CN117797155B - 对抗***毒性的药物制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种对抗***毒性的药物制剂。所述药物制剂为5HT1A部分激动剂坦度螺酮，所述坦度螺酮的成人口服给药的有效剂量为0.75‑1.8mg/kg体重/次，静脉给药的有效剂量为0.225‑0.45mg/kg体重/次。本发明确定了坦度螺酮可以有效对抗***毒性，可以用于制备对抗***的药物。坦度螺酮在对抗***毒性时的成人有效摄入量，为口服给药的有效剂量为0.75‑1.8mg/kg体重/次，静脉给药的有效剂量为0.225‑0.45mg/kg体重/次。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域，具体涉及对抗***毒性的药物制剂。
背景技术
***（Ketamine，KET）目前认为属于苯环己哌啶的衍生物，主要通过拮抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体发挥作用，同时与阿片类受体、烟碱类和毒蕈碱类受体、多巴胺受体、电压门控钙通道等相互作用。***最常用作儿科临床实践中的麻醉剂、镇痛药和镇静剂，或与其他麻醉剂联合使用稳定麻醉效果。最新研究表明，低剂量***可快速产生抗抑郁效果，尤其是对于有“***”想法的重度抑郁症患者，单次注射仅需4h就可缓解症状，疗效可持续一天，但是药物治疗剂量在没有严格管控的情况下，极易造成患者死亡，若长期滥用也有成瘾风险，目前认为主要毒性作用包括：
死亡毒性：单次高剂量注射会诱发心脏骤停，过量注射***有致死风险；
呼吸抑制：单次高剂量注射***会导致呼吸抑制，严重的情况下会造成呼吸暂停，威胁患者生命安全；
体感毒性：***注射会使躯体出现木僵反应；
神经***不良反应：***过量使用影响神经可塑性，实验证明会损伤老鼠参与空间学习任务的能力，还会诱发幻觉等症状。
***常用于临床小型手术的麻醉，常与其他麻醉稳定剂联合使用以稳定麻醉效果，在小鼠动物实验中发现单次高剂量注射***可引起动物急性死亡，其致死原因尚不明确，且目前没有特异性拮抗剂对症治疗死亡。中国专利2021103533737公开了一种治疗***成瘾的药物，是以靶向干扰Prdm5表达的物质为活性成分。陈丽丽等人在《亚麻醉剂量***预防术后疼痛的临床应用及进展》中提到，阿片受体拮抗剂纳洛酮可降低***的麻醉诱导效果，其镇痛作用无影响。可见目前对抗***毒性的药物制剂研究还比较缺乏，尚且没有成熟的结论。
发明内容
为了解决以上问题，本发明提出用于对抗***毒性的药物制剂。
本发明提出5HT1A部分激动剂在制备对抗***毒性的药物制剂中的应用，所述5HT1A部分激动剂为坦度螺酮。
所述坦度螺酮的成人口服给药的有效剂量为0.75-1.8mg/kg体重/次，静脉给药的有效剂量为0.225-0.45mg/kg体重/次。
本发明的有益效果如下：
本发明首次确定了坦度螺酮可以有效对抗***毒性，可以用于制备对抗***的药物。坦度螺酮是5HT1A部分激动剂，并不是NMDA受体激动剂，但可以对抗***这种NMDA受体拮抗剂的毒性。
本发明首次确定了坦度螺酮在对抗***毒性时的成人有效摄入量，口服给药的有效剂量为0.75-1.8mg/kg体重/次，静脉给药的有效剂量为0.225-0.45mg/kg体重/次。
附图说明
图1为预防给药坦度螺酮改善***致小鼠急性死亡实验结果图；
图2为***单独给药组和ODT预防给药组致小鼠急性毒性死亡结果；
图3为***单独给药组和丁螺环酮预防给药组致小鼠急性毒性死亡结果；
图4为坦度螺酮致小鼠半数死亡剂量；
图5为预先注射WAY100635完全拮抗坦度螺酮改善***致小鼠急性毒性死亡情况。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1、2mg/kg坦度螺酮预防注射给药对抗***致小鼠急性死亡的实验：
昆明小鼠共220只，分为AB组，每A/B组分为11个小组，每个小组10只，其中：A组的11个小组的小鼠根据体重（0.1ml/10g）分别尾静脉注射不同剂量的KET（108.6/97.74/87.96/79.17/75.00/71.25/ 67.69/64.30/61.09/58.04/55.14mg/kg体重）后，将小鼠放在铺有少许洁净垫料的黄色透明鼠笼中，并确保其呼吸通畅。持续观察小鼠生存状态7天。
