JP6420362B2 - 大環状ピリジン誘導体 - Google Patents
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Description
クラスIII PI3K、Vps34の阻害は、ストレス下の癌細胞における自食作用を阻害し得る。しかも、ベクリンのノックダウンを介して自食作用が部分的不完全である癌細胞はVps34阻害に特に感受性であることが見出されており、自食作用−不完全腫瘍(例えば、乳癌、卵巣癌および前立腺癌または他の遺伝子病変において頻繁に見出されるベクリン1の単一対立遺伝子性欠如による(Maiuri et al.,Cell Death Differ.2009,16(1):87−93))は、Vps34阻害に対して最も感受性であり得ることが示唆されている。
その互変異性体および立体化学異性形態(式中、
Xa、XbおよびXcは各々独立してCHまたはNを表し;
−X1−は、−(CHR12)s−NR1−Xe−C1〜4アルカンジイル−(SO2)p3−または−(CH2)s−O−Xe−C1〜4アルカンジイル−(SO2)p3−を表し;式中、前記C1〜4アルカンジイル部分の各々は、ヒドロキシルまたはヒドロキシC1〜4アルキルで任意選択により置換され;
−Xe−は−C(R2)2−または−C(=O)−を表し;
aは、−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−または−NR4−C(R5b)2−C(=O)−または−C(=O)−NR4−C(R5b)2−を表し;
bは
を表し(式中、前記b環は、余剰結合を含んで2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノニルから選択される架橋環系を形成し得;
Xd1はCHまたはNを表し;
Xd2はCH2またはNHを表し;
ただし、Xd1およびXd2の少なくとも一方は窒素を表す);
cは、結合、−[C(R5a)2]m−、−C(=O)−、−O−、−NR5a’−、−SO2−または−SO−を表し;
環
はフェニルまたはピリジルを表し;
R1は、水素、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、シアノC1〜4アルキル、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−ハロC1〜4アルキル、ヒドロキシC1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、−C(=O)NR7R8、−SO2−NR7R8、−SO2−R9、R11、R11で置換されたC1〜4アルキル、−C(=O)−R11または−C(=O)−C1〜4アルキル−R11を表し;
R2は各々独立して、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキルで置換されたC1〜4アルキル、ヒドロキシC1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、カルボキシル、−C(=O)−O−C1〜4アルキルを表し、式中、C1〜4アルキルは、C1〜4アルキルオキシ、−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)で任意選択により置換され、式中、C1〜4アルキルはC1〜4アルキルオキシまたは−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2で任意選択により置換され、式中、C1〜4アルキルの各々はC1〜4アルキルオキシで任意選択により置換され;
または、R1および1個のR2は一緒になって、C1〜4アルカンジイルもしくはC2〜4アルケンジイルを形成し、前記C1〜4アルカンジイルおよびC2〜4アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、N3、ヒドロキシC1〜4アルキル、−NR7R8、−SO2−NR7R8、−NH−SO2−NR7R8、−C(=O)−NR7R8または−NH−C(=O)−NR7R8から各々が独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
または、R1およびR12は、一緒になってC1〜4アルカンジイルもしくはC2〜4アルケンジイルを形成し、前記C1〜4アルカンジイルおよびC2〜4アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、N3、ヒドロキシC1〜4アルキル、−NR7R8、−SO2−NR7R8、−NH−SO2−NR7R8、−C(=O)−NR7R8または−NH−C(=O)−NR7R8から各々が独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
R3は各々独立して、水素;オキソ;ヒドロキシル;カルボキシル;−NR3aR3b;−C(=O)−NR3aR3b;ヒドロキシC1〜4アルキル;ハロC1〜4アルキル;−(C=O)−C1〜4アルキル;−C(=O)−O−C1〜4アルキル(式中、前記C1〜4アルキルは任意選択によりフェニルで置換され得る);シアノ、カルボキシル、C1〜4アルキルオキシ、−C(=O)−O−C1〜4アルキル、−O−C(=O)−C1〜4アルキル、−NR3eR3f、−C(=O)−NR3eR3f、−SO2−NR3eR3f、Q、−C(=O)−Qもしくは−SO2−Qで任意選択により置換されるC1〜4アルキル;ヒドロキシC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル;C1〜4アルキルオキシヒドロキシC1〜4アルキル;ヒドロキシC1〜4アルキルオキシヒドロキシC1〜4アルキル;または、シアノ、カルボキシル、C1〜4アルキルオキシ、−C(=O)−O−C1〜4アルキル、−O−C(=O)−C1〜4アルキル、−NR3eR3f、−C(=O)−NR3eR3f、−SO2−NR3eR3f、R10、−C(=O)−R10もしくは−SO2−R10で任意選択により置換されるC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルを表し;
または、同一の炭素原子に結合した2個のR3置換基は一緒になって、C2〜5アルカンジイルもしくは−(CH2)p−O−(CH2)p−を形成し;
R3aおよびR3bの各々は独立して、水素;−(C=O)−C1〜4アルキル;−SO2−NR3cR3d;もしくは、C1〜4アルキルオキシで任意選択により置換されるC1〜4アルキルを表し;または
R3aおよびR3bは、これらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSO2から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する4〜7員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R3cおよびR3dの各々は独立して、水素、C1〜4アルキルもしくは−(C=O)−C1〜4アルキルを表し;または
R3cおよびR3dは、これらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSO2から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する4〜7員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R3eおよびR3fの各々は独立して、水素、C1〜4アルキルオキシで任意選択により置換されるC1〜4アルキル、−(C=O)−C1〜4アルキルまたは−SO2−NR3cR3dを表し;
R4は、水素、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルを表し;
R5aの各々は独立して、水素もしくはC1〜4アルキルを表し;または
同一の炭素原子に結合した2個のR5a置換基は一緒になって、C2〜5アルカンジイルもしくは−(CH2)p−O−(CH2)p−を形成し;
R5a’は水素またはC1〜4アルキルを表し;
R5bの各々は独立して、水素;C1〜4アルキル;NR5b1R5b2で置換されたC1〜4アルキル;C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル;ヒドロキシC1〜4アルキル;ヒドロキシル;C3〜6シクロアルキル;または、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルもしくはC1〜4アルキルオキシで任意選択により置換されたフェニルを表し;または
同一の炭素原子に結合した2個のR5b置換基は一緒になって、C2〜5アルカンジイルもしくは−(CH2)p−O−(CH2)p−を形成し;
R5b1およびR5b2は独立して、水素、C1〜4アルキルオキシで任意選択により置換されるC1〜4アルキル、−(C=O)−C1〜4アルキルまたは−SO2−NR5b3R5b4を表し;
R5b3およびR5b4は独立して、水素、C1〜4アルキルもしくは−(C=O)−C1〜4アルキルを表し;または
R5b3およびR5b4は、これらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSO2から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する4〜7員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R6は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、ヒドロキシC1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、−NR6aR6bまたは−C(=O)NR6aR6bを表し;
R6aおよびR6bの各々は独立して、水素またはC1〜4アルキルを表し;
R7およびR8の各々は独立して、水素、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキルもしくはC3〜6シクロアルキルを表し;または
R7およびR8は、これらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSO2から選択される1個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する4〜7員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R9は、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキルまたはC3〜6シクロアルキルを表し;
R10は各々独立して、N、OまたはSO2から選択される2個以下のヘテロ原子を含有する4〜7員飽和単環式複素環を表し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R11は各々独立して、N、OまたはSO2から選択される3個以下のヘテロ原子を含有するC3〜6シクロアルキル、フェニルまたは4〜7員単環式複素環を表し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R12は各々独立して、水素またはC1〜4アルキルを表し;
Qは、N、OまたはSO2から選択される3個以下のヘテロ原子を含有する4〜7員飽和単環式複素環を表し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
nは値1または2の整数を表し;
mは値1または2の整数を表し;
pは値1または2の整数を表し;
p1は値1または2の整数を表し;
p2は各々独立して値0、1または2の整数を表し;
rは値0、1または2の整数を表し;
p3は各々独立して値0または1の整数を表し;
sは各々独立して値0、1または2の整数を表す)
ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物に関する。
特定の実施形態において、「ヒドロキシC1〜4アルキル」は、モノヒドロキシC1〜4アルキルに限定される。
は、
に係る代替的な表記である。
と記載される。
本発明において、リンカー(−a−)は、以下に示されているとおり分子の残部に結合される。
−X1−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−b−;−X1−NR4−C(R5b)2−C(=O)−b−;−X1−C(=O)−NR4−C(R5b)2−b−。
、Xa、XbおよびXcを含有する環に対してα位の炭素原子、窒素原子(式(X1’)においてsが0である場合)または酸素原子(式(X1’’)においてsが0である場合)と結合し、ならびに、可変要素aに対して、β位((SO2)p3またはC1〜4アルカンジイル(p3が0である場合))の基と結合される。両方のX1式において、C1〜4アルカンジイルは、本発明の範囲に従って任意選択により置換される。
Xa、XbおよびXcは各々独立してCHまたはNを表し;
−X1−は−(CHR12)s−NR1−Xe−C1〜4アルカンジイル−(SO2)p3−を表し;
−Xe−は−C(R2)2−を表し;
aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−または−NR4−C(R5b)2−C(=O)−を表し;
bは
を表し(式中、前記b環は、余剰結合を含んで2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノニルから選択される架橋環系を形成し得;
Xd1はCHまたはNを表し;
Xd2はNHを表し;
ただし、Xd1およびXd2の少なくとも一方は窒素を表す);
cは、結合、−[C(R5a)2]m−、−O−、−NR5a’−を表し;
環
はフェニルまたはピリジルを表し;
R1は、水素、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、シアノC1〜4アルキル、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−ハロC1〜4アルキル、ヒドロキシC1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、−C(=O)NR7R8、−SO2−NR7R8、−SO2−R9、R11、R11で置換されたC1〜4アルキル、−C(=O)−R11または−C(=O)−C1〜4アルキル−R11を表し;特に、R1は、水素、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、シアノC1〜4アルキル、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−ハロC1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、−C(=O)NR7R8、−SO2−NR7R8、−SO2−R9、R11、R11で置換されたC1〜4アルキル、−C(=O)−R11または−C(=O)−C1〜4アルキル−R11を表し;
R2は各々独立して、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキルで置換されたC1〜4アルキル、ヒドロキシC1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、カルボキシル、−C(=O)−O−C1〜4アルキルを表し、式中、C1〜4アルキルは、C1〜4アルキルオキシ、−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)で任意選択により置換され、式中、C1〜4アルキルはC1〜4アルキルオキシまたは−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2で任意選択により置換され、式中、C1〜4アルキルの各々はC1〜4アルキルオキシで任意選択により置換され;
または、R1および1個のR2は一緒になって、C1〜4アルカンジイルもしくはC2〜4アルケンジイルを形成し、前記C1〜4アルカンジイルおよびC2〜4アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、N3、ヒドロキシC1〜4アルキル、−NR7R8、−SO2−NR7R8、−NH−SO2−NR7R8、−C(=O)−NR7R8または−NH−C(=O)−NR7R8から各々が独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
または、R1およびR12は、一緒になってC1〜4アルカンジイルもしくはC2〜4アルケンジイルを形成し、前記C1〜4アルカンジイルおよびC2〜4アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、N3、ヒドロキシC1〜4アルキル、−NR7R8、−SO2−NR7R8、−NH−SO2−NR7R8、−C(=O)−NR7R8または−NH−C(=O)−NR7R8から各々が独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
R3は各々独立して、水素;オキソ;ヒドロキシル;カルボキシル;−NR3aR3b;−C(=O)−NR3aR3b;ヒドロキシC1〜4アルキル;ハロC1〜4アルキル;−(C=O)−C1〜4アルキル;−C(=O)−O−C1〜4アルキル(式中、前記C1〜4アルキルは任意選択によりフェニルで置換され得る);シアノ、カルボキシル、C1〜4アルキルオキシ、−C(=O)−O−C1〜4アルキル、−O−C(=O)−C1〜4アルキル、−NR3eR3f、−C(=O)−NR3eR3f、−SO2−NR3eR3f、Q、−C(=O)−Qもしくは−SO2−Qで任意選択により置換されるC1〜4アルキル;ヒドロキシC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル;C1〜4アルキルオキシヒドロキシC1〜4アルキル;ヒドロキシC1〜4アルキルオキシヒドロキシC1〜4アルキル;または、シアノ、カルボキシル、C1〜4アルキルオキシ、−C(=O)−O−C1〜4アルキル、−O−C(=O)−C1〜4アルキル、−NR3eR3f、−C(=O)−NR3eR3f、−SO2−NR3eR3f、R10、−C(=O)−R10もしくは−SO2−R10で任意選択により置換されるC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルを表し;
または、同一の炭素原子に結合した2個のR3置換基は一緒になって、C2〜5アルカンジイルもしくは−(CH2)p−O−(CH2)p−を形成し;
R3aおよびR3bの各々は独立して、水素;−(C=O)−C1〜4アルキル;−SO2−NR3cR3d;もしくは、C1〜4アルキルオキシで任意選択により置換されるC1〜4アルキルを表し;または
R3aおよびR3bは、これらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSO2から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する4〜7員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R3cおよびR3dの各々は独立して、水素、C1〜4アルキルもしくは−(C=O)−C1〜4アルキルを表し;または
R3cおよびR3dは、これらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSO2から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する4〜7員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R3eおよびR3fの各々は独立して、水素、C1〜4アルキルオキシで任意選択により置換されるC1〜4アルキル、−(C=O)−C1〜4アルキルまたは−SO2−NR3cR3dを表し;
R4は、水素、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルを表し;
R5aの各々は独立して、水素もしくはC1〜4アルキルを表し;または
同一の炭素原子に結合した2個のR5a置換基は一緒になって、C2〜5アルカンジイルもしくは−(CH2)p−O−(CH2)p−を形成し;
R5a’は水素またはC1〜4アルキルを表し;
R5bの各々は独立して、水素;C1〜4アルキル;NR5b1R5b2で置換されたC1〜4アルキル;C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル;ヒドロキシC1〜4アルキル;ヒドロキシル;C3〜6シクロアルキル;または、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルもしくはC1〜4アルキルオキシで任意選択により置換されたフェニルを表し;または
同一の炭素原子に結合した2個のR5b置換基は一緒になって、C2〜5アルカンジイルもしくは−(CH2)p−O−(CH2)p−を形成し;
R5b1およびR5b2は独立して、水素、C1〜4アルキルオキシで任意選択により置換されるC1〜4アルキル、−(C=O)−C1〜4アルキルまたは−SO2−NR5b3R5b4を表し;
R5b3およびR5b4は独立して、水素、C1〜4アルキルもしくは−(C=O)−C1〜4アルキルを表し;または
R5b3およびR5b4は、これらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSO2から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する4〜7員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R6は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、ヒドロキシC1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、−NR6aR6bまたは−C(=O)NR6aR6bを表し;
R6aおよびR6bの各々は独立して、水素またはC1〜4アルキルを表し;
R7およびR8の各々は独立して、水素、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキルもしくはC3〜6シクロアルキルを表し;または
R7およびR8は、これらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSO2から選択される1個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する4〜7員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R9は、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキルまたはC3〜6シクロアルキルを表し;
R10は各々独立して、N、OまたはSO2から選択される2個以下のヘテロ原子を含有する4〜7員飽和単環式複素環を表し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R11は各々独立して、N、OまたはSO2から選択される3個以下のヘテロ原子を含有するC3〜6シクロアルキル、フェニルまたは4〜7員単環式複素環を表し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R12は各々独立して、水素またはC1〜4アルキルを表し;
Qは、N、OまたはSO2から選択される3個以下のヘテロ原子を含有する4〜7員飽和単環式複素環を表し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
nは値1または2の整数を表し;
mは値1または2の整数を表し;
pは値1または2の整数を表し;
p1は値1または2の整数を表し;
p2は各々独立して値0、1または2の整数を表し;
rは値0、1または2の整数を表し;
p3の各々は独立して、値0または1の整数を表し;
sは各々独立して値0、1または2の整数を表す)
ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物に関する。
Xa、XbおよびXcは各々独立してCHまたはNを表し;
−X1−は−(CHR12)s−NR1−Xe−C1〜4アルカンジイル−(SO2)p3−を表し;
−Xe−は−C(R2)2−を表し;
aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−または−NR4−C(R5b)2−C(=O)−を表し;
bは
を表し
(式中、前記b環は、余剰結合を含んで2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノニルから選択される架橋環系を形成し得;
Xd1はCHまたはNを表し;
Xd2はNHを表し;
ただし、Xd1およびXd2の少なくとも一方は窒素を表す);
cは、結合、−[C(R5a)2]m−、−O−、−NR5a’−を表し;
環
はフェニルまたはピリジルを表し;
R1は、水素、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、シアノC1〜4アルキル、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−ハロC1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、−C(=O)NR7R8、−SO2−NR7R8、−SO2−R9、R11、R11で置換されたC1〜4アルキル、−C(=O)−R11または−C(=O)−C1〜4アルキル−R11を表し;
R2は各々独立して、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキルで置換されたC1〜4アルキル、ヒドロキシC1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、カルボキシル、−C(=O)−O−C1〜4アルキルを表し、式中、C1〜4アルキルは、C1〜4アルキルオキシ、−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)で任意選択により置換され、式中、C1〜4アルキルはC1〜4アルキルオキシまたは−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2で任意選択により置換され、式中、C1〜4アルキルの各々はC1〜4アルキルオキシで任意選択により置換され;
または、R1および1個のR2は一緒になって、C3〜4アルカンジイルもしくはC3〜4アルケンジイルを形成し、前記C3〜4アルカンジイルおよびC3〜4アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、N3、ヒドロキシC1〜4アルキル、−NR7R8、−SO2−NR7R8、−NH−SO2−NR7R8、−C(=O)−NR7R8または−NH−C(=O)−NR7R8から各々が独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
R3は各々独立して、水素;オキソ;ヒドロキシル;カルボキシル;−NR3aR3b;−C(=O)−NR3aR3b;ヒドロキシC1〜4アルキル;ハロC1〜4アルキル;−(C=O)−C1〜4アルキル;−C(=O)−O−C1〜4アルキル(式中、前記C1〜4アルキルは任意選択によりフェニルで置換され得る);シアノ、カルボキシル、C1〜4アルキルオキシ、−C(=O)−O−C1〜4アルキル、−O−C(=O)−C1〜4アルキル、−NR3eR3f、−C(=O)−NR3eR3f、−SO2−NR3eR3f、Q、−C(=O)−Qもしくは−SO2−Qで任意選択により置換されるC1〜4アルキル;ヒドロキシC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル;C1〜4アルキルオキシヒドロキシC1〜4アルキル;ヒドロキシC1〜4アルキルオキシヒドロキシC1〜4アルキル;または、シアノ、カルボキシル、C1〜4アルキルオキシ、−C(=O)−O−C1〜4アルキル、−O−C(=O)−C1〜4アルキル、−NR3eR3f、−C(=O)−NR3eR3f、−SO2−NR3eR3f、R10、−C(=O)−R10もしくは−SO2−R10で任意選択により置換されるC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルを表し;
または、同一の炭素原子に結合した2個のR3置換基は一緒になって、C2〜5アルカンジイルもしくは−(CH2)p−O−(CH2)p−を形成し;
R3aおよびR3bの各々は独立して、水素;−(C=O)−C1〜4アルキル;−SO2−NR3cR3d;もしくは、C1〜4アルキルオキシで任意選択により置換されるC1〜4アルキルを表し;または
R3aおよびR3bは、これらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSO2から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する4〜7員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R3cおよびR3dの各々は独立して、水素、C1〜4アルキルもしくは−(C=O)−C1〜4アルキルを表し;または
R3cおよびR3dは、これらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSO2から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する4〜7員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R3eおよびR3fの各々は独立して、水素、C1〜4アルキルオキシで任意選択により置換されるC1〜4アルキル、−(C=O)−C1〜4アルキルまたは−SO2−NR3cR3dを表し;
R4は、水素、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルを表し;
R5aの各々は独立して、水素もしくはC1〜4アルキルを表し;または
同一の炭素原子に結合した2個のR5a置換基は一緒になって、C2〜5アルカンジイルもしくは−(CH2)p−O−(CH2)p−を形成し;
R5a’は水素またはC1〜4アルキルを表し;
R5bの各々は独立して、水素;C1〜4アルキル;NR5b1R5b2で置換されたC1〜4アルキル;C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル;ヒドロキシC1〜4アルキル;ヒドロキシル;C3〜6シクロアルキル;または、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルもしくはC1〜4アルキルオキシで任意選択により置換されたフェニルを表し;または
同一の炭素原子に結合した2個のR5b置換基は一緒になって、C2〜5アルカンジイルもしくは−(CH2)p−O−(CH2)p−を形成し;
R5b1およびR5b2は独立して、水素、C1〜4アルキルオキシで任意選択により置換されるC1〜4アルキル、−(C=O)−C1〜4アルキルまたは−SO2−NR5b3R5b4を表し;
R5b3およびR5b4は独立して、水素、C1〜4アルキルもしくは−(C=O)−C1〜4アルキルを表し;または
R5b3およびR5b4は、これらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSO2から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する4〜7員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R6は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、ヒドロキシC1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、−NR6aR6bまたは−C(=O)NR6aR6bを表し;
R6aおよびR6bの各々は独立して、水素またはC1〜4アルキルを表し;
R7およびR8の各々は独立して、水素、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキルもしくはC3〜6シクロアルキルを表し;または
R7およびR8は、これらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSO2から選択される1個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する4〜7員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R9は、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキルまたはC3〜6シクロアルキルを表し;
R10は各々独立して、N、OまたはSO2から選択される2個以下のヘテロ原子を含有する4〜7員飽和単環式複素環を表し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R11は各々独立して、N、OまたはSO2から選択される3個以下のヘテロ原子を含有するC3〜6シクロアルキル、フェニルまたは4〜7員単環式複素環を表し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R12は各々独立して、水素またはC1〜4アルキルを表し;
Qは、N、OまたはSO2から選択される3個以下のヘテロ原子を含有する4〜7員飽和単環式複素環を表し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
nは値1または2の整数を表し;
mは値1または2の整数を表し;
pは値1または2の整数を表し;
p1は値1または2の整数を表し;
p2は各々独立して値0、1または2の整数を表し;
rは値0、1または2の整数を表し;
p3の各々は独立して、値0または1の整数を表し;
sは各々独立して値0、1または2の整数を表す)
ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物に関する。
Xa、XbおよびXcは各々独立してCHまたはNを表し;
−X1−は−(CHR12)s−NR1−Xe−C1〜4アルカンジイル−(SO2)p3を表し;
−Xe−は−C(R2)2−を表し;
aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−または−NR4−C(R5b)2−C(=O)−を表し;
bは
を表し(式中、前記b環は、余剰結合を含んで2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニルから選択される架橋環系を形成し得;
Xd1はCHまたはNを表し;
Xd2はNHを表す);
cは、結合、−[C(R5a)2]m−、−O−、−NR5a’−を表し;
環
はフェニルまたはピリジルを表し;
R1は、水素、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、ヒドロキシC1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、R11で置換されたC1〜4アルキルまたは−C(=O)−R11を表し;特に、R1は、水素、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、R11で置換されたC1〜4アルキルまたは−C(=O)−R11を表し;
R2は各々独立して、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキルで置換されたC1〜4アルキル、カルボキシル、−C(=O)−O−C1〜4アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)を表し;
または、R1および1個のR2は一緒になって、C1〜4アルカンジイルもしくはC2〜4アルケンジイルを形成し、前記C1〜4アルカンジイルおよびC2〜4アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、N3、−NR7R8、−NH−SO2−NR7R8から選択される1個の置換基で置換され;
または、R1およびR12は一緒になって、C1〜4アルカンジイルを形成し;
R3は各々独立して、水素;ヒドロキシC1〜4アルキル;C1〜4アルキル;または、シアノもしくは−NR3eR3fで任意選択により置換されるC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルを表し;
または、同一の炭素原子に結合した2個のR3置換基は一緒になって、C2〜5アルカンジイルを形成し;
R3eおよびR3fの各々は独立して、水素または−(C=O)−C1〜4アルキルを表し;
R4は水素またはC1〜4アルキルを表し;
R5aの各々は独立して、水素もしくはC1〜4アルキルを表し;または
同一の炭素原子に結合した2個のR5a置換基は一緒になって、C2〜5アルカンジイルもしくは−(CH2)p−O−(CH2)p−を形成し;
R5a’は水素またはC1〜4アルキルを表し;
R5bの各々は独立して、水素;C1〜4アルキル;NR5b1R5b2で置換されたC1〜4アルキル;C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル;ヒドロキシC1〜4アルキル;ヒドロキシル;C3〜6シクロアルキル;または、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルもしくはC1〜4アルキルオキシで任意選択により置換されたフェニルを表し;または
同一の炭素原子に結合した2個のR5b置換基は一緒になって、C2〜5アルカンジイルもしくは−(CH2)p−O−(CH2)p−を形成し;
R5b1およびR5b2は独立して、水素、−(C=O)−C1〜4アルキルを表し;
R6は各々独立して、水素、ハロ、または−C(=O)NR6aR6bを表し;
R6aおよびR6bの各々は独立して、水素またはC1〜4アルキルを表し;
R7およびR8の各々は独立して、水素を表し;
R11は各々独立して、C3〜6シクロアルキルを表し;
R12は各々独立して、水素またはC1〜4アルキルを表し;
nは値1の整数を表し;
mは値1の整数を表し;
pは値1の整数を表し;
