（１．８５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の混合物のｐＨを、酢酸で約５に調整する。次いで、３７％ホルマリン溶液（１．２８ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌する。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．７４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を追加で１２時間撹拌する。混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を残留物に添加する。有機層をＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。残留物をジエチルエーテルに溶解し、エーテル性ＨＣｌを滴下添加する。得られた沈殿を濾過除去する。収率６２％ ｍ／ｚ２１２／２１４［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．６５分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１２＿Ｓ０１。
５−ブロモ−２−メチルスルホニル−ベンゾニトリル（Ｒ１７）の合成
Figure 0006441831
 ステップ１：中間体Ｉ−７．１の合成
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（１０．０５ｇ、５０．２５ｍｍｏｌ）に、ナトリウムメタンチオレート（３．８７ｇ、５５．２７ｍｍｏｌ）を０℃で小分けにして添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌する。ナトリウムメタンチオレート（１．０６ｇ、１５．０７ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに２時間撹拌する。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、沈殿物を濾過除去し、真空、５０℃で乾燥させる。
収率８８％ ｍ／ｚ２２８／２３０［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．２６分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１８＿Ｓ０１。
ステップ２：Ｒ１７の合成
ジクロロメタン中のＩ−７．１（１０．１０ｇ、４４．２８ｍｍｏｌ）に、３−クロロ過安息香酸（１９．８５ｇ、８８．５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で終夜撹拌する。３−クロロ過安息香酸（３．９７ｇ、１７．７１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜、再度撹拌する。沈殿物を濾過除去し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出する。水性層をジクロロメタンで洗浄する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。
収率９７％ ｍ／ｚ２７７／２７９［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．８８分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
ボロン酸またはエステル
１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（Ｒ１２）の合成
Figure 0006441831
 ステップ１：中間体Ｉ−５．１の合成
アセトニトリル（７５０ｍＬ）中のＲ１０（２５．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）に、ＭｅＩ（１５ｍＬ、２４１ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（６０．０ｇ、４３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で２時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濃縮する。水および酢酸エチルを残留物に添加する。水で２回抽出した有機層を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。収率５６％、ｍ／ｚ２４０／２４２［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．４８分、ＬＣ−ＭＳ法Ｘ００１＿００４。
表９に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で合成される：
Figure 0006441831
ステップ２：中間体Ｉ−５．２の合成
Ｉ−５．１（１５．０ｇ、６３ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（３０ｍＬ、６１８ｍｍｏｌ）を、１２５℃に７２時間加熱する。冷却した反応混合物に、ＤＣＭを添加し、水および１Ｍ ＨＣｌで抽出する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。結晶化した残留物をＤＣＭに溶解し、メタノールを添加し、ＤＣＭを真空下で除去する。結晶化した生成物を吸引（ｓｕｎｃｔｉｏｎ）で濾過し、冷メタノールで洗浄する。収率６３％、ｍ／ｚ２２６／２２８［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間１．１６分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ００１＿００３。
表１０に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で合成される：
Figure 0006441831
ステップ３：中間体Ｒ１２の合成
無水ジオキサン（４００ｍＬ）中のＩ−５．２（３２．０ｇ、１４２ｍｍｏｌ）に、Ｒ１１（５４．４ｇ、２４１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４１．６ｇ、４２４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をアルゴンでパージし、ジクロロメタン（１１．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）との複合体としての［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を添加し、混合物を９０℃に２時間加熱する。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥＡ＝７０：３０）によって精製する。収率７２％、ｍ／ｚ２７４［Ｍ＋Ｈ］＋、保持時間０．６７分、ＬＣ−ＭＳ法Ｖ０１１＿Ｓ０１。
表１１に示す通りの下記の中間体は、適切な中間体から、同様の方式で合成される：
Figure 0006441831
（ｒｔ＝保持時間）脱保護方法：ＴＳＡ（トルエンスルホン酸、例２参照）、ＳＩ（トリメチルシリルヨージド、例３参照）、ＦＡ（ギ酸、例１参照）、TFA（トリフルオロ酢酸）。
Figure 0006441831
Figure 0006441831

Figure 0006441831

Figure 0006441831

Figure 0006441831

Figure 0006441831
例の分析データ
Figure 0006441831
Figure 0006441831
薬理学的データ
本発明の他の特色および利点は、本発明の原理を例として例証する、下記のより詳細な例から明らかとなるであろう。
ヒトＤＰＰＩ（カテプシンＣ）の阻害
材料：マイクロタイタープレート（オプティプレート−３８４Ｆ）は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入した（製品番号６００７２７０）。基質Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣは、Ｂｉｏｔｒｅｎｄから（製品番号８０８７５６カスタムペプチド）であった。ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ：ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ ａｌｂｕｍｉｎ；製品番号Ａ３０５９）およびジチオスレイトール（ＤＴＴ：ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ；製品番号Ｄ０６３２）は、Ｓｉｇｍａからであった。ＴａｇＺｙｍｅ緩衝液はＲｉｅｄｅｌ−ｄｅ−Ｈａｅｎから（製品番号０４２６９）であり、ＮａＣｌはＭｅｒｃｋから（製品番号１．０６４０４．１０００）であり、モルホリノエタンスルホン酸（ＭＥＳ：ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈａｎｅ ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）はＳｅｒｖａから（製品番号２９８３４）であった。ＤＰＰ１阻害剤Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−ＤＭＫはＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ（製品番号０３ＤＫ００６２５）から購入した。組換えヒトＤＰＰＩはＰｒｏｚｙｍｅｘから購入した。すべての他の材料は、市販されている最高グレードのものであった。
下記の緩衝液を使用した：ＭＥＳ緩衝液：２５ｍＭのＭＥＳ、５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ６．０に調整したもの、０．１％ＢＳＡを含有する；ＴＡＧＺｙｍｅ緩衝液：２０ｍＭのＮａＨ2ＰＯ4、１５０ｍＭのＮａＣｌ、ＨＣｌでｐＨ６．０に調整したもの。
アッセイ条件：組換えヒトＤＰＰＩをＴＡＧＺｙｍｅ緩衝液中で希釈して、１Ｕ／ｍｌ（それぞれ３８．１μｇ／ｍｌ）とし、次いで、システアミン水溶液（２ｍＭ）と１：２比で混合することによって活性化し、室温で５分間インキュベートした。
アクアビデスト（４％ＤＭＳＯを含有する、最終ＤＭＳＯ濃度１％）中の５ｕＬの試験化合物（最終濃度０．１ｎＭ〜１００μＭ）を、ＭＥＳ緩衝液中１０μＬのＤＰＰＩ（最終濃度０．０１２５ｎｇ／μＬ）と混合し、１０分間インキュベートした。次いで、ＭＥＳ緩衝液中５μＬの基質（最終濃度５０μＭ）を添加した。次いで、マイクロタイタープレートを室温で３０分間インキュベートした。次いで、ＭＥＳ緩衝液中１０μＬのＧｌｙ−Ｐｈｅ−ＤＭＫ（最終濃度１μＭ）を添加することによって、反応を停止した。ウェル中の蛍光は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ＤｅｖｉｃｅｓスペクトラマックスＭ５蛍光リーダー（Ｅｘ３６０ｎｍ、Ｅｍ４６０ｎｍ）またはＥｎｖｉｓｉｏｎ蛍光リーダー（Ｅｘ３５５ｎｍ、Ｅｍ４６０ｎｍ）を使用して決定した。
各アッセイマイクロタイタープレートは、非阻害酵素活性（１００％対照；高値）のための基準としてのビヒクル対照（ビデスト＋０．０７５％ＢＳＡ中１％ＤＭＳＯ）を加えたウェル、およびバックグラウンド蛍光（０％対照；低値）のための対照としての阻害剤（ビデスト＋１％ＤＭＳＯ＋０．０７５％ＢＳＡ中Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−ＤＭＫ、最終濃度１μＭ）を加えたウェルを含有していた。
データの分析は、下記の式を使用してバックグラウンド蛍光を減算した後、ビヒクル対照の蛍光と比較した、試験化合物の存在下における蛍光のパーセンテージを算出することによって実施した：
（ＲＦＵ（試料）−ＲＦＵ（バックグラウンド））＊１００／（ＲＦＵ（対照）−ＲＦＵ（バックグラウンド））
これらの算出からのデータを使用して、ＤＰＰＩの阻害のためのＩＣ50値をそれぞれ生成した。
Figure 0006441831
ヒトカテプシンＫの阻害
材料：マイクロタイタープレート（オプティプレート−３８４Ｆは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入した（製品番号６００７２７０）。基質Ｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＡＭＣは、Ｂｉｏｍｏｌから（製品番号Ｐ−１４２）であった。Ｌ−システイン（製品番号１６８１４９）は、Ｓｉｇｍａからであった。酢酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ ａｃｔｅｔａｔｅ）はＭｅｒｃｋから（製品番号６２６８．０２５０）であり、ＥＤＴＡはＦｌｕｋａから（製品番号０３６８０）であった。阻害剤Ｅ−６４は、Ｓｉｇｍａから購入した（製品番号Ｅ３１３２）。組換えヒトカテプシンＫプロ酵素は、Ｂｉｏｍｏｌから購入した（製品番号ＳＥ−３６７）。すべての他の材料は、市販されている最高グレードのものであった。
下記の緩衝液を使用した：活性化緩衝液：３２．５ｍＭの酢酸ナトリウム、ＨＣｌでｐＨ３．５に調整したもの、アッセイ緩衝液：１５０ｍＭの酢酸ナトリウム、４ｍＭのＥＤＴＡ、２０ｍＭのＬ−システイン、ＨＣｌでｐＨ５．５に調整したもの。
アッセイ条件：プロ酵素を活性化するために、５μｌのプロカテプシンＫを１ｕｌの活性化緩衝液と混合し、室温で３０分間インキュベートした。
アクアビデスト（４％ＤＭＳＯを含有する、最終ＤＭＳＯ濃度１％）中の５μＬの試験化合物（最終濃度０．１ｎＭ〜１００μＭ）を、アッセイ緩衝液（最終濃度２ｎｇ／μＬ）中１０ｕＬのカテプシンＫと混合し、１０分間インキュベートした。次いで、アッセイ緩衝液中５μＬの基質（最終濃度１２．５μＭ）を添加した。次いで、プレートを室温で６０分間インキュベートした。次いで、アッセイ緩衝液中１０μＬのＥ６４（最終濃度１μＭ）を添加することによって、反応を停止した。ウェル中の蛍光は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ＤｅｖｉｃｅｓスペクトラマックスＭ５蛍光リーダー（Ｅｘ３６０ｎｍ、Ｅｍ４６０ｎｍ）を使用して決定した。
各アッセイマイクロタイタープレートは、非阻害酵素活性（１００％対照；高値）のための基準としてのビヒクル対照（ビデスト中１％ＤＭＳＯ）を加えたウェル、およびバックグラウンド蛍光（０％対照；低値）のための対照としての阻害剤（ビデスト＋１％ＤＭＳＯ中Ｅ６４、最終濃度１μＭ）を加えたウェルを含有している。データの分析は、バックグラウンド蛍光を減算した後、ビヒクル対照の蛍光と比較した、試験化合物の存在下における蛍光のパーセンテージを算出することによって実施した：
（ＲＦＵ（試料）−ＲＦＵ（バックグラウンド））＊１００／（ＲＦＵ（対照）−ＲＦＵ（バックグラウンド））
これらの算出からのデータを使用して、カテプシンＫの阻害のためのＩＣ50値をそれぞれ生成した。
Figure 0006441831
試験化合物とのインキュベーション後の、Ｕ９３７細胞質溶解物調製物における好中球エラスターゼ活性の決定
材料：
オプティプレート３８４Ｆは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから（製品番号６００７２７０番）購入した。２４ウェルヌンクロン細胞培養プレート（１４２４７５番）および９６ウェルプレート（２６７２４５番）は、Ｎｕｎｃからであった。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ：Ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄ）は、Ｓｉｇｍａから（製品番号Ｄ８４１８）であった。ノニデット−Ｐ４０（ＮＰ４０）は、ＵＳＢｉｏｌｏｇｉｃａｌから（製品番号Ｎ３５００）であった。