B组的11个小组的小鼠根据体重（0.1ml/10g）尾静脉预先给药坦度螺酮（Tandospirone，TS）2mg/kg体重，5min后，尾静脉注射KET，剂量同A组，将小鼠放在铺有少许洁净垫料的黄色透明鼠笼中，并确保其呼吸通畅。持续观察小鼠生存状态7天。
KET致小鼠急性死亡和不同剂量TS改善KET致小鼠急性死亡结果见表1。
表1不同剂量TS改善KET致小鼠急性死亡
由表1可见，KET依赖性引起小鼠的死亡，根据Bliss法推算出来引起50%小鼠死亡的剂量（LD50）是67.33mg/kg。TS+KET 静脉注射引起50%小鼠死亡的剂量（LD50）是79.53 mg/kg，从图1可见，仅TS预先给药2mg/kg，能有效使曲线右移，降低KET致小鼠死亡数，同剂量组内，能够显著降低小鼠死亡率，即79KET和TS+79KET组相比，TS+79KET死亡小鼠更少。本实施例说明，TS预先给药能有效缓解KET导致的小鼠死亡。
实施例2、5-HT1A部分受体激动剂8-羟基-2-（二-正丙氨基）四氢化萘（ODT）预防注射给药对抗***致小鼠急性死亡的实验：
昆明小鼠共60只，分为AB两组，每A/B组分为3个小组，每个小组10只，其中：A组3个小组的小鼠根据体重（0.1ml/10g）分别尾静脉注射不同剂量的KET（75.00/65.00/60.00mg/kg体重）后，将小鼠放在铺有少许洁净垫料的黄色透明鼠笼中，并确保其呼吸通畅。持续观察小鼠生存状态7天。
B组3个小组的小鼠根据体重（0.1ml/10g）尾静脉预先给药ODT（0.5mg/kg），5min后，同样尾静脉注射不同剂量的KET（75.00/65.00/60.00mg/kg）后，将小鼠放在铺有少许洁净垫料的黄色透明鼠笼中，并确保其呼吸通畅。持续观察小鼠生存状态7天。
表2不同剂量ODT改善KET致小鼠急性死亡
从表2和图2可见，本实施例2的结果说明，5-HT1A部分受体激动剂ODT对降低KET致小鼠急性死亡的毒性作用有效果。
实施例3、ODT致小鼠急性死亡的实验：
昆明小鼠共50只，分为5个小组，每个小组10只，每组小鼠根据体重（0.1ml/10g）分别尾静脉注射不同剂量的ODT（5.00/7.50/10.00/12.50/15.00mg/kg）后，将小鼠放在铺有少许洁净垫料的黄色透明鼠笼中，并确保其呼吸通畅。持续观察小鼠生存状态7天。
表3不同剂量ODT致小鼠急性死亡情况
由表3可见，ODT依赖性引起小鼠的死亡，根据Bliss法推算出来引起50%小鼠死亡的剂量（LD50）是10.13mg/kg，其窗口较窄，且ODT作为工具药激动5-HT1A受体，不宜应用于临床，制备为抗毒制剂的发展潜力较小。
实施例4、5-HT1A部分受体激动剂丁螺环酮（Buspirone，BUS）预防注射给药对抗***致小鼠急性死亡的实验：
昆明小鼠共60只，分为AB两组，每A/B组分为3个小组，每个小组10只，其中：A组3个小组的小鼠根据体重（0.1ml/10g）分别尾静脉注射不同剂量的KET（75.00/65.00/60.00mg/kg）后，将小鼠放在铺有少许洁净垫料的黄色透明鼠笼中，并确保其呼吸通畅。持续观察小鼠生存状态7天。
B组3个小组的小鼠根据体重（0.1ml/10g）尾静脉预先给药BUS（4mg/kg），5min后，同样尾静脉注射不同剂量的KET（75.00/65.00/60.00mg/kg）后，将小鼠放在铺有少许洁净垫料的黄色透明鼠笼中，并确保其呼吸通畅。持续观察小鼠生存状态7天。
表4不同剂量BUS改善KET致小鼠急性死亡
从表4和图3可见，本实施例4的结果说明，5-HT1A部分受体激动剂BUS对对抗KET致小鼠急性死亡的毒性作用有效果。
实施例5、BUS致小鼠急性死亡的实验：
昆明小鼠共60只，分为6个小组，每个小组10只，每组小鼠根据体重（0.1ml/10g）分别尾静脉注射不同剂量的BUS（40.43/43.66/47.15/50.93/55/59.4mg/kg）后，将小鼠放在铺有少许洁净垫料的黄色透明鼠笼中，并确保其呼吸通畅。持续观察小鼠生存状态7天。
表5 不同剂量BUS致小鼠急性死亡情况
由表5可见，BUS依赖性引起小鼠的死亡，根据Bliss法推算出来引起50%小鼠死亡的剂量（LD50）是49.95mg/kg，而采用BUS对抗KET致小鼠急性死亡的毒性作用有效果的最佳有效剂量是4mg/kg，可见BUS 的窗口较窄，无法应用于临床，BUS制备为抗毒制剂的发展潜力较小。
实施例6、4mg/kg坦度螺酮预防注射给药对抗***致小鼠急性死亡的实验：
昆明小鼠共100只，分为A/B组，每A/B组分为5个小组，每个小组10只，其中：A组5个小组的小鼠根据体重（0.1ml/10g）分别尾静脉注射不同剂量的KET（75/71.25/67.69/64.3/61.09mg/kg）后，将小鼠放在铺有少许洁净垫料的黄色透明鼠笼中，并确保其呼吸通畅。持续观察小鼠生存状态7天。
B组小鼠根据体重（0.1ml/10g）尾静脉预先给药坦度螺酮（Tandospirone，TS）4mg/kg体重，5min后，尾静脉注射KET，剂量同A组，将小鼠放在铺有少许洁净垫料的黄色透明鼠笼中，并确保其呼吸通畅。持续观察小鼠生存状态7天。
KET致小鼠急性死亡和不同剂量TS改善KET致小鼠急性死亡结果见表6。
表6 TS改善不同剂量KET致小鼠急性死亡
实验结果表明， 4mg/kg的TS预防给药改善KET致小鼠死亡的效果更好。
实施例7、TS致小鼠急性死亡的实验：
昆明小鼠共50只，分为5个小组，每个小组10只，每组的小鼠根据体重（0.1ml/10g）分别尾静脉注射不同剂量的TS（206.00/165.00/132.00/106.00/84.50mg/kg）后，将小鼠放在铺有少许洁净垫料的黄色透明鼠笼中，并确保其呼吸通畅。持续观察小鼠生存状态7天。
表7 不同剂量TS致小鼠急性死亡情况
由表7可见，TS依赖性引起小鼠的死亡，根据Bliss法推算出来引起50%小鼠死亡的剂量（LD50）是97.1mg/kg（见图4）。实施例1和实施例6显示TS用于小鼠时，对抗***毒性的有效剂量为2-4mg/kg体重。可见TS安全窗口大，比ODT和BUS都要高，可用于临床。根据此结果，以70Kg体重成人推算，可以推算出，当TS用于成人对抗***毒性时，口服给药的有效剂量为0.75-1.8mg/kg体重/次，静脉给药的有效剂量为0.225-0.45mg/kg体重/次。
实施例8、TS改善KET致小鼠急性死亡的作用机制
由于TS属于5-HT1A部分受体激动剂，故而从5-HT1A入手，采用5-HT1A拮抗剂WAY100635，探究其作用机制。
昆明小鼠共60只，分为三组，每组分为两个小组，每个小组10只，其中：
A组的两个小组小鼠根据体重（0.1ml/10g）分别尾静脉注射不同剂量的KET（80.00/67.69mg/kg体重）后，将小鼠放在铺有少许洁净垫料的黄色透明鼠笼中，并确保其呼吸通畅。持续观察小鼠生存状态7天。
B组小鼠根据体重（0.1ml/10g）尾静脉预先给药TS（2mg/kg），5min后，同样尾静脉注射不同剂量的KET（80.00/67.69mg/kg）后，将小鼠放在铺有少许洁净垫料的黄色透明鼠笼中，并确保其呼吸通畅。持续观察小鼠生存状态7天。
C组小鼠根据体重（0.1ml/10g）尾静脉预先给药WAY100635（1mg/kg），5min后注射TS（2mg/kg），再5min后，同样尾静脉注射不同剂量的KET（80.00/67.69mg/kg）后，将小鼠放在铺有少许洁净垫料的黄色透明鼠笼中，并确保其呼吸通畅。持续观察小鼠生存状态7天。
表8 WAY100635对TS改善KET致小鼠急性死亡影响
从表8和图5可见，本实施例的实验结果表明，拮抗5-HT1A受体后，坦度螺酮预防改善***致死毒性的药效也随之消失，并且有加重毒性的趋势，说明了坦度螺酮发挥改善***致死毒性可能是通过激动5-HT1A受体发挥作用的。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (2)
1.5HT1A部分激动剂在制备对抗***毒性的药物制剂中的应用，其特征在于，所述5HT1A部分激动剂为坦度螺酮；所述对抗***毒性是指对抗过量使用***导致的急性死亡。
2.根据权利要求1所述5HT1A部分激动剂在制备对抗***毒性的药物制剂中的应用，其特征在于，所述坦度螺酮的成人口服给药的有效剂量为0.75-1.8mg/kg体重/次，静脉给药的有效剂量为0.225-0.45mg/kg体重/次。
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