p1は値1または2の整数を表し;
p2は各々独立して値0、1または2の整数を表し;
rは値1の整数を表し;
p3の各々は独立して、値0または1の整数を表し;
sは各々独立して値0または1の整数を表す)
ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物に関する。
XaはNであり;
XbおよびXcはCHを表し;
−X1−は−NH−(CH2)3−、
を表し、または、−X1−は
を表し;
aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−を表し;
bは、(b−1)、(b−2)、(b−3)または(b−4)
を表し;
bが(b−1)、(b−2)もしくは(b−3)を表す場合、cは−[C(R5a)2]m−を表し;または、bが(b−4)を表す場合、cは−O−を表し;
環
はフェニルを表し;
R4は水素を表し;
R5aの各々は独立して、水素またはC1〜4アルキルを表し;特に各R5aは水素を表し;
R5bの各々は独立して、水素を表し;または、同一の炭素原子に結合した2個のR5b置換基は一緒になって、C2〜5アルカンジイルもしくは−(CH2)p−O−(CH2)p−を形成し;
R6は各々独立して、水素またはハロを表し;
nは値1の整数を表し;
mは値1の整数を表し;
pは値1の整数を表し;
rは値1の整数を表す)
ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物に関する。
−X1−は例えば
を表し、−(CH2)2−基が「可変要素a」に結合している。
(i)Xa、XbおよびXcは各々独立してCHまたはNを表し;
(ii)−X1−は−(CHR12)s−NR1−Xe−C1〜4アルカンジイル−(SO2)p3を表し;
(iii)−Xe−は−C(R2)2−を表し;
(iv)aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−または−NR4−C(R5b)2−C(=O)−を表し;
(v)bは
を表し、式中、前記b環は、余剰結合を含んで2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニルから選択される架橋環系を形成し得;
(vi)Xd1はCHまたはNを表し;
(vii)Xd2はNHを表し;
(viii)cは、結合、−[C(R5a)2]m−、−O−、−NR5a’−を表し;
(ix)環
はフェニルまたはピリジルを表し;
(x)R1は、水素、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、ヒドロキシC1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、R11で置換されたC1〜4アルキルまたは−C(=O)−R11を表し;特に、水素、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、R11で置換されたC1〜4アルキルまたは−C(=O)−R11を表し;
R2は各々独立して、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキルで置換されたC1〜4アルキル、カルボキシル、−C(=O)−O−C1〜4アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)を表し;
または、R1および1個のR2は一緒になって、C1〜4アルカンジイルもしくはC2〜4アルケンジイルを形成し、前記C1〜4アルカンジイルおよびC2〜4アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、N3、−NR7R8、−NH−SO2−NR7R8から選択される1個の置換基で置換され;
(xi)R3は各々独立して、水素;ヒドロキシC1〜4アルキル;C1〜4アルキル;または、シアノもしくは−NR3eR3fで任意選択により置換されるC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルを表し;
または、同一の炭素原子に結合した2個のR3置換基は一緒になって、C2〜5アルカンジイルを形成し;
(xii)R3eおよびR3fの各々は独立して、水素または−(C=O)−C1〜4アルキルを表し;
(xiii)R4は水素またはC1〜4アルキルを表し;
(xiv)R5aの各々は独立して、水素もしくはC1〜4アルキルを表し;または
同一の炭素原子に結合した2個のR5a置換基は一緒になって、C2〜5アルカンジイルもしくは−(CH2)p−O−(CH2)p−を形成し;
(xv)R5a’は水素またはC1〜4アルキルを表し;
(xvi)R5bの各々は独立して、水素;C1〜4アルキル;NR5b1R5b2で置換されたC1〜4アルキル;C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル;ヒドロキシC1〜4アルキル;ヒドロキシル;C3〜6シクロアルキル;または、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルもしくはC1〜4アルキルオキシで任意選択により置換されたフェニルを表し;または
同一の炭素原子に結合した2個のR5b置換基は一緒になって、C2〜5アルカンジイルもしくは−(CH2)p−O−(CH2)p−を形成し;
(xvii)R5b1およびR5b2は独立して、水素、−(C=O)−C1〜4アルキルを表し;
(xviii)R6は各々独立して、水素、ハロ、または−C(=O)NR6aR6bを表し;
(xix)R6aおよびR6bの各々は独立して、水素またはC1〜4アルキルを表し;
(xx)R7およびR8の各々は独立して、水素を表し;
(xxi)R11は各々独立して、C3〜6シクロアルキルを表し;
(xxii)R12は各々独立して、水素またはC1〜4アルキル;特に水素を表し;
(xxiii)nは値1の整数を表し;
(xxiv)mは値1の整数を表し;
(xxv)pは値1の整数を表し;
(xxvi)p1は値1または2の整数を表し;
(xxvii)p2は各々独立して値0、1または2の整数を表し;
(xxviii)rは値1の整数を表し;
(xxix)p3の各々は独立して、値0または1の整数を表し;
(xxx)sは各々独立して値0または1の整数を表す)。
(i)XaはNを表し、XbおよびXcはCHを表し;
(ii)−X1−は−(CHR12)s−NR1−Xe−C1〜4アルカンジイル−を表し;
(iii)−Xe−は−C(R2)2−を表し;
(iv)aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−または−NR4−C(R5b)2−C(=O)−を表し;特に、aは、−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−を表し;
(v)bは
を表し、ただし、「a置換基」を有するリンカーは、Xd2に存在するか、または、Xd2のα位の炭素原子に存在し;
(vi)cはCH2を表し;
(vii)rは1である。
を表し、特に、式中、bは
を表す。
を表し、式中、前記b環は余剰結合を含有して架橋環系を形成し得;特に、式中、bは
を表し、式中、前記b環は余剰結合を含有して架橋環系を形成し得る。
を表す。
を表し、式中、前記b環は余剰結合を含有して架橋環系を形成し得る。
rは1であり;
−X1−は−(CHR12)−NR1−Xe−C1〜4アルカンジイル−を表し、式中、C1〜4アルカンジイルは、ヒドロキシルもしくはヒドロキシC1〜4アルキルで任意選択により置換され;または、−X1−は−NR1−Xe−C2〜4アルカンジイル−を表し、式中、C2〜4アルカンジイルは、ヒドロキシルもしくはヒドロキシC1〜4アルキルで任意選択により置換され;
mは1であり;
R6はC1〜4アルキル以外であり;
R3はヒドロキシC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル以外であり;ならびに
bは
を表す。
rは1であり;
−X1−は−(CHR12)−NR1−Xe−C1〜4アルカンジイル−を表し、式中、C1〜4アルカンジイルは、ヒドロキシルもしくはヒドロキシC1〜4アルキルで任意選択により置換され;または、−X1−は−NR1−Xe−C2〜4アルカンジイル−を表し、式中、C2〜4アルカンジイルは、ヒドロキシルもしくはヒドロキシC1〜4アルキルで任意選択により置換され;
cはCH2であり;
R6はC1〜4アルキル以外であり;
R3はヒドロキシC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル以外であり;ならびに
bは
を表す。
を表す。
を表し、式中、前記b環は余剰結合を含有して架橋環系を形成し得る。
を表す。
を表し、式中、前記b環は余剰結合を含有して架橋環系を形成し得る。
を表す場合、cは、−O−または−NR5a’−以外である。
を表す場合、cは、−O−または−NR5a’−以外である。
XaはNであり;XbおよびXcはCHを表し;
R1は、水素、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、シアノC1〜4アルキル、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−ハロC1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、−C(=O)NR7R8、−SO2−NR7R8、−SO2−R9、R11、R11で置換されたC1〜4アルキル、−C(=O)−R11または−C(=O)−C1〜4アルキル−R11を表し;
R2は各々独立して、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキルで置換されたC1〜4アルキル、ヒドロキシC1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、カルボキシル、−C(=O)−O−C1〜4アルキルを表し、式中、C1〜4アルキルは、C1〜4アルキルオキシもしくは−C(=O)−NH2で任意選択により置換され;または
R1および1個のR2は一緒になって、C3〜4アルカンジイルもしくはC3〜4アルケンジイルを形成し、前記C3〜4アルカンジイルおよびC3〜4アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、N3、ヒドロキシC1〜4アルキル、−NR7R8、−SO2−NR7R8、−NH−SO2−NR7R8、−C(=O)−NR7R8または−NH−C(=O)−NR7R8から各々が独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
R12は水素である。
XaはNであり;XbおよびXcはCHを表し;
R1は、水素、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、シアノC1〜4アルキル、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−ハロC1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、−C(=O)NR7R8、−SO2−NR7R8、−SO2−R9、R11、R11で置換されたC1〜4アルキル、−C(=O)−R11または−C(=O)−C1〜4アルキル−R11を表し;
R2は各々独立して、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキルで置換されたC1〜4アルキル、ヒドロキシC1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、カルボキシル、−C(=O)−O−C1〜4アルキルを表し、式中、C1〜4アルキルは、C1〜4アルキルオキシもしくは−C(=O)−NH2で任意選択により置換され;または
R1および1個のR2は一緒になって、C3〜4アルカンジイルもしくはC3〜4アルケンジイルを形成し、前記C3〜4アルカンジイルおよびC3〜4アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、N3、ヒドロキシC1〜4アルキル、−NR7R8、−SO2−NR7R8、−NH−SO2−NR7R8、−C(=O)−NR7R8または−NH−C(=O)−NR7R8から各々が独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
sは0である。
XaはNであり;XbおよびXcはCHを表し;
R1は、水素、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、R11で置換されたC1〜4アルキルまたは−C(=O)−R11を表し;
R2は各々独立して、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキルで置換されたC1〜4アルキル、カルボキシル、−C(=O)−O−C1〜4アルキルもしくは−C(=O)−NH2を表し;
または、R1および1個のR2は一緒になって、C3〜4アルカンジイルもしくはC3〜4アルケンジイルを形成し、前記C3〜4アルカンジイルおよびC3〜4アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、N3、−NR7R8または−NH−SO2−NR7R8から選択される1個の置換基で置換され;
sは0である。
R1は、水素、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、R11で置換されたC1〜4アルキルまたは−C(=O)−R11を表し;
R2は各々独立して、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキルで置換されたC1〜4アルキル、カルボキシル、−C(=O)−O−C1〜4アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)を表し;または、R1および1個のR2は一緒になって、C1〜4アルカンジイルもしくはC2〜4アルケンジイルを形成し、前記C1〜4アルカンジイルおよびC2〜4アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、N3、−NR7R8、−NH−SO2−NR7R8から選択される1個の置換基で置換され;
R12は水素である。
R1は、ヒドロキシC1〜4アルキルまたはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル以外であり;
sは0である。
R1は、ヒドロキシC1〜4アルキルまたはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル以外であり;
R1およびR12は一緒とされず;
R12は水素である。
R2は各々独立して、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキルで置換されたC1〜4アルキル、カルボキシル、−C(=O)−O−C1〜4アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)を表し;または
R1および1個のR2は一緒になって、C1〜4アルカンジイルもしくはC2〜4アルケンジイルを形成し、前記C1〜4アルカンジイルおよびC2〜4アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、N3、−NR7R8、−NH−SO2−NR7R8から選択される1個の置換基で置換される。
R1は、水素、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、シアノC1〜4アルキル、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−ハロC1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、−C(=O)NR7R8、−SO2−NR7R8、−SO2−R9、R11、R11で置換されたC1〜4アルキル、−C(=O)−R11または−C(=O)−C1〜4アルキル−R11を表し;
R2は各々独立して、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキルで置換されたC1〜4アルキル、ヒドロキシC1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、カルボキシル、−C(=O)−O−C1〜4アルキルを表し、式中、C1〜4アルキルは、C1〜4アルキルオキシ、−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)で任意選択により置換され、式中、C1〜4アルキルはC1〜4アルキルオキシまたは−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2で任意選択により置換され、式中、C1〜4アルキルの各々はC1〜4アルキルオキシで任意選択により置換され;または
R1および1個のR2は一緒になって、C3〜4アルカンジイルもしくはC3〜4アルケンジイルを形成し、前記C3〜4アルカンジイルおよびC3〜4アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、N3、ヒドロキシC1〜4アルキル、−NR7R8、−SO2−NR7R8、−NH−SO2−NR7R8、−C(=O)−NR7R8もしくは−NH−C(=O)−NR7R8から各々が独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;または
R1およびR12は一緒になって、C3〜4アルカンジイルもしくはC3〜4アルケンジイルを形成し、前記C3〜4アルカンジイルおよびC3〜4アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、N3、ヒドロキシC1〜4アルキル、−NR7R8、−SO2−NR7R8、−NH−SO2−NR7R8、−C(=O)−NR7R8または−NH−C(=O)−NR7R8から各々が独立して選択される1〜4個の置換基で置換される。
−X1−は−CH2−NR1−CH2−C1〜4アルカンジイル−、−NR1−CH2−C2〜4アルカンジイル−を表し、または、−X1−は以下の基の1つを表し、式中、−(CH2)2−は「可変要素a」
に結合しており:
R1は、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルを表し;特にR1は、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニルまたはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルを表し;
aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−または−NR4−C(R5b)2−C(=O)−を表し;特にaは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−を表し;特に、aは−NR4−C(=O)−CH2−を表す。
−X1−は−NH−(CH2)3−を表し、または、−X1−は以下の基の1つを表し、式中、−(CH2)2−は「可変要素a」
に結合しており;
aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−または−NR4−C(R5b)2−C(=O)−を表し;特にaは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−を表し;特に、aは−NR4−C(=O)−CH2−を表す。
に結合しており;
aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−または−NR4−C(R5b)2−C(=O)−を表し;特にaは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−を表し;特に、aは−NR4−C(=O)−CH2−を表す。
に結合しており;
aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−または−NR4−C(R5b)2−C(=O)−を表し;特にaは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−を表し;特に、aは−NR4−C(=O)−CH2−を表す。
に結合している。
aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−を表し;ならびに
cは、結合、−[C(R5a)2]m−、−O−または−NR5a’−を表す。
aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−を表し;rは1であり;ならびに
cは、結合、−[C(R5a)2]m−、−O−または−NR5a’−を表す。
aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−を表し;rは1であり;ならびに
cは、結合、−[C(R5a)2]m−、−O−または−NR5a’−を表す。
aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−を表し;rは1であり;ならびに、cは−[C(R5a)2]m−を表す。
aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−を表し;rは1であり;ならびに、cは−[C(R5a)2]m−を表す。
aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−を表し;rは1であり;ならびに、cは−CH2−を表す。
aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−を表し;rは1であり;ならびに、cは−CH2−を表す。
aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−を表し;および、式中、同一の炭素原子に結合した2個のR5b置換基は一緒になって、C2〜5アルカンジイルまたは−(CH2)p−O−(CH2)p−、特にC2〜5アルカンジイルを形成する。
aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−を表し;および、式中、同一の炭素原子に結合した2個のR5b置換基は一緒になって、C2〜5アルカンジイルまたは−(CH2)p−O−(CH2)p−、特にC2〜5アルカンジイルを形成する。
aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−を表し;rは1であり;および、式中、同一の炭素原子に結合した2個のR5b置換基は一緒になって、C2〜5アルカンジイルまたは−(CH2)p−O−(CH2)p−、特にC2〜5アルカンジイルを形成する。
aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−を表し;rは1であり;および、式中、同一の炭素原子に結合した2個のR5b置換基は一緒になって、C2〜5アルカンジイルまたは−(CH2)p−O−(CH2)p−、特にC2〜5アルカンジイルを形成する。
aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−を表し;rは1であり;式中、同一の炭素原子に結合した2個のR5b置換基は一緒になって、C2〜5アルカンジイルまたは−(CH2)p−O−(CH2)p−、特にC2〜5アルカンジイルを形成し;ならびに、cは−CH2−を表す。
aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−を表し;rは1であり;式中、同一の炭素原子に結合した2個のR5b置換基は一緒になって、C2〜5アルカンジイルまたは−(CH2)p−O−(CH2)p−、特にC2〜5アルカンジイルを形成し;ならびに、cは−CH2−を表す。
−X1−は−NR1−Xe−C1〜4アルカンジイル−を表し、式中、前記C1〜4アルカンジイル部分はヒドロキシルまたはヒドロキシC1〜4アルキルで任意選択により置換され;
−Xe−は−C(R2)2−を表し;ならびに
R1はR2と一緒になって、C1〜4アルカンジイルまたはC2〜4アルケンジイルを形成し、前記C1〜4アルカンジイルおよびC2〜4アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、N3、ヒドロキシC1〜4アルキル、−NR7R8、−SO2−NR7R8、−NH−SO2−NR7R8、−C(=O)−NR7R8または−NH−C(=O)−NR7R8から各々が独立して選択される1〜4個の置換基で置換される。
−X1−は−NR1−Xe−C1〜4アルカンジイル−を表し、式中、前記C1〜4アルカンジイル部分は、ヒドロキシルまたはヒドロキシC1〜4アルキルで任意選択により置換され;−Xe−は−C(R2)2−を表し;ならびに
R1はR2と一緒になって、C1〜4アルカンジイルまたはC2〜4アルケンジイルを形成し、前記C1〜4アルカンジイルおよびC2〜4アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、N3、ヒドロキシC1〜4アルキル、−NR7R8、−SO2−NR7R8、−NH−SO2−NR7R8、−C(=O)−NR7R8または−NH−C(=O)−NR7R8から各々が独立して選択される1〜4個の置換基で置換される。
−X1−は−NR1−Xe−C1〜4アルカンジイル−を表し、式中、前記C1〜4アルカンジイル部分は、ヒドロキシルまたはヒドロキシC1〜4アルキルで任意選択により置換され;
−Xe−は−C(R2)2−を表し;および
R1はR2と一緒になって、1個のヒドロキシル置換基で置換されたC1〜4アルカンジイルを形成する。
−X1−は、−NR1−Xe−C1〜4アルカンジイル−を表し、式中、前記C1〜4アルカンジイル部分は、ヒドロキシルまたはヒドロキシC1〜4アルキルで任意選択により置換され;
−Xe−は−C(R2)2−を表し;および
R1はR2と一緒になって、1個のヒドロキシル置換基で置換されたC1〜4アルカンジイルを形成する。
を表し、式中、−(CH2)2−は「可変要素a」に結合している。
を表し、式中、−(CH2)2−は「可変要素a」に結合している。
に結合している。
に結合している。
aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−を表し;rは1であり;式中、同一の炭素原子に結合した2個のR5b置換基は一緒になって、C2〜5アルカンジイルを形成し;
cは−CH2−を表し;
−X1−は−NR1−Xe−C1〜4アルカンジイル−を表し、式中、前記C1〜4アルカンジイル部分はヒドロキシルまたはヒドロキシC1〜4アルキルで任意選択により置換され;
−Xe−は−C(R2)2−を表し;および
R1はR2と一緒になって、1個のヒドロキシル置換基で置換されたC1〜4アルカンジイルを形成する。
aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−を表し;rは1であり;式中、同一の炭素原子に結合した2個のR5b置換基は一緒になって、C2〜5アルカンジイルを形成し;
cは−CH2−を表し;
−X1−は−NR1−Xe−C1〜4アルカンジイル−を表し、式中、前記C1〜4アルカンジイル部分は、ヒドロキシルまたはヒドロキシC1〜4アルキルで任意選択により置換され;
−Xe−は−C(R2)2−を表し;および
R1はR2と一緒になって、1個のヒドロキシル置換基で置換されたC1〜4アルカンジイルを形成する。
aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−を表し;rは1であり;式中、同一の炭素原子に結合した2個のR5b置換基は一緒になって、C2〜5アルカンジイルを形成し;
cは−CH2−を表し;
−X1−は−NR1−Xe−C1〜4アルカンジイル−を表し、式中、前記C1〜4アルカンジイル部分は、ヒドロキシルまたはヒドロキシC1〜4アルキルで任意選択により置換され;
−Xe−は−C(R2)2−を表し;ならびに
R1はR2と一緒になって、C1〜4アルカンジイルまたはC2〜4アルケンジイルを形成し、前記C1〜4アルカンジイルおよびC2〜4アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、N3、ヒドロキシC1〜4アルキル、−NR7R8、−SO2−NR7R8、−NH−SO2−NR7R8、−C(=O)−NR7R8または−NH−C(=O)−NR7R8から各々が独立して選択される1〜4個の置換基で置換される。
aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−を表し;rは1であり;式中、同一の炭素原子に結合した2個のR5b置換基は一緒になって、C2〜5アルカンジイルを形成し;
cは−CH2−を表し;
−X1−は−NR1−Xe−C1〜4アルカンジイル−を表し、式中、前記C1〜4アルカンジイル部分は、ヒドロキシルまたはヒドロキシC1〜4アルキルで任意選択により置換され;
−Xe−は−C(R2)2−を表し;ならびに
R1はR2と一緒になって、C1〜4アルカンジイルまたはC2〜4アルケンジイルを形成し、前記C1〜4アルカンジイルおよびC2〜4アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、N3、ヒドロキシC1〜4アルキル、−NR7R8、−SO2−NR7R8、−NH−SO2−NR7R8、−C(=O)−NR7R8または−NH−C(=O)−NR7R8から各々が独立して選択される1〜4個の置換基で置換される。
aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−を表し;rは1であり;式中、同一の炭素原子に結合した2個のR5b置換基は一緒になって、C2〜5アルカンジイルを形成し;
cは−CH2−を表し;および
−X1−は
を表し、式中、−(CH2)2−は「可変要素a」に結合している。
aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−を表し;rは1であり;式中、同一の炭素原子に結合した2個のR5b置換基は一緒になって、C2〜5アルカンジイルを形成し;
cは−CH2−を表し;および
−X1−は
を表し、式中、−(CH2)2−は「可変要素a」に結合している。
aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−を表し;rは1であり;式中、同一の炭素原子に結合した2個のR5b置換基は一緒になって、C2〜5アルカンジイルを形成し;
cは−CH2−を表し;および
−X1−は以下の基の1つを表し、式中、−(CH2)2−は「可変要素a」
に結合している。
aは−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−を表し;rは1であり;式中、同一の炭素原子に結合した2個のR5b置換基は一緒になって、C2〜5アルカンジイルを形成し;
cは−CH2−を表し;および
−X1−は以下の基の1つを表し、式中、−(CH2)2−は「可変要素a」
に結合している。
その互変異性体および立体異性形態、ならびに、その薬学的に許容可能な付加塩および溶媒和物からなる群から選択される。
その互変異性体および立体異性形態、および、遊離塩基、薬学的に許容可能な付加塩、ならびに、その溶媒和物からなる群から選択される。
本節においては、他のすべて節と同様に文脈に別段の記載がない限りに置いては、式(I)への参照は、本明細書において定義されているすべての他のサブグループおよびその例を含む。
1:例えば水/ジオキサンなどの溶剤の好適な混合物中、例えばNa2CO3などの好適な塩基の存在下、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Pd(PPh3)4)などの触媒の存在下;
2(ハロ2がClである場合のみ):ブッフバルトーハートウィッグアミノ化;典型的には、例えばジオキサンなどの好適な溶剤中、例えばCs2CO3などの好適な塩基の存在下、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2(dba)3)などの触媒の存在下、例えば2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(S−Phos)などのリガンドの存在下における、式(IV)の中間体と式(V)の中間体との間の反応;
3:例えばトリフルオロ酢酸(TFA)などの酸の存在下、例えばDCMなどの溶剤中;または
代わりに、例えばHClなどの酸の存在下、例えば1,4−ジオキサンなどの溶剤中、任意選択により、水の存在下;または
代わりに、先ず、例えばNaOHなどの塩基の存在下、その後、例えばHClなどの酸の存在下、例えばTHFなどの好適な溶剤の存在下;
4:酸性条件下での式(IV)の中間体と式(V)の中間体との間のカップリング反応;典型的には、例えばn−ブタノールなどの好適な溶剤中、HCl(例えば、2−プロパノール中のHClの6M溶液)などの酸の存在下;
5:例えばシアノホスホン酸ジエチル、(1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)(トリピロリジン−1−イル)ホスホニウム塩ヘキサフルオロリン酸(PyBOP)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−ベンゾトリアゾール−1−イウム3−オキシドヘキサフルオロリン酸(HBTU)または1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イウム3−オキシドヘキサフルオロリン酸(HATU)などのカップリング剤の存在下、例えばトリエチルアミン(Et3N)またはN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)などの塩基の存在下、例えばDMFなどの好適な溶剤中。
1:例えばNa2CO3、トリエチルアミン(Et3N)またはN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)などの塩基の存在下、例えばDMFなどの好適な溶剤中における式(VIII)の中間体と式(X)の中間体との間のカップリング反応;
2:例えばt−ブタノールなどの好適な溶剤中、例えばK2CO3などの好適な塩基の存在下、(Pd2(dba)3)などの金属の存在下、X−Phos(ジシクロヘキシル[2’,4’,6’−トリス(1−メチルエチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]−ホスフィン)などのリガンドの存在下における式(XI)の中間体と式(V)の中間体との間のカップリング反応;
3:H2雰囲気下、例えばメタノール(MeOH)などの好適な溶剤中、例えばNH4OHなどの塩基の存在下、例えばラネーニッケルなどの触媒の存在下におけるシアノ基の還元;
4:例えばトリフルオロ酢酸(TFA)などの酸の存在下、例えばDCMなどの溶剤中;または
代わりに、例えばHClなどの酸の存在下、例えば1,4−ジオキサンなどの溶剤中、任意選択により、水の存在下;または
代わりに、先ず、例えばNaOHなどの塩基の存在下、その後、例えばHClなどの酸の存在下、例えばTHFなどの好適な溶剤の存在下。
1:例えばTHFなどの好適な溶剤の存在下における例えばフッ化テトラブチルアンモニウムなどの適切な脱保護剤の添加による水酸基の脱保護;
2:H2雰囲気下および例えばPd/C(例えば5重量%または10重量%)の触媒の存在下、例えばMeOHなどの好適な溶剤中におけるピペラジニル部分の脱保護;
3:例えばDIPEAなどの好適な塩基の存在下、例えばDCMなどの好適な溶剤の存在下において、例えばメタンスルホニルクロリド(MsCl)またはp−トルエンスルホニルクロリド(TsCl)などの塩化スルホニルを用いる脱離基(LG)の導入;
4:例えばDCMなどの溶剤中の例えばTFAなどの酸の存在下;または、代わりに、例えばHClなどの酸の存在下、例えば1,4−ジオキサンなどの溶剤中、任意選択により、水の存在下におけるピペラジニル部分の脱保護;
5:THF中の例えばTBAFなどの脱保護剤の存在下;または、代わりに、例えばH2O中のHClなどの酸の存在下;または、代わりに、CH3COOHの存在下、任意選択により、水の存在下;
6:例えばDCMなどの溶剤中の例えばTFAなどの酸の存在下;または、代わりに、例えばHClなどの酸の存在下、例えば1,4−ジオキサンなどの溶剤中、任意選択により、水の存在下におけるピペラジニル部分の脱保護;
7:例えば1,2−ジクロロエタンなどの好適な溶剤の存在下に例えば塩化チオニルを用いる脱離基(LG)の導入;
8:例えばK2CO3などの好適な塩基の存在下、例えばDMFなどの好適な溶剤の存在下;
1:ジオキサン/THFなどの溶剤または溶剤の混合物中、例えばCs2CO3などの好適な塩基の存在下、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテンなどのリガンドを伴う、例えばPd(II)アセテートなどの触媒の存在下;
2:式(XVI−a1)の中間体との反応:
任意選択により、例えばNa2CO3などの好適な塩基の存在下、任意選択により、例えばDMAもしくはNMPなどの好適な溶剤の存在下、または、例えばDMA/DMSO(「DMSO」はジメチルスルホキシドを意味する)などの溶剤の混合物中;
3:先ず、例えばEt3Nなどの好適な塩基の存在下、例えばCH3CNなどの好適な溶剤の存在下における式(XVII−a)の中間体との反応;および、その後の、(XVII−b)の混合物への添加:
4:式(XVI−a2)の中間体との反応
例えばK2CO3などの好適な塩基の存在下、例えばDMFなどの好適な溶剤の存在下。
1:例えばCH3CNなどの好適な溶剤中における、式(XV)の中間体と式(XXIII)の中間体と間のカップリング反応;
2:ブッフバルトーハートウィッグアミノ化;典型的には、例えばジオキサンなどの好適な溶剤中、例えばCs2CO3などの好適な塩基の存在下、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2(dba)3)などの触媒の存在下、例えばS−Phosなどのリガンドの存在下における、式(XXIV)の中間体と式(XXV)の中間体間の反応;
3:例えばトリフルオロ酢酸(TFA)などの酸の存在下、例えばDCMなどの溶剤中;または
代わりに、例えばHClなどの酸の存在下、例えば1,4−ジオキサンなどの溶剤中、任意選択により、水の存在下;または
代わりに、先ず、例えばNaOHなどの塩基の存在下、その後、例えばHClなどの酸の存在下、例えばTHFなどの好適な溶剤の存在下;