好中球エラスターゼに特異的な基質は、Ｂａｃｈｅｍから（ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＡＭＣ；製品番号Ｉ−１２７０）であった。
ヒト好中球エラスターゼは、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍから（製品番号３２４６８１）であった。
緩衝液：
トリス緩衝液（１００ｍＭトリス；１Ｍ ＮａＣＬ；ｐＨ７．５）
トリス緩衝液＋ＨＳＡ０．１％；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍからのヒト血清アルブミン（カタログ番号１２６６５８）
セリン−プロテアーゼ緩衝液（２０ｍＭトリス；１００ｍＭ ＮａＣＬ；ｐＨ７．５）＋０．１％ＨＳＡ
セリンプロテアーゼ溶解緩衝液：２０ｍＭトリス−ＨＣＬ；１００ｍＭ ＮａＣｌ ｐＨ７．５；＋０．２％ノニデット−Ｐ４０；
ＰＢＳ：ＣａおよびＭｇを加えていないリン酸緩衝生理食塩水、Ｇｉｂｃｏから
細胞培養：
懸濁液中、３７℃および５％ＣＯ２で培養した、ＥＣＡＣＣからのＵ９３７（カタログ番号８５０１１４４０）。
細胞密度：０．２〜１ Ｍｉｏ細胞／ｍｌ。
培地：Ｇｉｂｃｏからの、１０％ＦＣＳを加えたＲＰＭＩ１６４０グルタマックス（６１８７０番）
細胞播種および処理：
１００％ＤＭＳＯ中の化合物を、１０％ＤＭＳＯを加えた培地（−ＦＣＳ）中で希釈し、計画された実験に従ってさらに希釈した。
２０μｌの化合物溶液を、２４ウェルプレートのそれぞれのウェルに移し（ｔｒａｎｆｅｒｒｅｄ）、１’１０５細胞／ｍｌを含有する２ｍｌの細胞懸濁液／ウェルで希釈した（ＤＭＳＯの最終濃度＝０．１％）。化合物希釈係数＝１００
化合物（最大７つの濃縮物）を、３つのウェルを用いて三通りに、ＤＭＳＯ０．１％対照について試験し、培地変更なしに、３７℃、５％ＣＯ２および９５％相対湿度で４８時間インキュベート（ｉｎｃｕｂａｔｅｔ）した。
細胞収穫および細胞溶解物：
細胞懸濁液を２，２ｍｌのエッペンドルフカップに移す。細胞を遠心分離（４００×ｇ；５分；室温）によって培地から分離し、上清を廃棄する。１ｍｌのＰＢＳに再懸濁し、遠心分離（４００×ｇ；５分；室温）し、細胞をＰＢＳで２回洗浄する。１００μｌのセリン溶解緩衝液（氷冷）を細胞ペレットに添加し、ペレットを再懸濁し、氷上に１５分間保存する。１５０００×ｇ、４℃での１０分間にわたる遠心分離により、残屑を除去する。８０〜１００μｌの溶解物上清を９６ウェルプレートに移し、−８０℃で直ちに保存する。
好中球エラスターゼ活性（ａｃｔｉｖｉｙ）アッセイ：
凍結した溶解物を３７℃で１０分間解凍し、氷上に保存した。タンパク質含有量をブラッドフォードタンパク質アッセイで決定した。溶解物を、セリンプロテアーゼ緩衝液＋ＨＳＡ中０．２〜０．５ｍｇ／ｍｌタンパク質に希釈した。
標準：ＮＥ（トリス緩衝液中１００μｇ／ｍｌのストック溶液；−８０℃で保存したもの）をトリス緩衝液＋ＨＳＡ中で７５０ｎｇ／ｍｌに希釈し、標準曲線のためにさらに１：２連続希釈した。緩衝液、ブランク、標準および溶解物試料を、３８４ウェルプレートに移した。
ピペッティング計画
ブランク： ５μｌのトリス緩衝液＋１０μｌのトリス緩衝液＋ＨＳＡ＋５μｌの基質
標準： ５μｌのトリス緩衝液＋１０μｌのＮＥ（異なる濃度）＋５μｌの基質
溶解物： ５μｌのトリス緩衝液＋１０μｌの溶解物（Ｌｙｓａｔ）＋５μｌの基質
蛍光の増大（Ｅｘ３６０ｎｍ／Ｅｍ４６０ｎｍ）は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ＤｅｖｉｃｅスペクトラマックスＭ５蛍光リーダーで３０分間かけて決定する。動的低減（Ｖｍａｘ単位／秒）；４ｖｍａｘ点。好中球エラスターゼの量（ｎｇ／ｍｌ）は、標準曲線およびスペクトラマックスソフトウェアを使用して算出する。結果を、エクセルの式関数を使用して、ｎｇ／ｍｇ溶解物タンパク質に内挿する。化合物で処理した溶解物試料におけるパーセント阻害を、ＤＭＳＯで処理した対照−試料と比べて算出する（１００−（化合物−試料＊１００）／対照−試料）。
試験化合物は、好中球エラスターゼの０％〜１００％阻害の間の値を与えるであろう。ＩＣ５０は、ＧｒａｐｈＰａｄプリズム；非線形当てはめ（ログ（阻害剤）対応答−−可変傾斜）を使用して算出する。ＩＣ５０値は試験化合物の濃度として内挿され、これは、５０％（ＤＭＳＯで処理した対照と比べて）の好中球エラスターゼ活性低減につながる。
Figure 0006441831
 ヒト肝臓ミクロソームを用いる代謝的安定性の決定
試験化合物の代謝退化を、プールしたヒト肝臓ミクロソームを用いて３７℃でアッセイする。時点ごとに１００μｌの最終インキュベーション体積は、ＴＲＩＳ緩衝液ｐＨ７．６（０．１Ｍ）、塩化マグネシウム（５ｍＭ）、ミクロソームタンパク質（１ｍｇ／ｍｌ）および１μＭの最終濃度の試験化合物を含有している。３７℃での短いプレインキュベーション期間の後、ベータ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元形態（ＮＡＤＰＨ、１ｍＭ）の添加によって反応を開始し、異なる時点の後、アリコートをアセトニトリル中に移すことによって終了させる。加えて、ＮＡＤＰＨを用いないインキュベーションにおいてＮＡＤＰＨ非依存性退化をモニターし、最終時点で終了させる。ＮＡＤＰＨ非依存性インキュベーション後に残っている試験化合物［％］は、パラメーターｃ（対照）（代謝的安定性）によって反映される。クエンチしたインキュベーションを、遠心分離（１０’０００ｇ、５分）によってぺレット化する。上清のアリコートを、親化合物の量についてＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってアッセイする。
半減期（ｔ１／２ ＩＮＶＩＴＲＯ）を、濃度−時間プロフィールの片対数プロットの傾斜によって決定する。固有クリアランス（ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ）は、インキュベーション中におけるタンパク質の量を考慮することによって算出される：
ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ［μｌ／分／ｍｇタンパク質］＝（ｌｎ２／（半減期［分］＊タンパク質含有量［ｍｇ／ｍｌ］））＊１’０００。
上述した代謝的安定性アッセイにおける選択された化合物の半減期（ｔ１／２ ＩＮＶＩＴＲＯ）値を、下記の表に収載する。
Figure 0006441831
組合せ
一般式Ｉの化合物を、単独で、または本発明に従う式Ｉの他の活性物質と組み合わせて使用してよい。一般式Ｉの化合物を、他の薬理的活性物質と組み合わせてもよい。これらは、β２−アドレナリン受容体アゴニスト（短時間および長時間作用型）、抗コリン剤（短時間および長時間作用型）、抗炎症ステロイド薬（経口および局所コルチコステロイド）、クロモグリケート、メチルキサンチン、解離性グルココルチコイド模倣薬、ＰＤＥ３阻害剤、ＰＤＥ４−阻害剤、ＰＤＥ７−阻害剤、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＥＧＦＲ−阻害剤、ドーパミンアゴニスト、ＰＡＦアンタゴニスト、リポキシンＡ４誘導体、ＦＰＲＬ１モジュレーター、ＬＴＢ４−受容体（ＢＬＴ１、ＢＬＴ２）アンタゴニスト、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニスト、デュアルヒスタミンＨ１／Ｈ３−受容体アンタゴニスト、ＰＩ３−キナーゼ阻害剤、非受容体チロシンキナーゼの阻害剤、例えば、ＬＹＮ、ＬＣＫ、ＳＹＫ、ＺＡＰ−７０、ＦＹＮ、ＢＴＫまたはＩＴＫ、ＭＡＰキナーゼの阻害剤、例えば、ｐ３８、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３またはＳＡＰ、ＮＦ−κＢシグナリング経路の阻害剤、例えば、ＩＫＫ２キナーゼ阻害剤、ｉＮＯＳ阻害剤、ＭＲＰ４阻害剤、ロイコトリエン生合成（ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｅ）阻害剤、例えば、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤、ｃＰＬＡ２阻害剤、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤またはＦＬＡＰ阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ：Ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、ＤＰ１−受容体モジュレーター、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ＣＣＲ３アンタゴニスト、ＣＣＲ4アンタゴニスト、ＣＣＲ１アンタゴニスト、ＣＣＲ５アンタゴニスト、ＣＣＲ６アンタゴニスト、ＣＣＲ７アンタゴニスト、ＣＣＲ８アンタゴニスト、ＣＣＲ９アンタゴニスト、ＣＣＲ３０アンタゴニスト、ＣＸＣＲ3アンタゴニスト、ＣＸＣＲ4アンタゴニスト、ＣＸＣＲ2アンタゴニスト、ＣＸＣＲ1アンタゴニスト、ＣＸＣＲ５アンタゴニスト、ＣＸＣＲ６アンタゴニスト、ＣＸ３ＣＲ3アンタゴニスト、ニューロキニン（ＮＫ１、ＮＫ２）アンタゴニスト、スフィンゴシン１−リン酸受容体モジュレーター、スフィンゴシン１リン酸リアーゼ阻害剤、アデノシン受容体モジュレーター、例えば、Ａ２ａ−アゴニスト、プリン作動性受容体（ｒｅｚｅｐｔｏｒｓ）のモジュレーター、例えば、Ｐ２Ｘ７阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）活性化剤、ブラジキニン（ＢＫ１、ＢＫ２）アンタゴニスト、ＴＡＣＥ阻害剤、ＰＰＡＲガンマモジュレーター、Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤、インターロイキン１−ベータ変換酵素（ＩＣＥ）阻害剤、トール様受容体（ＴＬＲ）モジュレーター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＶＬＡ−４アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１阻害剤、ＳＨＩＰアゴニスト、ＧＡＢＡａ受容体アンタゴニスト、ＥＮａＣ−阻害剤、プロスタシン−阻害剤、マトリプターゼ−阻害剤、メラノコルチン受容体（ＭＣ１Ｒ、ＭＣ２Ｒ、ＭＣ３Ｒ、ＭＣ４Ｒ、ＭＣ５Ｒ）モジュレーター、ＣＧＲＰアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、ＴＮＦαアンタゴニスト、抗ＴＮＦ抗体、抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体、抗ＣＤ４６抗体、抗ＩＬ−１抗体、抗ＩＬ−２抗体、抗ＩＬ−４抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩＬ−１３抗体、抗ＩＬ−４／ＩＬ−１３抗体、抗ＴＳＬＰ抗体、抗ＯＸ４０抗体、ムコレギュレーター（ｍｕｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ）、免疫治療剤、気道の腫脹に対する化合物、咳に対する化合物、ＶＥＧＦ阻害剤、ＮＥ−阻害剤、ＭＭＰ９阻害剤、ＭＭＰ１２阻害剤だけでなく、２つまたは３つの活性物質の組合せも包含する。
好ましいのは、ベータミメティック、抗コリン剤、コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害剤、ＬＴＤ４−アンタゴニスト、ＥＧＦＲ−阻害剤、ＣＲＴＨ２阻害剤、５−ＬＯ−阻害剤、ヒスタミン受容体アンタゴニストおよびＳＹＫ−阻害剤、ＮＥ−阻害剤、ＭＭＰ９阻害剤、ＭＭＰ１２阻害剤だけでなく、２つまたは３つの活性物質の組合せ、すなわち：
・ コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害剤、ＣＲＴＨ２−阻害剤またはＬＴＤ４−アンタゴニストを加えたベータミメティック、
・ ベータミメティック、コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害剤、ＣＲＴＨ２−阻害剤またはＬＴＤ４−アンタゴニストを加えた抗コリン剤、
・ ＰＤＥ４−阻害剤、ＣＲＴＨ２−阻害剤またはＬＴＤ４−アンタゴニストを加えたコルチコステロイド、
・ ＣＲＴＨ２−阻害剤またはＬＴＤ４−アンタゴニストを加えたＰＤＥ４−阻害剤
・ ＬＴＤ４−アンタゴニストを加えたＣＲＴＨ２−阻害剤
もである。
適応症
本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、医薬品として、特に、ジペプチジルペプチダーゼＩ活性の阻害剤としての活性を有し、故に、以下の治療において使用され得る：
１．呼吸器：気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬物誘発性（アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性を包含する）および粉塵誘発性喘息を包含する、間欠的および持続的両方ならびにすべての重症度の喘息、ならびに気道過敏性の他の原因を包含する気道の閉塞性疾患；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；感染性および好酸球性気管支炎を包含する気管支炎；肺気腫；アルファ１−アンチトリプシン欠乏症、気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；特発性線維化性肺胞炎、特発性間質性肺炎、線維症併発抗腫瘍療法、ならびに慢性感染症（結核およびアスペルギルス症ならびに他の真菌感染症を包含する）を包含する肺線維症；肺移植の合併症；肺血管系の脈管および血栓障害、多発性血管炎（ウェゲナー肉芽腫症）ならびに肺高血圧症；気道の炎症および分泌状態に関連する慢性咳、ならびに医原性咳の治療を包含する鎮咳作用；薬物性鼻炎および血管運動神経性鼻炎を包含する急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎（花粉症）を包含する通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻ポリープ；風邪を包含する急性ウイルス感染症、ならびに、呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス（ＳＡＲＳを包含する）およびアデノウイルスによる感染症；
２．皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏反応；植物性および光線皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、じんましん、血管性浮腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増多症、円形脱毛症、男性型脱毛症、スイート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚がんおよび他の異形成病変；固定薬疹を包含する薬物誘発性障害；
３．目：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を包含する結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に影響を及ぼす自己免疫、変性または炎症性障害；交感性眼炎を包含する眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌および細菌を包含する感染症；
