JP6434650B2 - 糖尿病創傷治療用イソキノリン誘導体の新規使用 - Google Patents
糖尿病創傷治療用イソキノリン誘導体の新規使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6434650B2 JP6434650B2 JP2017549520A JP2017549520A JP6434650B2 JP 6434650 B2 JP6434650 B2 JP 6434650B2 JP 2017549520 A JP2017549520 A JP 2017549520A JP 2017549520 A JP2017549520 A JP 2017549520A JP 6434650 B2 JP6434650 B2 JP 6434650B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- salsolinol
- treatment
- rats
- wounds
- diabetic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims description 33
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 title claims description 31
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 title claims description 30
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title description 7
- IBRKLUSXDYATLG-LURJTMIESA-N (S)-salsolinol Chemical compound OC1=C(O)C=C2[C@H](C)NCCC2=C1 IBRKLUSXDYATLG-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 30
- 229940074569 salsolinol Drugs 0.000 claims description 29
- IBRKLUSXDYATLG-UHFFFAOYSA-N salsolinol hydrobromide Natural products OC1=C(O)C=C2C(C)NCCC2=C1 IBRKLUSXDYATLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 8
- BHLYRWXGMIUIHG-HNNXBMFYSA-N (S)-reticuline Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C[C@H]1C2=CC(O)=C(OC)C=C2CCN1C BHLYRWXGMIUIHG-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- RUPUUZZJJXCDHS-UHFFFAOYSA-N (+)-orientaline Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(CC2C3=CC(O)=C(OC)C=C3CCN2C)=C1 RUPUUZZJJXCDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- WYQVAPGDARQUBT-FGWHUCSPSA-N Madecassol Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)OC[C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H](O)[C@@H]1O)O)OC(=O)[C@]12CC[C@H]([C@@H]([C@H]1C=1[C@@]([C@@]3(CC[C@H]4[C@](C)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)C[C@]4(C)[C@H]3CC=1)C)(C)CC2)C)C)[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WYQVAPGDARQUBT-FGWHUCSPSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- WYQVAPGDARQUBT-XCWYDTOWSA-N asiaticoside Natural products O=C(O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@H]3[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O3)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@]12[C@@H]([C@@H](C)[C@H](C)CC1)C=1[C@](C)([C@@]3(C)[C@@H]([C@@]4(C)[C@H]([C@@](CO)(C)[C@@H](O)[C@H](O)C4)CC3)CC=1)CC2 WYQVAPGDARQUBT-XCWYDTOWSA-N 0.000 description 3
- 229940022757 asiaticoside Drugs 0.000 description 3
- QCYLIQBVLZBPNK-UHFFFAOYSA-N asiaticoside A Natural products O1C(C(=O)C(C)C)=CC(C)C(C2(C(OC(C)=O)CC34C5)C)C1CC2(C)C3CCC(C1(C)C)C45CCC1OC1OCC(O)C(O)C1O QCYLIQBVLZBPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 3
- BNUZUOWRDKPBQR-UHFFFAOYSA-N reticuline Natural products CN1CCC2=CC(OC)=CC=C2C1CC1=CC=C(OC)C(O)=C1 BNUZUOWRDKPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000146462 Centella asiatica Species 0.000 description 2