4:例えばシアノホスホン酸ジエチル、(1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)(トリピロリジン−1−イル)ホスホニウム塩ヘキサフルオロリン酸(PyBOP)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−ベンゾトリアゾール−1−イウム3−オキシドヘキサフルオロリン酸(HBTU)または1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イウム3−オキシドヘキサフルオロリン酸(HATU)などのカップリング剤の存在下、例えばトリエチルアミン(Et3N)またはN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)などの塩基の存在下、例えばDMFなどの好適な溶剤中。
1:ジオキサン/THFなどの溶剤または溶剤の混合物中、例えばCs2CO3などの好適な塩基の存在下、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテンなどのリガンドを伴う、例えばPd(II)アセテートなどの触媒の存在下;
2:式(XXIX)の中間体と式(XXIII−a)の中間体との間のカップリング反応:
任意選択により、例えばNa2CO3などの好適な塩基の存在下、任意選択により、例えばN,N−ジメチルアセタミド(DMA)もしくは1−メチル−2−ピロリジノン(NMP)などの好適な溶剤、または、例えばDMA/DMSO(「DMSO」はジメチルスルホキシドを意味する)などの溶剤の混合物の存在下;
3:先ず、NR4にまだ保護基が存在しない場合、例えばDCMなどの好適な溶剤中におけるt−ブトキシカルボニル無水物との反応を介してNR4に保護基が導入され;次いで、H2雰囲気下、および、例えばPd/C(例えば5重量%または10重量%)などの触媒の存在下、例えばMeOHまたはTHFなどの好適な溶剤中における還元反応;
4:保護基を有する基質が、例えばK2CO3などの塩基の存在下で、DMFなどの好適な溶剤中において、例えばt−ブチルブロモ酢酸を用いることによりピペリジニルの窒素原子に導入される;
5:例えばトリフルオロ酢酸(TFA)などの酸の存在下、例えばDCMなどの溶剤中;または
代わりに、例えばHClなどの酸の存在下、例えば1,4−ジオキサンなどの溶剤中、任意選択により、水の存在下;または
代わりに、先ず、例えばNaOHなどの塩基の存在下、その後、例えばHClなどの酸の存在下、例えばTHFなどの好適な溶剤の存在下;
6:例えばシアノホスホン酸ジエチル、(1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)(トリピロリジン−1−イル)ホスホニウム塩ヘキサフルオロリン酸(PyBOP)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−ベンゾトリアゾール−1−イウム3−オキシドヘキサフルオロリン酸(HBTU)または1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イウム3−オキシドヘキサフルオロリン酸(HATU)などのカップリング剤の存在下、例えばトリエチルアミン(Et3N)またはN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)などの塩基の存在下、例えばDMFなどの好適な溶剤中。
1:任意選択により、例えばDMFなどの好適な溶剤中、および、任意選択により、例えばK2CO3などの塩基の存在下;
2:2−ニトロベンゼンスルホニルクロリドの存在下、例えばEt3NまたはDIPEAなどの好適な塩基の存在下、例えばDCMなどの好適な溶剤中;
3:先ず、例えばK2CO3またはCs2CO3などの好適な塩基の存在下、例えばDMFなどの好適な溶剤中における式(XXXV)の中間体と式(XXVI)の中間体(PGはまた、典型的には、式(XXXVI)の中間体中のベンジルオキシカルボニルであることが可能である)との間の反応;および、その後、例えばチオフェノールなどの脱保護基の存在下;最後に、保護基が例えばDCMなどの好適な溶剤中においてt−ブトキシカルボニル無水物で導入される;
4:H2雰囲気下、および、例えばPd/C(例えば5重量%または10重量%)などの触媒の存在下、例えばMeOHまたはTHFなどの好適な溶剤中における反応を介する;
5:第1に、THF中の例えばフッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)中の脱保護剤の存在下;または、代わりに、例えばH2O中のHClなどの酸の存在下;または、代わりに、CH3COOHの存在下、任意選択により、水の存在下;
第2に、例えば1,2−ジクロロエタンなどの好適な溶剤の存在下に例えば塩化チオニルを用いる脱離基(LG)の導入;
6:例えばK2CO3などの好適な塩基の存在下、例えばDMFなどの好適な溶剤の存在下。
1:第1に、保護基が、例えばDCMなどの好適な溶剤中において、例えばt−ブトキシカルボニル無水物で導入され;
第2に、THF中の例えばフッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)中の脱保護剤の存在下;
2:例えばMnO2などの酸化剤の存在下、例えばDCMなどの好適な溶剤の存在下;
3:例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH(OAc)3)などの還元剤の存在下、および、例えば1,2−ジクロロエタン(DCE)などの好適な溶剤の存在下;
4:例えばトリフルオロ酢酸(TFA)などの酸の存在下、例えばDCMなどの溶剤中;または
代わりに、例えばHClなどの酸の存在下、例えば1,4−ジオキサンなどの溶剤中、任意選択により、水の存在下;または
代わりに、先ず、例えばNaOHなどの塩基の存在下、その後、例えばHClなどの酸の存在下、例えばTHFなどの好適な溶剤の存在下;
5:例えばシアノホスホン酸ジエチル、(1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)(トリピロリジン−1−イル)ホスホニウム塩ヘキサフルオロリン酸(PyBOP)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−ベンゾトリアゾール−1−イウム3−オキシドヘキサフルオロリン酸(HBTU)または1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イウム3−オキシドヘキサフルオロリン酸(HATU)などのカップリング剤の存在下、例えばトリエチルアミン(Et3N)またはN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)などの塩基の存在下、例えばDMFなどの好適な溶剤中。
1:例えば[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ−κP)フェロセン]ジクロロパラジウム(PdCl2(dppf))などの好適な触媒の存在下、例えばNa2CO3などの好適な塩基の存在下、例えば水/1,4−ジオキサンなどの好適な溶剤の混合物の存在下における、式(XLV)の中間体と式(XLVI)の中間体との間のカップリング反応;
2:例えばMnO2などの酸化剤の存在下、例えばDCMまたは酢酸エチル(EtOAc)などの好適な溶剤の存在下;
3:例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH(OAc)3)などの還元剤の存在下、および、例えばDCMまたは1,2−ジクロロエタン(DCE)などの好適な溶剤の存在下;
4:例えばトリフルオロ酢酸(TFA)などの酸の存在下、例えばDCMなどの溶剤中;または
代わりに、例えばHClなどの酸の存在下、例えば1,4−ジオキサンなどの溶剤中、任意選択により、水の存在下;または
代わりに、先ず、例えばNaOHなどの塩基の存在下、その後、例えばHClなどの酸の存在下、例えばTHFなどの好適な溶剤の存在下;
5:例えばシアノホスホン酸ジエチル、(1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)(トリピロリジン−1−イル)ホスホニウム塩ヘキサフルオロリン酸(PyBOP)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−ベンゾトリアゾール−1−イウム3−オキシドヘキサフルオロリン酸(HBTU)または1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イウム3−オキシドヘキサフルオロリン酸(HATU)などのカップリング剤の存在下、例えばトリエチルアミン(Et3N)またはN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)などの塩基の存在下、例えばDMFなどの好適な溶剤中。
1:例えばPdCl2(dppf)などの好適な触媒の存在下、例えばNa2CO3などの好適な塩基の存在下、好適な溶剤または例えば水/1,4−ジオキサンなどの好適な溶剤の混合物の存在下における、式(XLV−a)の中間体と式(XLVI)の中間体との間のカップリング反応;
2:H2雰囲気および例えばPt/CまたはPd/Cなどの触媒(例えば5重量%または10重量%)の存在下における、例えばEtOAc/酢酸などの好適な溶剤または好適な溶剤の混合物中における還元を介して;
3:例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH(OAc)3)などの還元剤の存在下、および、例えば1,2−ジクロロエタン(DCE)などの好適な溶剤または例えばN,N−ジメチルアセタミド(DMA)/酢酸などの好適な溶剤の混合物の存在下;
4:第1に、保護基が、例えばDCMなどの好適な溶剤中、任意選択により、例えばEt3Nなどの塩基の存在下において例えばt−ブトキシカルボニル無水物で導入され;第2に、DCMなどの好適な溶剤中、例えばEt3NまたはDIPEAなどの好適な塩基の存在下における塩化メシルとの反応;
5:第1に、任意選択により、例えばDMFなどの好適な溶剤の存在下における式(LVI)の中間体と式(XLIX)の中間体との間のカップリング反応;第2に、例えばトリフルオロ酢酸(TFA)などの酸の存在下、例えばDCMなどの溶剤中における保護基の除去;または、代わりに、例えばHClなどの酸の存在下、例えば1,4−ジオキサンなどの溶剤中、任意選択により、水の存在下;または、代わりに、第1に、例えばNaOHなどの塩基の存在下、その後、例えばHClなどの酸の存在下、例えばTHFなどの好適な溶剤の存在下;
6:例えばシアノホスホン酸ジエチル、(1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)(トリピロリジン−1−イル)ホスホニウム塩ヘキサフルオロリン酸(PyBOP)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−ベンゾトリアゾール−1−イウム3−オキシドヘキサフルオロリン酸(HBTU)または1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イウム3−オキシドヘキサフルオロリン酸(HATU)などのカップリング剤の存在下、例えばトリエチルアミン(Et3N)またはN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)などの塩基の存在下、例えばDMFなどの好適な溶剤中。
1:例えば2−メチル−2−プロパノールまたはNMPなどの好適な溶剤中において、任意選択により、例えばDIPEAなどの塩基の存在下;
2:例えばMnO2などの酸化剤の存在下、例えばDCMなどの好適な溶剤の存在下;
3:例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH(OAc)3)などの還元剤の存在下、および、例えばDCMまたは1,2−ジクロロエタン(DCE)などの好適な溶剤の存在下;
4:例えばトリフルオロ酢酸(TFA)などの酸の存在下、例えばDCMなどの溶剤中;または、代わりに、例えばHClなどの酸の存在下、例えば1,4−ジオキサンなどの溶剤中、任意選択により、水の存在下;または、代わりに、先ず、例えばNaOHなどの塩基の存在下、その後、例えばHClなどの酸の存在下、例えばTHFなどの好適な溶剤の存在下;
5:例えばシアノホスホン酸ジエチル、(1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)(トリピロリジン−1−イル)ホスホニウム塩ヘキサフルオロリン酸(PyBOP)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−ベンゾトリアゾール−1−イウム3−オキシドヘキサフルオロリン酸(HBTU)または1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イウム3−オキシドヘキサフルオロリン酸(HATU)などのカップリング剤の存在下、例えばトリエチルアミン(Et3N)またはN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)などの塩基の存在下、例えばDMFなどの好適な溶剤中。
−ヒドロキシルからアジドイオン:THFなどの好適な溶剤中、トリフェニルホスフィン(PPh3)などのリガンド、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)などのアジド供給源の存在下、および、例えばジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)などのアゾジカルボキシレートの存在下;
−アジドからNH2:H2雰囲気下、および、例えばPt/CまたはPd/C(例えば5重量%または10重量%)などの触媒の存在下における、例えばMeOHまたはTHFなどの好適な溶剤における還元反応を介する;
−NH2からNH2−S(=O)2−NH−:例えばジオキサンなどの好適な溶剤中におけるスルファミドとの反応を介する;
−ヒドロキシルからオキソ:塩化オキサリル、ジメチルスルホキシド(DMSO)、および、例えばEt3Nなどの有機塩基を用いてスワーン酸化でケトンへ;
−ヒドロキシルからシアノ:先ず、DCMなどの好適な溶剤中、例えばDIPEAなどの好適な塩基の存在下における塩化メシルとの反応を介した水酸基のCH3−S(=O)2−O−への転換;例えばDMSOなどの好適な溶剤中における例えばNaCNとの反応によるCH3−S(=O)2−O−のシアノ基への第2の転換;
−ヒドロキシルからフルオロ:THFなどの好適な溶剤中、例えば1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン−7(DBU)などの好適な塩基(促進剤)の存在下、(ジエチルアミノ)ジフルオロスルホニウムテトラフルオロボレート(XtalFluor−E(登録商標))などのフッ素化試薬の存在下。
本発明の化合物は、EF2K阻害活性を有すると共に、任意選択により、Vps34阻害活性をも有し得ることが見出された。
−例えば、任意選択によりアミホスチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンと組み合わされたシスプラチンといった白金配位化合物;
−例えばパクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子(Abraxane(商標))またはドセタキセルといったタキサン化合物;
−例えばイリノテカン、SN−38、トポテカン、トポテカンhclといった、カンプトテシン化合物などのトポイソメラーゼI阻害剤;
−例えばエトポシド、エトポシドリン酸塩またはテニポシドといった、抗腫瘍エピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体などのトポイソメラーゼII阻害剤;
−例えばビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビノレルビンといった抗腫瘍ビンカアルカロイド;
−例えば5−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンhcl、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビンといった抗腫瘍ヌクレオシド誘導体;
−任意選択により、メスナ、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、ウラシルと組み合わされる、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン、チオテパ、メルファラン(メルファラン)、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、イホスファミドといった窒素マスタードまたはニトロソ尿素などのアルキル化剤;
−任意選択により、デキスラゾキサン、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンhcl、バルルビシンと組み合わされる、例えばダウノルビシン、ドキソルビシンといった抗腫瘍アントラサイクリン誘導体;
−例えばピクロポドフィリンといったIGF−1受容体を標的とする分子;
−例えばテトロカルシンAといったテトラカルシン誘導体;
−例えばプレドニゾンといった糖質コルチコイド;
−例えばトラツズマブ(HER2抗体)、リツキシマブ(CD20抗体)、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、CNTO328といった抗体;
−例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、faslodex、ラロキシフェンまたはレトロゾールといった、エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体修飾因子またはエストロゲン合成阻害剤;
−エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトンおよびボロゾールなどのアロマターゼ阻害剤;
−例えばaccutaneといった、レチノイド、ビタミンDまたはレチノイン酸およびレチノイン酸新陳代謝遮断剤(RAMBA)などの分化誘導薬;
−例えばアザシチジンまたはデシタビンといったDNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤;
−例えばプレメトレキシド二ナトリウム(premetrexed disodium)といった葉酸代謝拮抗薬;
−例えばアンチノマイシン(antinomycin)D、ブレオマイシン、ミトマイシンC、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミゾール、プリカマイシン、ミトラマイシンといった抗生物質;
−例えばクロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシドまたはメトトレキセート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニンといった代謝拮抗剤;
−例えばYC137、BH312、ABT737、ゴシポール、HA14−1、TW37またはデカン酸といった、Bcl−2阻害剤などのアポトーシス誘導剤および血管新生阻害剤;
−例えばコンブレスタチン(combrestatin)、コルセチンまたはノコダゾールといったチューブリン結合剤;
−例えばフラボペリドール(flavoperidol)、イマチニブメシレート、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダスチニブ、ラパチニブ、ラパチニブジトシレート、ソラフェニブ、スニチニブ、スニチニブマレエート、テムシロリムスといった、キナーゼ阻害剤(例えばEGFR(上皮成長因子受容体)阻害剤、MTKI(多標的キナーゼ阻害剤)、mTOR阻害剤);
−例えばティピファルニブといったファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤;
−例えば酪酸ナトリウム、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド(SAHA)、デプシペプチド(FR901228)、NVP−LAQ824、R306465、JNJ−26481585、トリコスタチンA、ボリノスタットといったヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤;
−例えばPS−341、MLN.41またはボルテゾミブといった、ユビキチン−ポロテアソーム経路の阻害剤;
−Yondelis;
−例えばテロメスタチンといったテロメラーゼ阻害剤;
−例えばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタットまたはメタスタットといったマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤;
−例えばアルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、インターフェロンアルファ2a、インターフェロンアルファ2b、ペグインターフェロンアルファ2bといった組み換え型インターロイキン;
−MAPK阻害剤;
−例えばアリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノインといったレチノイド;
−三酸化ヒ素;
−アスパラギナーゼ;
−例えばプロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン(デカン酸エステル、フェンプロピオネート)、デキサメタゾンといったステロイド;
−例えばアバレリックス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸ロイプロリドといった、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストまたはアンタゴニスト;
−サリドマイド、レナリドマイド;
−メルカプトプリン、ミトーテン、パミドロン酸、ペガデマーセ、ペガスパルガーゼ、ラスブリカーゼ;
−例えばABT−737といった、BH3模倣薬;
−例えばPD98059、AZD6244、CI−1040といったMEK阻害剤;
−例えばフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチン;エリスロポエチンまたはその類似体(例えばダルベポエチンアルファ);インターロイキン11;オプレルベキン;ゾレドロン酸塩、ゾレドロン酸;フェンタニル;ビスホスホネート;パリフェルミンといったコロニー−刺激因子類似体;
−ステロイド性チトクロムP450 17アルファ−ヒドロキシラーゼ−17,20−リアーゼ阻害剤(CYP17)、例えばアビラテロン、酢酸アビラテロン;
−2−デオキシグルコースなどの解糖阻害剤;
−ラパマイシンおよびラパログ、ならびに、mTORキナーゼ阻害剤などのmTOR阻害剤;
−PI3K阻害剤および二重mTOR/PI3K阻害剤;
−クロロキンおよびヒドロキシ−クロロキンなどの自食作用阻害剤;
−例えばベムラフェニブといったB−raf阻害剤;
−例えばエンザルタミドまたはARN−509といったアンドロゲン受容体アンタゴニスト薬物
が挙げられる。
実施例A1
a)Int.1の調製
2−クロロ−5−ブロモピリミジン(23.4g;121mmol)をEtOH(450ml)中に溶解させた。N−(3−アミノプロピル)カルバミン酸t−ブチルエステル(52.7g;302.5mmol)を添加した。混合物を6時間還流し、次いで、室温に冷却した。混合物をろ過した。フィルタケーキをaq.Na2CO3で洗浄し、乾燥させて45gの中間体1を得た(100%)。
NaH 60%(603mg;15.081mmol)を、Int.3(1.7g;5.027mmol)のDMF(9.7mL)中の撹拌溶液に、0℃で添加した。この反応混合物を20分間撹拌した。1−ブロモ−3−メトキシプロパン(1g;6.535mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、水で加水分解し、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、(不規則な15〜40μm 90gのMerck)における分取LCにより精製した。移動相(85%ヘプタン、15% EtOAc)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させてInt.4を得た(1.66g;79%)。
Int.1(34.4g;104mmol)をジオキサン(1000ml)中に溶解させた。2−クロロピリジン−4−ボロン酸(18g;114mmol)、Pd(PPh3)4(6.12g;2.12mmol)およびNa2CO3(2M水溶液)(235ml)をN2ガス雰囲気下で添加した。混合物を一晩還流した。この混合物をろ過し、このろ液を濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ(溶離液:PE/EtOAc 10/1)により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて19gのInt.8を得た(53.0%)。
a)Int.14の調製
2−フルオロ−3−ニトロトルエン(33g;213mmol)、N−ブロモスクシンイミド(41.7g;234.3mmol)、および、触媒量のアゾビスイソブチロニトリルの四塩化炭素(300ml)の混合物を24時間加熱還流した。混合物をろ過した。有機溶剤を減圧中で蒸発させて、50gのInt.14を得た(100%)。
ピペラジン−1−酢酸t−ブチルエステル(42.6g、213mmol)を、Int.14(50g、213mmol)および炭酸カリウムのACN(200ml)中の懸濁液に添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をろ過した。有機溶剤を減圧中で蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるクロマトグラフィ(PE/EtOAc 8/1から純粋なEtOAc)により精製した。純粋な画分を回収し、溶剤を蒸発させて38gのInt.15を得た(50%)。
Int.15(38g;108mmol)を、THF(120ml)、水(60ml)およびMeOH(60ml)の混合物中に溶解させた。Fe(60.3g;1080mmol)および塩化アンモニウム(57.8g;1080mmol)を添加した。混合物を2時間還流した。混合物をろ過した。塩水およびDCMをろ液に添加した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させて26gのInt.16を得た(74%)。
a)Int.17の調製
2−ブロモメチル−4−ニトロ安息香酸メチルエステル(110g、401mmol)、ピペラジン−1−酢酸t−ブチルエステル(81g、405mmol)およびK2CO3(q.s.)のACN(1000ml)中の溶液を6時間、50℃で撹拌した。沈殿物をろ過し、溶剤を除去した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ(勾配溶離液:PE/EtOAc 10/1から1/1)により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:130gのInt.17(93%)。
Int.17(91g、231.3mmol)およびLiOH(水中に1mol/L;693.9mL、693.9mmol)のTHF(700mL)中の溶液を室温で3時間撹拌した。この反応のpHを、2N HClの添加によりpH4〜5に調節した。有機溶剤を減圧下で蒸発させた。混合物を室温に冷却し、沈殿物をろ過し、乾燥させて70gのInt.18を得た(80%)。
Int.18(33g、87mmol)、アンモニウム塩酸塩(6.52g、121.8mmol)、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾールハイドレート(14.11g、104.4mmol)、3−エチル−1−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド.HCl(20.01g、104.4mmol)およびEt3N(35.21g、348mmol)のDMF(250ml)中の溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧中で蒸発させ、水を残渣に添加し、この水性混合物をDCMで抽出した。有機相を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。溶剤を蒸発させ、粗生成物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ(溶離液:EtOAc)により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:18.8gのInt.19(57%)。
Pt/C(5%)(1g、5.1mmol)を、Int.19(18.8g、49.7mmol)のEtOH(350ml)中の溶液に添加し、得られた懸濁液を水素雰囲気で15時間、40℃で水素化した。触媒をろ過により除去し、ろ液を減圧下で蒸発させた。収率:16.0gのInt.21(92%)。
a)Int.23の調製
3−オキセタノン(4g;55mmol)、トリメチルシリルシアニド(5.46g;55mmol)およびZnI2(0.010g)のt−ブチルメチルエーテル(10ml)中の溶液を一晩撹拌した。次いで、1−ピペラジンカルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル、酢酸塩(1:1)を添加し、溶液を一晩さらに撹拌した。溶剤を除去した。生成物をそのまま、次の反応ステップに直接用いた。収率:14gのInt.23(98%)。
Int.23(14g;52mmol)の2M NaOH(水性;50ml)およびMeOH(100ml)中の溶液を6時間還流し、次いで、濃縮した。残りの溶液を0℃に冷却し、濃縮HClを添加することによりpH5に酸性化し、次いで、EtOAcで抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して生成物を白色の固体として得た。収率:14gのInt.24(94%)。
Int.24(10g;34.92mmol)およびCs2CO3(16.9g;52mmol)のDMF(30ml)中の混合物に、MeI(10.50g;74mmol)を室温で添加した。12時間攪拌した後、混合物をCelite(登録商標)でろ過した。ろ液を蒸発させ、残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ(溶離液:100/10をPE/EtOAc)で精製した。所望の画分を回収し、溶剤を除去して7.2gのInt.25を白色の固体として得、これを、次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
DCM(10ml)中の20% TFA中のInt.25(1.2g;4mmol)を1時間撹拌した。溶剤を除去して粗生成物を得、これをそのまま、次の反応ステップに直接用いた。
Int.26(粗;およそ4mmol)、3−ニトロベンジルブロミド(0.86g;4mmol)、K2CO3(2.2g;16mmol)およびACN(20ml)の混合物を室温で一晩撹拌した。ろ過の後、溶剤を除去し、粗生成物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ(溶離液:EtOAc)により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を除去して生成物を得た。収率:0.67gのInt.27。
触媒としてのPt/C(0.1g)を伴うMeOH(10ml)中のInt.27(0.67g;2mmol)を、H2雰囲気下(20Psi)に、室温で16時間水素化した。次いで、触媒をろ過し、溶剤を蒸発させてInt.28を得た(0.6g;92%収率)。
a)Int.29の調製
2−フルオロ−3−ニトロ−ベンゼン−1−エタノール(4.6g;23.602mmol)のDCM(50ml)中の溶液に、DIPEA(10.611ml;61.572mmol)および塩化メシル(2.383ml;30.786mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。飽和水性NaHCO3を添加し、EtOAcを添加して生成物を抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。減圧中で溶剤を除去して5gのInt.29を得た(80%)。
1−(1−ピペラジニル)−シクロプロパンカルボン酸、メチルエステル.HCl(3.521g;15.955mmol)を、Int.29(4.2g;15.955mmol)およびK2CO3(8.832g;64mmol)のDMF(50ml)中の混合物に添加し、この反応混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、減圧中で蒸発させた。粗生成物をDCM中に溶解させ、10ml HCl/ジオキサン(4M)を添加した。沈殿物をろ過し、次いで、H2O中に溶解させ、pH>7に調節した。水層をEtOAcで抽出し、蒸発させた。残渣をHPLCカラムにより分離した:Chiralpak OJ−H 250×4.6mm I.D.、5μm、移動相:5%から40%のCO2中のメタノール(0.05%エタノールアミン)、流量:2.35mL/min。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて150mgのInt.30を得た(40%)。
Int.30(2.8g;7.969mmol)、Fe(4.768g;85.38mmol)、NH4Cl(4.567g;85.38mmol)のMeOH/H2O/THF 1/1/2(60ml)中の混合物を30分間還流した。有機溶剤を減圧中で除去した。残渣をEtOAcで抽出した。有機層を回収し、減圧中で蒸発させて2.473gのInt.31を得、これをそのまま、次の反応ステップに用いた。
a)Int.32の調製
2,2−ジメチルピペラジン(2.3g;20mmol)およびK2CO3(5.5g;40mmol)をACN(50ml)中に25℃で溶解させた。3−ニトロベンジルブロミド(4.3g;20mmol)を25℃で滴下し、この反応をさらに16時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、このろ液を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィカラムにより精製した(DCM/MeOH 5/1)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて黄色の固体を得た。収率:2gのInt.32(40%)。
Int.32(2g;8mmol)およびK2CO3(2.5g;18mmol)をACN(30ml)中において25℃で撹拌した。2−ブロモ−酢酸、1,1−ジメチルエチルエステル(1.9g;9mmol)を25℃で滴下し、この混合物を16時間撹拌した。この混合物をろ過し、このろ液を濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィカラムにより精製した(PE/EtOAc 5/1)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて黄色の固体を得た。収率:Int.33(1.6g;63%)。
H2雰囲気下で、Pt/C(0.2g)を、MeOH(20ml)中に溶解させたInt.33(1.6g;4.4mmol)に添加し、この混合物を、20℃で12時間水素化した。触媒をろ過し、このろ液を濃縮して油を得た。収率:Int.34(1.5g;81.7%)。
a)Int.35の調製
2,2−ジメチル−ピペラジン(2g;17.5mmol)、2−ブロモ−酢酸、1,1−ジメチルエチルエステル(3.4g;17.5mmol)およびNa2CO3(3.7g;35mmol)のACN(30ml)中の混合物を室温で一晩撹拌した。固体をろ過した。ろ液を濃縮して粗生成物を得た。収率:4.0gのInt.35(100%)。
Int.35(4g;17.5mmol)、3−ニトロ臭化ベンジル(3.8g;17.5mmol)およびNa2CO3(3.7g;35mmol)のACN(30ml)中の混合物を室温で一晩撹拌した。固体をろ過した。ろ液を濃縮して粗生成物を得た。収率:4.5gの中間体36(70.3%)。
EtOH(100ml)中のInt.36(4.4g;12mmol)を、H2雰囲気下(20Psi)に、触媒としてのPt/C(0.5g)と一緒に、室温で水素化した。3当量のH2が消費された後、触媒をろ過し、このろ液を蒸発させて所望の生成物を得た。収率:4gのInt.37(100%)。
a)Int.40の調製
合成プロトコルを同量の1−(3−ニトロベンジル)ピペラジン(20g;84.74mmol)で2回行った。
合計収率:44.5gのInt.40(73%)。
合成プロトコルを同量のInt.40(9g;26.833mmol)で2回実施した。
a)Int.62の調製
1−ピペラジンカルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル、酢酸塩(1:1)(9.5g;50.8mmol)、2−ブロモ−3−メトキシ−プロパン酸、メチルエステル(10.0g;50.8mmol)およびK2CO3(10.5g;76.2mmol)のACN(150ml)中の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機相を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ(溶離液:DCM/EtOAc 1/1)により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて、13.9gのInt.62を得た(51%)。
Int.62(2.6g;8.6mmol)のHCl/ジオキサン(15ml)中の溶液を室温で16時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。2gの粗Int.63を得、これを、次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