４．泌尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を包含する腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性（間質性）膀胱炎ならびにハナー潰瘍を包含する膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰腟炎；ペイロニー病；***不全（男性および女性両方）；
５．同種移植の拒絶反応：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは角膜の移植後、または輸血後の、急性および慢性；あるいは慢性移植片対宿主病；
６．関節リウマチ、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、バセドウ病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性（ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐａｅｎｉｃ）紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質症候群およびセザリー（Ｓａｚａｒｙ）症候群を包含する、他の自己免疫およびアレルギー性障害；
７．腫瘍学：前立腺、***、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳腫瘍を包含する一般的ながん、ならびに、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫等、骨髄（白血病を包含する）およびリンパ球増殖系に影響を及ぼす悪性腫瘍の治療；転移性疾患および腫瘍再発ならびに腫瘍随伴症候群の予防および治療を包含する；ならびに、
８．感染性疾患：陰部疣贅、尋常性疣贅、足底疣贅、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫、天然痘、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状ヘルペスウイルス（ＶＺＶ）、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、パラ−インフルエンザ等のウイルス疾患；結核およびトリ型結核菌、ハンセン病等の細菌性疾患；真菌性疾患、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコックス髄膜炎、ニューモシスティス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｎｉｉ）、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染症およびリーシュマニア症等の他の感染性疾患。
９．疼痛：カテプシンＣ欠損マウスからの最近の文献データは、痛覚におけるカテプシンＣの調節性役割を暗示している。したがって、カテプシンＣの阻害剤は、種々の形態の慢性疼痛、例えば、炎症性または神経因性疼痛の臨床状況においても有用となり得る。
上述した疾患および状態の治療のために、治療有効用量は、概して、本発明の化合物の投薬量当たり、体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ；好ましくは、投薬量当たり、体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲内となる。例えば、７０ｋｇの人物への投与のためには、投薬量範囲は、本発明の化合物の投薬量当たり、約０．７ｍｇ〜約７０００ｍｇ、好ましくは、投薬量当たり、約７．０ｍｇ〜約１４００ｍｇとなるであろう。最適な投薬レベルおよびパターンを決定するために、ある程度の日常的な用量最適化が必要とされ得る。活性成分は、１日に１〜６回投与され得る。
実際の薬学的有効量または治療投薬量は、当然ながら、患者の年齢および体重、投与ルート、ならびに疾患の重症度等、当業者によって公知の要因によって決まることになる。いずれの事例でも、活性成分は、薬学的有効量を患者の特有の状態に基づいて送達させる投薬量および様式で投与されることになる。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕式１の化合物またはその塩。
Figure 0006441831
1
（式中、
Ｒ 1 は、Ｈ、Ｃ 1-6 −アルキル−、ハロゲン、ＨＯ−、Ｃ 1-6 −アルキル−Ｏ−、Ｈ 2 Ｎ−、Ｃ 1-6 −アルキル−ＨＮ−、（Ｃ 1-6 −アルキル） 2 Ｎ−およびＣ 1-6 −アルキル−Ｃ（Ｏ）ＨＮ−の中から独立に選択されるか、
または、２つのＲ 1 は、一緒になって、Ｃ 1-4 −アルキレンであり、
Ｒ 2 は、
・ Ｒ 2.1 、
・ Ｒ 2.1 から独立に選択される１、２または３つの残基で置換されていてもよく、１つのＲ 2.3 で置換されていてもよい、アリール−、
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） 2 、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ 5-10 −ヘテロアリール−であって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ 2.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ 2.2 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の炭素原子が、１つのＲ 2.3 で置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１つのＲ 2.4 で置換されていてもよい、Ｃ 5-10 −ヘテロアリール−、−ならびに
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） 2 、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ 5-10 −ヘテロシクリル−であって、この環が、完全または部分飽和であり、前記環の炭素原子が、１、２または３または４つのＲ 2.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ 2.2 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の炭素原子が、１つのＲ 2.3 または１つのＲ 2.5 で置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１つのＲ 2.4 で置換されていてもよい、Ｃ 5-10 −ヘテロシクリル−
の中から選択されるか、あるいは
・ Ｒ 2 およびＲ 4 は、フェニル環の２個の隣接する炭素原子と一緒になって、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） 2 、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員のアリールまたはヘテロアリールであって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ 2.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ 2.2 で互いに独立に置換されていてもよい、５または６員のアリールまたはヘテロアリール
であり、
Ｒ 2.1 は、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ 1-6 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ａ−、Ｃ 1-6 −アルキル−Ａ−、Ｃ 3-8 −シクロアルキル−Ａ−、Ｃ 1-6 −ハロアルキル−Ａ−、Ｒ 2.1.1 −Ｃ 1-6 −アルキレン−Ａ−、Ｃ 1-6 −アルキル−Ａ−Ｃ 1-6 −アルキレン−、Ｃ 3-8 −シクロアルキル−Ａ−Ｃ 1-6 −アルキレン−、Ｃ 1-6 −ハロアルキル−Ａ−Ｃ 1-6 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ｃ 1-6 −アルキレン−Ａ−Ｃ 1-6 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ａ−Ｃ 1-6 −アルキレン−、ＨＯ−Ｃ 1-6 −アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ 1-6 −アルキレン−Ａ−Ｃ 1-6 −アルキレン−、Ｃ 1-6 −アルキル−Ｏ−Ｃ 1-6 −アルキレン−Ａ−およびＣ 1-6 −アルキル−Ｏ−Ｃ 1-6 −アルキレン−Ａ−Ｃ 1-6 −アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ 2.1.1 は、
・ １、２または３つのＲ 2.1.1.1 で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、 ・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） 2 、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ 5-10 −ヘテロアリール−であって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.2 で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ 5-10 −ヘテロアリール−、−ならびに
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） 2 、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ 5-10 −ヘテロシクリル−であって、この環が、完全または部分飽和であり、前記環の炭素原子が、１、２または３または４つのＲ 2.1.1.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.2 で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ 5-10 −ヘテロシクリル−
の中から独立に選択され、
Ｒ 2.1.1.1 は、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ 1-6 −アルキル−、Ｃ 1-6 −アルキル−Ｏ−、Ｃ 1-6 −ハロアルキル−、Ｃ 1-6 −ハロアルキル−Ｏ−およびＣ 3-8 −シクロアルキル−の中から独立に選択され、
Ｒ 2.1.1.2 は、Ｏ＝、Ｃ 1-6 −アルキル−、Ｃ 1-6 −ハロアルキル−；Ｃ 3-8 −シクロアルキル−、Ｃ 1-6 −アルキル−Ｏ−Ｃ 1-6 −アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ 1-6 −アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチル−の中から独立に選択され、
Ｒ 2.2 は、Ｈ−Ａ−Ｃ 1-6 −アルキレン−、Ｃ 3-8 −シクロアルキル−、Ｃ 1-6 −アルキル−Ａ−Ｃ 1-6 −アルキレン−、Ｃ 3-8 −シクロアルキル−Ａ−Ｃ 1-6 −アルキレン−、Ｃ 1-6 −ハロアルキル−Ａ−Ｃ 1-6 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ａ−Ｃ 1-6 −アルキレン−、Ｃ 1-6 −アルキル−Ｓ（Ｏ） 2 −、Ｃ 1-6 −アルキル−Ｃ（Ｏ）−およびＲ 2.1.1 −Ａ−の中から独立に選択され、
Ｒ 2.3 およびＲ 4 は、一緒になって、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ 2.3.1 ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 2.3.1 ）−、−Ｎ（Ｒ 2.3.1 ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） 2 Ｎ（Ｒ 2.3.1 ）−、−Ｎ（Ｒ 2.3.1 ）Ｓ（Ｏ） 2 −、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） 2 −、Ｒ 2.3 、Ｒ 2.3 、−Ｃ（Ｒ 2.3.2 ）＝Ｃ（Ｒ 2.3.2 ）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ 2.3.2 ） 2 −Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ 2.3.2 ） 2 −、−Ｃ（Ｒ 2.3.2 ） 2 Ｎ（Ｒ 2.3.1 ）−、−Ｎ（Ｒ 2.3.1 ）Ｃ（Ｒ 2.3.2 ） 2 −および−Ｃ 1-4 −アルキレン−の中から選択され、
Ｒ 2.3.1 は、Ｈ、Ｃ 1-6 −アルキル−、Ｃ 1-6 −ハロアルキル−；Ｃ 3-8 −シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、（Ｃ 1-4 −アルキル）−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｈ 2 Ｎ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、（Ｃ 1-4 −アルキル）ＨＮ−Ｃ 1-4 −アルキレン−および（Ｃ 1-4 −アルキル） 2 Ｎ−Ｃ 1-4 −アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ 2.3.2 は、Ｈ、Ｃ 1-6 −アルキル−、Ｃ 1-6 −ハロアルキル−；Ｃ 3-8 −シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、（Ｃ 1-4 −アルキル）−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｈ 2 Ｎ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、（Ｃ 1-4 −アルキル）ＨＮ−Ｃ 1-4 −アルキレン−および（Ｃ 1-4 −アルキル） 2 Ｎ−Ｃ 1-4 −アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ 2.4 およびＲ 4 は、一緒になって、−Ｎ（Ｒ 2.4.1 ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 2.4.1 ）−、−Ｎ（Ｒ 2.4.1 ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） 2 Ｎ（Ｒ 2.4.1 ）−、−Ｎ（Ｒ 2.4.1 ）Ｓ（Ｏ） 2 −、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） 2 −、−Ｃ（Ｒ 2.4.2 ）＝Ｃ（Ｒ 2.4.2 ）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ 2.4.2 ） 2 Ｎ（Ｒ 2.4.1 ）−および−Ｎ（Ｒ 2.4.1 ）Ｃ（Ｒ 2.4.2 ） 2 −、−Ｃ 1-4 −アルキレン−の中から選択され、