- 235000004032 Centella asiatica Nutrition 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidin-2-one;molecular iodine Chemical compound II.C=CN1CCCC1=O CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 240000001548 Camellia japonica Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000153 Povidone-iodine Polymers 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010072170 Skin wound Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 235000018597 common camellia Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- -1 nitrogen-containing organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960001621 povidone-iodine Drugs 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本出願は、２０１６年２月５日に出願された米国仮特許出願番号６２／２９１，９２３号の利益を主張し、その全内容は本明細書において参照により組み込まれる。
本発明は、糖尿病創傷を治療するための方法を提供する。特に、本発明は、糖尿病創傷治療用イソキノリン誘導体の新規使用を提供する。
イソキノリン誘導体は、天然の植物および動物に存在する窒素含有有機化合物のグループである。これらの大部分は、それらの窒素原子が環に組み込まれている複合環構造を有する。サルソリノールおよびレチクリンを含む、このようなイソキノリン誘導体は顕著な生物活性を有する。サルソリノールは主に血圧を調節するために使用されることが知られており、一方、レチクリンは主にマラリアを治療するための有効成分として、およびまた、鎮痛剤における成分として使用されている。
特許文献１において、サルソリノールおよびレチクリンを含むイソキノリン誘導体は、ＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）を活性化することができ、ＡＭＰＫ依存性疾患の治療において使用することができることが開示されている。しかしながら、従来技術の参考文献は、糖尿病創傷治療の処置におけるイソキノリン誘導体の効果を報告していない。
糖尿病は、制御される場合、実質的に無害になり得るが、この病態に関連する異常に高い血糖値の状態は、いくつかの重篤な合併症を引き起こす可能性がある。長時間制御されていない場合、または糖尿病患者がその疾患を管理するために彼らの生活様式を適応させることができない場合、合併症の発症を防ぐことが、より困難になる。糖尿病患者が遭遇し得る重篤な合併症は糖尿病創傷である。
糖尿病創傷に関する主な懸念は、不十分または遅延した治癒である。治癒の問題は、糖尿病で発症し得る末梢動脈疾患および末梢神経障害によって引き起こされ、身体、特に手足（手および足）の異なる部分における微小血管がより狭くなり、それらの領域への血液循環を減少させる。手足における循環の不足は、身体組織および神経への酸素および栄養素の減少した供給を生じることがあり、このことは治療を必要とする。時間が経つと、これらの領域における神経は傷つき、痛み、温度および接触の感覚を減少させ、損傷に対して患者を脆弱にする場合がある。
当該分野において糖尿病創傷を治療するための方法についての必要性が長年にわたって存在している。本発明はこの必要性を満たす。
サルソリノールなどの特定のイソキノリン誘導体が、糖尿病創傷治療において有効であることが本発明において予想外に見出された。
一態様において、本発明は、薬学的に許容可能な担体と、治療有効量の一般式Ｉ：
（式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は各々独立して、Ｈ、アルキルまたはアシル（ＲａＣＯ）基であり、Ｒ３は、Ｈ、アルキルまたは置換ベンジル基であり、ここでＲａはＨまたはアルキル基である）
を有する化合物とを含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、糖尿病創傷を治療する方法を提供する。
を有する化合物とを含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、糖尿病創傷を治療する方法を提供する。
本発明の一実施形態において、前記置換ベンジル基は以下の式ＩＩ：
（式中、ＸおよびＹは各々独立して、Ｈ、ＯＨ、メトキシ（ＯＭｅ）またはアシルオキシ（ＲｂＣＯ−Ｏ−）基であり、ここでＲｂはＨまたはアルキル基である）
を有する。
を有する。
本発明の一例において、式Ｉを有する前記化合物はサルソリノールである。
別の態様において、本発明は、糖尿病創傷を治療するための医薬の製造における本発明の一般式Ｉを有する化合物の使用を提供する。
本発明のこれらおよび他の態様は、好ましい実施形態の以下の説明および図面によってさらに明確にされ得る。本発明において変更または修飾がなされてもよいが、それらは、本発明に開示される新規概念の趣旨および範囲に含まれる。
本発明の好ましい実施形態を示す図面は本発明を例示することを目的とする。本発明は示される好ましい実施形態に限定されないことは理解されるべきである。図面および実施例におけるデータは、対応のあるｔ検定（ｐａｉｒｅｄ ｔ−ｔｅｓｔ）によって決定された平均±標準偏差（ＳＤ）として示す。有意差は以下のように示す：＊：Ｐ＜０．０５；＊＊：Ｐ＜０．０１。
他に定義しない限り、本明細書に使用される全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。
