JP6419710B2 - 治療的使用のためのリポソーム封入ビンクリスチンの調製のための改良法 - Google Patents
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Description
本願は、2012年11月20日に出願され、その全体が参照により本明細書中で援用される、米国特許仮出願第61/728378号、表題「治療的使用のためのリポソーム封入ビンクリスチンの調製のための改良法」の優先権を吸長する。
特に断りのない限り、本明細書中で使用する全ての技術および科学用語は、治療および薬剤科学の当業者には通常理解される標準的定義を有する。
硫酸ビンクリスチンは、ツルニチニチソウ(periwinkle plant(Catharanthus roseus))から最初に単離されたビンカ・アルカロイドファミリーのメンバーである。硫酸ビンクリスチンは、細胞周期特異的抗がん活性を有する。ビンカ・アルカロイドはチューブリンと結合し、チューブリン重合を変え、中期停止、細胞有糸***の阻害、および細胞死に至る。細胞周期特異的薬剤として、その治療反応は、拡張された薬物レベルを維持するリポソーム封入によって向上される。細胞のビンクリスチン(および他の細胞周期特異的薬物)への延長された暴露は、薬物のインビトロ細胞毒性を増強することが示されている(Bfurris et al, JNCI 84; 1816−1826, 1992; Georgiadis et al, Clin Cancer Res 3:449−454, 1997; Jackson and Bender, Cancer Res 39:4346−4349, 1979)。
本発明のリポソーム担体成分は、スフィンゴミエリンおよびコレステロールリポソーム注射(SCLI)から構成される。リポソーム中に存在するスフィンゴミエリンとコレステロールの比は様々であり得るが、一般的には75/25モル%/モル%スフィンゴミエリン/コレステロール〜30/50モル%モル%スフィンゴミエリン/コレステロールの範囲内である。1つの実施形態では、リポソーム組成物は約70/30モル%/モル%スフィンゴミエリン/コレステロール〜40/45モル%モル%スフィンゴミエリン/コレステロールを含む。別の実施形態では、リポソーム組成物は約55/45モル%モル%スフィンゴミエリン/コレステロールを含む。さらに別の実施形態では、リポソーム組成物は約60/40モル%モル%スフィンゴミエリン/コレステロールを含む。
VSLIを厳格な無菌技術で、例えば生物学的安全キャビネット中、または無菌注射可能な配合物および有害薬物の調製のための確立された薬学的安全手順により、調製する。抗がん剤の取り扱いおよび廃棄の手順は厳格に守られなければならない(NIOSH Alert: Preventing occupational exposure to antineoplastic and other hazardous drugs in healthcare settings. 2004. U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service, Centers for Disease Control and Prevention, National Institute for Occupational Safety and Health, DHHS (NIOSH) Publication No. 2004− 16; OSHA Technical Manual, TED 1−0.15 A, Section VI: Chapter 2. Controlling Occupational Exposure to Hazardous Drugs. OSHA, 1999; American Society of Health−System Pharmacists. ASHP guidelines on handling Hazardous Drugs. Am J Health−Syst Pharm. (2006) 63: 1172−1193; Polovich M, White JM, Kelleher LO (eds.) 2005. Chemotherapy and biotherapy guidelines and recommendations for practice (2nd. ed.) Pittsburgh, PA: Oncology Nursing Society)