Ｒ 2.4.1 は、Ｈ、Ｃ 1-6 −アルキル−、Ｃ 1-6 −ハロアルキル−；Ｃ 3-8 −シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、（Ｃ 1-4 −アルキル）−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｈ 2 Ｎ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、（Ｃ 1-4 −アルキル）ＨＮ−Ｃ 1-4 −アルキレン−および（Ｃ 1-4 −アルキル） 2 Ｎ−Ｃ 1-4 −アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ 2.4.2 は、Ｈ、Ｃ 1-6 −アルキル−、Ｃ 1-6 −ハロアルキル−；Ｃ 3-8 −シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、（Ｃ 1-4 −アルキル）−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｈ 2 Ｎ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、（Ｃ 1-4 −アルキル）ＨＮ−Ｃ 1-4 −アルキレン−および（Ｃ 1-4 −アルキル） 2 Ｎ−Ｃ 1-4 −アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ 2.5 およびＲ 4 は、一緒になって、−Ｃ（Ｒ 2.5.1 ）＝、＝Ｃ（Ｒ 2.5.1 ）−および−Ｎ＝の中から選択され、
Ｒ 2.5.1 は、Ｈ、Ｃ 1-6 −アルキル−、Ｃ 1-6 −ハロアルキル−；Ｃ 3-8 −シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、（Ｃ 1-4 −アルキル）−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｈ 2 Ｎ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、（Ｃ 1-4 −アルキル）ＨＮ−Ｃ 1-4 −アルキレン−および（Ｃ 1-4 −アルキル） 2 Ｎ−Ｃ 1-4 −アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ 3 は、ＨまたはＦであり、
Ｒ 4 は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、フェニル−Ｈ 2 Ｃ−Ｏ−、ＨＯ−、Ｃ 1-6 −アルキル−、Ｃ 1-6 −ハロアルキル−、Ｃ 3-8 −シクロアルキル−、Ｃ 1-6 −アルキル−Ｏ−、Ｃ 1-6 −ハロアルキル−Ｏ−、Ｃ 1-6 −アルキル−ＨＮ−、（Ｃ 1-6 −アルキル） 2 −ＨＮ−、Ｃ 1-6 −アルキル−ＨＮ−Ｃ 1-4 −アルキレン−および（Ｃ 1-6 −アルキル） 2 −ＨＮ−Ｃ 1-4 −アルキレン−の中から独立に選択され、
Ａは、結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ 5 ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 5 ）−、−Ｎ（Ｒ 5 ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） 2 Ｎ（Ｒ 5 ）−、−Ｎ（Ｒ 5 ）Ｓ（Ｏ） 2 −、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ 5 ）−Ｎ（Ｒ 5 ）−、−Ｎ（Ｒ 5 ）（ＮＲ 5 ＝）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（＝ＮＲ 5 ） 2 −Ｎ（Ｒ 5 ）−、−Ｎ（Ｒ 5 ）（ＮＲ 5 ＝） 2 Ｓ−、−Ｃ（Ｒ 5 ）＝Ｃ（Ｒ 5 ）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） 2 −、−Ｓ（＝ＮＲ 5 ）−、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ 5 ）−、−Ｓ（＝ＮＲ 5 ） 2 −、−（Ｒ 5 ）（Ｏ）Ｓ＝Ｎ−、−（Ｒ 5 Ｎ＝）（Ｏ）Ｓ−および−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ 5 ）Ｓ−の中から独立に選択され、
Ｒ 5 は、Ｈ、Ｃ 1-6 −アルキル−およびＮＣ−の中から独立に選択される）
〔２〕Ｒ 1 がＲ 1.a であり、Ｒ 1.a が、Ｈ、Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｆ−およびＨＯ−の中から独立に選択される、前記〔１〕に記載の式１の化合物。
〔３〕Ｒ 4 がＲ 4.a であり、Ｒ 4.a が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、フェニル−Ｈ 2 Ｃ−Ｏ−、ＨＯ−、Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−およびＣ 1-4 −ハロアルキル−Ｏ−である、前記〔１〕または〔２〕に記載の式１の化合物。
〔４〕Ｒ 4 がＲ 4.b であり、Ｒ 4.b がＨまたはＦである、前記〔１〕から〔３〕に記載の式１の化合物。
〔５〕ＡがＡ a であり、Ａ a が、結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 5 ）−、−Ｎ（Ｒ 5 ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） 2 Ｎ（Ｒ 5 ）−、−Ｎ（Ｒ 5 ）Ｓ（Ｏ） 2 −、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） 2 −、−（Ｒ 5 ）（Ｏ）Ｓ＝Ｎ−、−（Ｒ 5 Ｎ＝）（Ｏ）Ｓ−および、−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ 5 ）Ｓ−の中から独立に選択され、Ｒ 5 がＲ 5.a であり、Ｒ 5.a が、Ｈ、Ｃ 1-4 −アルキル−およびＮＣ−の中から独立に選択される、前記〔１〕から〔４〕に記載の式１の化合物。
〔６〕Ｒ 2 がＲ 2.1 であり、
Ｒ 2.1 がＲ 2.1.a であり、Ｒ 2.1.a が、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ａ−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ａ−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−Ａ−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−Ａ−、Ｒ 2.1.1 −Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、ＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−およびＣ 1-4 −アルキル−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−の中から選択され、
Ｒ 2.1.1 がＲ 2.1.1.a であり、Ｒ 2.1.1.a が、
・ Ｒ 2.1.1.1 から独立に選択される１、２または３つの残基で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） 2 、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ 5-10 −ヘテロアリール−であって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.2 で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ 5-10 −ヘテロアリール−、−ならびに
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） 2 、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ 5-10 −ヘテロシクリル−であって、この環が、完全または部分飽和であり、前記環の炭素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.2 で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ 5-10 −ヘテロシクリル−
の中から選択され、
Ｒ 2.1.1.1 が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−Ｃ 1-4 −ハロアルキル−Ｏ−およびＣ 3-6 −シクロアルキル−の中から独立に選択され、
Ｒ 2.1.1.2 が、Ｏ＝、Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−；Ｃ 3-6 −シクロアルキル−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ 1-4 −アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチルの中から独立に選択される、前記〔１〕から〔５〕に記載の式１の化合物。
〔７〕Ｒ 2 がＲ 2.d であり、Ｒ 2.d が、Ｒ 2.1 から独立に選択される１、２または３つの残基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ 2.1 がＲ 2.1.a であり、Ｒ 2.1.a が、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ａ−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ａ−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−Ａ−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−Ａ−、Ｒ 2.1.1 −Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、ＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−およびＣ 1-4 −アルキル−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−の中から選択され、
Ｒ 2.1.1 がＲ 2.1.1.a であり、Ｒ 2.1.1.a が、
・ Ｒ 2.1.1.1 から独立に選択される１、２または３つの残基で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） 2 、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ 5-10 −ヘテロアリール−であって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.2 で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ 5-10 −ヘテロアリール−、−ならびに
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） 2 、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ 5-10 −ヘテロシクリル−であって、この環が、完全または部分飽和であり、前記環の炭素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.2 で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ 5-10 −ヘテロシクリル−
の中から選択され、
Ｒ 2.1.1.1 が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−およびＣ 1-4 −ハロアルキル−Ｏ−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−の中から独立に選択され、
Ｒ 2.1.1.2 が、Ｏ＝、Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−；Ｃ 3-6 −シクロアルキル−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ 1-4 −アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチルの中から独立に選択される、前記〔１〕から〔５〕に記載の式１の化合物。
〔８〕Ｒ 2 がＲ 2.g であり、Ｒ 2.g が、

Figure 0006441831
から選択され、
この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ 2.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ 2.2 で互いに独立に置換されていてもよく、
Ｒ 2.1 がＲ 2.1.a であり、Ｒ 2.1.a が、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ａ−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ａ−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−Ａ−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−Ａ−、Ｒ 2.1.1 −Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、ＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−およびＣ 1-4 −アルキル−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−の中から選択され、
Ｒ 2.1.1 がＲ 2.1.1.a であり、Ｒ 2.1.1.a が、
・ Ｒ 2.1.1.1 から独立に選択される１、２または３つの残基で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） 2 、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ 5-10 −ヘテロアリール−であって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.2 で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ 5-10 −ヘテロアリール−、−ならびに
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） 2 、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ 5-10 −ヘテロシクリル−であって、この環が、完全または部分飽和であり、前記環の炭素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.2 で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ 5-10 −ヘテロシクリル−
の中から選択され、
Ｒ 2.1.1.1 が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−Ｏ−およびＣ 3-6 −シクロアルキル−の中から独立に選択され、
Ｒ 2.1.1.2 が、Ｏ＝、Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−；Ｃ 3-6 −シクロアルキル−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ 1-4 −アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチルの中から独立に選択され、
Ｒ 2.2 がＲ 2.2.a であり、Ｒ 2.2.a が、Ｈ−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｓ（Ｏ） 2 −、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｃ（Ｏ）−およびＲ 2.1.1 −Ａ−の中から独立に選択される、前記〔１〕から〔５〕に記載の式１の化合物。
〔９〕Ｒ 2 がＲ 2.j であり、Ｒ 2.j が、
Figure 0006441831
の中から選択され、
この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ 2.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ 2.2 で互いに独立に置換されていてもよく、
Ｒ 2.1 がＲ 2.1.a であり、Ｒ 2.1.a が、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ａ−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ａ−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−Ａ−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−Ａ−、Ｒ 2.1.1 −Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、ＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−およびＣ 1-4 −アルキル−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−の中から選択され、
Ｒ 2.1.1 がＲ 2.1.1.a であり、Ｒ 2.1.1.a が、
・ Ｒ 2.1.1.1 から独立に選択される１、２または３つの残基で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） 2 、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ 5-10 −ヘテロアリール−であって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.2 で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ 5-10 −ヘテロアリール−、−ならびに
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） 2 、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ 5-10 −ヘテロシクリル−であって、この環が、完全または部分飽和であり、前記環の炭素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.2 で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ 5-10 −ヘテロシクリル−
の中から選択され、
Ｒ 2.1.1.1 が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−Ｏ−およびＣ 3-6 −シクロアルキル−の中から独立に選択され、
Ｒ 2.1.1.2 が、Ｏ＝、Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−；Ｃ 3-6 −シクロアルキル−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ 1-4 −アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチルの中から独立に選択され、
Ｒ 2.2 がＲ 2.2.a であり、Ｒ 2.2.a が、Ｈ−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｓ（Ｏ） 2 −、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｃ（Ｏ）−およびＲ 2.1.1 −Ａ−の中から独立に選択される、前記〔１〕から〔５〕に記載の式１の化合物。
〔１０〕Ｒ 2 がＲ 2.m であり、Ｒ 2.m が、Ｒ 4 および前記フェニル環の２個の隣接する炭素原子と一緒になって、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） 2 、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員のアリールまたはヘテロアリールであって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ 2.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の考えられる利用可能な窒素原子が、１、２または３つのＲ 2.2 で互いに独立に置換されていてもよい、５または６員のアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ 2.1 がＲ 2.1.a であり、Ｒ 2.1.a が、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ａ−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ａ−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−Ａ−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−Ａ−、Ｒ 2.1.1 −Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、ＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−およびＣ 1-4 −アルキル−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−の中から選択され、
Ｒ 2.1.1 がＲ 2.1.1.a であり、Ｒ 2.1.1.a が、
・ Ｒ 2.1.1.1 から独立に選択される１、２または３つの残基で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） 2 、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ 5-10 −ヘテロアリール−であって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.2 で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ 5-10 −ヘテロアリール−、
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） 2 、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ 5-10 −ヘテロシクリル−であって、この環が、完全または部分飽和であり、前記環の炭素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.2 で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ 5-10 −ヘテロシクリル−
の中から選択され、
Ｒ 2.1.1.1 が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−Ｏ−およびＣ 3-6 −シクロアルキル−の中から独立に選択され、
Ｒ 2.1.1.2 が、Ｏ＝、Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−；Ｃ 3-6 −シクロアルキル−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ 1-4 −アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチルの中から独立に選択され、
Ｒ 2.2 がＲ 2.2.a であり、Ｒ 2.2.a が、Ｈ−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｓ（Ｏ） 2 −、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｃ（Ｏ）−およびＲ 2.1.1 −Ａ−の中から独立に選択される、前記〔１〕から〔５〕に記載の式１の化合物。
〔１１〕Ｒ 2 がＲ 2.n であり、Ｒ 2.n が、アリール−、ピラゾール、チオフェン、フランであって、この環の炭素原子が、１、２、３または４つのＲ 2.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ 2.2 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の炭素原子が、１つのＲ 2.3 で置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１つのＲ 2.4 で置換されていてもよい、アリール−、ピラゾール、チオフェン、フランの中から選択されるか、あるいはＲ 2.n が、

Figure 0006441831
の中から選択され、
この環の炭素原子が、１、２、３または４つのＲ 2.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ 2.2 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の炭素原子が、１つのＲ 2.3 または１つのＲ 2.5 で置換されていてもよく、前記環の窒素原子は、１つのＲ 2.4 で置換されていてもよく、
Ｒ 2.1 がＲ 2.1.a であり、Ｒ 2.1.a が、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ａ−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ａ−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−Ａ−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−Ａ−、Ｒ 2.1.1 −Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、ＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−およびＣ 1-4 −アルキル−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−の中から選択され、
Ｒ 2.1.1 がＲ 2.1.1.a であり、Ｒ 2.1.1.a が、
・ Ｒ 2.1.1.1 から独立に選択される１、２または３つの残基で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） 2 、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ 5-10 −ヘテロアリール−であって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.2 で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ 5-10 −ヘテロアリール−、−ならびに
・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） 2 、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ 5-10 −ヘテロシクリル−であって、この環が、完全または部分飽和であり、前記環の炭素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ 2.1.1.2 で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ 5-10 −ヘテロシクリル−
の中から選択され、
Ｒ 2.1.1.1 が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−Ｏ−およびＣ 3-6 −シクロアルキル−の中から独立に選択され、
Ｒ 2.1.1.2 が、Ｏ＝、Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−；Ｃ 3-6 −シクロアルキル−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ 1-4 −アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチルの中から独立に選択され、
Ｒ 2.2 がＲ 2.2.a であり、Ｒ 2.2.a が、Ｈ−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｓ（Ｏ） 2 −、Ｃ 1-4 −アルキル−Ｃ（Ｏ）−およびＲ 2.1.1 −Ａ−の中から独立に選択され、
Ｒ 2.3 が、Ｒ 4 と一緒になって、基Ｒ 2.3.a であり、Ｒ 2.3.a が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ 2.3.1 ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 2.3.1 ）−、−Ｎ（Ｒ 2.3.1 ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） 2 Ｎ（Ｒ 2.3.1 ）−、−Ｎ（Ｒ 2.3.1 ）Ｓ（Ｏ） 2 −、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） 2 −、−Ｃ（Ｒ 2.3.2 ）＝Ｃ（Ｒ 2.3.2 ）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ 2.3.2 ） 2 −Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ 2.3.2 ） 2 −、−Ｃ（Ｒ 2.3.2 ） 2 Ｎ（Ｒ 2.3.1 ）−、−Ｎ（Ｒ 2.3.1 ）Ｃ（Ｒ 2.3.2 ） 2 −および−Ｃ 1-4 −アルキレン−の中から選択され、
Ｒ 2.3.1 が、Ｈ、Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、（Ｃ 1-4 −アルキル）−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｈ 2 Ｎ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、（Ｃ 1-4 −アルキル）ＨＮ−Ｃ 1-4 −アルキレン−および（Ｃ 1-4 −アルキル） 2 Ｎ−Ｃ 1-4 −アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ 2.3.2 が、Ｈ、Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、（Ｃ 1-4 −アルキル）−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｈ 2 Ｎ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、（Ｃ 1-4 −アルキル）ＨＮ−Ｃ 1-4 −アルキレン−および（Ｃ 1-4 −アルキル） 2 Ｎ−Ｃ 1-4 −アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ 2.4 が、Ｒ 4 と一緒になって、基Ｒ 2.4.a であり、Ｒ 2.4.a が、−Ｎ（Ｒ 2.4.1 ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 2.4.1 ）−、−Ｎ（Ｒ 2.4.1 ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） 2 Ｎ（Ｒ 2.4.1 ）−、−Ｎ（Ｒ 2.4.1 ）Ｓ（Ｏ） 2 −、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） 2 −、−Ｃ（Ｒ 2.4.2 ）＝Ｃ（Ｒ 2.4.2 ）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ 2.4.2 ） 2 Ｎ（Ｒ 2.4.1 ）−、−Ｎ（Ｒ 2.4.1 ）Ｃ（Ｒ 2.4.2 ） 2 −および−Ｃ 1-4 −アルキレンの中−から選択され、
Ｒ 2.4.1 が、Ｈ、Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、（Ｃ 1-4 −アルキル）−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｈ 2 Ｎ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、（Ｃ 1-4 −アルキル）ＨＮ−Ｃ 1-4 −アルキレン−および（Ｃ 1-4 −アルキル） 2 Ｎ−Ｃ 1-4 −アルキレン−
の中から独立に選択され、
Ｒ 2.4.2 は、Ｈ、Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、（Ｃ 1-4 −アルキル）−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｈ 2 Ｎ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、（Ｃ 1-4 −アルキル）ＨＮ−Ｃ 1-4 −アルキレン−および（Ｃ 1-4 −アルキル） 2 Ｎ−Ｃ 1-4 −アルキレン−の中から独立に選択され、
Ｒ 2.5 が、Ｒ 4 と一緒になって、基Ｒ 2.5.a であり、Ｒ 2.5.a が、−Ｃ（Ｒ 2.5.1 ）＝、＝Ｃ（Ｒ 2.5.1 ）−および−Ｎ＝の中から選択され、
Ｒ 2.5.1 が、Ｈ、Ｃ 1-4 −アルキル−、Ｃ 1-4 −ハロアルキル−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、（Ｃ 1-4 −アルキル）−Ｏ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｈ 2 Ｎ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、（Ｃ 1-4 −アルキル）ＨＮ−Ｃ 1-4 −アルキレン−および（Ｃ 1-4 −アルキル） 2 Ｎ−Ｃ 1-4 −アルキレン−の中から独立に選択される、前記〔１〕から〔５〕に記載の式１の化合物。
〔１２〕Ｒ 1 がＲ 1.b であり、Ｒ 1.b がＨであり、
Ｒ 2 が、
・ Ｒ 2.1 、
・ Ｒ 2.1 から独立に選択される１または２つの残基で置換されていてもよく、１つのＲ 2.3 で置換されていてもよい、フェニル−、
・ Ｓ、ＯおよびＮの中から独立に選択される２または３つを含有するＣ 5 −ヘテロアリール−であって、この環の炭素原子が、１つのＲ 2.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１つのＲ 2.2 で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ 5 −ヘテロアリール−、
・ １または２個の窒素原子を含有する単環式Ｃ 6 −ヘテロシクリルであって、この環が完全または部分飽和であり、前記環の炭素原子が、１つのＲ 2.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１つのＲ 2.2 で互いに独立に置換されていてもよい、単環式Ｃ 6 −ヘテロシクリル、
・ Ｓ（Ｏ） 2 、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する二環式Ｃ 9または10 −ヘテロシクリル−であって、この環が完全または部分飽和であり、前記環の炭素原子が、１、２または３つのＲ 2.1 で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１つのＲ 2.2 で互いに独立に置換されていてもよい、二環式Ｃ 9または10 −ヘテロシクリル−
の中から選択され、
Ｒ 2.1 が、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ａ−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ａ−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−Ａ−、Ｒ 2.1.1 −Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−およびＨＯ−Ｃ 1-4 −アルキレン−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−
の中から独立に選択され、
Ｒ 2.1.1 が、
・ フェニル−、および
・ ＯおよびＮの中から独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含有するＣ 5または6 −ヘテロシクリル−であって、この環が完全または部分飽和であり、前記環の窒素原子が、１つのＣ 1-4 −アルキル−で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ 5または6 −ヘテロシクリル−
の中から独立に選択され、
Ｒ 2.2 が、Ｈ−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｃ 3-6 −シクロアルキル−、Ｃ 1-4 −アルキル−Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−、Ｒ 2.1.1 −Ａ−Ｃ 1-4 −アルキレン−およびＣ 1-4 −アルキル−Ｃ（Ｏ）−の中から独立に選択され、
Ｒ 2.3 およびＲ 4 が、一緒になって、−Ｎ（Ｒ 2.3.1 ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 2.3.2 ）−および−Ｎ（Ｒ 2.3.1 ）Ｃ（Ｏ）−の中から選択される基であり、
Ｒ 2.3.1 が、Ｈ−およびＨ 3 Ｃ−の中から独立に選択され、
Ｒ 3 が、Ｈ、Ｆであり、
Ｒ 4 がＲ 4.b であり、Ｒ 4.b が、ＨまたはＦであり、
Ａが、結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ 5 ）−、−Ｎ（Ｒ 5 ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） 2 Ｎ（Ｒ 5 ）−、−Ｎ（Ｒ 5 ）Ｓ（Ｏ） 2 −、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） 2 −および−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ 5 ）Ｓ−の中から独立に選択され、
Ｒ 5 が、Ｈ−およびＣ 1-4 −アルキル−の中から独立に選択される、前記〔１〕に記載の式１の化合物またはその塩。
〔１３〕式１’の化合物。

Figure 0006441831
1'
（式中、Ｒ 1 、Ｒ 2 、Ｒ 3 およびＲ 4 は、前記〔１〕から〔１２〕の１項の意味を有する）
〔１４〕医薬として使用するための、前記〔１〕から〔１３〕のいずれか１項に記載の式１の化合物。
〔１５〕喘息およびアレルギー性疾患、胃腸炎症性疾患、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、病原微生物による感染症、関節リウマチならびにアテローム性動脈硬化症の治療用の医薬として使用するための、前記〔１〕から〔１３〕のいずれか１項に記載の式１の化合物。
〔１６〕前記〔１〕から〔１３〕のいずれか１項に記載の１つまたは複数の式１の化合物または薬学的に活性なその塩を含有することを特徴とする、医薬組成物。
〔１７〕ＤＰＰＩ活性阻害剤が治療的有益性を有する疾患の治療または予防の方法であって、治療的にまたは予防的に有効な量の、前記〔１〕から〔１３〕の１項に記載の式１の化合物の、それを必要とする患者への投与を含む方法。
〔１８〕前記〔１〕から〔１３〕のいずれか１項に記載の式１の化合物に加えて、ベータミメティック、抗コリン剤、コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害剤、ＬＴＤ４−アンタゴニスト、ＥＧＦＲ−阻害剤、ＣＲＴＨ２阻害剤、５−ＬＯ−阻害剤、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、ＣＣＲ９アンタゴニストおよびＳＹＫ−阻害剤、ＮＥ−阻害剤、ＭＭＰ９阻害剤、ＭＭＰ１２阻害剤だけでなく、２または３つの活性物質の組合せからもなる群から選択される薬学的に活性な化合物を含む、医薬組成物。

Claims (18)

  1. 式１の化合物またはその塩。
    Figure 0006441831
     1
    （式中、
    Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−、ハロゲン、ＨＯ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−、Ｃ1-6−アルキル−ＨＮ−、（Ｃ1-6−アルキル）2Ｎ−およびＣ1-6−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＨＮ−の中から独立に選択されるか、
    または、２つのＲ1は、一緒になって、Ｃ1-4−アルキレンであり、
    Ｒ2は、
    ・ Ｒ2.1、
    ・ Ｒ2.1から独立に選択される１、２または３つの残基で置換されていてもよく、１つのＲ2.3で置換されていてもよい、アリール−、
    ・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロアリール−であって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の炭素原子が、１つのＲ2.3で置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロアリール−、ならびに
    ・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロシクリル−であって、この環が、完全または部分飽和であり、前記環の炭素原子が、１、２または３または４つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の炭素原子が、１つのＲ2.3または１つのＲ2.5で置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロシクリル−
    の中から選択されるか、あるいは
    ・ Ｒ2およびＲ4は、フェニル環の２個の隣接する炭素原子と一緒になって、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロアリールまたは６員のアリールであって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよい、５または６員のヘテロアリールまたは６員のアリール
    であり、
    Ｒ2.1は、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−、Ｃ1-6−アルキル−Ａ−、Ｃ3-8−シクロアルキル−Ａ−、Ｃ1-6−ハロアルキル−Ａ−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-6−アルキレン−Ａ−、Ｃ1-6−アルキル−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ3-8−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ1-6−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-6−アルキレン−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、ＨＯ−Ｃ1-6−アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ1-6−アルキレン−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキレン−Ａ−およびＣ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキレン−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−の中から独立に選択され、
    Ｒ2.1.1は、
    ・ １、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、 ・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロアリール−であって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロアリール−、−ならびに
    ・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロシクリル−であって、この環が、完全または部分飽和であり、前記環の炭素原子が、１、２または３または４つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロシクリル−
    の中から独立に選択され、
    Ｒ2.1.1.1は、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−ハロアルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−Ｏ−およびＣ3-8−シクロアルキル−の中から独立に選択され、
    Ｒ2.1.1.2は、Ｏ＝、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−；Ｃ3-8−シクロアルキル−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ1-6−アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ1-6−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチル−の中から独立に選択され、