本明細書に明確に特定されない限り、冠詞「１つの（ａ、ａｎ）」および「前記」の意味は、「１つより多い」複数形を全て含む。したがって、例えば、「成分」という用語が使用される場合、それは複数の前記成分および前記分野における一般的な知識を有する当業者に公知の複数の等価物を含む。
本明細書に使用される場合、「置換された」または「置換」という用語は、化合物における官能基が別の基によって置き換えられていることを指す。
本明細書に使用される場合、「対象」という用語は、患者、ペット（例えば、イヌ、ネコおよび同種のもの）、家畜動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマおよび同種のもの）または実験動物（例えば、ラット、マウス、ウサギおよび同種のもの）などのヒトまたは哺乳動物を指す。
本明細書に使用される場合、「アルキル基」という用語は、１〜２０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝一価炭化水素、例えば、１〜１０個の炭素を有するアルキル基、好ましくは１〜６個の炭素を有するアルキル基、より好ましくは１〜３個の炭素を有するアルキル基を指す。アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、およびｔ−ブチルが挙げられる。
したがって、本発明は、一態様において、糖尿病創傷を治療する方法を提供する。その方法は、薬学的に許容可能な担体と、治療有効量の一般式Ｉ：
（式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は各々独立して、Ｈ、アルキルまたはアシル（ＲａＣＯ）基であり、Ｒ３は、Ｈ、アルキルまたは置換ベンジル基であり、ＲａはＨまたはアルキル基である）
を有する化合物とを含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
を有する化合物とを含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
本発明の特定の例において、前記置換ベンジル基は、以下の式ＩＩ：
（式中、ＸおよびＹは各々独立して、Ｈ、ＯＨ、メトキシ（ＯＭｅ）またはアシルオキシ（ＲｂＣＯ−Ｏ−）基であり、ＲｂはＨまたはアルキル基である）
を有する。
を有する。
本発明の活性化合物の実施形態は、一般式Ｉ（式中、Ｒ＝Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈであり、Ｒ３＝Ｍｅ（メチル）である）を有する化合物であり、その化合物は以下の式を有するサルソリノールである：
本発明の実施例に示されるように、サルソリノールなどの本発明の式Ｉを有する化合物は、糖尿病創傷を治療する効果を有する。
本発明によれば、式Ｉを有する前記化合物は、製剤分野において周知であるかまたは一般に使用される医薬の任意の形態に製剤化され得、製剤分野において周知の任意の技術に従って、一般に使用される担体または薬学的に許容可能な担体と組み合わせて治療有効量の前記化合物を含む組成物に調製され得る。
本明細書に使用される「担体」または「薬学的に許容可能な担体」という用語は、限定されないが、製剤分野における当業者に周知のものを含む、薬学的に許容可能な賦形剤、充填剤、希釈剤などを含む。
本発明は、本発明の上記の詳細な説明および以下の実施例において説明されているが、それらは本発明の範囲を制限するために使用されるべきではない。
１．本発明の式Ｉを有する化合物の調製
ドーパミン（１．６ｇ）、１０ｍＬのメタノール、１ｍＬの１Ｎ塩酸、および２ｍＬの９９％アセトアルデヒドを５０ｍＬの丸底フラスコに連続して加え、室温下で６時間撹拌した。減圧濃縮によって得られた濃縮物をＬｏｂａｒ ＲＰ−１８カラム（サイズＢ、Ｍｅｒｃｋ）に充填し、０．０５％のギ酸水溶液によって溶出して、１Ｈ ＮＭＲにより本質的に純粋なサルソリノール（１．０ｇ）を得た。
ドーパミン（１．６ｇ）、１０ｍＬのメタノール、１ｍＬの１Ｎ塩酸、および２ｍＬの９９％アセトアルデヒドを５０ｍＬの丸底フラスコに連続して加え、室温下で６時間撹拌した。減圧濃縮によって得られた濃縮物をＬｏｂａｒ ＲＰ−１８カラム（サイズＢ、Ｍｅｒｃｋ）に充填し、０．０５％のギ酸水溶液によって溶出して、１Ｈ ＮＭＲにより本質的に純粋なサルソリノール（１．０ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＴＯＦ質量分析およびＮＭＲ分光分析を使用して、サルソリノールの特徴的データは以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ６．６３（１Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｓ），４．３０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｈ−１），３．４０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．６，５．６Ｈｚ，Ｈａ−３），３．２０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．２，５．６Ｈｚ，Ｈｂ−３），２．９２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．２，５．８Ｈｚ，Ｈａ−４），２．８０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．８，５．６Ｈｚ，Ｈｂ−４），１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｍｅ−１）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ１８０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ６．６３（１Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｓ），４．３０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｈ−１），３．４０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．