・約3.5〜約5.5、または約4.5〜約4.7のpHで約100〜約200mg/mLのマンニトール(硫酸ビンクリスチンが安定なままである他の薬剤的に許容される賦形剤も使用できる)を含有する緩衝液中、約1mg/mL、約2mg/mLまたは約5mg/mLを含有する硫酸ビンクリスチンの第1溶液と、低pH(例えば、約4.0)の緩衝液中に懸濁させたリポソームの第2溶液とを適切な濃度比、例えば、0.1/1.0〜0.2/1.0(重量硫酸ビンクリスチン対重量脂質)で混合することによって、構成溶液を調製する。
・硫酸ビンクリスチンおよびリポソームを含有する構成溶液のpHを次いで約7.0〜約7.5まで上昇させて、pH勾配を生じさせる。これは、例えば、より高いpH(例えば、約9.0)の緩衝液(例えば、リン酸ナトリウム)の添加によって達成することができる。
・構成溶液を次いで少なくとも約13〜約18分間、構成溶液を含む容器の平均長さまたは直径よりも約5%未満大きなカリバーウェルを含む約75℃に平衡化させたドライ加熱ブロック中で加熱して、構成された生成物VSLIを得る。
・構成された生成物を含む加熱された構成溶液を次いで少なくとも約30分間、少なくとも約45分間または少なくとも約60分間、室温(15℃〜30℃)に平衡化させる。
・患者に投与される構成されたVSLIの用量に相当する体積の構成溶液を次いで静脈内投与に適した溶液と混合して、約100mLの最終体積にする。
本明細書中で記載する方法にしたがって製造されるVSLIは、眼に見える異物および凝集物が本質的にない白色から灰白色の半透明懸濁液に見える。典型的には、硫酸ビンクリスチンの約95%超、約96%、約97%、約98%またはそれ以上がリポソーム中に封入される。
本明細書中で記載する方法にしたがって調製されるVSLIを使用して、原発性、再発性および難治性ガンをはじめとする任意の種類のがんを治療することができる。VLSIで治療される患者または対象は、ヒト、ヒト以外の霊長類、鳥類、ウマ種、イヌ種、ネコ種、ウシ種、ブタ、ウサギ目、げっ歯類、およびその他を含む様々な動物であってよい。ある実施形態では、VSLIを使用して、限定されるものではないが、リンパ腫、白血病および骨髄腫をはじめとする血液およびリンパ系のガンを治療する。ある実施形態では、VSLIを使用して、限定されるものではないが、神経芽細胞腫および脳腫瘍をはじめとする腫瘍を治療する。
・成人男性の平均BSA:1.9m2
・成人女性の平均BSA:1.6m2
・小児(9歳)の平均BSA:1.07m
・小児(10歳)の平均BSA:1.14m2
・小児(12〜13歳)の平均BSA:1.33m2
(Mosteller RD. Simplified calculation of body−surface area. N Engl J Med 1987;317: 1098)
実施例1
VSLIバイアル溶液の温度プロフィールをドライブロックでの加熱プロセス中に調査し、そしてMarqibo(登録商標)の認可された標識指示(FDA/cder Reference ID: 3172211, August 2012)にしたがって水浴で加熱した場合に観察される温度プロフィールと比較した。
・Marqibo(登録商標)キットで構成されたVSLI、ロットNT268035(部分的に使用したバイアルの内容物を1つのバイアルに合する
・直径1.480”のウェルおよび温度計ポケットを備えたTechne Dri−block(登録商標)DB−3ヒーター(Bibby Scientific Limited)。
・デジタル温度計;0℃〜100℃の範囲で±1℃の精度
・Isotemp 202 #00947水浴(Fisher Scientific)
・Fluke 726 #914002熱電対温度較正器(Fluke Corporation)
温度プロフィール測定値は、加熱装置(すなわち、ドライブロックまたは水浴)中に入れた後のバイアル内部の溶液温度を記録することによって得られた。0時は、バイアルを加熱装置中に入れた時点であった。以下の手順を使用した:
1.成分VSIおよびSCLIを1つのSPIバイアル(Swiss Precision Instruments, Inc.)中に合わせた。デジタル熱電対を、バイアルの隔壁を通して挿入し、バイアルの底表面から約5mmで保持し、液体溶液の中央に配置した。
2.1.480インチのバイアル容器ホールを含むブロックを有するドライブロックヒーターを使用した。バイアル容器ホールに近接して配置されたブロックの温度計ホール中に温度計を入れることによってブロック温度をモニタリングした。ブロックヒーターを75℃の温度にセットし、ブロック温度計が75±2℃を表示するまで温めた。加熱されたブロックを最低15分間75±2℃で平衡化させた。バイアルを次いで75±2℃で平衡化されたブロックのウェル中に14分±15秒間挿入し、次いで取り出した。構成されたバイアルを約60分間周囲条件に置くことによって周囲温度にした。同じバイアルを用いてこの手順を2回繰り返した。
3.バイアル内側液体温度、およびブロック温度を1分間隔で(または表示どおりに)記録し、表1で一覧にした。
4.比較のために、水温が65±5℃になるまで水浴を加熱した。水浴を最低15分間平衡化させた。構成されたVSLIを含むバイアルを次いで水浴中に10分±1分間挿入し、次いで取り出した。構成されたバイアルを周囲温度にした。
5.バイアル内側液体温度、時間および水温を記録し、表1で一覧にした。
構成されたVSLIバイアルの液体内容物を75℃±2℃にて平衡化されたドライブロックで加熱する温度プロフィールは、65℃±5℃まで均一かつ緩徐な加熱速度を示す。表1および図1で示した結果は、4.21℃/分の平均速度でバイアル内容物を加熱した水浴に対して、ドライブロックは3.26℃/分の平均速度で液体バイアル内容物を加熱したことを示す。65℃±5℃の所望の温度は、水浴では10分かかったのに対して、ドライブロックでは14分で達成された。どちらの加熱装置でも、一旦バイアルを熱源から取り出すと、徐々に冷却された。温度はドライブロックから取り出した後3〜4分間、水浴から取り出した後1〜2分は、59〜65℃の範囲内のままであった。両方の装置で、バイアルは、ドライブロックでは50〜65℃に少なくとも20分間、水浴では15分間暴露された。いずれかの装置で加熱した後、溶液は視覚的に同じまま、すなわち目に見える異物および凝集物が本質的にない白色から灰白色半透明懸濁液のままであった。
この実験により、ドライブロックがVSLIバイアル内側液体温度を14分以内で65℃±5℃に到達させる好適な温度加熱プロフィールを示し、20分で50〜65℃の範囲内での熱への暴露を提供することが示された。これは、65℃±5℃の内部液体温度を10分で達成し、50〜65℃の範囲内で15分の全体的加熱暴露を達成する、水浴中でのバイアルの加熱に匹敵する。両方法についての加熱速度は緩徐かつ均一であった。75℃±2℃にセットされたドライブロックでは、1分につき3.26℃の加熱速度が得られ、65℃±5℃にセットされた水浴では、1分あたり4.21℃の速度が得られた。加熱は、水浴では横ばいになったが、一方で、ドライブロック中での加熱速度は75℃±2℃セットポイントに向かって引き続き一定速度であった。バイアルをいずれかの加熱装置から取り出すと、周囲温度への冷却は約60分かかった。これらの加熱プロフィールは、ビンクリスチンの定量的に近い封入が熱力学的プロセスであり、これはそれらの条件を達成する動力学よりもむしろ膜封入を促進する温度への全体的な暴露に左右される。
乾燥加熱ブロックを用いて構成されるVSLIのビンクリスチン分解生成物のレベルを調査した。
・480”直径ウェルおよび温度計ポケットを備えたTechne DB−3 Dri−Block(登録商標)。
・7mm以下の直径を有し、0℃〜100℃の範囲で±1℃の精度の温度計
・較正されたストップウォッチまたはタイマー
・マイクロメーター(0〜2”)または等価物。
・30 Marqibo(登録商標)Kits、ロット番号TTX0611(Talon Therapeutics, Inc.)
最大および最小外径を有するSPIバイアルを有する30Marqibo(登録商標)キットからのバイアルを実験で使用した。SPIバイアルの直径を、最近傍0.001”まで測定し、記録した。結果を表2に示す。
VSLIの構成は、Dri−Blockヒーターを使用して1.4305および1.4545インチの直径を有する構成バイアルを使用して達成された。これらは、バイアル直径として許容される1.41インチの下限と1.47インチの上限にもっとも近いバイアルであった。加熱ブロック中でVSLIバイアルを14分間インキュベーションする間、ブロック温度は、ブロックウェル直径とバイアルのいずれかの直径との間隙間の温度平衡化のために1度以下降下した。熱伝達のこの動力学は、VSLIの調製に影響を及ぼさなかった。75℃で平衡化されたDri−Block熱に14分暴露させた後、両バイアルから結果として得られる構成されたVSLIは97%を超えるビンクリスチン封入を達成した。Dri−Blockを用いたインキュベーションの結果、平均2.175%の遊離ビンクリスチンの封入効率が得られた。Dri−Block加熱プロフィールで新しい不純物または不純物の増加は観察されなかった。主な分解物(degradant)であるN−デスホルミルビンクリスチンは平均1.33%で観察され、0.574%を超える他の不純物はなく、3.10%以下の総不純物であった。粒子サイズ分布は平均直径107.5nmならびに平均D2590.5nmおよびD90138.5nmのVSLI明細と一致し、Dri−Block加熱で調製されたVSLIはIVR分析によると72時間までにビンクリスチンの約84パーセントを放出した。
この試験で、ビンクリスチン分解生成物のレベルを測定して、ドライブロック手順を用いて様々な構成時間を提供した。
・1.476”(±0.004)直径のウェルおよび温度計ポケットを備えたDri−block(登録商標)
・7mm以下の直径を有し、0℃〜100℃の範囲内で±1℃の精度の温度計
・較正されたストップウォッチまたはタイマー
・Marqibo(登録商標)Kit、ロット番号TTX0611(Talon Therapeutics, Inc.)
3つのMarqibo(登録商標)Kitをランダムに選択し、3つの異なる時間(それぞれ13、14および15分)で75℃にてドライブロック中で加熱することによって構成した。構成されたバイアルを全および遊離硫酸ビンクリスチン、関連化合物、粒子サイズおよび分布について、適合硫酸ビンクリスチン注射USP法を用いて試験した。
1つの構成されたキットを75℃の平衡化された加熱ブロック中にそれぞれ13、14および15分間入れた。すべてのサンプル時間で封入ビンクリスチンが得られ、3つのバイアル間で記録された試験結果において有意な差はなかった。97%を超えるビンクリスチン封入がDri−Blockを使用する3つのバイアルすべてで観察され、最大2.3%遊離ビンクリスチンの封入効率が得られた。Dri−Block加熱プロフィールで新しい不純物または不純物の増加は観察されなかった。主な分解物であるN−デスホルミルビンクリスチンは最大1.51%で観察され、0.59%を超える他の不純物はなく、総不純物は3.3%以下であった。粒子サイズ分布は、平均直径107nmならびに平均D2590nmおよびD90137nmのVSLI明細と一致した。
Claims (33)
- 実質的な分解生成物のないリポソーム封入ビンクリスチンを含む薬剤的に許容される液体組成物を調製する方法であって、
(a)1つのバイアル中で、(i)約1mg/mL〜約5mg/mLの濃度で硫酸ビンクリスチンを含む第1溶液であって、約3.5〜約5.5のpHを有する第1溶液、および(ii)低pHでスフィンゴミエリン/コレステロールリポソームを含む第2溶液を構成すること、
(b)前記1つのバイアル中の前記構成溶液のpHをpH約7.0〜7.5まで上昇させること、
(c)前記構成溶液を含む前記1つのバイアルを約75℃で平衡化させたドライ加熱ブロック中で少なくとも約13〜約18分間加熱することであって、ここで、前記加熱ブロックは、構成されたリポソーム封入ビンクリスチンを含む溶液を製造するために前記1つのバイアルの平均長さまたは直径よりも約1〜5%大きな1以上の孔を含む、加熱すること、
(d)前記構成された溶液を室温に平衡化すること、および
(e)約1.5〜約2.4mg/m2の患者用の前記リポソーム封入ビンクリスチンの用量を含む前記構成された溶液の体積を静脈内投与に適した医薬希釈剤で希釈して、前記薬剤的に許容される液体組成物を製造すること、
を含み、ここで、リポソーム封入ビンクリスチンを含む前記構成された溶液は、(i)約2.5%未満の遊離ビンクリスチンと(ii)約1.5%未満のN−デスホルミルビンクリスチンとを含む、方法。 - 硫酸ビンクリスチンを含む前記第1溶液が約4.5〜約4.7のpHを有する、請求項1に記載の方法。
- 前記第1溶液が約100〜200mg/mLの濃度でマンニトールをさらに含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記リポソームを含む前記第2溶液の前記pHが約4.0である、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 前記第2溶液がクエン酸塩緩衝液をさらに含む、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 約9.0のpHの緩衝液を含む第3溶液の添加によって前記構成溶液の前記pHを上昇させる、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- 前記第3溶液がリン酸ナトリウム緩衝液を含む、請求項6に記載の方法。
- 前記構成溶液が約0.1/1.0〜約0.2/2.0の硫酸ビンクリスチン対脂質の濃度比を含む、請求項1〜7のいずれかに記載の方法。
- 前記構成された溶液中の硫酸ビンクリスチンの前記濃度が約0.1mg/mL〜約0.5mg/mLである、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- 前記構成された溶液中の硫酸ビンクリスチンの前記濃度が約0.15mg/mL〜約0.2mg/mL付近である、請求項1〜9のいずれかに記載の方法。
- 前記構成された溶液中の硫酸ビンクリスチンの前記濃度が約0.16mg/mL付近である、請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
- 前記第1溶液が4.5mg/5mLのビンクリスチン遊離塩基に等しい5mg/5mLの硫酸ビンクリスチンUSP、および500mg/5mLのマンニトールを含み、前記第2溶液が73.5mg/mLのスフィンゴミエリン、29.5mg/mLのコレステロール、33.6mg/mLのクエン酸、35.4mg/mLのクエン酸ナトリウムからなるスフィンゴミエリン/コレステロールリポソームを含み、前記第3溶液が355mg/25mLのリン酸水素ナトリウムおよび225mg/25mLの塩化ナトリウムを含む、請求項6に記載の方法。
- 前記リポソーム中のスフィンゴミエリン対コレステロールの比が約75/25モル%/モル%スフィンゴミエリン/コレステロール〜30/50モル%/モル%スフィンゴミエリン/コレステロールである、請求項1〜12のいずれかに記載の方法。
- 前記リポソームが、約70/30モル%/モル%スフィンゴミエリン/コレステロール〜40/45モル%/モル%スフィンゴミエリン/コレステロールを含む、請求項1〜13のいずれかに記載の方法。
- 前記リポソームが約55/45モル%/モル%スフィンゴミエリン/コレステロールを含む、請求項1〜14のいずれかに記載の方法。
- 前記リポソームが約60/40モル%/モル%スフィンゴミエリン/コレステロールを含む、請求項13に記載の方法。
- 前記リポソームが約0.05〜0.5ミクロンのサイズ範囲を有する、請求項1〜16のいずれかに記載の方法。
- 前記リポソームが約50〜200nmの平均直径を有する、請求項1〜17のいずれかに記載の方法。
- 前記リポソームが約90〜125nmの平均直径を有する、請求項1〜18のいずれかに記載の方法。
- 前記構成溶液が約20〜50mLの体積を有する、請求項1〜19のいずれかに記載の方法。
- 前記構成溶液が30〜35mLの体積を有する、請求項1〜20のいずれかに記載の方法。
- 前記加熱ブロックを75±2℃に約15分間平衡化させる、請求項1〜21のいずれかに記載の方法。
- 前記構成溶液を75±2℃で平衡化されたドライブロックのカリバー孔内で約13〜15分間加熱する、請求項1〜22のいずれかに記載の方法。
- 前記構成溶液を75±2℃で平衡化されたドライブロックのカリバー孔内で14分±30秒間加熱する、請求項1〜23のいずれかに記載の方法。
- 前記加熱ブロック中の前記孔が、構成溶液を含む1つのバイアルの前記平均長さまたは直径よりも約3%未満大きい、請求項1〜24のいずれかに記載の方法。
- 構成溶液を含む1つのバイアルが約35.8〜約37.3mmの直径を有する、請求項1〜25のいずれかに記載の方法。
- 前記加熱ブロック中のカリバー孔が直径37.2〜37.8mmの円筒形である、請求項26に記載の方法。
- 前記構成された溶液を室温に少なくとも約30分間平衡化させる、請求項1〜27のいずれかに記載の方法。
- 約1.5〜約2.4mg/m2の前記患者についてのリポソーム封入ビンクリスチンの用量を含む前記構成された溶液の体積を静脈内投与に適した標準的医薬希釈剤で希釈して前記薬剤的に許容される液体組成物を製造する、請求項1〜28のいずれかに記載の方法。
- 前記ステップ(e)では、前記医薬希釈剤が前もって充填された注入容器から、前記構成された溶液の体積と同量の前記医薬希釈剤を取り出し、前記体積の前記構成された溶液を前記注入容器に入れる、請求項1〜29のいずれかに記載の方法。
- 前記患者がガンを有する、請求項1〜30のいずれかに記載の方法。
- 前記ガンが、リンパ腫、白血病、骨髄腫、脳腫瘍および神経芽細胞腫からなる群から選択される、請求項31に記載の方法。
- 実質的な分解生成物を含まないリポソーム封入ビンクリスチンを含む薬剤的に許容される液体組成物を調製する方法であって、
(a)1つのバイアル中で、(i)硫酸ビンクリスチンを約1mg/mLの濃度で、そしてマンニトールを約100mg/mLの濃度で含む第1溶液であって、約4.5〜約4.7のpHを有する第1溶液、(ii)pH約4.0でクエン酸塩緩衝液中60/40モル%/モル%のスフィンゴミエリン/コレステロールを有するリポソームを含む第2溶液、および(iii)pH約9.0のリン酸ナトリウム緩衝液を含む第3溶液を構成することであって、ここで、前記構成溶液の最終pHは約7.0〜約7.6であり、硫酸ビンクリスチンの前記濃度は約0.16mg/mLである、構成すること、
(b)75℃±2℃で平衡化した乾燥加熱ブロック中構成溶液を含む前記1つのバイアルを14分±30秒間加熱して、構成されたリポソーム封入ビンクリスチンを含む溶液を製造することであって、ここで、1つのバイアルは約35.8mm〜約37.3mmの直径を有し、加熱ブロックは約37.2mm〜約37.8mmの直径を有する1以上の円筒形孔を含む、製造すること、
(d)前記構成された溶液を室温に少なくとも30分間平衡化させること、
(e)前記リポソーム封入ビンクリスチンを含む体積の前記構成された溶液を医薬希釈剤で希釈して、約1.5〜約2.4mg/m2の投与量でのビンクリスチンの静脈内投与に好適な薬剤的に許容される液体組成物を製造することであって、ここで、リポソーム封入ビンクリスチンを含む前記構成された溶液は、(i)約2.5%未満の遊離ビンクリスチンと(ii)約1.5%未満のN−デスホルミルビンクリスチンとを含む、製造すること、
を含む、方法。
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