    Ｒ2.2は、Ｈ−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ3-8−シクロアルキル−、Ｃ1-6−アルキル−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ3-8−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ1-6−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-6−アルキレン−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−、Ｃ1-6−アルキル−Ｃ（Ｏ）−およびＲ2.1.1−Ａ−の中から独立に選択され、
    Ｒ2.3およびＲ4は、一緒になって、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ2.3.2）＝Ｃ（Ｒ2.3.2）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ2.3.2）2−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ2.3.2）2−、−Ｃ（Ｒ2.3.2）2Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）Ｃ（Ｒ2.3.2）2−および−Ｃ1-4−アルキレン−の中から選択され、
    Ｒ2.3.1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−；Ｃ3-8−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
    Ｒ2.3.2は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−；Ｃ3-8−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
    Ｒ2.4およびＲ4は、一緒になって、−Ｎ（Ｒ2.4.1）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2.4.1）−、−Ｎ（Ｒ2.4.1）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ2.4.1）−、−Ｎ（Ｒ2.4.1）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ2.4.2）＝Ｃ（Ｒ2.4.2）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ2.4.2）2Ｎ（Ｒ2.4.1）−および−Ｎ（Ｒ2.4.1）Ｃ（Ｒ2.4.2）2−、−Ｃ1-4−アルキレン−の中から選択され、
    Ｒ2.4.1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−；Ｃ3-8−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
    Ｒ2.4.2は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−；Ｃ3-8−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
    Ｒ2.5およびＲ4は、一緒になって、−Ｃ（Ｒ2.5.1）＝、＝Ｃ（Ｒ2.5.1）−および−Ｎ＝の中から選択され、
    Ｒ2.5.1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−；Ｃ3-8−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
    Ｒ3は、ＨまたはＦであり、
    Ｒ4は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、フェニル−Ｈ2Ｃ−Ｏ−、ＨＯ−、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ1-6−ハロアルキル−、Ｃ3-8−シクロアルキル−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−ハロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−ＨＮ−、（Ｃ1-6−アルキル）2−ＨＮ−、Ｃ1-6−アルキル−ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-6−アルキル）2−ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
    Ａは、結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ5）−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）（ＮＲ5＝）Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（＝ＮＲ5）2−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）（ＮＲ5＝）2Ｓ−、−Ｃ（Ｒ5）＝Ｃ（Ｒ5）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（＝ＮＲ5）−、−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ5）−、−Ｓ（＝ＮＲ5）2−、−（Ｒ5）（Ｏ）Ｓ＝Ｎ−、−（Ｒ5Ｎ＝）（Ｏ）Ｓ−および−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ5）Ｓ−の中から独立に選択され、
    Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル−およびＮＣ−の中から独立に選択される）
  2. Ｒ1がＲ1.aであり、Ｒ1.aが、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｆ−およびＨＯ−の中から独立に選択される、請求項１に記載の式１の化合物又はその塩。
  3. Ｒ4がＲ4.aであり、Ｒ4.aが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、フェニル−Ｈ2Ｃ−Ｏ−、ＨＯ−、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−およびＣ1-4−ハロアルキル−Ｏ−である、請求項１または２に記載の式１の化合物又はその塩。
  4. Ｒ4がＲ4.bであり、Ｒ4.bがＨまたはＦである、請求項１から３に記載の式１の化合物又はその塩。
  5. ＡがＡaであり、Ａaが、結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−（Ｒ5）（Ｏ）Ｓ＝Ｎ−、−（Ｒ5Ｎ＝）（Ｏ）Ｓ−および、−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ5）Ｓ−の中から独立に選択され、Ｒ5がＲ5.aであり、Ｒ5.aが、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−およびＮＣ−の中から独立に選択される、請求項１から４に記載の式１の化合物又はその塩。
  6. Ｒ2がＲ2.1であり、
    Ｒ2.1がＲ2.1.aであり、Ｒ2.1.aが、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から選択され、
    Ｒ2.1.1がＲ2.1.1.aであり、Ｒ2.1.1.aが、
    ・ Ｒ2.1.1.1から独立に選択される１、２または３つの残基で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、
    ・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロアリール−であって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロアリール−、ならびに
    ・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロシクリル−であって、この環が、完全または部分飽和であり、前記環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロシクリル−
    の中から選択され、
    Ｒ2.1.1.1が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ｏ−およびＣ3-6−シクロアルキル−の中から独立に選択され、
    Ｒ2.1.1.2が、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−；Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ1-4−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチルの中から独立に選択される、請求項１から５に記載の式１の化合物又はその塩。
  7. Ｒ2がＲ2.dであり、Ｒ2.dが、Ｒ2.1から独立に選択される１、２または３つの残基で置換されていてもよいフェニルであり、
    Ｒ2.1がＲ2.1.aであり、Ｒ2.1.aが、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から選択され、
    Ｒ2.1.1がＲ2.1.1.aであり、Ｒ2.1.1.aが、
    ・ Ｒ2.1.1.1から独立に選択される１、２または３つの残基で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、
    ・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロアリール−であって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロアリール−、ならびに
    ・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロシクリル−であって、この環が、完全または部分飽和であり、前記環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロシクリル−
    の中から選択され、
    Ｒ2.1.1.1が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−およびＣ1-4−ハロアルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−の中から独立に選択され、
    Ｒ2.1.1.2が、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−；Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ1-4−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチルの中から独立に選択される、請求項１から５に記載の式１の化合物又はその塩。
  8. Ｒ2がＲ2.gであり、Ｒ2.gが、
    Figure 0006441831
     から選択され、
    この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、
    Ｒ2.1がＲ2.1.aであり、Ｒ2.1.aが、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から選択され、
    Ｒ2.1.1がＲ2.1.1.aであり、Ｒ2.1.1.aが、
    ・ Ｒ2.1.1.1から独立に選択される１、２または３つの残基で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、
    ・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロアリール−であって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロアリール−、ならびに
    ・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロシクリル−であって、この環が、完全または部分飽和であり、前記環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロシクリル−
    の中から選択され、
    Ｒ2.1.1.1が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ｏ−およびＣ3-6−シクロアルキル−の中から独立に選択され、
    Ｒ2.1.1.2が、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−；Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ1-4−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチルの中から独立に選択され、
    Ｒ2.2がＲ2.2.aであり、Ｒ2.2.aが、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−およびＲ2.1.1−Ａ−の中から独立に選択される、請求項１から５に記載の式１の化合物又はその塩。
  9. Ｒ2がＲ2.jであり、Ｒ2.jが、
    Figure 0006441831
     の中から選択され、
    この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、
    Ｒ2.1がＲ2.1.aであり、Ｒ2.1.aが、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から選択され、
    Ｒ2.1.1がＲ2.1.1.aであり、Ｒ2.1.1.aが、
    ・ Ｒ2.1.1.1から独立に選択される１、２または３つの残基で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、
    ・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロアリール−であって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロアリール−、−ならびに
    ・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロシクリル−であって、この環が、完全または部分飽和であり、前記環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロシクリル−
    の中から選択され、
    Ｒ2.1.1.1が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ｏ−およびＣ3-6−シクロアルキル−の中から独立に選択され、
    Ｒ2.1.1.2が、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−；Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ1-4−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチルの中から独立に選択され、
    Ｒ2.2がＲ2.2.aであり、Ｒ2.2.aが、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−およびＲ2.1.1−Ａ−の中から独立に選択される、請求項１から５に記載の式１の化合物又はその塩。
  10. Ｒ2がＲ2.mであり、Ｒ2.mが、Ｒ4および前記フェニル環の２個の隣接する炭素原子と一緒になって、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員のヘテロアリールまたは６員のアリールであって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の考えられる利用可能な窒素原子が、１、２または３つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよい、５または６員のヘテロアリールまたは６員のアリールであり、
    Ｒ2.1がＲ2.1.aであり、Ｒ2.1.aが、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から選択され、
    Ｒ2.1.1がＲ2.1.1.aであり、Ｒ2.1.1.aが、
    ・ Ｒ2.1.1.1から独立に選択される１、２または３つの残基で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、
    ・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロアリール−であって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロアリール−、
    ・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロシクリル−であって、この環が、完全または部分飽和であり、前記環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロシクリル−
    の中から選択され、
    Ｒ2.1.1.1が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ｏ−およびＣ3-6−シクロアルキル−の中から独立に選択され、
    Ｒ2.1.1.2が、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−；Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ1-4−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチルの中から独立に選択され、
    Ｒ2.2がＲ2.2.aであり、Ｒ2.2.aが、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−およびＲ2.1.1−Ａ−の中から独立に選択される、請求項１から５に記載の式１の化合物又はその塩。
  11. Ｒ2がＲ2.nであり、Ｒ2.nが、アリール−、ピラゾール、チオフェン、フランであって、この環の炭素原子が、１、２、３または４つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の炭素原子が、１つのＲ2.3で置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１つのＲ2.4で置換されていてもよい、アリール−、ピラゾール、チオフェン、フランの中から選択されるか、あるいはＲ2.nが、
    Figure 0006441831
     の中から選択され、
    この環の炭素原子が、１、２、３または４つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の考えられる利用可能な窒素原子が、Ｒ2.2で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の炭素原子が、１つのＲ2.3または１つのＲ2.5で置換されていてもよく、前記環の窒素原子は、１つのＲ2.4で置換されていてもよく、
    Ｒ2.1がＲ2.1.aであり、Ｒ2.1.aが、Ｈ、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、ＨＯ−、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から選択され、
    Ｒ2.1.1がＲ2.1.1.aであり、Ｒ2.1.1.aが、
    ・ Ｒ2.1.1.1から独立に選択される１、２または３つの残基で互いに独立に置換されていてもよいアリール−、
    ・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロアリール−であって、この環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロアリール−、ならびに
    ・ Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有するＣ5-10−ヘテロシクリル−であって、この環が、完全または部分飽和であり、前記環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１、２または３つのＲ2.1.1.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5-10−ヘテロシクリル−
    の中から選択され、
    Ｒ2.1.1.1が、ハロゲン、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ｏ−およびＣ3-6−シクロアルキル−の中から独立に選択され、
    Ｒ2.1.1.2が、Ｏ＝、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−；Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル−、Ｈ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ1-4−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、テトラヒドロフラニルメチル−およびテトラヒドロピラニルメチルの中から独立に選択され、
    Ｒ2.2がＲ2.2.aであり、Ｒ2.2.aが、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−ハロアルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−およびＲ2.1.1−Ａ−の中から独立に選択され、
    Ｒ2.3が、Ｒ4と一緒になって、基Ｒ2.3.aであり、Ｒ2.3.aが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ2.3.2）＝Ｃ（Ｒ2.3.2）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ2.3.2）2−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ2.3.2）2−、−Ｃ（Ｒ2.3.2）2Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｎ（Ｒ2.3.1）Ｃ（Ｒ2.3.2）2−および−Ｃ1-4−アルキレン−の中から選択され、
    Ｒ2.3.1が、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
    Ｒ2.3.2が、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
    Ｒ2.4が、Ｒ4と一緒になって、基Ｒ2.4.aであり、Ｒ2.4.aが、−Ｎ（Ｒ2.4.1）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2.4.1）−、−Ｎ（Ｒ2.4.1）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ2.4.1）−、−Ｎ（Ｒ2.4.1）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ2.4.2）＝Ｃ（Ｒ2.4.2）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ2.4.2）2Ｎ（Ｒ2.4.1）−、−Ｎ（Ｒ2.4.1）Ｃ（Ｒ2.4.2）2−および−Ｃ1-4−アルキレンの中−から選択され、
    Ｒ2.4.1が、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−
    の中から独立に選択され、
    Ｒ2.4.2は、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択され、
    Ｒ2.5が、Ｒ4と一緒になって、基Ｒ2.5.aであり、Ｒ2.5.aが、−Ｃ（Ｒ2.5.1）＝、＝Ｃ（Ｒ2.5.1）−および−Ｎ＝の中から選択され、
    Ｒ2.5.1が、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−ハロアルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−、（Ｃ1-4−アルキル）ＨＮ−Ｃ1-4−アルキレン−および（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−Ｃ1-4−アルキレン−の中から独立に選択される、請求項１から５に記載の式１の化合物又はその塩。
  12. Ｒ1がＲ1.bであり、Ｒ1.bがＨであり、
    Ｒ2が、
    ・ Ｒ2.1、
    ・ Ｒ2.1から独立に選択される１または２つの残基で置換されていてもよく、１つのＲ2.3で置換されていてもよい、フェニル−、
    ・ Ｓ、ＯおよびＮの中から独立に選択される２または３つを含有するＣ5−ヘテロアリール−であって、この環の炭素原子が、１つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5−ヘテロアリール−、
    ・ １または２個の窒素原子を含有する単環式Ｃ6−ヘテロシクリルであって、この環が完全または部分飽和であり、前記環の炭素原子が、１つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよい、単環式Ｃ6−ヘテロシクリル、
    ・ Ｓ（Ｏ）2、ＯおよびＮの中から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する二環式Ｃ9または10−ヘテロシクリル−であって、この環が完全または部分飽和であり、前記環の炭素原子が、１、２または３つのＲ2.1で互いに独立に置換されていてもよく、前記環の窒素原子が、１つのＲ2.2で互いに独立に置換されていてもよい、二環式Ｃ9または10−ヘテロシクリル−
    の中から選択され、
    Ｒ2.1が、ハロゲン、ＮＣ−、Ｏ＝、Ｈ−Ａ−、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ａ−、Ｒ2.1.1−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−およびＨＯ−Ｃ1-4−アルキレン−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−
    の中から独立に選択され、
    Ｒ2.1.1が、
    ・ フェニル−、および
    ・ ＯおよびＮの中から独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含有するＣ5または6−ヘテロシクリル−であって、この環が完全または部分飽和であり、前記環の窒素原子が、１つのＣ1-4−アルキル−で互いに独立に置換されていてもよい、Ｃ5または6−ヘテロシクリル−
    の中から独立に選択され、
    Ｒ2.2が、Ｈ−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｃ3-6−シクロアルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−、Ｒ2.1.1−Ａ−Ｃ1-4−アルキレン−およびＣ1-4−アルキル−Ｃ（Ｏ）−の中から独立に選択され、
    Ｒ2.3およびＲ4が、一緒になって、−Ｎ（Ｒ2.3.1）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2.3.2）−および−Ｎ（Ｒ2.3.1）Ｃ（Ｏ）−の中から選択される基であり、
    Ｒ2.3.1が、Ｈ−およびＨ3Ｃ−の中から独立に選択され、
    Ｒ3が、Ｈ、Ｆであり、
    Ｒ4がＲ4.bであり、Ｒ4.bが、ＨまたはＦであり、
    Ａが、結合であるか、または、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−および−Ｎ＝（Ｏ）（Ｒ5）Ｓ−の中から独立に選択され、
    Ｒ5が、Ｈ−およびＣ1-4−アルキル−の中から独立に選択される、請求項１に記載の式１の化合物またはその塩又はその塩。
  13. 式１’の化合物又はその塩。
    Figure 0006441831
     1'
    （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、請求項１から１２の１項の意味を有する）
  14. 医薬を調製するための、請求項１から１３のいずれか１項に記載の式１の化合物または薬学的に許容可能なその塩の使用。
  15. 喘息およびアレルギー性疾患、胃腸炎症性疾患、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、病原微生物による感染症、関節リウマチならびにアテローム性動脈硬化症の治療用の医薬組成物であって、請求項１から１３のいずれか１項に記載の式１の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含有する、医薬組成物。
  16. 請求項１から１３のいずれか１項に記載の１つまたは複数の式１の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含有することを特徴とする、医薬組成物。
  17. ＤＰＰＩ活性阻害剤が治療的有益性を有する疾患の治療または予防のための医薬組成物であって、請求項１から１３の１項に記載の式１の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含有する、医薬組成物。
  18. 請求項１から１３のいずれか１項に記載の式１の化合物または薬学的に許容可能なその塩に加えて、ベータミメティック、抗コリン剤、コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害剤、ＬＴＤ４−アンタゴニスト、ＥＧＦＲ−阻害剤、ＣＲＴＨ２阻害剤、５−ＬＯ−阻害剤、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、ＣＣＲ９アンタゴニストおよびＳＹＫ−阻害剤、ＮＥ−阻害剤、ＭＭＰ９阻害剤、ＭＭＰ１２阻害剤だけでなく、２または３つの活性物質の組合せからもなる群から選択される薬学的に許容可能な化合物を含む、医薬組成物。
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