６，５．６Ｈｚ，Ｈａ−３），３．２０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．２，５．６Ｈｚ，Ｈｂ−３），２．９２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．２，５．８Ｈｚ，Ｈａ−４），２．８０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．８，５．６Ｈｚ，Ｈｂ−４），１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｍｅ−１）；ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ１８０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
２．糖尿病創傷の治療におけるサルソリノールの効果の評価
０．０１ｍｇ／ｇ、０．０３ｍｇ／ｇ、０．１ｍｇ／ｇ、および０．３ｍｇ／ｇにおけるサルソリノール軟膏を、それぞれ、０．５ｍｇ、１．５ｍｇ、５ｍｇ、および１５ｍｇのサルソリノールを、２．５ｍＬのグリセロール（Ｓｉｇｍａ Ｉｎｃ．、ＭＯ、ＵＳＡ）プラス１．０ｍＬのＣｒｅａｇｅｌ乳化剤（Ｆｉｒｓｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＴＰＥ、台湾）および４５．５ｍＬの蒸留水に溶解することによって調製した。ビヒクルは、グリセロール（２．５ｍＬ）、Ｃｒｅａｇｅｌ乳化剤（１．０ｍＬ）および蒸留水（４５．５ｍＬ）から構成された。
０．０１ｍｇ／ｇ、０．０３ｍｇ／ｇ、０．１ｍｇ／ｇ、および０．３ｍｇ／ｇにおけるサルソリノール軟膏を、それぞれ、０．５ｍｇ、１．５ｍｇ、５ｍｇ、および１５ｍｇのサルソリノールを、２．５ｍＬのグリセロール（Ｓｉｇｍａ Ｉｎｃ．、ＭＯ、ＵＳＡ）プラス１．０ｍＬのＣｒｅａｇｅｌ乳化剤（Ｆｉｒｓｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＴＰＥ、台湾）および４５．５ｍＬの蒸留水に溶解することによって調製した。ビヒクルは、グリセロール（２．５ｍＬ）、Ｃｒｅａｇｅｌ乳化剤（１．０ｍＬ）および蒸留水（４５．５ｍＬ）から構成された。
Ｓｗｉｖａｚｉｎ（登録商標）−ＨＮクリームを、ＳＴＺ誘発性糖尿病ラットの創傷を治療するための陽性対照として使用し、それはツボクサ（Ｃｅｎｔｅｌｌａ ａｓｉａｔｉｃａ）から単離したアシアチコシド（ａｓｉａｔｉｃｏｓｉｄｅ）（４ｍｇ／ｇ）を含有した。Ｓｈｕｋｌａらによって、アシアチコシドは、不十分な糖尿病創傷治癒を改善するのに効果があることが報告されている。［Ｓｈｕｋｌａら Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ａｓｉａｔｉｃｏｓｉｄｅ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｆｒｏｍ Ｃｅｎｔｅｌｌａ ａｓｉａｔｉｃａ． Ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ６５ （１９９９）：１−１１］。
ＢｉｏＬＡＳＣＯ（台湾）から購入した４週齢の成体のオスのＷｉｓｔａｒラットを使用し、１２−１２時間の明（７：００Ａ．Ｍ．から７：００Ｐ．Ｍ．）−暗（７：００Ｐ．Ｍ．から７：００Ａ．Ｍ．）サイクル、２３±１℃の温度、および６５±５％の湿度で部屋に慣れさせた。
水および標準的な齧歯動物の軟らかい食餌の両方を各ラットに自由に取らせた。ＳＴＺを６５ｍｇ／Ｋｇ体重の用量で腹腔内に注射した。１週間後、２５０ｍｇ／ｄＬより高い血糖値を有するラットを、ＳＴＺ誘発性糖尿病ラットとみなし、実験に使用した。
全ての実験手順は、実験動物委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ））のガイドラインによって承認され、それに準拠するように実施した。全ての手術は、動物が４％のイソフルランによる持続麻酔下の間に行った。
背面皮膚を剃り、次いで１０％のポビドンヨードで消毒し、その後、切除全層四角形状皮膚創傷（１．５×１．５ｃｍ）を、無菌創傷マーカーを使用して誘導した。次いで動物をそのケージ内に単独で収容して、あらゆるさらなる創傷損傷を回避した。
ラットを以下のように８つの群（ｎ＝６、各群）に無作為に分けた：０．０１ｍｇ／ｇ、０．０３ｍｇ／ｇ、０．１ｍｇ／ｇおよび０．３ｍｇ／ｇのそれぞれの異なる濃度での比較のための正常ラット（ＮＣ）、処置をしていないＳＴＺ誘発性糖尿病ラット（ＤＣ）、ビヒクルのみで処置したＳＴＺ誘発性糖尿病ラット（ＤＶ）、陽性対照としてＳｗｉｖａｚｉｎ（登録商標）−ＨＮクリームで処置したＳＴＺ誘発性ラット（ＤＰ、ツボクサ由来の４ｍｇ／ｇのアシアチコシドを含有するＳｗｉｖａｚｉｎ（登録商標）−ＨＮクリーム）、およびサルソリノールで処置したＳＴＺ誘発性糖尿病ラット（Ｄ＋サルソリノール）。群は毎日１回同じ量で投与され、創傷を１日、３日、５日、７日、１０日および１５日目に写真で取り、Ｖｉｓｕａｌ Ｂａｓｉｃ ６．０を使用して創傷の大きさを分析した。実験の時点における創傷閉鎖を、「回復率」と呼ばれる、初期創傷領域のパーセントとして算出した。
この実施例において、ラットの腹腔内にＳＴＺを注射して、血糖値が増加した（＞２５０ｍｇ／ｄＬ）ＳＴＺ誘発性糖尿病ラットを得た。処置なしの正常ラット（ＮＣ）および処置なしの糖尿病ラット（ＤＣ）の創傷を比較した。図１に示すように、ＮＣの創傷は初期に急速に回復し、１５日目に回復率は９８％を超えたが、ＤＣの創傷治癒は正常なラット（ＮＣ）と比較して低い回復率の観点から遅いことが示され、ＤＣの創傷は１〜３日目にさらに悪化することが見出された。ＳＴＺ誘発性糖尿病ラットの創傷治癒は不十分であり、遅延することが示された。
ＳＴＺ誘発性糖尿病ラットを４つの群に分け、０．０１ｍｇ／ｇ、０．０３ｍｇ／ｇ、０．１ｍｇ／ｇおよび０．３ｍｇ／ｇのそれぞれの濃度にてサルソリノールで処置した。図２に示されるように、全ての濃度においてサルソリノールで処置した群に関して、サルソリノールは、創傷閉鎖および治癒を向上させることができる。特に、０．０１ｍｇ／ｇの濃度にてサルソリノールで処置した群は、７〜１５日目に比較的改善された回復率（１５日目に９７％超）を示した。