Int.63(2g)のACN(15ml)中の溶液を室温で撹拌した。次いで、K2CO3(4.6g;33.6mmol)を添加した。10分後、3−ニトロベンジルクロリド(2g;9.26mmol)を添加した。この反応混合物を20時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水中にとり、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製した(PE/EtOAc 3/1)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:2.2gのInt.64。
触媒としてのPt/C(0.2g)を伴うMeOH(15ml)中のInt.64(2.2g;6.5mmol)の混合物を、室温で20時間、H2ガス流下に水素化した。触媒をろ過し、このろ液を減圧下で濃縮した。残渣を次の反応ステップにおいてそのまま用いた。収率:2gのInt.65(100%)。
a)Int.67の調製
(3R)−3−(ヒドロキシメチル)−1−ピペラジンカルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(2.41g;11.15mmol)、3−ニトロ臭化ベンジル(2.53g;11.7mmol)およびK2CO3(1.34g;29mmol)のACN(50ml)中の混合物を室温で12時間撹拌した。沈殿物をろ過した。ろ液を減圧中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィにより精製した(溶離液:PE/EtOAc 4/1)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。s収率:3.1gのInt.67(88%収率)。
Int.67(3.1g;8.83mmol)のHCl(ジオキサン中に4M)(30ml)中の混合物を室温で3時間撹拌した。減圧中で溶剤を除去して4gの粗Int.68を得、これを、次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
Int.68(4g)、2−ブロモ−酢酸、1,1−ジメチルエチルエステル(1.8g;9.3mmol)およびK2CO3(3.6g;25.5mmol)のACN(60ml)中の混合物を室温で12時間撹拌した。沈殿物をろ過した。ろ液を減圧中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィにより精製した(溶離液:PE/EtOAc 4/1)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:2.8gのInt.69(2ステップについて88%の収率)。
Int.69(2.8g;7.66mmol)のMeOH(20ml)中の混合物を、室温で、大気圧のH2ガス雰囲気下に、触媒としてのPt/C(0.1g)と一緒に水素化した。H2(3当量)が消費された後、触媒をろ過し、このろ液を蒸発させた。収率:2.4gのInt.70(93%)。
a)Int.75の調製
(3S)−3−(ヒドロキシメチル)−1−ピペラジンカルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(3.5g;16.183mmol)、3−ニトロ臭化ベンジル(5.243g;24.27mmol)、K2CO3(6.71g;48.55mmol)およびACN(50ml)の混合物を室温で12時間撹拌した。固体をろ過した。溶剤を蒸発させた。残渣を、シリカゲルにおける短カラムクロマトグラフィにより精製し(PE/EtOAc 1/1)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて2.5gのInt.75を得た(88%)。
ヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.665g;1.8mmol)を、Int.75(5g;14.229mmol)のNaOH(80ml;640mmol)およびトルエン(8ml)中の混合物に、室温で添加し、次いで、アクリロニトリル(20.4g;384.5mmol)を混合物に添加した。混合物を室温で0.5時間撹拌し、水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルにおける短カラムクロマトグラフィにより精製した(PE/EtOAc 1/1)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて5.7gのInt.76を得た(95%)。
Int.76(5g;11.75mmol)、TFA(9ml)およびDCM(27ml)の混合物を室温で2時間撹拌した。溶剤を除去して5.17gのInt.77を得た。
Int.77(5.172g)、2−ブロモ−酢酸、1,1−ジメチルエチルエステル(3.511g;18mmol)、K2CO3(8.28g;60mmol)およびACN(100ml)の混合物を室温で12時間撹拌した。固体をろ過した。溶剤を蒸発させた。残渣を、シリカゲルにおける短カラムクロマトグラフィにより精製した(PE/EtOAc 4/1)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて、3.5gのInt.78を得た。
Int.78(3.5g;7.95mmol)を、THF(50ml)、MeOH(25ml)および水(25ml)中に溶解させた。鉄(4.4g;79mmol)およびNH4Cl(4.23mmol;79mmol)を添加した。混合物を2時間還流した。混合物をろ過した。塩水およびDCMをろ液に添加した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、蒸発させた。収率:3gのInt.79(92%)。
a)Int.38の調製
Int.8(727.693mg;2mmol)およびInt.16(905.55mg;2.8mmol)をジオキサン(6ml)中に溶解させた。Pd2(dba)3(183.147mg;0.2mmol)、S−phos(82.1mg;0.2mmol)およびCs2CO3(1303.277mg;4mmol)を添加した。混合物を160℃で55分間加熱した。この反応混合物をジオキサン(100ml)に注ぎ入れた。この混合物をろ過し、このろ液を濃縮した。残渣を、(RP Vydac Denali C18−10μm、200g、5cm)における分取HPLCにより精製した。移動相(0.25% NH4HCO3水溶液、ACN)。所望の画分を回収し、蒸発させ、MeOH中に溶解させ、再度蒸発させた。収率:740mgのInt.38(56.9%)。
Int.38(740mg;1.137mmol)のTFA(9.326g;81.789mmol)およびDCM(18.652ml)中の溶液を室温で48時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を次のステップにおいてそのまま用いた。収率1.211gのInt.39。
a)Int.57の調製
2−クロロメチル−4−ニトロピリジン(2.75g;15.936mmol)を、1−ピペラジン酢酸、1,1−ジメチルエチルエステル(3.2g;15.978mmol)およびK2CO3(4.4g;31.837mmol)のACN(50ml)中の混合物に添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。沈殿物をろ過し、このろ液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィにより精製した(溶離液:PE/EtOAc 3/1)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて4gのInt.57を得た(74%)。
Int.57(4g;11.778mmol)を、THF(60ml)、MeOH(30ml)および水(15ml)中に溶解させた。
鉄(6.577g;117.78mmol)およびNH4Cl(6.3g;117.78mmol)を添加した。混合物を1時間還流した。EtOAcを添加し、この混合物をろ過した。ろ液を濃縮した。水を添加し、この混合物を10% NaHCO3水溶液でpH>7に塩基性化した。混合物をDCMおよびMeOH(DCM/MeOH 5/1)で抽出した。
a)Int.92の調製
(3R)−3−メチル−1−ピペラジンカルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(10g;49.93mmol)、3−ニトロベンジルブロミド(10.79g;49.93mmol)のACN(200ml)中の溶液に、K2CO3(13.8g;99.86mmol)を添加し、この反応混合物を一晩撹拌した。水を添加し、水性層をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、溶剤を蒸発させた。収率:18gのInt.92(100%)。
Int.92(18g;53.67mmol)をDCM(150ml)中に溶解させた。ジオキサン中のHCl(60ml)を添加した。この溶液を一晩撹拌し、溶剤を蒸発させた。粗残渣(15g)(Int.93を含有する)を次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
Int.93(15g)および2−ブロモ−酢酸、1,1−ジメチルエチルエステル(11.31g;57.96mmol)のDCM(200ml)中の溶液に、DIPEA(21.4g;165.6mmol)を添加し、この反応混合物を一晩撹拌した。水を添加し、水性層をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、溶剤を蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ(PE/EtOAc 2/1)により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:14gのInt.94。
触媒としてのPt/C(0.9g)を伴うMeOH(140ml)中のInt.94(14g;40.07mmol)の混合物を、40psi圧力のH2ガス雰囲気下で5時間水素化した。触媒をCelite(登録商標)パッドでろ過し、これをMeOHで数回洗浄した。組み合わせたろ液を乾燥するまで蒸発させた。収率:12gのInt.95(94%)。
a)Int.97の調製
ピペラジン−1−酢酸t−ブチルエステル(25.67g、128mmol)を、3−ブロモメチル−4−フルオロニトロベンゼン(Journal of Medicinal Chemistry(1994),37(9),1362−70)(30g、128mmol)およびK2CO3(35.3g、256mmol)のACN(400ml)中の懸濁液に添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、ろ過した。ろ液を減圧中で蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるクロマトグラフィ(PE/EtOAc 8/1から純粋なEtOAc)により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:28gのInt.97(62%収率)。
Int.97(28g、79.2mmol)を、THF(40ml)、H2O(40ml)およびMeOH(80ml)の混合物中に溶解させた。Fe(44.2g、792mmol)およびNH4Cl(42.3g、792mmol)を添加した。混合物を2時間還流した。冷却した後、混合物をろ過した。塩水およびDCMをろ液に添加した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。収率:24.3gのInt.98(95%)。
a)Int.99の調製
(2S,6S)−2,6−ジメチル−ピペラジン(1.142g;10mmol)をTHF(q.s.)中において撹拌した。
Int.99(0.56g;0.00245mol)、3−ニトロベンジルブロミド(0.583g;2.698mmol)およびDIPEA(1.268ml;7.358mmol)のDMF(23.738ml)の混合物を75℃で18時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させた。NaHCO3水溶液を残渣に添加した。生成物をDCMで2回抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、ろ液の溶剤を蒸発させた。残渣を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィにより精製した(溶離液:DCMを100%から90%/MeOH−NH3 0%から10%の勾配)。純粋な画分を回収し、蒸発させた。残渣をヘプタン中に溶解させ、ろ過した。ろ液を蒸発させた。収率:0.59gのInt.100(66%)。
Int.100(0.59g;1.266mmol)を触媒としてのPt/C 5%(0.2g)と一緒に、室温で、THF(25.762ml)中において、水素雰囲気下で、3当量の水素を吸収するまで水素化した。触媒を、Dicalite(登録商標)によるろ過で除去した。ろ液を蒸発させ、残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製した(溶離液:DCMを100%から90%/MeOH−NH3を0%から10%の勾配)。純粋な画分を回収し、蒸発させた。収率:0.4gのInt.101(94.7%)。
a)Int.104の調製
(2R,5S)−2,5−ジメチル−1−ピペラジンカルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(1g;3.99mmol)のDMF(30.877ml)中の混合物に、DIPEA(2.749ml;15.951mmol)を添加し、この混合物を5分間撹拌した。3−ニトロベンジルブロミド(0.948g;4.387mmol)を添加した。この反応混合物を75℃で18時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、DCM中に溶解させ、NaHCO3水溶液を添加した。有機層を分離し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。
Int.104(1.22g;0.00349mol)を、iPrOH(80ml)中に溶解させた。HCl(iPrOH中に6M)(8.728ml)を添加した。この反応混合物を還流温度で1.5時間撹拌し、蒸発させた。収率:0.87gのInt.105。
Int.105(0.75g)をACN(47.136ml)中に懸濁させた。DIPEA(1.037ml;0.00602mol)を添加し、t−ブチルブロモ酢酸(0.645g;0.00331mol)を滴下した。この反応混合物を室温で5時間撹拌し、次いで、蒸発させた。残渣を、DCMおよびNaHCO3水溶液中に溶解させた。有機層を分離し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。収率:1.22gのInt.106。
Int.106(1.22g;2.618mmol)を触媒としてのPt/C 5%(0.2g)と一緒に、室温で、THF(53.27ml)中において、水素雰囲気下で、3当量の水素を吸収するまで水素化した。触媒を、Dicalite(登録商標)によるろ過で除去した。ろ液を蒸発させ、残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製した(溶離液:DCMを100%から85%/MeOH−NH3を0%から15%の勾配)。純粋な画分を回収し、蒸発させた。収率:0.88gのInt.107(100%)。
a)Int.108の調製
(3S)−3−メチル−1−ピペラジンカルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(17.13g;85.6mmol)をACN(150ml)中に溶解させた。3−ニトロベンジルブロミド(15.57g;77mmol)およびK2CO3(13.6g;171.3mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をろ過した。ろ液を濃縮した。収率:28.2gのInt.108。
Int.108(28.2g;84mmol)をHCl/EtOAc(200ml)中に溶解させた。混合物を室温で1時間撹拌した。沈殿物をろ過し、減圧中で乾燥させた。収率:11gのInt.109。
Int.109(0.73g)をDCM(20ml)中に溶解させた。ブロモ酢酸t−ブチル(1.17g;3.7mmol)およびEt3N(1.2g;9.3mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して2.4gの粗Int.110を得、これを、次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
Int.110(2.4g)をMeOH(10ml)中に溶解させた。Pt/C(0.2g)を添加した。混合物を40℃、水素ガス雰囲気下(40psi)で水素化した。触媒をろ過した。ろ液を濃縮した。収率:0.2gのInt.111。
a)Int.87の調製
3,6−ジクロロピリダジン(3.0g;20mmol)およびN−(3−アミノプロピル)カルバミン酸t−ブチルエステル(7.0g;40mmol)のMeOH(30ml)中の混合物を還流で一晩加熱した。この混合物を減圧下で蒸発させて粗中間体を得た。この粗中間体を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ(溶離液:DCM/MeOH 10/1)により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:4.5gのInt.87(79%)。
Int.87(2.55g;8.89mmol)、2−フルオロピリジン4−ボロン酸(1.87g;13.3mmol)、Pd(PPh3)4(0.2g;0.18mmol)および2M Na2CO3(18ml;36mmol)のジオキサン(60ml)中の混合物を12時間加熱還流した。次いで、100mlのH2Oを添加し、この混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製した(PE/EtOAc 5/1)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:2gのInt.88(65%)。
a)Int.90の調製
Int.8(1.41g;3.604mmol)およびInt.41(1.79g;5.406mmol)のn−ブタノール(11ml)およびHCl(iPrOH中に6M)(6.007ml)中の混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて140℃で3時間加熱した。溶剤を蒸発させた。収率:3.17gのInt.90、これを、次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
a)Int.120の調製
(2−クロロピリミジン−5−イル)ボロン酸(31.6g;200mmol)、2−クロロ4−ブロモピリジン(40.4g;209mmol)およびNa2CO3(42.4g)のジオキサン(1000ml)中の溶液を、N2で30分間脱気した。Pd(PPh3)4を添加し、この混合物を一晩還流した。混合物をCelite(登録商標)でろ過し、水に注ぎ入れた。沈殿物をろ過し、t−ブチルメチルエーテルで洗浄した。残渣を、カラムクロマトグラフィにより精製した(溶離液:PE/EtOAc 2/1)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:12gのInt.120(26.7%)。
[2−(2S)−2−ピロリジニルエチル]−カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(1.90g;8.85mmol)のACN(80ml)中の溶液に、Int.120(2g;8.85mmol)およびDIPEA(10ml)を室温で添加した。混合物を一晩撹拌した。溶剤を除去した。粗生成物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ(PE/EtOAc 4/1)により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:1.40gのInt.121(39%)。
を同様の反応プロトコルに従って調製したが、[2−(2R)−2−ピロリジニルエチル]−カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステルを出発材料として用いた。
a−1)Int.122の調製
Int.120(3g;13.271mmol)、KF(2.503g;43.084mmol)および18−クラウン−6(350.747mg;1.327mmol)のACN(40ml)中の混合物を、40℃で一晩、N2雰囲気下で撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、DCMで抽出した。有機層を乾燥させ、減圧中で濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるカラムにより精製した(溶離液:PE/EtOAc 4/1)。生成物の画分を回収し、溶剤を蒸発させて生成物を得た。収率:2.8gのInt.122(90%)。
(2S)−1−(フェニルメチル)−2−アゼチジンメタノール(1.77g;10mmol)、塩化メシル(1374.612mg;12mmol)およびEt3N(2.168ml;15mmol)のDCM(60ml)中の混合物を室温で10時間撹拌した。この溶液をaq.NaHCO3、水で洗浄し、有機層を分離した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて2.55gのInt.123を粘着性の油として得た。
Int.123(2553.33mg;10mmol)、NaCN(1470.3g;30mmol)およびKI(0.1mg)のDMSO(10ml)中の混合物を、50℃で10時間加熱した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ(溶離液:EtOAc/PE 4/1)により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を除去して粘着性の油を得た。
収率:700mgのInt.124(37.6%)。
Int.124(800mg;4.3mmol)、二炭酸、C,C’−ビス(1,1−ジメチルエチル)エステル(1876.924mg;8.6mmol)およびNiCl.6H2O(868.621mg;4.295mmol)のMeOH(30ml)中の溶液に、NaBH4(816.694mg;21.475mmol)を、0℃で、複数回に分けて添加した。攪拌を30分間継続し、次いで、溶剤を除去し、残渣を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルによるカラムクロマトグラフィによりさらに精製した(溶離液:ヘキサン/EtOAc 10/1)。
Int.125(300mg;1mmol)のMeOH(20mlmL)中の混合物を、室温で、大気圧のH2ガス雰囲気、触媒としてのPd/C(0.3g)を伴って水素化した。H2(1当量)が吸収された後、触媒をろ過し、このろ液を蒸発させた。収率:200mgのInt.126(99%)。
Int.126(200.278mg;1mmol)、Int.122(209.607mg;1mmol)およびEt3N(151.785mg;1.5mmol)のTHF(5ml)中の溶液を一晩撹拌した。溶剤を除去し、残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ(溶離液:PE/EtOAc 4/1)により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を除去して所望の生成物を得た。
収率:310mgのInt.127(65%)。
a)Int.136の調製
(2S,4S)−4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−2−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジンカルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(134g;404.195mmol)をピリジン(330ml)中に溶解させた。塩化メシル(61.9g;540.371mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をEtOAc中に溶解させ、有機層を10% NaHCO3溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これを、精製することなく次の反応ステップにおいてそのまま用いた。収率:146.0gのInt.136。
NaCN(73.5g;1499.78mmol)を、Int.136(163g;397.937mmol)のDMSO(300ml)中の溶液に添加し、この反応混合物を60℃に6時間加熱した。反応が完了した後、混合物をEtOAc中に溶解させた。有機層を水および塩水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。粗中間体を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ(溶離液:PE/EtOAc 20/1)により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:108.0gのInt.137。
Int.137(40g;117.463mmol)およびTFA(133.935g;1174.63mmol)のDCM(400ml)中の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和NaHCO3で処理し、DCMで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて粗中間体を得、これを、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ(溶離液:PE/EtOAc 2/1)により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:21.0gのInt.138(70.6%)。
Int.120(11.754g;51.993mmol)、Int.138(21g;87.348mmol)およびDIPEA(33.599g;259.965mmol)のDMF(150ml)中の混合物を90℃で2時間撹拌した。この混合物に水を添加し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を水、塩水により洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて粗中間体を得、これを、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ(溶離液:PE/EtOAc 1/1)により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:12.0gのInt.140(52.6%)。
を同様の反応プロトコルに従って調製したが、Int.120およびInt.139を出発材料混合物として用いた。
N2雰囲気下で、Pd2(dba)3(192mg;0.21mmol)を、Int.140(1g;2.093mmol)、Int.98(0.787g;2.093mmol)、X−Phos(400mg;0.839mmol)およびK2CO3(580mg;4.197mmol)のtBuOH(30ml)中の混合物に添加し、この混合物を一晩還流した。沈殿物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、カラムにより精製した(溶離液:PE/EtOAc 1/4)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:1.05gのInt.141(50.45%;固体)。
Int.141(1.05g;1.336mmol)のMeOH(30ml)中の溶液を、85℃(大気圧)で、触媒としてのラネーNi(1g)と一緒に、NH4OH(6ml)の存在下で水素化した。H2(2当量)が消費された後、触媒をろ過し、このろ液を蒸発させて830mgのInt.143を得た。
Int.143(800mg;1.037mmol)をジオキサン(20ml)中の4N HClで処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて610mgのInt.144を得た。
a)Int.128の調製
Int.121(1.20g;2.97mmol)のジオキサン(50ml)中の溶液に、Int.41(1.00g;3.27mmol)、S−phos(0.617g;1.485mmol)、Pd2(dba)3(0.135g;0.1485mmol)およびCs2CO3(1.94g;5.94mmol)をN2雰囲気下で添加した。混合物を3時間加熱還流した。EtOAcを添加し、この混合物をろ過した。ろ液を回収し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ(PE/EtOAc比率1/5)により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:1.48のInt.128(74%)。
DCM(30ml)中の20% CF3COOH中のInt.128(1.48g;2.20mol)の溶液を2時間撹拌した。溶剤を蒸発させた。NaHCO3溶液を添加してpHを7〜8に調節した。混合物をDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。収率:1.13gのInt.129(99%)。
a)Int.190の調製
DCM(5ml)中の化合物55(102.9mg;0.2mmol)およびDIPEA(155mg;1.2mmol)を5℃で撹拌した。塩化メシル(144.5mg;1mmol)を滴下した。攪拌を1時間、室温で継続した。水を添加した。この反応混合物をDCMで抽出し、有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させてInt;190を得、これを、次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
を同様の反応プロトコルに従って調製したが、化合物57を出発材料として用いた。
a)Int.192aの調製
1−エチル−1−メチル−4−オキソ−ピペリジニウム、ヨウ化物(1:1)(30g)のH2O(70ml)中の溶液を、30分間かけて、1−アミノ−シクロプロパンカルボン酸、メチルエステル、塩酸塩(1:1)(11.253g、74.233mmol)およびK2CO3(1.026g、7.423mmol)のMeOH(200ml)中の環流混合物に、N2雰囲気下で添加した。この反応混合物を還流温度に1時間加熱した。次いで、さらなるH2O(20ml)中の1−エチル−1−メチル−4−オキソ−ピペリジニウム、ヨウ化物(1:1)(12g)を、10分間かけて環流混合物に添加した。この反応混合物を再度1時間撹拌し、次いで、ゆっくりと室温に冷却した(2時間撹拌した)。この溶液を濃縮し、濃縮物をH2Oで希釈した。水性混合物をDCMで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィでシリカゲルにより精製した(溶離液:PE/EtOAc 9/1)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:4.32gのInt.192a(29%)。
Int.192a(10g;50.7mmol)のMeOH(100ml)中の溶液に、NaBH4(2.88g;76.05mmol)を複数回にわけて室温で添加した。溶剤を蒸発させ、水を添加した。混合物をDCMで抽出した。有機層を分離し、回収し、乾燥させ、蒸発させた。収率:10.102gのInt.192(95%)。
Int.192(3.49g;17.5mmol)、2−フルオロ−3−ヒドロキシニトロベンゼン(2.5g;15.9mmol)およびPPh3(4.59g;17.5mmol)のTHF(60ml)中の溶液に、DEAD(3.05g;17.5mmol)を0℃、N2雰囲気下で添加した。次いで、この混合物を室温に温め、一晩撹拌した。溶剤を蒸発させ、粗生成物を、シリカによるフラッシュクロマトグラフィにより精製した(溶離液:PE/EtOAc 5/1)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:4.2gのInt.193(50.7%)。
Int.193(2.4g;4.97mmol)を、THF(20ml)、水(10ml)およびMeOH(10ml)の混合物中に溶解させた。Fe(2.38g;42.56mmol)およびNH4Cl(2.28g;42.56mmol)を添加した。混合物を2時間還流し、次いで、ろ過した。塩水およびDCMをろ液に添加した。
を、Int.197から開始して、Int.202に用いたものと同様の反応プロトコルに従って調製した。
Int.202(1.38g;4.38mmol)のtBuOH(100ml)中の溶液に、Int.8(1.77mg;4.38mmol)、K2CO3(1.21g;0.439mmol)、X−phos(209.1mg;0.439mmol)およびPd2(dba)3(200.8mg;0.219mmol)をN2雰囲気下で添加した。混合物を80℃で一晩撹拌した。反応をろ過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィにより精製した(溶離液:PE/EtOAc 1/10)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:1.7gのInt.203(57.9%)。
DCM(100ml)中のTFA 25%中のInt.203(1.7g;2.54mmol)を室温で2時間撹拌した。溶剤を蒸発させて1.737gのInt.204を得た。
6N HCl(50ml)中のInt.204(1.637g)を100℃で一晩撹拌した。溶剤を蒸発させ、残渣(1.406g)を次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
a)Int.194の調製
4−(3−ニトロフェノキシ)−ピペリジン、塩酸塩(1:1)(4.8g;18.55mol)をACN(150ml)中に溶解させた。2−ブロモ−酢酸、1,1−ジメチルエチルエステル(4g;20.5mmol)およびDIPEA(6g;46.51mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をEtOAc中に溶解させ、有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィにより精製した(溶離液:PE/EtOAc 3/1)。所望の画分を回収し、濃縮した。収率:5.2gのInt.194(83.2%)。
a)Int.195の調製
4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(3.52g;17.5mmol)、2−フルオロ−3−ヒドロキシニトロベンゼン(2.5g;15.9mmol)およびPPh3(4.59g;17.5mmol)のTHF(60ml)中の溶液に、DEAD(3.049g;17.5mmol)を0℃、N2雰囲気下で添加した。次いで、この混合物を室温に温め、一晩撹拌した。溶剤を除去し、粗生成物をシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィにより精製した(溶離液:PE/EtOAc 5/1)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:4.2gのInt.195(52.8%)。
ジオキサン中においてHCl(50ml)中のInt.195(4.2g;8.0mmol)を室温で2時間撹拌した。溶剤を蒸発させた。DCMを添加し、固体をろ過し、DCMで洗浄し、乾燥させた。収率:2.31gのInt.196(110%)。
2−ブロモ−酢酸、1,1−ジメチルエチルエステル(3.284g;16.8mmol)を、Int.196(2.31g;7.93mmol)およびK2CO3(3.49g;25.25mmol)のACN(100ml)中の混合物に、室温で添加した。この反応混合物を一晩撹拌し、次いで、ろ過した。ろ液を減圧中で蒸発させた。残渣を水およびEtOAc中に溶解させた。有機相を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。粗生成物を、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィにより精製した(溶離液:PE/EtOAc 3/2)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:1.8gのInt.197(64.0%)。
a)Int.213の調製
Int.212(1g;2.93mmol)のtBuOH(60ml)中の溶液に、Int.140(1.26g;2.93mmol)、K2CO3(0.191g;0.586mmol)、X−phos(140mg;0.293mmol)およびPd2(dba)3(134mg;0.146mmol)をN2雰囲気下で添加した。混合物を80℃で一晩撹拌し、次いで、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィにより精製した(溶離液:PE/EtOAc 1/1)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:0.68gのInt.213(30.7%)。
Int.213(0.68g;0.9mmol)のMeOH(50ml)中の溶液に、NH4OH(5ml)およびラネーニッケル(0.5g)をH2雰囲気下で添加した。混合物を50℃で一晩水素化した。触媒をろ過し、このろ液を蒸発させた。収率:0.55gのInt.214(76.2%)。
DCM(30ml)中においてTFA 30%中のInt.214(550mg;0.686mmol)を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を蒸発させた。収率:0.507gのInt.215。
(TFA塩)を、Int.194から開始して、Int.212、Int.213、Int.214およびInt.215について用いた同様の反応プロトコルを順次に用いることにより調製した。
Int.215aおよびInt.216aを、化合物89(B5)について記載されている同様の反応プロトコルに従って、それぞれInt.215およびInt.216から調製した。
a)Int.217の調製
Int.202(1.4g;4.22mmol)のジオキサン(70ml)中の溶液に、Int.140(1.82g;4.22mmol)、Cs2CO3(2.75g;8.446mmol)、S−phos(86.68mg;0.211mmol)およびPd2(dba)3(96.67mg;0.106mmol)をN2雰囲気下で添加した。混合物を3時間還流した。反応をろ過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィにより精製した(溶離液:PE/EtOAc 3/2)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:1.8gのInt.217(59.8%)。
Int.217(1.8g;2.53mmol)のMeOH(100ml)中の溶液に、NH4OH(9ml)およびラネーニッケル(1g)をH2雰囲気下で添加した。混合物を、50℃で一晩水素化した。触媒をろ過し、ろ液を蒸発させた。収率:1.78gのInt.218(95%)。
6N HCl(70ml)中のInt.218(1.783g;2.4mmol)を100℃で一晩撹拌した。溶剤を蒸発させ、残渣を次の反応ステップにおいてそのまま用いた。収率:1.556gのInt.219(Co.96に用いた)。
を、Int.201から開始して、Int.202、Int.217、Int.218およびInt.219について用いた同様の反応プロトコルを順次に用いることにより調製した。
a)Int.221の調製
Int.192a(3g;15mmol)、および3−ニトロ−アニリン(1.73g;12.55mmol)のDCE(60ml)中の溶液に、酢酸(1.055g;17.6mmol)を添加し、この溶液を1時間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.457g;16.31mmol)を添加し、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、水を添加し、この反応混合物をDCMで2回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ(DCM/EtOAc 20/1)により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:2.2gのInt.221(54%)。
a)Int.222の調製
酢酸(4.32g;72mmol)を、3−ニトロアニリン(5.53g;40mmol)、4−オキソ−1−ピペリジンカルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(9.56g;48mmol)のDCM(50ml)中の溶液に添加し、攪拌を30分間継続した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(10.17g;48mmol)を添加し、攪拌を16時間継続した。次いで、水を添加し、この混合物をDCMで2回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。この粗生成物を、シリカにおけるカラムクロマトグラフィにより精製した(溶離液:PE/EtOAc 2/1)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:12.87gのInt.222(100%)。
Int.222(8g;24.893mmol)のDMF(240ml)中の溶液に、0℃で、N2ガス雰囲気下にNaH 60%(5g)を添加し、この混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、CH3I(19.4g;136.68mmol)を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で分解し、EtOAcで抽出した。有機相を水、塩水により洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧中で蒸発させて粗中間体を得た。収率:8.35gのInt.223(100%)。
Int.223(8.35g;24.896mmol)およびMeOH/HCl(150ml)のDCM(150ml)中の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧中で蒸発させた。この粗中間体を次の反応ステップに直接用いた。収率:7.67gのInt.224。
Int.224(7.67g)、2−ブロモ−酢酸、1,1−ジメチルエチルエステル(7.28g;37.33mmol)およびK2CO3(17.19g;124.43mmol)のACN(200ml)中の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧中で蒸発させて粗中間体を得、これを、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ(溶離液:PE/EtOAc 1/1)により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:7.5gのInt.225。
a)Int.226の調製
Int.221(0.65g;2.035mmol)のDMF(30ml)中の溶液に、0℃、N2ガス雰囲気下でNaH 60%(0.407g;10.175mmol)を添加し、この混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、CH3I(1.44g;10.175mmol)を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、この混合物をDCMで抽出した。有機相を水、塩水により洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧中で蒸発させて粗中間体を得、これを、次の反応ステップにおいてそのまま用いた。収率:0.692gのInt.226(100%)。
a)Int.227の調製
2−フルオロ−3−ニトロアニリン(5g;32mmol)、Int.192a(6.3g;32mmol)および酢酸(2.885g;48mmol)のDCE(50ml)中の混合物を室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(10.1g;48mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、DCMで抽出した。有機層を回収し、乾燥させ、減圧中で蒸発させた。残渣を、シリカゲルにおけるカラムにより精製した(溶離液:PE/EtOAc 3/1)。生成物の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:3gのInt.227。
Int.227(2.4g;7.11mmol)のMeOH(30ml)中の溶液に、ホルムアルデヒド(1.73g;21.34mmol)、ナトリウムシアノ水素化ホウ素(3.14g;50mmol)および酢酸(1.58g;26.32mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をDCMと飽和NaClとに分割した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィにより精製した(溶離液:PE/EtOAc 5/1)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:2gのInt.228。
a)Int.229の調製
3−ニトロ−アニリン(5.0g;36.2mmol)をDCE(75ml)中に溶解させた。t−ブチル4−オキソピペリジン−1−アセテート(15.4g;72.4mmol)および酢酸(4.3g;72.4mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、アセトキシヒドリドホウ酸ナトリウム(15.3g;72.4mmol)を数回に分けて添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して3.0gのInt.229を得た(69.5%)。
a)Int.230の調製
Int.221(0.67g;2.098mmol)のMeOH(100ml)中の溶液に、Pt/C(0.3g)をH2雰囲気下で添加した。反応を一晩撹拌し、次いで、ろ過し、蒸発させた。収率:0.57gのInt.230(93%)。
を同様の反応プロトコルに従って調製したが、Int.226を出発材料として用いた。
を同様の反応プロトコルに従って調製したが、Int.228を出発材料として用いた。
Int.230(570mg;1.97mmol)のジオキサン(50ml)中の溶液に、Int.8(788.5mg;2.167mmol)、Cs2CO3(1.28g;3.93mmol)、S−phos(40.4mg;0.0985mmol)およびPd2(dba)3(45.099mg;0.0493mmol)をN2雰囲気下で添加した。混合物を3時間還流した。EtOAcを添加し、この混合物をろ過した。ろ液を蒸発させた。粗中間体を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ(PE/EtOAc 1/9)により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:0.59gのInt.231(43%)。
ジオキサン(30ml)中においてHCl中のInt.231(0.59g;0.861mmol)を室温で2時間撹拌した。溶剤を除去した。残渣を6N 水性HCl(50ml)中に溶解させ、一晩還流した。混合物を蒸発させ、粗Int.232(0.52g)を次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
a)Int.237の調製
Int.140(0.875g;2.035mmol)のジオキサン(40ml)中の溶液に、Int.226b(0.65g;2.035mmol)、Cs2CO3(1.33g;4.07mmol)、S−phos(0.0423g;0.102mmol)およびPd2(dba)3(0.047g;0.051mmol)をN2雰囲気下で添加した。混合物を3時間加熱還流した。反応をろ過し、蒸発させた。粗中間体を、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィにより精製した(溶離液:PE/EtOAc 3/1)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:0.6gのInt.237(41%)。
Int.237(0.6g;0.85mmol)のMeOH(50ml)中の溶液に、NH4OH(3ml)およびラネーニッケル(0.5g)をH2雰囲気下で添加した。混合物を、50℃で一晩水素化した。触媒をろ過し、ろ液を蒸発させた。収率:0.597gのInt.238(100%)。
Int.238(597mg;0.85mmol)の6N HCl(50ml)中の溶液を100℃で一晩撹拌した。溶剤を蒸発させ、残渣を次の反応ステップに直接用いた。収率:0.529gのInt.239(Co.104に用いた)。
を、Int.228bから開始して、Int.237、Int.238およびInt.239について用いた同様の反応プロトコルを順次に用いることにより調製した。
a)Int.176の調製
N−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−ピリジニル]−カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(34g;90.258mmol)のジオキサン(200ml)中の溶液に、2クロロ−5−ブロモピリミジン(9.699g;50.143mmol)を添加した。PdCl2(dppf)(1.101g;1.504mmol)および20ml 2M aq.Na2CO3をN2雰囲気下で添加した。この反応混合物を80℃で3時間撹拌した。この混合物をろ過し、蒸発させた。DCMを添加し、有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させた。この溶液をろ過し、蒸発させた。残渣をt−ブチルメチルエーテル中において撹拌し、固体をろ過し、乾燥させた。収率:11gのInt.176(60.7%)。
ジオキサン(100ml)中においてHCl中のInt.176(11g;30.481mmol)を室温で2時間撹拌した。固体をろ過し、DCMで洗浄し、乾燥させた。収率:6.2gのInt.177。
Int.177(20g)およびN−(3−アミノプロピル)カルバミン酸t−ブチルエステル(20.238g;116.147mmol)のACN(200ml)中の混合物を80℃で18時間撹拌した。反応を水の添加により失活させた。生成物を混合物からDCMで3回抽出した。組み合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、ろ液の溶剤を蒸発させた。残渣をDIPE中に倍散させた。沈殿物をろ過し、DIPEで洗浄し、減圧中、50℃で乾燥させた。収率:20.93gのInt.178。
a)Int.179の調製
1−(3−ブロモフェニル)−シクロプロパンアミン、塩酸塩(1:1)(2.5g;10.058mmol)およびN,N−ビス(2−クロロエチル)−p−トルエンスルホンアミド(3.277g;11.064mmol)のDIPEA(10ml)中の混合物を120℃で20時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、DCM中に溶解させた。この有機層を水で2回、および、塩水で1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣をDCM中に溶解させ、50%ヘプタンおよび50% DCMから開始し、100% DCMに向かい、5% MeOHおよび95% DCMで終了する勾配でヘプタン、DCMおよびMeOHを溶離液として用いるArmen Spot II Ultimate精製システムにおける、SiO2カラム、タイプGrace Reveleris SRC、120g、Si40で精製した。生成物を含有する画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させて2.31gのInt.179を得た(52.75%)。
Int.179(1.9g;4.364mmol)および33% HBrのAcOH(25ml)中の混合物を80℃で3時間撹拌した。溶剤を蒸発させた。残渣をDIPE中に倍散させた。沈殿物をろ過し、DIPEで3回洗浄し、次いで、空気乾燥させて2.021gのInt.180を得た。
Int.180(1.33g)、ブロモ酢酸t−ブチル(0.618ml;4.188mmol)およびEt3N(1.94ml;13.96mmol)のDCM(15ml)中の混合物を室温で1時間撹拌した。反応を水の添加により失活させた。生成物を混合物からDCMで3回抽出した。組み合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、ろ液の溶剤を蒸発させて1.35gのInt.181を得た。
a)Int.185の調製
Int.181(1.35g;3.415mmol)、Int.178(1.278g;3.415mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−ビフェニル(0.28g;0.683mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.313g;0.341mmol)および炭酸セシウム(4.45g;13.659mmol)のジオキサン(15ml)中の混合物をN2ガスでフラッシュした。15分後、バイアルを閉じ、撹拌し、100℃で18時間加熱した。溶剤を蒸発させた。DCMおよび水を添加した。生成物を混合物からDCMで3回抽出した。組み合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、ろ液の溶剤を蒸発させた。残渣をDCM中に溶解させ、100% DCMから開始し、5% MeOHおよび95% DCMで終了する勾配で溶離液としてDCMおよびMeOHを用いるArmen Spot II Ultimate精製システムにおける、SiO2カラム、タイプGrace Reveleris SRC、12g、Si40により精製した。生成物を含有する画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させてInt.185を得た(0.668g;26.425%)。
HCl(ジオキサン中に4M)(2.256ml)を、Int.185(0.668g;0.902mmol)の1,4−ジオキサン(25ml)中の撹拌溶液に、室温で添加した。この反応混合物を80℃で2時間撹拌した。溶剤を蒸発させた。残渣をDIPE中に倍散させた。沈殿物をろ過し、DIPEで洗浄し、次いで、MeOH中に溶解させた。溶剤を蒸発させてInt.186を得た(0.534g)。
a)Int.241の調製
6−(アセチルアミノ)−2−ブロモ−カプロン酸(9.5g;37.7mmol)および酢酸中のHClO4(1.5ml)の溶液、1,1−ジメチルエチルエステル(400ml)を一晩、室温で撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機相を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧中で蒸発させて5.5gのInt.241を粗生成物として得た(37.9%)。
Int.241(5.5g;17.85mmol)、1−(フェニルメチル)−ピペラジン(3.145g)およびK2CO3(7.4g;53.5mmol)のACN(200ml)中の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。この粗中間体をHPLCにより精製した(HPLC条件:BASEカラム:gemini、流量:80ml/min、移動相B:ACN、勾配:0から9分間で24から54%(%B))。所望の画分を回収し、蒸発させ、飽和NaHCO3水溶液で塩基性化した。沈殿物をろ過して1.5gのInt.242を得た(20.8%)。
Int.242(2.4g;5.947mmol)のMeOH(100mlmL)中の混合物を、20℃で、H2雰囲気下(50psi)に、Pd/C(1.5g)を触媒として水素化した。1当量のH2ガスが吸収された後、触媒をろ過し、このろ液を蒸発させて1.74gのInt.243を得(93.3%)、これを次の反応ステップに直接用いた。
a)Int.244の調製
(3R)−3−(ヒドロキシメチル)−1−ピペラジンカルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(3g;13.87mmol)、ベンズアルデヒド(1.77g;16.65mmol)および酢酸(1.3g;20.8mmol)のDCE(20ml)中の混合物を室温で1時間撹拌し、アセトキシヒドリドホウ酸ナトリウム(3.52g;16.65mmol)を添加した。得られた混合物を一晩撹拌し、水に注ぎ入れ、DCMで抽出した。有機層を回収し、乾燥させ、減圧中で蒸発させた。残渣を、シリカゲルにおけるカラムにより精製した(溶離液:PE/EtOAc 3/1)。生成物の画分を回収し、溶剤を蒸発させて3gのInt.244を得た(70.6%)。
Int.244(3g;9.8mmol)を、アクリロニトリル(2.6g;49mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(400mg)の40% NaOH水性(30ml)およびトルエン(10ml)中の混合物に、室温で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をEtOAcで抽出し、有機層を回収し、乾燥させ、減圧中で蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィにより精製した(溶離液:PE/EtOAc 3/1)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:3gのInt.245(85%)。
Int.245(3g;8.346mmol)のHCl/ジオキサン(20ml)中の混合物を室温で4時間撹拌した。溶剤を減圧中で除去して2.77gのInt.246を得、これを次の反応ステップに直接用いた。
2−ブロモ−酢酸、1,1−ジメチルエチルエステル(1.95g;10mmol)を、Int.246(2.756g)およびK2CO3(3.44g;25mmol)のACN(50ml)中の混合物に添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。固体をろ過し、このろ液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィにより精製した(溶離液:PE/EtOAc 3/1)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて1.8gのInt.247を得た。
Int.247(1.8g;4.8mmol)のDCE(100ml)中の溶液に、クロロギ酸、1−クロロエチルエステル(1.373g;9.6mmol)を添加した。混合物を一晩還流し、次いで、濃縮した。残渣をMeOH中に溶解させ、1時間還流した。溶剤を除去し、残渣を飽和NaHCO3水溶液中にとり、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、減圧中で蒸発させた。1.16gの粗Int.248を得、これを次の反応ステップに直接用いた。
a)Int.249の調製
2−フルオロ−4−ボロン酸(15g;106.5mmol)、3−アミノベンジルアルコール(14.4g;117mmol)およびジオキサン(26.6ml)中の4N HClのジオキサン(100ml)および水(20ml)中の混合物を100℃で64時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、NaHCO3(18g)をゆっくりと添加した。次いで、溶剤を50mlの体積まで減圧下で濃縮した。残渣をH2O(300mL)およびEtOAc(200ml)で処理した。H2OおよびEtOAcに溶解しなかった固形分をろ過した。固形分をDIPEで洗浄し、減圧中で乾燥させた。
収率:17.9gのInt.249。
Int.249(1g;4.097mmol)、Int.1(1.493g;4.507mmol)、PdCl2(dppf)(0.3g;0.41mmol)およびNa2CO3(1.303g;12.292mmol)の水(3.8ml)および1,4−ジオキサン(38ml)中の混合物を、N2ガスで15分間フラッシュした。この反応混合物を80℃で2時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、反応混合物を氷/水に注ぎ入れた。混合物を20分間撹拌し、次いで、沈殿物をろ過し、水で洗浄し、次いで、空気乾燥させた。沈殿物をDCM/MeOHの混合物中に溶解させ、次いで、溶剤を蒸発させた。収率:1.84gのInt.250(99.7%)。
MnO2(1.78g;20.4mmol)を、Int.250(0.46g;1mmol)のEtOAc(40ml)中の溶液に、室温で滴下した。この反応混合物を室温で1日撹拌した。混合物を、Dicalite(登録商標)プラグを通してろ過した。残渣をEtOAcで5回洗浄した。ろ液の溶剤を蒸発させて0.56gのInt.251を得た。
アセトキシヒドリドホウ酸ナトリウム(0.794g;3.746mmol)を、Int.251(0.56g;1.249mmol)および1−(1−ピペラジニル)−シクロプロパンカルボン酸、メチルエステル(0.318g;1.498mmol)のDCM(5.6ml)中の撹拌混合物に、室温で滴下した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応を、飽和NH4Cl水溶液を添加することにより失活させた。水を添加し、この混合物をDCMで2回抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣をDCM中に溶解させ、100% DCMから開始し、5% MeOHおよび95% DCMとされる勾配で溶離液としてDCMおよびMeOHを用いるArmen Spot II Ultimate精製システムにおける、SiO2カラム、タイプGrace Reveleris SRC、12g、Si40で精製した。生成物を含有する画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させて0.29gのInt.252を得た。
HCl(ジオキサン中に4M)(3.385ml)を、Int.252(0.29g;0.451mmol)の1,4−ジオキサン(8ml)中の撹拌溶液に、室温で添加した。この反応混合物を80℃で20時間撹拌した。溶剤を蒸発させた。HCl(H2O中に37%)(8ml)を残渣に添加し、この混合物を80℃で18時間撹拌した。溶剤を蒸発させて337mgのInt.253を得た。
a)Int.256の調製
フラスコに、2−アミノ4−ブロモピリジン(19.1g;110.5mmol)、1−[[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]メチル]−3−ヨード−ベンゼン(38.5g;110.5mmol)、Cs2CO3(126.0g;386.8mmol)、ジオキサン(545ml)およびTHF(90ml)を仕込んだ。N2ガス雰囲気下に、キサントホス(3.84g;6.63mmol)およびPd(OAc)2(1.24g;5.53mmol)を添加し、この反応混合物を90℃で3時間加熱した。混合物をろ過した。ろ液を減圧中で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィ(溶離液:DCM/MeOH 15/1)により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:34gのInt.256(78%)。
フラスコに、Int.256(32.0g;81mmol)、2−クロロピリミジン−5−ボロン酸(15.4g;97mmol)、Na2CO3(2M水性)およびジオキサン(q.s.)を仕込んだ。ビス[トリス(1,1−ジメチルエチル)ホスフィン]−パラジウム(2.1g;4.1mmol)を反応混合物に添加し、この混合物を100℃で2時間加熱した。混合物をEtOAcで抽出した。有機相を減圧中で蒸発させて粗中間体を得、これを、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ(溶離液:DCM/MeOH 20/1)により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:32gのInt.257(92%)。
Int.257(32.0g;75mmol)およびTBAF(29.5g;113mmol)のTHF(400ml)中の混合物を一晩撹拌した。有機相を減圧中で蒸発させた。残渣を、HPLCにより精製した(HPLC条件:カラム:YMC PACK QDS−AQ 150×30mm、5μm、流量:50ml/min、移動相A:精製水(TFAを0.075%含有する)、移動相B:ACN、勾配:0から9分間で24から54%(%B)。2種の異なる生成物の画分を回収し、減圧中で蒸発させ、飽和NaHCO3水溶液でアルカリ性とした。混合物をろ過し、蒸発させた。収率:9.5gのInt.258a(41%)および2.7gのInt.258(12%)。
Int.258(1.5g;5.06mmol)、(2S)−2−アミノ−4−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−アミノ]−ブタン酸、メチルエステル、塩酸塩(1:1)(1.35g;5.06mmol)およびDIPEA(5ml)のNMP(30ml)中の混合物を室温で24時間撹拌した。得られた混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、減圧中で蒸発させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した(溶離液:DCM/MeOH 100/0から95/5)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:1.9gのInt.259(74%)。
Int.259(1.9g;3.74mmol)およびMnO2(3.25g;37.4mmol)のDCM(30ml)中の混合物を室温で一晩撹拌した。MnO2をCelite(登録商標)でろ過した。ろ液を減圧中で蒸発させて1.6gのInt.260を得た(84.4%)。
1−ピペラジン酢酸、1,1−ジメチルエチルエステル(0.76g;3.79mmol)、Int.260(1.6g;3.16mmol)およびCH3COOH(0.28g;4.74mmol)のDCE中の混合物を、室温で1時間撹拌した。NaBH(OAc)3(0.80g;3.79mmol)を添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。得られた混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層をaq.NaHCO3および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィにより精製した(溶離液:100% EtOAc)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:1.3gのInt.(59%)。
を、Int.258および(2R)−2−アミノ−4−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−ブタン酸、メチルエステル、塩酸塩(1:1)から開始して、Int.259、Int.260およびInt.261について用いた同様の反応プロトコルを順次に用いることによって調製した。
a)Int.263の調製
Int.261(1.3g;1.88mmol)およびTFA(4ml)のDCM(12ml)中の混合物を室温で一晩撹拌した。溶剤を減圧中で除去した。残渣を次の反応ステップにおいて直接用いた。収率:1.5gのInt.263。
を、Int.262から開始して、Int.263について用いたものと同様の反応プロトコルを用いることにより調製した。
a)Int.265の調製
Int.258a(1g;3.2mmol)およびEtOAc(100ml)を室温で撹拌した。MnO2(5g)を滴下した。攪拌を16時間継続した。触媒を熱時ろ過した(3回繰り返した)。組み合わせたろ液を乾燥するまで蒸発させて790mgのInt.265を得、これを、次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
1−ピペラジン酢酸、1,1−ジメチルエチルエステル塩酸(1/2)(0.865mg;3.17mmol)を、DCM(50ml)、酢酸ナトリウム(0.487g;5.94mmol)および酢酸(5ml)中に懸濁させた。Int.265(0.82g)を添加し、10分間撹拌した。NaBH(OAc)3(1.395g;6.60mmol)を添加した。この反応混合物を1.5時間撹拌し、次いで、追加のNaBH(OAc)3(1.5g)を添加した。この反応混合物を4時間撹拌し、次いで、飽和NaHCO3溶液(水性)に注ぎ入れた。この混合物をDCM/iPrOHで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ(溶離液勾配DCM 100%から85%/MeOH−NH3 0%から15%)により精製した。所望の画分を回収し、蒸発させて0.25gのInt.266を得た。
β−アミノ−シクロプロパンブタンニトリル(0.224g;1.394mmol)を、ACN(10mL)中に懸濁させた。DIPEA(0.32ml)を添加した。この反応混合物を5分間撹拌した。ACN(10mL)中のInt.266(0.23g;0.465mmol)を添加した。この反応混合物を80時間、130℃で加熱した。溶剤を蒸発させ、残渣をDCM中に溶解させた。有機層を分離し、NaHCO3溶液(水性)および水で洗浄し、次いで、乾燥させ、蒸発させて、0.17gのInt.267を得た(62.8%)。
ラネーニッケル(24mg)を、N2雰囲気下でMeOH(50ml)中の7N NH3に懸濁させた。MeOH(20ml)中に溶解させたInt.267(0.25g;0.412mmol)を室温で添加した。この反応混合物を、大気圧のH2ガス雰囲気下で水素化した。触媒をろ過し、このろ液を蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製した(溶離液勾配 DCMを100%から85%/MeOH−NH3を0%から15%)。所望の画分を回収し、蒸発させて0.15gのInt.268を得た(62%)。
Int.268(0.15g;0.256mmol)をジオキサン(30ml)およびHCl(ジオキサン中に4M;1ml)中に溶解させた。この反応混合物を18時間、100℃で加熱した。この反応混合物を蒸発させ、減圧中に一晩乾燥させた。このようにして得た粗化合物を次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
a)Int.270の調製
Int.120(1.4g;6.23mmol)および2−アミノ−エタンスルホンアミド、塩酸塩(1/1)(1g;6.23mmol)のEt3N(1.82ml;13.1mmol)およびACN(50ml)中の混合物を60℃で48時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、形成された沈殿物をろ過し、ACNで洗浄し、減圧中に45℃で乾燥させて、1.47gのInt.270を得た(72.2%)。
Int.270(0.47g;1.44mmol))およびInt.41(0.66g;2.16mmol)のn−ブタノール(4.5ml)およびHCl(iPrOH中に6M)(3ml)中の混合物を撹拌し、マイクロ波照射を用いて140℃で3時間加熱した。溶剤を蒸発させた。残渣を、(RP Vydac Denali C18−10μm、200g、5cm)における分取HPLCにより精製した。移動相(0.25% NH4HCO3水溶液、ACN)。所望の画分を回収し、蒸発させ、MeOH中に溶解させ、再度蒸発させて0.20gのInt.271を得た(26.4%)。
a)Int.272の調製
1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド(0.75g;1.022mmol)を、ジオキサン(160ml)中のInt.249(8g;32.779mmol)および5−ブロモピリミジン−2−カルボニトリル(7.237g;39.335mmol)に、室温で添加した。この反応混合物を、80℃で30分間撹拌した。H2O中のNa2CO3溶液(24.584ml;49.169mmol)を反応混合物に、80℃で添加した。この反応混合物を80℃で1時間撹拌した。この反応混合物を氷/水に注ぎ入れた。水層を室温で1時間撹拌した。沈殿物をろ過し、減圧下で乾燥させて9.2gのInt.272を得た(92.53%)。
Int.272(4.3g;14.176mmol)、および、5重量%Pd活性炭素(湿式degussaタイプ)(430.0mg;4.041mmol)のEtOAc/酢酸(1/1)(150ml)中の懸濁液を、室温、大気圧のH2雰囲気で16時間水素化した。触媒をろ過し、MeOH(250ml)で洗浄した。ろ液を乾燥するまで蒸発させた。残渣を水(200ml)中に溶解させた。水層を飽和NaHCO3水溶液で塩基性化した。水層をDicalite(登録商標)を通してろ過した。ろ液を室温で16時間撹拌した。沈殿物をろ過し、乾燥させてInt.273を得た(2.2g;50.5%)。
Int.273(2.2g;7.158mmol)およびt−ブチルN−(2−オキソエチル)カルバメート(11.394ml;7.158mmol)を、DMA(50ml)中において、室温で30分間撹拌した。この反応混合物を、NaBH(OAc)3(4.551g;21.474mmol)の酢酸中の溶液に、室温で30分間かけて滴下した。この反応混合物を1時間室温で撹拌し、次いで、氷/水に注ぎ入れた。水層を室温で1時間撹拌した。水層を減圧下で濃縮した。残渣をDIPE(250ml)中において撹拌した。沈殿物をろ過した。沈殿物をMeOH(150ml)中に溶解させた。MeOH層をDicalite(登録商標)を通してろ過した。ろ液を乾燥するまで蒸発させた。残渣を、(RP Vydac Denali C18−10μm、200g、5cm)における分取HPLCにより精製した。移動相(0.25% NH4HCO3水溶液、ACN)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:600mgのInt.274(18.6%)。
二炭酸ジ−tert−ブチル(871.952mg;3.995mmol)を、DCM(13.833ml)中のInt.274(600mg;1.332mmol)およびEt3N(1.111ml;7.99mmol)に、室温で添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をDIPE(30ml)中において撹拌した。DIPE−層を傾瀉した。残渣を減圧下、50℃で乾燥させた。収率:650mgのInt.275(88.6%)。
メタンスルホニルクロリド(0.274ml;3.541mmol)を、Int.275(650mg;1.18mmol)およびEt3N(0.656ml;4.722mmol)のDCM(15ml)中の溶液に、0℃で滴下した。この反応混合物を0℃で30分間撹拌して、Int.276を含有する反応混合物を得、これを、次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
1−ピペラジン酢酸、1,1−ジメチルエチルエステル(1.779g;8.26mmol)を、直前のステップ(Int.276を含有する)の反応混合物に、室温で添加した。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。この反応混合物を水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製した。溶離液:DCM/MeOH//勾配99.5/0.5から96/4。純粋な画分を回収し、減圧下で濃縮して582mgのInt.277を得た(67.3%)。
HCl(ジオキサン中に4M)(0.5ml;2mmol)を、1,4−ジオキサン(3.974ml)中のInt.277(60mg;0.0819mmol)に60℃で添加した。この反応混合物を60℃で2時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をトルエンで2回同時蒸発させ(2×50ml)、粗Int.278を次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
a)Int.324の調製
2−アミノ−4−ブロモピリジン(91.4g;528.3mmol)、4−[(3−ヨードフェニル)メチル]−1−ピペラジンカルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(220g;528.3mmol)、Pd(OAc)2(3.56g;0.03当量)、Xanthphos(9.15g;0.03当量)およびCs2CO3(516.1g;1585mmol)の混合物をジオキサン(2.2l)中において撹拌した。この混合物にN2ガスを15分間通気させ、次いで、95℃〜105℃で21時間加熱した。この反応混合物を冷却し、水に注ぎ入れ、次いで、この混合物をEtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィにより精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて140gのInt.324を得た(46.8%)。
int.324(130g;281.7mmol)、2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−(77.27g;281.7mmol)および酢酸カリウム(96.8g、3当量)の混合物をDMF(1.3l)中において撹拌した。混合物にN2ガスを30分間通気させた。次いで、Pd(dppf)2Cl2(6.186g、0.03当量)を添加し、次いで、この反応を80℃で12時間加熱した。この反応混合物を冷却し、水に注ぎ入れ、次いで、この混合物を酢酸エチルで3回抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発させ、粗残渣をMTBEおよびヘキサンから再結晶化して100gのInt.325を得た(64.9%)。
a)Int.279の調製
メタンスルホニルクロリド(6.14ml;79.4mmol)を、5−ブロモ−2−ピリミジンメタノール(5g;26.45mmol)の、DCM(300ml)およびEt3Nの混合物(11ml;79.4mmol)中の撹拌懸濁液に、0℃で滴下した。添加の後、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応を、100mLの水を添加することにより失活させた。有機層を分離し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。収率:7.82gのInt.279(92.3%)、これを、次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
Int.279(7.82g;29.28mmol)のACN(20ml)中の溶液を、t−ブチルN−(2−アミノエチル)カルバメート(13.85ml;87.8mmol)およびNa2CO3(3.72g;35.1mmol)のACN(480ml)中の撹拌懸濁液に滴下した。添加の後、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応を水の添加により失活させた。DCMを添加した。有機層を分離し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣をDCM中に溶解させ、100% DCMから開始し、5% MeOHおよび95% DCMで終了する勾配で溶離液としてDCMおよびMeOHを用いるArmen Spot II Ultimate精製システムにおける、SiO2カラム、タイプGrace Reveleris SRC、80g、Si40で精製した。生成物を含有する画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させた。収率:4.44gのInt.280(38%)。
Int.280(4.44g;11.12mmol)、Int.325(6.22g;12.23mmol)、ジクロロ(ジフェニル−ホスフィノフェロセン)パラジウム(0.814g;1.113mmol)およびNa2CO3(3.538g;33.379mmol)の水(9.8ml)および1,4−ジオキサン(98.5ml)中の混合物を、N2ガスでフラッシュした。この反応混合物を80℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。反応を水で希釈し、この混合物をDCMで2回抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、ろ液の溶剤を蒸発させた。残渣をDCM中に溶解させ、100% DCMから開始し、5% MeOHおよび95% DCMで終了する勾配で溶離液としてDCMおよびMeOHを用いるArmen Spot II Ultimate精製システムにおける、SiO2カラム、タイプGrace Reveleris SRC、4g、Si40で精製した。生成物を含有する画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させた。残渣を、分取HPLCにより精製した(固定相:RP Vydac Denali C18−10μm、200g、5cm、移動相:0.25% NH4HCO3水溶液、ACN)。所望の画分を回収し、蒸発させ、分取HPLCにより再度精製した(固定相:Uptisphere C18 ODB−10μm、200g、5cm)(移動相:勾配0.1% TFA水溶液95%/5% ACNから100% ACN)。収率:1.72gのInt.281(19.8%)。
2−ブロモエチルメチルエーテル(0.0609g;0.64mmol)のDMF(6ml)中の溶液を、Int.281(0.5g;0.64mmol)およびDIPEA(0.44ml;2.56mmol)のDMF(9ml)中の溶液に、50℃で、1時間かけて滴下した。添加の後、反応混合物を18時間、50℃で撹拌した。水(50ml)およびDCM(300ml)を添加した。混合物を激しく振盪した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣をDCM中に溶解させ、100%ジクロロメタンから開始し、5% MeOHおよび95% DCMで終了する勾配で溶離液としてDCMおよびメタノールを用いるArmen Spot II Ultimate精製システムにおける、SiO2カラム、タイプGrace Reveleris SRC、12g、Si40で精製した。生成物を含有する画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させて70mgのInt.282を得、これを、次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
を、Int.281および臭化アリルから開始して、Int.282について用いたものと同様の反応プロトコルを用いることにより調製した。
を、Int.281およびシクロプロパンカルボニルクロリドから開始して、Int.282について用いたものと同様の反応プロトコルを用いることにより調製した。
a)Int.285の調製
HCl(ジオキサン中に4M)(0.6ml)を、Int.282(70mg;0.077mmol)の1,4−ジオキサン(5.9ml)中の撹拌溶液に、室温で添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶剤を蒸発させて86mgのInt.285を得た。
を、Int.283から開始して、Int.285について用いたものと同様の反応プロトコル用いることにより調製した。
を、Int.284から開始して、Int.285について用いたものと同様の反応プロトコルを用いることにより調製した。
a)Int.288の調製
1−(5−ブロモ−2−ピリミジニル)−エタノン(10g;50mmol)およびN−(2−アミノエチル)−カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(8g;50mmol)の混合物をTFE(60ml)中において撹拌した。次いで、NaBH4(5.675g;150mmol)を添加し、この混合物を室温で撹拌した。反応が完了した後、混合物をろ過し、残渣をTFE(2mL)で洗浄した。溶剤を留出した。粗生成物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィにより精製した(溶離液:PE/EtOAc 2/1)。生成物の画分を回収し、溶剤を蒸発させてInt.288とした(7g;40%)。
二炭酸、C,C’−ビス(1,1−ジメチルエチル)エステル(3.42g;15.7mmol)を、Int.288(7g;20.3mmol)のEt3N(5ml)およびDCM(50ml)中の混合物に、室温で添加した。混合物を一晩撹拌した。飽和クエン酸を添加した。混合物を10分間撹拌した。次いで、DCMで抽出した。有機層を乾燥させ、ろ過し、減圧中で蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィにより精製した(溶離液:PE/EtOAc 4/1)。生成物の画分を回収し、溶剤を蒸発させて6.5gのInt.289を得た(72%)。
a)Int.290の調製
(2S)−2−ピロリジンカルボキシイミドアミド(10g;40mmol)をEtOH(500ml)中に溶解させた。3−(ジメチルアミノ)−2−ヨード−2−プロペナール(10.8g;48mmol)およびNaHCO3を添加した。混合物を一晩還流した。混合物を濃縮した。残渣をDCM中に溶解させ、次いで、有機層を塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルによるクロマトグラフィにより精製した(溶離液:EtOAc/PE 10/80)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:5.5gのInt.290(36.6%;ラセミ)。
Int.290(4g;10.66mmol)をHCl/ジオキサン(100ml)中に溶解させた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をメチルt−ブチルエーテル中において撹拌し、固体をろ過し、乾燥させた。収率:3.54gのInt.291。
Int.291(2g)をACN(150ml)中に溶解させた。K2CO3(2.21g;16mmol)を添加した。混合物を室温で20分間撹拌した。N−(2−ブロモエチル)−カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(2.88g;12.8mmol)を添加した。混合物を50℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をDCM中に溶解させ、有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルによるクロマトグラフィにより精製した(溶離液:EtOAc/PE 1/1)。所望の画分を回収し、濃縮した。収率:2.0gのInt.292。
a)Int.293の調製
Int.289(6.5g;14.6mmol)、B−(2−クロロ−4−ピリジニル)−ボロン酸(2.4g;15.3mmol)、Pd(PPh3)4(1.69g;1.46mmol)および飽和aq.Na2CO3(20ml)のジオキサン(60ml)中の混合物を、N2雰囲気下で3時間還流した。得られた混合物を水に注ぎ入れ、沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィにより精製した(溶離液:PE/EtOAc 3/1)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:5.5gのInt.293(79%)。
を、Int.292およびB−(2−クロロ−4−ピリジニル)−ボロン酸から開始して、Int.293について用いたものと同様の反応プロトコルを用いることにより調製した。
Int.293(5.5g;11.5mmol)、Int.41(3.5g;11.5mmol)、Pd2dba3(526.537mg;0.575mmol)、S−phos(961.536mg;2.314mmol)およびCs2CO3(7.539g;23.14mmol)のジオキサン(100ml)中の混合物をN2雰囲気下で4時間還流した。沈殿物をろ過した。ろ液を減圧中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィにより精製した(溶離液:PE/EtOAc 1/3)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて6.12gのInt.295を得た(64%)。
Int.295(6.1g;8.03mmol)のTFA(30ml)およびDCM(90ml)中の混合物を一晩還流した。溶剤を除去して6.70gのInt.296を得た。
を、Int.294およびInt.41から開始して、Int.295およびInt.296について用いた同様の反応プロトコルを用いることにより調製した。
a)Int.159の調製
反応を同量の4つのバッチで行った。
Int.159(4.75g;18.478mmol)、1−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−3−ヨード−ベンゼン(6.4g;18.478mmol)、炭酸セシウム(21.1g;64.674mmol)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(1.28g;2.217mmol)および酢酸パラジウム(II)(47%Pd)(414mg;1.848mmol)のジオキサン(30mL)およびTHF(5mL)中の混合物を90℃で9時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、DCMを添加した。混合物をCelite(登録商標)を通してろ過した。ろ液をDCMで抽出した(3×)。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させてオレンジ色の油を得た。残渣を、(不規則なSiOH 20〜45μm 450gのMATREX)における分取LCにより精製した。移動相(70%ヘプタン、30% EtOAc)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:3.7gのInt.160(47%)。
この反応を、マイクロウェーブ(biotage)中において、密閉チューブ中で(単一モード、400W)、同量のInt.160(2g、4.7mmol)で3回行った。
Int.161(4.3g;9.273mmol)および(BOC)2O(3g、13.91mmol)のDCM(30mL)中の溶液を室温で6時間撹拌した。水およびDCMを添加した。混合物をDCMで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させ、粗生成物を(安定なシリカ5μm 150×30.0mm)における分取LCにより精製した。移動相(勾配)(100% DCMから0.1% NH4OH、96% DCM、4% MeOH)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:5.3gのInt.162。
a)Int.167の調製
フッ化テトラブチルアンモニウム1M(10.43mL、10.34mmol)を、Int.162(5.3g)のTHF(120mL)中の混合物の溶液に、室温で滴下し、一晩撹拌した。水を添加し、有機溶剤を蒸発させた。混合物をDCMで抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物を、(安定なシリカ5μm 150×30.0mm)における分取LCにより精製した。移動相(勾配)(98% DCM、2% MeOHから0.5% NH4OH、90% DCM、10% MeOH)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて2.1gのInt.167を得た(50%)。
Int.167(2.1g;3.503mmol)のDCM(40mL)中の溶液を周囲温度で撹拌し、二酸化マンガン(16.8g;192.87mmol)を添加した。懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をCelite(登録商標)パッドを通してろ過し、残渣をDCMで洗浄し、ろ液を蒸発させてInt.168を得た(1.32g;84%)。
この反応を、マイクロウェーブ(biotage)中において、密閉チューブ中で(単一モード、400W)行った。
HCl(H2O中に37%)(991μL;11.87mmol)および水(3.2mL)を、Int.169(1.5g;2.374mmol)のジオキサン(40mL)中の溶液に添加した。この反応混合物を100℃で2時間撹拌した。この溶液を減圧下で蒸発させて1.9gのInt.170を黄色の油として得た。粗生成物を、さらに精製することなくそのまま次の反応ステップに用いた。
a)Int.298の調製
[(3−ヨードフェニル)メチル]トリフェニル−ホスホニウムブロミド(29.3g;52.39mmol)、1−ベンジル−4−ピペリドン(9.4mL;52.39mmol)およびK2CO3(11.6g;83.83mmol)のiPROH(229ml)中の懸濁液を還流下に24時間加熱した。室温に冷却した後、水およびDCMを添加した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、(不規則なSiOH 20〜45μm 450gのMATREX)における分取LCにより精製した。移動相(80%ヘプタン、20% EtOAc)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:黄色の油として7.8gのInt.298(38%)。
Int.159(2g;9.73mmol)、Int.298(3.8g;9.73mmol)、炭酸セシウム(11g;34.04mmol)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(675mg;1.17mmol)および酢酸Pd(II)(218mg;0.97mmol)のジオキサン(12.5mL)およびTHF(2mL)中の混合物を90℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、水を添加し、この反応混合物をDCMで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、(不規則なSiOH 20〜45μm 450gのMATREX)における分取LCにより精製した。移動相(2% MeOH、60%ヘプタン、38% EtOAc)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:黄色の油として2.08gのInt.299(27.5%)。
NMP(2ml)中のInt.299(1.96g;2.52mmol)および1,3−ジアミノプロパン(14.3ml;12.59mmol)を140℃で4時間撹拌した。水を添加した。沈殿物をろ過し、乾燥させて2.38gの粗中間体を得た。粗生成物の一部(100mg)を、分取LCにより精製した(安定なシリカ30〜45μm、10g、移動相勾配(100% DCMから95% DCM、5% MeOH、0.1% NH4OH))。純粋な画分を回収し、溶剤を蒸発させた。この残渣を再度、(不規則な15〜40μm 30gのMerck)における分取LCにより精製した。移動相(1% NH4OH、84% DCM、15% MeOH)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて無色の油を得、これをジオキサンと一緒に凍結乾燥させて42mgのInt.300を白色の固体として得た。
二炭酸、C,C’−ビス(1,1−ジメチルエチル)エステル(862mg;3.95mmol)を、Int.300(2.06g、3.59mmol)のDCM(14mL)中の溶液に、0℃で添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。水およびDCMを添加した。沈殿物をろ過した。ろ液を分離し、水層をDCMでさらに抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、(不規則なSiOH 15〜40μm 300gのMERCK)における分取LCにより精製した。移動相(40%ヘプタン、8% MeOH、52% EtOAc)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて600mgのInt.301を無色の油として得た(28%)。
Int.301(436mg;0.72mmol)の混合物を50℃で、MeOH(5mL)中に、触媒としてのPd/C(10%)(100mg)と一緒に、3barのH2雰囲気下で、圧力反応容器中において5時間水素化した。触媒をCelite(登録商標)パッドでろ過した。Celite(登録商標)をDCM/MeOHの混合物で洗浄した(3×)。ろ液を蒸発させ、残渣を、(安定なシリカ5μm 150×30.0mm)における分取LCにより精製した。移動相(NH4OH/DCM/MeOH 0.2/98/2からNH4OH/DCM/MeOH 1.8/82/18の勾配)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて150mgのInt.302無色の油として得た(40%)。
ブロモ酢酸t−ブチル(41μL;0.28mmol)を、Int.302(144mg;0.28mmol)およびK2CO3(58mg;0.42mmol)のDMF(615μL)中の溶液に、室温で滴下した。この反応混合物を室温で90分間撹拌した。水およびEtOAcを添加した。混合物をEtOAc(3×)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、(安定なシリカ5μm 150×30.0mm)における分取LCにより精製した。移動相(NH4OH/DCM/MeOH 0/100/0からNH4OH/DCM/MeOH 0.8/92/8の勾配)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて85mgのInt.303を黄色の油として得た(48%)。
HCl(H2O中に37%)(46μL;0.55mmol)および水(0.6mL)を、Int.303(81mg;0.11mmol)のジオキサン(3.2ml)中の溶液に添加した。この反応混合物を100℃で2時間撹拌した。この溶液を減圧下で蒸発させた。残渣を70℃で、減圧中で乾燥させて108mgのInt.304を黄色の油として得、次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
a)Int.305の調製
ACN(6mL)中のクロロアセチルクロリド(723μL;9.1mmol)を、2−(アミノエチル)−1−N−boc−ピロリジン(1.5g;7mmol)およびEt3N(1.9mL;14mmol)のACN(18ml)中の撹拌溶液に、室温で滴下した。この反応混合物を1時間撹拌した。1−ベンジルピペラジン(3.7g;21mmol)を添加し、この反応混合物を60℃で2時間撹拌した。水を添加し、反応混合物をDCMで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、(不規則なSiOH 20〜45μm 450gのMATREX)における分取LCにより精製した。移動相(40%ヘプタン、7% MeOH、53% EtOAcから40%ヘプタン、10% MeOH、50% EtOAcの勾配)。純粋な画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:2.3gのInt.305。
TFA(8mL;107mmol)を、Int.305(2.3g;5.3mmol)のDCM(40mL)中の溶液に、0〜5℃で添加した。この反応混合物を室温で4時間撹拌した。TFA(8mL;107mmol)を添加した。この反応混合物を24時間撹拌した。水およびK2CO3を添加した。混合物をDCMで抽出し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて1.9gのInt.306を得た。
a)Int.307の調製
DMF(3mL)中のInt.160(700mg;1.6mmol)、Int.306(1g;3mmol)およびK2CO3(1.1g;8.2mmol)を100℃で2日間撹拌した。水を添加し、反応混合物をDCMで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、(不規則なSiOH 15〜40μm 40g)における分取LCにより精製した。移動相(100% DCMからNH4OH/DCM/MeOH 0.5/90/10)。純粋な画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:570mgのInt.307(48.2%)。
Int.307(570mg;0.79mmol)の混合物を、50℃で、MeOH(10ml)中に、触媒としてのPd/C 10%(55mg)と一緒に、5barのH2ガス雰囲気で、圧力反応容器中において24時間水素化した。触媒をCelite(登録商標)パッドでろ過した。Celite(登録商標)をDCM/MeOHの混合物で洗浄した(3×)。ろ液を蒸発させて474mgのInt.308を得た(油状;95.2%)。
フッ化テトラブチルアンモニウム1M(1.5mL;1.51mmol)を、Int.308(474mg;0.75mmol)のTHF(10ml)中の溶液に、室温で滴下した。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。水を添加し、THFを蒸発させた。水層をDCMで抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、(安定なシリカ5μm 150×30.0mm)における分取LCにより精製した。移動相(NH4OH/DCM/MeOH 0.5/95/5からNH4OH/DCM/MeOH 1.8/82/18の勾配)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:無色の油としての167mgのInt.309(40%)。
SOCl2(1.09mL;14.90mmol)を、Int.309(167mg;0.30mmol)のDCE(39ml)中の撹拌溶液に、室温で滴下した。この反応混合物を60℃で6時間撹拌した。溶剤を乾燥するまで蒸発させて249mgの粗Int.310を得、これを、次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
a)Int.311の調製
密閉チューブ中のInt.160(700mg;1.6mmol)およびエチレンジアミン(1.1mL;16mmol)の混合物を、一つの単一モードのマイクロウェーブ(Biotage Initiator EXP 60)を0〜400Wの範囲の出力で用いて、90分間170℃で加熱した。混合物を水に注ぎ入れた。ガムを傾瀉し、95/5のDCM/MeOH中にとり、MgSO4で乾燥させ、蒸発させて740mgのInt.311を得た(油状)。
DCM(10mL)中の2−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(401mg;1.81mmol)を、Int.311(740mg;1.65mmol)およびEt3N(0.34mL;2.5mmol)のDCM(45mL)中の混合物に、室温で滴下した。この反応混合物を1時間撹拌した。水を添加した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、(不規則なSiOH 15〜40μm 300gのMERCK)における分取LCにより精製した。移動相(NH4OH、DCM、MeOH 0.1/97.5/2.5純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させて760mg(72.7%)のInt.312を茶色のフォームとして得た。
DMF(9mL)中のInt.312(580mg;0.91mmol)、4−(2−クロロアセチル)−1−ピペラジンカルボン酸、フェニルメチルエステル(0.44g;1.2mmol)およびK2CO3(0.25g;1.8mmol)を室温で90分間撹拌した。チオフェノール(0.28mL;2.7mmol)を添加し、この混合物を室温で3時間撹拌した。水を添加し、反応混合物を、EtOAcで2回抽出した。組み合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、(不規則なSiOH 15〜40μm 300gのMERCK)における分取LCにより精製した。移動相(NH4OH/DCM/MeOH 0.1/93/7)。純粋な画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させて380mgのInt.313を得た(58.5%)。
DCM(10mL)中のInt.313(370mg;0.52mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(227mg;1mmol)を室温で一晩撹拌した。溶剤を蒸発させた。残渣を、分取LCにより精製した(安定なシリカ5μm 150×30.0mm、移動相 純粋なDCMからDCM/MeOH/NH4OH 85/15/0.5の勾配)。純粋な画分を回収し、溶剤を蒸発させて380mgのInt.314を得た(80.1%)。
Int.314(380mg;0.42mmol)のMeOH(12mL)中の溶液を、室温で、触媒としてPd/C(35mg)と一緒に、大気圧のH2ガス雰囲気で水素化した。この反応混合物を室温で12時間撹拌した。触媒をCelite(登録商標)パッドでろ過した。Celite(登録商標)をDCM/MeOHで洗浄した。ろ液を蒸発させて260mgのInt.315を得た(油状)。
フッ化テトラブチルアンモニウム1M(0.67mL;0.67mmol)を、Int.315(0.26g;0.34mmol)のTHF(10mL)中の溶液に、室温で滴下した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。水を添加し、THFを蒸発させた。混合物をDCMで抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、(不規則なSiOH 15〜40μm 24g)における分取LCにより精製した。移動相(純粋なDCMからNH4OH/DCM/MeOH 0.5/82/20)。純粋な画分を回収し、溶剤を乾燥するまで蒸発させて150mgのInt.316を得た(67.6%)。
SOCl2(827μL;11.3mmol)を、Int.316(150mg;0.23mmol)のDCE(25mL)中の撹拌溶液に、室温で滴下した。この反応混合物を60℃で3時間撹拌した。溶剤を乾燥するまで蒸発させて133mgの粗Int.317を得、これを、次の反応ステップに精製することなくそのまま用いた。
a)Int.318の調製
N−(2−アミノエチル)−カルバミン酸、1,1−ジメチルエチルエステル(17.73g;110.64mmol)およびMgSO4(19.025g;158.06mmol)を、5−ブロモ−2−ピリジンカルボキシアルデヒド(20g;105.37mmol)のDCM(500ml)中の溶液に添加した。この反応混合物を1時間、室温、N2雰囲気下で撹拌した。NaBH(OAc)3(29.033g;136.985mmol)を滴下した。この反応混合物を一晩撹拌した。水を添加し、有機層を回収し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ(溶離液:DCM/MeOH 9/1)により精製した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:18.3gのInt.318(51.5%)。
二炭酸、C,C’−ビス(1,1−ジメチルエチル)エステル(267.174g;1224.18mmol)エステルをInt.318(210g;489.672mmol)のDCM(1500ml)中の溶液に添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。粗中間体をt−ブチルメチルエーテルと共に撹拌し、ろ過し、固体を乾燥させた。収率:126gのInt.319(58%)。
Int.319(10g;23.238mmol)、Int.249(6.8g;25.076mmol)、PdCl2dppf(1.7g;2.323mmol)およびNa2CO3(7.37g;69.535mmol)のジオキサン(225ml)および水(75ml)中の混合物を90℃で3時間、N2流下で撹拌した。混合物をろ過した。ろ液を濃縮した。残渣を、シリカゲルによるクロマトグラフィにより精製した(溶離液:EtOAc/PE 1/1)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:11.5gのInt.320(90%)。
Int320(21.5g;39.115mmol)をDCM(500ml)中に溶解させた。MnO2(28g;322.061mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を4時間還流した。混合物をろ過した。ろ液を濃縮した。収率:19gのInt.321(88.6%)。
Int.321(19g;34.694mmol)をDCE(300ml)中に溶解させた。1−ピペラジン酢酸、1,1−ジメチルエチルエステル(11.78g;58.818mmol)および酢酸(4.24g;70.605mmol)を添加した。混合物を6時間還流し、次いで、室温に冷却したNaBH(OAc)3(10g;47.183mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で処理し、DCMで抽出した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗中間体を、さらに精製することなく次の反応ステップに直接用いた。収率:33gのInt.322。
Int.322(24g;32.79mmol)をTFA(70ml)およびDCM(200ml)中に溶解させた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮してて15gの粗中間体323を得、これをそのまま、次の反応ステップに直接用いた。
実施例B1
化合物1の調製
DECP(0.73ml;4.88mmol)を、Int.39(1.211g)およびEt3N(0.679ml;4.88mmol)のDMF(72.477ml)中の溶液に、室温で添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を100ml水中に溶解させた。水層を飽和NaHCO3水溶液でアルカリ化した。水層をDCMで抽出した(2×50ml)。有機層を乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、残渣を、(RP Vydac Denali C18−10μm、200g、5cm)における分取HPLCにより精製した。移動相(0.25% NH4HCO3水溶液、ACN)。所望の画分を回収し、蒸発させ、MeOH中に溶解させ、再度蒸発させた。収率:103mgの化合物1。
化合物33の調製
シアノホスホン酸ジエチル(1.039ml;6.254mmol)を、Int.90(3.17g)およびEt3N(8.694ml;62.545mmol)のDMF(140ml)の撹拌溶液に、室温で添加した。この反応混合物を室温で18時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を反応混合物に添加した。この混合物を10分間撹拌し、次いで、水と10% MeOHおよび90% DCMの混合物とで希釈した。有機層を分離した。水層を、10% MeOHおよび90% DCMの混合物でさらに2回抽出した。組み合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、ろ液の溶剤を蒸発させた。残渣を、(RP Vydac Denali C18−10μm、200g、5cm)における分取HPLCにより精製した。移動相(0.5% NH4Ac水溶液+10% ACN、ACN)、組み合わせた画分をアンモニアでアルカリ化し、水まで蒸発させた。沈殿物をろ過し、水で洗浄した。収率:152mgの化合物33。
化合物43の調製
Int.129(1.13g;2.20mmol)のDMF(50ml)中の溶液を、DECP(1.80ml;11.0mmol)およびDIPEA(5ml)のDMF(50ml)中の撹拌溶液に、室温、N2雰囲気下で1時間かけて滴下した。溶剤を蒸発させた。粗化合物を、高速液体クロマトグラフィにより精製した(カラム:synergi 20×250mm、移動相A:精製水(0.1%のTFAを含有する)、移動相B:ACN、勾配:0から25%(% B)。NaHCO3溶液を添加してpH>7に調節した。溶剤を濃縮し、EtOAc(3×100ml)で抽出した。所望の有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、溶剤を減圧中で蒸発させた。収率:化合物43(0.4427g;40%)。
化合物77および78の調製
Int.190(118.5mg;0.2mmol)、NaCN(100mg;2.041mmol)およびDMSO(2ml)を90℃で16時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣(150mg)を、(RP Vydac Denali C18−10μm、200g、5cm)における分取HPLCにより精製した。移動相(0.25% NH4HCO3水溶液、ACN)。所望の画分を回収し、蒸発させ、MeOH中に溶解させ、再度蒸発させた。この第2の残渣は2種の異性体を含有していた。第2の残渣を、分取SFCにより精製した(固定相:Chiralpak Diacel AD 30×250mm)、移動相:CO2、0.2% iPrNH2を含むEtOH)。所望の画分を回収し、蒸発させ、MeOH中に溶解させ、再度蒸発させて1mgの化合物78(1%)および18mgの化合物77(17%)を得た。
化合物89の調製
Int.205(1.406g)のDMF(70ml)中の溶液を、DECP(1.71g;10.5mmol)およびDIPEA(2.71g)のDMF(80ml)中の撹拌溶液に、室温、N2雰囲気下で1時間かけて滴下した。この反応混合物をろ過し、このろ液を蒸発させ、固体を、高速液体クロマトグラフィにより精製した(カラム:Gemini 150×30mm、5μm、流量:35ml/min、移動相A:精製水(0.1%のTFAを含有する)、移動相B:ACN、勾配:12から42%(%B)。NaHCO3溶液を添加してpH>7に調節した。この溶剤を濃縮し、沈殿物をろ過し、乾燥させた。収率:217.90mgの化合物89。
化合物98の調製
1N HCl(20ml)中のInt.215a(0.4g;0.309mmol)を室温で30分間撹拌した。
化合物100の調製
Int.232(480.99mg)のDMF(50ml)中の溶液を、DECP(780.5mg;4.785mmol)およびDIPEA(1.237g;9.57mmol)のDMF(50ml)中の撹拌溶液に、室温で、N2雰囲気下に、1時間かけて滴下した。溶剤を蒸発させた。粗生成物を、HPLCにより精製した(カラム:Synergi 150×30mm、5μm、流量:30ml/min、移動相A:精製水(0.1%のTFAを含有する)、移動相B:ACN、勾配:3から33%(%B)。NaHCO3溶液を添加してpH>7に調節した。この溶剤を濃縮し、沈殿物をろ過し、水で洗浄した。固体を乾燥させた。収率:0.1162gの化合物100。
化合物73の調製
シアノホスホン酸ジエチル(0.487ml;2.932mmol)を、Int.186(0.801g)およびEt3N(1.019ml;7.331mmol)のDMF(30ml)中の撹拌溶液に、室温で添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残渣を、(Uptisphere C18 ODB−10μm、200g、5cm)における分取HPLCにより精製した。移動相(0.25% NH4HCO3水溶液、ACN)、化合物73を得た(100mg)。
化合物107の調製
シアノホスホン酸ジエチル(0.137ml;0.827mmol)を、Int.253(337mg)およびEt3N(0.574ml;4.133mmol)のDMF(20ml)中の撹拌溶液に、室温で滴下した。添加の後、反応混合物を1時間撹拌した。溶剤を蒸発させた。残渣を、いくらかのMeOHを含有するDCM中に溶解させ、次いで、10%Na2CO3水溶液で洗浄し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、ろ液の溶剤を蒸発させた。残渣をDCM中に溶解させ、100% DCMから開始し、5% MeOHおよび95% DCMに向かい、5% MeOHおよびMeOH中の5% 7N NH3および90% DCMで終了する勾配で、溶離液としてDCM、MeOHおよびMeOH中の7N NH3を用いるArmen Spot II Ultimate精製システムにおける、SiO2カラム、タイプGrace Reveleris SRC、4g、Si40で精製した。生成物を含有する画分を組み合わせ、溶剤を蒸発させて151mgの化合物107を得た。
化合物116の調製
N2雰囲気下で、DMF(75ml)中のInt.263(1.5g)をDECP(1.53g;9.4mmol)およびDIPEA(3.3ml;18.8mmol)のDMF(75ml)中の溶液に、室温で、1時間かけて滴下した。得られた混合物を30分間撹拌した。溶剤を減圧中で除去し、残渣を水に注ぎ入れた。沈殿物をろ過し、乾燥させて1.1gの粗生成物を得た。0.3gの粗生成物を、分取HPLCカラムにより精製した:YMC−pack ODS−AQ 150×30mm×5μm。移動相:10から30% ACN%(0.1% TFA)。流量:30ml/min。所望の画分を回収し、ACNを減圧中で除去した。水性層をpH>7に調節し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧中で濃縮して100.2mgの化合物116を得た。
化合物125の調製
シアノホスホン酸ジエチル(0.0851ml;0.512mmol)を、DMF(50mL)に添加した。Int.269(0.20g)のDMF(100mL)およびEt3N(0.712ml;5.12mmol)中の溶液を、30分間かけて室温で滴下した。この反応混合物を室温で5時間撹拌した。
化合物126の調製
Int.271(0.15g;0.285mmol)およびHATU(0.162g;0.427mmol)のDIPEA(0.245ml;1.42mol)およびDMF(7.5ml)中の混合物を室温で18時間撹拌した。溶剤を蒸発させた。残渣を、RP XBridge Prep C18 OBD−10μm、30×150mmにおける分取HPLCにより精製した。移動相:0.25% NH4HCO3水溶液、MeOH。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:7mgの化合物126(4.8%)。
化合物127の調製
シアノホスホン酸ジエチル(0.0272ml;0.164mmol)を、Int.278(39.08mg)およびEt3N(0.228ml;1.64mmol)のDMF(3.671ml)中の溶液に、室温で添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌して化合物127を含有する反応混合物を得、これを、次の反応ステップにおいてそのまま用いた。
化合物129の調製
シアノホスホン酸ジエチル(23.5μl;0.142mmol)を、Int.285(86mg)およびEt3N(98.4μl;0.708mmol)のDMF(4ml)中の撹拌溶液に、室温で滴下した。添加の後、反応混合物を1時間撹拌した。溶剤を蒸発させた。残渣を、分取HPLCにより精製した(固定相:RP SunFire Prep C18 OBD−10μm、30×150mm)(移動相:0.25% NH4HCO3水溶液、ACN)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:8mgの化合物129。
化合物132の調製
DMF(300ml)中のInt.296(6.69mg;8mmol)を、DECP(6.55g;40mmol)およびDIPEA(13.66ml;80mmol)のDMF(300ml)中の溶液に、室温で、1時間かけてN2雰囲気下で滴下した。得られた混合物を30分間撹拌した。溶剤を減圧中で除去し、残渣を水に注ぎ入れた。沈殿物をろ過し、乾燥させた。粗生成物をaq.NaHCO3、H2O、MTBEおよびDCMで洗浄して1.2gの化合物132を得た。
化合物67の調製
シアノホスホン酸ジエチル(1.08mL;7.191mmol)をInt.170(1.9g)およびDIPEA(4.1mL;23.97mmol)のDMF(340mL)中の溶液にゆっくりと添加した。添加の後、反応混合物を100℃で4時間加熱し、次いで、蒸発させた。残渣を、(不規則なSiOH 15〜40μm 300gのMERCK)における分取LCにより精製した。移動相(0.5% NH4OH、93% DCM、7% MeOH)、次いで、(アミノ6μm 150×21.2mm)におけるアキラルSFCにより再精製した。移動相(0.3%イソプロピルアミン、75% CO2、25% MeOH)。純粋な画分を回収し、蒸発させ、DIPE/ACN中において撹拌した。沈殿物をろ過し、乾燥させて412mgの化合物67を得た。
化合物140の調製
シアノホスホン酸ジエチル(70μL;0.47mmol)を、Int.304(108mg)およびDIPEA(268μL;1.55mmol)のDMF(66mL)中の溶液に滴下した。添加の後、反応混合物を100℃に4時間加熱した。次いで、DMFを蒸発させた。残渣を、(安定なシリカ5μm 150×30.0mm)における分取LCにより精製した。移動相(NH4OH/DCM/MeOH 0.2/98/2からNH4OH/DCM/MeOH 1.2/88/12の勾配)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。残渣を水/ACNと一緒に凍結乾燥して、18mgの化合物140を白色の粉末として得た。
化合物141の調製
K2CO3(1.18g;8.51mmol)を、Int.310(249mg)のDMF(50mL)中の溶液に、室温で添加した。この反応混合物を50℃で3時間撹拌した。水およびDCMを添加した。混合物をDCMで抽出した(3×)。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶剤を蒸発させた。残渣を、(安定なシリカ5μm 150×30.0mm)における分取LCにより精製した。移動相(NH4OH/DCM/MeOH 0.2/98/2からNH4OH/DCM/MeOH 1.2/88/12の勾配)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:オフホワイトの粉末としての86mgの化合物141。
化合物144の調製
K2CO3(686mg;5mmol)を、Int.317(133mg)のDMF(35mL)中の溶液に、室温で添加した。この反応混合物を50℃で3時間、次いで、70℃で18時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、残渣を、分取LCにより精製した(安定なシリカ5μm 150×30.0mm、移動相勾配、純粋なDCMからDCM/MeOH/NH4OH 90/10/0.1)。純粋な画分を蒸発させ、溶剤を蒸発させた。この残渣を再度、(安定なシリカ5μm 150×30.0mm)における分取LCにより精製した。移動相(NH4OH/DCM/MeOH 0.2/98/2からNH4OH/DCM/MeOH 1.2/88/12の勾配)。純粋な画分を蒸発させ、乾燥するまで溶剤を蒸発させて19mgの化合物144を得た。
化合物145aの調製
DECP(22.488ml;150mmol)およびDIPEA(60ml;344.467mmol)のDMF(750ml)中の溶液に、Int.323(15g)のDMF(750ml)中の溶液を2時間かけて滴下した。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を、DYA101810 C18(C18カラムタイプ)(溶離液:(H2O中の0.5% NH3)/ACN 35/65(v/v))における高速液体クロマトグラフィにより精製した。生成物の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:1.992gの化合物145a。
実施例C1
a)化合物5および6の調製
化合物31(200mg)を、Chiralcel OJ、20μm;超臨界CO2/MeOH(0.2% DEA)、v/v、200ml/min)におけるSFC分離により分離した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:0.05gの化合物6(SまたはR)および0.04gの化合物5(RまたはS)。
化合物24(500mg)を、Chiralcel OJ、20μm;超臨界CO2/MeOH(0.2% DEA)、v/v、200ml/min)におけるSFC分離により分離した。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:0.14gの化合物26および0.148gの化合物25。
化合物21をSFCにより分離した(カラム:OD−H 250×30mm I.D、10μm、流量:80ml/min、移動相A:超臨界CO2/MeOH(0.2% NH3H2O)50/50。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:0.4gの化合物22および0.12gの化合物23。
上記と同様のSFC分離方法により、化合物30を、その鏡像異性体である、化合物2(37.9mg)および3(49mg)に分離した。
上記と同様のSFC分離方法により、化合物32(500mg)を、その鏡像異性体である、化合物11(210mg)および12(36mg)に分離した。
上記と同様のSFC分離方法により、化合物58を、化合物65(345.6mg)および66(93.4mg)に分離した。
上記と同様のSFC分離方法により、化合物108を、化合物109および110に分離した。
上記と同様のSFC分離方法により、化合物135を、化合物138および139に分離した。
化合物141をキラルSFCにより分離した(カラム:Chiralpak AD−H 5μm 250×20mm)。移動相:0.3%イソプロピルアミン、55% CO2、45% iPrOH。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:30mgの化合物142および30mgの化合物143。
化合物132を、化合物133および134にキラルHPLCにより分離した。(化合物134を化合物137の調製に用いた)。
a)化合物80および81の調製
THF(10ml)中の化合物55(514.6mg;1mmol)を−78℃、N2流下で撹拌した。DBU(2283.6mg;15mmol)を添加した。次いで、XtalFluor−E(登録商標)(1144mg;5mmol)を添加した。攪拌を−78℃で30分間継続し、次いで、反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、NaHCO3で塩基性化し、DCMで3回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、シリカにおけるフラッシュクロマトグラフィにより精製した(溶離液:DCM/MeOH 90/10)。所望の画分を回収し、蒸発させた。残渣(2.8g)を再度、(RP Vydac Denali C18−10μm、200g、5cm)における分取HPLCにより精製した。移動相(0.25% NH4HCO3水溶液、ACN)。所望の画分を回収し、蒸発させ、MeOH中に溶解させ、再度蒸発させて41mgの化合物80(8%)および64mgの化合物81(13%)を得た。
化合物55(514.6mg;1mmol)、PPh3(2623mg;10mmol)およびDPPA(2752mg;10mmol)をTHF(25ml)中において室温で撹拌した。DIAD(2022mg;10mmol)を滴下した。攪拌を16時間継続した。この反応混合物を乾燥するまで蒸発させた。残渣をDIPE中において撹拌し、沈殿物をろ過した。沈殿物をACN中において16時間撹拌し、ろ過した。ろ液を乾燥するまで蒸発させた。この残渣(2.8g)を、(RP Vydac Denali C18−10μm、200g、5cm)における分取HPLCにより精製した。移動相(0.25% NH4HCO3水溶液、MeOH)。所望の画分を回収し、蒸発させ、MeOH中に溶解させ、再度蒸発させた。この画分を再度、溶剤としてMeOHの代わりにACNを用いて精製した。収率:292mgの化合物82(54%)。
化合物82(156mg;0.289mmol)を、20ml MeOH中において、1気圧のH2ガス雰囲気下、室温、触媒としての100mgの5%Pt活性炭と一緒に水素化した。触媒をろ過し、このろ液を蒸発させた。残渣を、分取HPLCにより精製した(固定相:RP SunFire Prep C18 OBD−10μm、30×150mm)、移動相:0.25% NH4HCO3水溶液、ACN)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて47mgの化合物84を得た(31.6%)。
化合物84(65mg;0.127mmol)およびスルファミド(121.6mg;1.265mmol)を1,4ジオキサン(3ml)中において、80℃で16時間撹拌した。この反応混合物を乾燥するまで蒸発させた。残渣を、分取HPLCにより精製した(固定相:RP Vydac Denali C18−10μm、200g、5cm)。移動相:0.25% NH4HCO3水溶液、ACN)。所望の画分を回収し、蒸発させ、MeOH中に溶解させ、再度蒸発させた。収率:50mgの化合物86(66.7%)。
塩化オキサリル(5ml;DCM中の2M溶液;10mmol)をDCM(10ml)中において、−78℃、N2雰囲気下で撹拌した。DCM(10ml)中のDMSO(1562.7mg;20mmol)を滴下した。5分後、DCM(3ml)中の化合物55(103mg;0.2mmol)を滴下した。この反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。次いで、DCM(2ml)中のEt3N(3035.7mg;30mmol)を滴下した。温度を16時間かけて室温まで昇温させた。この反応混合物を水に注ぎ入れ、DCMで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣(200mg)を、分取HPLCにより精製した(固定相:RP SunFire Prep C18 OBD−10μm、30×150mm)、移動相:0.25% NH4HCO3水溶液、ACN)所望の画分を回収し、蒸発させた。
a)化合物112の調製
化合物110(170mg;0.297mmol)の4M HCl(17ml)中の溶液を一晩還流した。この反応混合物を減圧中で蒸発させた。残渣を再度、固定相:Chiralcel Diacel OD 20×250mm、移動相:CO2、0.2% iPrNH2を含むMeOHにおける分取SFCにより精製した。所望の画分を回収し、蒸発させ、MeOH中に溶解させ、再度蒸発させて45mgの所望の化合物112を得た。
a)化合物114の調製
化合物111(350mg;0.646mmol)のMeOH(20ml)中の混合物を、50℃で、大気圧のH2ガス雰囲気下に、触媒としてラネーニッケル(100mg)と一緒に、NH4OH(1ml)の存在下で水素化した。H2(2当量)が吸収された後、触媒をろ過し、このろ液を蒸発させた。粗生成物を、カラム:Chiralcel OD−H 150×4.6mm I.D.、5μm、移動相:CO2中の40%エタノール(0.1%エタノールアミン)、流量:2.35mL/minのSFCにより精製し、再度、分取HPLCにより精製した。分取HPLCに係る条件:カラム:DYA101810 C18〜10μm(10μmの粒径を有するC18カラムタイプ)。移動相:5から35% ACNおよび95から65%(0.1%のTFA水溶液)の勾配。流量:80ml/min。所望の画分を回収し、ACNを減圧中で除去した。水性層をpH>7に調節し、沈殿物をろ過し、減圧中で乾燥させて130mgの化合物114を得た(37%)。
化合物114(50mg;0.0916mol)をTHF(3ml)中に溶解させた。無水酢酸(9.3mg;0.092mmol)およびDIPEA(23.8mg;0.184mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をEtOAcから再結晶させて12.2mgの化合物115を得た(22%)。
a)化合物117の調製
NaOH(0.15g)を、1/1のMeOH/H2O(10ml)中の化合物116(0.8g)に添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。MeOHを減圧中で除去した。次いで、pHをおよそ7に調節した。得られた混合物を減圧中で蒸発させた。残渣をMeOH中に溶解させ、ろ過した。ろ液を、分取HPLCにより精製した。カラム:YMC−pack ODS−AQ 150×30mm×5μm。移動相:勾配5から25% ACNおよび95から75%(0.1%のTFA水溶液)。所望の画分を回収し、溶剤を減圧中で除去した。残渣をHCl/ジオキサン(4M)中において30分間撹拌した。減圧中で溶剤を除去して300mgの化合物117を得た。
化合物117(150mg)、THF中のアンモニア4M溶液(0.61ml)およびDIPEA(0.218ml;1.225mmol)中の2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン2,4,6−トリオキシド(187mg;0.294mmol)およびDMF(10ml)中の混合物を20℃で一晩撹拌した。DMFを減圧中で除去した。残渣を、SynergiにおけるHPLCにより精製した(溶離液:ACN/(H2O中の0.5% TFA)1%から8%)。生成物の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:6.3mgの化合物121。
a)化合物128の調製
シクロプロピルメチルブロミド(44.281mg;0.328mmol)を、化合物127を含有する反応混合物に70℃で添加した。この反応混合物を80℃で4時間撹拌し、次いで、乾燥するまで濃縮した。残渣を、(RP Vydac Denali C18−10μm、200g、5cm)における分取HPLCにより精製した。移動相(0.25% NH4HCO3水溶液、ACN)。所望の画分を回収し、蒸発させ、MeOH中に溶解させ、再度蒸発させて4.8mgの化合物128を得た。
a)化合物136の調製
シクロプロピルメチルブロミド(288mg;2.13mmol)を、化合物133(101mg;0.214mmol)およびDIPEA(0.737ml;4.274mmol)のDMF(7ml)中の溶液に添加した。この反応混合物を50℃で48時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、分取HPLCにより精製した(固定相:RP Vydac Denali C18−10μm、200g、5cm)、移動相:0.25% NH4HCO3水溶液、ACN)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させて55mgの化合物136を得た(48.8%)。
a)化合物146の調製
DMF(2ml)中に溶解させたシクロプロピルメチルブロミド(44.65mg;0.331mmol)を、DMF(8ml)中の化合物145(.4HCl)(99.785mg)およびDIPEA(0.228ml;1.323mmol)に60℃で30分間かけて滴下した。この反応混合物を70℃で16時間撹拌し、次いで、蒸発させた。残渣を、(RP Vydac Denali C18−10μm、200g、5cm)における分取HPLCにより精製した。移動相(0.25% NH4HCO3水溶液、ACN)。所望の画分を回収し、蒸発させ、MeOH中に溶解させ、再度蒸発させて45mgの化合物146を得た(53.18%)。
a)化合物147の調製
NaBH(OAc)3(210.7mg;0.994mmol)を、化合物145(.4HCl)(200mg;0.33mol)およびプロピオンアルデヒド(38.5mg;0.66mol)のDMF(6ml)中の懸濁液に、室温で滴下した。この反応混合物をさらに室温で1時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を、分取HPLCにより精製した(固定相:RP Vydac Denali C18−10μm、200g、5cm)、移動相:0.25% NH4HCO3水溶液、ACN)。所望の画分を回収し、蒸発させ、MeOH中に溶解させ、再度蒸発させて94mgの化合物147を得た(56.76%)。
a)化合物148の調製
化合物29(1g;1.30mmol)のMeOH(30ml)中の混合物を、50℃で、50psiのH2ガス圧力で、触媒としてラネーニッケル(0.5g)と一緒に、25% NH4OH(0.5ml)の存在下で一晩水素化した。H2(2当量)が吸収された後、触媒をろ過し、このろ液を蒸発させた。残渣を、SFCにより精製した(カラム:Chiralcel OD 250×30mm I.D.,10μm;移動相:超臨界CO2/EtOH(0.2% NH3H2O)60/40;流量:80ml/min、波長:220nm)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:0.06gの化合物148(8%)。
化合物148(100mg;0.183mmol)、無水酢酸(18.68mg;0.183mmol)、Et3N(64.64mg;0.64mmol)およびTHF(10ml)の混合物を室温で2時間撹拌した。溶剤を蒸発させた。残渣をSFCにより精製した(カラム:Chiralcel OD 250×30mm I.D.、10μm;移動相:超臨界CO2/EtOH(0.2% NH3H2O)60/40;流量:80ml/min;波長:220nm)。所望の画分を回収し、溶剤を蒸発させた。収率:0.042gの化合物149(37.2%)。
LCMS(液体クロマトグラフィ/質量分光測定)
LCMS基本手順
高速液体クロマトグラフィ(HPLC)計測を、LCポンプ、ダイオード−アレイ(DAD)またはUV検出器、および、それぞれの方法において特定されているカラムを用いて行った。必要であれば、追加の検出器も用いた(以下の方法の表を参照のこと)。
化合物14、15、70、71および144について、融点(m.p.)を直線温度勾配を有する加熱プレート、スライディングポインタおよび摂氏度の温度スケールからなるKofler hot benchで得た。
化合物2:+140°(590nm;20℃;2.21w/v%;DCM)
化合物3:−142°(590nm;20℃;2.11w/v%;DCM)
化合物5:−16.7°(589nm;20℃;5.10w/v%;DCM)
化合物6:+10.02°(589nm;20℃;3.12w/v%;DCM)
化合物11:−57°(589nm;20℃;0.018w/v%;MeOH/DCM 1/2)
化合物12:−134°(589nm;20℃;0.016w/v%;MeOH/DCM 1/2)
化合物22:+48.5°(589nm;20℃;0.2w/v%;DCM)
化合物23:−47.5°(589nm;20℃;0.16w/v%;DCM)
化合物43:+118.14°(589nm;20℃;0.25225w/v%;DMSO)
化合物65:+154.17°(589nm;20℃;0.072w/v%;MeOH)
化合物66:+100.00°(589nm;20℃;0.060w/v%;MeOH)
化合物105:+294°(589nm;20℃;0.12w/v%;DCM中の30% MeOH)
化合物133:−276°(589nm;20℃;0.308w/v%;MeOH)
化合物134:−4.5°(589nm;20℃;0.150w/v%;MeOH)
化合物138:+24.62°(589nm;20℃;0.052w/v%;DCM)
化合物139:−57.27°(589nm;20℃;0.044w/v%;DCM)
化合物142:+128.99°(589nm;20℃;0.238w/v%;DMF)
化合物143:−127.78°((589nm;20℃;0.234w/v%;DMF)
SFC−MSについては、CO2および変性剤を送出するためのデュアルポンプ制御モジュール(FCM−1200)、範囲1〜150℃で温度を制御する、カラムを加熱するための熱制御モジュール(TCM2100)、ならびに、6種類の異なるカラムのためのカラム選択バルブ(Valco,VICI,Houston,TX,USA)を備えるBerger Instruments(Newark,DE,USA)製の分析SFCシステムを用いた。発光ダイオードアレイ検出器(Agilent 1100,Waldbronn,Germany)は、高圧フローセル(400bar以下)を備えるものであり、CTC LC Mini PALオートサンプラー(Leap Technologies,Carrboro,NC,USA)から構成されている。直角なZ−エレクトロスプレー界面を有するZQ Mass Spectrometer(Waters,Milford,MA,USA)をSFC−システムと組み合わせる。機器の制御、データの収集および処理は、SFC ProNToソフトウェアおよびMasslynxソフトウェアから構成される内蔵されたプラットフォームで行った。
多数の化合物に対して、1H NMRスペクトルは、内部重水素ロックを用いて、Bruker DPX−400分光計、360MHzで作動するBruker DPX−360、600MHzで作動するBruker Avance 600分光計、または、500MHzで作動するBruker Avance 500 IIIで記録した。溶剤としては、クロロホルム−d(重水素化クロロホルム、CDCl3)またはDMSO−d6(重水素化DMSO、ジメチル−d6スルホキシド)を用いた。化学シフト(δ)は、内標準として用いたテトラメチルシラン(TMS)を基準として、百万分率(ppm)で報告されている。
化合物1:
1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.62(br.s.,2H)2.58(br.s.,8H)2.91(br.s.,3H)3.23(br.s.,3H)3.62(s,2H)6.35(d,J=5.5Hz,1H)7.09(dd,J=5.3,1.3Hz,1H)7.15−7.28(m,3H)7.62(t,J=6.2Hz,1H)7.71(t,J=6.2Hz,1H)8.15(d,J=5.5Hz,1H)8.32(br.s.,1H)8.69(br.s.,1H)8.82(s,1H)
化合物13:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.51−1.89(m,2H)2.17−2.56(m、8H−溶剤により部分的に不明瞭)2.70−3.16(m,6H)3.22−3.44(m、5H−溶剤により部分的に不明瞭)6.68−7.08(m,3H)7.10−7.33(m,2H)7.33−7.46(m,1H)7.47−7.65(m,1H)8.01−8.25(m,1H)8.31−8.70(m,2H)8.72−8.92(m,1H)
化合物14:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.58−1.97(m,4H)2.26−2.67(m、9H−溶剤により部分的に不明瞭)2.99−3.27(m,8H)3.37−3.44(m,5H)3.48−3.79(m,4H)6.67−7.32(m,5H)7.34−7.52(m,1H)8.06−8.25(m,1H)8.28−9.07(m,3H)
化合物15:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.23−3.30(m、16H−溶剤により部分的に不明瞭)3.37−5.13(m,10H)6.67−7.31(m,5H)7.36−7.52(m,1H)8.12−8.25(m,1H)8.35−8.78(m,2H)8.80−9.02(m,1H)
化合物16:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.62−1.96(m,4H)1.99−2.82(m、9H−溶剤により部分的に不明瞭)3.04−3.17(m,4H)3.21−3.32(m,2H)3.39−3.50(m,4H)3.52−3.75(m,4H)4.52(m,1H)6.70−7.63(m,6H)8.05−8.26(m,1H)8.34−9.06(m,3H)
化合物17:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.62−1.83(m,2H)2.59−3.31(m,9H)3.40−3.52(m,3H)3.62−4.08(m,7H)4.12−4.99(m,3H)6.23−7.73(m,6H)8.03−8.28(m,1H)8.35−9.15(m,2H)9.72(br.s,1H)
化合物33:
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 1.76−1.86(m,2H)2.56−2.75(m,8H)3.07(s,2H)3.33−3.42(m,2H)3.49(q,J=7.1Hz,2H)3.55(s,2H)5.55(t,J=6.7Hz,1H)6.80(s,1H)6.90(dd,J=5.2,1.6Hz,1H)6.93−7.00(m,1H)7.12(d,J=0.8Hz,1H)7.16(ddd,J=7.5,1.0,0.8Hz,1H)7.33−7.44(m,3H)8.22(d,J=5.2Hz,1H)8.52(s,2H)
化合物43:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.39(dddd,J=15.5,7.7,5.0,2.4Hz,1H)1.81−1.92(m,2H)1.93−2.06(m,3H)2.55−2.75(m,8H)2.84(d,J=15.7Hz,1H)2.95−3.02(m,1H)2.99(d,J=15.7Hz,1H)3.31(d,J=12.5Hz,1H)3.43−3.61(m,3H)3.66(d,J=12.1Hz,1H)4.04−4.18(m,1H)6.96−7.05(m,3H)7.08(s,1H)7.29(t,J=7.7Hz,1H)7.35(s,1H)7.44(br.s.,1H)8.15(d,J=5.2Hz,1H)8.33(s,1H)8.59(s,2H)
化合物67:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.55−1.65(m,2H)2.53−2.71(m,8H)2.90(s,2H)3.10−3.15(m,2H)3.22−3.30(m,2H)3.43(s,2H)6.46(d,J=8.8Hz,1H)6.90−7.03(m,4H)7.18(s,1H)7.30(t,J=8.8Hz,1H)7.35(br.s,1H)7.65(t,J=6.0Hz,1H)7.72(dd,J=8.8,2.2Hz,1H)8.12(d,J=5.4Hz,1H)8.22(d,J=1.6Hz,1H)8.76(s,1H)
化合物68:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.50−1.98(m,2H)2.06−2.71(m、8H−溶剤ピークによって部分的に不明瞭)2.75−3.27(m,10H)3.33−3.45(m,2H)3.48−3.73(m,2H)6.37−7.06(m,4H)7.10−7.46(m,3H)7.64−7.91(m,1H)8.03−8.22(m,1H)8.27−8.42(m,1H)8.65−8.90(m,1H)
化合物69:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.66−1.93(m,2H)2.34−2.47(m,8H)2.74−2.97(m,4H)3.27−3.37(m,5H)3.40(br.s.,2H)6.43−6.57(m,1H)6.59−6.70(m,1H)6.75−7.03(m,3H)7.13(br.s,1H)7.17−7.31(m,1H)7.39(br.s.,1H)7.63(d,J=8.6Hz,1H)8.14(d,J=5.1Hz,1H)8.23(br.s,1H)8.40(br.s.,1H)
化合物70:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.03−2.45(m,8H)2.72(s,2H)3.18−3.27(m,2H)3.45(br.s,2H)3.50−3.55(m,2H)6.46(d,J=8.8Hz,1H)6.74(t,J=5.2Hz,1H)6.83−6.88(m,1H)6.91(dd,J=5.2,1.4Hz,1H)6.94(dd,J=8.8,1.3Hz,1H)7.06(s,1H)7.26(t,J=8.8Hz,1H)7.35(s,1H)7.56−7.61(m,2H)8.13(d,J=5.2Hz,1H)8.15(d,J=2.2Hz,1H)8.78(s,1H)
化合物72:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.55−1.70(m,2H)2.53−2.72(m、8H−溶剤ピークによって部分的に不明瞭)2.91(s,2H)2.99(s,3H)3.10−3.22(m,2H)3.43(s,2H)3.47−3.55(m,2H)6.60(d,J=8.8Hz,1H)6.95−7.00(m,2H)7.02(dd,J=5.4,1.3Hz,1H)7.20(br.s,1H)7.30(t,J=8.8Hz,1H)7.35(br.s,1H)7.73(t,J=6.3Hz,1H)7.85(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)8.14(d,J=5.4Hz,1H)8.34(d,J=2.2Hz,1H)8.77(s,1H)
化合物76:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.33(d,J=6.2Hz,3H)1.52−1.68(m,2H)2.53(br.s.,8H)2.78(d,J=15.4Hz,1H)2.96(d,J=15.7Hz,1H)2.99−3.09(m,1H)3.09−3.19(m,1H)3.21−3.32(m,2H)3.44−3.55(m,1H)6.90−7.09(m,4H)7.25−7.39(m,2H)7.50−7.59(m,1H)7.62−7.72(m,1H)8.15(d,J=5.1Hz,1H)8.45(br.s.,1H)8.66(br.s.,1H)8.78(s,1H)
化合物83:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.77−0.97(m,2H)0.97−1.10(m,2H)1.48−1.66(m,1H)1.94(ddd,J=13.8,2.8,2.7Hz,1H)2.17−2.32(m,1H)2.32−2.41(m,1H)2.41−2.47(m,2H)2.55−2.70(m,6H)2.88−3.02(m,1H)3.11(br.s.,1H)3.54(dd,J=12.5,2.0Hz,1H)3.61−3.67(m,1H)3.70(d,J=11.7Hz,1H)3.89(dd,J=12.5,6.1Hz,1H)4.01−4.17(m,1H)4.47(tdd,J=6.0,6.0,2.9,2.8Hz,1H)6.95(d,J=7.7Hz,1H)6.99(dt,J=8.1,1.0Hz,1H)7.09(dd,J=5.2,1.6Hz,1H)7.22−7.31(m,2H)7.45(s,1H)7.85(dd,J=9.3,2.8Hz,1H)8.18(d,J=5.2Hz,1H)8.69(s,1H)8.74(s,2H)
化合物107:1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.89−0.94(m,2H)1.01−1.09(m,2H)1.59−1.71(m,2H)2.41−2.56(m,4H)2.67−2.79(m,4H)3.15−3.19(m,2H)3.34−3.39(m,2H)3.41(br.s.,2H)6.89(d,J=7.3Hz,1H)7.00(d,J=7.6Hz,1H)7.10(d,J=5.1Hz,1H)7.25(t,J=7.7Hz,1H)7.34(s,1H)7.36−7.42(m,1H)7.48(br.s.,1H)7.49(s,1H)8.18(d,J=5.3Hz,1H)8.66(br.s.,1H)8.71(s,2H)
化合物126:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.62−2.76(m,4H)2.89−3.02(m,4H)3.35(s,2H)3.40−3.48(m,2H)3.55(s,2H)3.61−3.69(m,2H)6.94(d,J=7.7Hz,1H)6.98−7.08(m,3H)7.20(t,J=6.1Hz,1H)7.29(t,J=7.7Hz,1H)7.36(s,1H)8.16(d,J=4.8Hz,1H)8.47(br.s.,1H)8.51(s,2H)
化合物129:1H NMR(360MHz,クロロホルム−d)δ ppm 2.59(s,4H)2.54(s,4H)2.80(t,J=5.7Hz,2H)2.86(t,J=5.7Hz,2H)3.07(s,2H)3.28(s,3H)3.39−3.50(m,4H)3.54(s,2H)4.01(s,2H)6.94(dd,J=5.1,1.5Hz,1H)6.98(dd,J=8.1,1.1Hz,1H)7.09−7.21(m,3H)7.32−7.41(m,1H)7.43(s,1H)7.69(t,J=4.8Hz,1H)8.31(d,J=5.1Hz,1H)8.88(s,2H)
化合物140:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.37−1.51(m,3H)1.56−1.65(m,2H)1.69−1.79(m,2H)2.00(t,J=10.6Hz,2H)2.45−2.51(m、2H−溶剤ピークによって部分的に不明瞭)2.87(s,2H)3.00(d,J=10.6Hz,2H)3.11−3.20(m,2H)3.21−3.29(m,2H)6.47(d,J=8.8Hz,1H)6.85(d,J=8.8Hz,1H)6.89(d,J=8.8Hz,1H)6.96(dd,J=5.4,0.9Hz,1H)7.00(t,J=6.0Hz,1H)7.16−7.32(m,3H)7.64(t,J=6.1Hz,1H)7.74(dd,J=8.8,2.5Hz,1H)8.13(d,J=5.4Hz,1H)8.34(d,J=2.2Hz,1H)8.74(s,1H)
化合物141:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.23−1.32(m,2H)1.70−2.11(m,3H)2.22−2.81(m、9H−溶剤ピークによって部分的に不明瞭)2.89−2.98(m,1H)3.10(d,J=15.8Hz,1H)3.16(d,J=12.0Hz,1H)3.19−3.26(m,1H)3.28−3.32(m、1H−溶剤ピークによって部分的に不明瞭)3.37−3.61(m,2H)3.69(d,J=12.0Hz,1H)3.83−4.06(m,1H)6.45(d,J=9.1Hz,1H)6.91−7.05(m,3H)7.13(s,1H)7.30(t,J=7.7Hz,1H)7.37(t,J=2.4Hz,1H)7.79(d,J=9.1Hz,2H)8.13(d,J=5.4Hz,1H)8.33(br.s.,1H)8.77(s,1H)
化合物142:
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.23−1.32(m,2H)1.70−2.11(m,3H)2.22−2.81(m、9H−溶剤ピークによって部分的に不明瞭)2.89−2.98(m,1H)3.10(d,J=15.8Hz,1H)3.16(d,J=12.0Hz,1H)3.19−3.26(m,1H)3.28−3.32(m、1H−溶剤ピークによって部分的に不明瞭)3.37−3.61(m,2H)3.69(d,J=12.0Hz,1H)3.83−4.06(m,1H)6.45(d,J=9.1Hz,1H)6.91−7.05(m,3H)7.13(s,1H)7.30(t,J=7.7Hz,1H)7.37(t,J=2.4Hz,1H)7.79(d,J=9.1Hz,2H)8.13(d,J=5.4Hz,1H)8.33(br.s.,1H)8.77(s,1H)
化合物143:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.23−1.32(m,2H)1.70−2.11(m,3H)2.22−2.81(m、9H−溶剤ピークによって部分的に不明瞭)2.89−2.98(m,1H)3.10(d,J=15.8Hz,1H)3.16(d,J=12.0Hz,1H)3.19−3.26(m,1H)3.28−3.32(m、1H−溶剤ピークによって部分的に不明瞭)3.37−3.61(m,2H)3.69(d,J=12.0Hz,1H)3.83−4.06(m,1H)6.45(d,J=9.1Hz,1H)6.91−7.05(m,3H)7.13(s,1H)7.30(t,J=7.7Hz,1H)7.37(t,J=2.4Hz,1H)7.79(d,J=9.1Hz,2H)8.13(d,J=5.4Hz,1H)8.33(br.s.,1H)8.77(s,1H)
化合物144:1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.30−2.43(m,4H)2.53−2.59(m,2H)3.36−3.67(m,11H)6.51(d,J=8.8Hz,1H)6.84(d,J=8.8Hz,1H)6.89−7.04(m,3H)7.14−7.31(m,2H)7.49(s,1H)7.71(dd,J=8.8,2.5Hz,1H)8.15(d,J=5.4Hz,1H)8.35(d,J=2.5Hz,1H)8.87(s,1H)
生化学的EF2Kライセート系キナーゼアッセイ
LN−229細胞をATCC(CRL−2611)から購入し;これらはグリア芽細胞腫細胞である。LN229由来の細胞可溶化物をこのキナーゼアッセイにおいて用いて、キナーゼおよび基質(EF2)の両方を得た。AlphaLISA p−eEF2(Thr56)検出アッセイを、対象のリン酸化部位に対する1種の抗体を含む、標的の異なるエピトープを認識する2種の特定の抗体を備えるサンドイッチアッセイフォーマットを用いて開発した。第1の抗−eEF2抗体をAlphaLISA受容体ビーズに抱合させ、一方で、第2の抗体をビオチン化し、ストレプトアビジン被覆ドナービーズで捕獲した。
このアッセイにおいては、2.5mMの2−デオキシグルコースを用いて細胞内ATPを枯渇させ、不死化***上皮細胞株、MCF10Aにおいて5’アデノシン一リン酸−活性化タンパク質キナーゼ(AMPK)を活性化させた。MCF10A細胞はATCC(CRL−10317)から購入した。これにより、eEF2Kの急速な活性化、および、Thr56におけるEF2のリン酸化の増加が得られ、これは、ライセート系EF2kキナーゼアッセイにおいて記載されているリン酸化特異的ELISA(AlphaLISA)を用いて判定した。
非放射性キナーゼアッセイ(ADP−Glo(商標)アッセイ、Promega,Madison,Wi,USA)を用いてPIK3C3脂質キナーゼのキナーゼ活性を計測した。すべてのキナーゼアッセイは、25μlの反応体積の96−ウェルハーフエリアマイクロタイタープレートで行った。反応混液を、以下の順番で3ステップでピペットで計った。
10μlのATP溶液(アッセイ緩衝剤中、以下を参照のこと)
5% DMSO 10μlの酵素/基質混合物中の5μlのテストサンプル
(pIC50は−logIC50であり、ここで、IC50は、テスト化合物が50%阻害をもたらす、Mで示される濃度を表す)
これらの例を通して用いられるところ、「有効成分」(a.i.)は、その互変異性体もしくは立体異性形態のいずれか、または、その薬学的に許容可能な付加塩もしくは溶媒和物を含む式(I)の化合物に関し;特に、例示の化合物のいずれか1種に関する。
1.錠剤
有効成分 5〜50mg
ジ−リン酸カルシウム 20mg
ラクトース 30mg
タルカム 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
ジャガイモデンプン 200mg以下
水性懸濁液を、1ミリリットル当たり、1〜5mgの有効成分、50mgのカルボキシルメチルセルロースナトリウム、1mgの安息香酸ナトリウム、500mgのソルビトールおよび水1mlまでの残量が含有されるよう経口投与用に調製する。
非経口用組成物を、0.9% NaCl溶液、または、水中の10体積%プロピレングリコール中で1.5%(重量/体積)の有効成分を撹拌することにより調製する。
有効成分 5〜1000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
白色の石油 15g
水 100g以下
Claims (15)
- 式(I)の化合物
その互変異性体または立体異性形態(式中、
Xa、XbおよびXcは各々独立してCHまたはNを表し;
−X1−は、−(CHR12)s−NR1−Xe−C1〜4アルカンジイル−(SO2)p3−または
−(CH2)s−O−Xe−C1〜4アルカンジイル−(SO2)p3−を表し;式中、前記C1〜4アルカンジイル部分の各々は、ヒドロキシルまたはヒドロキシC1〜4アルキルで任意選択により置換され;
−Xe−は−C(R2)2−または−C(=O)−を表し;
aは、−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−または−NR4−C(R5b)2−C(=O)−または−C(=O)−NR4−C(R5b)2−を表し;
bは
を表し(式中、前記b環は、余剰結合を含んで2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノニルから選択される架橋環系を形成し得;
Xd1はCHまたはNを表し;
Xd2はCH2またはNHを表し;
ただし、Xd1およびXd2の少なくとも一方は窒素を表す);
cは、結合、−[C(R5a)2]m−、−C(=O)−、−O−、−NR5a’−、−SO2−または−SO−を表し;
環
はフェニルまたはピリジルを表し;
R1は、水素、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、シアノC1〜4アルキル、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−ハロC1〜4アルキル、ヒドロキシC1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、−C(=O)NR7R8、−SO2−NR7R8、−SO2−R9、R11、R11で置換されたC1〜4アルキル、−C(=O)−R11または−C(=O)−C1〜4アルキル−R11を表し;
R2は各々独立して、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキルで置換されたC1〜4アルキル、ヒドロキシC1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、カルボキシル、−C(=O)−O−C1〜4アルキルを表し、式中、C1〜4アルキルは、C1〜4アルキルオキシ、−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)で任意選択により置換され、式中、C1〜4アルキルはC1〜4アルキルオキシまたは−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2で任意選択により置換され、式中、C1〜4アルキルの各々はC1〜4アルキルオキシで任意選択により置換され;
または、R1および1個のR2は一緒になって、C1〜4アルカンジイルもしくはC2〜4アルケンジイルを形成し、前記C1〜4アルカンジイルおよびC2〜4アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、N3、ヒドロキシC1〜4アルキル、−NR7R8、−SO2−NR7R8、−NH−SO2−NR7R8、−C(=O)−NR7R8または−NH−C(=O)−NR7R8から各々が独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
または、R1およびR12は、一緒になってC1〜4アルカンジイルもしくはC2〜4アルケンジイルを形成し、前記C1〜4アルカンジイルおよびC2〜4アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、N3、ヒドロキシC1〜4アルキル、−NR7R8、−SO2−NR7R8、−NH−SO2−NR7R8、−C(=O)−NR7R8または−NH−C(=O)−NR7R8から各々が独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
R3は各々独立して、水素;オキソ;ヒドロキシル;カルボキシル;−NR3aR3b;−C(=O)−NR3aR3b;ヒドロキシC1〜4アルキル;ハロC1〜4アルキル;−(C=O)−C1〜4アルキル;−C(=O)−O−C1〜4アルキル(式中、前記C1〜4アルキルは任意選択によりフェニルで置換され得る);シアノ、カルボキシル、C1〜4アルキルオキシ、−C(=O)−O−C1〜4アルキル、−O−C(=O)−C1〜4アルキル、−NR3eR3f、−C(=O)−NR3eR3f、−SO2−NR3eR3f、Q、−C(=O)−Qもしくは−SO2−Qで任意選択により置換されるC1〜4アルキル;ヒドロキシC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル;C1〜4アルキルオキシヒドロキシC1〜4アルキル;ヒドロキシC1〜4アルキルオキシヒドロキシC1〜4アルキル;または、シアノ、カルボキシル、C1〜4アルキルオキシ、−C(=O)−O−C1〜4アルキル、−O−C(=O)−C1〜4アルキル、−NR3eR3f、−C(=O)−NR3eR3f、−SO2−NR3eR3f、R10、−C(=O)−R10もしくは−SO2−R10で任意選択により置換されるC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルを表し;
または、同一の炭素原子に結合した2個のR3置換基は一緒になって、C2〜5アルカンジイルもしくは−(CH2)p−O−(CH2)p−を形成し;
R3aおよびR3bの各々は独立して、水素;−(C=O)−C1〜4アルキル;−SO2−NR3cR3d;もしくは、C1〜4アルキルオキシで任意選択により置換されるC1〜4アルキルを表し;または
R3aおよびR3bは、これらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSO2から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する4〜7員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R3cおよびR3dの各々は独立して、水素、C1〜4アルキルもしくは−(C=O)−C1〜4アルキルを表し;または
R3cおよびR3dは、これらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSO2から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する4〜7員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R3eおよびR3fの各々は独立して、水素、C1〜4アルキルオキシで任意選択により置換されるC1〜4アルキル、−(C=O)−C1〜4アルキルまたは−SO2−NR3cR3dを表し;
R4は、水素、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルを表し;
R5aの各々は独立して、水素もしくはC1〜4アルキルを表し;または
同一の炭素原子に結合した2個のR5a置換基は一緒になって、C2〜5アルカンジイルもしくは−(CH2)p−O−(CH2)p−を形成し;
R5a’は水素またはC1〜4アルキルを表し;
R5bの各々は独立して、水素;C1〜4アルキル;NR5b1R5b2で置換されたC1〜4アルキル;C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル;ヒドロキシC1〜4アルキル;ヒドロキシル;C3〜6シクロアルキル;または、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルもしくはC1〜4アルキルオキシで任意選択により置換されたフェニルを表し;または
同一の炭素原子に結合した2個のR5b置換基は一緒になって、C2〜5アルカンジイルもしくは−(CH2)p−O−(CH2)p−を形成し;
R5b1およびR5b2は独立して、水素、C1〜4アルキルオキシで任意選択により置換されるC1〜4アルキル、−(C=O)−C1〜4アルキルまたは−SO2−NR5b3R5b4を表し;
R5b3およびR5b4は独立して、水素、C1〜4アルキルもしくは−(C=O)−C1〜4アルキルを表し;または
R5b3およびR5b4は、これらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSO2から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する4〜7員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R6は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、ヒドロキシC1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、−NR6aR6bまたは−C(=O)NR6aR6bを表し;
R6aおよびR6bの各々は独立して、水素またはC1〜4アルキルを表し;
R7およびR8の各々は独立して、水素、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキルもしくはC3〜6シクロアルキルを表し;または
R7およびR8は、これらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSO2から選択される1個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する4〜7員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R9は、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキルまたはC3〜6シクロアルキルを表し;
R10は各々独立して、N、OまたはSO2から選択される2個以下のヘテロ原子を含有する4〜7員飽和単環式複素環を表し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R11は各々独立して、N、OまたはSO2から選択される3個以下のヘテロ原子を含有するC3〜6シクロアルキル、フェニルまたは4〜7員単環式複素環を表し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R12は各々独立して、水素またはC1〜4アルキルを表し;
Qは、N、OまたはSO2から選択される3個以下のヘテロ原子を含有する4〜7員飽和単環式複素環を表し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
nは値1または2の整数を表し;
mは値1または2の整数を表し;
pは値1または2の整数を表し;
p1は値1または2の整数を表し;
p2は各々独立して値0、1または2の整数を表し;
rは値0、1または2の整数を表し;
p3は各々独立して値0または1の整数を表し;
sは各々独立して値0、1または2の整数を表す)
または、そのN−オキシド、薬学的に許容可能な付加塩もしくは溶媒和物。 - Xa、XbおよびXcが各々独立してCHまたはNを表し;
−X1−が−(CHR12)s−NR1−Xe−C1〜4アルカンジイル−(SO2)p3−を表し;
−Xe−が−C(R2)2−を表し;
aが−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−または−NR4−C(R5b)2−C(=O)−を表し;
bが
を表し(式中、前記b環は、余剰結合を含んで2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3,9−ジアザビシクロ[3.3.1]ノニルから選択される架橋環系を形成し得;
Xd1はCHまたはNを表し;
Xd2はNHを表し;
ただし、Xd1およびXd2の少なくとも一方は窒素を表す);
cが、結合、−[C(R5a)2]m−、−O−、−NR5a’−を表し;
環
がフェニルまたはピリジルを表し;
R1が、水素、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、シアノC1〜4アルキル、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−ハロC1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、−C(=O)NR7R8、−SO2−NR7R8、−SO2−R9、R11、R11で置換されたC1〜4アルキル、−C(=O)−R11または−C(=O)−C1〜4アルキル−R11を表し;
R2が各々独立して、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキルで置換されたC1〜4アルキル、ヒドロキシC1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、カルボキシル、−C(=O)−O−C1〜4アルキルを表し、式中、C1〜4アルキルは、C1〜4アルキルオキシ、−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)で任意選択により置換され、式中、C1〜4アルキルはC1〜4アルキルオキシまたは−C(=O)−N(C1〜4アルキル)2で任意選択により置換され、式中、C1〜4アルキルの各々はC1〜4アルキルオキシで任意選択により置換され;
または、R1および1個のR2が一緒になって、C3〜4アルカンジイルまたはC3〜4アルケンジイルを形成し、前記C3〜4アルカンジイルおよびC3〜4アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、N3、ヒドロキシC1〜4アルキル、−NR7R8、−SO2−NR7R8、−NH−SO2−NR7R8、−C(=O)−NR7R8または−NH−C(=O)−NR7R8から各々が独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
R3が各々独立して、水素;オキソ;ヒドロキシル;カルボキシル;−NR3aR3b;−C(=O)−NR3aR3b;ヒドロキシC1〜4アルキル;ハロC1〜4アルキル;−(C=O)−C1〜4アルキル;−C(=O)−O−C1〜4アルキル(式中、前記C1〜4アルキルは任意選択によりフェニルで置換され得る);シアノ、カルボキシル、C1〜4アルキルオキシ、−C(=O)−O−C1〜4アルキル、−O−C(=O)−C1〜4アルキル、−NR3eR3f、−C(=O)−NR3eR3f、−SO2−NR3eR3f、Q、−C(=O)−Qもしくは−SO2−Qで任意選択により置換されるC1〜4アルキル;ヒドロキシC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル;C1〜4アルキルオキシヒドロキシC1〜4アルキル;ヒドロキシC1〜4アルキルオキシヒドロキシC1〜4アルキル;または、シアノ、カルボキシル、C1〜4アルキルオキシ、−C(=O)−O−C1〜4アルキル、−O−C(=O)−C1〜4アルキル、−NR3eR3f、−C(=O)−NR3eR3f、−SO2−NR3eR3f、R10、−C(=O)−R10もしくは−SO2−R10で任意選択により置換されるC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルを表し;
または、同一の炭素原子に結合した2個のR3置換基が一緒になって、C2〜5アルカンジイルまたは−(CH2)p−O−(CH2)p−を形成し;
R3aおよびR3bの各々が独立して、水素;−(C=O)−C1〜4アルキル;−SO2−NR3cR3d;もしくは、C1〜4アルキルオキシで任意選択により置換されるC1〜4アルキルを表し;または
R3aおよびR3bが、これらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSO2から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する4〜7員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R3cおよびR3dの各々が独立して、水素、C1〜4アルキルもしくは−(C=O)−C1〜4アルキルを表し;または
R3cおよびR3dが、これらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSO2から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する4〜7員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R3eおよびR3fの各々が独立して、水素、C1〜4アルキルオキシで任意選択により置換されるC1〜4アルキル、−(C=O)−C1〜4アルキルまたは−SO2−NR3cR3dを表し;
R4が、水素、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルを表し;
R5aの各々が独立して、水素もしくはC1〜4アルキルを表し;または
同一の炭素原子に結合した2個のR5a置換基が一緒になって、C2〜5アルカンジイルまたは−(CH2)p−O−(CH2)p−を形成し;
R5a’が水素またはC1〜4アルキルを表し;
R5bの各々が独立して、水素;C1〜4アルキル;NR5b1R5b2で置換されたC1〜4アルキル;C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル;ヒドロキシC1〜4アルキル;ヒドロキシル;C3〜6シクロアルキル;または、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルもしくはC1〜4アルキルオキシで任意選択により置換されたフェニルを表し;または
同一の炭素原子に結合した2個のR5b置換基が一緒になって、C2〜5アルカンジイルまたは−(CH2)p−O−(CH2)p−を形成し;
R5b1およびR5b2が独立して、水素、C1〜4アルキルオキシで任意選択により置換されるC1〜4アルキル、−(C=O)−C1〜4アルキルまたは−SO2−NR5b3R5b4を表し;
R5b3およびR5b4が独立して、水素、C1〜4アルキルもしくは−(C=O)−C1〜4アルキルを表し;または
R5b3およびR5b4が、これらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSO2から選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する4〜7員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R6が各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、ヒドロキシC1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、−NR6aR6bまたは−C(=O)NR6aR6bを表し;
R6aおよびR6bの各々が独立して、水素またはC1〜4アルキルを表し;
R7およびR8の各々が独立して、水素、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキルもしくはC3〜6シクロアルキルを表し;または
R7およびR8が、これらが結合している窒素と一緒になって、N、OまたはSO2から選択される1個のさらなるヘテロ原子を任意選択により含有する4〜7員飽和単環式複素環を形成し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R9が、C1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキルまたはC3〜6シクロアルキルを表し;
R10が各々独立して、N、OまたはSO2から選択される2個以下のヘテロ原子を含有する4〜7員飽和単環式複素環を表し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R11が各々独立して、N、OまたはSO2から選択される3個以下のヘテロ原子を含有するC3〜6シクロアルキル、フェニルまたは4〜7員単環式複素環を表し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
R12が各々独立して、水素またはC1〜4アルキルを表し;
Qが、N、OまたはSO2から選択される3個以下のヘテロ原子を含有する4〜7員飽和単環式複素環を表し、前記複素環は、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルまたはハロC1〜4アルキルから各々が独立して選択される1〜4個の置換基で任意選択により置換され;
nが値1または2の整数を表し;
mが値1または2の整数を表し;
pが値1または2の整数を表し;
p1が値1または2の整数を表し;
p2が各々独立して値0、1または2の整数を表し;
rが値0、1または2の整数を表し;
p3の各々が独立して、値0または1の整数を表し;
sが各々独立して、値0、1または2の整数を表す、請求項1に記載の化合物。 - Xa、XbおよびXcが各々独立してCHまたはNを表し;
−X1−が−(CHR12)s−NR1−Xe−C1〜4アルカンジイル−(SO2)p3を表し;
−Xe−が−C(R2)2−を表し;
aが−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−または−NR4−C(R5b)2−C(=O)−を表し;
bが
を表し(式中、前記b環は、余剰結合を含んで2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニルから選択される架橋環系を形成し得;
Xd1はCHまたはNを表し;
Xd2はNHを表す);
cが、結合、−[C(R5a)2]m−、−O−、−NR5a’−を表し;
環
がフェニルまたはピリジルを表し;
R1が、水素、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、ヒドロキシC1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、R11で置換されたC1〜4アルキルまたは−C(=O)−R11を表し;特にR1が、水素、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、R11で置換されたC1〜4アルキルまたは−C(=O)−R11を表し;
R2が各々独立して、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキルで置換されたC1〜4アルキル、カルボキシル、−C(=O)−O−C1〜4アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)を表し;
または、R1および1個のR2が、一緒になってC1〜4アルカンジイルもしくはC2〜4アルケンジイルを形成し、前記C1〜4アルカンジイルおよびC2〜4アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、N3、−NR7R8、−NH−SO2−NR7R8から選択される1個の置換基で置換され;
または、R1およびR12が一緒になって、C1〜4アルカンジイルを形成し;
R3が各々独立して、水素;ヒドロキシC1〜4アルキル;C1〜4アルキル;または、シアノもしくは−NR3eR3fで任意選択により置換されるC1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルを表し;
または、同一の炭素原子に結合した2個のR3置換基が一緒になって、C2〜5アルカンジイルを形成し;
R3eおよびR3fの各々が独立して、水素または−(C=O)−C1〜4アルキルを表し;
R4が水素またはC1〜4アルキルを表し;
R5aの各々が独立して、水素もしくはC1〜4アルキルを表し;または
同一の炭素原子に結合した2個のR5a置換基が一緒になって、C2〜5アルカンジイルまたは−(CH2)p−O−(CH2)p−を形成し;
R5a’が水素またはC1〜4アルキルを表し;
R5bの各々が独立して、水素;C1〜4アルキル;NR5b1R5b2で置換されたC1〜4アルキル;C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル;ヒドロキシC1〜4アルキル;ヒドロキシル;C3〜6シクロアルキル;または、C1〜4アルキル、ハロ、ヒドロキシルもしくはC1〜4アルキルオキシで任意選択により置換されたフェニルを表し;または
同一の炭素原子に結合した2個のR5b置換基が一緒になって、C2〜5アルカンジイルまたは−(CH2)p−O−(CH2)p−を形成し;
R5b1およびR5b2が独立して、水素、−(C=O)−C1〜4アルキルを表し;
R6が各々独立して、水素、ハロ、または−C(=O)NR6aR6bを表し;
R6aおよびR6bの各々が独立して、水素またはC1〜4アルキルを表し;
R7およびR8の各々が独立して、水素を表し;
R11が各々独立して、C3〜6シクロアルキルを表し;
R12が各々独立して、水素またはC1〜4アルキルを表し;
nが値1の整数を表し;
mが値1の整数を表し;
pが値1の整数を表し;
p1が値1または2の整数を表し;
p2が各々独立して値0、1または2の整数を表し;
rが値1の整数を表し;
p3の各々が独立して、値0または1の整数を表し;
sが各々独立して値0または1の整数を表す、請求項1に記載の化合物。 - XaがNであり;XbおよびXcがCHを表し;
R1が、水素、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、シアノC1〜4アルキル、−C(=O)−C1〜4アルキル、−C(=O)−ハロC1〜4アルキル、ハロC1〜4アルキル、−C(=O)NR7R8、−SO2−NR7R8、−SO2−R9、R11、R11で置換されたC1〜4アルキル、−C(=O)−R11または−C(=O)−C1〜4アルキル−R11を表し;
R2が各々独立して、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキルで置換されたC1〜4アルキル、ヒドロキシC1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、カルボキシル、−C(=O)−O−C1〜4アルキルを表し、式中、C1〜4アルキルは、C1〜4アルキルオキシもしくは−C(=O)−NH2で任意選択により置換され;または
R1および1個のR2が一緒になって、C3〜4アルカンジイルまたはC3〜4アルケンジイルを形成し、前記C3〜4アルカンジイルおよびC3〜4アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、N3、ヒドロキシC1〜4アルキル、−NR7R8、−SO2−NR7R8、−NH−SO2−NR7R8、−C(=O)−NR7R8または−NH−C(=O)−NR7R8から各々が独立して選択される1〜4個の置換基で置換され;
R12が水素である、請求項1に記載の化合物。 - −X1−が−CH2−NR1−CH2−C1〜4アルカンジイル−、−NR1−CH2−C2〜4アルカンジイル−を表し、または、−X1−が以下の基の1つを表し、式中、−(CH2)2−は「可変要素a」に結合しており;
R1が、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキルを表し;
aが、−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−または−NR4−C(R5b)2−C(=O)−を表す、請求項1に記載の化合物。 - R1が1個のR2と一緒とされる場合、前記第2のR2置換基に向かう結合は以下に示されているとおり配向される、請求項1に記載の化合物。
- bが
を表す、請求項1に記載の化合物。 - R1が、水素、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、ヒドロキシC1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシC1〜4アルキル、R11で置換されたC1〜4アルキルまたは−C(=O)−R11を表し;
R2が各々独立して、水素、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキルで置換されたC1〜4アルキル、カルボキシル、−C(=O)−O−C1〜4アルキル、−C(=O)−NH2、−C(=O)−NH(C1〜4アルキル)を表し;または
R1および1個のR2が一緒になって、C1〜4アルカンジイルまたはC2〜4アルケンジイルを形成し、前記C1〜4アルカンジイルおよびC2〜4アルケンジイルの各々は、任意選択により、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、シアノ、N3、−NR7R8、−NH−SO2−NR7R8から選択される1個の置換基で置換される、請求項1に記載の化合物。 - aが−NR4−C(=O)−[C(R5b)2]r−を表す、請求項1に記載の化合物。
- cがCH2である、請求項1に記載の化合物。
- XaがNであり、XbおよびXcがCHを表す、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 薬学的に許容可能なキャリアと、有効成分として、治療的有効量の請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物とを含む薬学組成物。
- 医薬品として用いられる、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- 癌、うつ病、ならびに、記憶および学習障害から選択される疾患または状態の処置または予防に用いられる、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記疾患または状態が、グリア芽細胞腫、髄芽腫、前立腺癌、乳癌、卵巣癌および結腸直腸癌から選択される、請求項14に記載の化合物。
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