サルソリノールで処置したＳＴＺ誘発性糖尿病ラット（Ｄ＋サルソリノール）の群を、処置なし（ＤＣ）の群またはビヒクル（ＤＶ）およびＳｗｉｖａｚｉｎ（登録商標）（ＤＰ、陽性対照）で処置した群と比較した。図３に示されるように、ＤＰおよびＤ＋サルソリノール群の創傷は初期に急速に回復し、１５日目に９７％を超える回復率を有した。サルソリノール（Ｄ＋サルソリノール）で処置した群は顕著に増加した回復率を示し、サルソリノール（Ｄ＋サルソリノール）およびＳｗｉｖａｚｉｎ（登録商標）（ＤＰ）で処置した群の間で明らかな差異はなかった。
まとめると、本発明の一例であるサルソリノールは、糖尿病創傷治療において顕著に改善された効果を提供し、糖尿病創傷治療用の医薬を開発する可能性を有する。
Claims (1)
- サルソリノールの、糖尿病創傷を局所的に治療するための医薬を製造するための使用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662291923P | 2016-02-05 | 2016-02-05 | |
| US62/291,923 | 2016-02-05 | ||
| PCT/CN2016/083642 WO2017133146A1 (en) | 2016-02-05 | 2016-05-27 | New use of isoquinoline derivatives for diabetic wound healing |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2018518453A JP2018518453A (ja) | 2018-07-12 |
| JP6434650B2 true JP6434650B2 (ja) | 2018-12-05 |
Family
ID=58708466
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2017549520A Active JP6434650B2 (ja) | 2016-02-05 | 2016-05-27 | 糖尿病創傷治療用イソキノリン誘導体の新規使用 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9655891B1 (ja) |
| EP (1) | EP3265089B1 (ja) |
| JP (1) | JP6434650B2 (ja) |
| KR (1) | KR101955141B1 (ja) |
| CN (1) | CN107427508B (ja) |
| AU (1) | AU2016390920B2 (ja) |
| CA (1) | CA2986941C (ja) |
| TW (1) | TWI702952B (ja) |
| WO (1) | WO2017133146A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW201945000A (zh) * | 2018-01-22 | 2019-12-01 | 資元堂生物科技股份有限公司 | 異喹啉衍生物用於傷口癒合的新穎用途 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR910002456B1 (ko) * | 1988-08-30 | 1991-04-22 | 삼화기연 주식회사 | 전자식 전압 계전기 |
| KR950005921B1 (ko) * | 1991-12-03 | 1995-06-07 | 주식회사미원 | 발효법에 의한 l-글루타민산의 제조방법(i) |
| US9051758B2 (en) * | 2013-07-19 | 2015-06-09 | The Boeing Company | Door snubber and strike plate |
| CN105078992B (zh) * | 2014-05-23 | 2017-11-21 | 资元堂生物科技股份有限公司 | 异喹啉生物碱衍生物用于制备促进ampk活性的药物的用途 |
| TWI621438B (zh) * | 2014-05-23 | 2018-04-21 | 資元堂生物科技股份有限公司 | 異喹啉生物鹼衍生物用於製備促進ａｍｐｋ活性的藥物之用途 |
-
2016
- 2016-05-27 WO PCT/CN2016/083642 patent/WO2017133146A1/en active Application Filing
- 2016-05-27 CA CA2986941A patent/CA2986941C/en active Active
- 2016-05-27 AU AU2016390920A patent/AU2016390920B2/en active Active
- 2016-05-27 US US15/166,964 patent/US9655891B1/en active Active
- 2016-05-27 CN CN201680015291.9A patent/CN107427508B/zh active Active
- 2016-05-27 EP EP16888967.3A patent/EP3265089B1/en active Active
- 2016-05-27 TW TW105116658A patent/TWI702952B/zh active
- 2016-05-27 KR KR1020177026203A patent/KR101955141B1/ko active IP Right Grant
- 2016-05-27 JP JP2017549520A patent/JP6434650B2/ja active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US9655891B1 (en) | 2017-05-23 |
| CN107427508A (zh) | 2017-12-01 |
| JP2018518453A (ja) | 2018-07-12 |
| TWI702952B (zh) | 2020-09-01 |
| EP3265089A1 (en) | 2018-01-10 |
| KR101955141B1 (ko) | 2019-03-06 |
| CA2986941A1 (en) | 2017-08-10 |
| EP3265089A4 (en) | 2019-01-23 |
| TW201728326A (zh) | 2017-08-16 |
| EP3265089B1 (en) | 2021-04-28 |
| CN107427508B (zh) | 2023-01-31 |
| CA2986941C (en) | 2019-02-12 |
| AU2016390920A1 (en) | 2018-03-15 |
| KR20170110158A (ko) | 2017-10-10 |
| WO2017133146A1 (en) | 2017-08-10 |
| AU2016390920B2 (en) | 2018-10-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6929479B2 (ja) | 激越の治療のための舌下デクスメデトミジンの使用 | |
| CN104981253B (zh) | 固溶体组合物及其在慢性炎症中的用途 | |
| DK168514B1 (da) | Synergistisk produkt indeholdende en kombination af amantadin og selegilin, fremgangsmåde til fremstilling af produktet og anvendelse af amantadin og selegilin til fremstilling af produktet | |
| WO2007122619A3 (en) | Tto-based wide spectrum therapeutics, disinfectants & anesthetics for use in aquaculture | |
| EA201270144A1 (ru) | Комбинированная терапия при лечении диабета | |
| US11352315B2 (en) | Compositions and methods comprising a triaryl polyamine | |
| JP2017533972A5 (ja) | ||
| RU2005135433A (ru) | Усилители всасывания, такие как внт, вна или пропилгаллат | |
| JP2010535198A (ja) | コハク酸のコリン塩を含む鼻腔内投与用医薬品組成物 | |
| US11938151B1 (en) | Method of making gold nanoparticles capped with Reseda arabica extract and treatment method using the same | |
| JP6434650B2 (ja) | 糖尿病創傷治療用イソキノリン誘導体の新規使用 | |
| RU2005135428A (ru) | Поглощение макромолекул | |
| JP2006528246A5 (ja) | ||
| WO2007139433A8 (en) | Peptide substance normalizing the metabolism in osseous and cartilaginous tissues, pharmaceutical composition on its base and the method of its application | |
| US10376488B2 (en) | Use of flavonoids in manufacturing compositions for wound healing | |
| US20190224187A1 (en) | New use of isoquinoline derivatives for wound healing | |
| RU2005140739A (ru) | Применение альфа-кетоглутаровой кислоты для лечения недостаточности питания или состояния с высоким уровнем глюкозы в плазме | |
| RU2005140156A (ru) | Применение аивлозина для лечения болезней, вызванных brachyspira pilosicoli или ornithobacterium rhinotracheale | |
| EP2937084A1 (en) | Method for the treatment of hypercholesterolemia | |
| US9192602B2 (en) | Indication of anthra[2,1,c][1,2,5]thiadiazole-6,11-dione compound in alleviating pain | |
| CN104306436B (zh) | 一种快速止痒消毒制品 | |
| CN117797155B (zh) | 对抗***毒性的药物制剂 | |
| JPWO2020009950A5 (ja) | ||
| JP2007518692A (ja) | ***不全治療方法 | |
| CN1272012C (zh) | 一种治疗皮肤病的药物组合物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180620 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180703 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181001 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20181016 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20181108 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6434650 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |